PL194118B1 - Związki N-arylopiperydyny, sposób wytwarzania związków N-arylopiperydyny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki - Google Patents
Związki N-arylopiperydyny, sposób wytwarzania związków N-arylopiperydyny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związkiInfo
- Publication number
- PL194118B1 PL194118B1 PL325575A PL32557598A PL194118B1 PL 194118 B1 PL194118 B1 PL 194118B1 PL 325575 A PL325575 A PL 325575A PL 32557598 A PL32557598 A PL 32557598A PL 194118 B1 PL194118 B1 PL 194118B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydro
- piperid
- benzodioxin
- fumarate
- amine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 2,3-dihydro [1,4] benzodioxin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 48
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 42
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- NBRVDCLEOKUTKR-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-[(8,9-dimethoxy-5,6-dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-2-yl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCC1NCC1=CN2CCC(C=C(C(=C3)OC)OC)=C3C2=C1 NBRVDCLEOKUTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUBOFCIEDMCFES-UHFFFAOYSA-N n-[2-(8,9-dimethoxy-5,6-dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-2-yl)ethyl]-1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(F)C=C2N(CC1)CCC1NCCC1=CN2CCC(C=C(C(=C3)OC)OC)=C3C2=C1 XUBOFCIEDMCFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NESXRYWWENJSPU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-n-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C1CCN(C1CCN(CC1)C=1C=2OCCOC=2C=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NESXRYWWENJSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- RJVZEPWRJJBXLH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)CCC2=C1 RJVZEPWRJJBXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 8
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- QSVFKQWHSRNKNM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-isoquinolin-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CN(CC(=O)O)CC2=C1 QSVFKQWHSRNKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 4
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VEBPRSTYWWNWEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 VEBPRSTYWWNWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBNZLNCNRVIFIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC2=C1OCCC2 RBNZLNCNRVIFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWHQXNIVRDEPNN-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC(F)=CC2=C1OCCC2 RWHQXNIVRDEPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWAGGDFROAISJT-UHFFFAOYSA-N 1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CN(C(=O)O)CC2=C1 IWAGGDFROAISJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFLMYYLFSNEOOT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCl HFLMYYLFSNEOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- WNUMFWKPEKSQJO-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentan-3-amine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCC(N)CCBr WNUMFWKPEKSQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZZLDIIDMFCOGF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=NCCC2=C1 JZZLDIIDMFCOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMLRSJNZORFCBD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N DMLRSJNZORFCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQMFBWTKWOSQX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)CCC2=C1 JBQMFBWTKWOSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMDJRVLKRLINPR-UHFFFAOYSA-N 2-(7-bicyclo[4.2.0]octa-1(8),2,4,6-tetraenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=C21 SMDJRVLKRLINPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBSGCPNACQAQDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5,7-tetraene-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(C(O)=O)=C2 YBSGCPNACQAQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKWJLDPHMBXEB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)CCC2=C1 UCKWJLDPHMBXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNPMTYNUXRMTBE-UHFFFAOYSA-N 3-(7-bicyclo[4.2.0]octa-1(8),2,4,6-tetraenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CC2=C1 ZNPMTYNUXRMTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- VASUQTGZAPZKFK-UHFFFAOYSA-N 6,7-Dimethoxy-1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1CN=C(C)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 VASUQTGZAPZKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKEJLLFDEURVDZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methoxy-1-methylisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C=C(Cl)C(OC)=CC2=C1C OKEJLLFDEURVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEICTTXLAITIQJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-amine Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(F)C=C2N AEICTTXLAITIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADYIFLRRCYLRF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1CCCC2=CC(F)=CC=C21 AADYIFLRRCYLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSVLOWLCSDVHKN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carbaldehyde Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(F)C=C2C=O RSVLOWLCSDVHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCDTYZGACGGIHH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(F)C=C2C(=O)O DCDTYZGACGGIHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIJWVJKDWCRBL-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-8-yl)carbamate Chemical compound C=1C(F)=CC=2CCCOC=2C=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KYIJWVJKDWCRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASGLWBTIQEPOB-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5,7-tetraene-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC2=C1 AASGLWBTIQEPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical group C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- KWZSCXIYGVEHOB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1CCOCC1 KWZSCXIYGVEHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- HBMUMVMGBLMQJT-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CN2C1=CC=C2 HBMUMVMGBLMQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M sodium;decane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Zwi azki N-arylopiperydyny o wzorze ogólnym 1, w którym: m - oznacza liczb e ca lkowit a z zakresu od 1 do 5 w lacznie; n - oznacza 2; R - oznacza atom wodoru, rodnik aryloalkilo- wy w którym fragment alkilowy zawiera 1 do 5 ato- mów w egla w prostym lub rozgalezionym la ncuchu; E - oznacza atom wodoru; Ar - oznacza grup e o wzorze 2, lub 3, gdzie X oznacza atom wodoru lub fluorowca; i A - oznacza grup e o wzorze 9, lub 10, lub 11, lub 12, lub 13, lub 14, w której X 1 , X 2 , X 3 oraz X 4 mog a by c identyczne lub ró zne i oznaczaj a atom wodoru lub fluorowca, rodnik (C 1 -C 5 )-alkoksylowy, z których ka zdy jest prosto la ncuchowy lub rozga le- ziony; przy czym zwi azki o wzorze 1 istniej a w po- staci mieszaniny racemicznej lub w postaci izome- rów optycznych, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole ad- dycyjne z kwasami. PL PL PL PL
Description
POLSKA (12) OPIS PATENTOWY
(21) Numer zgłoszenia: 325575
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 26.03.1998 (19) PL (11) 194118 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 405/12 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Związki N-arylopiperydyny, sposób wytwarzania związków N-arylopiperydyny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
| (30) Pierwszeństwo: | (73) Uprawniony z patentu: LES LABORATOIRES SERVIER, Courbevoie Cedex,FR |
| 27.03.1997,FR,97.03760 (43) Zgłoszenie ogłoszono: | (72) Twórca(y) wynalazku: Jean-Louis Peglion,Le Vesinet,FR Bertrand Goument,Viroflay,FR |
| 28.09.1998 BUP 20/98 | Mark Millan,Le Pecq,FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2007 WUP 04/07 | Alain Gobert,Saint-Denis,FR Valerie Audinot,Poissy,FR (74) Pełnomocnik: |
| Leokadia Płotczyk, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) 1. Związki N-arylopiperydyny o wzorze ogólnym 1, w którym:
m - oznacza liczbę całkowitą z zakresu od 1 do 5 włącznie;
n - oznacza 2;
R - oznacza atom wodoru, rodnik aryloalkilowy w którym fragment alkilowy zawiera 1 do 5 atomów węgla w prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;
E - oznacza atom wodoru;
Ar - oznacza grupę o wzorze 2, lub 3, gdzie X oznacza atom wodoru lub fluorowca; i
A - oznacza grupę o wzorze 9, lub 10, lub 11, lub 12, lub 13, lub 14, w której X1, X2, X3 oraz X4 mogą być identyczne lub różne i oznaczają atom wodoru lub fluorowca, rodnik (C1-C5)-alkoksylowy, z których każdy jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony;
przy czym związki o wzorze 1 istnieją w postaci mieszaniny racemicznej lub w postaci izomerów optycznych, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
PL 194 118 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki N-arylopiperydyny, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki.
Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy związków N-arylopiperydyny o wzorze ogólnym 1 w którym:
m - oznacza liczbę całkowitą z zakresu od 1 do 5 włącznie; n - oznacza 2;
R - oznacza atom wodoru, rodnik aryloalkilowy w którym fragment alkilowy zawiera 1 do 5 atomów węgla w prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;
E - oznacza atom wodoru;
Ar - oznacza grupę o wzorze 2, lub 3, gdzie X oznacza atom wodoru lub fluorowca; i
A - oznacza grupę o wzorze 9, lub 10, lub 11, lub 12, lub 13, lub 14, w której X1, X2, X3 oraz X4 mogą być identyczne lub różne i oznaczają atom wodoru lub fluorowca, rodnik (C1-C5)-alkoksylowy, z których każdy jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony;
przy czym związki o wzorze 1 istnieją w postaci mieszaniny racemicznej lub w postaci izomerów optycznych, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami
Produkty według obecnego wynalazku mogą być stosowane jako leki w leczeniu chorób, w których zaatakowany jest układ serotoninergiczny, takich jak choroby psychiatryczne (depresje, lęki, ataki paniki, schizofrenia, agresja, pobudliwość, natręctwo myślowe i czynności przymusowe), choroby zwyrodnieniowe (choroba Parkinsona, choroba Alzheimera), ból, migrena, bóle głowy, udary mózgu, bulimia, anoreksja, nadużywanie leków, a także choroby sercowo-naczyniowe (chwiejna dusznica), gdyż, tak jak centralny układ nerwowy, układ serotoninergiczny także jest obecny w obszarach sercowo-naczyniowych.
Zidentyfikowano i ostatnio sklonowano liczne receptory serotoniny. Sklasyfikowane są one w siedmiu gł ównych klasach: 5-HT1 do 5-HT7 na podstawie ich zasadniczej struktury i sposobu ich łączenia się z układami przetwarzania (F.G. Boess, Molecular Biology of 5-HT Receptors, Neuropharmacol., 1994, 33, 275). Te klasy dzielą się na podklasy. Podklasy 5-HT1A, 5-HT1B (poprzednio
5-HT1De) i 5-HT1D (poprzednio 5-HT1Da) są znane jako receptory 5HT1 (ostatni przegląd i dyskusja patrz R.P. Hartig, Trends in Pharmacol, Sciences, 1996, 17, 103).
Zastosowanie obecnego wynalazku dotyczy zwłaszcza receptorów 5-HT1B, gdyż produkty według wynalazku działają jako silne i selektywne ligandy tych receptorów. Receptory 5-HT1B są ulokowane po-synaptycznie w obszarach mózgu i w zakończeniach obwodowych nerwów sympatycznych, naczyniach krwionośnych mózgu oraz trójdzielnych głównych nerwów doprowadzających (G.J.Molderings, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1990, 342, 371; E. Hamel, Mol. Pharmacol., 1993, 44, 242; A.T. Bruinvels, Eur.J. Pharmacol., 1992, 227, 357). Ich usytuowanie oznacza, że przez aktywację populacji receptora 5-HT1B możliwe jest leczenie migren i bólów głowy za pomocą agonistów, poprzez działanie naczyniowe i neurogenne.
Za pomocą antagonistów możliwe jest, drogą działania receptorów obwodowych, leczenie chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak dusznica chwiejna. Dodatkowo populacja receptorów 5-HT1B, które są także obecne w wysokim stężeniu w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego, zwojach podstawy mózgu, hipokampie i innych strukturach limbicznych czołowej kory (C.Del Arco, NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1992, 347, 24S; S. Lovther, Eur. J. Pharmacol., 1992, 222, 137; K. Langlois, J. Neurochem, 1995, 65, 2671) może być częściowo wrażliwa na choroby nastroju i zachowania i może być zajęta przez mechanizmy odbierania szkodliwych bodźców. Na podstawie ich podwójnego ulokowania, z jednej strony na serotoninergicznych neuronach postsynaptycznych i z drugiej strony na ciałach komórkowych, gdzie spełniają one rolę autoreceptorów, ich zajęcie patogenezą może być łatwo dowiedzione i w konsekwencji w leczeniu depresji, lęków, impulsywności i innych chorób psychiatrycznych związanych z dysfunkcją przenoszenia serotoninergicznego mogą być stosowane selektywne ligandy tych receptorów (C.Waeber, Neurochem. Res. 1990, 15), 567; K. Herric-Davis, J.Neurochem., 1988, 51, 1906).
PL 194 118 B1
Receptor 5-HT1B (eks-5-HT1De) jest dominującym receptorem w centralnym układzie nerwowym u ludzi i świnek morskich. Ponadto jedynie receptor 5-HT1B jest usytuowany jako autoreceptor, co nie stosuje się w przypadku receptora 5-HT1D (eks-5-HT1Da). Ligandy receptora 5-HT1B/5-HT1D opisano w zgłoszeniach WO 96/00720 i WO 96/12713. Są one związkami naftylopiperazyny. Antagoniści receptora 5-HT1B/5-HT1D mają strukturę bifenylu i opisane są w zgłoszeniu WO 96/19477. Struktury powyższe żadną miarą nie sugerują struktury związków według wynalazku. Zgłoszenie WO 95/07274 przedstawia związki stosowane w leczeniu chorób centralnego układu nerwowego, które mają strukturę 4-aminopiperydyny. W strukturze ogólnej tych związków azot pozacykliczny związany jest poprzez łańcuch alkanowy z benzodioksanem, tetrahydronaftalenem i pierścieniem chromanu. Struktury te nie wynikają ze struktur związków według wynalazku.
Aktywność produktów według obecnego wynalazku pokazano w licznych biologicznych i farmakologicznych testach, które przedstawiono w badaniach farmakologicznych, opisanych w przykładzie XXX.
Możliwa jest ocena in vitro selektywności receptorów 5-HT1B przez przeprowadzenie doświadczeń dotyczących wiązania, zwłaszcza w porównaniu z receptorami 5-HT1A.
Dzięki zastosowaniu testu hipotermicznego na świnkach morskich (M.Stingle i in., J. of Psychopharmacology, 1994,8,14) możliwe było określenie natury agonistycznej i antagonistycznej produktów według wynalazku.
Doświadczenia mikrodializy ukazują wartość produktów według wynalazku w leczeniu różnych patologii centralnego układu nerwowego. Testy te prowadzone w korze czołowej, dają możliwość ich zastosowanie w depresji, impulsywności i otyłości, w przypadku gdy produkty powodują zwiększenie wydzielania serotoniny. Jeśli powodują one obniżenie uwalniania serotoniny, będą one korzystne w leczeniu lęków, ataków paniki, problemów ze spaniem, problemów z pojmowaniem i problemów związanych z nadużywaniem leków. W końcu jeśli dają one zwiększenie dopaminy i/lub noradrenaliny, będą korzystne w leczeniu schizofrenii i, jak wyżej, w leczeniu depresji i trudności z pojmowaniem.
Obecny wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających jako składnik aktywny, związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalne sole, w mieszaninie lub w połączeniu z jednym lub większą ilością środków pomocniczych.
