JPH08253448A - 複素環式置換基を有するオキシ−フエニル−（フエニル）グリシノールアミド - Google Patents

複素環式置換基を有するオキシ−フエニル−（フエニル）グリシノールアミド

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JPH08253448A
JPH08253448A JP7339893A JP33989395A JPH08253448A JP H08253448 A JPH08253448 A JP H08253448A JP 7339893 A JP7339893 A JP 7339893A JP 33989395 A JP33989395 A JP 33989395A JP H08253448 A JPH08253448 A JP H08253448A
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ウルリヒ・ミユラー
Richard Dr Connell
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ジークフリート・ゴルトマン
Klaus-Helmut Mohrs
クラウス−ヘルムート・モールス
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ジークフリート・ラダツ
Michael Dr Matzke
ミヒヤエル・マツケ
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ルデイ・グリユツツマン
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マルテイン・ボイク
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Hilmar Dr Bischoff
ヒルマー・ビシヨフ
Dirk Dr Denzer
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 抗アテローム硬化症作用を有する薬剤として
適する新規化合物の提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 〔式中、Ａはナフチル、ベンゾチオフェン−２−イル，
２−キノリエル，３−イソキノリエル等を表し；Ｄ，Ｅ
は水素，ハロゲン，アシド，ヒドロキシル，Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル，５〜６員のヘチロ環式基等を表し；Ｌは
結合、−ＣＨ2−，−ＣＨ（ＯＨ）−等を表す〕で示さ
れる複素環式置換基をもつオキシ-フェニル-(フェニル)
グリシノールアミド，それの製造法ならびに当該化合物
を含有する医薬品。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は複素環式置換基を有
するオキシ-フェニル-(フェニル)グリシノールアミド、
その製造法および抗アテローム硬化症剤としての使用に
関する。
【０００２】
【従来の技術】トリグリセリド（高トリグリセリド血
症）およびコレステロール（高コレステロール血症）の
血中レベルの上昇は、血管壁のアテローム硬化症変化お
よび心臓冠動脈疾患の発症に関連していることが知られ
ている。
【０００３】さらに、これら２つの危険因子が組合わさ
って生じると、次にアポリポプロテインB-100の過剰産
生を伴い、心臓冠動脈疾患発症の危険性が有意に高くな
る。したがって未だにアテローム硬化症および心臓冠動
脈疾患を治療できる活性な医薬品を提供する多大な必要
性がある。
【０００４】化合物2(R★)- および2(S★)-2-[4-(キノ
リン-2-イル-メトキシ)フェニル]-2-シクロペンチル酢
酸(S)-フェニルグリシノールアミドは、欧州特許出願公
開第344 519号明細書から周知である。
【０００５】
【発明の構成】本発明は一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化７】
【０００７】式中、Ａはナフチルを表すか、あるいは
式：
【０００８】
【化８】
【０００９】式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なり、
そして水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたは最高４個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表す、
の基を表し、ＤおよびＥは同一または異なり、そして水
素、３−８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アジ
ド、ヒドロキシル、ハロゲン、各々が最高６個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシまた
はアルケニル、またはＳ、Ｎおよび／またはＯから成る
群からの最高３個のヘテロ原子を有する、５−から６−
員の不飽和もしくは飽和ヘテロ環式基を表すか、あるい
は 式−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ5ＳＯ2−Ｒ6 式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、そして
水素または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルまたはフェニルを表し、Ｒ6は最高４個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、ベンジルま
たは場合によっては最高４個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルにより置換されてもよいフェニルを
表す、の基を表し、Ｌは結合を表すか、または式
【００１０】
【化９】
【００１１】式中、Ｒ7は水素、ヒドロキシル、メトキ
シまたはハロゲンを表し、Ｒ8は水素、ヒドロキシル、
ハロゲン、各々の場合に最高８個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルケニルまたはアルコキシ、または各
々の場合に３−１４個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルまたはシクロアルケニルを表すか、あるいは場合によ
っては３−８個の炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニルまたはテトラヒドロピラニルにより置換されても
よい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表し、これらの場合はハロゲンにより置換される
ことができ、あるいは 式−ＣＨ2ＳｉＲ9Ｒ10Ｒ11、 式中、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は同一または異なり、最高
４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表
す、の基またはインダニル基を表すか、あるいは、Ｒ7
およびＲ8は炭素原子と一緒に５−７個の炭素原子を有
する飽和炭素環式環を形成し、そしてこれは最高４個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルで最高２
回、同様なまたは異なる態様で場合によっては置換され
てもよいか、あるいはＲ7およびＲ8は一緒に式＝Ｏまた
は式
【００１２】
【化１０】
【００１３】式中、ａは２、３、４、５または６の数を
表す、の二重結合基を形成する、の基を表す、 で示される複素環式置換基を有するオキシ-フェニル-
(フェニル)グリシノールアミドならびにその塩に関し、
なお、2(R★)- および2(S★)-2-[4-(キノリン-2-イル-
メトキシ)フェニル]-2-シクロペンチル酢酸(S)-フェニ
ルグリシノールアミドは除外する。
【００１４】本発明の複素環式置換基を有するオキシ-
フェニル-(フェニル)グリシノールアミドはその塩の状
態でもよい。本明細書では有機または無機塩基もしくは
酸との塩を一般的に挙げることができる。
【００１５】本発明の内容においては生理的に許容でき
る塩が好ましい。生理的に許容できる本発明の化合物の
塩は、本発明の物質と無機酸、カルボン酸またはスルホ
ン酸との塩であることができる。特に好ましい塩は、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸
または安息香酸との塩である。
【００１６】生理的に許容できる塩は、遊離カルボキシ
ル基またはテトラゾリル基を有する本発明の化合物の金
属またはアンモニウム塩であることもできる。特に好ま
しい塩は、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム
またはカルシウム塩、ならびにアンモニアまたは有機ア
ミン類（例えばエチルアミン、ジ-またはトリエチルア
ミン、ジ-またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、
リシン、エチレンジアミンまたは2-フェニルエチルアミ
ン）から派生するアンモニウム塩である。
【００１７】複素環基は一般的に5-から6-員の、飽和ま
たは不飽和環であり、これは最高３個の酸素、硫黄およ
び／または窒素原子をヘテロ原子として含むことができ
る。１個の酸素、硫黄および／または最高２個の窒素原
子を有する5-および6-員環が好ましい。挙げることがで
きる環は、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チ
アゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリジニ
ル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
【００１８】さらに最高３個の酸素、硫黄および／また
は窒素原子をヘテロ原子として有することができる5-か
ら6-員の飽和複素環式基は、一般的にピペリジル、モル
ホリニル、ピペラジニルまたはピロリジニルである。モ
ルホリニルが好ましい。
【００１９】炭素環式基は一般的に3-から7-員の、好ま
しくは5-から7-員の飽和炭化水素環である。シクロペン
チル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを好ましく
は掲げることができる。
【００２０】本発明の化合物は鏡像（エナンチオマー）
として挙動するか、または鏡像（ジアステレオマー）と
して挙動しない、いずれかの立体異性体の状態で存在す
ることができる。本発明はエナンチオマーまたはジアス
テレオマーの両方、あるいはそれらの特定の混合物に関
する。エナンチオマーおよびジアステレオマーのこれら
の混合物は、周知方法により立体異性体的に均一な構成
物に分割できる。
【００２１】以下の式（Iａ）および（Iｂ）：
【００２２】
【化１１】
【００２３】のジアステレオマーが例として挙げられ
る。
【００２４】一般式（I）の好適な化合物は、式中、Ａ
がナフチルを表すか、または式
【００２５】
【化１２】
【００２６】式中、Ｒ1およびＲ2が同一または異なり、
そして水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシルまたは
最高３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキ
シを表す、の基を表し、ＤおよびＥが同一または異な
り、そして水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、アジド、ヒドロキシル、フッ素、塩素、
臭素、各々の場合に最高５個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキル、アルコキシまたはアルケニル、ピ
ロリルまたはイミダゾリルを表すか、あるいは 式−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ5−ＳＯ2−Ｒ6 式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、そして
水素または最高３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルまたはフェニルを表し、Ｒ6が最高３個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、ベンジルま
たは場合によっては最高３個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルにより置換されてもいフェニルを表
す、の基を表し、Ｌが結合を表すか、または式
【００２７】
【化１３】
【００２８】式中、Ｒ7が水素、ヒドロキシル、メトキ
シ、フッ素、塩素または臭素を表し、Ｒ8が水素、ヒド
ロキシル、ハロゲン、または最高７個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルケニルまたはアルコキシ、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデ
シル、シクロドデシルまたはシクロヘキセニルを表す
か、あるいは場合によってはシクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニルま
たはテトラヒドロピラニルによって置換されてもよい最
高７個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを
表し、これらは場合は、フッ素、塩素もしくは臭素によ
り置換されることができ、あるいは式ＣＨ2-ＳｉＲ9Ｒ
10Ｒ11（式中、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は同一または異な
り、最高３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表す）またはインダニル基を表すか、あるいは、
Ｒ7およびＲ8が最高２回までメチルにより置換されても
よいシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チル環を炭素原子と一緒に形成するか、あるいはＲ7お
よびＲ8は一緒に式＝Ｏまたは式
【００２９】
【化１４】
【００３０】式中、ａは２、３または４の数を表す、の
二重結合基を形成する、の基の化合物ならびにその塩を
例として挙げることができ、2(R★)- および2(S★)-2-
[4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニル]-2-シクロペ
ンチル酢酸(S)-フェニルグリシノールアミドは除外す
る。
【００３１】特に好適な一般式（Ｉ）の化合物は式中、
Ａがナフチルを表すか、または式
【００３２】
【化１５】
【００３３】式中、Ｒ1およびＲ2が同一または異なり、
そして水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシルまたは
メトキシを表し、ＤおよびＥが同一または異なり、そし
て水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、アジド、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、各
々の場合で最高５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキル、アルコキシまたはアルケニル、ピロリルま
たはイミダゾリルを表すか、あるいは 式 -ＮＲ5−ＳＯ2-Ｒ6 式中、Ｒ5が水素またはメチルを表し、Ｒ6が最高３個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、ベンジル
または場合によってはメチルまたはエチルより置換され
てもいフェニルを表す、の基を表し、Ｌが結合を表す
か、または式
【００３４】
【化１６】
【００３５】式中、Ｒ7が水素、ヒドロキシル、フッ素
またはメトキシを表し、Ｒ8が水素、ヒドロキシル、各
々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルケニルまたはアルコキシ、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
ノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデ
シルまたはシクロヘキセニルを表すか、あるいは場合に
よってはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルにより置換
されることができる最高６個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルを表し、これらの場合はフッ素、塩
素または臭素により置換されることができ、あるいは式
ＣＨ2Ｓｉ(Ｒ9Ｒ10Ｒ11)（式中、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11
はメチルを表す）またはインダニル基を表す基を表す
か、あるいは、Ｒ7およびＲ8が最高２回までメチルによ
り置換されてもよいシクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチル環を炭素原子と一緒に形成するか、
あるいはＲ7およびＲ8は一緒に式＝Ｏまたは式
【００３６】
【化１７】
【００３７】式中、ａは２、３または４の数を表す、の
二重結合基を表す、もの、およびその塩であり、2(R★)
- および2(S★)-2-[4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェ
ニル]-2-シクロペンチル酢酸(S)-フェニルグリシノール
アミドは除外する。
【００３８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法も
見いだされ、その特徴は一般式（ＩＩ）
【００３９】
【化１８】
【００４０】式中、Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは所定の意味を
有する、のカルボン酸（適当ならばカルボン酸官能基を
予め活性化し）を、式（ＩＩＩ）
【００４１】
【化１９】
【００４２】のフェニルグリシノールと、適当ならば不
活性ガス雰囲気下で、適当ならば不活性溶媒中で、塩基
および／または助剤の存在下で反応させ、そしてＲ3、
Ｒ4および／またはＲ5≠Ｈの場合は、適当ならばアルキ
ル化を続いて行い、そして適当ならば置換基Ｒ1、Ｒ2、
ＤおよびＥは異なる。
【００４３】本発明の製造法は以下の式により例示され
るように説明できる：
【００４４】
【化２０】
【００４５】本製造法に適当な溶媒は、反応条件下で変
化しない不活性有機溶媒である。それにはジエチルエー
テルまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエ
タン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジ
クロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲ
ン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素
類、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、
アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドが
含まれる。溶媒の混合物を使用することもできる。塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、アセトンまたはジメチ
ルホルムアミドが特に好ましい。
【００４６】適当な塩基は慣習的な無機または有機塩基
である。それらには好ましくは、例えば水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化
物、あるいは例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩、あるいは例えばナトリウ
ムエタノラートもしくはカリウムエタノラートまたはナ
トリウムメタノラートもしくはカリウムメタノラートの
ようなアルカリ金属アルコラート、あるいはトリエチル
アミン、ピコリンまたはN-メチルピペリジンのような有
機アミン類、あるいはナトリウムアミドまたはリチウム
ジイソプロピルアミドのようなアミド類、あるいはブチ
ルリチウムまたはフェニルリチウムのような有機金属化
合物を含む。炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムおよび
トリエチルアミンが好ましい。
【００４７】塩基は一般式（ＩＩ）の化合物1moleあた
り0.6molから5mol、好ましくは0.7molから2molの量で使
用される。
【００４８】反応は一般的に0℃から150℃の温度範囲
で、好ましくは+20℃から+110℃で行われる。
【００４９】反応は常圧、加圧または減圧（例えば0.5
から5bar)で行うことができる。常圧下で行うのが一般
的である。
【００５０】一般的にカルボン酸官能基の活性化に適す
る化合物は、適当ならばトリエチルアミンまたはN-エチ
ルモルホリンまたはN-メチルピペリジンまたはジシクロ
ヘキシルカルボジイミドおよびN-ヒドロキシスクシンイ
ミドのような塩基の存在下の、例えばジイソプロピルカ
ルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミ
ド塩酸塩のような、あるいはカルボニルジイミダゾール
のようなカルボニル化合物、あるいは2-エチル-5-フェ
ニル-1,2-オキサゾリウム3-スルホネートのような1,2-
オキサゾリウム化合物、または無水プロパンリン酸また
はイソブチルクロロホーメートまたはベンゾトリアゾリ
ルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェートまたはリン酸ジフェニルエ
ステル-アミドまたはメタンスルホニルクロライドのよ
うな塩基および／または脱水剤である。
【００５１】酸−結合剤および脱水剤は一般的に、対応
するカルボン酸1molあたり0.5から3mol、好ましくは１
から1.5molの量で使用される。
【００５２】一般的にカルボン酸官能基は、適当ならば
不活性ガスの雰囲気下で0℃から160℃、好ましくは30℃
から80℃の範囲の温度で活性化される。
【００５３】一般式（II）の化合物は周知である（欧州
特許出願公開第 582 908、同344 519、同339 416、同39
9 291、同414 078、同529 450および同414 076号明細
書;米国特許第4 929 629、同4 970 215、同5 091 392、
同5 126 354号明細書、独国特許出願公開第410 555.1、
同4 112 533.9、同41 128 681.2、同4 219 765.1、同42
26 519.3、同4 226 649.1号明細書を参照にされたい)
か、あるいはそれらは、一般式(IV)
【００５４】
【化２１】
【００５５】式中、Ｄ、ＥおよびＬは所定の意味であ
り、Ｔは典型的なヒドロキシ−保護基、好ましくはベン
ジルまたはtert-ブチルを表し、そしてＸは水素または
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表す、の化合物を、慣習的方
法によりこの保護基をはずした後に、一般式（Ｖ） Ａ−ＣＨ2Ｚ （Ｖ） 式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＺはハロゲン、好
ましくは臭素を表す、の化合物と、適当ならば塩基の存
在下で不活性溶媒中で反応させ、そして酸の場合には、
エステルを加水分解することにより製造できる。
【００５６】一般式（ＩＩＩ）の化合物は周知である。
【００５７】一般式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物はそ
れ自体周知であるか、または慣習的方法により製造でき
る。
【００５８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は予知でき
ない薬学的活性スペクトルを有する。
【００５９】周知化合物2(R★)- および2(S★)-2-[4-
(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニル]-2-シクロペンチ
ル酢酸(S)-フェニルグリシノールアミドもそれらのリポ
キシゲナーゼ−阻害作用に加えて、この新規薬学的活性
スペクトルを有する。
【００６０】それらは血管壁の変化を減少するための、
ならびに心臓冠動脈疾患、心不全、大脳機能障害、虚血
性大脳疾患、出血、循環障害、微小循環および血栓症に
おける障害を治療するための医薬品分野で活性化合物と
して使用できる。
【００６１】さらに平滑筋細胞の増殖は管の閉塞に決定
的な役割を果たす。本発明の化合物はこの増殖を抑制で
き、それゆえにアテローム硬化症の進行を防ぐことがで
きる。
【００６２】本発明の化合物はApoB-100-結合リポタン
パク質(VLDLおよびその分解産物LDLのような)、ApoB-10
0、トリグリセリドおよびコレステロールを減少させる
ことが特徴である。したがってそれらは従来技術に比較
して、より優れた価値ある薬学的特性を有する。
【００６３】驚くことには、本発明の化合物の作用は始
めに肝臓細胞のApoB-100−結合リポタンパク質の形成お
よび／または放出を減少、あるいは完全に抑制すること
を含んで成り、これが血漿VLDLレベルの減少という結果
になる。このVLDLの減少は血漿中のApoB-100、LDL、ト
リグリセリドおよびコレステロールレベルの減少を伴う
はずである。このように管壁の変化に関与する上述の危
険因子のいくつかが同時に減少する。
【００６４】したがって本発明の化合物はアテローム硬
化症、肥満症、膵炎および便秘症の予防および治療に使
用することができる。
【００６５】１)ApoB-100-結合リポタンパク質の放出抑
制 肝臓細胞からのApoB-100-結合リポタンパク質の放出抑
制の検出試験は、培養した肝臓細胞でインビトロにて行
い、好ましくはヒトHepG2系の細胞で行った。これらの
細胞は真核細胞の培養のための標準的条件の培地中で、
好ましくは10％ウシ胎児血清を含むRPMI 1640中で成長
する。HepG2細胞はApoB-100-結合リポタンパク質を合成
し、そして培養上清中に分泌し、これは原理的には血漿
中に見いだされるVLDLおよびLDL粒子と同様に生成され
る。
【００６６】これらの粒子はヒトLDLのための免疫アッ
セイで検出できる。この免疫アッセイは、標準的条件下
でウサギに誘導したヒトLDLに対する抗体で行われる。
この抗-LDL抗体(ウサギ-抗-LDL-抗体)は、ヒトLDLと免
疫的に吸着するアフィニティークロマトグラフィーによ
り精製された。これらの精製ウサギ-抗-LDL-抗体をプラ
スチックの表面上に吸着させる。この吸着は96ウェルの
マイクロタイタープレートのプラスチック表面（好まし
くはMaxiSorp プレート(Nunc))で都合よく行われる。Ap
oB-100-結合粒子がHep-G2細胞の上清中に存在すれば、
これらは不溶化ウサギ-抗-LDL-抗体に結合でき、そして
プラスチック表面に結合した免疫複合体が形成される。
非−結合タンパク質は洗浄により除去される。プラスチ
ック表面上の免疫複合体は、ヒトLDLに対して標準的条
件下で誘導され、そして精製されたモノクローナル抗体
で検出される。これらの抗体をペルオキシダーゼ酵素
（ベーリンガー、マンハイム：Boehringer,Mannheim)と
結合させた。ペルオキシダーゼは、無色の基質TMB(キル
ケガード アンド ペリー:Kirkegaard and Perry)をH2O2
の存在下で有色の生成物に転換する。反応混合物をH2SO
4で酸性化した後、450nmでの特異的な光吸収（これはHe
p-G2細胞により培養上清中に分泌されたApoB-100-結合
粒子の量の測定)を決定する。
【００６７】驚くことには、本発明の化合物はApoB-100
-結合粒子の放出を抑制する。IC50値は、対照(基質無し
の溶媒対照)と比較して光吸収が50％抑制される基質濃
度を示す。
【００６８】２）平滑筋細胞の増殖抑制の調査 化合物の抗増殖活性を、中膜体外移植法（media explan
t technique)［R.Ross,J.Cell.Biol.50,172,1971]によ
りラットの大動脈から得た平滑筋細胞を使用して測定す
る。細胞を適当な培養皿（条規どおりの96-ウェルプレ
ート）中にまき、そして2−3日間、培地199(7.5％のFCS
および7.5％のNCS、2mMのL-グルタミンおよび15mMのHEP
ES、pH7.4)中で5％CO2中で37℃で培養する。その後、細
胞を血清を2−3日中止することにより同調化し、そして
次に血清または他の因子で成長を刺激する。新規化合物
を同時に加える。16−20時間後、1μCiの3H-チミジンを
加え、そしてそのさらに4時間後、この基質の細胞DNA
（TCAで沈殿させことができる）中への取り込みを測定
する。IC50の測定については、10％FCSにより引き起こ
