JPH10330355A - 芳香族ジセレニド及びセレノスルフィド、それらの製造法及び使用、新規治療での使用 - Google Patents

芳香族ジセレニド及びセレノスルフィド、それらの製造法及び使用、新規治療での使用

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JPH10330355A
JPH10330355A JP10000561A JP56198A JPH10330355A JP H10330355 A JPH10330355 A JP H10330355A JP 10000561 A JP10000561 A JP 10000561A JP 56198 A JP56198 A JP 56198A JP H10330355 A JPH10330355 A JP H10330355A
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テーラン ローモン カテリーヌ
Irene Erdelmeier
エルデルメイエール イレーヌ
Marc Moutet
ムート マルク
Jean Chaudiere
ショーディエール ジャン
Jean-Claude Yadan
クロード ヤーダン ジャン
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Oxis Isle of Man Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 新規有機セレン化合物；ジセレニド及びセレ
ノスルフィドを提供する。 【解決手段】 下記一般式(I) 具体的には、例えば で表わされる新規環状有機セレン化合物。これの抗酸化
剤活性としての使用、これを含有する医薬組成物、この
化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明の主な目的は、新規有
機セレン化合物である芳香族ジセレニド及びセレノスル
フィド；前記新規化合物の抗酸化剤としての使用；これ
らを含有する医薬組成物；前記新規化合物の製造法であ
る。
【０００２】
【従来の技術】好気性生物において、酸素代謝時に、そ
の堆積が有害作用を生じるような非常に反応性のエンテ
ィティが生成される。このような生物は、これらの反応
性酸素エンティティの産生を調節することが可能な、酵
素及び小分子で構成された調節システムを有する。しば
しば抗酸化剤防御システムと称されるこの調節システム
の各成分において、グルタチオンペルオキシダーゼは、
“酸化的ストレス”及びその有害な結果の防止におい
て、中心的役割を果たす。これらの抗酸化剤及び細胞保
護(cytoprotecting)酵素は、内因性又は外因性の細胞傷
害性ヒドロペルオキシドを分解することが可能である。
これらの酵素は、還元型グルタチオン(GSH) により、過
酸化水素の還元（反応１）、又は有機ヒドロペルオキシ
ドの還元（反応２）を触媒する： 反応１ H2O2＋2GSH→2H2O＋GSSG 反応２ ROOH＋2GSH→ROH ＋H2O ＋GSSG
【０００３】これらの酵素の活性部位は、全て、そのポ
リペプチド鎖に組込まれたセレノシステイン残基の形状
で、１個の必須のセレン原子を有する。このセレンは、
食品から生じる、亜セレン酸塩、又はセレン酸塩、又は
L-セレノメチオニン塩から取り込まれる（C.K.Chow及び
J.Jengの論文、Selenium in Medicine and Biology、M.
D.Spallholz and H.E.Ganther 編集（1986年）、Academ
ic Press社を参照）。食餌中のセレンが欠乏すると、こ
れらのグルタチオンペルオキシダーゼの濃度及び活性
が、徐々に低下し（Y.X.Wang及びJ.Kiemの論文、Biolog
ical Trace Elements Res.、15:89 頁（1988年) 、及び
R.Reiter及びA.Wendelの論文、Biochem.Pharmacol.、3
2:3063-3067頁（1983年) 参照）；このことは、酸化的
ストレスに対する急激な感受性亢進をもたらす（D.B.Co
ursin 及びH.P.Cihla の論文、Thorax、51:479-483頁
（1996年) 参照）。従って食餌へのセレンの供給は、グ
ルタチオンペルオキシダーゼの生合成の制限因子であ
る。
【０００４】ヒドロペルオキシドの産生が上昇している
状況での、グルタチオンペルオキシダーゼの保護的役割
が、酸化的ストレスに晒された繊維芽細胞又は内皮細胞
の生存能力に対し細胞保護作用を示すことが可能な赤血
球由来の酵素の直接の細胞内微量注入実験で示された
（C.Micheilsらの論文、Experiment.Cell Res.、179:58
1-589 頁（1988年) 参照）。他方、グルタチオンペルオ
キシダーゼが阻害された場合に、ヒト繊維芽細胞の生存
が、明らかに低くなることが示された（C.Michels らの
論文、J.Eur.Biochem.、177:435-441 頁（1988年) ）。
更に、グルタチオンペルオキシダーゼは、それ自身特に
ヒドロペルオキシドの過剰産生に対し感受性があり、か
つこれらの条件下で迅速に阻害される（H.Ochiらの論
文、Arch.of Biochem.Biophys.、294(2):407-411頁（19
92年) 参照）。
【０００５】例えばある虚血性心筋症のようないくつか
の病態（J.Chaudiere の論文、Biologie des lipides c
hez 1'Homme 、L.Doustes-Blazy 及びF.Mendy 編集、Ed
ition Medicale Internationale-Paris 、137-154 頁
（1988年) 、並びにD.Vitouxらの論文、Ann.Biol.Cli
n.、54(5):181-187 頁（1996年) 参照）は、グルタチオ
ンペルオキシダーゼ活性の低下に関連している。これら
のユビキノン系(ubiquitous)酵素の活性中心でのセレン
の不可欠の役割の説明（J.T.Rotruck 、Selenium in Bi
ology and Medicine、Spallholz 、J.E.Martin、J.L.Ga
nther H.I.編集、Avi Publishing Co.、Wesport 、10-1
6 頁（1981年））、更には特定の病態の間に生じた酸化
的ダメージの調節におけるセレンの重要性（Cadenas,E.
及びSies,H. の論文、Adv.Enz.Regul.、23:217-237頁
（1985年) 、及びUrsini,F. 及びBindoli,A.の論文、Ch
em.Phys.Lipids、44:255-276頁（1987年) 参照）は、有
機セレン化合物の可能性のある薬剤としての新たな種類
の出現を可能にした。
【０００６】２種の化合物が、この目的のためにデザイ
ンされ、かつ製造されている。一方は、セレン原子を有
する修飾された巨大分子が、セレノズブチリシン（Z.P.
Wu及びD.Hilvert の論文、J.Am.Chem.Soc.、112:5647-5
648 頁（1990年) ）又はセレノアブザイム（G.M.Luo ら
の論文、Biochem.Biophys.Res.Comm. 、198(3):1240-12
47頁（1994年) ）のように、化学的に導入される。しか
し、治療目的のタンパク質の使用は、下記の理由で、考
慮することが困難である： ＊それらの生体安定性が、不十分であることが多い； ＊それらの細胞内標的化を確実にする効果的な方法が存
在しない； ＊これらを経口投与することができない。
【０００７】他方で、低分子量の合成分子が合成され、
2-フェニル-1,2- ベンズイソセレナゾリン-3- オン（エ
ブセレン(ebselen) ）（H.Siesの論文、Free Rad.Biol.
Med.、14:313-323頁（1993年) 参照）は、グルタチオン
ペルオキシダーゼ活性を有することが明らかにされた最
初の化合物であった。このエブセレンの同族体、すなわ
ち2H-3,4- ジヒドロ-1,2- ベンゾセレナジン-3- オン
も、Pierre V.Jacquernin らの論文、Tetrahedron Lett
ers 、33(27):3863-3866頁（1992年) に記載されてい
る。実際、いくつかの有機セレン誘導体が、グルタチオ
ンペルオキシダーゼ模倣体、すなわちグルタチオン又は
リポ酸のような生体チオールの存在下で、ヒドロペルオ
キシドの還元が可能なものとして説明されている（I.A.
Cotgreave らの論文、Biochem.Pharmacol.、43:793-802
頁（1992年) 、及びC.M.Andersson らの論文、Free Ra
d.Biol.Med.、16:17-28頁（1994年) 、及びS.R.Wilson
らの論文、J.Am.Chem.Soc.、111:5936-5939 頁（1989
年）、及びJ.Med.Chem. 、37:2903-2911頁（1994年) 参
照）。国際特許出願第WO-A-95/27706 号は、とりわけ、
グルタチオンペルオキシダーゼ活性を有するベンズイソ
セレナゾリン化合物及びベンズイソセレナゾリン構造を
説明している。米国特許第5,128,365 号及び第5,321,13
8 号は、グルタチオンペルオキシダーゼ活性を有する有
機ジセレニド類を開示している。
【０００８】グルタチオンペルオキシダーゼの模倣体で
ある、これらの有機セレン化合物は、常にセレノール及
び／又はジセレニド型の触媒中間体を生成する。これら
の中で、2-フェニル-1,2- ベンズイソセレナゾリン-3-
オン（エブセレン）及びその誘導体の一部は、何らかの
強力な毒性作用を有するようには見えない（A.Wendelら
の論文、Biochem.Pharmacol.、33:3241-3245頁（1984
年) 並びにS.D.Mercurio及びG.F.Combs の論文、Bioche
m.Pharmacol.、35:4505-4509頁（1986年) 参照）。しか
し、2-フェニル-1,2- ベンズイソセレナゾリン-3- オン
（エブセレン）は、過剰なグルタチオンGSH の存在下で
あっても、水への溶解度が非常に小さく、このことは、
その医薬での適用を制限する。合成されかつ研究された
有機セレン化合物の生化学的及び薬理学的特性が、最近
になって再検討されている（M.J.Parnham 及びE.Grafの
論文、Progress in Drug Res. 、36:9-47 頁（1991年)
並びにM.J.Pharnhamの論文、Exp.Opin.Invest.Drugs 、
5(7):861-570頁（1996年) 参照）。
【０００９】本発明の目的のひとつは、生理的濃度のグ
ルタチオンGSH の存在下で、グルタチオンペルオキシダ
ーゼ型の触媒活性を示す有機セレン化合物を、デザイン
することである。これらの化合物は、標的組織又は細胞
に浸透することができ、活性濃度で水に可溶性でなけれ
ばならず、かつ酸素を効率的に還元し、毒性副産物とし
てはならない。これらの目的は、本出願人によって抗酸
化及び細胞保護活性が示され、かつ下記に説明されてい
る、環状有機セレン化合物のデザインに帰する本発明の
長所によって達成される。化学的観点から、非常にわず
かの4(5)- セレノ- イミダゾール誘導体が、該文献に記
されている。一般にこれらの4(5)- セレノ- イミダゾー
ル誘導体には、２種の主要経路により到達し、すなわ
ち： ＊N-( トリアルキルシリル)-イミダゾール型誘導体及び
ハロゲン化アリールセレンの間の反応によるもの（T.G.
Back及びR.G.Kerrの論文、Can.J.Chem. 、64(2):308-30
1 頁（1986年) 参照）；又は ＊4-ハロ- イミダゾール誘導体、及びセレン尿素（G.H.
Milne 及びL.R.Townsendの論文、J.Carbohydr.Nucleosi
des,Nucleotides 、3(3): 177-183 頁（1976年)参照）
又はセレン化水素ナトリウム（G.H.Milne 及びL.R.Town
sendの論文、J.Heterocycl.Chem.、13(4):745-748 頁
（1976年) 参照）のようなセレン誘導体の間の求核置換
によるもののいずれかである。本願明細書において示さ
れた本発明のひとつの目的は、塩化セレン(Se I ) のよ
うな、求電子セレン誘導体との反応によって、セレンを
イミダゾール環の4(5)位に導入する新規方法を提唱する
ことである。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は： 1)非常に良好な抗酸化及び細胞保護活性を有し、従って
医薬組成物の価値のある活性主薬を構成する、新規芳香
族ジセレニド及びセレノスルフィドを提供することから
なる新規技術の問題点を解決すること； 2)これらの新規化合物の実行が容易な製造法を含む解決
法に従って、上記新規技術の問題点を解決することであ
る。
【００１１】
【課題を解決するための手段】前述の技術的問題点は、
単純に、本発明で同時に存在する方法において最初に解
決され；前記新規化合物の製造法は、比較的容易に実行
することができ、かつ良好な収量をもたらす。従って第
一の態様において、本発明は、下記一般式(I) を有する
新規有機セレン化合物−芳香族ジセレニド及びセレノス
ルフィドに関する：
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、R ＝水素；-C(R1R2)-A-B； R1＝低級アルキル；任意に置換されたアリール；任意に
置換された低級アラルキル； R2＝低級アルキル；任意に置換されたアリール；任意に
置換された低級アラルキル； A ＝CO；(CR3R4) n ； B は、NR5R6 ；N + R5R6R7Y - ；OR5 ；SR5 を表し；
【００１４】Arは、R ＝-C(R1R2)-A-Bの場合、任意に置
換されたフェニル基、又は下記式の任意に置換された
基：
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、Z は、O ；S ；NR5 であるか；又
はArは、R は水素の場合、下記式の基：
【００１７】
【化10】
【００１８】（式中、Z は、O ；S ；NR5 ）であり；X
は、Ar(R)-Se- ；-S- グルタチオン；-S-N- アセチルシ
ステイン；-S- システイン；-S- ペニシラミン；-S- ア
ルブミン；-S- グルコース；
【００１９】
【化11】
【００２０】R3＝水素；低級アルキル；任意に置換され
たアリール；任意に置換された低級アラルキル； R4＝水素；低級アルキル；任意に置換されたアリール；
任意に置換された低級アラルキル； R5＝水素；低級アルキル；任意に置換されたアリール；
任意に置換された低級アラルキル；任意に置換されたヘ
テロアリール；任意に置換された低級ヘテロアラルキ
ル；CO（低級アルキル）；CO（アリール）；SO2 （低級
アルキル）；SO2 （アリール）； R6＝水素；低級アルキル；任意に置換されたアリール；
任意に置換された低級アラルキル；任意に置換されたヘ
テロアリール；任意に置換された低級ヘテロアラルキ
ル； R7＝水素；低級アルキル；任意に置換されたアリール；
任意に置換された低級アラルキル；任意に置換されたヘ
テロアリール；任意に置換された低級ヘテロアラルキ
ル； R8＝水素；低級アルキル；任意に置換された低級アリー
ル；任意に置換された低級アラルキル；任意に置換され
たヘテロアリール；任意に置換された低級ヘテロアラル
キル；トリフルオロメチル；
【００２１】
【化12】
【００２２】n ＝０又は１であり；X + は、医薬として
許容できる塩基の陽イオンを表し；Y - は、医薬として
許容できる酸の陰イオンを表し；及びそれらの医薬とし
て許容できる酸又は塩基の塩であり：条件として、R ＝
-C(R1R2)-(CR3R4)-B（B ＝NR5R6 又はN + R5R6R7Y - ）
及びX＝Ar(R)-Se- （Ar＝任意に置換されたフェニル）
の場合、-C(R1R2)は、-(CR3R4)とは異なり；並びにAr＝
フェニル及びR ＝-C(R1R2)-C(O)-B （B ＝NH2 又はNHCH
3 又はNHCH2C6H5 又はNHC6H5）及びX ＝Ar(R)-Se- の場
合、R1及びR2は、同時にメチル基であることができな
い。）。
【００２３】前記一般式(I) は、混合物又は単離された
形状の、全ての立体異性体、光学異性体及びジアステレ
オ異性体を含んでいる。同じく前述の式(I) の化合物の
医薬として許容できる酸又は塩基の塩を含むことを示し
ている。医薬として許容できる酸の中で、塩化水素酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などを、限定を
意図せずに、挙げることができる。医薬として許容でき
る塩基の中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、もしくはト
リエチルアミン又はアルギニンのような有機塩基など
を、限定を意図せずに、挙げることができる。
【００２４】本発明の説明及び添付のクレームの内容に
おいて： −用語“低級アルキル及び低級アルコキシ（下記参
照）”は、炭素原子が１〜８個の直鎖又は分枝鎖のアル
キル及びアルコキシ基を意味すると理解され； −用語“アリール”は、フェニル又はナフチル基から選
択された芳香族基を意味すると理解され； −用語“ヘテロアリール”は、単環式−又は二環式−芳
香族基で、各環(cycle又はring) が、５又は６個の原子
を有し、かつこれらの一方の環又は両方の環が、窒素、