Kompozycje farmaceutyczne tak otrzymane, są ogólnie obecne w postaci dawek zawierających od 0,5 do 25 mg składników aktywnych. Mogą one przykładowo być w postaci tabletek, drażetek, kapsułek żelatynowych, czopków albo roztworów do wstrzyknięć lub do picia, lub mogą być podawane doustnie, doodbytniczo pozajelitowo w zależności od postaci w jakiej są podawane.
Dawka jest zróżnicowana w zależności od wieku i wagi pacjenta, sposobu podawania i związanego leczenia i wynosi od 0,5 do 25 mg składnika aktywnego, od 1 do 3 razy dziennie.
Obecny wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, który polega na tym, że związek o wzorze 17, w którym A i m mają znaczenie jak podano wyżej, kondensuje się z aminą o wzorze 18, w którym R, E, n oraz Ar mają znaczenie jak podano wyżej, za pomocą karbonylodiimidazolu w dichlorometanie, a uzyskany związek o wzorze 19, w którym A, m, R, E, n oraz Ar są określone jak wyżej, redukuje się do związku o wzorze 1 za pomocą siarczku borodimetylowego w tetrahydrofuranie.
Związki o wzorze 1, w których R ma powyższe znaczenie z wyjątkiem wodoru, mogą być również wytwarzane drogą konwersji związków o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru, to jest drogą konwersji związku o wzorze 20, w którym A, m, E, n oraz Ar ma powyższe znaczenie, za pomocą standardowych metod alkilowania lub aralkilowania z zastosowaniem odpowiedniego fluorowca, tosylanu lub mesylanu o wzorze R-Z, w którym R ma znaczenie podane wyżej, a Z oznacza atom chlorowca wybrany spośród chloru, bromu i jodu, rodnika tosyloksylowego lub rodnika mesyloksylowego.
Związki o wzorze 18 otrzymuje się przez działanie (O,(O'-difluorowco-3-aminoalkanu o wzorze 21, w którym L oznacza chlor, brom lub jod oraz R, E i n mają znaczenie jak wyżej z aryloaminą o wzorze Ar-NH2, w którym Ar oznacza jak podano wyżej, w rozpuszczalniku takim jak chlorobenzen.
W razie potrzeby wytwarza się znanymi w literaturze metodami izomery optyczne związku o wzorze 1 zawierające jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla.
Tak otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie poddaje się reakcji z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem otrzymując odpowiednią sól addycyjną. Sole związków o wzorze 1 z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami otrzymuje się zgodnie ze standardowymi metodami wskazanymi w przykładach podanych poniżej.
PL 194 118 B1
Materiały wyjściowe według znanych procedur opisano poniżej w częściach opisu zwanych Przygotowanie od 1 do 6.
Poniżej podane przykłady w sposób nieograniczający, ilustrują wynalazek.
Temperatury topnienia mierzono stosując gorącą płytkę Koflera (K) lub gorącą płytkę pod mikroskopem (MK).
Synteza materiałów wyjściowych
Materiały wyjściowe stosowane w przykładach otrzymywano jak niżej.
Przygotowanie 1:
1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-aminopiperydyna
Etap 1: 1-hydroksyiminotetrahydro-4H-piran
40,6 g (0,406 mola) tetrahydro-4H-piran-4-onu, 118,7 g (1,71 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy i 118,1 g (1,44 mola) octanu sodu w 810 ml etanolu zmieszano w temperaturze pokojowej i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin, po czym pozostawiono do ochłodzenia. Stałe substancje odfiltrowano i przepłukano etanolem, po czym filtraty zatężono. Pozostałość potraktowano 500 ml eteru i energicznie mieszano przez 2 godziny (biały, bardzo lepki nierozpuszczalny produkt). Substancje nierozpuszczalne filtrowano i filtrat zatężono do uzyskania 49,5 g żądanego produktu (teoretycznie: 46,7 g) zawierającego 15% wagowych kwasu octowego (poprawna wydajność: około 90%), który stosowano bezpośrednio w dalszym etapie.
Etap 2: chlorowodorek 4-aminotetrahydro-4H-piranu
49,3 g (0,405 mola) wyżej otrzymanego związku zmieszano z 15 ml niklu Raneya w 600 ml etanolu i mieszaninę uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 5x105 Pa w ciągu 4 godzin. Po odfiltrowaniu niklu Raneya dodano 200 ml 4,1 N lotnego chlorowodoru (około 2 równoważniki), po czym rozpuszczalniki odparowano uzyskując 52,6 g żądanego produktu (teoret. 55,7 g), który stosowany jest w dalszym etapie.
Etap 3: bromowodorek, 1,5-dibromo-3-aminopentanu
52,3 g (380 moli) powyższego związku rozpuszczono w 380 ml dymiącego kwasu bromowodorowego (60%) w temperaturze pokojowej, po czym roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Po ochłodzeniu dodano 500 ml wody i po kilku minutach ukazał się osad. Cał ość ochłodzono w lodzie i odfiltrowano osad, przemyto go bardzo małą ilością wody, po czym rozrobiono na pastę znowu w 200 ml eteru, przefiltrowano, przemyto eterem i suszono pod próżnią nad wodorotlenkiem potasu. W ten sposób otrzymano 69,5 g żądanego produktu (wydajność 56%) w postaci szarego proszku.
Etap 4. Tytułowy związek g (59,0 mola) powyższego związku zmieszano z 8,9 g (58,9 mola) 5-amino-1,4-benzodioksanu w 120 ml chlorobenzenu w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez całą noc, po czym zostawiono do ochłodzenia: produkt osadził się na ściankach kolby trójszyjnej. Fazę chlorobenzenową zdekantowano, pozostałość potraktowano 50 ml wody, a potem 200 ml N kwasu chlorowodorowego, przemyto eterem (znacząca emulsja), przekształcono w zasadę na zimno ze stężonym roztworem wodorotlenku sodu i trzykrotnie ekstrahowano każdorazowo, za pomocą 200 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem magnezu, zatężono (15 g) i chromatografowano na krzemionce (eluent: dichlorometan: metanol:wodorotlenek amonowy 95/5/0,5) do ilości 4,7 g pożądanego związku (teoret. 13,8 g) w postaci pasty.
Przygotowanie 2:
kwas 5,6-dihydro-8,9-dimetoksypirolo-[2,1-a]izochinol-2-ilooctowy
Etap 1. Eter metylowy kwasu 5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-pirolo-[2,1-a]izodinol-2-ilooctowego
10,3 g (50,0 mmoli) 1-metylo-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-izochinoliny, 8,3 g (55,0 mmoli) 4-chloroacetooctanu metylu i 12,6 g (150 mmoli) kwaśnego węglanu sodu w 100 ml etanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Po odparowaniu do suchości pozostałości potraktowano 250 ml dichlorometanu i dwukrotnie przemyto 100 ml wody każdorazowo. Po osuszeniu fazy organicznej nad siarczanem magnezu i zatężeniu, pozostałość (15,5 g) chromatografowano na 500 g krzemionki (eluent:dichlorometan) do uzyskania 8,5 g oczekiwanego produktu (teoretycznie wydajność: 15,1 g).
