JPH10287647A - 新規インドールアルカロイド系化合物 ００８９−ｄ - Google Patents
新規インドールアルカロイド系化合物 ００８９−ｄInfo
- Publication number
- JPH10287647A JPH10287647A JP9108298A JP10829897A JPH10287647A JP H10287647 A JPH10287647 A JP H10287647A JP 9108298 A JP9108298 A JP 9108298A JP 10829897 A JP10829897 A JP 10829897A JP H10287647 A JPH10287647 A JP H10287647A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- culture
- medium
- substance
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 下記化１に示される一般式（１）を有す
る化合物００８９−Ｄ又はその医薬的に許容される塩。 【化１】
る化合物００８９−Ｄ又はその医薬的に許容される塩。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規化合物００８
９−Ｄ、その製造法及び用途に関するものである。新規
化合物００８９−Ｄは、微生物、特に放線菌の培養物か
ら分離採取された従来未知の新規インドールアルカロイ
ド系化合物であって、すぐれた生理活性、特にすぐれた
抗腫瘍作用、抗菌作用を有するものである。従って、本
発明に係る新規インドールアルカロイド系化合物は、抗
腫瘍剤、抗菌剤としてこれら疾病の予防及び／又は治療
剤として有効に利用することが出来る。
９−Ｄ、その製造法及び用途に関するものである。新規
化合物００８９−Ｄは、微生物、特に放線菌の培養物か
ら分離採取された従来未知の新規インドールアルカロイ
ド系化合物であって、すぐれた生理活性、特にすぐれた
抗腫瘍作用、抗菌作用を有するものである。従って、本
発明に係る新規インドールアルカロイド系化合物は、抗
腫瘍剤、抗菌剤としてこれら疾病の予防及び／又は治療
剤として有効に利用することが出来る。
【０００２】
【従来の技術】抗腫瘍剤及び抗菌剤として数多くの新規
化合物が発見され、また、新規化合物が合成され、その
一部は実用化されている。たしかに従来より知られてい
る抗腫瘍剤及び抗菌剤にはすぐれたものが各種知られて
いるが、効果はもとより、安全性、生産性の面からもう
一段の改良が求められている。
化合物が発見され、また、新規化合物が合成され、その
一部は実用化されている。たしかに従来より知られてい
る抗腫瘍剤及び抗菌剤にはすぐれたものが各種知られて
いるが、効果はもとより、安全性、生産性の面からもう
一段の改良が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
当業界における要望に応えるためになされたものであっ
て、抗腫瘍剤、抗菌剤の技術開発の流れに沿いスクリー
ニングを重ねた結果、今迄に知られていない新規な化合
物に抗腫瘍活性及び抗菌活性があることを見い出し、本
発明を完成させた。本発明は、従来既知の物質より更に
すぐれた抗腫瘍活性及び抗菌活性を有する新規な化合物
を提供する目的でなされたものである。
当業界における要望に応えるためになされたものであっ
て、抗腫瘍剤、抗菌剤の技術開発の流れに沿いスクリー
ニングを重ねた結果、今迄に知られていない新規な化合
物に抗腫瘍活性及び抗菌活性があることを見い出し、本
発明を完成させた。本発明は、従来既知の物質より更に
すぐれた抗腫瘍活性及び抗菌活性を有する新規な化合物
を提供する目的でなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規な抗
腫瘍作用を有する物質を得ることを目的として、天然
物、特に微生物の代謝産物について広く検索を行い、よ
り有効な抗腫瘍作用を有する物質について検索を行った
結果、新規なＮｏｃａｒｄｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓ
ｉｓ ＩＦＭ００８９株（ＦＥＲＭ ＢＰ−５５４２）
が菌体中に目的とする性質を有する物質を蓄積すること
を発見した。そして、この物質について化学構造式を明
らかにしたところ、従来知られていない新規物質である
ことが確認出来、この物質を００８９と命名し、特許出
願を行った（特願平８−１４９７７９）。今回、更に本
発明者らが、Ｎ． ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ ＩＦＭ
００８９株の菌体抽出物を調べたところ、上記００８９
とは異なる抗腫瘍活性及び抗菌活性を有する物質を見出
し、本物質についてその物理化学的性質を詳細に調べ、
化学構造を明らかにしたところ、従来知られていない新
規物質であることが確認された。本物質は請求項１に記
載した様に、一般式（１）で示されるインドールアルカ
ロイド系の新規な化合物であった。発明者らは、本化合
物を００８９−Ｄと命名した。
腫瘍作用を有する物質を得ることを目的として、天然
物、特に微生物の代謝産物について広く検索を行い、よ
り有効な抗腫瘍作用を有する物質について検索を行った
結果、新規なＮｏｃａｒｄｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓ
ｉｓ ＩＦＭ００８９株（ＦＥＲＭ ＢＰ−５５４２）
が菌体中に目的とする性質を有する物質を蓄積すること
を発見した。そして、この物質について化学構造式を明
らかにしたところ、従来知られていない新規物質である
ことが確認出来、この物質を００８９と命名し、特許出
願を行った（特願平８−１４９７７９）。今回、更に本
発明者らが、Ｎ． ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ ＩＦＭ
００８９株の菌体抽出物を調べたところ、上記００８９
とは異なる抗腫瘍活性及び抗菌活性を有する物質を見出
し、本物質についてその物理化学的性質を詳細に調べ、
化学構造を明らかにしたところ、従来知られていない新
規物質であることが確認された。本物質は請求項１に記
載した様に、一般式（１）で示されるインドールアルカ
ロイド系の新規な化合物であった。発明者らは、本化合
物を００８９−Ｄと命名した。
【０００５】すなわち本発明は、下記化２に示される一
般式（１）を有する新規な化合物００８９−Ｄ又は医薬
的に許容し得る塩に関するものである。
般式（１）を有する新規な化合物００８９−Ｄ又は医薬
的に許容し得る塩に関するものである。
【０００６】
【化２】
【０００７】また、本発明は、新規インドールアルカロ
イド系化合物００８９−Ｄ又はその医薬的に許容される
塩を有効成分とする新規抗腫瘍剤及び抗菌剤にも関する
ものである。以下、本発明について詳述する。
イド系化合物００８９−Ｄ又はその医薬的に許容される
塩を有効成分とする新規抗腫瘍剤及び抗菌剤にも関する
ものである。以下、本発明について詳述する。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明に係る化合物００８９−Ｄ
の物理化学的性質は、下記表１に示される。
の物理化学的性質は、下記表１に示される。
【０００９】
【表１】
【００１０】００８９−Ｄの1Ｈ ＮＭＲ及び13Ｃ Ｎ
ＭＲスペクトルの内、有意なシグナルは下記表２に示さ
れる。
ＭＲスペクトルの内、有意なシグナルは下記表２に示さ
