JPH10316699A - アジスロマイシンの新規な製造方法 - Google Patents
アジスロマイシンの新規な製造方法Info
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- JPH10316699A JPH10316699A JP10110410A JP11041098A JPH10316699A JP H10316699 A JPH10316699 A JP H10316699A JP 10110410 A JP10110410 A JP 10110410A JP 11041098 A JP11041098 A JP 11041098A JP H10316699 A JPH10316699 A JP H10316699A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明はアジスロマイシンの新規な製造方法に
関する。 【解決手段】本発明によれば、プリカーサーとして使用
される適当なイミノエーテルからアジスロマイシンを製
造する方法において、上記イミノエーテルの還元と還元
的メチル化をホルムアルデヒド又はその供給源の存在
下、貴金属触媒と水素を使用して連続的に行うこと及び
上記両者の反応を同一の反応容器中で行うことを特徴と
するアジスロマイシンの新規な製造方法が提供される。
関する。 【解決手段】本発明によれば、プリカーサーとして使用
される適当なイミノエーテルからアジスロマイシンを製
造する方法において、上記イミノエーテルの還元と還元
的メチル化をホルムアルデヒド又はその供給源の存在
下、貴金属触媒と水素を使用して連続的に行うこと及び
上記両者の反応を同一の反応容器中で行うことを特徴と
するアジスロマイシンの新規な製造方法が提供される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアジスロマイシンの
新規な製造方法に関する。
新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び解決すべき課題】アジスロマイシンは
周知の半合成マクロライド抗生物質であり（米国特許第
4,474,768号及び第4,517,359号明細書参照）、エリスロ
マイシンＡのマクロライド環中での窒素原子の膨脹(exp
ansion)/封入(inclusion)を行いついで還元的メチル化
を行うことにより製造される。この方法においては、エ
リスロマイシンＡより安定な、かつ、特にグラム陰性バ
クテリアに対してより効果的な抗生物質が得られる。
周知の半合成マクロライド抗生物質であり（米国特許第
4,474,768号及び第4,517,359号明細書参照）、エリスロ
マイシンＡのマクロライド環中での窒素原子の膨脹(exp
ansion)/封入(inclusion)を行いついで還元的メチル化
を行うことにより製造される。この方法においては、エ
リスロマイシンＡより安定な、かつ、特にグラム陰性バ
クテリアに対してより効果的な抗生物質が得られる。
【０００３】エリスロマイシンＡをアジスロマイシンに
転換する反応系列では極めて強いかつ攻撃的な反応条件
が使用されており（J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1881(1
986)参照）しかも中間体の分離を必要とするが、この中
間体はある条件下では出発物質より不安定なことさえあ
る。反応条件と分離操作は、同時に、両者、温和なもの
でなければならずかつそのパラメーターを厳格に制御す
ることが必要である。その結果、実験室的規模のプロセ
スを工業的な規模で実施した場合には別な問題が生じ
る。これらの環境下では、アジスロマイシンを良好な収
率と高い純度で得るためには、製造プロセスに追加的な
制限を加えることが必要である。
転換する反応系列では極めて強いかつ攻撃的な反応条件
が使用されており（J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1881(1
986)参照）しかも中間体の分離を必要とするが、この中
間体はある条件下では出発物質より不安定なことさえあ
る。反応条件と分離操作は、同時に、両者、温和なもの
でなければならずかつそのパラメーターを厳格に制御す
ることが必要である。その結果、実験室的規模のプロセ
スを工業的な規模で実施した場合には別な問題が生じ
る。これらの環境下では、アジスロマイシンを良好な収
率と高い純度で得るためには、製造プロセスに追加的な
制限を加えることが必要である。