PL 194 118 B1
Etap 2. Tytułowy produkt
W temperaturze pokojowej 17 ml (34 mmoli) roztwór wodorotlenku wodu wkroplono do 8,4 g (27,9 mmola) związku otrzymanego w poprzednim etapie, zawieszono w 55 ml metanolu i całość mieszano całą noc. Po odparowaniu do suchości pozostałość potraktowano 50 ml wody i przemyto 50 ml eteru. Fazę wodną zakwaszono 50 ml N kwasu chlorowodorowego i dwukrotnie ekstrahowano po 250 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 7,5 g pożądanego produktu (wydajność teoretyczna: 8,0 g). Temperatura topnienia (K) = 179°C.
Przygotowanie 3:
kwas 5,6-dihydropirolo[2,1-a]izodinol-2-ilooctowy
Otrzymano w ten sam sposób jak w Przygotowaniu 2, ale stosując 1-metylo-3,4-dihydroizochinolinę w etapie 1. Temperatura topnienia (K) = 75-85°C.
Przygotowanie 4:
kwas 8-chloro-5,6-dihydro-9-metoksypirolo[2,1-a]izochinol-2-ilooctowy.
Otrzymano w ten sam sposób jak w Przygotowaniu 2, ale stosując 1-metylo-6-chloro-7metoksy-izochinolinę w etapie 1. Temperatura topnienia (K) = 128°C.
Przygotowanie 5:
kwas 5,6-dihydro-8,9-dimetoksypirolo[2,1-a]izochinol-2-ilo-karboksylowego
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt z etapu 1 w Przygotowaniu 2, ale stosując bromopirogronian etylu zamiast 4-chloroacetooctanu metylu. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano przez chromatografowanie na krzemionce stosując jako eluent mieszaninę CH2Cl2/CH3COOC2H5:98/2 i otrzymano oczekiwany produkt z wydajnością 77%.
Etap 2: Tytułowy związek
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt z etapu 2 Przygotowania 2, ale stosując jako rozpuszczalnik etanol zamiast metanolu. Temperatura topnienia (MK) = 238-242°C.
Przygotowanie 6:
1-(6-fluorochroman-8-ylo)-4-aminopiperydyna
Etap 1: 6-fluorochroman-8-karboksyaldehyd
13,74 g (90,28 mmoli) 6-fluorochromanu rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu. Całość ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono 20,15 ml (0,18 mola) TiCl4. Brązowy roztwór mieszano w cią gu 10 minut w temperaturze pokojowej. Następnie wprowadzono 8,78 ml (99,3 moli) eteru α,α-dichlorometylowego. Całość mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wylano do lodowatej wody i zdekantowano. Fazę organiczną suszono i odparowano uzyskując 17,7 g pozostałości, którą oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (eluent: CH2Cl2/ cykloheksan : 50/50) i otrzymano 6,3 g oczekiwanego produktu z wydajnością 38,7%.
Etap 2: kwas 6-fluorochromano-8-karboksylowy
Aldehyd otrzymany w powyższym etapie rozpuszczono w 52 ml acetonu, roztwór ochłodzono do 0°C i powoli dodano 17,43 ml reagenta Jonesa utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Całość mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, odparowano aceton, a pozostałość potraktowano 60 ml wody i ekstrahowano eterem. Fazę eterową ekstrahowano 1N roztworu wodorotlenku sodu. Fazy zasadowe zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano eterem. Otrzymano 5,31 g oczekiwanego produktu z wydajnością 77,5%.
Etap 3: N-(6-fluorochroman-8-ylo)karbaminian benzylu
Roztwór złożony ze 137 ml toluenu, 5,3 g (27,07 mmola) kwasu otrzymanego w poprzednim etapie, 4,72 ml trietyloaminy i 7,29 ml (33,83 mmola) azydku difenylofosforylu ogrzewano w temperaturze 90°C w ciągu 2 godzin. Cały czas utrzymując tę temperaturę dodano 3,52 ml alkoholu benzylowego, po czym całość utrzymywano w tej samej temperaturze przez 20 godzin. Następnie przemyto wodą, 0,5N kwasem chlorowodorowym, ponownie wodą i dalej roztworem kwaśnego węglanu sodu i na końcu wodą. Całość suszono i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 8,2 g oczekiwanego związku.
Etap 4: 8-amino-6-fluorochroman
8,1 g związku otrzymanego w etapie 3 rozpuszczono w 80 ml etanolu. Roztwór uwodorniano pod normalnym ciśnieniem i temperaturze pokojowej, w obecności 0,39 g palladu na węglu. Mieszaninę filtrowano i zatężono otrzymując 4,6 g cieczy odpowiadającej oczekiwanemu produktowi.
PL 194 118 B1
Etap 5: Tytułowy związek g związku otrzymanego w powyższym etapie poddano obróbce jaką opisano w Przygotowaniu 1 etap 1. Otrzymano 1,1 g pożądanego związku.
P r z y k ł a d 1
N-[1-(2,3-dihydro-[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-[2-(indan-1-ylo)etylo]amina i jej hemifumaran
Etap 1: Wiązanie kwas/amina
W temperaturze pokojowej 0,73 g (4,5 mmola) karbonylodiimidazolu dodano jednorazowo do 0,75 g (4,3 mmola) kwasu indan-1-ylooctowego w 15 ml dichlorometanu i mieszaninę utrzymywano mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie szybko dodano 1,0 (4,3 mmola) 1-(2,3-dihydro[1,4]benzo-dioksyn-5-ylo)-4-aminopiperydyny opisanej w Przygotowaniu 1, rozpuszczonej w 5 ml dichlorometanu i mieszano całą noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 100 ml dichlorometanu i całość przemyto 100 ml N roztworem wodorotlenku sodu i 100 ml wody. Suszenie nad siarczanem magnezu i zatężanie dało 1,55 g pożądanego produktu (wydajność teoretyczna - 1,7 g).
Etap 2: Redukcja aminy
W temperaturze pokojowej 1,12 g (11,8 mmola) siarczku borodimetylowego w 5 ml tetrahydrofuranu dodano kroplami do 1,55 g (3,9 mmola) związku otrzymanego w powyższym etapie w 15 ml tetrahydrofuranu i całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, po czym pozostawiono do ochłodzenia. Następnie w temperaturze pokojowej dodano 7 ml metanolu i całość ponownie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Po odparowaniu do suchości pozostałość potraktowano N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Po osuszeniu połączonych faz organicznych nad siarczanem magnezu i zatężeniu pozostałość (1,5 g) chromatografowano na 170 g krzemionki (eluent:dichlorometan/metanol: 98/2 do 90/10) otrzymując 0,93 g oczekiwanego produktu w postaci wolnej zasady. Hemifumaran otrzymano dodając 1 równoważ nik 2% kwasu fumarowego w etanolu. Filtrowanie, suszenie i rekrystalizacja z etanolu pozwoliło na uzyskanie 0,41 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia (K) = 189-192°C.
P r z y k ł a d II
N-(2,3-dihydro[1,4] benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-(indan-1-ylometylo)amina i jej fumaran
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie I stosując kwas indan-1-ylokarboksylowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1. Fumaran tytułowego związku otrzymano jak wyżej.
Temperatura topnienia (MK)=217-220°C
P r z y k ł a d III
N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-[3-indan-1-ylo)propylo]amina i jej fumaran.
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie I, ale stosując kwas 3-(indan-1-ylo)propionowy zamiast kwas indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Fumaran tytułowego produktu otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia (MK) = 199-202°C.