されるチミジン取り込みの最大阻害を半分にする活性化
合物の濃度を、活性化合物の連続的希釈により算出す
る。
【００６９】３）VLDLのインビボ分泌の測定(ハムスタ
ー) ハムスターについて、試験物質のインビボVLDL分泌に対
する効果を調査した。このために、ゴールデンハムスタ
ーを予めアトロピン(83mg/kg、皮下）を投与し、そして
ケベット（Ketavet：83mg/kg、皮下）およびネムブタノ
ール（Nembutal：50mg/kg、腹腔)で麻酔をかける。動物
の反射反応か無くなった時、頸静脈を露出し、そしてカ
ニューレを挿入する。次に0.25ml/kgの20％強度のTrito
n WR-1339（生理塩溶液中）を投与する。分泌されたVLD
L粒子の異化作用がないので、この界面活性剤はリポタ
ンパク質リパーゼを阻害し、したがってトリグリセリド
レベルを上昇させる。トリグリセリドレベルのこの上昇
はVLDL分泌の速度の測定に使用できる。界面活性剤の投
与前ならびに１および２時間後に、後部眼窩静脈叢を穿
刺することにより動物から採血する。この血液を完全に
凝固させるために、室温で２時間、次に4℃で一晩イン
キュベーションした。その後、これを10,000gにて5分間
遠心する。そしてこのように得られた血清のトリグリセ
リド濃度を市販されている酵素試験（Merckotest:商標
トリグリセリド No.14354)を変更して測定する。100μl
の試験試薬を96-ウェルプレート中の100μlの血清に加
え、そして混合物を室温で10分間インキューベーション
する。次に波長492cmの光学密度を自動プレートリーダ
ー（SLT-Spectra)で測定する。非常に高いトリグリセリ
ド濃度を有する血清試料を生理塩溶液で希釈する。試料
中に含まれるトリグリセリド濃度を、平行して測定した
標準曲線で決定する。このモデルでは、試験物質を界面
活性剤の投与直前に静脈に投与するか、あるいは麻酔開
始前に経口的、または皮下に投与する。
【００７０】４）腸管トリグリセリドのインビボ吸収阻
害（ラット） インビボのトリグリセリド吸収阻害作用について調査す
る物質を、体重が170から230gの間のメスのウィスター
ラットに経口投与する。このために物質投与18時間前に
動物を６匹の群に分け、次に食事を中止する。飲料水は
動物に自由に与える。対照群の動物は水性のトラガガン
ト懸濁液またはオリーブ油を含むトラガガント懸濁液を
与える。トラガガントオリーブ油懸濁液はUltra-Turrax
で調製する。調査する試験物質を、物質の投与前に直接
対応するトラガガント−オリーブ油懸濁液に懸濁し、同
様にUltra-Turraxでのものにも懸濁する。
【００７１】胃管への投与前に基本の血清トリグリセリ
ド含量を測定するために、後部眼窩静脈叢を穿刺するこ
とにより各々のラットから採血する。物質を含まないト
ラガガント懸濁液、トラガガント−オリーブ油懸濁液
（対照動物）または対応するトラガガント−オリーブ油
懸濁液に懸濁した物質を胃管から絶食動物に投与する。
食後の血清トリグリセリドの上昇を測定するために、胃
管投与の１、２または３時間後を原則としてさらに採血
する。
【００７２】血液試料を遠心し、そして血清を単離した
後、トリグリセリドをEPOSアナライザー5060(エッペン
フォード ゲロテバウ：Eppenford Geratebau、ネスラー
アンド ヒンズ有限会社:Netheler & Hinz GmbH、ハン
ブルグ）で光度的に測定する。トリグリセリドを市販さ
れているUV試験で完全に酵素的に測定する。
【００７３】食後の血清トリグリセリドの上昇を、各動
物の食後のトリグリセリド濃度から初期トリグリセリド
値を引き算することにより決定する（投与１、２および
３時間後）。
【００７４】物質で処置した動物の各時点（１、２およ
び３時間）の差異を群内で平均し、血清トリグリセリド
の上昇の平均（△ＴＧ）を、トラガガント−油懸濁液の
みを受容した動物のものと比較する。
【００７５】トラガガントのみを与えられた対照動物の
血清トリグリセリドの経過も算出する。各時点（１、２
および３時間）の物質の効果を以下のように決定し、そ
して油−添加対照の△％で表す。
【００７６】
【数１】
【００７７】絶食ラットの血清中にトリグリセリドを付
加した２時間後のトリグリセリドの上昇（△％）に対す
る、体重1kgあたり10mgの試験物質(経口的)の効果。ト
ラガガント対照動物の血清トリグリセリドを基本とする
脂肪−付加対照動物の血清トリグリセリドの上昇は、10
0％に相当する。ｎ＝６動物／群。
【００７８】統計分析は、同質性に関する分散を始めに
検査した後に、スチューデントt-試験による。
【００７９】未処理対照群と比較して、検査時点で食後
の血清トリグリセリドを統計的に有意(p<0.05)に少なく
とも30％減少させる物質は薬学的に活性であるとみな
す。
【００８０】５）インビボVLDL分泌の抑制(ラット) VLDLの分泌に対する試験物質の作用もラットを対象とし
て調査する。これには生理塩水溶液に溶解した500mg/kg
(体重)(2.5mg/kg)のTriton WR-1339をラットの尾の静脈
に静脈投与する。Triton WR-1339はリポタンパク質リ
パーゼを阻害するので、VLDL異化作用の阻害によりトリ
グリセリドおよびコレステロールレベルの上昇を導く。
これらの上昇はVLDL分泌の速度の測定として使用でき
る。
【００８１】界面活性剤の投与前ならびに１および２時
間後の両方で、後部眼窩静脈叢を穿刺することにより動
物から採血する。凝固のために血液を室温で１時間イン
キューベーションし、そして血清を10 000gで20秒間遠
心することにより単離する。トリグリセリドを次に540n
mの波長で市販されている結合酵素試験（Sigman Diagno
stics:商標、No.339)で光学的に測定する。測定は同様
に結合した（Boehringer Mannheim:商標、No.1442350)
酵素試験により546nmの波長で行う。測定範囲を越えた
濃縮トリグリセリドまたはコレステロール濃度を含む試
料は生理塩水溶液で希釈する。特定の血清濃度を平行し
て測定した一連の標準により決定する。試験物質は経
口、静脈または皮下にTriton注射直後に投与される。
【００８２】また本発明は家族性高脂血症、肥満症（脂
肪症）および糖尿病の治療のための、複素環式置換基を
含む一般式（I）のオキシフェニル（フェニル）グリシ
ノールアミドと、グリコシダーゼおよび／またはアミラ
ーゼ阻害剤の混合物にも関する。本発明の内容において
グリコシダーゼおよび／またはアミラーゼ阻害剤は例え
ば、アカルボース（Acarbose）、アジポシン（Adiposin
e）、ボグリボーズ（Voglibose：AO-128)、ミグリトー
ル（Miglitol）、エミグリタート（Emiglitate）、MDL-
25637、カミグリボース（Camiglibose：MDL-7395)、テ
ンダミスタート（Tendamistate）、A1-3688、トレスラ
チン（Treslatin）、プラジマイシン-Q（Pradimicin-Q)
およびザルボズラチン(Salboslatin)である。アカルボ
ース、ミグリトール、エミグリタートまたはボクリボー
ズと上記の一般式（I）の化合物とを組み合わせが好ま
しい。
【００８３】新規活性化合物は周知の方法により、慣習
的な組成物（錠剤、コート錠剤、ピル、粒末、エアゾー
ル、シロップ、乳剤、懸濁液および溶剤のような）に、
不活性な、非毒性の薬学的に適当な賦形剤または溶剤を
使用して転換できる。治療的に活性な化合物は各々の場
合で、全組成物の重量に基づき約0.5から90％濃度、す
なわち言及される投与量範囲を達成するに十分な量で存
在する。
【００８４】例えば組成物は活性化合物を適当な場合に
は乳化剤および／または分散剤を使用して溶剤および／
または賦形剤でのばすか、そして水および希釈剤使用の
場合には、例えば適当な場合は助剤として有機溶媒を使
用して調製される。
【００８５】投与は慣習的な様式で、好ましくは経口ま
たは非経口で、特に舌下または静脈に投与される。
【００８６】非経口的使用の場合は、適当な液体キャリ
アー物質を使用して活性化合物の溶剤を利用できる。
【００８７】一般的に効果的な結果を達成するために、
静脈投与の場合は約0.001から1mg/kg、好ましくは0.01
から0.5mg/kg(体重)を投与し、そして経口投与の場合に
は投与量は約0.01から20mg/kg、好ましくは0.1から10mg
/kg(体重)が有利であると判明した。
【００８８】にもかかわらず、上記の量から逸脱する必
要があるかもしれない。特に、体重または投与経路、個
人の医薬品に対する反応、化合物の組成物の性質および
時間または投与を行う時間間隔と関連してそのように逸
脱することがあるかもしれない。したがって、上記の最
少量よりも少ない使用で十分な場合もあるし、一方上記
の上限値を越えなければならないこともある。比較的大
量に投与する場合は、１日に数回の別個の投与量に分割
することを薦める。
【００８９】使用する溶媒混合物： Ａ △ 石油エーテル：アセトン ＝ １：１ Ｂ △ 石油エーテル：酢酸エチル＝ １：１ Ｃ △ 塩化メチレン：メタノール＝ １０：１ Ｄ △ 塩化メチレン：酢酸エチル＝ １：１ Ｅ △ 塩化メチレン：メタノール＝ ２０：１ Ｆ △ 塩化メチレン：エタノール＝ ５０：１ Ｇ △ 塩化メチレン：メタノール＝ ５０：１ Ｈ △ 塩化メチレン：酢酸エチル＝ ５：１ 使用する略号： Ａｃ ＝ アセチル Ｂｎ ＝ ベンジル Ｂｚ ＝ ベンゾイル ｉＢｕ ＝ イソ−ブチル ｎＢｕ ＝ ノルマルブチル ｓＢｕ ＝ 第２ブチル ｔＢｕ ＝ 第３ブチル ｃＤｅｃ ＝ シクロ−デシル ＤＭＦ ＝ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド ｃＤｏｄｅｃ＝ シクロドデシル Ｅｔ ＝ エチル ｃＨｅｐｔ ＝ シクロ−ヘプチル ｃＨｅｘ ＝ シクロ−ヘキシル ＨＯＢＴ ＝ １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール Ｍｅ ＝ メチル Ｍｅｓ ＝ メシル ｃＮｏｎ ＝ シクロ−ノニル ｃＯｃｔ ＝ シクロ−オクチル ｃＰｅｎｔ ＝ シクロ−ペンチル ｎＰｅｎｔ ＝ ノルマルペンチル Ｐｈ ＝ フェニル ｃＰｒ ＝ シクロ−プロピル ｎＰｒ ＝ ノルマルプロピル ｉＰｒ ＝ イソ−プロピル ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン ＴＭＳ ＝ トリメチルシラン ｐＴｏｌ ＝ パラ−トリル ｐＴｏｓ ＝ パラ−トシル ｃＵｎｄｅｃ＝ シクロ−ウンデシル異性型の定義 ４ｄｉａ ＝ 分子中に２つの不斉中心を有する４つ