【０００４】エリスロマイシンＡをアジスロマイシンに
転換する方法は下記の工程を包含している：即ち、エリ
スロマイシンをそのオキシムに転換する工程；上記オキ
シムのベックマン転位を行って、エリスロマイシンＡの
イミノエーテルを製造する工程；イミノエーテルを還元
して9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンを得
る工程；及び最後に、還元的N-メチル化を行って最終生
成物を得る工程。
転換する方法は下記の工程を包含している：即ち、エリ
スロマイシンをそのオキシムに転換する工程；上記オキ
シムのベックマン転位を行って、エリスロマイシンＡの
イミノエーテルを製造する工程；イミノエーテルを還元
して9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンを得
る工程；及び最後に、還元的N-メチル化を行って最終生
成物を得る工程。
【０００５】イミノエーテルの還元と還元的メチル化
は、従来、２工程プロセスであると文献に記載されてい
る（PCT 特許出願第94/02547号−公開第94/26758号；欧
州特許第109253号明細書参照）；その理由は、恐らく、
これらの工程においては、次の工程に移行する前に、9-
デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンの精製を行
う必要があるからである。
は、従来、２工程プロセスであると文献に記載されてい
る（PCT 特許出願第94/02547号−公開第94/26758号；欧
州特許第109253号明細書参照）；その理由は、恐らく、
これらの工程においては、次の工程に移行する前に、9-
デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンの精製を行
う必要があるからである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、適当な
エリスロマイシンのイミノエーテルを還元しついでかく
得られた生成物を同一の貴金属触媒の存在下でかつホル
ムアルデヒド又はその供給源の存在下で、上記中間生成
物の分離を行うことなしに、還元的メチル化にかけるこ
とができることが認められた。それ自体既知の上記２つ
の反応は同一の反応容器中の同一の触媒系を使用してか
つ同一の反応媒体中で連続して実施し得る。反応条件を
慎重に選択することにより、純度の高い生成物を高い収
率で得ることができる。かくして、本発明の方法によれ
ば、反応容器の数及び中間生成物の分離のごとき操作の
数を減少させることにより、従来の技術に比べて大きな
工業的利点が提供される。
エリスロマイシンのイミノエーテルを還元しついでかく
得られた生成物を同一の貴金属触媒の存在下でかつホル
ムアルデヒド又はその供給源の存在下で、上記中間生成
物の分離を行うことなしに、還元的メチル化にかけるこ
とができることが認められた。それ自体既知の上記２つ
の反応は同一の反応容器中の同一の触媒系を使用してか
つ同一の反応媒体中で連続して実施し得る。反応条件を
慎重に選択することにより、純度の高い生成物を高い収
率で得ることができる。かくして、本発明の方法によれ
ば、反応容器の数及び中間生成物の分離のごとき操作の
数を減少させることにより、従来の技術に比べて大きな
工業的利点が提供される。
【０００７】従来の文献によれば、イミノエーテルの還
元を行うのに最も効果的であると認められていた条件に
おいては、化学量論的な量の還元剤を使用するか又は白
金を使用して高圧水素化が行われている（PCT 特許出願
第94/02547号−公開第94/26758号参照）。
元を行うのに最も効果的であると認められていた条件に
おいては、化学量論的な量の還元剤を使用するか又は白
金を使用して高圧水素化が行われている（PCT 特許出願
第94/02547号−公開第94/26758号参照）。
【０００８】上記従来の方法では、次に、環状アミンを
分離しついでこの環状アミンの還元的メチル化を行って
いる；この還元的メチル化では、周知のエシュバイラー
−クラーク(Eschweiler-Clark)条件−クロロホルム中で
ホルムアルデヒドとギ酸を使用−を使用するか、又は、
水素化−貴金属触媒の存在下、ホルムアルデヒドと水素
を使用−を行っている（米国特許第4,517,359号明細
書、J.Chem.Res.,1988,1239-1261参照）。
分離しついでこの環状アミンの還元的メチル化を行って
いる；この還元的メチル化では、周知のエシュバイラー
−クラーク(Eschweiler-Clark)条件−クロロホルム中で
