JPH10310523A

JPH10310523A - 硝酸イソソルビド含有貼付剤

Info

Publication number: JPH10310523A
Application number: JP9135751A
Authority: JP
Inventors: Toshikuni Kawachi; 敏邦川地; Masahiro Yamaji; 正博山地
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1997-05-12
Filing date: 1997-05-12
Publication date: 1998-11-24
Anticipated expiration: 2017-05-12
Also published as: AU726537B2; EP0968713B1; WO1998051299A1; EP0968713A4; HK1024173A1; DE69839800D1; CA2259584C; AU7235398A; CA2259584A1; JP4136029B2; US6231884B1; EP0968713A1

Abstract

(57)【要約】【課題】硝酸イソソルビドを含有する外用剤におい
て、貼付時に充分な粘着性を有し、貼付後の薬物の放出
性が安定した硝酸イソソルビド貼付剤の提供。【解決手段】スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
ク共重合体、ロジン系樹脂、液状ゴム、酸化防止剤、オ
レイン酸を必須成分とする粘着剤膏体中に、薬効成分と
して硝酸イソソルビドを含有したことを特徴とする硝酸
イソソルビド含有貼付剤であり、特に粘着剤膏体中の配
合量（ｗ／ｗ％）として、スチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体を１５〜３５％、ロジン系樹脂を
３５〜５５％、液化ゴムを５〜２０％、酸化防止剤を
０．１〜２％、オレイン酸を０．１〜５％および硝酸イ
ソソルビドを１５〜２５％配合した硝酸イソソルビド含
有貼付剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、虚血性心疾患治療
用貼付剤に係り、詳細には硝酸イソソルビドを含有する
貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】硝酸イソソルビドは、爆薬の原料として
も使用されている硝酸剤であり、虚血性心疾患治療剤、
特に狭心症治療剤として広く使用されている薬剤であ
る。この硝酸イソソルビドの医療上の製剤形態として
は、内服用舌下錠、注射剤あるいはスプレー剤が提案さ
れており、さらには徐放性製剤として各種テープ剤が用
いられている。ところで、この硝酸イソソルビドは融点
が約７７℃の物質であるが、輸送上の安全性を確保する
ために４０％乳糖混合品として市販されており、粘着テ
ープ剤を製造するためには、新たに酢酸エチル等の有機
溶媒を使用して硝酸イソソルビドを抽出して粘着剤中に
配合することが必要であった。このような粘着剤として
は、硝酸イソソルビドの抽出に使用したものと同じ酢酸
エチルを溶媒とするアクリル系粘着剤が使用できるが、
十分な薬理効果を得るために硝酸イソソルビドの配合率
を高くした場合には粘着剤層より結晶の析出が生じてし
まい、粘着力が低下するなどの問題点があり、十分な粘
着物性と安定的な薬物放出性が得られないという欠点が
あった。

【０００３】また、硝酸イソソルビドは昇華性ならびに
吸湿性がある物質であることより、かかる物質の外用貼
付剤を調製する場合には、従来から外用剤の基布として
使用されているポリ塩化ビニルフィルム、ポリエチレン
フィルム、ポリプロピレンフィルム等は使用できない。
したがって、ポリエステルフィルムと他のフィルムを積
層した基布を使用して外用剤としているものであるが、
薄いため貼り損なう危険性が高かった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の各問
題点に鑑みてなされたものであり、その目的とするとこ
ろは、硝酸イソソルビドを含有する外用剤において、貼
付時に充分な粘着性を有し、貼付後の薬物の放出性が安
定した硝酸イソソルビド貼付剤を提供することにある。
本発明者らはかかる課題を解決すべく鋭意検討した結
果、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
を主成分とした粘着剤膏体が、優れた粘着物性と薬物放
出性を合わせもつこと、かつポリエステルフィルムと不
織布を貼り合わせた基布を使用した製剤が前述した種々
の問題点を解決することを見出し本発明の貼付剤を完成
させるに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】そのための本発明は、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジ
ン系樹脂、液状ゴム、酸化防止剤、オレイン酸を必須成
分とする粘着剤膏体中に、薬効成分として硝酸イソソル
ビドを含有したことを特徴とする硝酸イソソルビド含有
貼付剤を提供する。すなわち、より具体的な本発明は、
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロ
ジン系樹脂、液状ゴム、酸化防止剤、オレイン酸を必須
成分とする溶剤型粘着剤基剤中に、硝酸イソソルビドの
酢酸エチル溶媒を配合し、シリコン処理したライナー上
に塗工・乾燥後、柔軟な支持体と張り合せた硝酸イソソ
ルビド含有貼付剤である。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下に、本発明の貼付剤における
粘着剤膏体を構成する各種配合成分を説明することによ
り、本発明を更に詳細に説明していく。本発明の貼付剤
において用いるスチレン−イソプレン−スチレンブロッ
ク共重合体は、粘着剤の基本骨格となる合成ゴムであ
り、スチレン／ゴム比が１４／８６のものが好適に使用
され、その粘着剤膏体中への配合量は１５〜３５％（ｗ
／ｗ％、以下の配合において同じ）であり、より好まし
くは２０〜３０％である。配合量が１５％未満になる
と、粘着剤の凝集力が保てず、糊残りが生じ易くなり、
また配合量が３５％を越えると、粘着剤膏体が硬くなっ
たり、他の成分の配合量が減少する結果硝酸イソソルビ
ドの結晶が析出し易くなるため好ましいものではない。