酸素及びイオウから選択された１〜３個のヘテロ原子を
炭素骨格中に含むものを意味すると理解され； −用語“低級アラルキル”及び“低級ヘテロアラルキ
ル”は、前述の定義を考慮し、それぞれ、フェニル(C1-
C8) アルキル又はナフチル(C1-C8) アルキル、及びヘテ
ロアル(C1-C8) アルキルを意味すると理解され；
【００２５】−用語“置換された”とは、前述の用語ア
リール、アラルキル、フェニル、ラジカル（５員環、Z
を含む）、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルに関連
し、これらの問題の基が、下記群からから選択された１
個以上の同じ又は異なる基で、芳香族部分で置換され
る：(C1-C8) アルキル、トリフルオロメチル、(C1-C8)
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、(C1-C8) ア
ルキルアミノ、ジ(C1-C8) アルキルアミノ、スルホキシ
ル、スルホニル、スルホンアミド、スルホ(C1-C8) アル
キル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルバミド
（前記(C1-C8) アルキル基が直鎖又は分枝鎖であること
が可能である。）、もしくは１個以上のハロゲン原子で
置換されることを示し； −用語アミノアシルは、X の定義に関しては、グルタチ
オニル、システイニル、N-アセチルシステイニル、又は
ペニシルアミニル基でもあるが、これは例えばアラニン
及びロイシンなどのいずれかの天然のアミノ酸を意味
し； −R5及び／又はR6は、水素原子を意味し、更に本発明
は、医薬として許容できる酸から得られる塩を含んでい
る。
【００２６】前述の新規化合物は、先に詳細に述べたよ
うに、優れた抗酸化剤であることが証明されていて、様
々な分野における使用が、本出願人によって推奨されて
いる。本発明の新規環状有機セレン化合物−前述の一般
式(I) を有する化合物−の抗酸化剤としての使用は、本
発明の第二の態様を構成している。この第二の態様に関
連して、前記式(I) の化合物の使用は、抗酸化剤として
更に詳細にクレームされる： −ヒト又は動物の臓器、例えば心、肝、腎及び肺などの
移植のための、臓器保存液に添加されることが意図さ
れ；及び −とりわけ下記に適した、抗酸化活性を有する医薬組成
物の製造のための（活性主薬としての）使用： ＊細胞性ヒドロペルオキシドの過剰産生が、細胞又は組
織の機能不全に寄与するような、何らかの病態生理学的
状態の治療用で；更に詳細に述べると； ＊血管形成術後の動脈再狭窄の予防的及び／又は治癒的
治療、動脈の同種異系移植後の動脈狭窄の予防的及び／
又は治癒的治療、下肢の閉塞性虚血患者における間欠性
跛行の治療、虚血に起因する脳血管系偶発症候の治療の
ような、炎症性及び／又は虚血性の心−及び脳血管系病
態の治療； ＊腸の急性炎症（クローン病、出血性直腸炎）の治療の
ような、炎症性及び／又は虚血性消化器系病態の治療； ＊成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び小児呼吸窮迫症候群(I
RDS)の治療のような、炎症性及び／又は虚血性呼吸系病
態の治療； ＊緑内障の治療のような、炎症性及び／又は虚血性眼科
病態の治療； ＊白内障の治療； ＊急性眼アレルギー疾患の治療； ＊黄斑変性に関連した網膜の機能障害の治療； ＊AIDS治療のような、免疫不全を惹起するウイルス感染
症の治療；及び ＊放射線療法後の線維症の治療。
【００２７】一般に本発明の化合物の可能性のある治療
用途は、細胞傷害性ヒドロペルオキシドの過剰産生が、
細胞又は組織の機能不全に寄与している、いずれかの病
態生理学的状態の治療を含む。このようなヒドロペルオ
キシドの過剰産生は、外来性であるか、及び例えばフラ
ビン又はシトクロムP-450 オキシゲナーゼの経路、リポ
キシゲナーゼの経路、及びモノアミンオキシダーゼの経
路のような細胞内代謝経路の活性化に続発するものかで
ある。この過剰産生は、更に内皮細胞（キサンチンオキ
シダーゼ、15- リポキシゲナーゼ）又は血小板（シクロ
オキシゲナーゼ及び12- リポキシゲナーゼ）の活性化に
起因する。これは同じく、TNF-αのようなサイトカイン
による、好中球、マクロファージ又はリンパ球のような
炎症及び／又は免疫細胞の活性化に起因する。これは更
に、フリーラジカルを発生する生体異物による中毒に起
因することもある。最後にこれは、放射線治療時に実践
されるような自発的放射線照射、又は偶発的放射線照射
に起因することがある。
【００２８】更に詳細に述べると、本発明の第二の態様
は、下記の治療を意図された医薬組成物の製造のため
の、本発明の化合物の使用を含む： ＊クローン病又は出血性直腸炎のような、腸の炎症疾
患； ＊成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び小児呼吸窮迫症候群(I
RDS)； ＊白内障； ＊AIDS； ＊放射線療法後の線維症である。
【００２９】前述のように式(I) の新規化合物を抗酸化
剤として使用する本発明の第二態様は、以下で論じる、
いわゆる活性主薬として式(I) の化合物を含有する医薬
組成物である、第三の態様につながる。従って、この第
三の態様では、本発明は、特に抗酸化活性を有し、かつ
少なくとも１種の一般式(I) の有機セレン化合物、又は
その医薬として許容できる酸又は塩基の塩を、活性成分
として、任意に医薬として許容できる賦形剤、担体又は
溶剤中に含む、医薬組成物に関する。前述の本発明の医
薬組成物は、有利な実施態様において、前記活性成分
を、その総重量に対し0.1 〜５重量％、有利には0.1 〜
１重量％の量で含む。別の有利な実施態様において、前
記組成物は、本発明の環状有機セレン化合物の少なくと
も１種を、１〜500mg 含有する単位用量の剤形である
（任意に医薬として許容できる賦形剤、担体又は溶剤中
に混合される。）。
【００３０】本発明の医薬組成物は、経口、経直腸又は
局所的投与（式(I) の化合物は、特に点眼用ローション
の剤形で、眼科的用途のために製剤することができ
る。）、もしくは更に心室内、筋内、皮下又は静脈内注
射のために製剤されるか、もしくはこれらが意図されて
いる。これらの製剤に含むことができる、医薬として許
容できる賦形剤、担体又は溶剤は、当業者に周知の製品
であり、ここでは詳細には記載しない。本発明で明らか
にされた抗酸化剤（式(I) の化合物）を含有する本発明
の医薬組成物は、細胞傷害性ヒドロペルオキシドの過剰
産生が、細胞又は組織の機能不全に寄与しているような
いずれかの病態生理学的状態の治療に特に適し；本発明
の第二の態様に関連して、この説明で示された原因（細
胞内代謝経路の活性化、酵素の活性化、マクロファージ
又はリンパ球の活性化、フリーラジカルを発生する生体
異物による中毒、自発的又は偶発的被爆）のいずれかひ
とつに起因した、前述のヒドロペルオキシドの過剰産生
について可能である。
【００３１】更に詳細に述べると、前記医薬組成物は、
本願明細書中で先に挙げた（本発明の第二の態様に関連
した）病態の治療に適している。ここで詳細に述べる
と、前述の一般式(I) の環状有機セレン化合物の抗酸化
及び治療的又は医薬的活性が、下記を含む、当業者に周
知の安全性及び信頼性試験において明らかにされてい
る： a ／グルタチオンペルオキシダーゼ活性の測定； b ／ヒト臍静脈内皮細胞の細胞保護作用の測定。
【００３２】これに付随して述べると、本発明の式(I)
の有機セレン化合物の少なくとも１種を有効量混合して
いる医薬組成物の調製に加え、このような化合物の使用
を伴う治癒的治療を、本発明に不可欠の部分とする。こ
の最後の態様において、本発明は、更に前記式(I) の有
機セレン化合物の製造法に関する。実際には２種の合成
経路が推奨される： −R ＝H である式(I) の化合物のための、経路B ； −R ≠H ；R ＝-C(R1R2)-A-Bである式(I) の化合物のた
めの、経路 Aである。
【００３３】まず第一に、経路A を示す。これは下記の
必須の工程を含む： a ／任意にベンジル位にモノ−又はgem-二置換したオル
トハロ（ヘテロ）アリールアセトニトリル誘導体を調製
又は使用する工程；その後下記の一連の工程：−前記式
(I) の化合物（式中、A ＝(CR3R4) n 、n ＝０（A は存
在しない））の調製のために： b1／前記ニトリル誘導体を、アミド誘導体へ加水分解す
る工程； c1-1／これの、常法に従う転位反応による、アミン誘導
体への転換工程； d1-1／前記アミン誘導体を、極性有機溶媒中で、銅Cu
(I) 塩の存在下で、任意にin situ 生成した、求核セレ
ン誘導体と反応させ、対応する（ヘテロ）アリールイソ
セレナゾリン誘導体とする工程； e1-1／前記（ヘテロ）アリールイソセレナゾリン誘導体
を、常法により任意にN-アルキル化又はN-アリール化又
はN-アシル化又はN-スルホニル化する工程；
【００３４】−前記式(I) の化合物（式中A ＝CO）の調
製のために： b1／前記ニトリル誘導体を、アミド誘導体へ加水分解す
る工程； c1-2／前記アミド誘導体を、極性有機溶媒中で、銅Cu
(I) 塩の存在下で、任意にin situ 生成した、求核セレ
ン誘導体と反応させ、対応する（ヘテロ）アリールイソ
セレナゾン誘導体とする工程； d1-2／前記（ヘテロ）アリールイソセレナゾン誘導体
を、任意にN-アルキル化又はN-アリール化又はN-アシル
化又はN-スルホニル化する工程；
【００３５】−前記式(I) の化合物（式中A ＝CH2 ）の
調製のために： b2／前記ニトリル誘導体を、例えばテトロヒドロフラン
のようなエーテル性溶媒中で、例えばボランを用いてア
ミン誘導体へ還元する工程； c2／前記アミン誘導体を、極性有機溶媒中で、銅Cu(I)
塩の存在下で、常法により任意にin situ 生成した、求
核セレン誘導体と反応させ、対応する（ヘテロ）アリー
ルイソセレナジン誘導体とする工程； d2／前記（ヘテロ）アリールイソセレナジン誘導体を、
任意にN-アルキル化又はN-アリール化又はN-アシル化又
はN-スルホニル化する工程；
【００３６】−前記式(I) の化合物（式中A ＝CR3R
4 （≠CH2 ））の調製のために： b3／前記ニトリル誘導体のモノ−又はビス-C- アルキル
化を、常法に従い、例えばテトロヒドロフランのような
エーテル性溶媒中で、例えば有機リチウム誘導体を用い
て行う工程； c3／得られたアミン誘導体を、極性有機溶媒中で、銅Cu
(I) 塩の存在下で、任意にin situ 生成した、求核セレ
ン誘導体と反応させ、対応する（ヘテロ）アリールイソ
セレナジン誘導体とする工程； d3／前記（ヘテロ）アリールイソセレナジン誘導体を、
常法により任意にN-アルキル化又はN-アリール化又はN-
アシル化又はN-スルホニル化する工程； b ／前記式(I) の化合物（式中X ＝Ar(R)-Se- ）の調製
のために；前記合成経路のいずれか一つに従って得られ
た環状化合物を、メタノールのような極性溶媒中で、ホ
ウ水素化ナトリウムのような金属水素化物を用いて、半
分の還元当量に相当する量を介して、還元する工程：も
しくは、前記式(I) の化合物（式中X ≠Ar(R)-Se- ）の
調製のために；前記合成経路のいずれか一つに従って得
られた環状化合物を、X ≠Ar(R)-Se- の値に相当するチ
オール化合物と、室温で反応する工程である。
【００３７】前述の方法は、国際特許出願公開第WO-A-9
5/27706 号に記載された方法に類似している。先に明示
したように、これは２種の主工程からなる： −第一(a/)の工程を実行し、環状有機セレン化合物を得
る工程； −第二(b/)の工程において、この有機セレン化合物を、
還元するか、もしくはチオールと反応する工程である。
この各工程の実行は、当業者にとって、特に困難を伴う
ものではない。前述の方法の実行の有利な変法は： −求核セレン誘導体（工程d1-1／、c1-2／、c2／及びc3
／に介在する。）は、例えばセレノシアン酸カリウムの
ような、セレノシアン酸塩であり、これは下記であるこ
とができる： ＊金属セレンSe(O) 及び例えばシアン化カリウムのよう
なシアン化物塩から、insitu で生成されるか、もしく
は； ＊下記の反応媒質に添加するかのいずれかである； −銅塩Cu(I) （これは、前記工程に介在する。）は、ヨ
ウ化第一銅である； −極性有機塩（これは、前記工程に介在する。）は、ジ
メチルホルムアミドである。経路B を以下に示す。これ
は、特に式(I) の4(5)- セレノ- イミダゾール誘導体、
更に詳細に述べると下記式(II)の本発明の化合物の独創
的製造法である：
【００３８】
【化13】
【００３９】（式中、Z 及びR8（及びX ）は、前述の一
般式(I) に関して、上記において定義されたものであ
る。）。この独創的方法は、下記の必須の工程を含む： a ／式(III) の誘導体を調製又は用い、Z ＝NR5 の場
合、N-アルキル化、N-アリール化、N-アシール化又はN-
スルホン化する工程；
【００４０】
【化14】
【００４１】その後下記の一連の工程： −前記式(II)のジセレニド化合物（式中、R8＝水素）の
調製のために： b1／前記式(III) の誘導体を、非極性溶媒中で、求電子
セレン誘導体と反応する工程； c1／必要であるならば、得られた化合物を、常法に従い
脱アシル化又は脱スルホン化する工程；
【００４２】−前記式(II)のジセレニド化合物（式中、
R8＝低級アルキル、任意に置換された低級アラルキル、
任意に置換された低級ヘテロアラルキル）の調製のため
に： b2／前記式(III) の誘導体を、まずリチウムジイソプロ
ピルアミドのような有機リチウム塩基で処理し、次にハ
ロゲン化物、特に低級アルキル、任意に置換された低級
アラルキル又は任意に置換された低級ヘテロアラルキル
ヨウ化物で処理することにより、２位でアルキル化する
工程； c2／前記アルキル誘導体を、非極性溶媒中で、求電子セ
レン誘導体と反応する工程； d2／必要であるならば、得られた化合物を、常法に従い
脱アシル化又は脱スルホン化する工程；
【００４３】−前記式(II)のジセレニド化合物（式中、
R8＝任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテ
ロアリール）の調製のために： b3／前記式(III) の誘導体を、非極性有機溶媒中で、強
塩基の存在下で、トリアルキルスズハロゲン化物又はハ
ロゲン化亜鉛で処理し、対応するスズ又は亜鉛誘導体を
得、次にこのスズ又は亜鉛誘導体を、非極性有機溶媒中
で、パラジウム存在下で、ハロゲン化芳香族誘導体で処
理する工程； c3／この得られた化合物を、非極性溶媒中で、求電子セ
レン誘導体と反応する工程； d3／必要であるならば、得られた化合物を、常法に従い
脱アシル化又は脱スルホン化する工程； b ／必要であるならば、前述の合成経路のいずれか一つ
で得られたジセレニド化合物を、極性溶媒中で、適当な
メルカプタンと反応し、対応するセレノスルフィド化合
物を得る工程。
【００４４】本発明の式(I) （式中R ＝H ）の化合物−
ジセレニド及びセレノスルフィド−の調製に関しては、
ジセレニドは、一般に前述のように調製され、これは任
意にセレノスルフィドに転換される（前述のB 参照）。
N-アルキル化されたイミダゾール誘導体(Z＝NR5)のアル
キル基は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、特に
メチル基であることが有利である。N-アシル化されたイ
ミダゾール誘導体(Z＝NR5)のアシル基は、ピバロイル又
はベンゾイル基であることが有利である。N-スルホニル
化されたイミダゾール誘導体(Z＝NR5)のスルホニル基
は、トシル基又はN,N-ジメチルスルホンアミド基である
ことが有利である。
【００４５】この方法の実施態様（式(II)のジセレニド
化合物（式中R8は、アリール基を含む。）の調製変法：
b3／）は、塩化トリブチルスズ又は塩化トリメチルスズ
のような、ハロゲン化トリアルキルスズが好ましいこと
で特徴づけられる。この方法の別の実施態様（同じ変
法）は、塩化亜鉛のようなハロゲン化亜鉛が好ましいこ
とで特徴づけられる。この方法の別の具体的な実施態様
（同じ変法、同じ工程b3／）は、前述の強塩が、例えば
ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、又は例えば
リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアミド
であることで特徴づけられる。この方法の別の具体的な
実施態様（同じ変法、同じ工程b3／）は、非極性有機溶
媒が、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル性溶
媒であることが好ましいことで特徴づけられる。
【００４６】この方法の更に別の具体的な実施態様（同
じ変法、同じ工程b3／）は、前述のハロゲン化芳香族誘
導体が、例えばブロモベンゼン又は4-塩化ピリジンのよ
うな、塩化又は臭化又はヨウ化芳香族誘導体であること
で特徴づけられる。この方法の他の具体的な実施態様
（全て変法）は、前述の求電子セレン誘導体が、塩化セ
レン(Se I ) であることで特徴づけられる。この方法の
別の具体的な変法（全て変法）は、前述の非極性溶媒
が、例えばジクロロメタンであることで特徴づけられ
る。Z ＝NR5 である場合、極性溶媒での常法において必
要であるならば、保護された窒素は、脱保護される。前
記極性溶媒は、例えばテトロヒドロフラン又はアセトニ
トリルであることができる。
【００４７】最後に、工程b ／に介在する極性溶媒は、