れる。
【００１１】
【表２】
【００１２】本発明に係る化合物００８９−Ｄは、例え
ばＮｏｃａｒｄｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ ＩＦ
Ｍ００８９株（ＦＥＲＭ ＢＰ−５５４２）によって生
産される。
ばＮｏｃａｒｄｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ ＩＦ
Ｍ００８９株（ＦＥＲＭ ＢＰ−５５４２）によって生
産される。
【００１３】Ｎｏｃａｒｄｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓ
ｉｓ ＩＦＭ００８９株の菌学的性質は、形態学的に
は、オートミール寒天培地（ＩＳＰ−３）で培養した
時、形態学的にアクチノミセーテス（Actinomycetes）
の一種に見られる様な分岐した長い菌糸と気中菌糸体を
有していた。また、培養時間を長くすることによって、
桿菌様胞子が数個と気中菌糸断列および栄養菌糸の断列
が観察された。栄養菌糸断列が観察されたことから、形
態学的にＮｏｃａｒｄｉａ属に属するものと推定され
た。各種培地でのＮｏｃａｒｄｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅ
ｎｓｉｓ ＩＦＭ００８９株の培養的性質を下記表３に
示した。また、生理生化学的性質について下記表４に示
した。
ｉｓ ＩＦＭ００８９株の菌学的性質は、形態学的に
は、オートミール寒天培地（ＩＳＰ−３）で培養した
時、形態学的にアクチノミセーテス（Actinomycetes）
の一種に見られる様な分岐した長い菌糸と気中菌糸体を
有していた。また、培養時間を長くすることによって、
桿菌様胞子が数個と気中菌糸断列および栄養菌糸の断列
が観察された。栄養菌糸断列が観察されたことから、形
態学的にＮｏｃａｒｄｉａ属に属するものと推定され
た。各種培地でのＮｏｃａｒｄｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅ
ｎｓｉｓ ＩＦＭ００８９株の培養的性質を下記表３に
示した。また、生理生化学的性質について下記表４に示
した。
【００１４】
【表３】
【００１５】
【表４】
【００１６】本菌株を培地（２％グルコースを含むブレ
インハート・インフュージョン）中で、攪拌数２５０ｒ
ｐｍで３０℃、７２時間振とう培養し、培地中に生育し
た菌体を遠心分離（３０００ｒｐｍ×１０分）で集め、
蒸留水で２回洗浄した。更に菌体をエタノールで洗い、
次いで真空乾燥し、乾燥菌体とした。この乾燥菌体の細
胞壁のアミノ酸組成、糖組成、脂質組成をBergey's Man
ual of DeterminativeBacteriology 9th ed., William
s, Baltimore, 1993に基づいて調べた。アミノ酸分析結
果よりメソ−ジアミノピメリン酸、糖分析結果よりアラ
ビノース、ガラクトースが検出された。また脂質分析の
結果からミコール酸の存在が確認され、そのＴｙｐｅは
Ｎｏｃａｒｄｉａ Ｔｙｐｅであった。菌体脂質成分で
あるイソプレノイド・キノンは主たる成分としてＭＫ−
８（Ｈ４）ｃｙｃｌｅが確認された。また、表４に示し
たアデニン、カゼイン、ヒポキサンチン、チロシンの資
化性、さらには糖から酸の生成パターン及び抗菌剤に対
する感受性のパターン（Ｍｉｋａｍｉ＆Ｙａｚａｗａ，
Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｐａｔｔｅｒｎｏｆ
ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｎｏｃａｒｄｉａ ｔｏ ｓｏ
ｍｅ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ
ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅｆｕｌｎ
ｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｗｏｒｋｉｎ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｙ：Ｂｕｌｌ．ＪＦＣＣ「日本微生物株保存連盟
会誌」５：８９、１９８９）から、本菌株はＮｏｃａｒ
ｄｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓと同定された。
インハート・インフュージョン）中で、攪拌数２５０ｒ
ｐｍで３０℃、７２時間振とう培養し、培地中に生育し
た菌体を遠心分離（３０００ｒｐｍ×１０分）で集め、
蒸留水で２回洗浄した。更に菌体をエタノールで洗い、
次いで真空乾燥し、乾燥菌体とした。この乾燥菌体の細
胞壁のアミノ酸組成、糖組成、脂質組成をBergey's Man
ual of DeterminativeBacteriology 9th ed., William
s, Baltimore, 1993に基づいて調べた。アミノ酸分析結
果よりメソ−ジアミノピメリン酸、糖分析結果よりアラ
ビノース、ガラクトースが検出された。また脂質分析の
結果からミコール酸の存在が確認され、そのＴｙｐｅは
Ｎｏｃａｒｄｉａ Ｔｙｐｅであった。菌体脂質成分で
あるイソプレノイド・キノンは主たる成分としてＭＫ−
８（Ｈ４）ｃｙｃｌｅが確認された。また、表４に示し
たアデニン、カゼイン、ヒポキサンチン、チロシンの資
化性、さらには糖から酸の生成パターン及び抗菌剤に対
する感受性のパターン（Ｍｉｋａｍｉ＆Ｙａｚａｗａ，
Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｐａｔｔｅｒｎｏｆ
ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｎｏｃａｒｄｉａ ｔｏ ｓｏ
ｍｅ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ
ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｕｓｅｆｕｌｎ
ｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｗｏｒｋｉｎ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｙ：Ｂｕｌｌ．ＪＦＣＣ「日本微生物株保存連盟
会誌」５：８９、１９８９）から、本菌株はＮｏｃａｒ
ｄｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓと同定された。
【００１７】この様に本菌は、Ｎｏｃａｒｄｉａ ｂｒ
ａｓｉｌｉｅｎｓｉｓに分類され、これをＮｏｃａｒｄ
ｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ ＩＦＭ００８９と命
名し、工業技術院生命工学工業技術研究所に国際寄託し
た（ＦＥＲＭ ＢＰ−５５４２）。
ａｓｉｌｉｅｎｓｉｓに分類され、これをＮｏｃａｒｄ
ｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ ＩＦＭ００８９と命
名し、工業技術院生命工学工業技術研究所に国際寄託し
た（ＦＥＲＭ ＢＰ−５５４２）。
【００１８】本発明に係る化合物００８９−Ｄは、Ｎｏ
ｃａｒｄｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ ＩＦＭ００
８９（ＦＥＲＭ ＢＰ−５５４２）株によって生産され