P r z y k ł a d IV
N-(benzocyklobuten-1-ylometylo)-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran.
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie I lecz stosując kwas benzocyklobuten-1-ylokarboksylowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu 1.
Temperatura topnienia (MK) = 224-226°C.
P r z y k ł a d V
N-[3-(benzocyklobuten-1-ylo)propylo]-N-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie l, lecz stosując kwas 3-(benzocyklobuten-1-ylo)propionowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia (MK)=178-180°C.
PL 194 118 B1
P r z y k ł a d VI
N-[2-(benzocyklobuten-1-ylo)etylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie l, lecz stosując kwas benzocyklobuten1-ylo octowy, zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia (MK)=186-188°C.
P r z y k ł a d VII
N-[4-(benzocyklobuten-1-ylo)butylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]-benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4ylo]amina i jej fumaran
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie I, ale stosując 4-(benzocyklobuten-1-ylo)masłowego zamiast kwasu indan-1-ylo octowego w etapie 1.
Fumaran otrzymano jak opisano w przykładzie I etap 2.
Temperatura topnienia (MK)=201-205°C.
P r z y k ł a d VIII
N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-(4,5-dimetoksybenzocyklobuten-1-ylometylo)amina i jej fumaran
Otrzymano w ten sam sposób jak produkt w przykładzie I, lecz stosując kwas 4,5-dimetoksybenzocyklobuten-1-ylokarboksylowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu l.
Temperatura topnienia [MK]=218-222°C P r z y k ł a d IX
N-[2-(adamant-1-ylo)etylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran
Otrzymywano jak w przykładzie l, lecz stosując kwas adamant-1-ylooctowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=251-254°C P r z y k ł a d X
N-[adamant-1-ylometylo)-N-[1-(2,3-dihydro[[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran
Otrzymano jak w przykładzie I, stosując kwas adamant-1-ylokarboksylowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Fumaran otrzymano jak w etapie z przykładu I.
Temperatura: topnienia [MK] =239-243°C.
P r z y k ł a d XI
5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-2-{2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodi-oksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo-}}-pirolo[2,1-a]izochinolina i jej hemi-fumaran
Otrzymano jak w przykładzie I, ale stosując 5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-pirolo[2,1-a]izochinol-2-ilooctowy (przygotowanie 4) zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Hemifumaran otrzymano jak w etapie z przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=208-213°C P r z y k ł a d XII
5,6-dihydro-1-{2-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}}pirolo[2,1-a]izochinolina i jej fumaran.
Otrzymywano jak w przykładzie I, ale stosując kwas 5,6-diydropirolo[2,1-a]izochinol-2-ilo octowy (Przygotowanie 3) zamiast kwasu indan-1-ilooctowego w etapie 1.
Hemifumaran otrzymano jak w przykładzie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=221-225°C P r z y k ł a d XIII
5,6-dihydro-9-metoksy-2-{2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}pirolo[2,1-a]izochinolina i jej hemifumaran
Otrzymywano jak w przykładzie I, lecz stosując kwas 8-chloro-5,6-dihydro-9-metoksypirolo[2,1-a]izochinol-2-ilooctowy (przygotowanie 4) zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1.
Hemifumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=252-255°C.
PL 194 118 B1
P r z y k ł a d XIV
1-2(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo{N-benzylo-2-(indan-1-ylo)etyloamino}piperydyna i jej fumaran
W temperaturze pokojowej zmieszano 1,0 g (2,6 mmola) wolnej zasady produktu otrzymanego w przykładzie I etap 2, 0,31 ml (2,6 mmola) bromku benzylu, 1,46 g (10,6 mmola) węglanu potasu i 30 ml acetonu. Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym odparowano do suchości. Pozostałość potraktowano 100 ml octanu etylu i dwukrotnie przemyto 50 ml wody każdorazowo. Następnie suszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 1,23 g oczekiwanego produktu w postaci wolnej zasady. Odpowiedni fumaran otrzymano w etanolu dodając jeden równoważnik 2% roztworu kwasu fumarowego w etanolu, filtrując i susząc. Otrzymano 0,99 g oczekiwanego produktu.
Temperatura topnienia [MK]=125-128°C
P r z y k ł a d XV
5.6- dihydro-8,9-dimetoksy-2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksynylo)-piperyd-4-yloamino]metylo}pirolo[2,1-a}izochinolina i jej hemifumaran
Tytułowy produkt w postaci zasady otrzymano jak w przykładzie I, ale stosując kwas 5,6-dihy dro-8,9-dimetoksy-pirolo[2,1-a]izochinol-2-ilokarboksylowy (opisany w Przygotowaniu 5) zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1. Odpowiedni hemifumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=244-246°C.
P r z y k ł a d XVI
N-[2(adamant-ylo)etylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran
Tytułowy produkt w formie zasady otrzymywano jak w przykładzie l, stosując kwas adamant-2ylooctowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1. Odpowiedni fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=226-230°C
P r z y k ł a d XVII
N-[2-(adamant-2-ylo)etylo]-N-[1-(chroman-8-ylo)piperyd-4-ylo)-amina i jej fumaran
Tytułowy produkt w formie zasady otrzymano jak w przykładzie I, ale stosując 1-(chroman-8-ylo)-4-amino-piperydynę zamiast 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-aminopiperydyny i kwas adamant-2-ylooctowy zamiast kwasu indan-1-ylo-octowego w etapie 1. Odpowiedni fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=252-256°C
P r z y k ł a d XVIII
5.6- dihydro-8,9-dimetoksy-2-{2-[1-(chroman-8-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo]pirolo[2,1-a]izochinolina i jej hemifumaran
Tytułowy produkt w formie zasady otrzymywano jak w przykładzie I stosując 1-(chroman-8-ylo)4-aminopiperydynę zamiast związku z przygotowania 1 i kwas 5,6-dihydro-8,9-dimetoksypirolo [2,1-a] izochinol-2-ilooctowy zamiast kwasu indan-1-ylo-octowego w etapie 1. Odpowiedni hemifumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=231-235°C.
P r z y k ł a d XIX
5.6- dihydro-8,9-dimetoksy-2-{2-[1-(6-fluorochroman-8-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}pirolo[2,1-a]izochinolina i jej hemifumaran
Tytułowy związek w postaci zasady otrzymywano jak w przykładzie I, stosując 1-(6-fluorochroman-8-ylo)-4-aminopiperydynę (opisaną w Przygotowaniu 6) zamiast związku z przygotowania 1 i kwas 5,6-dihydro-8,9-dimetoksypirolo [2,1-a]izochinol-2-ilooctowy zamiast kwasu indan-1-ylooctowego w etapie 1. Odpowiedni fumaran otrzymano jak w etapie 2 przykładu I.
Temperatura topnienia [MK]=215-218°C.
P r z y k ł a d XX Badania farmakologiczne
Badania wiązania
Wiązanie 5-HT1B a) Przygotowanie błon
Po wypreparowaniu mózgów świnki morskiej, wyodrębniono prążkowie, zamrażano, homogenizowano w 20 objętościach (wagowo/ objętościowo) 50 mM tris-HCl (pH 7.7 w temperaturze pokojowej) zawierającym 4 mM CaCl2 i 0,1% kwas cytrynowy, po czym wirowano przy 48,000 g przez 25 minut w temperaturze 4°C.
