JPH10330344A - １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 １,３−ジシクロヘキシル尿素を出発原料と
する 改良された１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを製造する方法の提供。 【解決手段】 この発明は、１,３−ジシクロヘキシル
尿素とオキシ塩化リンとの反応を、非塩基性有機溶媒に
溶解したオキシ塩化リン溶液に１,３−ジシクロヘキシ
ル尿素が加られて、オキシ塩化リンが常に１,３−ジシ
クロヘキシル尿素に対して化学量論的に過剰量で存在す
る状況下に行ない、 次いでこの１,３−ジシクロヘキシ
ル尿素とオキシ塩化リンとの反応によって生成した中間
反応生成物をアルカリ水溶液で分解して１,３−ジシク
ヘキシルカルボジイミドを製造することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（以下ＤＣＣと呼ぶ）の製造方法に関す
る。より具体的には、１,３−ジシクロヘキシル尿素
（以下ＤＣＵと呼ぶ）を脱水してＤＣＣを製造する方法
の改良に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＤＣＣはペプチド、核酸などの合成にお
ける脱水縮合剤、有機合成中間体、酸化反応の助剤、合
成樹脂の改質剤などとして広く用いられている化学薬品
である。ＤＣＣの製造方法として、次のような諸方法が
先行技術文献中に開示されている。

【０００３】(１) ジシクロヘキシルチオ尿素と塩化シ
アヌルとの反応物に、アルカリ液を加えて反応させるＤ
ＣＣの製造方法（特開昭５０−１３２４８号公報）。 (２) ジシクロヘキシルチオ尿素とＮ−置換アミンハラ
イドとを不活性溶媒の存在下に反応させるＤＣＣの製造
方法（特開昭５９−７１４８号公報）。 (３) シクロヘキシルイソシアネートをタングステン又
はバナジンの酸化物又は塩化物を触媒として脱炭酸して
ＤＣＣを得る方法（特開昭５４−６６６５６号公報）。 (４) シクロヘキシルイソシアネートの脱炭酸法により
ＤＣＣを得る場合に、未反応のシクロヘキシルイソシア
ネートをブロッキング剤でブロックして蒸留する方法
（特開平７−１００２６４号公報） (５) ＤＣＵとフォスゲンとを反応させてＮ，Ｎ´−ジ
シクロヘキシルクロルフォルムアミジニウムクロライド
を得、これを脱塩酸してＤＣＣを製造する方法（特開昭
５４−７６５５９号公報）。 (６) ＤＣＵを５酸化リンとピリジンで処理するＤＣＣ
の製造方法（J. Org.Chem., 32, 2895(1967)。 (７) ＤＣＵとオキシ塩化リンとピリジンとを反応さ
せ、氷で処理するＤＣＣの製造方法（東独特許第２２４
３７号）。 (８) ＤＣＵとオキシ塩化リンとピリジンとを反応さ
せ、反応生成物を撹拌冷却し、固液分離して液相部を蒸
留するか、反応生成物を熱時に静置して上層を蒸留す
る、ＤＣＣの製造方法（特開昭６０−１６６６５２号公
報、特開昭６０−１６６６５３号公報）。 (９) ＤＣＵとオキシ塩化リンとを非塩基性溶媒中で反
応させ、ついで中間反応生成物をアルカリ水溶液で分解
するＤＣＣの製造方法（特開平８−２３１４９１号公
報）。

【０００４】これらの方法のうち、(１)及び(２)の方法
はジシクロヘキシルチオ尿素を出発原料とするが、その
合成には取り扱いに困難な二硫化炭素を必要とし、また
副生するメルカプタン化合物の処理にも環境保護の観点
からの配慮が必要であるなど、多くの問題を抱えてい
る。(３)及び(４)の方法は原料のシクロヘキシルイソシ
アネートの入手が容易ではない事情があるほかに、シク
ロヘキシルイソシアネートはきわめて反応性が高く有毒
であることから取り扱いに困難がある。これに対して、
(５)〜(９)の方法で用いる原料物質のＤＣＵは、シクロ
ヘキシルアミンと尿素とから容易に合成することが出来
るほかに、生成したＤＣＣを脱水縮合剤として用いる場
合にＤＣＵを再生し、このＤＣＵを回収することにより
ＤＣＣの合成原料として循環利用することが出来ること
から、このＤＣＵを原料とする方法は原料入手面で上記
したジシクロヘキシルチオ尿素またはシクロヘキシルイ
ソシアネートを用いる方法に比較して、格段に有利な方
法と言うことが出来るのである。