るほか、Ｎｏｃａｒｄｉａ属に属する他の菌株によって
も生産されることが確認されており、化合物００８９−
Ｄの生産はこれらの微生物からＸ線照射、γ線照射、ナ
イトロジェンマスタード、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−
Ｎ−ニトロソグアニジン、２−アミノプリン、エチルメ
タンスルホネート等の変異処理により取得できる人工変
異株ならびに自然変異株を含めて化合物００８９−Ｄを
生産し得るすべての変異株の使用も広く包含するもので
ある。
ｃａｒｄｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ ＩＦＭ００
８９（ＦＥＲＭ ＢＰ−５５４２）株によって生産され
るほか、Ｎｏｃａｒｄｉａ属に属する他の菌株によって
も生産されることが確認されており、化合物００８９−
Ｄの生産はこれらの微生物からＸ線照射、γ線照射、ナ
イトロジェンマスタード、Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−
Ｎ−ニトロソグアニジン、２−アミノプリン、エチルメ
タンスルホネート等の変異処理により取得できる人工変
異株ならびに自然変異株を含めて化合物００８９−Ｄを
生産し得るすべての変異株の使用も広く包含するもので
ある。
【００１９】本発明に係る一般式（１）で示される新規
化合物００８９−Ｄは、化学合成法によって製造できる
ほか、上記のように微生物によっても製造することがで
きる。
化合物００８９−Ｄは、化学合成法によって製造できる
ほか、上記のように微生物によっても製造することがで
きる。
【００２０】後者の場合、本発明に係る一般式（１）で
示される新規化合物００８９−ＤはＮｏｃａｒｄｉａ属
に属する該化合物生産菌、例えばＮｏｃａｒｄｉａ ｂ
ｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ ＩＦＭ００８９が資化しうる
炭素源及び窒素源を含む培地で培養して製造することが
出来るが好気的深部培養条件（例えば振とう培養、通気
攪拌培養等）で生産せしめることが好ましい。
示される新規化合物００８９−ＤはＮｏｃａｒｄｉａ属
に属する該化合物生産菌、例えばＮｏｃａｒｄｉａ ｂ
ｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ ＩＦＭ００８９が資化しうる
炭素源及び窒素源を含む培地で培養して製造することが
出来るが好気的深部培養条件（例えば振とう培養、通気
攪拌培養等）で生産せしめることが好ましい。
【００２１】炭素源としては、グルコース、グリセロー
ル、シュークロース、澱粉、デキストリンその他の炭水
化物を使用することが好ましい。窒素源としては、オー
トミール、イースト抽出物、牛肉抽出物、ツナ肉抽出
物、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、大豆ミール、
コーンスティープリカー、乾燥イースト、小麦胚芽、落
花生粉、チキン骨肉ミール等を使用するのが好ましい
が、アンモニウム塩（例えば、硝酸アンモニウム、硫酸
アンモニウム、リン酸アンモニウム等）、尿素、アミノ
酸等の無機及び有機の窒素化合物も有利に使用すること
が出来る。
ル、シュークロース、澱粉、デキストリンその他の炭水
化物を使用することが好ましい。窒素源としては、オー
トミール、イースト抽出物、牛肉抽出物、ツナ肉抽出
物、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、大豆ミール、
コーンスティープリカー、乾燥イースト、小麦胚芽、落
花生粉、チキン骨肉ミール等を使用するのが好ましい
が、アンモニウム塩（例えば、硝酸アンモニウム、硫酸
アンモニウム、リン酸アンモニウム等）、尿素、アミノ
酸等の無機及び有機の窒素化合物も有利に使用すること
が出来る。
【００２２】これらの炭素源及び窒素源は併用すること
が有利であるが、必ずしも純粋なものを使用する必要は
ない。純粋でないものには、生長因子が微量含まれてい
るため、これを使用することが望ましい為である。必要
ならば、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸
ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、マグネシ
ウム塩、銅塩、コバルト塩等のような無機塩類を培地に
添加することが出来る。必要ならば、特に、培地が発泡
するのであれば、流動パラフィン、動物油、植物油、鉱
物油、シリコン等の消泡剤を加えることが出来る。
が有利であるが、必ずしも純粋なものを使用する必要は
ない。純粋でないものには、生長因子が微量含まれてい
るため、これを使用することが望ましい為である。必要
ならば、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸
ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、マグネシ
ウム塩、銅塩、コバルト塩等のような無機塩類を培地に
添加することが出来る。必要ならば、特に、培地が発泡
するのであれば、流動パラフィン、動物油、植物油、鉱
物油、シリコン等の消泡剤を加えることが出来る。
【００２３】目的物質を大量に工業生産するには、他の
発酵生産物の場合と同様に、通気攪拌培養するのが好ま
しい。少量生産の場合は、フラスコを用いる振とう培養
が好適である。また、培養を大きなタンクで行う場合、
化合物００８９−Ｄの生産工程において菌の生育遅延を
防止するため、はじめに比較的少量の培地に生産菌を接
種培養した後、次に培養物を大きな生産タンクに移して
そこで生産培養するのが好ましい。この場合、前培養に
使用する培地及び生産培養に使用する培地の組成は、両
者ともに同一であってもよいし必要があれば両者を変え
てもよい。
発酵生産物の場合と同様に、通気攪拌培養するのが好ま
しい。少量生産の場合は、フラスコを用いる振とう培養
が好適である。また、培養を大きなタンクで行う場合、
化合物００８９−Ｄの生産工程において菌の生育遅延を
防止するため、はじめに比較的少量の培地に生産菌を接
種培養した後、次に培養物を大きな生産タンクに移して
そこで生産培養するのが好ましい。この場合、前培養に
使用する培地及び生産培養に使用する培地の組成は、両
者ともに同一であってもよいし必要があれば両者を変え
てもよい。
【００２４】培養は通気攪拌条件で行うのが好ましく、
例えばプロペラやその他機械による攪拌、ファーメンタ
ーの回転または振とう、ポンプ処理、空気の吹込み等既
知の方法が適宜使用される。通気用の空気は滅菌してお
くのが良い。
例えばプロペラやその他機械による攪拌、ファーメンタ
ーの回転または振とう、ポンプ処理、空気の吹込み等既
知の方法が適宜使用される。通気用の空気は滅菌してお
くのが良い。
【００２５】培養温度は、化合物００８９−Ｄ生産菌が
本物質を生産する範囲で適宜変更しうるが、通常は１０
〜４０℃、好ましくは２５〜３５℃で培養するのがよ
い。培養時間は、培養条件や培養量によっても異なる
が、通常は約１日〜１週間である。
本物質を生産する範囲で適宜変更しうるが、通常は１０
〜４０℃、好ましくは２５〜３５℃で培養するのがよ
い。培養時間は、培養条件や培養量によっても異なる
が、通常は約１日〜１週間である。
【００２６】発酵終了後、培養物から目的とする化合物
００８９−Ｄを回収する。すなわち、菌体は、直接水及
び／又は有機溶媒による抽出、あるいは、これを機械的