PL 194 118 B1
Nadsącz oddzielano, a osad ponownie zawieszono w tej samej objętości buforu przed inkubacją w temperaturze 37°C przez 15 minut w celu ekstrakcji endogennej serotoniny. Ostatecznie zawiesinę wirowano przy 48,000g przez 25 minut w temperaturze 4°C i osad ponownie zawieszano w 80 objętościach buforu zawierającego 10 μΜ pargilinę. b) Badania wiązania
Badania wiązania ([3H]-GR 125743) prowadzono w powtórzeniach po trzy w buforze: 50 mM tris-HCL (pH 7.7 w temperaturze pokojowej) zawierającym 4 mM CaCl2, 0,1% kwas cytrynowy i 10 μM pargiliny. Ostateczną objętość 500 μl utworzono z 100 μl radioliganda, 100 μl buforu lub związku badanego i 300 μl błon. Serotoninę (10 μM) stosowano w celu określenia wiązania niespecyficznego.
W doświadczeniach dotyczących kompetycji stosowano 1nM stężenie [3H]-GR 125743. Inkubacje inicjowano przez dodanie preparatu błonowego i kontynuowano przez 60 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano szybkim sączeniem przez sączki Whatmana GF/B wstępnie traktowane 0,1% polietylenoiminą, następnie sączki przemywano trzykrotnie zimnym buforem. Wiązanie specyficzne opisuje 90% całego wiązania przy stężeniu radioliganda zbliżonego do wartości Kd.
Analiza danych
Dane analizowano metodą regresji nieliniowej i przy zastosowaniu programu komputerowego PRISM (Graphpad Software Inc., San Diego, CA) w celu oznaczenia wartości Kd (stała przemieszczenia radioliganda.), w doświadczeniach wysycania -wartości Bmax (maksymalna ilość miejsc), wartości IC50 (50% stężenia hamującego) i liczby Hilla w doświadczeniach kompetycyjnych. Stała hamowania (Ki) obliczano zgodnie z równaniem Cheng-Prussof : Ki=LC50/1+L/Kd podczas gdy L oznacza stężenie radioliganda.
Wyniki są wyrażone jako pKi = -logKi.
Związki według niniejszego wynalazku przedstawiają bardzo dobre powinowactwo do receptora 5-HT1B. Przykładowo, wartość pKi związku z przykładu 9 wynosi 8.0.
Wiązanie 5-HT1A
Badania receptorowe 5-HT1A prowadzono zgodnie z metodą znaną i opisaną w literaturze (cf. S. J. Peruotka, J.Neurochem., 1986, 47, 529-40, M.J. Millan, J Pharmacol. Exp. Ther., 19994, 268, 337-52). Wyniki są również wyrażone jako pK,.
Związki w niniejszym wynalazku mają bardzo niskie powinowactwo do receptora 5-HT1A. Przykładowo wartość pKi związku z przykładu 4 wynosi 5.5.
Wyniki te pokazują doskonałą specyficzność produktu według wynalazku.
Test hypotermiczny w doświadczeniu prowadzonym na śwince morskiej
Świnki morskie trzymano w klatkach, po trzy sztuki, z wolnym dostępem do pokarmu i wody, przez jeden tydzień poprzedzający rozpoczęcie badań. W czasie jednej godziny przed każdym doświadczeniem, świnki morskie umieszczono w osobnych klatkach z wolnym dostępem do wody. Po zakończeniu każdego doświadczenia zwierzęta przenoszono do swoich klatek.
Pomiary temperatury prowadzono stosując termometr palcowy i próbę odbytniczą. Każdą świnkę morską ważono, określano podstawową temperaturę ciała i następnie podawano dootrzewnowe albo doustnie związek według wynalazku, który ma być zbadany.
W przypadku agonisty, temperatura ciała każdej świnki morskiej mierzono w każdej 30 minucie przez 2 godziny.
W przypadku stosowania antagonisty, 15 minut po jego wstrzyknięciu, każdej śwince morskiej podawano powtórnie dootrzewnowo prototyp agonisty S-HT1A GR46611 (5mg/kg). Temperaturę mierzono w każdej 30 minucie przez 2 godziny.
Kryterium zastosowanym do oceny jest różnica temperatury w danym czasie w stosunku do podstawowej temperatury. Dla każdej dawki produktu i dla każdego czasu (t30, t60, t90, t120) obliczane są, średnia i błąd standardowy średniej.
Jako przykład i w celu zilustrowania efektów działania produktu według wynalazku przy t90 i podawanego na drodze i.p., w tabeli poniżej są wymienione wyniki działania związku z przykładu l, który działa jako agonista:
PL 194 118 B1
| Wstrzyknięcie 1 (a) | Wstrzyknięcie 2 (a) | ΔΤΧ (b) (90 minut) (b) | ΔΤΧ (b) (120 minut) (b) |
| Vehiculum | Vehiculum | 0 ± 0.1 | 0 ± 0.1 |
| Vehiculum | GR 46611 5 mg/kg | -1.05 ± 0,1 3 | -1.40 ± 0.36 |
| Produkt z przykładu 11 0.04 mg/kg | GR 46611 5 mg/kg | -1.10 ± 0,36 | -1.43 ± 0.24 |
| Produkt z przykładu 11 0.16 mg/kg | GR 46611 5 mg/kg | -0,57 ± 0,1 7 | -0.67 ± 0.28 |
| Produkt z przykładu 11 0.63 mg/kg | GR 46611 5 mg/kg | -0.37* ± 0,14 | -0.50* ± 0.1 8 |
(a) : droga podania dootrzewowa (b) : wartości jako średnia ± s.e.m. N > 6 na wartość * : P < 0.05 w stosunku do vehikulum/GR 46611 zgodnie z testem Dunneta
Doświadczenie z wykorzystaniem metody mikrodializowania wykonane na szczurach
Szczury usypiano pentobarbitalem (60 mg/kg dootrzewnowo). Zwierzęta umieszczono w aparacie stereotaktycznym i w obręczy czołowej kory jest implantowana przewodnia kaniula, zgodnie z współrzędnymi opisanymi przez Paxinosa i Watsona (1982), jak następuje: AP: +2.2, L : ±0.6, DV: -0.2. Szczury trzymano w osobnych klatkach i poddawano dializowaniu po 5 dniach. W dniu dializy, sonda powoli wprowadzano i utrzymywano w jej pozycji. Sondę perfundowano ze stałą przepływu 1 pl/min roztworem 147.2 mM NaCl, 4mM KCl i 2.3 mM CaCl2 w pH doprowadzonym do pH 7.3 buforem fosforanowym (0.1M). Dwie godziny po wszczepieniu sondy, próbki zbierano przez każde 20 minut przez 4 godziny. Trzy podstawowe próbki zbierano przed podaniem testowanego produktu. Szczury powracają do swoich osobnych klatek przez całe doświadczenie. Na koniec doświadczenia szczury dekapitowano i wyizolowane mózgi mrożono w izopentanie. Mózg cięto na skrawki o grubości 100 Lim i barwiono w fiolecie krezylu w celu sprawdzenia umiejscowienia sondy.