【０００５】上記したＤＣＵを原料として用いるＤＣＣ
の製造方法のうち、(５)の方法は毒性の強いホスゲンを
使用するため、作業環境上に深刻な問題を抱えており、
また(６)〜(８)の方法は高価なピリジンを多量に使用す
ることを要し、コスト面で不利であるばかりか、ピリジ
ンの臭気および毒性による作業環境上の問題をも有して
いる。これに対して(９)の方法はＤＣＵとオキシ塩化リ
ンとを非塩基性溶媒中で反応させ、ついで中間反応生成
物をアルカリ水溶液で分解するもので、出発原料の入手
の容易性や、ホスゲンやピリジンを用いない作業環境上
の安全性の面から有利な方法である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上記したように、ＤＣ
Ｕとオキシ塩化リンとを非塩基性溶媒中で反応させ、つ
いで中間反応生成物をアルカリ水溶液で分解する、特開
平８−２３１４９１号公報に記載のＤＣＣの製造方法
は、製造コストの観点からもまた作業環境上の問題点が
ないことからも極めて優れた方法ではあるが、同公報の
記載によれば出発原料のＤＣＵに対する生成物のＤＣＣ
の収率が７５〜８９％であるとされており、なお一段の
収率の改善が求められる所である。

【０００７】実際に本発明者はこの公報記載の方法の実
施例である、塩化メチレン、シクロヘキサン、またはヘ
キサンにＤＣＵを撹拌分散させ、これにオキシ塩化リン
を滴下して反応させ、中間反応生成物を塩化メチレン中
で水酸化ナトリウム水溶液と処理してＤＣＣを得る方法
を追試した結果も上記した程度かそれ以下のＤＣＣの収
率を得ることしか出来なかった。

【０００８】そこで本発明者は、このＤＣＵとオキシ塩
化リンとを非塩基性溶媒中で反応させ、ついでアルカリ
水溶液で分解するＤＣＣ製造方法についてさらに詳細に
研究した結果、非塩基性溶媒中で、ＤＣＵとオキシ塩化
リンとを反応させると、ＤＣＵ／オキシ塩化リン＝１
（モル比）の次の構造(Ｉ)の塩と、ＤＣＵ／オキシ塩化
リン＝２（モル比）の次の構造(II)の塩と推定される２
種類の塩が生成することを見出したのである。

【０００９】

【化１】 そして構造(Ｉ)および構造(II)の塩のそれぞれを単離し
てその物性値を測定したところ、次の表１に示す結果を
得た。

【００１０】

【表１】

【００１１】そしてこれらの塩のアルカリ水溶液に対す
る挙動についてさらに研究したところ、構造(Ｉ)の塩
は、アルカリ水溶液で分解されてＤＣＣが収率良く得ら
れるけれども、構造(II)の塩は、アルカリ水溶液により
一部ＤＣＵへの分解が起こり、これがＤＣＣの収率を低
下させる原因をなすことを見出したのである。したがっ
て、 構造(II)の塩の生成を抑制しながら、構造(Ｉ)の塩
の生成を図ることにより、目的のＤＣＣの収率の向上が
達成できることが明らかになったのである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、ＤＣ
Ｕとオキシ塩化リンとを非塩基性溶媒中で反応させ、つ
いで中間反応生成物をアルカリ水溶液で分解する、ＤＣ
Ｃの製造方法において、中間反応生成物において構造(I
I)の塩の生成を抑制しながら、構造(Ｉ)の塩の生成を図
ることにより、目的のＤＣＣの収率の向上の目的を達成
しようというものである。