に又は超音波等既知の手段を用いて破壊した後、水及び
／又は有機溶媒で抽出し、常法に従って回収、精製す
る。培養液の場合は、直接、溶媒で抽出してもよいし、
また、培養液の濾過又は遠心分離後、減圧濃縮、凍結乾
燥、ｐＨ調節、アニオン又はカチオン交換樹脂、活性
炭、粉末セルロース、シリカゲル、アルミナ、吸着性樹
脂等の担体に接触させて化合物００８９−Ｄを吸着させ
た後、これを担体から溶出すればよい。
００８９−Ｄを回収する。すなわち、菌体は、直接水及
び／又は有機溶媒による抽出、あるいは、これを機械的
に又は超音波等既知の手段を用いて破壊した後、水及び
／又は有機溶媒で抽出し、常法に従って回収、精製す
る。培養液の場合は、直接、溶媒で抽出してもよいし、
また、培養液の濾過又は遠心分離後、減圧濃縮、凍結乾
燥、ｐＨ調節、アニオン又はカチオン交換樹脂、活性
炭、粉末セルロース、シリカゲル、アルミナ、吸着性樹
脂等の担体に接触させて化合物００８９−Ｄを吸着させ
た後、これを担体から溶出すればよい。
【００２７】回収、精製方法としては、抗生物質採取の
際の常法が適宜利用され、例えば、水、有機溶媒これら
の混合溶媒による溶媒抽出；クロマトグラフィー；単一
溶媒又は混合溶媒からの再結晶等常法が適宜単独である
いは組合わせて使用できる。
際の常法が適宜利用され、例えば、水、有機溶媒これら
の混合溶媒による溶媒抽出；クロマトグラフィー；単一
溶媒又は混合溶媒からの再結晶等常法が適宜単独である
いは組合わせて使用できる。
【００２８】化合物００８９−Ｄの回収、精製は上記の
様に既知の方法を適宜利用して行うが、例えば次の様に
してもよい。先ず、培養物を遠心分離またはＭＦ膜で処
理することによって菌体を集めた後、メタノールで抽出
し、この抽出画分を更にｎ−ヘキサンで抽出し、減圧濃
縮し、更にシリカゲルクロマトグラフィーに供し、吸着
させ、ヘキサン−酢酸エチルで段階的溶出操作を行い分
画精製し減圧下で濃縮、乾固すればよい。
様に既知の方法を適宜利用して行うが、例えば次の様に
してもよい。先ず、培養物を遠心分離またはＭＦ膜で処
理することによって菌体を集めた後、メタノールで抽出
し、この抽出画分を更にｎ−ヘキサンで抽出し、減圧濃
縮し、更にシリカゲルクロマトグラフィーに供し、吸着
させ、ヘキサン−酢酸エチルで段階的溶出操作を行い分
画精製し減圧下で濃縮、乾固すればよい。
【００２９】本発明化合物００８９−Ｄを医薬として投
与する場合、本発明化合物をそのまま又は医薬的に許容
される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．１％
〜９９．５％好ましくは０．５％〜９０％含有する医薬
組成物として投与される。
与する場合、本発明化合物をそのまま又は医薬的に許容
される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．１％
〜９９．５％好ましくは０．５％〜９０％含有する医薬
組成物として投与される。
【００３０】担体としては、固形、半固形、又は液状の
希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が
用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与するこ
とが望ましい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内
投与、局所投与（経皮投与等）、又は経直腸的に投与す
る事ができるが、外用剤としても使用できる。これらの
投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんであ
る。
希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が
用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与するこ
とが望ましい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内
投与、局所投与（経皮投与等）、又は経直腸的に投与す
る事ができるが、外用剤としても使用できる。これらの
投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんであ
る。
【００３１】抗腫瘍剤または抗菌剤としての用量は、年
齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度
等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、
成人に対して本発明の有効成分量として、一日当たり、
１０〜２０００ｍｇ範囲が一般的である。場合によって
は、これ以下で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要
とする事もある。多量に投与するときは、一日数回に分
割して投与することが望ましい。
齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度
等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、
成人に対して本発明の有効成分量として、一日当たり、
１０〜２０００ｍｇ範囲が一般的である。場合によって
は、これ以下で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要
とする事もある。多量に投与するときは、一日数回に分
割して投与することが望ましい。
【００３２】経口投与は、固形又は液状の用量単位、例
えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロッ
プ剤、舌下錠その他の剤型によって行う事ができる。
えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロッ
プ剤、舌下錠その他の剤型によって行う事ができる。
【００３３】末剤は、活性物質を適当な細かさにする事
により製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成
し、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱
粉、マンニトールの如き可食性炭水化物その他と混合す
ることにより製造される。必要に応じて風味剤、保存
剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じても良
い。
により製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成
し、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱
粉、マンニトールの如き可食性炭水化物その他と混合す
ることにより製造される。必要に応じて風味剤、保存
剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じても良
い。
【００３４】カプセル剤は、まず粉末状となった末剤や
散剤あるいは顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセ
ルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造
される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリ
カ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、固形のポリエチレングリコールの如きもの
を粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行う
事もできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチ
ルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加
すれば、カプセル剤が摂取された時の医薬の有効性を改
善する事ができる。また、本品の微粉末を植物油、ポリ
エチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁
分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤と
することもできる。
散剤あるいは顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセ
ルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造
される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリ
カ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、固形のポリエチレングリコールの如きもの
を粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行う
事もできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチ
ルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加
すれば、カプセル剤が摂取された時の医薬の有効性を改
善する事ができる。また、本品の微粉末を植物油、ポリ
エチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁
分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤と
することもできる。
【００３５】錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化若しくは
スラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠
することにより製造される。
スラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠
することにより製造される。
【００３６】粉末混合物は、適当に粉末化された物質を
上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン
酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコールなど）、溶解遅延化剤（例えばパラフィンな
ど）、再吸収剤（例えば四級塩）及び／又は吸着剤（例
えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムな
ど）を併用してもよい。粉末混合物は、まずシロップ、
でんぷん糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子
物質溶液などの結合剤で湿らせ、次いで篩を強制通過さ
せて顆粒とする事ができる。このように粉末を顆粒化す
るかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全
な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能であ
る。
上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン
酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコールなど）、溶解遅延化剤（例えばパラフィンな
ど）、再吸収剤（例えば四級塩）及び／又は吸着剤（例
えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムな
ど）を併用してもよい。粉末混合物は、まずシロップ、
でんぷん糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子
物質溶液などの結合剤で湿らせ、次いで篩を強制通過さ
せて顆粒とする事ができる。このように粉末を顆粒化す
るかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全
な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能であ
る。
【００３７】このようにして作られる顆粒は、滑沢剤と
してステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラル
オイルその他を添加することにより、互いに付着する事
を防ぐ事ができる。このように滑沢化された混合物を、
次いで打錠する。また薬物は、上述のように顆粒化やス
ラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と結
合したのちに直接打錠しても良い。シェラックの密閉被
膜からなる透明又は半透明の保護被膜、糖や高分子材料
の被覆、及びワックスよりなる磨上被覆の如きも用いう
る。
してステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラル
オイルその他を添加することにより、互いに付着する事
を防ぐ事ができる。このように滑沢化された混合物を、
次いで打錠する。また薬物は、上述のように顆粒化やス
ラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と結
合したのちに直接打錠しても良い。シェラックの密閉被
膜からなる透明又は半透明の保護被膜、糖や高分子材料
の被覆、及びワックスよりなる磨上被覆の如きも用いう
る。
【００３８】他の経口投与剤型、例えば溶液、シロッ
プ、エリキシルなどもまたその一定量が含有するように
用量単位形態にする事ができる。シロップは、化合物を
適当な香味化水溶液に溶解して製造され、またエリキシ
ルは非毒性のアルコール性担体中に分散させることによ
り処方される。可溶化剤や乳化剤（例えばエトキシ化さ
れたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレン
ソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例え
ばペパーミント油、サッカリン）その他もまた必要に応
じ添加できる。必要とあれば、経口投与のための用量単
位処方はマイクロカプセル化してもよい。該処方はまた
被覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめ込んだりす
ることにより作用時間の延長や持続放出をもたらす事も
できる。
プ、エリキシルなどもまたその一定量が含有するように
用量単位形態にする事ができる。シロップは、化合物を
適当な香味化水溶液に溶解して製造され、またエリキシ
ルは非毒性のアルコール性担体中に分散させることによ
り処方される。可溶化剤や乳化剤（例えばエトキシ化さ
れたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレン
ソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例え
ばペパーミント油、サッカリン）その他もまた必要に応
じ添加できる。必要とあれば、経口投与のための用量単
位処方はマイクロカプセル化してもよい。該処方はまた
被覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめ込んだりす
ることにより作用時間の延長や持続放出をもたらす事も
できる。
【００３９】非経口的投与は、皮下、筋肉内又は静脈内
注射用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液や
懸濁剤の形態を用いることによって行い得る。これらの
ものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒
性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は
溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより
製造される。あるいは化合物の一定量をバイアルにと
り、然るのち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉して
も良い。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は
凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的なバイアルや担
体を準備しても良い。注射液を等張にするために非毒性
の塩や塩溶液を添加しても良い。さらに安定剤、保存
剤、乳化剤の如きものを併用する事もできる。
注射用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液や
懸濁剤の形態を用いることによって行い得る。これらの
ものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒
性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は
溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより
製造される。あるいは化合物の一定量をバイアルにと
り、然るのち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉して
も良い。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は
凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的なバイアルや担
体を準備しても良い。注射液を等張にするために非毒性
の塩や塩溶液を添加しても良い。さらに安定剤、保存
剤、乳化剤の如きものを併用する事もできる。
【００４０】直腸投与は、化合物を低融点の固体、例え
ばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エステル類
（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれら
の混合物を混じた座剤を用いることによって行い得る。
ばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エステル類
（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれら
の混合物を混じた座剤を用いることによって行い得る。
【００４１】以下、本発明を実施例について更に詳しく
説明するが、本発明は実施例によって限定されるもので
はない。
説明するが、本発明は実施例によって限定されるもので
はない。
【００４２】
【実施例１】 （１）発酵生産Ｎｏｃａｒｄｉａ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ ＩＦＭ
００８９株（ＦＥＲＭＢＰ−５５４２）を２％グルコー
ス添加Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ液体
培地（Ｄｉｆｃｏ社製）２５mlを５０ml三角フラスコに
分注したものに接種し、３０℃、７２時間振とう培養し
た。これを更に、同培地２００mlを５００mlの三角フラ
スコに分注したものに２ml接種し、同様の前培養を行っ
た。この前培養液（１．５Ｌ）をグルコース２％、肉エ
キス（和光純薬工業株式会社）０．５％、ポリペプトン
Ｐ１ ０．５％、ポリペプトン（日本製薬株式会社）
０．５％、塩化ナトリウム０．３％、ｐＨ７．０からな
る生産培地１５０Ｌを入れた２００Ｌタンク培養槽に接
種し、通気量毎分１５０Ｌ、攪拌数２００rpm、２８
℃、９０時間培養した。
００８９株（ＦＥＲＭＢＰ−５５４２）を２％グルコー
ス添加Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ液体
培地（Ｄｉｆｃｏ社製）２５mlを５０ml三角フラスコに
分注したものに接種し、３０℃、７２時間振とう培養し
た。これを更に、同培地２００mlを５００mlの三角フラ
スコに分注したものに２ml接種し、同様の前培養を行っ
た。この前培養液（１．５Ｌ）をグルコース２％、肉エ
キス（和光純薬工業株式会社）０．５％、ポリペプトン
Ｐ１ ０．５％、ポリペプトン（日本製薬株式会社）
０．５％、塩化ナトリウム０．３％、ｐＨ７．０からな
る生産培地１５０Ｌを入れた２００Ｌタンク培養槽に接
種し、通気量毎分１５０Ｌ、攪拌数２００rpm、２８
℃、９０時間培養した。
【００４３】（２）回収精製 得られた培養液１５０Ｌを濾布で濾過することにより菌
体を回収した。菌体にメタノール２０Ｌを加え、抽出操
作を行った。この抽出液をエバポレーターで濃縮、乾固
した。乾固物４ｇに対し蒸留水１Ｌを加え懸濁液とした
後に、ｎ−ヘキサン１Ｌで３回、分配抽出をした。ｎ−
ヘキサン層（３Ｌ）をエバポレーターで濃縮、乾固し、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）８mlに溶解後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した（カラム
６cm×２０cm）。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２０：
１）２Ｌで不純物を溶出した後、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル（１０：１）２Ｌで００８９−Ｄを溶出した。溶出
画分中の００８９−Ｄの検出は、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｌｕｔｅｕｓを被検菌としたペーパーディスク法に
よる生育阻害活性を指標として行った。即ち、溶出画分
をペーパーディスクに吸着させ、これをＭ． ｌｕｔｅ
ｕｓを表面に塗抹したＮｕｔｒｉｅｎｔ ａｇａｒ培地
（Ｄｉｆｃｏ社製）に置き、３０℃で２４時間培養し、
培地上にＭ． ｌｕｔｅｕｓの生育阻止帯を確認するこ
とで検出した。Ｍ． ｌｕｔｅｕｓ生育阻害活性画分を
集め、エバポレーターで濃縮、乾固して３０mgの００８
９−Ｄの精製標品を得た。
体を回収した。菌体にメタノール２０Ｌを加え、抽出操