アセトニトリルであることが有利である。本発明のその
他の目的、特徴及び利点は、単に詳細に説明しかつ本発
明の範囲を限定しないような様々な非限定的実施例につ
いて示された、下記の注釈説明を考慮することにより、
一層明らかになるであろう。これらの実施例において、
百分率は、特記しない限りは全て、重量で示されてい
る。
【００４８】
【実施例】反応は全て、特に言及しない限りは、不活性
窒素ガス雰囲気下で行った。質量スペクトルは、70電子
ボルトの電子衝撃(EI)、又はアンモニア又はイソブテン
の化学イオン化(CI)のいずれかを用いた、Nermag R10-1
0B装置、もしくはグリセロールマトリックス上の高速原
子衝撃法(FAB) で記録した。1H及び13C NMR スペクトル
は、 Varian Gemini-200装置で、77Se NMRスペクトル
は、Bruker AMX 500装置で記録した。化学シフトは、テ
トラメチルシラン（1H及び13C NMR スペクトル）又はジ
メチルセレニド（77Se NMRスペクトル）に対してppm で
表した。多重度は、下記のように示した：“s ”は一重
線、“bs”は広幅一重線、“d ”は二重線、“t ”は三
重線、“q ”は四重線、“m ”は多重線、“E ”は偶数
及び“O ”は奇数である。融点 (m.p.℃) は、Gallenka
mp装置で記録し、かつ補正しなかった。液体カラムクロ
マトグラフィーによる精製は、この場合、Merck Si60 F
254 、又は塩基性酸化アルミニウムMerck （登録商標）
Al2O3 90（アクティビティI ）により実行した。I ／一般式(I) （≠II）の化合物合成の実施例
【００４９】実施例１：ジ[2-[2'-(1'- アミノ-2'-メチ
ル）プロピル] フェニル] ジセレニドの調製：
【００５０】
【化15】
【００５１】4,4-ジメチルベンズイソセレナジン誘導体
BXT 51072 (5.65g;25mmol)を、無水メタノール(10ml)に
懸濁した。この誘導体の調製は、前述の国際特許出願第
WO-A-95/27706 号の実施例８に記されている。この反応
媒質に、ホウ水素化ナトリウム(260mg;6.84mmol)を、０
℃で徐々に添加し；その後攪拌を、室温、大気下で、１
時間継続した。この反応媒質に、t-ブチルメチルエーテ
ル(40ml)及び50％飽和塩化ナトリウム溶液(10ml)を添加
し、その後後者をデカントした。このオレンジ色の有機
相を、50％飽和塩化ナトリウム溶液10mlで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。この溶媒を、減圧
下で蒸発した。オレンジ色の油状の所望の生成物を得
た。（注意：この生成物は、例えばジクロロメタンのよ
うな、有機溶媒に溶解し、大気中で緩徐に酸化し、出発
物質BXT 51072 を生じた。） 収率：95％ 物理特性： ＊NMR 1H:(CDCl3)：1.41ppm(s;6H);1.60ppm(bs;2H);3.0
8ppm(s;2H);7.00-7.35ppm(m;3H);7.95ppm(m;1H) 。 この生成物は、1.26ppm 及び3.21ppm の小さい補助シグ
ナル(supplementary signals) の比較積分により、BXT
51072 ６％を含有していた。 ＊NMR 13C ：(CDCl3) ：27.82ppm;42.65ppm;52.21ppm;1
27.98ppm;128.22ppm;128.97ppm;130.47ppm;136.45ppm;1
46.87ppm。 ＊NMR 77Se：(CH3SeCH3)：493ppm。 ＊MS：（CI、イソブタン）：457 （MH + ;55% ）：228
(100%) 。 ＊HRMS：C20H29N2Se2 についての計算値：457.0661；実
測値：457.0665。
【００５２】実施例２：ジ[2-2'-(1'-アミノ-2'-メチ
ル）プロピル] フェニル]-ジセレニド-ジヒドロクロリ
ド：BXT 51125 の調製
【００５３】
【化16】
【００５４】4,4-ジメチルベンズイソセレナジン誘導体
BXT 51072 (27.12g;0.12mol)（国際特許出願第WO-A-95/
27706 号の実施例８参照）を、無水メタノール(50ml)に
懸濁した。この反応媒質に、温度０℃で、ホウ水素化ナ
トリウム(1.25g;33mmol)を、30分間かけて50mgずつ添加
し；その後激しく攪拌を、室温、大気下で、５時間継続
した。この反応媒質に、t-ブチルメチルエーテル(200m
l) 及び50％飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)を添加し、
その後後者をデカントした。オレンジ色の有機相を、50
％飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、ろ過した。この溶液を、温度５℃で、
塩化水素のエタノール溶液(68ml;4.1M;0.28mol) に徐々
に添加した(50 分間）。30分間、激しく攪拌を続けた。
得られた懸濁液をろ過した。この黄色沈殿を、t-ブチル
メチルエーテル 5×50mlで洗浄し、次に乾燥した。黄色
粉末の所望の化合物を得た。 収率：95％ 物理特性： ＊融点℃：283 ℃(dec) ＊NMR 1H:(DO2)：1.39ppm(s;6H);3.42ppm(s;2H);7.06pp
m(m;1H);7.25ppm(m;1H);7.36ppm(m;1H);7.65ppm(m;1H)
。 ＊NMR 1H：(CD3OD) ：1.56ppm(s;6H);3.52ppm(s;2H);7.
21ppm(td;1H,J=8-8-1.5Hz);7.36ppm(td;1H,J=8-8-1.5H
z);7.41ppm(dd;1H,J=8-1.5Hz);7.80ppm(dd;1H,J=8-1.5H
z) 。 ＊NMR 13C ：(D20) ：24.95ppm;37.35ppm;46.29ppm;12
7.13ppm;127.27ppm;127.74ppm;127.90ppm;136.33ppm;14
2.07ppm。 ＊微量分析：C20H30C12N2Se2についての計算値：C 45.5
6 ％；H 5.73％；N 5.31％；実測値：C 45.50 ％；H 5.
77％；N 5.44％。
【００５５】実施例３：ジ[2-[2'-(1'- アンモニウム-
2'-メチル) プロピル] フェニル]-ジセレニド- ジ- パ
ラトルエンスルホネート：BXT 51108 の調製
【００５６】
【化17】
【００５７】4,4-ジメチルベンズイソセレナジン誘導体
BXT 51072 (3.39g;15mol) （国際特許出願第WO-A-95/27
706 号の実施例８参照）を、無水メタノール(75ml)に溶
解した。ホウ水素化ナトリウム(627mg;16.5mmol)を添加
し；その後この反応混合物を、室温、大気下で、30分間
攪拌した。このメタノールを、減圧下で蒸発した。残留
物を、酢酸エチル150ml に加え、水２×150ml で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥ろ過した。この溶液を、
酢酸エチル(75ml)を溶媒とするパラ−トルエンスルホン
酸(3.13g;16.5mmol)溶液に、添加した。この反応混合物
を、温度０℃に保ち、30分間攪拌を続けた。得られた懸
濁液をろ過した。沈殿をt-ブチルメチルエーテル４×25
mlで洗浄し、その後乾燥した。黄色粉末の所望の化合物
を得た。 収率：89％ 物理特性： ＊融点℃：176 ℃(dec) ＊NMR 1H：(CD3OD) ：1.54ppm(s;6H);2.35ppm(s;3H);3.
49ppm(s;2H);7.10-7.47ppm(m;3H);7.21ppm(d;2H,J=8H
z);7.69ppm(d;2H,J=8Hz);7.78ppm(m;1H)。 ＊NMR 13C ： (CD3OD)：21.31ppm;27.58ppm;40.75ppm;4
9.64ppm;127.37ppm;129.72ppm;130.00ppm;130.14ppm;13
0.56ppm;131.03ppm;139.22ppm;142.08ppm;143.76ppm;14
5.55ppm 。 ＊MS；(FAB+ 、パラ−ニトロベンジルアルコール）：45
7/455 (M++−H + ,67%）；230(76%);228(100%);226(53
%);212(38%);197(31%);154(48%);136(45%) 。 ＊HRMS：C20H29N2Se2 (M++-H+ ）についての計算値：45
7.0665；実測値：457.0665。
【００５８】実施例４：ジ[2-[2'-(1'- アミノ-2'-メチ
ル) プロピル] -4- メトキシ] フェニル]-ジセレニドの
調製
【００５９】
【化18】
【００６０】4,4-ジメチル-6- メトキシベンズイソセレ
ナジン誘導体BXT 51077 (256mg;1mmol) を、無水メタノ
ール(5ml) に溶解した。この化合物の調製法は、前述の
国際特許出願第WO-A-95/27706 号の実施例11に記載され
ている。ホウ水素化ナトリウム(9.5mg;0.25mmol)を添加
し、その後この反応混合物を、室温、大気下で、30分間
攪拌した。このメタノールを、減圧下で蒸発した。残留
物を、水20mlに加え、ジクロロメタン２×20mlで抽出し
た。これらの有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶
液20mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し
た。この溶媒を、減圧下で蒸発した。オレンジ色油状の
所望の化合物を、出発物質BXT 51077 を３％含む混合物
として得た。 収率：82％ （注意：この生成物は、例えばジクロロエタンのような
有機溶媒に溶解し、大気中で緩徐に酸化し、出発物質BX
T 51077 を生じた。） 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：0.8ppm(bs;2H);1.34ppm (s;6H);
3.06ppm(s;2H);3.74ppm(s;3H);6.60ppm(dd;1H,J=8.5-2.
5Hz);6.84ppm(d;1H,J=2.5Hz);7.65ppm(d;1H,J=8.5Hz)
。 この生成物は、1.24 ppmの小さい補助シグナルの比較積
分により、BXT 51077を３％含有していた。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：28.57ppm;42.77ppm;52.42ppm;5
5.42ppm;111.64ppm;116.26ppm;120.87ppm;140.25ppm;14
9.56ppm;160.11ppm 。 ＊NMR 77Se:(CH3SeCH3) ：521ppm（694ppm（BXT 51077
に相当）及び345ppmに弱いシグナル）。 ＊MS：(CI;イソブタン) ：517(MH+ ;27%）；258 (100%
）。
【００６１】実施例５：ジ[2-[2'-(1'- メチルアミノ-
2'-メチル）プロピル]-フェニル]-ジセレニド：BXT 511
09 の調製
【００６２】
【化19】
【００６３】5A／2,4,4-トリメチル- ベンズイソセレナ
ジン：BXT 51112 の調製 4,4-ジメチルベンズイソセレナジン誘導体BXT 51072 (4
52mg;2mmol) （国際特許出願第WO-A-95/27706 号の実施
例８参照）を、t-ブチルメチルエーテル4ml に溶解し
た。パラ−トルエンスルホン酸メチル(372mg;2mmol) を
添加し、その後この溶液を、14時間還流した。この反応
混合物を、室温に戻し、t-ブチルメチルエーテル(20ml)
に希釈し、塩酸（1N;3×15ml）で抽出した。これらの水
相を、一緒にした。アルカリ性（pH＝12）にした後、こ
の水相を、t-ブチルメチルエーテル(3×20ml) で抽出し
た。これらの有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶
液20mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し
た。この溶媒を、減圧下で蒸発した。シリカカラムでの
液体クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン−酢
酸エチル 9/1）で精製した後、黄色油状の所望の化合物
を得た。 収率：47％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：1.33ppm(bs,6H);2.78ppm(s;3H);
3.06ppm(s;2H);7.0-7.13ppm(m;3H);7.37-7.46ppm(m;1
H)。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：29.85ppm:37.05ppm;48.51ppm;7
2.11ppm;126.09ppm;126.30ppm;126.85ppm;127.85ppm;12
9.69ppm;142.64ppm 。 ＊MS：(EI,70eV) ：241 (M+ ・;100％);198(62%),183(7
6%),115(40%)。
【００６４】5B／ジ[2-[2'-(1'- メチルアミノ-2'-メチ
ル) プロピル]-フェニル]-ジセレニド：BXT 51109 の調
製 前述の誘導体BXT 51112 (140mg;0.58mmol)を、無水メタ
ノール(5ml) に溶解した。ホウ水素化ナトリウム(5.5m
g;0.145mmol) を添加し；その後、この反応混合物を、
室温、大気下で、30分間攪拌した。このメタノールを、
減圧下で蒸発した。残留物を、塩酸20ml(1N)に溶解し、
その後t-ブチルメチルエーテル３×10mlで洗浄した。こ
の水相をアルカリ性とし、次にジクロロメタン３×20ml
で抽出した。これらの有機相を一緒にし、飽和塩化ナト
リウム溶液20mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で、乾燥ろ
過した。この溶媒を、減圧下で蒸発した。オレンジ色油
状の所望の化合物を得た。（注意：この生成物は、例え
ばジクロロエタンのような有機溶媒に溶解し、大気中で
緩徐に酸化し、出発物質BXT 51112 を生じた。） 収率：75％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：1.41ppm(s;6H);2.05ppm(bs;1H);
2.23ppm(s;3H);3.02ppm(s;2H);7.0-7.20ppm(m;2H);7.83
ppm(dd;1H,J=8-1.5Hz);7.83ppm(dd;1H,J=8-1.5Hz)。 ＊NMR 13C ：(CDCl3) ：28.70ppm;37.27ppm;41.28ppm;6
2.27ppm;127.91ppm;128.18ppm;129.54ppm;130.36ppm;13
6.37ppm;146.68ppm 。 ＊MS；(CI 、イソブタン） 485 (MH+ ;68%）；242(100
%）。
【００６５】実施例６：ジ[2-[2'-(1'- メチルアミノ-
2'-メチル）プロピル]-フェニル]-ジセレニド- ジヒド
ロクロリド：BXT 51130 の調製
【００６６】
【化20】
【００６７】この化合物は、前述の誘導体(BTX 51112)
から、実施例２に非常に類似した方法に従い、黄色−オ
レンジ色の粉末として得た。 収率；89％ 物理特性： 融点℃：260 ℃(dec) ＊NMR 1H：(CD3OD) ：1.57ppm (s;6H);2.56ppm(s;3H);
3.57ppm(s;2H);7.24ppm(td;1H,J=8-8-1.5Hz);7.37ppm(t
d;1H,J=8-8-1.5Hz);7.47ppm(dd;1H,J=8-1.5Hz);7.85ppm
(dd;1H,J=8-1.5Hz)。 ＊NMR 13C ： (CD3OD)：27.98ppm;35.20ppm;40.76ppm;5
9.66ppm;129.56ppm;130.18ppm;130.76ppm;131.29ppm;13
9.90ppm;145.56ppm 。
【００６８】実施例７：ジ[2-[2'-(1'- ジメチルアミノ
-2'-メチル) プロピル]-フェニル]-ジセレニド：BXT 51
110 の調製
【００６９】
【化21】
【００７０】BXT 51112(360mg;1.5mmol)から、実施例5/
B の方法により、in situ で得られた誘導体BXT 51109
を、t-ブチルメチルエーテル(6ml) に、窒素下で溶解し
た。パラ−トルエンスルホン酸メチル(335mg;1.8mmol)
を添加し、室温で、24時間攪拌した。水酸化ナトリウム
溶液(1N;20ml) を添加し、次にジクロロメタン２×20ml
で抽出した。これらの有機相を一緒にし、飽和塩化ナト
リウム溶液20mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥ろ過
した。この溶媒を、減圧下で蒸発した。シリカカラム上
での液体クロマトグラフィー（溶離勾配：シクロヘキサ
ン−酢酸エチル20/1 、次にメタノール／トリエチルア
ミン 100/1）で精製した後、オレンジ色油状の所望の化
合物を得た。 収率：69％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CD3OD) ：1.42ppm(s;6H);2.05ppm(s;6H);2.