ホルムアルデヒドとギ酸を使用−を使用するか、又は、
水素化−貴金属触媒の存在下、ホルムアルデヒドと水素
を使用−を行っている（米国特許第4,517,359号明細
書、J.Chem.Res.,1988,1239-1261参照）。
【０００９】水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元に
おいては、反応の完結と生成物の回収に関する限り、極
めて厳格な手法が使用されている（欧州特許第109253号
明細書、J.Chem.Soc.Perkin Trans.,I,1881(1986)参
照）。反応媒体中に存在する最初の中間体は明らかにホ
ウ素含有錯体であり、9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリ
スロマイシンを取得し得るためには、上記錯体を分解す
ることが必要である。この錯体は酸性条件下で除去しな
ければならず、一方、周知の通り、上記マクロライドは
酸性媒体に鋭敏であるため、この分解工程を行うための
条件は厳密に制御しなければならない。
おいては、反応の完結と生成物の回収に関する限り、極
めて厳格な手法が使用されている（欧州特許第109253号
明細書、J.Chem.Soc.Perkin Trans.,I,1881(1986)参
照）。反応媒体中に存在する最初の中間体は明らかにホ
ウ素含有錯体であり、9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリ
スロマイシンを取得し得るためには、上記錯体を分解す
ることが必要である。この錯体は酸性条件下で除去しな
ければならず、一方、周知の通り、上記マクロライドは
酸性媒体に鋭敏であるため、この分解工程を行うための
条件は厳密に制御しなければならない。
【００１０】上記の分解工程は工業的な規模ではより大
きな問題になる；その理由は工業的な規模では酸に感受
性の上記中間体と望ましくない酸性の水性媒体との接触
時間が不可避的に長くなるからである。
きな問題になる；その理由は工業的な規模では酸に感受
性の上記中間体と望ましくない酸性の水性媒体との接触
時間が不可避的に長くなるからである。
【００１１】本発明においては、これらの問題は9-デオ
キソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン中間体を温和な
条件下で合成することにより解決される；上記中間体は
次の工程を行う前に分離又は精製することを必要としな
い。当然、所望ならば、この中間体の分離を行い得る。
還元は０〜50℃の温度で行われる；好ましい温度範囲は
20〜25℃である。この温度においては、分子中に存在す
るグリコシドの加水分解、特に、クラジノース単位の加
水分解のごとき副反応が減少する。
キソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン中間体を温和な
条件下で合成することにより解決される；上記中間体は
次の工程を行う前に分離又は精製することを必要としな
い。当然、所望ならば、この中間体の分離を行い得る。
還元は０〜50℃の温度で行われる；好ましい温度範囲は
20〜25℃である。この温度においては、分子中に存在す
るグリコシドの加水分解、特に、クラジノース単位の加
水分解のごとき副反応が減少する。
【００１２】好ましい溶剤は、水を種々の割合で含有す
る酢酸である。エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン又はこれらと水の混合物のごとき有機溶剤も使用
し得る。
る酢酸である。エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン又はこれらと水の混合物のごとき有機溶剤も使用
し得る。
【００１３】最も良好な結果が得られるかつ許容され得
る反応時間が得られる圧力は20〜70バールであるが、こ
の範囲外の圧力も使用し得る。
る反応時間が得られる圧力は20〜70バールであるが、こ
の範囲外の圧力も使用し得る。
【００１４】好ましい触媒は５％のロジウムを炭素上に
担持させたものであるが、白金、パラジウム又はルテニ
ウムのごとき他の貴金属からなる触媒も使用し得る。ロ
ジウムの使用量は原料物質に基づいて計算して0.5〜２
％であるが、この範囲以外の他の割合でも使用し得る。
しかしながら、触媒を上記範囲以外の割合で使用した結
果として必要になる反応時間は適当ではない。
担持させたものであるが、白金、パラジウム又はルテニ
ウムのごとき他の貴金属からなる触媒も使用し得る。ロ
