JPH10287648A - シス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬品の製造原料として有用なシス−ヘキサヒ
ドロイソインドリンを副生物として相当するトランス体
を生成することなく安定して簡便に供給できる製造方法
を提供する。 【解決手段】シス−ヘキサヒドロフタルイミドをボラン
試薬を用いて還元することにより、純粋なシス−ヘキサ
ヒドロイソインドリンを製造することができ、工業生産
にも好適である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、シス−ヘキサヒド
ロフタルイミドをボラン試薬を用いて還元することを特
徴とする、医薬品の製造原料として有用な、シス−ヘキ
サヒドロイソインドリンの製造方法に関するものであ
る。

【０００２】更に詳しく述べれば、本発明は、シス−ヘ
キサヒドロフタルイミドをボラン試薬を用いて還元する
ことを特徴とする、例えば、糖尿病治療薬として有用
な、べンジルコハク酸誘導体（特開平４−３５６４５９
号公報、特開平６−３４０６２３号公報）の製造原料で
あるシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法に関
するものである。

【０００３】

【従来の技術】これまでに、シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリンの製造方法としては、シス−１，２，３，６−
テトラヒドロフタルイミドをパラジウムの存在下に接触
還元し、シス−ヘキサヒドロフタルイミドを得た後、水
素化リチウムアルミニウムを用いて還元する方法が報告
されている（ＷＯ９４／０３４３７号公報）。

【０００４】また、ヘキサヒドロイソインドリンの製造
方法に関しては、１，２，３，６−テトラヒドロフタル
イミドを水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、
３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソインドリンを得
た後、酸化白金を用いて接触還元する方法、テトラヒド
ロフタルイミドを金属触媒を用いて高圧接触還元する方
法等が報告されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０
巻，１６８７−１６９４ページ（１９５５年）、特開平
６−２９８７２７号公報）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、シス−
ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法を検討すべく、
シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミドをパ
ラジウムの存在下に接触還元し、シス−ヘキサヒドロフ
タルイミドを得た後、水素化リチウムアルミニウムで還
元したところ、シス−ヘキサヒドロイソインドリンと共
にトランス−ヘキサヒドロイソインドリンが副生するこ
とが判った。

【０００６】また、シス−１，２，３，６−テトラヒド
ロフタルイミドを水素化リチウムアルミニウムで還元
し、シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソイン
ドリンを得た後、パラジウムの存在下に接触還元を行い
シス−ヘキサヒドロイソインドリンを製造したところ、
反応生成物中に副生物としてトランス−ヘキサヒドロイ
ソインドリンが存在することが判った。

【０００７】副生物であるトランス体はシス体と同様に
油状物質であり、その沸点はシス体の沸点と非常に近い
ため、精製上取り扱いが非常に煩わしく、通常行われる
蒸留操作では分離精製が非常に困難である。

【０００８】通常、最終製品の品質向上および安定供給
のために高品質の製造原料の供給が要求されるが、現
在、トランス体を含有しないシス体の効率的な製造方法
は確立されていない。

【０００９】さらに、前記製造方法において、還元剤と
して用いられる水素化リチウムアルミニウムは実験室レ
ベルでは汎用される試薬であるが、工業生産規模での製
造に用いるには反応性が高いため危険を伴う等の問題が
ある。また、前述の金属触媒を用いた高圧接触還元によ
る方法は特別な製造装置および施設を必要とするもので
あり、必ずしも簡便な方法とは言えない。

【００１０】以上述べるように、トランス体の副生を伴
うことなく、より簡便に実施でき、工業生産に好適な高
品質のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法の
開発が望まれていた。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究した結果、ボラン試薬を用いて
シス−ヘキサヒドロフタルイミドを還元すると、トラン
ス体を副生せずに立体を保持してシス−ヘキサヒドロイ
ソインドリンが得られることを見出し、本発明を成すに
至った。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明は新規なシス−ヘキサヒド
ロイソインドリンの製造方法に関するものであり、シス
−ヘキサヒドロフタルイミドを不活性溶媒中、ボラン試
薬を用いて還元することにより行うことができる。

【００１３】本発明の前記製造方法において使用される
ボラン試薬とは、ボラン錯体またはジボランを反応系内
で発生させることのできる試薬（例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ，１９６３年，１３巻，１〜５４ペー
ジ）を挙げることができ、好ましい試薬としては、ボラ
ン−テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム
／三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体等を挙げるこ
とができる。