の可能なジアステレオマー混合物 ｄｉａＡ ＝ より高いＲｆ値を有するジアステレオ
マー ｄｉａＢ ＝ より低いＲｆ値を有するジアステレオ
マー ｅｎｔ ＝ 鏡像異性体 ２ｅｎｔ ｄｉａ ＝ 鏡像的に純粋な２つのジアステ
レオマー混合物 ｅｎｔ ｄｉａＡ ＝ 鏡像的に純粋な、より高いＲｆ
値を有するジアステレオマー ｅｎｔ ｄｉａＢ ＝ 鏡像的に純粋な、より低いＲｆ
値を有するジアステレオマー Ｒ ＝ Ｒ鏡像体 ｒａｃ ＝ ラセミ体 ｒａｃ ｄｉａＡ ＝ より高いＲｆ値を有するラセミ
ジアステレオマー ｒａｃ ｄｉａＢ ＝ より低いＲｆ値を有するラセミ
ジアステレオマー Ｓ ＝ Ｓ鏡像体
【００９０】
【実施例】出発化合物 実施例I シクロノナノール
【００９１】
【化２２】
【００９２】25.3gのシクロノナノンを200mlの無水エー
テルに溶解し、そして10.25gのリチウムアラナートと室
温で反応させた。1.5時間後、混合物を塩化ナトリウム
水溶液で注意深く加水分解し、そして次にエーテル／ク
エン酸水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして吸引蒸発させた。
【００９３】収量：25.6g Rf＝0.26(塩化メチレン) 特性 1Ｈ−ＮＭＲシグナル（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨ
ｚ，ＴＭＳ）：δ＝３.８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ）
ｐｐｍ。
【００９４】実施例II シクロウンデカノール
【００９５】
【化２３】
【００９６】9.6gのシクロウンデカノンを実施例Iの方
法に準じて反応させた。
【００９７】収量：9.3g Rf＝0.28(塩化メチレン) 特性 1Ｈ−ＮＭＲシグナル（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨ
ｚ，ＴＭＳ）：δ＝３.８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｏ
Ｈ）。
【００９８】実施例III シクロノニル ブロミド
【００９９】
【化２４】
【０１００】5.0gの実施例Iの化合物を12mlの48％強度
の臭化水素酸および2.8mlの濃硫酸と、室温で6時間撹拌
した。次に塩化メチレンを加え、そして震盪によって抽
出した後の水性相がｐＨ＞５を有するまで有機相を数
回、水で洗浄した。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして吸引蒸発させる。1Ｈ−ＮＭＲによ
れば、このようにして得た粗生成物は出発物質を含まな
いが、Ｚ−シクロノネンが粗生成物中に見いだされた。
【０１０１】収量：5.1g シクロノニル ブロミド:Ｚ−シクロノネンの分子比＝8.
8：１ 特性 1Ｈ−ＮＭＲシグナル（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨ
ｚ，ＴＭＳ）：シクロノニル ブロミド：δ＝４.４１ｐ
ｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＣＨＢｒ）、Ｚ−シクロノネン：δ＝
５.５３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）。
【０１０２】実施例IV シクロウンデシル ブロミド
【０１０３】
【化２５】
【０１０４】反応は2.6gの実施例IIの化合物で実施例II
Iの方法に準じて行った。
【０１０５】収量：2.5gの粗生成物 特性 1Ｈ−ＮＭＲシグナル（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨ
ｚ，ＴＭＳ）：δ＝４.３６ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，ＣＨＢ
ｒ）。
【０１０６】この粗シクロウンデシルブロミドを、E-お
よびZ-オレフィンのオレフィン副産物とさらに反応させ
た。
【０１０７】実施例V メチル 2-[4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニル]-2-
シクロノニル-アセテート
【０１０８】
【化２６】
【０１０９】7.11gのメチル 2-[4-(キノリン-2-イル-メ
トキシ)フェニル]アセテート(米国特許第4 970 215号明
細書)(50mlの無水DMF中)を0℃で、3.23gのカリウムtert
-ブタノラート(40mlの無水DMF中)と撹拌し、そして混合
物を続いて0℃にて1時間撹拌し、そして5.1gの実施例II
Iの化合物を加えた。混合物を続いて全20時間撹拌し、
その間、室温にゆっくりと温め、そして水およびエーテ
ルに注ぎ、そして2M塩酸でpH≒4にした。有機相を分取
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。こ
のようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー
で精製（シリカゲル 60、メルク（Merck)-40-63μm、石
油エーテル：酢酸エチル＝10:1）した。再単離した出発
物質に加えて、2.8gの生成物を得た。
【０１１０】Rf＝0.48(石油エーテル:酢酸エチル＝1:
1） 実施例VI メチル 2-[4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニル]-2-
シクロウンデシル-アセテート
【０１１１】
【化２７】
【０１１２】反応を2.5gの実施例IVの化合物および3.06
gのメチル 2-[4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニル]
アセテート(米国特許第4 970 215号明細書)で、実施例V
の方法に準じて行った。
【０１１３】収量：0.72g Rf＝0.41(石油エーテル:酢酸エチル＝5:1) 実施例VII 2-[4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニル]-2-シクロ
ノニル-酢酸
【０１１４】
【化２８】
【０１１５】2.06gの実施例Vからの化合物を還流下で40
mlのエタノール中で、20mlの2M 水酸化ナトリウム水溶
液と10時間沸騰させた。冷却した反応混合物をエーテル
／水に注ぎ、そしてアルカリ性の水性相を1M 塩酸でpH
≒2にし、そして再度エーテルで抽出した。最後に述べ
た有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして吸引にて
蒸発乾固させた。
【０１１６】収量：0.3g Rf＝0.44(石油エーテル:酢酸エチル＝5:1） 実施例VIII 2-[4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニル]-2-シクロ
ウンデシル-酢酸
【０１１７】
【化２９】
【０１１８】反応は0.5gの実施例VIの化合物で、実施例
VIIの方法に準じて行った。
【０１１９】収量：0.46g Rf＝0.37(塩化メチレン:メタノール＝20:1） 実施例IX メチル 2-[3-(アミノ-4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フ
ェニル]-2-シクロペンチルアセテート
【０１２０】
【化３０】
【０１２１】1gのメチル 2-[3-(ニトロ-4-(キノリン-2-
イル-メトキシ)フェニル]-2-シクロペンチルアセテート
(2.4mmol;独国特許出願公開第41 05 551号明細書から)
をTHF(5ml)およびメタノール（20ml)に溶解した。トリ
エチルアミン（0.486g 4.8mmol)および1,3-ジメルカプ
トプロパン(0.52g 4.8mmol)を滴下した。18時間後、1M
HCl水(20ml)を反応混合物に加えた。溶液をロータリー
エバポレーターで蒸発させ、そして残渣をジエチルエー
テルおよび水に溶解した。水性相をNaHCO3で中和し、ジ
エチルエーテルで抽出（３回）した。ジエチルエーテル
相を乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで蒸発
させた。
【０１２２】収量：0.75g(80％） Rf＝0.31(100:2＝CH2Cl2:CH3OH） ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）：３９１（［Ｍ＋Ｈ］+） ＩＲ（フィルム）：Ｖ＝３４３４、３３１２、２９５
１、１７３５、１５１８ｃｍ-1 実施例X メチル 2-[3-(N-メシル)アミノ-4-(キノリン-2-イル-メ
トキシ)フェニル]-2-シクロペンチル-アセテート
【０１２３】
【化３１】
【０１２４】1.2gの実施例IXの化合物（3.0mmol)を12ml
のCH2Cl2に溶解し、そして溶液を0℃に冷却した。0.45g
のメタンスルホニルクロライド(4.0mmol)(4mlのCH2Cl2
中)を滴下した。10分後、トリエチルアミン（0.37g、3.