【０００７】ロジン系樹脂は、淡色で幅広い相溶性、優
れた熱、酸化安定性を有する水素添加ロジン系樹脂が好
適に使用され、その粘着剤膏体中への配合量は３５〜５
５％であり、好ましくは４０〜５０％である。配合量が
３５％未満になると、粘着剤自体に適切な粘着力が得ら
れず、また硝酸イソソルビドの結晶が析出し易くなり好
ましいものではなく、さらに配合量が５５％を越える
と、粘着剤自体が硬くなり粘着性が低下する傾向がみら
れ、好ましくない。

【０００８】液状ゴムとしては、ポリブテン、ハイシス
イソプレンゴムが好適に使用され、その粘着剤膏体中へ
の配合量は５〜２０％であり、より好ましくは７〜１５
％である。液状ゴムは粘着剤の軟化剤として使用される
が、配合量が５％未満であるとその効果が充分に発揮さ
れず好ましいものではなく、また配合量が２０％を越え
るとブリーディングし易くなるため好ましくない。

【０００９】酸化防止剤は、粘着剤の製造時および保存
期間中の安定性を確保するための必須成分であり、各種
の酸化防止剤を使用することができる。なかでも安全性
の面からみて、ジブチルヒドロキシトルエン、ペンタエ
リスリチル−テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）］プロピオネートの使用
が好ましく、その粘着剤膏体中への配合量は０．１〜２
％である。

【００１０】本発明の貼付剤にあっては吸収促進剤とし
てオレイン酸が使用され、その粘着剤膏体中への配合量
は０．５〜５％であり、好ましくは０．５〜３％であ
る。配合量が０．５％未満であると望ましい吸収促進効
果が得られず、また５％を越えると粘着剤の凝集力が低
下してしまううえ、５％添加時以上の吸収促進効果は認
められないため好ましいものではない。

【００１１】また本発明の貼付剤中に含有される、薬効
成分としての硝酸イソソルビドの配合量は、貼付後にお
ける有効成分の経皮吸収の結果、所望の虚血性疾患の治
療効果を得るのに充分な量であれば良く、具体的には粘
着剤膏体中に１５〜２５％配合させれば良い。配合量が
１５％未満になると、治療に必要な薬物量を得るために
塗工量を増やす必要があり、その場合には粘着剤の乾燥
速度が遅くなり、製造工程管理上の採算性が悪化するた
めに好ましいものではない。また配合量が２５％を越え
る場合には、製造直後から膏体中に硝酸イソソルビドの
結晶が析出し、所望の粘着性が得られなくなるため好ま
しいものではない。

【００１２】したがって、以上の点から判断すれば、本
発明のより好ましい具体的態様としては、スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体を１５〜３５％、
ロジン系樹脂を３５〜５５％、液化ゴムを５〜２０％、
酸化防止剤を０．１〜２％、オレイン酸を０．１〜５％
配合した粘着剤膏体中に硝酸イソソルビドを含有させた
硝酸イソソルビド含有貼付剤であり、さらにより好まし
い具体的態様としては、その粘着剤膏体中へ硝酸イソソ
ルビドの含有量として１５〜２５％配合させた硝酸イソ
ソルビド含有貼付剤である。