【００１３】そしてこの構造(II)の塩の化学構造からも
明らかな通り、構造(II)の塩の生成は化学量論的にＤＣ
Ｕがオキシ塩化リンよりも過剰な系において起こるので
あるから、反応工程の全てにわたってオキシ塩化リンが
ＤＣＵよりも過剰に存在する条件が保たれた系において
反応させることにより、構造(Ｉ)の塩を主要な中間反応
生成物とすることができ、ついでこの中間反応生成物を
アルカリ水溶液で分解する２段階の反応でＤＣＣを高収
率で合成することが出来たのである。

【００１４】すなわち本発明は、１,３−ジシクロヘキ
シル尿素とオキシ塩化リンとの反応を、非塩基性有機溶
媒に溶解したオキシ塩化リン溶液に１,３−ジシクロヘ
キシル尿素が加られて、オキシ塩化リンが常に1,3−ジ
シクロヘキシル尿素に対して化学量論的に過剰量で存在
する状況下に行ない、 次いでこの１,３−ジシクロヘキ
シル尿素と オキシ塩化リンとの反応によって生成した
中間反応生成物をアルカリ水溶液で分解して１,３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドを製造する方法に関する
ものである。

【００１５】本発明によれば、１,３−ジシクロヘキシ
ル尿素とオキシ塩化リンとの反応は、オキシ塩化リンを
溶解した非塩基性有機溶液に、１,３−ジシクロヘキシ
ル尿素が加えられて、オキシ塩化リンが常に１,３−ジ
シクロヘキシル尿素に対して化学量論的に過剰量で存在
する状況を実現させるものであるので、構造(II)の塩の
生成は格段に抑制され、構造(Ｉ)の塩、すなわちＯ−ジ
クロロホスホリル−Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルウロニ
ウムを主要成分とする中間反応生成物とし、これをアル
カリ水溶液で分解することにより原料のＤＣＵに対して
例えば８０〜９７％の高収率でＤＣＣを得ることが出来
るのである。

【００１６】この場合において、１,３−ジシクロヘキ
シル尿素とオキシ塩化リンとが反応する反応系のすべて
の部位および時間においてオキシ塩化リンが常に１,３
−ジシクロヘキシル尿素に対して化学量論的に過剰量で
存在することが求められるのであるから、反応の全過程
で用いられる１,３−ジシクロヘキシル尿素とオキシ塩
化リンの合計量のモル比は、１：１.１〜２.０のような
オキシ塩化リンの過剰量での使用が求められるのであ
る。しかしながら合計量で１,３−ジシクロヘキシル尿
素１モルに対してオキシ塩化リンの２モル以上の過剰量
は構造(Ｉ)の中間反応生成物の選択的な生成のためには
必ずしも必要ではないので、反応操作の容易化の観点を
離れては、かかる過剰量は経済的観点からすれば必要性
はないものと言うことができる。

【００１７】そして、１,３−ジシクロヘキシル尿素と
オキシ塩化リンとが反応する反応系のすべての部位およ
び時間においてオキシ塩化リンが常に１,３−ジシクロ
ヘキシル尿素に対して化学量論的に過剰量で存在するた
めの最も容易な手段は、オキシ塩化リンを溶解した非塩
基性有機溶液に、１,３−ジシクロヘキシル尿素が少量
ずつ加えられて反応系中のオキシ塩化リンの存在量が常
に１,３−ジシクロヘキシル尿素の存在量を化学量論的
に上回る様にすることである。したがって、反応の過程
に於いて使用するべきオキシ塩化リンの１部を溶解した
非塩基性有機溶液が用いられ、これに１,３−ジシクロ
ヘキシル尿素が添加されて中間反応生成物が生成した結
果オキシ塩化リン量が減少した場合においても、オキシ
塩化リンの残りの量を追加的に添加して反応系中のオキ
シ塩化リンの存在量を常に１,３−ジシクロヘキシル尿
素のそれを上回る様にすることが出来るのである。

【００１８】この１,３−ジシクロヘキシル尿素と オキ
シ塩化リンとの反応は、使用する非塩基性有機溶媒の種
類によって異なり得るが、通常０℃の温度から溶媒の沸
点までの温度で実施される。また反応時間は反応温度に
よって相違するが、通常３０分〜１５時間で行われる。