Jednocześnie prowadzono ilościowe oznaczanie dopaminy, norepinefryny i serotoniny w następujący sposób: 20 μl próbki dializatu są rozpuszczane w 20 μl ruchomej fazy (NaH2PO4 : 75 mM, EDTA : 20 ul, 1-dekanosulfonianu sodowego : 1 mM, metanolu : 17.5% trietyloaminy : 0.01%, pH : 5.70) i 33 μΐ próbki są analizowane w HPLC w kolumnach o odwróconych fazach (Hypersil ODS 5 urn, C 18, 150 x 4.6 mm, Thermo Separation Products, Les Ulis, Francja) z temperaturą 45°C kontrolowaną termostatem i oznaczane ilościowo detektorem kolorometrycznym. Potencjał pierwszej elektrody tego detektora jest ustalany na -90 mV (redukcja) i drugiej elektrody na + 280 mV (utlenienie). Faza ruchoma jest podawana z pompy Beckmana 116 o stałej szybkości przepływu 2 ml/min. Zakresy czułości dla dopaminy, norepinefryny i serotoniny wynoszą 0.55 fmol na próbkę. Wszystkie produkty według wynalazku są podawane podskórnie w objętości 1.0 ml/kg. Produkty te są rozpuszczane w wodzie destylowanej do której, jeżeli to konieczne, dodaje się kilka kropli kwasu mlekowego.
Ilości neuroprzekaźników wyrażane są jako funkcja średniej z trzech wartości podstawowych. Dla statystycznej oceny uzyskanych wyników stosowano zmienne analizy stosownie do parametru czasowego jako powtórny pomiar, po którym prowadzi się test Newmana-Keulsa (P < 05).
W przypadku agonistów obserwuje się spadek zewnątrz-komórkowego stężenia serotoniny
W przypadku antagonistów, obserwowano, odwrócenie spadku zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny wytwarzanego przez agonistę GR46611 wstrzykniętego w 20 minut po podaniu związków według wynalazku.
PL 194 118 B1
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki N-arylopiperydyny o wzorze ogólnym 1, w którym: m - oznacza liczbę całkowitą z zakresu od 1 do 5 włącznie; n - oznacza 2;R - oznacza atom wodoru, rodnik aryloalkilowy w którym fragment alkilowy zawiera 1 do 5 atomów węgla w prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;E - oznacza atom wodoru;Ar - oznacza grupę o wzorze 2, lub 3, gdzie X oznacza atom wodoru lub fluorowca; i A - oznacza grupę o wzorze 9, lub 10, lub 11, lub 12, lub 13, lub 14, w której X1, X2, X3 oraz X4 mogą być identyczne lub różne i oznaczają atom wodoru lub fluorowca, rodnik (C1-C5)-alkoksylowy, z których każdy jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony;przy czym związki o wzorze 1 istnieją w postaci mieszaniny racemicznej lub w postaci izomerów optycznych, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej: N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-[2-(indan-1-ylo)etylo]aminę i jej hemifumaran,N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-(indan-1-ylometylo)aminę i jej fumaran, N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-[3-(indan-1-ylo)propylo]aminę i jej fumaran, N-(benzocyklobuten-1-ylometylo)N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]aminę i jej fumaran,N-[3-(benzocyklobuten-1-ylo)propylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]ami-nę i jej fumaran,N-[2-(benzocyklobuten-1-ylo)etylo-N[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]aminę i jej fumaran,N-[4-(benzocyklobuten-1-ylo)butylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]aminę i jej fumaran,N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]-N-(4,5-dimetoksybenzocyklobuten-1ylometylo)aminę i jej fumaran,N-[2-(adamant-1-ylo)etylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]aminę i jej fumaran, N-[adamant-1-ylometylo)-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]aminę i jej fumaran,5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-2-{2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}}pirolo[2,1-a]izochinolinę i jej hemifumaran,5,6-dihydro-2-{-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}}-pirolo[2,1-a]izochinolinę i jej hemifumaran,5,6-dihydro-9-metoksy-2{2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}}-pirolo[2,1-a]izochinolinę i jej hemifumaran,1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)-4-{N-benzylo-2-(indan-1-ylo)etyloamino}piperydynę i jej fumaran,5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]-metylo}pirolo[2,1-a]izochinolinę i jej hemifumaran,N-[2-(adamant-2-ylo)etylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]aminę i jej fumaran,N-[2-(adamant-2-ylo)etylo]-N-[1-(chroman-8-ylo)piperyd-4-ylo)aminę i jej fumaran5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-2-{2-[1-(chroman-8-ylo)piperyd-4-ylo-amino]etylo}pirolo[2,1-a]]izochonolinę i jej hemifumaran,5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-2{2-[1-(6-fluorochroman-8-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}pirolo[2,1-a]izochinolinę i jej hemifumaran.
- 3. Związek według zastrz. 1, albo 2, którym jest N-(benzocyklobuten-1-ylo-metylo)-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran.
- 4. Związek według zastrz. 1, albo 2, którym jest N-[2(adamant-1-ylo)-etylo]-N-[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo) piperyd-4-ylo]amina i jej fumaran.
- 5. Związek według zastrz. 1, albo 2, którym jest 5,6-dihydro-8,9-dimetoksy-2-{2-{[1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperyd-4-yloamino]etylo}}pirolo[2,1-a]izochinolina i jej hemifumaran.PL 194 118 B1
- 6. Sposób wytwarzania związku arylopiperydyny o wzorze 1, znamienny tym, że związek o wzorze 17, w którym A i m mają znaczenie jak podano w zastrz. 1, kondensuje się z aminą o wzorze 18, w którym R, E, n oraz Ar mają znaczenie jak podano w zastrz.1, za pomocą karbonylodiimidazolu w dichlorometanie, a uzyskany zwią zek o wzorze 19, w którym A, m, R, E, n oraz Ar są okreś lone jak wyżej, redukuje się do związku o wzorze 1 za pomocą siarczku borodimetylowego w tetrahydrofuranie, i w razie potrzeby wytwarza się izomery optyczne związku o wzorze 1, zawierające jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, za pomocą standardowych znanych metod i ewentualnie tak otrzymane związki o wzorze 1 poddaje się działaniu farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów otrzymując odpowiednie kwasowe sole addycyjne.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu chorób psychiatrycznych, degeneracyjnych, bólu, migreny, bólów głowy, udarów mózgowych, bulimii, anoreksji, nadużyć leków i chorób sercowo-naczyniowych, znamienna tym, że zawiera związek określony jak w zastrzeżeniu 1 wraz z jedną lub wię cej odpowiednich farmaceutycznych substancji pomocniczych.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9703760A FR2761358B1 (fr) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325575A1 PL325575A1 (en) | 1998-09-28 |
| PL194118B1 true PL194118B1 (pl) | 2007-04-30 |
Family
ID=9505236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL325575A PL194118B1 (pl) | 1997-03-27 | 1998-03-26 | Związki N-arylopiperydyny, sposób wytwarzania związków N-arylopiperydyny, oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965575A (pl) |
| EP (1) | EP0867436B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10279578A (pl) |
| CN (1) | CN1090628C (pl) |
| AT (1) | ATE268767T1 (pl) |
| AU (1) | AU731018B2 (pl) |
| BR (1) | BR9803295A (pl) |
| CA (1) | CA2232116C (pl) |
| DE (1) | DE69824332T2 (pl) |
| DK (1) | DK0867436T3 (pl) |
| ES (1) | ES2223110T3 (pl) |
| FR (1) | FR2761358B1 (pl) |
| NO (1) | NO314628B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330041A (pl) |