【００１３】本発明の貼付剤は、具体的には、上記した
配合量を有する各配合成分を用いて以下の様な方法で製
造される。すなわち、加温下にスチレン−イソプレン−
スチレンブロック共重合体：トルエン＝１：１溶液中に
液状ゴム、酸化防止剤およびオレイン酸を配合して混合
撹拌し、充分に溶解させる。一方別に硝酸イソソルビド
の酢酸エチル溶液にロジン系樹脂を配合して混合撹拌
し、充分に溶解させる。先のスチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体のトルエン溶液に硝酸イソソル
ビド溶液を加え、さらに十分混合撹拌して、粘着剤膏体
溶液を得る。次いでこの粘着剤膏体溶液を、既存の方法
でシリコン処理したライナー上に塗工し、溶媒を乾燥除
去した後、基布と貼り合わせ、所望の大きさに裁断して
製品とする。なお、乾燥後の粘着剤膏体の塗工量は３０
〜１００ｇ／ｃｍ² であり、好ましくは４０〜８０ｇ／
ｃｍ² とするのが良い。

【００１４】一方、本発明に使用される基布としては、
本発明の貼付剤が硝酸イソソルビド含有の虚血性心疾患
治療用貼付剤として、長時間貼付されることを考慮する
と、硝酸イソソルビドの拡散防止効果を備えた柔軟な素
材が好ましい。代表的な基布として、ポリエステルフィ
ルム（厚さ２．５μｍ〜６．０μｍ）と６〜１５ｇ／ｍ
² 程度のレーヨン、ビニロン、ポリオレフィンなどのを
原料とした織布あるいは不織布を熱もしくは接着剤で貼
り合わせたものが好ましく使用される。

【００１５】

【実施例】以下に本発明を実施例にて説明するが、本発
明はこれら実施例に限定されるものではなく、前記なら
びに後記の趣旨に徴して適宜設計変更することができ、
そのような設計変更されたものもすべて本発明の技術的
範囲に属するものと解すべきである。実施例１−８：下記表１に示した処方により上記した製
造方法に準じて、粘着剤膏体を調製した。調製された粘
着剤膏体は、乾燥後の硝酸イソソルビドの量が１ｍｇ／
ｃｍ²になるようにシリコン処理したポリエステルライ
ナー上に塗工し、約８０℃で１０分間乾燥後、厚さ３．
５μｍのポリエチレンフタレート（ＰＥＴ）フィルムと
２ｇ／ｍ² のビニロン製不織布とを積層させた基布を貼
り合わせ、実施例Ｎｏ．１〜Ｎｏ．８の貼付剤を得た。

【００１６】

【表１】

【００１７】比較例１：下記表２に示した処方により、
上記実施例と同様の方法により粘着剤膏体を調製した
後、同様にして比較例Ｎｏ．１の貼付剤を得た。

【００１８】

【表２】

【００１９】比較例２：四頚フラスコに酢酸エチルを入
れ、窒素ガス封入下に約６０℃で、アゾビスイソブチロ
ニトリルを重合開始剤として、７４．４ｇのアクリル酸
−２−エチルヘキシルおよび５．６ｇのアクリル酸を重
合した後、酢酸エチルを添加して固形分４０％のアクリ
ル酸系粘着剤溶液を得た。この溶液に２０％硝酸イソソ
ルビド酢酸エチル溶液１００ｇを添加し撹拌した混合物
を、乾燥後の重量が５０ｇ／ｍ²（硝酸イソソルビドと
して１ｍｇ／ｃｍ² ）となるようにシリコン処理をした
ポリエステルライナー上に塗工し、約８０℃にて１０分
間乾燥後、基布と張り合せて所望の大きさに裁断し、比
較例Ｎｏ．２の貼付剤を得た。

【００２０】比較例３：上記比較例２と同様の操作によ
り、５９．２ｇのアクリル酸−２−エチルヘキシル、
４．８ｇのアクリル酸、１６．０ｇの酢酸ビニルおよび
２０．０ｇの硝酸イソソルビドの組成からなる比較例Ｎ
ｏ．３の貼付剤を得た。

【００２１】［各種試験例］上記の実施例により得られ
た本発明の貼付剤の有用性を、比較例で得た貼付剤との
対比において、ラットの皮膚を用いたインビトロ皮膚透
過性試験、粘着力試験ならびに粘着剤膏体からの結晶析
出試験を検討することにより立証する。試験１：ラットにおけるインビトロ皮膚透過性試験：方法：Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雄性、６週齢）の腹部
を、バリカンとシェーバーを用いて徐毛した後、皮膚を
摘出し、フランツ型拡散セルにセットし、各試験薬剤
（実施例Ｎｏ．１〜Ｎｏ．８および比較例Ｎｏ．１〜Ｎ
ｏ．３の貼付剤）を貼付した。レセプター液として生理
食塩水を使用し、セルのジャケットには約３７℃の温水
を循環させた。試験開始後、経時的にサンプリングを行
い、皮膚を透過して溶出してくる硝酸イソソルビドの量
をＨＰＬＣにて定量した。