ジウムの使用量は原料物質に基づいて計算して0.5〜２
％であるが、この範囲以外の他の割合でも使用し得る。
しかしながら、触媒を上記範囲以外の割合で使用した結
果として必要になる反応時間は適当ではない。
【００１５】適当なホルムアルデヒドの供給源は37％水
溶液又はパラホルムアルデヒドであるが、他の供給源も
使用し得る。ホルムアルデヒドの使用量はイミノエーテ
ル１モル当り、23〜100モルの範囲で変動させ得る。反
応を適切な時間内に完結させるためには、少量の触媒を
更に添加し得る。所望ならば、触媒を再循環させ、再使
用することができ、かくして、製造プロセスをより経済
的にし得る。
溶液又はパラホルムアルデヒドであるが、他の供給源も
使用し得る。ホルムアルデヒドの使用量はイミノエーテ
ル１モル当り、23〜100モルの範囲で変動させ得る。反
応を適切な時間内に完結させるためには、少量の触媒を
更に添加し得る。所望ならば、触媒を再循環させ、再使
用することができ、かくして、製造プロセスをより経済
的にし得る。
【００１６】アジスロマイシンは反応混合物のpHを９〜
10に調整することにより分離する。この方法において
は、エタノール/水混合物から結晶化させることにより
許容される純度のアジスロマイシンを得ることができ、
従って、医薬工業において原料として使用するのに十分
な高い純度を有する生成物を得ることができる。
10に調整することにより分離する。この方法において
は、エタノール/水混合物から結晶化させることにより
許容される純度のアジスロマイシンを得ることができ、
従って、医薬工業において原料として使用するのに十分
な高い純度を有する生成物を得ることができる。
【００１７】従って、本発明によれば、特に、下記の利
点が提供される： −２つの反応を１個だけの反応容器で行い得る； −複雑でない工業的装置を使用することができ、中間体
の一つを分離する必要がない； −反応条件がより温和であり、高い純度を有する生成物
を得ることができる。
点が提供される： −２つの反応を１個だけの反応容器で行い得る； −複雑でない工業的装置を使用することができ、中間体
の一つを分離する必要がない； −反応条件がより温和であり、高い純度を有する生成物
を得ることができる。
【００１８】
【実施例】本発明の実施例を以下に示す。実施例１ 通常の方法で調製したエリスロマイシンＡのイミノエー
テル ２g(2.7ミリモル）を20mlの酢酸に溶解させた溶
液に、0.03g(0.38ミリモル）の酢酸ナトリウムと0.5gの
湿潤５％Rh/C（５％のロジウムを炭素上に担持させた触
媒）(11.25mgRh)を添加した。ついで混合物を70バール
の圧力下、40℃で３時間水素化した。この時間の終了
後、37％のホルムアルデヒドを含有する水溶液27ml(0.3
6モル）を大気圧下、室温で添加し、混合物を40バール
の圧力下、40℃で20時間水素化した。触媒を濾別し、濾
液を蒸発させて油状物を得た。かく得られた油状物に45
mlの水を添加し、溶液のpHを4N NaOHを使用して9.3に調
節した。室温で２時間撹拌した後、固体を濾過し、水で
洗浄し、乾燥して、1.2gの粗アジスロマイシン（再結晶
後の純度97％）を得た。
テル ２g(2.7ミリモル）を20mlの酢酸に溶解させた溶
液に、0.03g(0.38ミリモル）の酢酸ナトリウムと0.5gの
湿潤５％Rh/C（５％のロジウムを炭素上に担持させた触
媒）(11.25mgRh)を添加した。ついで混合物を70バール
の圧力下、40℃で３時間水素化した。この時間の終了
後、37％のホルムアルデヒドを含有する水溶液27ml(0.3
6モル）を大気圧下、室温で添加し、混合物を40バール
の圧力下、40℃で20時間水素化した。触媒を濾別し、濾
液を蒸発させて油状物を得た。かく得られた油状物に45
mlの水を添加し、溶液のpHを4N NaOHを使用して9.3に調
節した。室温で２時間撹拌した後、固体を濾過し、水で
洗浄し、乾燥して、1.2gの粗アジスロマイシン（再結晶
後の純度97％）を得た。
【００１９】実施例２ 通常の方法で調製したエリスロマイシンＡのイミノエー
テル ４g(5.4ミリモル）を20mlの酢酸に溶解させた溶
液に、１gの湿潤５％Rh/C(22.5mg Rh)を添加した。つい
で、混合物を60バールの圧力下、40℃で５時間水素化し
た。この時間の終了後、37％のホルムアルデヒドを含有
する水溶液22.5ml(0.3モル）を、大気圧下、室温で添加
しついで混合物を40バールの圧力下、40℃で20時間水素
化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて油状物を得