【００１４】本発明の前記製造方法において使用される
不活性溶媒とは、本反応を阻害しない溶媒であれば使用
することができるが、好ましくは、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエ
ーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができ、特に好
ましい溶媒としてはテトラヒドロフランを挙げることが
できる。

【００１５】また、本発明の前記製造方法において、使
用される試薬の量はボランの量に換算して基質に対して
２．３〜１０倍モル量が好ましく、反応温度は０℃〜還
流温度が好ましく、反応時間は普通２〜４８時間で実施
することができる。

【００１６】本発明の前記製造方法において製造された
シス−ヘキサヒドロイソインドリンは減圧蒸留または水
蒸気蒸留により容易に精製することができる。

【００１７】本発明をより好適に実施する方法として
は、テトラヒドロフラン中、氷冷攪拌下にシス−ヘキサ
ヒドロフタルイミドに対して２．６倍モル量（ボラン換
算）の水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素−ジエ
チルエーテル錯体を混合し、シス−ヘキサヒドロフタル
イミドを加え、２２〜２４時間加熱還流する方法を挙げ
ることができ、得られた反応生成物は、放冷後、塩酸を
加え２時間加熱還流した後、反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣を一旦酸性条件で水蒸気蒸留した後、再度、ア
ルカリ条件下で水蒸気蒸留し、留分を酸性とした後、減
圧濃縮し、残留物を常法に従い処理することにより精製
することができる。

【００１８】本発明において、出発原料として用いられ
るシス−ヘキサヒドロフタルイミドは、例えば、シス−
テトラヒドロフタルイミドをパラジウム等の金属触媒の
存在下に接触還元するか、無水シス−ヘキサヒドロフタ
ル酸を尿素、アンモニア等と加熱することにより製造す
ることができる。

【００１９】このように、本発明のボラン試薬を用いた
シス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法は、副生
物であるトランス体が全く生成することのない優れた製
造方法である。また、温和かつ簡便に実施できる非常に
有用な製造方法であり、工業生産に好適である。

【００２０】

【実施例】本発明を以下の参考例、実施例および比較例
で更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定され
るものではない。なお、実施例および比較例におけるガ
スクロマトグラフィー分析は以下の条件で実施した。 使用カラム：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ社 ＮＥＵＴＲＡＢ
ＯＮＤ−５（０．２５ｍｍ ｉ．ｄ．×６０ｍ、膜厚
１．５μｍ） カラム温度：１００℃（１ｍｉｎ．）〜１０℃／ｍｉ
ｎ．〜１６０℃（８ｍｉｎ．）〜１０℃／ｍｉｎ．〜２
２０℃ 注入口温度：１５０℃ キャリアーガス：ヘリウム 流量：３ｍｌ／ｍｉｎ． 検出器：水素炎イオン化検出器 スプリット比：３３：１

【００２１】参考例１ シス−ヘキサヒドロフタルイミド シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミド５
１．６ｇをメタノール５００ｍｌに溶かし、１０％パラ
ジウム炭素２．０ｇを加え、水素気流中、室温常圧下で
２日間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮
した後、残渣をメタノールから再結晶し、無色結晶のシ
ス−ヘキサヒドロフタルイミド４７．７８ｇを得た。

【００２２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．４−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７−２．０（ｍ，
４Ｈ），２．８５−３．０（ｍ，２Ｈ），８．２−８．
６（ｂｒ，１Ｈ）

【００２３】参考例２ シス−ヘキサヒドロフタルイミド 無水シス−ヘキサヒドロフタル酸３．５９ｇおよび尿素
１．５４ｇを混合し、１６０℃で加熱溶融し、そのまま
１時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水４ｍｌを加
え、氷冷し析出した結晶をろ取し、無色結晶のシス−ヘ
キサヒドロフタルイミド２．８０ｇを得た。物性値は参
考例１の化合物と一致した。

【００２４】実施例１ ボラン−テトラヒドロフラン錯体を用いたシス−ヘキサ
ヒドロフタルイミドの還元 シス−ヘキサヒドロフタルイミド３．００ｇの乾燥テト
ラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、アルゴン気流中、氷冷
攪拌下に１．０モル濃度ボラン−テトラヒドロフラン錯
体テトラヒドロフラン溶液６０ｍｌを滴下し、２４時間
加熱還流した。放冷後、氷冷下に濃塩酸２０ｍｌを加
え、２時間加熱還流した後、減圧下に溶媒を留去した。
残渣を水蒸気蒸留にて１２０ｍｌ蒸留した後、残渣に氷
冷下、水酸化ナトリウムを加えアルカリ性として、再び
水蒸気蒸留を行った。約１００ｍｌの留液に濃塩酸３ｍ
ｌを加えた後、減圧濃縮し、無色結晶のシス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン塩酸塩１．５１ｇを得た。