7mmol)を加え、そして混合物を25℃に温めた。3時間
後、さらに15mlのCH2Cl2を加え、そして溶液を1M HCl水
および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。溶液を乾燥（Na2S
O4）し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣
をカラムクロマトグラフィーで分離した。
【０１２５】収量：1.22g(85％） Rf＝0.47(100:2＝CH2Cl2:CH3OH） 実施例XI メチル 2-(3-ピロリル-4-(キノリン-2-イル-メトキシ)
フェニル]-2-シクロペンチル-アセテート
【０１２６】
【化３２】
【０１２７】1.0gの実施例IXの化合物（2.56mmol)を15m
lの酢酸に溶解し、0.42gの2,5-ジメトキシテトラヒドロ
フラン(3.2mmol)を加え、そして混合物を３時間沸点で
加熱した。酢酸を吸引で蒸発留去した後、残渣をCH2Cl2
に溶解し、そして混合物を水で震盪することにより抽
出、乾燥(Na2SO4)し、そして吸引濃縮し、残渣をカラム
クロマトグラフィーで分離した。
【０１２８】収量：0.62g(55％） Rf＝0.69(100:2＝CH2Cl2:CH3OH） ＭＳ（ＥＩ）：４４０（Ｍ+）。
【０１２９】実施例XII メチル 2-[3-(N-トシル)アミノ-4-(キノリン-2-イル-メ
トキシ)フェニル]-2-シクロペンチル-アセテート
【０１３０】
【化３３】
【０１３１】1.2gの実施例IXの化合物（3.1mmol)を15ml
のCH2Cl2に溶解し、そして溶液を0℃に冷却した。0.76g
のp-トルエンスルホニルクロライド(4.0mmol)(4mlのCH2
Cl2中)を滴下した。10分後、0.37gのトリエチルアミン
(3.7mmol)を加え、そして混合物を25℃に温めた。2時間
後、さらに15mlのCH2Cl2を加え、そして溶液を1M HCl水
で、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。溶液を乾燥(N
a2SO4)し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１３２】収量：1.07g(64％） Rf＝0.27(100:2＝CH2Cl2:CH3OH） ＭＳ（ＦＡＢ）：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】実施例XIII 2-[3-(N-メシル)アミノ-4-(キノリン-2-イル-メトキシ)
フェニル]-2-シクロペンチル酢酸
【０１３４】
【化３４】
【０１３５】1.14gの実施例Xの化合物（2.4mmol)をメタ
ノール(10ml)に溶解し、そして2Mの水酸化ナトリウム溶
液(2.43ml)を加えた。18時間後、溶液を1M HCl水で中和
し、そして次にロータリーエバポレーターで蒸発させ
た。残渣を15mlのCH2Cl2に溶解し、そして溶液を水で洗
浄した。これを乾燥(Na2SO4)し、そしてロータリーエバ
ポレーターで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーで分離した。
【０１３６】収量：0.66g(60％） Rf＝0.36(100:5＝CH2Cl2:CH3OH） 実施例XIV 2-[3-ピロリル-4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニ
ル]-2-シクロペンチル酢酸
【０１３７】
【化３５】
【０１３８】0.57gの実施例XIの化合物（1.3mmol)をメ
タノール(6ml)に溶解し、そして2Mの水酸化ナトリウム
溶液(1.3ml)を加えた。18時間後、溶液を1M HCl水で中
和し、そして次にロータリーエバポレーターで蒸発させ
た。残渣を15mlのCH2Cl2に溶解し、そして溶液を水で洗
浄した。これを乾燥(Na2SO4)し、そしてロータリーエバ
ポレーターで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーで分離した。
【０１３９】収量：0.48g(85％） Rf＝0.36(100:5＝CH2Cl2:CH3OH） 実施例XV 2-[3-(N-トシル)-アミノ-4-(キノリン-2-イル-メトキ
シ)フェニル]-2-シクロペンチル酢酸
【０１４０】
【化３６】
【０１４１】0.99gの実施例XIIの化合物（1.8mmol)をメ
タノール(10ml)に溶解し、そして2Mの水酸化ナトリウム
溶液(7.3ml)を加えた。18時間後、溶液を1M HCl水で中
和し、そして次にロータリーエバポレーターで蒸発させ
た。残渣を15mlのCH2Cl2に溶解し、そして溶液を水で洗
浄した。これを乾燥(Na2SO4)し、そしてロータリーエバ
ポレーターで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーで分離した。
【０１４２】収量：0.90g(94％） Rf＝0.27(100:5＝CH2Cl2:CH3OH） 融点＝117℃ 実施例XVI 1,1-ジメトキシ-1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2
-ヨード-エタン
【０１４３】
【化３７】
【０１４４】1.68gの2-フルオロ-4-メトキシアセトフェ
ノン、5.3gのトリメチルオルトホーメートおよび3.0gの
ヨウ素を室温で混合した。18時間後、10％強度のNa2S2O
3水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を乾燥(Na2SO4)し、そしてロータリーエバポ
レーターで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーで分離した。
【０１４５】収量：1.7g(86％） Rf＝0.6(1:5＝石油エーテル:CH2Cl2) ＭＳ（ＦＡＢ）：３４０（Ｍ+），３０９、１９９。
【０１４６】実施例XVII メチル 2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-アセテー
ト
【０１４７】
【化３８】
【０１４８】8.9gの実施例XVIからの化合物および27.7g
のトリエチルオルトホーメートを26mlのメタノールに溶
解した。5.0gのテトラフルオロ硼酸銀を光を排除して加
えた。14時間後、溶液を水およびジエチルエーテルで希
釈した。相が分配し、そして有機溶液を乾燥（Na2SO4)
し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させた。残
渣をカラムクロマトグラフィーで分離した。
【０１４９】収量：5.0g(96％） Rf＝0.3(10:1＝石油エーテル:酢酸エチル) ＭＳ（ＦＡＢ）：３４０（Ｍ+），３０９、１９９。
【０１５０】実施例XVIII メチル 2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロ
ヘプチルアセテート
【０１５１】
【化３９】
【０１５２】1.5gのNaH(パラフィン中60％強度）を20ml
のDMFに溶解し、そして溶液を0℃に冷却した。5gの化合
物(実施例XVIIから)および5.4gのシクロヘプチルブロミ
ド(20mlのDMF中)を滴下した。溶液を25℃に温め、水お
よび酢酸エチルで希釈した。相が分配し、そして溶液を
水で洗浄し、乾燥（Na2SO4)し、そしてロータリーエバ
ポレーターで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーで分離した。
【０１５３】収量：5.3g(71％） Rf＝0.5(10:1＝石油エーテル:酢酸エチル) ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）：３１２（Ｍ+＋ＮＨ3），２９
５、（Ｍ+），２１２、１９８、１３９。
【０１５４】実施例XIX エチル 2-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-シク
ロヘプチルアセテート
【０１５５】
【化４０】
【０１５６】4gの化合物(実施例XVIIIから)を20mlのCH2
Cl2に溶解した。溶液を-78℃に冷却し、そして100mlの
三臭化ホウ素を加えた。溶液を-30℃に温め、そして１
時間後、0℃に温めた。１時間後、溶液を-30℃に冷却
し、そして120mlのメタノールを加えた。溶液を水およ
び酢酸エチルで希釈した。相が分配し、そして有機溶液
を乾燥（Na2SO4)し、そしてロータリーエバポレーター
で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離
した。
【０１５７】収量：4.0g(100％） Rf＝0.25(10:1＝CH2Cl2:酢酸エチル) 実施例XX メチル 2-[2-フルオロ-4-(キノリン-2-イル-メトキシ)