7ppm(bs;2H);7.02ppm(td;1H,J=7.5-7.5-1.5Hz);7.14ppm
(td;1H,J=7.5-7.5-1.5Hz);7.33ppm(dd;1H,J=7.5-1.5H
z);7.89ppm(dd;1H,J=7.5-1.5 Hz)。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：28.62ppm;41.53ppm;48.01ppm;7
0.51ppm;127.32ppm;127.50ppm;133.92ppm;137.14 ppm;1
46.85ppm。 ＊MS:(FAB + ; パラ−ニトロベンジルアルコール）：51
3 (MH + ;20);256(100％）;154(50%) ;136(40%）。
【００７１】実施例８：ジ[2-[2'-(1'- トリメチルアン
モニウム-2'-メチル) プロピル]-フェニル]-ジセレニド
ジ−パラトルエンスルホネート：BXT 51111 の調製
【００７２】
【化22】
【００７３】前記誘導体(102mg;0.2mmol) を、t-ブチル
メチルエーテル(4ml) に溶解した。パラ−トルエンスル
ホン酸メチル(93mg;0.5mmol)を添加し、次にこの混合物
を還流した。24時間後、反応混合物を室温に戻し、t-ブ
チルメチルエーテル(20ml)で希釈し、その後水（３×15
ml）で抽出した。これらの水相を一緒にし、t-ブチルメ
チルエーテル(10ml)で洗浄した。水を、減圧下で蒸発し
た。まずオレンジ色の油状の所望の生成物を得た。結晶
化のために、この油を、エタノール(1ml) に加え、次に
酢酸エチル(20ml)を添加した。得られた懸濁液を、ろ過
し、かつ沈殿をt-ブチルメチルエーテル（２×5ml ）で
洗浄した。その結果、黄色粉末状の所望の生成物を得
た。 収率：48％ 物理特性： ＊融点℃：203 ℃(dec) ＊NMR 1H：(CD3OD) ：1.69ppm(s;6H);2.35ppm(s;3H);2.
91ppm(s;9H);4.10ppm(s;2H);7.22ppm(d;2H,J=8.5Hz);7.
27ppm(td;1H,J=8-8-1.5Hz);7.41ppm(td;1H,J=8-8-1.5H
z);7.61ppm(dd;1H,J=8-1.5Hz);7.69ppm(d;2H,J=8.5Hz);
7.89ppm(dd;1H,J=8-1.5Hz)。 ＊NMR 13C ： (CD3OD)：21.35ppm;31.01ppm;42.89ppm;5
6.27ppm;74.92ppm;127.31ppm;130.20ppm;130.35ppm;13
0.56ppm;131.25ppm;131.45ppm;139.70ppm;142.09ppm;14
4.04ppm;145.69ppm。 ＊MS:(FAB + ; グリセロール）：713 ((M-Tos)+ ;30%);
271(M ++ -2Tos;50%);256(80%);212(100%);197(85%);13
0(100%);91(50%) 。
【００７４】実施例９：ジ[3-[2'-(1'- アミノ-2'-メチ
ル) プロピル]-2-チエニル]-ジセレニド：BXT 51099 の
調製
【００７５】
【化23】
【００７６】A ／2-ブロモ-3- ブロモメチル- チオフェ
ンの調製 この化合物は、E.Campaigne 及びW.M.Lesuerの論文(J.A
m.Chem.Soc. 、71:333-335頁（1949年）) に記載された
方法に従って、2-ブロモ-3- メチル- チオフェン(1.85
g;10.4mmol)から調製し、及び無色の油(2.45g) を得
た。この生成物を、次の工程に使用した。 収率：95％ 物理特性 ＊NMR 1H:(CDCl3)：4.43ppm(s,2H);6.98ppm(d,1H,J=5.7
Hz);7.24ppm(d,1H,J=5.7Hz) 。
【００７７】B ／3-(2- ブロモ)-チエニル- アセトニト
リルの調製 メタノール(8ml) を溶媒とする前述の臭素誘導体(2.10
g;8.2mmol) を入れた丸底フラスコを、水浴で冷却し
た。不活性雰囲気下で、シアン化ナトリウム(0.610g;1
2.3mmol) を、一気に添加した。この混合物を、室温で
４時間静置した。この溶媒を、減圧下で蒸発した。残留
物を、水15mlに入れ、ジクロロメタン２×15mlで抽出し
た。これらの有機相を一緒にし、水で、次に飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
次にろ過した。この溶媒を蒸発した後、シリカカラムで
クロマトグラフィーを行い（溶離勾配、純シクロヘキサ
ン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル(90/10) ）、淡黄
色油状の所望の生成物を得た(1.05g) 。 収率：64％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：3.64ppm(s,2H);7.01ppm(d;1H,J=
5.8Hz);7.31ppm(d,1H,J=5.8Hz) 。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：18.62ppm(E);112.28ppm(E);11
7.12ppm(E);127.50ppm(0);128.03ppm(0);129.80ppm
(P)。 ＊MS:(EI;70eV)：203/201(M + ・;45);122(M-Br - ;10
0);98(60)。
【００７８】C ／2-[3'-(2'-ブロモ)-チエニル]-2-メチ
ル- プロピオニトリルの調製：無水DMF(1ml)を溶媒とす
るNaH(0.140g;4mmol) の懸濁液を、不活性雰囲気下で-1
0 ℃に保ち、無水DMF(1.5ml)を溶媒とする前述の誘導体
(0.202g;1mmol)及びヨウ化メチル(0.570g;4mmol)を含有
する溶液を、緩徐（５〜10分以下）に添加した。この反
応混合物を、０℃で１時間、次に室温で約２時間添加し
た。残留物を、水10mlに加え、酢酸エチル２×10mlで抽
出した。これらの有機相を一緒にし、水３×10mlで、次
に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、次にろ過した。この溶媒を蒸発した後、黄褐
色油状の所望の生成物(0.240g)を得た。これは、次の工
程で使用した。 収率：〜定量値 物理特性 ＊NMR 1H：(CDCl3) ：1.80ppm(s,6H);6.94ppm(d,1H,J=
5.9Hz);7.24ppm(d,1H,J=5.9Hz) 。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：27.35ppm;33.68ppm;109.74ppm;
122.97ppm;126.39ppm;126.54ppm;138.32ppm 。 ＊MS：(EI;70eV) ：231/229(M + ・;30);216/214(M-15;
70);153/151(M-Br;45);125/123(42);97(100)。 D/2-[3'-(2'-ブロモ)-チエニル]-2-メチル- プロピルア
ミンの調製 実施例9/C で調製された誘導体(0.230g;1mmol)を、窒素
下で、無水THF(1ml)に溶解した。この反応混合物に、無
水THF を溶媒とする水素化アルミニウムAlH3溶液(1.5M;
1.0ml;1.5mmol)を、室温で緩徐に添加した。この混合物
を、２時間還流した。室温に戻し、この媒質をまず１〜
２mlの水で、次に2N HCl溶液5ml で加水分解した。溶媒
を蒸発した後、残留物を2N HCl溶液2ml に加え、TBME３
×10mlで抽出した。この水相を、アルカリ性（pH＝12）
とし、次に酢酸エチル３×6ml で抽出した。これらの有
機相を一緒にし、水２×10mlで、次に飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次にろ
過した。溶媒を蒸発した後、黄色油状の所望の生成物
(0.125g)を得た。 収率：53％ 物理特性 ＊NMR 1H：(CDCl3) ：1.12ppm(bs,-NH2);1.38ppm(s,6
H);2.98ppm(s,2H);6.84ppm(d;1H,J=5.8Hz);7.16ppm(d,1
H,J=5.8Hz)。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：26.38ppm;40.15ppm;52.19ppm;1
07.04ppm;125.61ppm;129.36 ppm;145.17ppm 。 ＊MS：(CI;イソブタン) ：236/234(MH+ ;100); 220/218
(M-NH2;5);154(M-Br - ;47);125/123 (12) 。
【００７９】E ／4,4-ジメチル- チエノ-[3,2-e]- イソ
セレナジンの調製：無水DMF(7ml)を溶媒とするセレノシ
アン酸カリウム(1.0g;6.9mmol)溶液に、実施例9/D で調
製した誘導体(0.702g;3mmol)を添加した。この溶液を５
℃に冷却し、不活性雰囲気下で、ヨウ化銅(I)(0.570g;3
mmol) 、次にトリエチルアミン(0.900g;9mmol)を添加し
た。この反応混合物は迅速に着色し、その後、室温及び
窒素下で、17時間攪拌を続けた。シアン化ナトリウム水
溶液(0.560g;11.4mmol)70mlを添加し、ヨウ化銅を錯体
形成し(complexed out) 、その結果２相化が促進され
た。デカントした後、この水相を、酢酸エチル70mlで抽
出した。有機相を、水５×50mlで、次に飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、その
後ろ過した。溶媒を蒸発し、シリカカラムでクロマトグ
ラフィーした（溶離液、シクロヘキサン／酢酸エチル(9
5/5)）後、明るい黄色結晶として所望の生成物(0.309g)
を得た。 収率 : 56% 物理特性 ＊融点℃：51.6〜51.8℃（ヘキサン／酢酸エチル：75/
1） ＊NMR 1H：(CDCl3) ：1.21ppm(s,6H);3.18ppm(s,2H);3.
29ppm(bs,-NH);7.05ppm(d,1H,J=5.2Hz);7.27ppm(d,1H,J
=5.2Hz) 。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：28.63ppm(0);33.69ppm(E);61.5
0ppm(E);119.78ppm(E);123.93ppm(0);127.18ppm(O);14
1.84ppm(P) 。 ＊NMR 77Se:(CH3SeCH3) ：737.0ppm ＊MS：(EI;70eV) ：236/234(MH+ ・;82);204(79);189(1
00);124(22);97(17)。 得られた生成物BXT 51097 は、下記式を有する：
【００８０】
【化24】
【００８１】F ／前記4,4-ジメチルチエノ-[3,2-e]イソ
セレナジン誘導体BXT 51097 (0.114g;0.50mmol) を、室
温で、メタノール(5ml) に溶解した。０℃に冷却したこ
の溶液に、ホウ水素化ナトリウム(0.100g;2.5mmol)を添
加した。この反抗混合物を、室温に戻した。15〜20分後
に、この溶媒を、減圧下で蒸発した。残留物を、酢酸エ
チルに加え、飽和塩化ナトリウム溶液で、３、４回洗浄
し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。こ
の溶媒を減圧下で蒸発した後、黄色油状の所望の生成物
BXT 51099 を得た(0.080g)。 収率 :35％ 物理特性 ＊NMR 1H：(CDCl3) ：1.34ppm(s,6H);2.92ppm(s,2H);6.
96ppm(d,1H,J=5.4Hz);7.36ppm(d,1H,J=5.4Hz) 。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：27.78ppm;41.08ppm;53.96ppm;1
19.73ppm;129.95ppm;131.07ppm;152.48ppm。 ＊NMR 77Se:(CH3SeCH3) ：509.3ppm ＊MS：(EI;70eV) ：233(M + ・/2;65);204(65);189(10
0);124(30);97(27)。
【００８２】実施例10：ジ[2-[2'-(1'- アミノ-2'-メチ
ル) プロピル]-3-チエニル]-ジセレニド：BXT 51104 の
調製
【００８３】
【化25】
【００８４】A ／3-ブロモ-2- ヒドロキシメチル- チオ
フェンの調製 2-(3- ブロモチエニル）カルボン酸(7g;34mmol) を、無
水THF 25mlに溶解した。無水THF を溶媒とする水素化ア
ルミニウムAlH3の溶液(2M;42ml;84mmol)を、０℃で徐々
に添加した。添加終了時に、この反応混合物を、３時間
還流した。０℃に冷却した後、水(200ml) 、次に塩酸(1
N,150ml)を添加した。この混合物をデカントし、水相を
t-ブチルメチルエーテル３×150ml で抽出した。これら
の有機相を一緒にし、その後飽和塩化ナトリウム溶液15
0ml で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し
た。この溶媒を、減圧下で蒸発した。褐色油状の所望の
生成物を得、これを次の工程で使用した。 収率：95％ 物理特性 ＊NMR 1H:(CD3OD)：4.69ppm(s;2H);6.95ppm(d;1H,J=5.2
Hz);7.39ppm(d;1H,J=5.2Hz) 。 ＊NMR13C:(DMSO-d6)：57.80ppm;106.28ppm;126.11ppm;1
29.80ppm;141.15ppm。 ＊MS:(EI,70eV)：194/192 (M+ ・;80%);177/175(30%);1
13(50%);98(60%);85(100%)。
【００８５】B ／3-ブロモ-2- クロロメチル- チオフェ
ンの調製 前述の誘導体(6.2g;32mmol) を、無水ジクロロメタン(1
80ml) に溶解した。塩化チオニル(5.7g;3.5ml;48mmol)
を、徐々に添加し、室温で18時間攪拌した。この反応混
合物を、水200ml に注ぎ、その後デカントした。この水
相をt-ブチルメチルエーテル２×100ml で抽出した。こ
れらの有機相を一緒にし、その後飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液(200ml) で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過した。この溶媒を、減圧下で蒸発した。褐色油
状の所望の生成物を得、これを次の工程で使用した。 収率：90％ 物理特性 ＊NMR 1H:(CDCl3)：4.75ppm(s;2H);6.95ppm(d;1H,J=5.2
Hz);7.30ppm(d;1H,J=5.2Hz) 。 ＊NMR 13C:(CDCl3) ：39.5ppm;112.5ppm;127.5ppm;131.
0ppm;135.0ppm 。 ＊MS:(EI,70eV)：212 (M+ ・;35%);177(100%);96(20%)
。
【００８６】C ／2-(3- ブロモ)-チエニル- アセトニト
リルの調製 前述の誘導体(6g;28mmol) を、DMSO(100ml) に溶解し
た。シアン化ナトリウム(2g;41mmol) を添加し、２時間
攪拌を継続した。この反応混合物を、水200ml に注い
だ。この混合物を、t-ブチルメチルエーテル３×100ml
、次にジクロロメタン２×100ml で抽出した。これら
の有機相を一緒にし、水３×200ml で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ろ過した。この溶媒を、減圧下で
蒸発した。残留物を、シクロヘキサン400ml に加え、水
４×100ml で洗浄した。この有機相を、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥ろ過した。この溶媒を、減圧下で蒸発した。
残留物を、Kugelrohr 蒸留装置で蒸留した後、無色油状
の所望の生成物を得た(T=200℃、p=0.1mbar)。 収率：60％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：3.84ppm(s;2H);7.00ppm(d;1H,J=
5.2Hz); 7.31ppm(d;1H,J=5.2Hz)。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：18.39ppm;112.29ppm;116.30pp
m;126.37ppm;126.65ppm;130.92ppm。 ＊MS:(EI;70eV)：203/201(M + ・;29%);122(100%);98(4
0%) 。
【００８７】D ／2-[2'-(3'-ブロモ)-チエニル]-2-メチ
ル- プロピオニトリルの調製：この化合物は、前述の誘
導体から、実施例9/C と類似の方法に従って、黄色の油
として得た。 収率：90％ 物理特性 ＊NMR 1H：（アセトン-d6)：1.77ppm (s;6H);7.02ppm
(d;1H,J=5.2Hz);7.44ppm(d;1H,J=5.2Hz)。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：20.11ppm;33.90ppm;109.68ppm;
122.15ppm;124.39ppm;133.21ppm;137.27ppm 。 ＊MS：(EI;70eV) ：231/229(M + ・;50%);216/214(100
%);189/187(45%)。
【００８８】E ／2-2'[(3'- ブロモ- チエニル)]-2- メ
チル- プロピルアミンの調製：この化合物は、前述の誘
導体から、実施例9/D と類似の方法に従って、淡黄色の
油として得た。 収率：80％ 物理特性 ＊NMR 1H：(CDCl3) ：1.10ppm(bs;2H);1.44ppm(s;6H);
3.06ppm(s;2H);6.93ppm(d;1H,J=5.2Hz);7.07ppm(d;1H,J
=5.2Hz)。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：26.45ppm;40.76ppm;51.78ppm;1
05.89ppm;123.01ppm;133.26ppm;145.00ppm。 ＊MS：(CI;イソブタン) ：236/234(MH+ ;40%);154(25
%);93(100%) 。
【００８９】F ／4,4-ジメチル- チエノ-[2,3-e]- イソ
セレナジン:BXT 51103の調製：この化合物は、前述の誘
導体から、実施例9/E と類似の方法に従って、黄色の油
として得、これを-20 ℃で結晶化した。 収率 :54％ 物理特性 ＊融点℃：31℃ ＊NMR 1H：(CDCl3) ：1.33ppm(s;6H);3.20ppm(s;2H);3.