た。かく得られた油状物に90mlの水を添加し、溶液のpH
を4N NaOHを使用して9.4に調節した。室温で２時間撹拌
した後、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２gの
粗アジスロマイシン（再結晶後の純度97％）を得た。
テル ４g(5.4ミリモル）を20mlの酢酸に溶解させた溶
液に、１gの湿潤５％Rh/C(22.5mg Rh)を添加した。つい
で、混合物を60バールの圧力下、40℃で５時間水素化し
た。この時間の終了後、37％のホルムアルデヒドを含有
する水溶液22.5ml(0.3モル）を、大気圧下、室温で添加
しついで混合物を40バールの圧力下、40℃で20時間水素
化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて油状物を得
た。かく得られた油状物に90mlの水を添加し、溶液のpH
を4N NaOHを使用して9.4に調節した。室温で２時間撹拌
した後、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２gの
粗アジスロマイシン（再結晶後の純度97％）を得た。
【００２０】実施例３ 通常の方法で調製したエリスロマイシンＡのイミノエー
テル ８g(10.9ミリモル）を32mlの酢酸と８mlの水に溶
解させた溶液に、８gの湿潤５％Rh/C(180mgRh)を添加し
た。ついで混合物を70バールの圧力下、室温で２時間水
素化した。この時間の終了後、37％のホルムアルデヒド
を含有する水溶液40ml(0.54モル）を添加し、ついで混
合物を40バールの圧力下、40-45℃の温度で20時間水素
化した。触媒を濾別し、濾液のpHを4N NaOHを使用して
9.4に調節した。室温で２時間撹拌した後、固体を濾過
し、水で洗浄し、乾燥して、７gの粗アジスロマイシン
（再結晶後の純度95％）を得た。
テル ８g(10.9ミリモル）を32mlの酢酸と８mlの水に溶
解させた溶液に、８gの湿潤５％Rh/C(180mgRh)を添加し
た。ついで混合物を70バールの圧力下、室温で２時間水
素化した。この時間の終了後、37％のホルムアルデヒド
を含有する水溶液40ml(0.54モル）を添加し、ついで混
合物を40バールの圧力下、40-45℃の温度で20時間水素
化した。触媒を濾別し、濾液のpHを4N NaOHを使用して
9.4に調節した。室温で２時間撹拌した後、固体を濾過
し、水で洗浄し、乾燥して、７gの粗アジスロマイシン
（再結晶後の純度95％）を得た。
【００２１】実施例４ 通常の方法で調製したエリスロマイシンＡのイミノエー
テル ４g(5.4ミリモル）を４mlの酢酸と16mlの水に溶
解させた溶液に、４gの湿潤５％Rh/C(90mg Rh)を添加し
た。ついで混合物を70バールの圧力下、室温で２時間水
素化した。この時間の終了後、37％のホルムアルデヒド
を含有する水溶液25ml(0.34モル）を大気圧下、室温で
添加しついで混合物を40バールの圧力下、40-45℃の温
度で24時間水素化した。触媒を濾別し、濾液のpHを4N N
aOHを使用して9.4に調節した。室温で２時間撹拌した
後、沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、2.8gの粗ア
ジスロマイシン（再結晶後の純度98％）を得た。
テル ４g(5.4ミリモル）を４mlの酢酸と16mlの水に溶
解させた溶液に、４gの湿潤５％Rh/C(90mg Rh)を添加し
た。ついで混合物を70バールの圧力下、室温で２時間水
素化した。この時間の終了後、37％のホルムアルデヒド
を含有する水溶液25ml(0.34モル）を大気圧下、室温で
添加しついで混合物を40バールの圧力下、40-45℃の温
度で24時間水素化した。触媒を濾別し、濾液のpHを4N N
aOHを使用して9.4に調節した。室温で２時間撹拌した
後、沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、2.8gの粗ア
ジスロマイシン（再結晶後の純度98％）を得た。
【００２２】実施例５ 通常の方法で調製したエリスロマイシンＡのイミノエー
テル ８g(10.9ミリモル）を24mlの酢酸に溶解させた溶
液に、８gの湿潤５％Rh/C(180mg Rh)を添加した。つい
で、混合物を70バールの圧力下、室温で２時間水素化し
た。この時間の終了後、37％のホルムアルデヒドを含有
する水溶液50ml(0.67モル）を、大気圧下、室温で添加