【００１９】この方法において使用される非塩基性有機
溶媒としては、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、脂環
式炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、またはこ
れらの混合物等の、オキシ塩化リンとは反応性のない溶
媒が挙げられる。脂肪族炭化水素溶媒の具体例として
は、ブタン、ペンタン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、オク
タン、イソオクタン、デカン、石油エーテル、リグロイ
ンなどが、芳香族炭化水素溶媒の具体例としては、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、メチルナフタレンなどが、
脂環式炭化水素溶媒の具体例としては、シクロヘキサ
ン、メチルシクロヘキサンなどが、ハロゲン化炭化水素
溶媒の具体例としては、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、エチレンクロリド、クロロベンゼンなど
が、またエーテル溶媒の具体例としては、エチルエーテ
ル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチル
エーテル、イソブチルエーテル、アミルエーテル、イソ
アミルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルイソ
プロピルエーテル、メチルブチルエーテル、メチルアミ
ルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルイソプロ
ピルエーテル、エチルブチルエーテル、エチルイソブチ
ルエーテル、エチルアミルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどが挙げられる。これらの溶媒は単独
でまたは２種類以上を混合して用いても良い。

【００２０】上記した溶媒中で、塩化メチレン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒を使用すると、中
間反応生成物が溶液状で得られ、これを引き続いてアル
カリ分解反応に付することが可能で、反応を円滑に進行
させることが出来るので反応溶媒として好適である。

【００２１】この方法において、中間反応生成物の分解
に使用されるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸リチウム、水酸化アンモニウムなどの無
機塩基が挙げられ、これらは水溶液の形で使用される。
そして入手の容易性から水酸化ナトリウムの使用が好ま
しい。このアルカリ水溶液中の無機塩基は、例えば水酸
化ナトリウムの場合には２０％以下の濃度、例えば１０
％の濃度で用い得る。この中間反応生成物の分解は０〜
７０℃の温度で実施され得るが、２０〜４０℃の範囲の
温度が好ましい。分解反応の終了後、溶媒中に移行した
ＤＣＣを溶媒を留去して粗製物の形で取り出し、これを
通常の減圧蒸留によって精製物として取り出すことがで
きる。

【００２２】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。 〔実施例１〕塩化メチレン２４０ｇにオキシ塩化リン７
１.２ｇを加え、これに撹拌しながらＤＣＵ８０.０ｇを
０℃の温度において１時間を要して徐々に添加し、同温
度で２時間反応を行い、さらに４０℃で４時間反応を継
続し、ついで反応混合物を２５℃に冷却した。ＤＣＵの
添加および反応の全ての時間にわたって反応系中のＤＣ
Ｕのモル量はオキシ塩化リンのモル量を越えることはな
かった。得られた反応生成物を含む塩化メチレン溶液を
１０％苛性ソーダ水溶液１,１１４ｇの中に、３５℃の
温度で２時間を要して滴下して加え、滴下後５時間撹拌
した後静置し、下層の塩化メチレン層を分離した。上層
の水層に塩化メチレン１００ｇを加えて撹拌した後静置
し、分離した塩化メチレン層を先に分離した塩化メチレ
ン層と合体した。合体した塩化メチレン層を無水硫酸ナ
トリウムで脱水し、濃縮して粗ＤＣＣを得た。この粗Ｄ
ＣＣを減圧下に蒸留して無色透明なＤＣＣ６９.６ｇを
得た。純度９９.８％で、収率は原料ＤＣＵに対して９
４.６％であった。

【００２３】〔比較例１〕塩化メチレン２４０ｇにＤＣ
Ｕ８０.０ｇを撹拌しながら加えて分散させ、分散液に
オキシ塩化リン７１.２ｇを２０℃で３０分で滴下して
加え、滴下終了後４０℃で４時間反応を行い、次いで２
５℃に冷却した。得られた反応生成物を含む塩化メチレ
ン溶液を１０％苛性ソーダ水溶液１,１１４ｇの中に、
３５℃の温度で２時間を要して滴下して加え、滴下後５
時間撹拌した後静置し、下層の塩化メチレン層を分離し
た。上層の水層に塩化メチレン１００ｇを加えて撹拌し
た後静置し、分離した塩化メチレン層を先に分離した塩
化メチレン層と合体した。合体した塩化メチレン層を無
水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗ＤＣＣを得た。
この粗ＤＣＣを減圧下に蒸留して無色透明なＤＣＣ６
４.２ｇを得た。純度９９.３％で、収率は原料ＤＣＵに
対して８７.３％であった。