30ppm(bs;1H);6.68ppm(d;1H;J=5.3Hz);7.24ppm(d;1H,J=
5.3Hz)。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：30.02ppm;34.16ppm;61.35ppm;1
19.64ppm;122.89ppm;124.57ppm;139.89ppm。 ＊NMR 77Se:(CH3SeCH3) ：727.0ppm。 ＊MS：(EI;70eV) ：233(MH +・;86%);203(10%);189(40
%);153(20%);124(40%);77(35) 。
【００９０】得られた生成物BXT 51097 は、下記式を有
する：
【００９１】
【化26】
【００９２】G ／実施例９と非常に類似した方法で、前
記4,4-ジメチルチエノ-[2,3-e]イソセレナジン誘導体BX
T 51103 誘導体から、本発明の化合物BXT 51104 を、黄
色の油として得た。（注意：この生成物は、例えばジク
ロロメタンのような有機溶媒に溶解し、大気中で緩徐に
酸化し、出発物質BXT 51103 を生じた。） 収率 :95％ 物理特性 ＊NMR 1H：(CDCl3) ：1.2ppm(bs,2H);1.37ppm(s,6H);2.
93ppm(s,2H);7.06ppm(d,1H,J=5.3Hz);7.13ppm(d,1H,J=
5.3Hz) 。 ＊NMR 13C ： (CDCl3)：27.74ppm;41.35ppm;53.44ppm;1
19.40ppm;122.51ppm;136.86ppm;151.71ppm。 ＊NMR 77Se:(CH3SeCH3) ：446.6 ppm 。 ＊MS：(CI;イソブタン) ：469(MH+ ;40%);292(20%);276
(30%);250(30%);234(100%);154(30%) 。
【００９３】実施例11：S-(N- アセチル-L- システイニ
ル)-[2-[2'-(1'- アミノ-2'-メチル]-プロピル]-フェニ
ル]-セレニドの調製
【００９４】
【化27】
【００９５】4,4-ジメチルベンズイソセレナジン誘導体
BXT 51072(226mg;1mmol)（国際特許出願第 WO-A-95/277
06号の実施例８を参照）を、無水メタノール(5ml) に溶
解した。N-アセチルシステイン(163mg;1mmol) を添加し
た。数秒後、黄色の沈殿が生成し、かつ20分間攪拌を継
続した。得られた懸濁液をろ過し、沈殿をメタノール(1
0ml)で洗浄した。所望の化合物を、非常に細かい黄色結
晶として得た。 収率：77％ 物理特性 ＊融点℃：155 ℃(dec) ＊NMR 1H：(CD3OD) ：1.53ppm(s;6H);1.86ppm(s;3H);3.
04ppm(dd;1H,J=14-9.5Hz);3,29ppm(m;CHD2ODのピークと
部分的に重なる);3.65ppm(d;1H,J=13Hz);3.91ppm(d;1H,
J=13Hz);4.19ppm(dd;1H,J=9.5-3.5Hz);7.22-7.44ppm(m;
3H);8.11ppm(m;1H) 。 ＊NMR 13C ： (CD3OD)：22.62ppm;28.52ppm;28.86ppm;4
0.60ppm;40.73ppm;47.32ppm;56.20ppm;129.39ppm;130.0
1ppm;130.30ppm;132.72ppm;135.14ppm;143.52ppm;173.4
2ppm;177.57ppm。 ＊MS：(FAB; グリセロール) ：391 (MH + ;96%);228(10
0%);185(100%);150(40%);457(20%) 。
【００９６】実施例12：S-グルタチオニル-[2-[2'-(1'-
アミノ-2'-メチル)-プロピル]-フェニル]-セレニド：BX
T 51113 の調製
【００９７】
【化28】
【００９８】エタノール水溶液(7/3 V/V)25ml を溶媒と
する還元型グルタチオン(154mg;0.5mmol) 溶液に、4,4-
ジメチルベンズイソセレナジンBXT 51072(226mg;1mmol)
（国際特許出願第WO-A-95/27706 号の実施例８参照）溶
液を、室温で添加した。５分間攪拌を継続し、その後こ
の溶媒を減圧下で、蒸発した。残留物を、メタノール水
溶液(1/2 V/V)20ml に加え、ろ過した。このろ液を、減
圧下で蒸発し、次に残留物を再度メタノール水溶液に加
え、ろ過し、かつ溶媒を減圧下で、蒸発した。所望の生
成物を、最初に非常に粘稠な油として得、これを徐々に
結晶化して、淡黄色結晶を得た。 収率：94％ 物理特性 ＊融点℃：175 ℃(dec) ＊NMR 1H：(CD3OD/D2O,1/1) ：1.43ppm(s;6H);1.93ppm
(m;2H);2.32ppm(m;2H);2.99ppm(dd;1H,J=12-10Hz);3.25
ppm(dd;1H,J=13-4Hz);3.50ppm(m;4H);3.68ppm(d;1H,J=1
3Hz);4.70ppm(dd;1H,J=10-4Hz);7.14-7.57ppm(m;3H);7.
94ppm(m;1H) 。 ＊NMR 1H： (DCl/D2O,1/1)：1.25ppm(s;3H);1.27ppm(s;
3H);1.83ppm(m;2H);2.20ppm(m;2H);2.87ppm(dd;1H,J=14
-9.5Hz);3.08ppm(dd;1H,J=14-4.5Hz);3.27ppm(d;J=14H
z);3.41ppm(d;1H,J=14Hz);3.65ppm(s;2H);3.79ppm(t;1
H,J=6.5Hz);4.19ppm(dd;1H,J=9.5-4.5Hz);7.0-7.2ppm
(m;3H);7.76ppm(m;1H)。 ＊MS：(FAB; グリセロール) ：551(4%);533(M-H + ;5
%);459(10%);306(50%);275(100%)。
【００９９】II／一般式IIの化合物の合成の実施例 ここで一連のR5は、水素である。実施例13：ビス-4(5)-[2- フェニル-4(5)-セレノ-1H-イ
ミダゾール]:BXT 51038の調製
【０１００】
【化29】
【０１０１】A ／2-フェニル-1-[2'-(トリメチルシリ
ル) エトキシメチル]-イミダゾールの調製：この誘導体
は、T.P.Demuth,Jr.らの論文 (J.Org.Chem., 57:2963-6
5 頁(1992年))に記載された方法(1) に従い、2-フェニ
ル-1H-イミダゾール (1.0g;6.9mmol) 及び塩化（トリメ
チルシリル）エトキシメチル(1.33g;7.6mmol) から調製
した。この粗反応生成物(2.8g)は、シリカカラム上での
クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン−酢酸エ
チル；6/4 ）により精製した。無色油状の所望の生成物
を得た(1.5g)。 収率：80％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：-0.05ppm(s,9H);0.87ppm(t,2H,J=
10.50Hz);3.52ppm(t,2H,J=10.50Hz);5.26ppm(s,2H);7.1
0ppm(d,1H, J=1.3Hz);7.12ppm(d,1H,J=1.3Hz);7.42ppm
(m,3H);7.75ppm(m,2H) 。 ＊NMR 13C ：(CDCl3) ：-1.29ppm(O);18.0ppm(E);66.93
ppm(E);75.99ppm(E);121.96ppm(O);128.27ppm(O);129.2
3ppm(O);129.56ppm(O);129.89ppm(0);131.46ppm(0);14
8.91ppm(E) 。 ＊MS：(EI;70eV) ：274 (M+ ・;32);216(55);158(38);7
3(100)。
【０１０２】B ／ビス-5-[2-フェニル-1-[2'-(トリメチ
ルシリル) エトキシメチル]-5-セレノ- イミダゾール]
の調製:無水ジクロロメタン(1ml) を溶媒とする塩化セ
レン(I) の溶液(0.114g;0.51mmol) を、同じ溶媒(1ml)
中の前述の誘導体(0.140g;0.51mmol) の溶液に、35〜40
℃で、攪拌しながら、滴下した。この温度で数分保った
後、赤色反応混合物が、黄色−オレンジ色に変色した。
その後この混合物を室温に戻した。一晩放置した後、こ
の黄色溶液を、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和
し、次にエチルエーテルで抽出した。これらの有機相を
一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶媒を、減圧下で蒸発した
後、残留生成物を、シリカカラム上のクロマトグラフィ
ーにより精製した（溶離液：シクロヘキサン−酢酸エチ
ル；7/3 ）。所望の生成物を、明黄色のペーストとして
得た(0.210g)。 収率：58％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：-0.05ppm(s,9H);0.88ppm(t,2H,J=
10.50Hz);3.53ppm(t,2H,J=10.50Hz);5.25ppm(s,2H);7.2
9ppm(s,1H);7.46ppm(m,3H);7.80ppm(m,2H)。 ＊NMR 13C ：(CDCl3) ：-1.40ppm;18.19ppm;66.70ppm;7
3.77ppm;118.26ppm;129.19ppm;129.56ppm;130.13ppm;13
0.65ppm;140;39ppm;153.59ppm 。 ＊MS：(CI;イソブタン) ：707 (MH + ;37);355(50);275
(100) 。
【０１０３】C ／ビス-4(5)-[2- フェニル-4(5)-セレノ
-1H-イミダゾールの調製 フッ化水素酸水溶液及びアセトニトリル混合物(5/95)の
30ml溶液を溶媒とする前述のセレニド(0.528g;0.75mmo
l) を、22時間還流した（80℃以下）。冷却する前に、
この反応混合物を、炭酸水素ナトリウムを用いて中和し
た。この水相を、酢酸エチルで４回抽出した(V/V) 。こ
れらの有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧
下で蒸発した後、残留生成物を、シリカカラムでのクロ
マトグラフィーにより精製した（溶離液：シクロヘキサ
ン−酢酸エチル；6/4 ）。所望の生成物を、黄色−オレ
ンジ色の固体として得た(0.208g)。 収率：62％ 物理特性： ＊融点℃：219-219.5 ℃（ヘキサン／酢酸エチル：1/1
） ＊NMR 1H：(CD3OD) ：7.24ppm(s,1H);7.43ppm(m,3H);7.
86ppm(m,2H) 。 ＊NMR 13：(CD3OD) ：122.83ppm(E);127.24ppm(O);130.
47ppm(O);131.02ppm(O);131.12ppm(E);151.27ppm(E) 。 ＊MS：(EI;70eV) ：446(M + ・;30);224(25);149(100)
。
【０１０４】実施例14：ビス-4(5)-[2-(4'- カルボメト
キシ) フェニル]-4(5)- セレノ-1H-イミダゾール]:BXT
51079 の調製
【０１０５】
【化30】
【０１０６】A ／[2-[(4'-カルボメトキシ) フェニル-1
-[2'-(トリメチルシリル) エトキシメチル]-イミダゾー
ルの調製：この誘導体は、A.S.Bell, D.A.Roberts,及び
K.S.Ruddock の論文 (Tetrahedron Lett., 29(39):5013
-16 頁（1988年）) に記載された方法(2) に従い、1-(
トリメチルシリル）エトキシメチル−イミダゾール(6.0
75g;30.8mmol) （前述の実施例13/Aの方法(1) に従って
調製）及び無水塩化亜鉛(5.0g;36.7mol)から、 [1-( ト
リメチルシリル）エトキシメチル]-イミダゾール-2- 塩
化亜鉛中間体の調製を行った。その結果、得られた有機
亜鉛誘導体を、直接下記のカップリング反応に直接使用
し、単離しなかった。無水THF を溶媒とする、前述の中
間体 [1-( トリメチルシリル）エトキシメチル]-イミダ
ゾール-2- 塩化亜鉛(55ml;30.8mmol) の懸濁液を、窒素
下で、無水THF(15ml) を溶媒とするテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム(0) (0.4g;0.35mmol) 及
びメチル4-ブロモ安息香酸香酸(4.6g;21.6mmol) で処理
した。この反応混合物を、窒素下で還流（65-70 ℃以
下）し、１時間加熱し、その後過剰量の塩化亜鉛(8.8g;
61mmol) を添加した後、更に８時間加熱した。その後こ
の反応混合物を、前記文献に類似の方法(2) で処理し
た。溶媒を減圧下で、蒸発した後、残留生成物を、シリ
カカラム上でのクロマトグラフィー（溶離勾配：シクロ
ヘキサン−酢酸エチル；85/15 、次に酢酸エチル−シク
ロヘキサン；95/5、次に酢酸エチル−メタノール；90/1
0 ）により精製した。所望の生成物を、白色固体として
得た(5.56g) 。 収率：90％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：0.002ppm(s,9H);0.94ppm(t,2H,J=
8.60Hz);3.61ppm(t,2H,J=8.60Hz);3.94ppm(s,3H);5.30p
pm(s,2H);7.15ppm(d,1H,J=1.42Hz);7.18ppm(d,1H,J=1.4
2Hz);7.92ppm(m 対称, 2H);8.12ppm(m 対称, 2H) 。 ＊NMR 13C ：(CDCl3) ：-1.3ppm;17.99ppm;52.55ppm;6
6.95ppm;75.93ppm;122.94ppm;129.16ppm;129.62ppm;13
0.38ppm;130.73ppm;134.96ppm;148.017ppm;167.38ppm。 ＊MS：(EI;70eV) ：332 (M+ ・;28);289(32);274(68);1
70(86);73(100)。
【０１０７】B ／ビス-5-[2-(4'-カルボメトキシ）フェ
ニル-1-[2'-(トリメチルシリル) エトキシメチル]-5-セ
レノ- イミダゾール] の調製:実施例13/Bに記載された
のと同じ方法で、無水ジクロロメタン(80ml)を溶媒とす
る前述の誘導体(4.6g;14mmol) 及び塩化セレン(I) (7.6
g;33.3mmol) から、所望の生成物を得た（この場合Se2C
l2添加の温度を、０℃とした。）。アルミナカラムでの
クロマトグラフィーにより精製した（溶離液：純ジクロ
ロメタン、次にジクロロメタン／酢酸エチル 90/10、そ
の後純酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール 90/1
0）後、所望の生成物を、明黄色の固体として得た(2.46
g) 。 収率：43％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：0.005ppm(s,9H);0.95ppm(t,2H,J=
9.0Hz);3.61ppm(t,2H,J=9.0Hz);3.96ppm(s,3H);5.32ppm
(s,2H);7.33ppm(s,1H);7.96ppm(m 対称, 2H);8.15ppm
(m 対称, 2H) 。 ＊NMR 13C ：(CDCl3) ：1.6ppm;18.26ppm;52.65ppm;53.