【００２２】結果：各試験薬剤の貼付２４時間後におけ
る硝酸イソソルビドの皮膚透過量を下記表３にまとめ
た。表中に示した結果からも判明するように、本発明の
貼付剤である実施例Ｎｏ．１〜Ｎｏ．８の薬剤からのイ
ソソルビドの皮膚透過性は、比較例に比べて遜色のな
い、優れたものであることが理解される。

【００２３】

【表３】

【００２４】試験２：粘着力試験：方法：各試験薬剤（実施例Ｎｏ．１〜Ｎｏ．８および比
較例Ｎｏ．１〜Ｎｏ．３の貼付剤）を、２５ｍｍ×１０
０ｍｍに裁断し、その一端を剥し、補助紙（２５ｍｍ×
１２０ｍｍ）を約１０ｍｍ重ねて貼り付けた後、ライナ
ーを取り除いた。ベークライト板（４０ｍｍ×２００ｍ
ｍ）の表面をアセトンで清拭した後、各試験薬剤を重量
２ｋｇのゴムローラーで貼り付けて放置した。１時間後
に補助紙を１８０°に折り返し、引っ張り試験機を用い
て３００ｍｍ／分の速度で連続して引き剥す時の荷重を
測定して粘着力を求めた。なお、この試験操作は２３±
２℃の条件下に行った。

【００２５】結果：各試験薬剤の粘着力を下記表４に示
した。表中に示した結果からも判明するように、本発明
の貼付剤である実施例Ｎｏ．１〜Ｎｏ．８の薬剤は比較
例に比べて明らかに粘着力が優れており、貼付時に脱落
しにくい製剤であることが理解される。

【００２６】

【表４】

【００２７】試験３：結晶の析出確認試験：各試験薬剤（実施例Ｎｏ．１〜Ｎｏ．８および比較例Ｎ
ｏ．１〜Ｎｏ．３の貼付剤）をポリエチレン−アルミニ
ウム構成の袋に入れ、４℃にて１か月保存した時の粘着
剤膏体中の結晶の析出状況を光学顕微鏡で観察した。そ
の結果を下記表５にまとめた。表中の結果からも判明す
るように、本発明の貼付剤においてはなんらの結晶析出
は生じていないものの、比較例の貼付剤にあっては全例
において結晶析出が生じていた。特に比較例Ｎｏ．３の
貼付剤での結晶析出は激しいものであった。以上の結果
から、本発明の貼付剤は長期保存においても結晶析出を
起こさず、安定な薬物放出性を有する製剤であることが
理解される。

【００２８】

【表５】

【００２９】

【発明の効果】以上のように、本発明の硝酸イソソルビ
ド含有貼付剤は、スチレン−イソプレン−スチレンブロ
ック共重合体を主成分とし、さらにロジン系樹脂、液状
ゴム、酸化防止剤、オレイン酸を必須成分とする粘着剤
膏体中に、硝酸イソソルビドを含有させることにより、
硝酸イソソルビドの良好な薬物放出性と保存安定性を併
せもつ貼付剤であり、その粘着物性も特に優れたもので
ある。したがって、本発明により虚血性心疾患治療用の
貼付剤として長期間の貼付に耐え得る優れた硝酸イソソ
ルビド含有貼付剤が提供され、医療上の効果は特に優れ
たものであるといえる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
ク共重合体、ロジン系樹脂、液状ゴム、酸化防止剤、オ
レイン酸を必須成分とする粘着剤膏体中に、薬効成分と
して硝酸イソソルビドを含有したことを特徴とする硝酸
イソソルビド含有貼付剤。
【請求項２】粘着剤膏体中の配合量（ｗ／ｗ％）とし
て、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体
を１５〜３５％、ロジン系樹脂を３５〜５５％、液化ゴ
ムを５〜２０％、酸化防止剤を０．１〜２％、オレイン
酸を０．１〜５％配合した請求項１記載の硝酸イソソル
ビド含有貼付剤。
【請求項３】粘着剤膏体中の硝酸イソソルビドの配合
量（ｗ／ｗ％）が、１５〜２５％である請求項１または
２記載の硝酸イソソルビド含有貼付剤。