作を行った。この抽出液をエバポレーターで濃縮、乾固
した。乾固物４ｇに対し蒸留水１Ｌを加え懸濁液とした
後に、ｎ−ヘキサン１Ｌで３回、分配抽出をした。ｎ−
ヘキサン層（３Ｌ）をエバポレーターで濃縮、乾固し、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）８mlに溶解後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した（カラム
６cm×２０cm）。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２０：
１）２Ｌで不純物を溶出した後、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル（１０：１）２Ｌで００８９−Ｄを溶出した。溶出
画分中の００８９−Ｄの検出は、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｌｕｔｅｕｓを被検菌としたペーパーディスク法に
よる生育阻害活性を指標として行った。即ち、溶出画分
をペーパーディスクに吸着させ、これをＭ． ｌｕｔｅ
ｕｓを表面に塗抹したＮｕｔｒｉｅｎｔ ａｇａｒ培地
（Ｄｉｆｃｏ社製）に置き、３０℃で２４時間培養し、
培地上にＭ． ｌｕｔｅｕｓの生育阻止帯を確認するこ
とで検出した。Ｍ． ｌｕｔｅｕｓ生育阻害活性画分を
集め、エバポレーターで濃縮、乾固して３０mgの００８
９−Ｄの精製標品を得た。
【００４４】
【実施例２：抗腫瘍活性】培養腫瘍細胞株であるＰ３８
８、アドリアマイシン耐性Ｐ３８８（Ｐ３８８／ＡＤ
Ｒ）、Ｌ１２１０、ＫＢに対する００８９−Ｄの細胞毒
性の検討を以下の様に行った。Ｌ１２１０はＲＰＭＩ１
６４０培地、Ｐ３８８及びＰ３８８／ＡＤＲは２０μＭ
２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ１６４０培
地、ＫＢはダルベッコＭＥＭ培地（いずれも１０％牛血
清を含む）でそれぞれ細胞浮遊液（５．６×１０4個／m
l）を調製した。被検体をメタノールに溶解後、各培地
を用いて段階希釈を行うことで種々の濃度の被検体液を
調製した。細胞浮遊液１８０μｌと被検液体２０μｌを
９６穴マイクロプレートに分注し、５％ＣＯ2−９５％
空気の湿潤環境下、３７℃で培養した。７２時間後、３
−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５
−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を用
いた色素定量法により細胞の生育を測定した。
８、アドリアマイシン耐性Ｐ３８８（Ｐ３８８／ＡＤ
Ｒ）、Ｌ１２１０、ＫＢに対する００８９−Ｄの細胞毒
性の検討を以下の様に行った。Ｌ１２１０はＲＰＭＩ１
６４０培地、Ｐ３８８及びＰ３８８／ＡＤＲは２０μＭ
２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ１６４０培
地、ＫＢはダルベッコＭＥＭ培地（いずれも１０％牛血
清を含む）でそれぞれ細胞浮遊液（５．６×１０4個／m
l）を調製した。被検体をメタノールに溶解後、各培地
を用いて段階希釈を行うことで種々の濃度の被検体液を
調製した。細胞浮遊液１８０μｌと被検液体２０μｌを
９６穴マイクロプレートに分注し、５％ＣＯ2−９５％
空気の湿潤環境下、３７℃で培養した。７２時間後、３
−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５
−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を用
いた色素定量法により細胞の生育を測定した。
【００４５】すなわち、２mg/ml ＭＴＴ溶液を２０μ
ｌずつ各ウェルに添加し、４時間、３７℃で培養した。
その後、２０％ドデシル硫酸ナトリウムを含む５０％ジ
メチルホルムアミド溶液を５０μｌ加え、形成された紫
色のホルマザン結晶を溶解させ、マイクロプレート吸光
光度計（イムノリーダー）を用いて５７０nmにおける吸
光度を測定し、生育の指標とした。以下の式より生育抑
制率を算出し、被検体濃度と抑制率の関係から５０％生
育阻害する被検体濃度（ＩＣ50値）を求めた。 抑制率＝（１−被検体を添加した場合の吸光度／被検体
未添加の場合の吸光度）×１００
ｌずつ各ウェルに添加し、４時間、３７℃で培養した。
その後、２０％ドデシル硫酸ナトリウムを含む５０％ジ
メチルホルムアミド溶液を５０μｌ加え、形成された紫
色のホルマザン結晶を溶解させ、マイクロプレート吸光
光度計（イムノリーダー）を用いて５７０nmにおける吸
光度を測定し、生育の指標とした。以下の式より生育抑
制率を算出し、被検体濃度と抑制率の関係から５０％生
育阻害する被検体濃度（ＩＣ50値）を求めた。 抑制率＝（１−被検体を添加した場合の吸光度／被検体
未添加の場合の吸光度）×１００
【００４６】その結果、本物質のＩＣ50値は、Ｌ１２１
０に対して０．２５μｇ／ｍｌ、Ｐ３８８に対して０．
４４μｇ／ｍｌ、Ｐ３８８／ＡＤＲに対して０．５６μ
ｇ／ｍｌ、ＫＢに対して０．７５μｇ／ｍｌであり、培
養腫瘍細胞に対して強い細胞毒性（≒抗ガン活性）を有
していた（表５）。
０に対して０．２５μｇ／ｍｌ、Ｐ３８８に対して０．
４４μｇ／ｍｌ、Ｐ３８８／ＡＤＲに対して０．５６μ
ｇ／ｍｌ、ＫＢに対して０．７５μｇ／ｍｌであり、培
養腫瘍細胞に対して強い細胞毒性（≒抗ガン活性）を有
していた（表５）。
【００４７】
【表５】
【００４８】
【実施例３：抗菌活性】００８９−Ｄの抗菌活性を、最
小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定によって確認した。
小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定によって確認した。
【００４９】各種微生物に対する００８９−ＤのＭＩＣ
測定を日本化学療法学会の規定に基づき（抗生物質大要
第４版 東京大学出版会 １９９２）、０．２％グル
コースを含むミュラーヒントン培地を用いて行った。被
検菌を上記培地で１×１０6ｃｆｕ／ｍｌになるように
調製し、被検菌液とした。また、真菌類のＭＩＣ測定に
は、サブローデキストロース液体培地を使用し、被検菌
濃度は１×１０4ｃｆｕ／ｍｌとした。被検体（００８
９−Ｄ）はメタノールに溶解後、上記したミュラーヒン
トン培地を用いて希釈し、１ｍｇ／ｍｌ濃度から２倍希
釈を繰り返し、調製した。被検菌液１８０μｌと被検体
液２０μｌを９６穴マイクロプレートに分注し、３７℃
で培養した。２４時間目の生育の可否を目視によって確
認し、ＭＩＣ値を算出した。００８９−Ｄは広い抗菌ス
ペクトルを示した（表６）。
測定を日本化学療法学会の規定に基づき（抗生物質大要
第４版 東京大学出版会 １９９２）、０．２％グル
コースを含むミュラーヒントン培地を用いて行った。被
検菌を上記培地で１×１０6ｃｆｕ／ｍｌになるように
調製し、被検菌液とした。また、真菌類のＭＩＣ測定に
は、サブローデキストロース液体培地を使用し、被検菌
濃度は１×１０4ｃｆｕ／ｍｌとした。被検体（００８
９−Ｄ）はメタノールに溶解後、上記したミュラーヒン
トン培地を用いて希釈し、１ｍｇ／ｍｌ濃度から２倍希
釈を繰り返し、調製した。被検菌液１８０μｌと被検体
液２０μｌを９６穴マイクロプレートに分注し、３７℃
で培養した。２４時間目の生育の可否を目視によって確
認し、ＭＩＣ値を算出した。００８９−Ｄは広い抗菌ス