75ppm;66.98ppm;73.86ppm;119.11ppm;129.39ppm;130.46
ppm;131.45ppm;134.60ppm;140.569ppm;152.47ppm;167.1
8ppm。 ＊MS：(FAB +; グリセロール) ：823(MH+ ;85);743(M-S
e,12);543(45);375(100)。
【０１０８】C ／ビス-4(5)-[2-(4'- カルボメトキシ)
フェニル-4(5)-セレノ-1H-イミダゾールの調製 実施例13/Cに記載したものと同じ方法を用いて、前述の
セレニド(0.260g;0.32mmol) を処理した。アルミナカラ
ムでのクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：酢
酸エチル−メタノール(0.5％、次に１％））後、所望の
生成物を、黄色−オレンジ色の固体として得た(0.108
g)。 収率：60％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CD3OD) ：3.94ppm(s,3H);7.35ppm(s,1H);7.
97ppm(m 対称, 2H);8.07(m対称, 2H) 。 ＊NMR 13：(CD3OD) ：52.90ppm;126.65ppm;126.88ppm12
6.94ppm;131.55ppm;131.96ppm;135.16ppm;166.61ppm;16
8.34ppm 。 ＊MS：(CI;イソブタン) ：563 (MH + ;2);483(M-Se,1.
8);203 (100) 。
【０１０９】実施例15：ビス-4(5)-[2-(4'- カルボキシ
ル) フェニル]-4(5)- セレノ-1H-イミダゾール]:BXT 51
043 の調製
【０１１０】
【化31】
【０１１１】前述の実施例で得られた誘導体BXT 51079
(0.080g;0.14mmol)を、無水THF(16ml) に溶解した。０
℃に冷却したこの溶液に、水酸化リチウム(0.075g;1.8m
mol)の水溶液(8ml) を添加した。この反応を、室温で24
時間継続した。この粗反応混合物を、D.A.Evans らの論
文(Tetrahedron、17:5525-5540頁(1988 年））に記載さ
れた方法(3) に従って処理した後、黄色−緑色の固体状
の所望の生成物を得た(0.154g)。 収率：90％ 物理特性： ＊融点℃：〜230 ℃(dec) ＊NMR 1H：(CD3OD) ：7.28ppm(bs,1H);7.92ppm(m,2H);
8.05(m,2H) 。 ＊NMR 13C ：(CD3OD) ：126.21ppm;126.4ppm;126.6ppm;
131.31ppm;132.58ppm;137.0ppm;140.0ppm;174.89ppm 。
【０１１２】実施例16：ビス-4(5)-[2-[4'- カルボ(2"-
(4"'- メチル- ピペラジン-1"-イル）エトキシフェニ
ル)]-4(5)-セレノ-1H-イミダゾール] ：BXT 51070 の調
製:
【０１１３】
【化32】
【０１１４】A ／ビス-5-[[2-(4'- カルボキシル) フェ
ニル]-1-[2'-( トリメチルシリル) エトキシメチル]-5-
セレノ- イミダゾール] の調製：既述の方法(3) に従っ
て、無水THF(20ml) を溶媒とした実施例14/Aで調製され
た誘導体(2.1g;2.56mmol) を、水酸化リチウム(0.260g;
12.3mmol) の水溶液(10ml)で処理し、所望の生成物を得
た。凍結乾燥工程後、この化合物は、黄色結晶性生成物
として得た(2.4g)。 収率：定量値 物理特性： ＊NMR 1H：(CD3OD) ：-0.02ppm(s,9H);0.92ppm(t,2H,J=
7.7Hz);3.60ppm(t,2H,J=7.7Hz);5.42ppm(s,2H);7.29ppm
(s,1H);7.81ppm(m 対称, 2H);8.11ppm(m 対称,2H) 。 ＊NMR 13C ：(CD3OD) 1.6ppm(O);18.83ppm(E);67.80ppm
(E);75.24ppm(E);120.43ppm(E); 135.03(O);131.11(O);
132.69ppm(E);140.04(O);140.89(E);154,42ppm(E);174.
52(E) 。 ＊MS：(FAB+;グリセロール) ：795(MH+;10);399(100)。
【０１１５】B ／ビス-5-[[2-(4'- カルボスクシンイミ
ドイルオキシ) フェニル]-1-[2'-( トリメチルシリル)
エトキシメチル]-5-セレノ- イミダゾール] の調製：G.
W.Andersonらの論文（J.Am.Chem.Soc.、86:1839 頁（19
64年））及びW.Konig 及びR.Geigerの論文（Chem.Ber.
、106:3626頁（1973年））に記載された方法に従っ
て、前述の生成物(0.400g;0.5mmol)及びN-ヒドロキシス
クシンイミド(0.115g;1mmol)から、誘導体を得た。この
反応混合物を、25℃で、72時間保った後、既述と同じ方
法で処理した。この溶媒を、減圧下で蒸発し、粗生成物
を、明るい黄色−オレンジ色の固体として単離した(0.4
95g)。 収率：76％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：-0.015ppm(s,9H);0.97ppm(t,2H,J
=8.4Hz);2.94ppm(bs,4H);3.66ppm(t,2H,J=8.18Hz);5.37
ppm(s,2H);7.35ppm(s,1H);8.09ppm(m 対称, 2H);8.27pp
m(m 対称,2H)。 ＊MS：(FAB +; パラ−ニトロベンジルアルコール) ：99
0(MH+ ;14);495(MH + /2;20);439(100) 。
【０１１６】C ／ビス-5-[2-[(4'- カルボ(2"-(4"'- メ
チル- ピペラジン-1"-イル) エトキシフェニル)]-5- セ
レノ-1-[2'-(トリメチルシリル) エトキシメチル)-1H-
イミダゾール] の調製 １／N-(2- ヒドロキシエチル)-N'- メチル- ピペラジン
の調製：N-メチル- ピペラジン(10g;100mmol) 及び2-ク
ロロエタノール(8.5g;100mmol)を、100 ℃で、４時間攪
拌した。この非常に粘稠な反応混合物に、アセトン250m
l を添加し、かつ得られた懸濁液を、トリエチルアミン
15mlで中和した。塩化トリエチルアンモニウムをろ過し
た後、溶媒を、減圧下で蒸発した。アルミナカラムでの
クロマトグラフィーで精製した（溶離液：酢酸エチル）
後に、無色の油状の所望の化合物を得た。 収率：75％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：2.20ppm(s,3H);2.39ppm(m,8H);2.
46ppm(t,2H,J=5.5Hz);3.41ppm(bs,1H);3.54ppm(t,2H,J=
5.5Hz)。 ２／ビス-5-[2-[(4'- カルボ(2"-(4"'- メチル- ピペラ
ジン-1"-イル) エトキシフェニル)]-5- セレノ-1-[2'-
(トリメチルシリル) エトキシメチル)-1H- イミダゾー
ル] の調製 実施例17/Bで調製したN-ヒドロキシスクシンイミドエス
テル(0.270g;0.275mmol)を、最小量の無水THF(2ml)に溶
解し、ここで溶媒として使用したN-2-ヒドロキシエチル
-N'-メチルピペラジン(2.15g;3.5mmol) と混合した。室
温で、テトライソプロポキシドチタン(0.055ml,0.137mm
ol) を添加した後、この反応混合物を、80℃で２時間加
熱した。一旦この反応を停止し、この媒質中に存在する
THF を蒸発し、次に過剰なアルコールを、減圧下で蒸留
除去した(T=90-100 ℃／p=0.2mmHg)。この残留物を、最
後に塩基性アルミナカラム−アクティビティI でのクロ
マトグラフィーにより精製した（溶離液：酢酸エチル／
メタノール 95/5 ）。明るい黄色生成物を、単離した
(0.113g)。 ＊収率：40％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：-0.041ppm(s,9H);0.89ppm(t,2H,J
=8.14Hz);2.31ppm(s,3H;2.62ppm(m,8H);2.83ppm(t,2H,J
=5.4Hz);5.39ppm(s,2H);7.30ppm(bs,1H);7.92ppm(m 対
称, 2H);8.16ppm(m 対称, 2H) 。 ＊NMR 13：(CD3OD) ：-1.30ppm(O);18.86ppm(E);45.90p
pm(O);53.82ppm(O);55.71ppm(E);57.66ppm(E); 63.64pp
m(E);67.90ppm(E);75.18ppm(E);121.0ppm(E);130.59ppm
(O);131.36ppm(O);132.99ppm(E);135.45ppm(E);140.38p
pm(O);153.41ppm(E);167.51 ppm(E)。 ＊MS：(FAB+,グリセロール) ：1047 (MH+ ;3.5);525(MH
+/2;80);445(MH + /2-Se,58) 。
【０１１７】D ／ビス-4(5)-[2-[4'- カルボ(2"-(4"'-
メチル- ピペラジン-1"-イル) エトキシフェニル)]-4
(5)-セレノ-1H-イミダゾール] の調製 フッ化水素酸水溶液及びアセトニトリル混合物(5/95)の
溶液14mlを溶媒とする前述のセレニド(0.143g;0.137mmo
l)を、20時間還流した（〜80℃）。冷却後、この反応混
合物を、実施例13/Cに記載したの同じと方法で処理し
た。この溶媒を、減圧下で蒸発した後、残留物を、塩基
性アルミナカラム−アクティビティI でのクロマトグラ
フィーにより精製した（溶離勾配：酢酸エチル／メタノ
ール 95/5、次に酢酸エチル／メタノール 90/10）。明
るい黄色のペーストとして、所望の生成物を得た(0.049
g)。 ＊収率：45％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CDCl3) ：2.28ppm(s,3H);2.60ppm(m,8H);2.
82ppm(t,2H,J=5.4Hz);4.48ppm(s,2H);7.33ppm(bs,1H);
7.97ppm(m 対称,2H);8.10ppm(m対称, 2H) 。 ＊NMR 13：(CD3OD) ：45.67ppm(O);53.90ppm(O);54.91p
pm(E);56.66ppm(E);62.89ppm(E);126.26ppm(O);126.53p
pm(O);130.35ppm(O);130.62ppm(E);134.15ppm(E);149.3
5ppm(O);166.39ppm(O);177.52(E)。 ＊MS：(FAB+;グリセロール) ：785 (MH + ;4); 393(MH
+ /2;33)。 下記において一連のR5≠水素である。
【０１１８】実施例17：ビス-5-[2-[(4'- トリフルオロ
メチル) フェニル]-5-セレノ-1- メチル- イミダゾー
ル]:BXT 51045 の調製
【０１１９】
【化33】
【０１２０】A ／2-[(4'- トリフルオロメチル) フェニ
ル]-1-メチル- イミダゾールの調製 中間体2-( トリブチルスタンニル)-1-メチル- イミダゾ
ールの調製は、K.C.Molloyらの論文(J.of Organomet. C
hem., 365:61-73 頁（1989年）) 記載の方法に従って、
1-メチルイミダゾール(0.16ml;2mmol)及び塩化トリブチ
ルスズ(0.56ml;2mmol)から行った。このようにして得ら
れたスタンニル誘導体は、下記のカップリング反応に直
接使用し、単離しなかった。無水THF を溶媒とする前述
の2-( トリブチルスタンニル)-1-メチルイミダゾール(5
ml;2mmol) を、アルゴン下で、m-キシレン(4ml) を溶媒
とするジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム(II)(0.120 g;0.17mmol)及び4-ブロモ-トリフルオ
ロメチルベンゼン(0.23ml;1.7mmol)の懸濁液に滴下し
た。この反応混合物を、アルゴン下で、20時間還流した
（〜120 ℃）。この反応混合物を、フッ化カリウム水溶
液を用いて洗浄した後、エチルエーテル(V/V) で、４回
抽出した。これらの有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧下で蒸発した後、この残留生成物を、シ
リカカラムでのクロマトグラフィーにより精製した（溶
離勾配：シクロヘキサン−酢酸エチル 30/70；次に酢酸
エチル 100；次に酢酸エチル／メタノール 95/5 ）。所
望の生成物を、ベージュ色の固体として得た(0.223g)。 収率：58％ 物理特性： ＊融点℃：115-116 ℃（酢酸エチル） ＊NMR 1H：(CDCl3) ：3.79ppm(s,3H);7.02ppm(d,1H;J=
1.15Hz);7.16ppm(d,1H;J=1.15Hz);7.74ppm(m 対称, 4H)
。 ＊NMR 13：(CDCl3) ：34.89ppm(O);123.68ppm(O);125.9
9ppm(O);126.03ppm(O)(q, 2JC-F =32Hz);128.02ppm(O)
(q,1J C-F =207Hz);129.28ppm(O);129.54ppm(O);130.65
ppm(E);134.62ppm(E)。 ＊MS：(EI;70eV) ：225(M + ・;100);156(6);145(5);11
3(8);84(14);49(18)。
【０１２１】B ／ビス-5-[2-[(4'- トリフルオロメチ
ル) フェニル-5- セレノ- 1 - メチル-イミダゾール]
の調製：実施例13/Bに記載されたのと同じ方法に従い、
無水ジクロロメタンを溶媒として、前述の誘導体(0.198
g;0.876mmol)及び塩化セレン(I)(0.252g;1.1mol)から、
所望の生成物を得た。シリカカラムでのクロマトグラフ
ィー（溶離勾配：酢酸エチル／シクロヘキサン 7/3、次
に純酢酸エチル）により精製し、黄色−オレンジ色の固
体として、所望の生成物を得た(0.2123g) 。 収率：79％ 物理特性： ＊融点℃：168-169 ℃（酢酸エチル；一部昇華） ＊NMR 1H：(CDCl3) ：3.71ppm(s,3H);7.34ppm(s,1H);7.
72-7.83ppm(m,4H)。 ＊NMR 13：(CDCl3) ：33.90ppm(O);118.81ppm(E);126.1
9ppm(O);126.22ppm(E)(q,2J C-F =32Hz);127.9ppm(O)
(q,1J C-F =235Hz);129.56ppm(O);134.29ppm(E);140.26
ppm(O);151.05ppm(E) 。 ＊NMR 77Se(CH3SeCH3)：401.6ppm ＊MS：(EI;70eV) ：610(M + ・;8);450(12);305(100)。
【０１２２】実施例18：ビス-5-[2-[(4'- カルボメトキ
シ) フェニル]-5-セレノ-1- メチル-イミダゾール]:BXT
51047 の調製
【０１２３】
【化34】
【０１２４】A ／2-[(4'- カルボメトキシ) フェニル]-
1-メチル- イミダゾールの調製:実施例18/Aに記載され
たのと同じ方法で、ジクロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム(II)(0.060g;0.085mmol)の存在下で、
THF(5ml;2.0mmol)を溶媒とする2-( トリブチルスタンニ
ル)-1-メチル- イミダゾール（この調製は実施例17/Aで
使用したものと同じ）、及びメチル4-ブロモ安息香酸
(0.365g;1.7mmol)の間で、カップリング反応することに
よって、所望の生成物を得た。この所望の生成物を、シ
リカカラムでのクロマトグラフィーにより精製した（溶
離勾配：シクロヘキサン−酢酸エチル 30/70；次に、酢
酸エチル100 ；次に酢酸エチル／メタノール 95/5 ）。
所望の生成物は、白色固体として得た(0.141g)。 収率：40％ 物理特性： ＊融点℃：133-134 ℃（酢酸エチル） ＊NMR 1H：(CDCl3) ：3.77ppm(s,3H);3.92ppm(s,3H);6.
99ppm(d,1H,J=1.22Hz);7.14ppm(d,1H,J=1.22Hz);7.72pp
m(m 対称, 2H);8.10ppm(m 対称,2H)。 ＊NMR 13：(CDCl3) ：34.99ppm(O);52.55ppm(O);123.72
ppm(O);128.95ppm(O);129.54ppm(O);130.32ppm(O);130.