し、ついで混合物を40バールの圧力下、40-45℃の温度
で24時間水素化した。触媒を濾別し、濾液のpHを4N NaO
Hを使用して9.5に調節した。室温で２時間撹拌した後、
固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、6.1gの粗アジス
ロマイシン（再結晶後の純度98％）を得た。
テル ８g(10.9ミリモル）を24mlの酢酸に溶解させた溶
液に、８gの湿潤５％Rh/C(180mg Rh)を添加した。つい
で、混合物を70バールの圧力下、室温で２時間水素化し
た。この時間の終了後、37％のホルムアルデヒドを含有
する水溶液50ml(0.67モル）を、大気圧下、室温で添加
し、ついで混合物を40バールの圧力下、40-45℃の温度
で24時間水素化した。触媒を濾別し、濾液のpHを4N NaO
Hを使用して9.5に調節した。室温で２時間撹拌した後、
固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、6.1gの粗アジス
ロマイシン（再結晶後の純度98％）を得た。
【００２３】実施例６ 通常の方法で調製したエリスロマイシンＡのイミノエー
テル ４g(5.4ミリモル）を18mlの酢酸と２mlの水に溶
解させた溶液に、２gの湿潤５％Rh/C(45mg Rh)を添加し
た。ついで混合物を70バールの圧力下、室温で２時間水
素化した。この時間の終了後、37％のホルムアルデヒド
を含有する水溶液35ml(0.47モル）を大気圧下、室温で
添加しついでpHを4N NaOHを使用して3〜4に調節した。
ついで混合物を40バールの圧力下、40-45℃の温度で24
時間水素化した。触媒を濾別し、濾液のpHを4N NaOHを
使用して9.4に調節した。室温で２時間撹拌した後、固
体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、2.7gの粗アジスロ
マイシン（再結晶後の純度96％）を得た。
テル ４g(5.4ミリモル）を18mlの酢酸と２mlの水に溶
解させた溶液に、２gの湿潤５％Rh/C(45mg Rh)を添加し
た。ついで混合物を70バールの圧力下、室温で２時間水
素化した。この時間の終了後、37％のホルムアルデヒド
を含有する水溶液35ml(0.47モル）を大気圧下、室温で
添加しついでpHを4N NaOHを使用して3〜4に調節した。
ついで混合物を40バールの圧力下、40-45℃の温度で24
時間水素化した。触媒を濾別し、濾液のpHを4N NaOHを
使用して9.4に調節した。室温で２時間撹拌した後、固
体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、2.7gの粗アジスロ
マイシン（再結晶後の純度96％）を得た。
【００２４】実施例７ 通常の方法で調製したエリスロマイシンＡのイミノエー
テル ８g(10.9ミリモル）を８mlの酢酸と32mlの水に溶
解させた溶液に、８gの湿潤５％Rh/C(180mgRh)を添加し
た。ついで混合物を70バールの圧力下、40℃の温度で２
時間水素化した。この時間の終了後、10g(0.33モル）の
パラホルムアルデヒドを大気圧下、室温で添加しついで
反応混合物のpHをNaOHを使用して４に調節した。ついで
40バールの圧力下、40-45℃の温度で24時間水素化を行
った。触媒を濾別し、反応混合物のpHを4N NaOHを使用
して9.2に調節した。室温で２時間撹拌した後、固体を
濾過し、水で洗浄し、乾燥して、4.98gの粗アジスロマ
イシン（再結晶後の純度97％）を得た。
テル ８g(10.9ミリモル）を８mlの酢酸と32mlの水に溶
解させた溶液に、８gの湿潤５％Rh/C(180mgRh)を添加し
た。ついで混合物を70バールの圧力下、40℃の温度で２
時間水素化した。この時間の終了後、10g(0.33モル）の
パラホルムアルデヒドを大気圧下、室温で添加しついで
反応混合物のpHをNaOHを使用して４に調節した。ついで
40バールの圧力下、40-45℃の温度で24時間水素化を行
った。触媒を濾別し、反応混合物のpHを4N NaOHを使用
して9.2に調節した。室温で２時間撹拌した後、固体を
濾過し、水で洗浄し、乾燥して、4.98gの粗アジスロマ
イシン（再結晶後の純度97％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＺ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (9)
- 【請求項１】 プリカーサーとして使用される適当なイ