ペクトルを示した（表６）。
【００５０】
【表６】
【００５１】
【発明の効果】本発明は、化合物００８９−Ｄを提供す
るものであるが、本化合物は新規物質であってすぐれた
生理活性を有し、抗腫瘍剤、抗菌剤等として各種の医薬
品に利用することができる。
るものであるが、本化合物は新規物質であってすぐれた
生理活性を有し、抗腫瘍剤、抗菌剤等として各種の医薬
品に利用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:365） (Ｃ１２Ｐ 17/10 Ｃ１２Ｒ 1:365） (72)発明者 矢沢 勝清 船橋市三山９−13−１ (72)発明者 小林 淳一 札幌市西区８軒２条西４丁目１−14−16
Claims (4)
- 【請求項１】 下記化１に示される一般式（１）を有す
る化合物００８９−Ｄ又はその医薬的に許容される塩。 【化１】 - 【請求項２】 請求項１に記載される化合物またはその
薬理的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項３】 請求項１に記載される化合物またはその
薬理的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。 - 【請求項４】 Ｎｏｃａｒｄｉａ属に属する請求項１に
記載の化合物生産菌を培養し、培養物より該化合物を採
取することを特徴とする請求項１に記載の化合物または
その塩の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9108298A JPH10287647A (ja) | 1997-04-11 | 1997-04-11 | 新規インドールアルカロイド系化合物 ００８９−ｄ |
| US09/054,514 US5922582A (en) | 1997-04-11 | 1998-04-03 | Indole alkaloid type compound 0089-D |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9108298A JPH10287647A (ja) | 1997-04-11 | 1997-04-11 | 新規インドールアルカロイド系化合物 ００８９−ｄ |
| US09/054,514 US5922582A (en) | 1997-04-11 | 1998-04-03 | Indole alkaloid type compound 0089-D |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10287647A true JPH10287647A (ja) | 1998-10-27 |
Family
ID=26448224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9108298A Pending JPH10287647A (ja) | 1997-04-11 | 1997-04-11 | 新規インドールアルカロイド系化合物 ００８９−ｄ |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5922582A (ja) |
| JP (1) | JPH10287647A (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992004321A1 (en) * | 1990-09-10 | 1992-03-19 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Substituted bicyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
| JPH09309861A (ja) * | 1996-05-22 | 1997-12-02 | Higeta Shoyu Co Ltd | 新規アントラキノン系化合物００８９ |
-
1997
- 1997-04-11 JP JP9108298A patent/JPH10287647A/ja active Pending
-
1998
- 1998-04-03 US US09/054,514 patent/US5922582A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5922582A (en) | 1999-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS643877B2 (ja) | ||
| CA1153966A (en) | Physiologically active substance, ebelactone and production thereof | |
| JPH10287647A (ja) | 新規インドールアルカロイド系化合物 ００８９−ｄ | |
| JP3703677B2 (ja) | 新規マクロライド系化合物ｊｋ | |
| US6004995A (en) | Macrolide compound 0406 | |
| JPH09309861A (ja) | 新規アントラキノン系化合物００８９ | |
| JP3688446B2 (ja) | 新規テルペン系化合物０４０６ｔｐ−１ | |
| US4902781A (en) | Novel tripetide derivatives | |
| JPH07278041A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−２４８１１及びその製造法 | |
| JP2001002613A (ja) | 新規モノテルペン系化合物ｂｍｔ | |
| US5965407A (en) | Anthracycline compound 0624 | |
| US4009077A (en) | Process for the preparation of phenopicolinic acid | |
| JP2826140B2 (ja) | 血小板活性化因子拮抗物質フォマクチンａ | |
| JP2928626B2 (ja) | 血小板活性化因子拮抗物質フォマクチンｂ | |
| JPH09100261A (ja) | 抗菌性物質ｂｅ−４４６５１類 | |
| JPH07277971A (ja) | 抗腫瘍剤、ヒト腫瘍細胞に対する選択的細胞障害剤、ヘプテリジン酸クロロヒドリンの生産菌及びその製造方法 | |
| JPH02288890A (ja) | 新規生理活性物質ｏｆ４９４９及びその製造法 | |
| JP2001233896A (ja) | 新規ペプチド系化合物ｔｍ−ａ | |
| JPS6311341B2 (ja) | ||
| JPH0631280B2 (ja) | Ｗｓ７７３９物質およびその製造法 | |
| JP2001055386A (ja) | 抗生物質ツベラクトマイシンｂ、ｄおよびｅとその製造法 | |
| JPH05247018A (ja) | 抗生物質１０６−ｂ、その製造方法、抗生物質１０６−ｂを有効成分とする抗菌剤および抗生物質１０６−ｂを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| JPH0517484A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−２２１７９ | |
| JPH0415788B2 (ja) | ||
| JPH0631282B2 (ja) | Ｗｆ―２０７１４物質 |