45ppm(E);135.4ppm(E);147.25ppm(E);167.32ppm(E)。 ＊MS：(EI;70eV) ：216(M + ・;100);185(29);157(22)
。
【０１２５】B ／ビス-5-[2-[(4'- カルボメトキシ) フ
ェニル-5- セレノ- 1 - メチル- イミダゾール] の調
製：無水ジクロロメタン(2.6ml) を溶媒とする塩化セレ
ン(I)(0.30g;1.3mmol)溶液に、同じ溶媒(2.6ml) の前述
の化合物(0.280g;1.3mmol)の溶液を、室温で、攪拌しな
がら滴下した。反応を17時間継続した後、黄味がかった
混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、次
にエチルエーテルで抽出した。これらの有機相を一緒に
し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次にMgSO4 で乾
燥した。溶媒を、減圧下で蒸発した後、残留生成物を、
シリカカラムでのクロマトグラフィー（溶離勾配：酢酸
エチル／シクロヘキサン 80/20、次に純酢酸エチル）に
より精製した。明るい黄色固体として、所望の生成物を
得た(0.204g)。 収率：70％ 物理特性： ＊融点℃：196.5 ℃（酢酸エチル） ＊NMR 1H：(CDCl3) ：3.71ppm(s,3H);3.96ppm(s,3H);7.
35ppm(s,1H);7.75ppm(m対称,2H);8.15ppm(m対称, 2H)
。 ＊NMR 13：(CDCl3) ：33.99ppm(O);52.65ppm(O);118.82
ppm(E);129.14ppm(O);130.46ppm(O);131.21ppm(E);135.
0ppm(E);140.28ppm(O);151.47ppm(E);167.10ppm(E) 。 ＊NMR 77Se(D20) ：402.3ppm ＊MS：(CI;イソブタン) ：591(MH + ;9);511(M-Se,4);3
11(100);296(MH + /2.45) 。
【０１２６】実施例19：ビス-5-[2-[(4'- カルボキシ
ル)-フェニル]-5-セレノ-1- メチル- イミダゾール] :
BXT 51046 の調製
【０１２７】
【化35】
【０１２８】実施例18/Bで得られた誘導体BXT 51047
(0.025g;0.05mmol) を、メタノール−水(3:1) 混合物0.
5ml に溶解した。この懸濁液を、５℃に冷却し、前述と
同じ割合の２種の溶媒中の水酸化リチウム水溶液(0.03
g;0.5mmol) を添加した。この温度で17時間反応した
後、得られた黄色懸濁液を、実施例16に既述の方法(3)
に従って処理した。残留生成物を、最小量のメタノール
に加え、シリカカラムでのクロマトグラフィー（溶離勾
配：メタノール／酢酸エチル 40/60、次にメタノール／
酢酸エチル 80/20）により精製した。黄色固体として、
所望の生成物を得た(0.028g)。 収率：92％ 物理特性： ＊NMR 1H：(CD3OD) ：3.76ppm(s,3H);7.22ppm(s,1H);7.
67ppm(m 対称, 2H);8.11ppm(m 対称, 2H) 。 ＊NMR 13：(CD3OD) ：34.25ppm(O);119.7ppm(E);129.82
ppm(O);131.02ppm(O);132.95ppm(E);139.58ppm(O);140.
85ppm(E);153.54ppm(E);174.79ppm(E)。 ＊NMR 77Se(D20) ：402.3ppm。
【０１２９】II/ 活性：下記の操作実施計画は、本発明
の方法の適用を限定するものではない。実施例20：一般式(I) を有する化合物のグルタチオンペ
ルオキシダーゼ活性の測定 グルタチオンペルオキシダーゼ活性は、0.2mM DTPA、0.
144mM NADPH 、2.2mM還元型グルタチオン(GSH) 及び1.1
U/ml グルタチオンジスルフィドレダクターゼを含有す
る、50mM HEPESバッファー、pH=7.3 (37℃）を用いて測
定した。このバッファーは、基質として過酸化水素を用
いない場合は、更に110U/ml カタラーゼを含有した。前
述のバッファー1.5ml に、被験化合物のエタノール保存
液100 μl 、又は無水エタノール100 μl （対照）を添
加した。各化合物は、最終濃度10μM で試験した。この
反応媒質は、37℃で、２分間平衡化した。その後、超純
水を溶媒とする6.6mM t-ブチルヒドロペルオキシド(t-B
uOOH) 、又は超純水を溶媒とする3.3mM 過酸化水素(H2O
2)の50μl を添加した。グルタチオンペルオキシダーゼ
活性は、37℃で、５分間の340nm での吸光度の低下を測
定することによって、決定した。この活性又は酵素初速
度は、経時的吸光度の変動の勾配に比例した。
【０１３０】被験化合物の酸素還元の触媒活性は、ヒド
ロペルオキシドの非存在におけるNADPH の消費速度に相
当していた。この速度が、対照よりも著しく大きい場合
は、対応するグルタチオンオキシダーゼ活性を、Clark
電極を用いて溶存酸素の消費速度を直接測定することに
よって調べた。グルタチオンペルオキシダーゼ活性測定
値の結果を、下記表１に示した。これは、１分間に還元
されたヒドロペルオキシダーゼのnmol数で表した。
【表１】 n.d. =測定不能 表１に示されたように、本発明の一般式(I) の化合物類
は、グルタチオンGSHの存在下において、過酸化水素の
還元又は有機ヒドロペルオキシドの還元を触媒する。
【０１３１】実施例21：TNF-αで誘発された内皮細胞に
よるインターロイキン８放出の阻害 インターロイキン８(IL-8)の放出が、活性化された好中
球の大量の集積を引き起こし、その結果炎症過程及び／
又は組織分解過程に関与することは、当業者には周知の
ことである（Baggiolini M. らの論文、FEBS Letters、
307(1):97-101頁（1992年) 参照）。ヒト内皮細胞を、
空気95％及びCO2 ５％の気体混合物からなる水蒸気が飽
和した大気下で、多ウェルプレート上で、37℃で増殖し
た。この培地は、20％ウシ胎児血清、2mM L-グルタミ
ン、100U/ml ペニシリン、100 μg/mlストレプトマイシ
ン、及び１容量％のヘパリン及びこれらの細胞の増殖因
子を含有する培地補充物質を含有する、培地M 199(pH＝
7.4)で構成した。これらの細胞が集密に近い状態になっ
た時、これらを、式(I) の被験化合物の１種の存在下又
は非存在下で、培養した。本発明の化合物は、２％のウ
シ胎児血清を含有する培地中に５μM で混合したほか
は、全て同じであった。培地を除去した後、これらの細
胞を、前述と同じ培地中で、TNF-α 1ng/ml の存在下又
は非存在下（対照）で培養した。本発明の化合物で前処
理した細胞の場合は、この培地は更に該化合物を５μM
含有した。３時間30分培養した後、培地に放出されたイ
ンターロイキン８(IL-8)を、ELISA で測定した。得られ
た結果を、図１に示した。これらの結果は、TNF-αの存
在下での内皮細胞の培養は、培地中のIL-8の産生を増加
し、及び式(I) の化合物類による該細胞の処理は、この
作用を、少なくとも70％阻害することを示した。これら
の結果は、このような化合物類が、内皮細胞によるイン
ターロイキン８に関して、TNF-αアンタゴニストとして
作用することができることを明らかにした。
【０１３２】実施例22：TNF-αで誘発された内皮細胞に
よるP-及びE-セレクチン発現の阻害 炎症の初期相が、E-及び／又はP-型の接着分子によって
媒介されることが示されている（ALBELDA S.M.らの論
文、FASEB Journal 、8:504-512 頁（1994年) 参照）。
ヒト内皮細胞を、実施例21に記載した条件と同じ条件で
増殖した。これらの細胞が集密に近い状態になった時、
これらを、式(I) の被験化合物の１種の存在下又は非存
在下で、培養した。本発明の化合物は、２％のウシ胎児
血清を含有する培地中に５μM で混合したほかは、全て
同じであった。培地を除去した後、これらの細胞を、前
述と同じ培地中で、TNF-α 1ng/ml の存在下又は非存在
下（対照）で培養した。本発明の化合物で前処理した細
胞の場合は、この培地は更に該化合物を10μM 含有し
た。３時間30分培養した後、これらの細胞をPBS バッフ
ァーで洗浄し、かつこれらを同じバッファーを溶媒とす
る２％ホルムアルデヒドで固定した。その後これらの細
胞上のP-及びE-セレクチンの発現を、該細胞を、マウス
モノクローナル抗体、抗-P- セレクチン及び抗-E- セレ
クチンの各々、及びアルカリホスファターゼで標識した
ウサギの抗マウス抗抗体の存在下で、連続的に培養し、
ELISA 測定により決定した。加水分解を405nm で追跡す
ることができるパラ−ニトロフェニルリン酸を添加し
て、定量した。P-及びE-セレクチンの発現の測定値の得
られた結果を、それぞれ添付の図２及び３に示した。こ
れらの結果は、TNF-αの存在下での内皮細胞の培養は、
P-及びE-セレクチンの発現を惹起し、これは、式(I) の
化合物類で該細胞を処理した場合には、それぞれ、少な
くとも75％及び90％阻害されることを示した。これらの
結果は、このような化合物類が、TNF-αが誘発したP-及
びE-セレクチンのような接着分子の発現を阻害すること
が可能であることを明らかにした。
【０１３３】これらの全体的結果は、式(I) を有する本
発明の化合物が： １／グルタチオンの存在下で、ヒドロペルオキシドの還
元を触媒すること； ２／TNF-αの作用に拮抗すること； ３／細胞接着分子の発現を阻害することを示した。 TNF-α、更にはP-及びE-セレクチンのような接着分子の
発現は、ヒドロペルオキシドの過剰産生によって引き起
こされた病理に関連し、その結果、式(I) の本発明の分
子は、有効な活性主薬を構成し、かつ製剤後、対応する
病態の治療を可能にする強力な薬剤であることができ
る。
【０１３４】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、内皮細胞(HUVEC) による、TNF-αで誘
発されたインターロイキン８の放出の阻害を示す。
【図２】図２は、内皮細胞(HUVEC) による、TNF-αで誘
発されたP-セレクチン発現の阻害を示す。
【図３】図３は、内皮細胞(HUVEC) による、TNF-αで誘
発されたE-セレクチン発現の阻害を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＤ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＤ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ 31/555 31/555 38/00 Ｃ０７Ｄ 233/66 Ｃ０７Ｄ 233/66 277/32 277/32 333/26 333/26 517/04 517/04 Ｃ０７Ｋ 5/08 Ｃ０７Ｋ 5/08 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 マルク ムート フランス 92220 バーニュ リュー ド ラ フォンテーヌ 58 (72)発明者 ジャン ショーディエール フランス 94100 サン モール ド フ ォッス リュー ガブリエール ペリ 49 テル (72)発明者 ジャン クロード ヤーダン フランス 93100 モントルイユ リュー ド ムーニエール 14

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式(I) を有する有機セレン化合
    物： 【化１】 （式中、R は、水素；-C(R1R2)-A-Bであり； R1＝低級アルキル；任意に置換されたアリール；任意に
    置換された低級アラルキル； R2＝低級アルキル；任意に置換されたアリール；任意に
    置換された低級アラルキル； A ＝CO；(CR3R4) n ； B は、NR5R6 ；N + R5R6R7Y - ；OR5 ；SR5 を表し；Ar
    は、R ＝-C(R1R2)-A-Bの場合、任意に置換されたフェニ
    ル基、又は下記式の任意に置換された基： 【化２】 （式中、Z は、O ；S ；NR5 である。）であるか；又は
    Arは、R が水素の場合、下記式の基： 【化３】 （式中、Z は、O ；S ；NR5 である。）であり；X は、
    Ar(R)-Se- ；-S- グルタチオン；-S-N- アセチルシステ
    イン；-S- システイン；-S- ペニシラミン；-S- アルブ
    ミン；-S- グルコース； 【化４】 R3＝水素；低級アルキル；任意に置換されたアリール；
    任意に置換された低級アラルキル； R4＝水素；低級アルキル；任意に置換されたアリール；
    任意に置換された低級アラルキル； R5＝水素；低級アルキル；任意に置換されたアリール；
    任意に置換された低級アラルキル；任意に置換されたヘ
    テロアリール；任意に置換された低級ヘテロアラルキ
    ル；CO（低級アルキル）；CO（アリール）；SO2 （低級
    アルキル）；SO2 （アリール）； R6＝水素；低級アルキル；任意に置換されたアリール；
    任意に置換された低級アラルキル；任意に置換されたヘ
    テロアリール；任意に置換された低級ヘテロアラルキ
    ル； R7＝水素；低級アルキル；任意に置換されたアリール；
    任意に置換された低級アラルキル；任意に置換されたヘ
    テロアリール；任意に置換された低級ヘテロアラルキ
    ル； R8＝水素；低級アルキル；任意に置換された低級アリー
    ル；任意に置換された低級アラルキル；任意に置換され
    たヘテロアリール；任意に置換された低級ヘテロアラル
    キル；トリフルオロメチル； 【化５】 n ＝０又は１であり；X + は、医薬として許容できる塩
    基の陽イオンを表し；Y - は、医薬として許容できる酸
    の陰イオンを表し；及びそれらの医薬として許容できる
    酸又は塩基の塩であり：条件として、R ＝-C(R1R2)-(CR
    3R4)-B（B ＝NR5R6 又はN + R5R6R7Y - ）、及びX ＝Ar
    (R)-Se- （Ar＝任意に置換されたフェニル）の場合、-C
    (R1R2)は、-(CR3R4)とは異なり；並びにAr＝フェニル、
    及びR ＝-C(R1R2)-C(O)-B （B ＝NH2 又はNHCH3 又はNH
    CH2C6H5又はNHC6H5）、及びX ＝Ar(R)-Se- の場合、R1
    及びR2は、同時にメチル基であることができない。）。
  2. 【請求項２】 下記からなる群から選択された、請求項
    １記載の一般式(I)を有する有機セレン化合物： −ジ[2-[2'-(1'- アミノ-2'-メチル) プロピル] フェニ
    ル]-ジセレニド； −ジ[2-[2'-(1'- アミノ-2'-メチル) プロピル] フェニ
    ル]-ジセレニド−ジヒドロクロリド； −ジ[2-[2'-(1'- アンモニウム-2'-メチル) プロピル]
    フェニル]-ジセレニド-ジパラトルエンスルホネート； −ジ[2-[2'-(1'- アミノ-2'-メチル) プロピル] -4- メ
    トキシ] フェニル- ジセレニド； −ジ[2-[2'-(1'- メチルアミノ-2'-メチル) プロピル]
    −フェニル]-ジセレニド； −ジ[2-[2'-(1'- メチルアミノ-2'-メチル) プロピル]
    フェニル]-ジセレニド-ジヒドロクロリド； −ジ[2-[2'-(1'- ジメチルアミノ-2'-メチル) プロピ
    ル] −フェニル]-ジセレニド； −ジ[2-[2'-(1'- トリメチルアンモニウム-2'-メチル)
    プロピル] フェニル]-ジセレニド- ジパラトルエンスル
    ホネート； −ジ[3-[2'-(1'- アミノ-2'-メチル) プロピル]-2-チエ
    ニル]-ジセレニド； −ジ[2-[2'-(1'- アミノ-2'-メチル) プロピル]-3-チエ
    ニル]-ジセレニド； −S-(N- アセチル-L- システイニル)-[2-[2'-(1'- アミ
    ノ-2'-メチル) プロピル]-フェニル]-セレニド； −S-グルタチオニル- [2-[2'-(1'- アミノ-2'-メチル)
    プロピル]-フェニル]-セレニド； −ビス-4(5)-[2- フェニル-4(5)-セレノ-1H-イミダゾー
    ル] ； −ビス-4(5)-[2-(4'- カルボメトキシ) フェニル] -4
    (5)-セレノ-1H-イミダゾール； −ビス-4(5)-[2-(4'- カルボキシル) フェニル] -4(5)-
    セレノ-1H-イミダゾール； −ビス-4(5)-[2-(4'- カルボ-(2"-(4"'-メチルピペラジ
    ン-1"-イル) エトキシフェニル] -4(5)-セレノ-1H-イミ
    ダゾール； −ビス-5-[2-(4'-トリフルオロメチル) フェニル] -5-
    セレノ-1- メチル- イミダゾール] ； −ビス-5-[2-(4'-カルボメトキシ) フェニル] -5- セレ
    ノ-1- メチル- イミダゾール] ； −ビス-5-[2-(4'-カルボキシル) フェニル] -5- セレノ
    -1- メチル- イミダゾール] 。
  3. 【請求項３】 抗酸化剤としての、請求項１又は２記載
    の一般式(I) の有機セレン化合物の使用であって；ヒト
    又は動物の臓器、例えば心、肝、腎及び肺などの移植の
    ための、臓器保存液に添加されることが特に意図され；
    及び特に下記が意図された、抗酸化活性を有する医薬組
    成物の製造のための使用： ＊細胞傷害性ヒドロペルオキシドの過剰産生が、細胞又
    は組織の機能不全に寄与するような、何らかの病態生理
    学的状態の治療用で；更に詳細に述べると； ＊血管形成術後の動脈再狭窄の予防的及び／又は治癒的
    治療、動脈の同種異系移植後の動脈狭窄の予防的及び／
    又は治癒的治療、下肢(lower membrane)の閉塞性虚血患
    者における間欠性跛行の治療、虚血に起因する脳血管系
    偶発症候の治療のような、炎症性及び／又は虚血性の心
    臓−及び脳血管系病態の治療； ＊腸の急性炎症（クローン病、出血性直腸炎）の治療の
    ような、炎症性及び／又は虚血性消化器系病態の治療； ＊成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び小児呼吸窮迫症候群(I
    RDS)の治療のような、炎症性及び／又は虚血性呼吸系病
    態の治療； ＊緑内障の治療のような、炎症性及び／又は虚血性眼科
    病態の治療； ＊白内障の治療； ＊急性眼アレルギー疾患の治療； ＊黄斑変性に関連した網膜の機能障害の治療； ＊AIDS治療のような、免疫不全を惹起するウイルス感染
    症の治療；及び ＊放射線療法後の線維症の治療。
  4. 【請求項４】 下記の治療が意図された医薬組成物の製
    造のための、請求項１又は２記載の一般式(I) の有機セ
    レン化合物の使用： ＊クローン病又は出血性直腸炎のような腸の炎症性疾
    患； ＊成人呼吸窮迫症候群及び小児呼吸窮迫症候群； ＊白内障； ＊AIDS； ＊放射線治療後の線維症。