【００２５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐ
ｍ：１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），２．１５−２．
３（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．２（ｍ，４Ｈ），９．
５−１０．０（ｂｒ，２Ｈ）

【００２６】シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩
０．５ｇを水０．２ｍｌに溶かし、室温攪拌下に水酸化
ナトリウム１８５ｍｇを加えた。反応液に塩化メチレン
５ｍｌを加え激しく攪拌した後、反応液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣
を減圧蒸留し、無色の油状物３４５ｍｇを得た。得られ
た油状物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、
この油状物は１００％シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ンであり、トランス体の存在は確認されなかった。

【００２７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：
１．２−１．７（ｍ，８Ｈ），２．０−２．５（ｍ，２
Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７−２．８５
（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．０（ｍ，２Ｈ）

【００２８】実施例２ 水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素−ジエチルエ
ーテル錯体を用いたシス−ヘキサヒドロフタルイミドの
還元 水素化ホウ素ナトリウム１．６８ｇの乾燥テトラヒドロ
フラン２０ｍｌ溶液にアルゴン気流中、氷冷攪拌下に三
フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体６．６ｍｌを加え
た。混合液にシス−ヘキサヒドロフタルイミド３．００
ｇの乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を加え、２３
時間加熱還流し、以下実施例１と同様に処理して、無色
結晶のシス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩１．７
３ｇを得た。ここで得られたシス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン塩酸塩を実施例１と同様に処理して油状物を得
た。得られた油状物をガスクロマトグラフィーで分析し
たところ、この油状物は１００％シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリンであり、トランス体の存在は確認されなか
った。なお、物性値は実施例１の化合物と一致した。

【００２９】比較例１ シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミドの水
素化リチウムアルミニウムでの還元および還元成績体の
接触還元 水素化リチウムアルミニウム７．６ｇの乾燥テトラヒド
ロフラン１５０ｍｌ懸濁液にアルゴン気流中、８０℃攪
拌下にシス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミ
ド１５．１ｇの乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液
を滴下した。一晩加熱還流した後、反応混合物を氷冷
し、水１０ｍｌを少しずつ加えた。析出物をろ去し、ろ
液を減圧濃縮した後、残渣を減圧蒸留（９６〜１０３℃
／２０ｍｍＨｇ）し、無色油状の３ａ，４，７，７ａ−
テトラヒドロイソインドリン６．６ｇを得た。

【００３０】３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソイ
ンドリン２．００ｇのエタノール３ｍｌ溶液に１０％パ
ラジウム炭素０．１ｇを加え、水素気流中、室温常圧下
で一晩攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮
した後、残渣を減圧蒸留（８８〜９２℃／２０ｍｍＨ
ｇ）し、無色の油状物１．４２ｇを得た。得られた油状
物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、この油
状物はシス−ヘキサヒドロイソインドリンとトランス−
ヘキサヒドロイソインドリンの混合物であり、その存在
比は９４．４６：５．５４であった。

【００３１】比較例２ シス−ヘキサヒドロフタルイミドの水素化リチウムアル
ミニウムでの還元 水素化リチウムアルミニウム１．５２ｇの乾燥テトラヒ
ドロフラン２０ｍｌ懸濁液にアルゴン気流中、シス−ヘ
キサヒドロフタルイミド３．０６ｇの乾燥テトラヒドロ
フラン１５ｍｌ溶液を滴下し、一晩加熱還流した。放冷
後、反応液に水を加え不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に
濃縮した後、残渣を減圧蒸留（９２〜９９℃／２０ｍｍ
Ｈｇ）し、無色の油状物１．４０ｇを得た。得られた油
状物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、この
油状物はシス−ヘキサヒドロイソインドリンとトランス
−ヘキサヒドロイソインドリンの混合物であり、その存
在比は９８．８７：１．１３であった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】シス−ヘキサヒドロフタルイミドをボラン
   試薬を用いて還元することを特徴とするシス−ヘキサヒ
   ドロイソインドリンの製造方法。
2. 【請求項２】ボラン試薬がボラン−テトラヒドロフラン
   錯体または水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素−
   ジエチルエーテル錯体である請求項１記載のシス−ヘキ
   サヒドロイソインドリンの製造方法。