【００２４】〔比較例２〕塩化メチレン２４０ｇにＤＣ
Ｕ８０.０ｇを撹拌しながら加えて分散させ、分散液に
オキシ塩化リン２７.４ｇ（ＤＣＵ／オキシ塩化リン＝
２モル比）を２０℃で３０分で滴下して加え、滴下終了
後４０℃で４時間反応を行い、次いで２５℃に冷却し
た。得られた反応生成物を含む塩化メチレン溶液を１０
％苛性ソーダ水溶液４２８ｇの中に、３５℃の温度で２
時間を要して滴下して加え、滴下後５時間撹拌した後静
置し、下層の塩化メチレン層を分離した。上層の水層に
塩化メチレン１００ｇを加えて撹拌した後静置し、分離
した塩化メチレン層を先に分離した塩化メチレン層と合
体した。合体した塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム
で脱水し、濃縮して粗ＤＣＣを得た。この粗ＤＣＣを減
圧下に蒸留して白濁したＤＣＣ３３.０ｇを得た。純度
８７.９％で、収率は原料ＤＣＵに対して３９.４％であ
った。

【００２５】〔実施例２〕実施例１において塩化メチレ
ンの代わりにクロロホルムを用いた以外は実施例１と同
様にしてＤＣＣを製造した。無色透明なＤＣＣ６８.２
ｇを得た。純度９９.４％で、収率は原料ＤＣＵに対し
て９２.７％であった。

【００２６】〔実施例３〕シクロヘキサン４００ｇ及び
テトラヒドロフラン８０ｇの混合物にオキシ塩化リン７
１.２ｇを加え、これに撹拌しながらＤＣＵ８０.０ｇを
０℃の温度において１時間を要して徐々に添加し、同温
度で２時間反応を行い、さらに４０℃で４時間反応を継
続し、ついで反応混合物を２５℃に冷却した。ＤＣＵの
添加および反応の全ての時間にわたって反応系中のＤＣ
Ｕのモル量はオキシ塩化リンのモル量を越えることはな
かった。反応混合物中の固体分を濾過して取り出した。
このものは生成したＯ−ジクロロホスホリル−Ｎ,Ｎ′
−ジシクロヘキシルウロニウム（構造(Ｉ)の塩）を主要
成分とし、外に未反応のオキシ塩化リンなどからなる固
体分であった。この全量を塩化メチレン２４０ｇに溶解
し、えられた溶液を１０％苛性ソーダ水溶液１,１１４
ｇの中に、３５℃の温度で２時間を要して滴下して加
え、滴下後５時間撹拌した後静置し、下層の塩化メチレ
ン層を分離した。上層の水層に塩化メチレン１００ｇを
加えて撹拌した後静置し、分離した塩化メチレン層を先
に分離した塩化メチレン層と合体した。合体した塩化メ
チレン層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗Ｄ
ＣＣを得た。この粗ＤＣＣを減圧下に蒸留して無色透明
なＤＣＣ５９.８ｇを得た。純度９９.６％で、収率は原
料ＤＣＵに対して８１.３％であった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １,３−ジシクロヘキシル尿素とオキシ
   塩化リンとの反応を、非塩基性有機溶媒に溶解したオキ
   シ塩化リン溶液に１,３−ジシクロヘキシル尿素が加え
   られて、オキシ塩化リンが常に１,３−ジシクロヘキシ
   ル尿素に対して化学量論的に過剰量で存在する状況下に
   行ない、 次いでこの1,3−ジシクロヘキシル尿素とオキ
   シ塩化リンとの反応によって得られた中間反応生成物を
   アルカリ水溶液で分解して１,３−ジシクロヘキシルカ
   ルボジイミドを製造する方法。
2. 【請求項２】非塩基性有機溶媒が、脂肪族炭化水素、芳
   香族炭化水素、脂環式炭化水素、ハロゲン化炭化水素、
   エーテル、またはこれらの混合物である、請求項１記載
   の方法。