ミノエーテルからアジスロマイシンを製造する方法にお
いて、上記イミノエーテルの還元と還元的メチル化をホ
ルムアルデヒド又はその供給源の存在下、貴金属触媒と
水素を使用して連続的に行うこと及び上記両者の反応を
同一の反応容器中で行うことを特徴とするアジスロマイ
シンの新規な製造方法。 - 【請求項２】 ホルムアルデヒド又はその供給源を還元
工程の開始時に添加する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ホルムアルデヒド又はその供給源を還元
的メチル化工程の開始時に添加する、請求項１に記載の
方法。 - 【請求項４】 貴金属はPd、Pt、Rh及びRuからなる群か
ら選ばれる、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 ホルムアルデヒドはホルマリン又はパラ
ホルムアルデヒドとして存在させる、請求項１に記載の
方法。 - 【請求項６】 反応混合物の溶剤を酢酸及びギ酸から選
択し、場合により、有機溶剤を存在させる、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項７】 有機溶剤はエタノールである、請求項６
に記載の方法。 - 【請求項８】 反応媒体の酸性度を緩衝塩の添加により
調整する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 酢酸ナトリウムを緩衝塩として使用す
る、請求項８に記載の方法。
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|---|---|---|---|
| PT102006A PT102006B (pt) | 1997-05-19 | 1997-05-19 | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| PT102,006 | 1997-05-19 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10316699A true JPH10316699A (ja) | 1998-12-02 |
| JP3899181B2 JP3899181B2 (ja) | 2007-03-28 |
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|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| FR2791680B1 (fr) * | 1999-03-29 | 2001-06-29 | Merial Sas | Procede utile pour reduire les intermediaires imidates issus d'un rearrangement de beckmann d'un macrocycle 8a-azalide |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| FR2806724B1 (fr) * | 2000-03-24 | 2003-12-05 | Merial Sas | Procede pour la preparation de derives 9-deoxo-8a-aza- (8a-alkyl)-8a-homoerythromycine a a partir de la 9-deoxo-9 (z)-hydroxyiminoerythromycine a |
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| JP2004506664A (ja) * | 2000-08-23 | 2004-03-04 | ウォックハート・リミテッド | 無水アジトロマイシンの製造法 |
| CN100341886C (zh) * | 2000-11-27 | 2007-10-10 | 桑多斯股份公司 | 大环内酯类化合物的溶剂化物 |
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| KR100491183B1 (ko) | 2001-03-21 | 2005-05-25 | 한미약품 주식회사 | 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물 |
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