  5. 【請求項５】 請求項１又は２記載の一般式(I) を有す
    る少なくとも１種の有機セレン化合物、又はその医薬と
    して許容できる酸性又は塩基性の塩の１種を、活性成分
    として含み、任意に医薬として許容できる賦形剤、担体
    又は溶剤に混合されることを特徴とする、抗酸化活性を
    著しく有する、医薬組成物。
  6. 【請求項６】 前記一般式(I) の有機セレン化合物が、
    任意に塩として、該組成物総重量の0.1 〜５重量％、有
    利には0.1 〜１重量％の量で存在することを特徴とす
    る、請求項５記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 前記一般式(I) の有機セレン化合物の少
    なくとも１種を、１〜500mg 含有する単位用量剤形であ
    ることを特徴とする、請求項５又は６の１項記載の医薬
    組成物。
  8. 【請求項８】 細胞傷害性ヒドロペルオキシドの過剰産
    生が、細胞又は組織の機能不全に寄与している、いずれ
    かの病態生理学的状態の治療のための医薬組成物である
    ことを特徴とし；このヒドロペルオキシドの過剰産生
    が： −フラビン又はシトクロムP-450 オキシゲナーゼの経
    路、リポキシゲナーゼの経路、及びモノアミンオキシダ
    ーゼの経路のような細胞内代謝経路の活性化； −内皮細胞に含まれた酵素（キサンチンオキシダーゼ、
    15- リポキシゲナーゼ）又は血小板に含まれた酵素（シ
    クロオキシゲナーゼ及び12- リポキシゲナーゼ）の活性
    化； −好中球、マクロファージ又はリンパ球のような炎症及
    び／又は免疫細胞の、TNF-αのようなサイトカインによ
    る、活性化； −フリーラジカルを発生する生体異物による中毒； −放射線治療時に実践されるような自発的放射線照射、
    又は偶発的放射線照射に起因する、請求項５〜７のいず
    れか１項記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 細胞傷害性ヒドロペルオキシドの過剰産
    生が、細胞又は組織の機能不全に寄与している、いずれ
    かの病態生理学的状態の治療のための医薬組成物である
    ことを特徴とする、請求項５〜６のいずれか１項記載の
    医薬組成物であって：更に詳細に述べると； ＊血管形成術後の動脈再狭窄の予防的及び／又は治癒的
    治療、動脈の同種異系移植後の動脈狭窄の予防的及び／
    又は治癒的治療、下肢の閉塞性虚血患者における間欠性
    跛行の治療、虚血に起因する脳血管系偶発症候の治療の
    ような、炎症性及び／又は虚血性の心臓−及び脳血管系
    病態の治療； ＊腸の急性炎症（クローン病、出血性直腸炎）の治療の
    ような、炎症性及び／又は虚血性消化器系病態の治療； ＊成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び小児呼吸窮迫症候群(I
    RDS)の治療のような、炎症性及び／又は虚血性呼吸系病
    態の治療； ＊緑内障の治療のような、炎症性及び／又は虚血性眼科
    病態の治療； ＊白内障の治療； ＊急性眼アレルギー疾患の治療； ＊黄斑変性に関連した網膜の機能障害の治療； ＊AIDS治療のような、免疫不全を惹起するウイルス感染
    症の治療；及び ＊放射線療法後の線維症の治療。
  10. 【請求項１０】 下記の必須の工程を含む、一般式(I)
    の請求項１又は２記載の有機セレン化合物（式中R ＝-C
    (R1R2)-A-B(R≠H)）の調製法： a ／任意にベンジル位にモノ−又はgem-二置換したオル
    トハロ（ヘテロ）アリールアセトニトリル誘導体を調製
    又は使用する工程；その後下記の一連の工程： −前記式(I) の化合物（式中、A ＝(CR3R4) m 、n ＝０
    （A は存在しない））の調製のために： b1／前記ニトリル誘導体を、アミド誘導体へ加水分解す
    る工程； c1-1／これの、常法に従う転位反応による、アミン誘導
    体への転換工程； d1-1／前記アミン誘導体を、極性有機溶媒中で、銅Cu
    (I) 塩の存在下で、任意にin situ 生成した、求核セレ
    ン誘導体と反応させ、対応する（ヘテロ）アリールイソ
    セレナゾリン誘導体とする工程； e1-1／前記（ヘテロ）アリールイソセレナゾリン誘導体
    を、常法により任意にN-アルキル化又はN-アリール化又
    はN-アシル化又はN-スルホニル化する工程； −前記式(I) の化合物（式中A ＝CO）の調製のために： b1／前記ニトリル誘導体を、アミド誘導体へ加水分解す
    る工程； c1-2／前記アミド誘導体を、極性有機溶媒中で、銅Cu
    (I) 塩の存在下で、任意にin situ 生成した、求核セレ
    ン誘導体と反応させ、対応する（ヘテロ）アリールイソ
    セレナゾン誘導体とする工程； d1-2／前記（ヘテロ）アリールイソセレナゾン誘導体
    を、任意にN-アルキル化又はN-アリール化又はN-アシル
    化又はN-スルホニル化する工程； −前記式(I) の化合物（式中A ＝CH2 ）の調製のため
    に： b2／前記ニトリル誘導体を、例えばテトロヒドロフラン
    のようなエーテル性溶媒中で、例えばボランを用いて、
    アミン誘導体へ還元する工程； c2／前記アミン誘導体を、極性有機溶媒中で、銅Cu(I)
    塩の存在下で、任意にinsitu 生成した、求核セレン誘
    導体と反応させ、対応する（ヘテロ）アリールイソセレ
    ナジン誘導体とする工程； d2／前記（ヘテロ）アリールイソセレナジン誘導体を、
    常法により任意にN-アルキル化又はN-アリール化又はN-
    アシル化又はN-スルホニル化する工程； −前記式(I) の化合物（式中A ＝CR3R4 （≠CH2 ））の
    調製のために： b3／前記ニトリル誘導体のモノ−又はビス-C- アルキル
    化を、常法に従い、例えばテトロヒドロフランのような
    エーテル性溶媒中で、例えば有機リチウム誘導体を用い
    て行う工程； c3／得られたアミン誘導体を、極性有機溶媒中で、銅Cu
    (I) 塩の存在下で、任意にin situ 生成した、求核セレ
    ン誘導体と反応させ、対応する（ヘテロ）アリールイソ
    セレナジン誘導体とする工程； d3／前記（ヘテロ）アリールイソセレナジン誘導体を、
    常法により任意にN-アルキル化又はN-アリール化又はN-
    アシル化又はN-スルホニル化する工程； b ／前記式(I) の化合物（式中X ＝Ar(R)-Se- ）の調製
    のために；前記合成経路のいずれか一つに従って得られ
    た環状化合物を、メタノールのような極性溶媒中で、ホ
    ウ水素化ナトリウムのような金属水素化物を用いて、半
    分の還元当量に相当する量を介して、還元する工程：も
    しくは、前記式(I) の化合物（式中X ≠Ar(R)-Se- ）の
    調製のために；前記合成経路のいずれか一つに従って得
    られた環状化合物を、X ≠Ar(R)-Se- の値に相当するチ
    オール化合物と、室温で反応する工程。
  11. 【請求項１１】 前記一般式(I) の請求項１又は２記載
    の有機セレン化合物の製造法であって（式中、R ＝II：
    すなわち下記一般式(II)）： 【化６】 下記の必須の工程を含むことを特徴とする方法： a ／下記式(III) の誘導体を調製又は用い、Z ＝NR5 の
    場合、N-アルキル化、N-アリール化、N-アシール化又は
    N-スルホン化する工程； 【化７】 その後下記の一連の工程： −前記式(II)のジセレニド化合物（式中、R8＝水素）の
    調製のために： b1／前記式(III) の誘導体を、非極性溶媒中で、求電子
    セレン誘導体と反応する工程； c1-1／必要であるならば、得られた化合物を、常法に従
    い脱アシル化又は脱スルホン化する工程； −前記式(II)のジセレニド化合物（式中、R8＝低級アル
    キル、任意に置換された低級アラルキル、任意に置換さ
    れた低級ヘテロアラルキル）の調製のために： b2／前記式(III) の誘導体を、まずリチウムジイソプロ
    ピルアミドのような有機リチウム塩基で処理し、次にハ
    ロゲン化物、特に低級アルキル、任意に置換された低級
    アラルキル又は任意に置換された低級ヘテロアラルキル
    ヨウ化物で処理することにより、２位でアルキル化する
    工程； c2／前記アルキル誘導体を、非極性溶媒中で、求電子セ
    レン誘導体と反応する工程； d2／必要であるならば、得られた化合物を、常法に従い
    脱アシル化又は脱スルホン化する工程； −前記式(II)のジセレニド化合物（式中、R8＝任意に置
    換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール）
    の調製のために： b3／前記式(III) の誘導体を、非極性有機溶媒中で、強
    塩基の存在下で、トリアルキルスズハロゲン化物又はハ
    ロゲン化亜鉛で処理し、対応するスズ又は亜鉛誘導体を
    得、次にこのスズ又は亜鉛誘導体を、非極性有機溶媒中
    で、パラジウム存在下で、ハロゲン化芳香族(haloaroma
    tic)誘導体で処理する工程； c3／この得られた化合物を、非極性溶媒中で、求電子セ
    レン誘導体と反応する工程； d3／必要であるならば、得られた化合物を、常法に従い
    脱アシル化又は脱スルホン化する工程； b ／必要であるならば、前述の合成経路のいずれか一つ
    で得られたジセレニド化合物を、極性溶媒中で、適当な
    メルカプタンと反応し、対応するセレノスルフィド化合
    物を得る工程。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005535696A (ja) * 2002-08-12 2005-11-24 メディカル リサーチ カウンシル ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤
JP2009505949A (ja) * 2005-07-14 2009-02-12 ジンプロ コーポレーション セレノアミノ酸の誘導体

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2757857B1 (fr) * 1996-12-27 1999-04-23 Oxis International Sa Diselenures et selenosulfures aromatiques, leur preparation et leurs utilisations, notamment therapeutiques
AU2001237939A1 (en) * 2000-02-08 2001-08-20 Gulgun Tezel Methods for treating glaucoma
US6852353B2 (en) 2000-08-24 2005-02-08 Novartis Ag Process for surface modifying substrates and modified substrates resulting therefrom
FR2831822A1 (fr) * 2001-11-07 2003-05-09 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation therapeutique de derives 4-mercapto- ou 4-seleno-imidazoles
US20030118329A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Pere Obrador Video indexing using high resolution still images
EP1722630A4 (en) 2004-01-20 2009-05-27 Richard F Harty COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
US20050201989A1 (en) * 2004-02-19 2005-09-15 St. Camillus Medical, Inc. Compositions and methods for ex vivo preservation of blood vessels for vascular grafts using inhibitors of tumor necrosis factor-alpha
US7923442B2 (en) * 2005-10-06 2011-04-12 Uti Limited Partnership Glutathione peroxidase mimetics and uses thereof
RU2307648C1 (ru) * 2006-01-17 2007-10-10 Юрий Алексеевич Новицкий Способ получения средства, обладающего иммунотропным действием
RU2315597C1 (ru) * 2006-03-31 2008-01-27 Юрий Алексеевич Новицкий Средство, обладающее ангиотропным действием (варианты)
BRPI1101935B1 (pt) * 2011-04-15 2017-12-12 Universidade Federal De Minas Gerais Antioxidant composition for preservation of organs and fabrics
CN103917899B (zh) 2011-10-12 2018-04-03 诺华股份有限公司 通过涂布制备uv吸收性眼用透镜的方法
CN104871036B (zh) 2012-12-17 2019-12-10 诺华股份有限公司 制备改进的uv吸收性眼用透镜的方法
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith
EP3262942A1 (de) * 2016-06-27 2018-01-03 Evonik Degussa GmbH Selenodiaryle zur anwendung als mikrobizid sowie als arzneimittel
CN113773418B (zh) * 2021-10-22 2024-03-08 扬州大学 一种以二硒醚为硒源的聚苯乙烯硒化方法
US11920060B1 (en) * 2023-08-21 2024-03-05 King Faisal University Multifunctional diorganyl diselenide tethered cellulose as a corrosion inhibitor of stainless steel

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4311853A (en) * 1979-02-06 1982-01-19 The Radiochemical Centre Limited Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine
IT1161213B (it) * 1983-03-08 1987-03-18 Fcn Srl Composizioni farmaceutiche ad attivita' antineoplastica
US4613468A (en) * 1984-01-12 1986-09-23 Gte Laboratories Incorporated Method for preparing aromatic and olefinic organoselenium and organotellurium compounds
DE3568775D1 (en) * 1984-06-22 1989-04-20 Nattermann A & Cie S-(carbamoyl-phenylselenyl) derivatives of glutathion and of amino mercaptocarboxylic acids, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE3626554A1 (de) * 1986-08-06 1988-02-18 Nattermann A & Cie Diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5128365A (en) * 1989-07-19 1992-07-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds having glutathione peroxidase activity and use thereof
FR2718441B1 (fr) * 1994-04-07 1996-06-28 Bioxytech Nouveaux composés de structure benzisoséléna-zoline et -zine, leur procédé de préparation et leurs applications thérapeutiques.
FR2757857B1 (fr) * 1996-12-27 1999-04-23 Oxis International Sa Diselenures et selenosulfures aromatiques, leur preparation et leurs utilisations, notamment therapeutiques

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005535696A (ja) * 2002-08-12 2005-11-24 メディカル リサーチ カウンシル ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤
JP2009505949A (ja) * 2005-07-14 2009-02-12 ジンプロ コーポレーション セレノアミノ酸の誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FR2757857B1 (fr) 1999-04-23
US5973009A (en) 1999-10-26
US6040328A (en) 2000-03-21
EP0850924A1 (en) 1998-07-01
DK0850924T3 (da) 2001-07-16
CA2225903A1 (en) 1998-06-27
ATE199710T1 (de) 2001-03-15
CA2225903C (en) 2009-05-26
FR2757857A1 (fr) 1998-07-03
AU5274098A (en) 1998-07-02
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