| PL (1) | PL194118B1 (pl) |
| PT (1) | PT867436E (pl) |
| ZA (1) | ZA982607B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2782515B1 (fr) * | 1998-08-21 | 2000-09-22 | Adir | NOUVEAUX DERIVES DE L'INDANE-1-Ol, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
| TR200101939T2 (tr) * | 1999-01-28 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepresan heterosiklik bileşikler |
| ES2213022T3 (es) * | 1999-06-30 | 2004-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de aminopirrolidina heterociclicos utiles como agentes melatonergicos. |
| GB0013737D0 (en) | 2000-06-07 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0103646D0 (sv) * | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic chroman compounds |
| MXPA03006250A (es) | 2001-01-16 | 2003-09-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos heterociclicos terapeuticos. |
| NZ526699A (en) * | 2001-01-16 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | 8-amino derivatives and their use in treating migraine |
| SE0103650D0 (sv) * | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
| WO2002069973A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Sepracor, Inc. | Piperidine-piperazine ligand for neurotransmitter receptors |
| SE0103836D0 (sv) * | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP2005343790A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-12-15 | Ajinomoto Co Inc | カルシウムチャネル拮抗薬を含有する医薬組成物 |
| SE0300480D0 (sv) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0312609D0 (en) | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| KR20060030483A (ko) * | 2003-06-30 | 2006-04-10 | 알타나 파마 아게 | Ｐｄｅ10 억제제로서 피롤로디히드로이소퀴놀린 |
| CA2530114A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-13 | Altana Pharma Ag | Pyrrolo-dihydroisoquinoline derivatives as pde10 inhibitors |
| JP4591349B2 (ja) * | 2003-07-14 | 2010-12-01 | 宇部興産株式会社 | ４−アミノテトラヒドロピラン化合物及びその酸塩の製法、その合成中間体およびその製法 |
| AR045258A1 (es) * | 2003-08-21 | 2005-10-19 | Altana Pharma Ag | Un producto farmaceutico para inyeccion |
| US20060085924A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Gaelle Brun | Coloring composition comprising at least one pigment and at least one electrophilic cyanoacrylate monomer |
| EP1838708A2 (en) * | 2005-01-12 | 2007-10-03 | Nycomed GmbH | Pyrrolodihydroisoquinolines as antiproliferative agents |
| ATE430148T1 (de) * | 2005-01-12 | 2009-05-15 | Nycomed Gmbh | Neue pyrrolodihydroisochinoline als pde10- inhibitoren |
| US8599822B2 (en) * | 2005-03-23 | 2013-12-03 | Cisco Technology, Inc. | Slot-based transmission synchronization mechanism in wireless mesh networks |
| FR2884251B1 (fr) * | 2005-04-08 | 2007-07-13 | Servier Lab | Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| UY29892A1 (es) * | 2005-11-04 | 2007-06-29 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones |
| AU2007254179B2 (en) | 2006-05-18 | 2013-03-21 | Pharmacyclics Llc | Intracellular kinase inhibitors |
| WO2008114002A1 (en) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases |
| US8106073B2 (en) | 2007-11-30 | 2012-01-31 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives 057 |
| TW200944523A (en) * | 2008-02-08 | 2009-11-01 | Organon Nv | (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines |
| WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2692264B1 (fr) * | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| GB9318431D0 (en) * | 1993-09-06 | 1993-10-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| FR2734819B1 (fr) * | 1995-05-31 | 1997-07-04 | Adir | Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1997
- 1997-03-27 FR FR9703760A patent/FR2761358B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-12 CA CA002232116A patent/CA2232116C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-26 CN CN98109437A patent/CN1090628C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-26 NZ NZ330041A patent/NZ330041A/xx unknown
- 1998-03-26 AT AT98400711T patent/ATE268767T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-26 ES ES98400711T patent/ES2223110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-26 DK DK98400711T patent/DK0867436T3/da active
- 1998-03-26 PL PL325575A patent/PL194118B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-26 EP EP98400711A patent/EP0867436B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-26 DE DE69824332T patent/DE69824332T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-26 PT PT98400711T patent/PT867436E/pt unknown
- 1998-03-27 NO NO19981415A patent/NO314628B1/no unknown
- 1998-03-27 ZA ZA982607A patent/ZA982607B/xx unknown
- 1998-03-27 AU AU59677/98A patent/AU731018B2/en not_active Ceased
- 1998-03-27 US US09/049,233 patent/US5965575A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-27 JP JP10081710A patent/JPH10279578A/ja active Pending
- 1998-03-27 BR BR9803295A patent/BR9803295A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1090628C (zh) | 2002-09-11 |
| DE69824332D1 (de) | 2004-07-15 |
| AU731018B2 (en) | 2001-03-22 |
| US5965575A (en) | 1999-10-12 |
| ES2223110T3 (es) | 2005-02-16 |
| DE69824332T2 (de) | 2005-06-16 |
| EP0867436A1 (fr) | 1998-09-30 |
| EP0867436B1 (fr) | 2004-06-09 |
| CA2232116A1 (fr) | 1998-09-27 |
| BR9803295A (pt) | 2000-03-21 |
| AU5967798A (en) | 1998-10-01 |
| DK0867436T3 (da) | 2004-10-04 |
| HK1014954A1 (en) | 1999-10-08 |
| FR2761358A1 (fr) | 1998-10-02 |
| ATE268767T1 (de) | 2004-06-15 |
| NO981415L (no) | 1998-09-28 |
| CN1197072A (zh) | 1998-10-28 |
| NO981415D0 (no) | 1998-03-27 |
| PT867436E (pt) | 2004-09-30 |
| NZ330041A (en) | 1999-01-28 |
| PL325575A1 (en) | 1998-09-28 |
| ZA982607B (en) | 1998-09-30 |
| CA2232116C (fr) | 2003-09-16 |
| FR2761358B1 (fr) | 1999-05-07 |
| NO314628B1 (no) | 2003-04-22 |
| JPH10279578A (ja) | 1998-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5965575A (en) | N-aryl piperidine compounds as 5HT1B antagonists | |
| CZ20012657A3 (cs) | Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty | |
| KR101107807B1 (ko) | 5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린 | |
| CA1333485C (en) | Fused benzazepines | |
| US6153625A (en) | Indan-1-ol compounds | |
| CZ291520B6 (cs) | Nové deriváty 2,3-benzodiazepinu | |
| US5968954A (en) | 2-aminoindan compounds as 5HT1B antagonists | |
| EP1630159A1 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
| US6521630B1 (en) | Tetrahydroquinazoline-2,4-diones and therapeutic uses thereof | |
| NO316693B1 (no) | Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| JP2008509961A (ja) | ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト | |
| McQuaid et al. | Substituted 5-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazoles as partial ergoline structures with dopaminergic activity | |
| SK82399A3 (en) | Heteroaryl sulfonamide compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| EP1836172B1 (en) | 5-ht7 receptor antagonists | |
| MXPA01003553A (es) | Nuevos compuestos de heterocicloalquilbenzociclobutano y heteroarilbenzociclobutano, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| HK1014954B (en) | New n-arylpiperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Orjales et al. | New (2-Methoxyphenyl) piperazine Derivatives as 5-HTA Receptor Ligands with | |
| CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080326 |