フェニル]-2-シクロヘプチルアセテート
【０１５８】
【化４１】
【０１５９】4.0gの化合物(実施例XIXから)を40mlのDMF
に溶解し、そして溶液を0.68gの水素化ナトリウム(パラ
フィン中60％強度）（8mlのDMF中)に滴下した。30分
後、2.8gの2-クロロメチルキノリン(28mlのDMF中)を滴
下した。溶液を25℃に温め、そして水および酢酸エチル
で希釈した。相が分配し、そして有機溶液を水で洗浄
し、乾燥（Na2SO4)し、そしてロータリーエバポレータ
ーで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで分
離した。
【０１６０】収量：5.0g(87％） Rf＝0.66(石油エーテル:酢酸エチル＝3:1) ＭＳ（ＦＡＢ）：４２２（Ｍ+）。
【０１６１】実施例XXI 2-[2-フルオロ-4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニ
ル]-2-シクロヘプチル酢酸
【０１６２】
【化４２】
【０１６３】5.0gの化合物(実施例XXから)を30mlのメタ
ノールに溶解し、そして17.8mlの2MNaOHを加えた。18時
間後、溶液を1M HClで中和した。溶液をロータリーエバ
ポレーターで蒸発させ、そして残渣を水およびCH2Cl2で
希釈した。相が分配し、そして有機溶液を乾燥（Na2S
O4)し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィーで分離した。
【０１６４】収量：4.6g(95％） Rf＝0.10(100:2＝CH2Cl2:CH3OH) ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）：４０８（Ｍ+）、１４３。
【０１６５】実施例XXII エチル 2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-オ
キソアセテート
【０１６６】
【化４３】
【０１６７】2,6-ジメチルフェニル(2g)を塩化メチレン
に溶解し、そしてエチル クロロオキサレート(2.36g)
を加えた。4.27gの塩化アルミニウムを10から20℃の温
度で数回に加え、この溶液を室温に加熱した。18時間
後、溶液を氷に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。
有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）で乾燥し、そして濃縮
して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル6
0、メルク、トルエン：酢酸エチル＝4:1）に供した。
【０１６８】収量：83％ 融点＝113℃ Rf＝0.52(酢酸エチル:トルエン＝1:4) 実施例XXIII エチル 2-[3,5-ジメチル-4-(キノリン-2-イル-メトキ
シ)フェニル]-2-オキソアセテート
【０１６９】
【化４４】
【０１７０】実施例XXIIからの化合物を実施例XXの方法
に準じて反応させた。
【０１７１】収量：63％ 融点＝72℃ Rf＝0.40(酢酸エチル:トルエン＝1:9) 実施例XXIV エチル 2-[3,5-ジメチル-4-(キノリン-2-イル-メトキ
シ)フェニル]-2-ヒドロキシ-2-シクロヘプチル-アセテ
ート
【０１７２】
【化４５】
【０１７３】マグネシウム(0.4g)を始めにジエチルエー
テルに入れ、そして2.94gのシクロヘプチルブロミドを
加えた。反応混合物を沸騰させ、そして還流下でさらに
沸騰させた（１時間）。溶液を0℃に冷却し、そしてエ
チル 2-[3,5-ジメチル-4-(キノリン-2-イル-メトキシ)
フェニル]-2-オキソ-アセテート(3g：テトラヒドロフラ
ン20ml中)溶液に滴下した。混合物を続いて18時間撹拌
し、溶液を氷−水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し
た。有機相を乾燥（Na2SO4で）し、そしてカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル60、メルク、塩化メチレン：
酢酸エチル：酢酸＝100:5:1）を行った。
【０１７４】収量：600mg(16％) Rf＝0.60(塩化メチレン：酢酸エチル：酢酸＝100:5:1) 実施例XXV 2-[3,5-ジメチル-4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニ
ル]-2-ヒドロキシ-2-シクロヘプチル酢酸
【０１７５】
【化４６】
【０１７６】実施例XXIVからの化合物を実施例XXIの方
法に準じて反応させた。
【０１７７】収量：76％ 融点＝171℃ Rf＝0.60(トルエン:酢酸エチル:酢酸＝8:2:1)製造実施例 実施例１および実施例２ 2-(S)-および2-(R)-2-{4-[(キノリン-2-イル)メトキシ
フェニル}-2-シクロペンチル酢酸(R)-フェニルグリシノ
ールアミド
【０１７８】
【化４７】
【０１７９】2.5g(6.9mmol)のラセミ2-{4-[(キノリン-2
-イル)メトキシ]フェニル}-2-シクロペンチル酢酸(合
成:米国特許第4 970 215号明細書)を25mlの無水N,N-ジ
メチルホルムアミドに溶解した。2.88ml(20.8mmol)のト
リエチルアミンおよび604.7μl(7.6mmol)のメシル クロ
ライドを加え、そして混合物を引き続き60℃にて30分
間、不活性ガスとしてアルゴン下で撹拌した。その後、
1.14g(8.3mmol)の(R)-フェニルグリシノール(アルドリ
ッチ:Aldrichから購入できる)および0.84g(6.9mmol)の4
-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(20mlの無水N,N-ジメ
チルホルムアミドに溶解)を加え、そして混合物を続い
て全16時間撹拌し、その間ゆっくりと室温に温めた。酢
酸エチルおよび水を反応混合物に加え、そして水性相を
1M 塩酸で約pH2にした。有機相を希釈した塩酸（pH≒
2）で数回抽出し、水で洗浄し、そして次に0.1M 水酸化
ナトリウム水溶液で数回抽出した。有機相を再度水で洗
浄し、続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸
発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 6
0、メルク、40-63μm、移動相：5:1から1:1の石油エー
テル：酢酸エチル）を行い、成分を分離した。
【０１８０】実施例１： Rf＝0.12(塩化メチレン:酢酸エチル＝5:1) 収量:1.1g実施例２： Rf＝0.08(塩化メチレン:酢酸エチル＝5:1) 収量:1.0g 鏡像的に純粋なカルボン酸(実施例１および２からの出
発物質)の絶対配置は周知である(欧州特許出願公開第50
9 359号明細書)ので、生成物（実施例１および２）の絶
対配置はそれらから推定できる。２つのジアステレオマ
ー生成物の1H-NMRスペクトル（実施例１について200MH
z、d6-DMSO、TMS／実施例２について250MHz、d6-DMSO、
TMS)は、芳香族の範囲で有意な差異を示す。
【０１８１】実施例１のフェニルグリシノールアミドの
フェニル基のHシグナルは、２つの基で生じた（積分：
約7.1および7.3ppmでの2Hおよび3H);実施例２の場合
は、１つの基（積分：5H)が7.3ppmにあった。この知見
はこの種の多くの誘導体に応用できる。
【０１８２】実施例３および実施例４ 2-[3-ピロリル-4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニ
ル]-2-シクロペンチル酢酸(R)-フェニルグリシノールア
ミド
【０１８３】
【化４８】
【０１８４】0.445gの実施例XIVからの化合物（1.04mmo
l)、0.143gの(R)-フェニルグリシノール(1.04mmol)およ
び0.155gの1-ヒドロキシ-1-ベンゾトリアゾール×H20
を、10mlのCH2Cl2に溶解した。溶液を0℃に冷却し、そ
して0.23gのN'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル
カルボジイミド塩酸塩(1.2mmol)を数回で加えた。5分
後、0.21gのトリエチルアミン(2.08mmol)を滴下し、そ
して溶液を25℃に温めた。さらに15mlのCH2Cl2を加え、
そして溶液をNH4Cl水およびNaHCO3溶液で、そして水で
洗浄した。溶液を乾燥(Na2SO4し)、そしてロータリーエ
バポレーターで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラ
フィーで分離した。0.27g(理論値の49％のジアステレオ
マーの1:1混合物）を得た。さらに調製HPLC(250mm Krom
asil 100 C-18、65％CH3CN（水中）)で分離を行った。
【０１８５】実施例３： Rf:0.36(100:5＝CH2Cl2:CH3OH) MS(FAB):546(M+) 実施例４： Rf:0.31(100:5＝CH2Cl2:CH3OH) MS(FAB):546(M+) 実施例５ 2-[2-フルオロ-4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニ
ル]-2-シクロヘプチル酢酸(R)-フェニルグリシノールア
ミド
【０１８６】
【化４９】
【０１８７】4.6gの実施例XXIからの化合物、1.6gの(R)
-フェニルグリシノールおよび1.7gの1-ヒドロキシ-1-ベ
ンゾトリアゾール×H20を、100mlのCH2Cl2に溶解した。
溶液を0℃に冷却し、そして2.5gのN'-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩を数回で加
えた。5分後、2.3gのトリエチルアミンを滴下し、そし
て溶液を25℃に温めた。さらにCH2Cl2を加え、そして溶
液をNH4ClおよびNaHCO3溶液で、そして水で洗浄した。
溶液をNa2SO4で乾燥し、そしてロータリーエバポレータ
ーで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで分
離した。
【０１８８】収量:4.9g(82％、1:1のジアステレオマー
混合物) Rf:0.77(10:1＝CH2Cl2:CH3OH) 融点＝167-168℃。
【０１８９】表１から７の化合物は実施例１および２の
方法に準じて製造できる。
【０１９０】
【表１】
【０１９１】
【表２】
【０１９２】
【表３】
【０１９３】
【表４】
【０１９４】
【表５】
【０１９５】
【表６】
【０１９６】
【表７】
【０１９７】
【表８】
【０１９８】
【表９】
【０１９９】
【表１０】
【０２００】
【表１１】
【０２０１】以下の表７の化合物は実施例１および２の
方法に準じて製造できる：
【０２０２】
【表１２】
【０２０３】以下の表８の化合物は実施例１および２の
方法に準じて製造できる：
【０２０４】
【表１３】
【０２０５】以下の表９の化合物は実施例１および２の
方法に準じて製造できる：
【０２０６】
【表１４】
【０２０７】
【表１５】
【０２０８】以下の表１０の化合物は実施例１および２
の方法に準じて製造できる：
【０２０９】
【表１６】
【０２１０】以下の表１１の化合物は実施例１および２
の方法に準じて製造できる：
【０２１１】
【表１７】
【０２１２】本発明の主な特徴および態様は次の通りで
ある。
【０２１３】１．複素環式置換基をもつ一般式（I）：
【０２１４】
【化５０】
【０２１５】式中、Ａはナフチルを表すか、あるいは
式：
【０２１６】
【化５１】
【０２１７】式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なり、
そして水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたは最高４個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキシを表す、
の基を表し、ＤおよびＥは同一または異なり、そして水
素、３−８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アジ
ド、ヒドロキシル、ハロゲン、各々が最高６個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルコキシまた
はアルケニル、またはＳ、Ｎおよび／またはＯから成る
群からの最高３個のヘテロ原子を有する、５−から６−
員の不飽和もしくは飽和ヘテロ環式基を表すか、あるい
は 式−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ5ＳＯ2−Ｒ6 式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、そして
水素または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルまたはフェニルを表し、Ｒ6は最高４個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、ベンジルま
たは場合によっては最高４個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルにより置換されてもよいフェニルを
表す、の基を表し、Ｌは結合を表すか、または式
【０２１８】
【化５２】
【０２１９】式中、Ｒ7は水素、ヒドロキシル、メトキ
シまたはハロゲンを表し、Ｒ8は水素、ヒドロキシル、
ハロゲン、各々の場合に最高８個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルケニルまたはアルコキシ、または各
々の場合に３−１４個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルまたはシクロアルケニルを表すか、あるいは場合によ
っては３−８個の炭素原子を有するシクロアルキル、フ
ェニルまたはテトラヒドロピラニルにより置換されても
よい最高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表し、これらの場合はハロゲンにより置換される
ことができ、あるいは 式−ＣＨ2ＳｉＲ9Ｒ10Ｒ11、 式中、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は同一または異なり、最高
４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表
す、の基またはインダニル基を表すか、あるいは、Ｒ7
およびＲ8は炭素原子と一緒に５−７個の炭素原子を有
する飽和炭素環式環を形成し、そしてこれは最高４個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルで最高２
回、同様なまたは異なる態様で場合によっては置換され
てもよいか、あるいはＲ7およびＲ8は一緒に式＝Ｏまた
は式
【０２２０】
【化５３】
【０２２１】式中、ａは２、３、４、５または６の数を
表す、の二重結合基を形成する、の基を表す、で示され
る複素環式置換基を有するオキシ-フェニル-(フェニル)
グリシノールアミドならびにその塩（但し、2(R★)- お
よび2(S★)-2-[4-(キノリン-2-イル-メトキシ)フェニ
ル]-2-シクロペンチル酢酸(S)-フェニルグリシノールア
ミドは除外する）。
【０２２２】２．上記１の式（I）において、Ａがナフ
チルを表すか、または式
【０２２３】
【化５４】
【０２２４】式中、Ｒ1およびＲ2が同一または異なり、
そして水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシルまたは
最高３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルコキ
シを表す、の基を表し、ＤおよびＥが同一または異な
り、水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、アジド、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、
各々の場合に最高５個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝アルキル、アルコキシまたはアルケニル、ピロリル
またはイミダゾリルを表すか、あるいは 式−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ5−ＳＯ2−Ｒ6 式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が同一または異なり、そして
水素または最高３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキルまたはフェニルを表し、Ｒ6が最高３個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、ベンジルま
たは場合によっては最高３個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルにより置換されてもいフェニルを表
す、の基を表し、Ｌが結合を表すか、または式
【０２２５】
【化５５】
【０２２６】式中、Ｒ7が水素、ヒドロキシル、メトキ
シ、フッ素、塩素または臭素を表し、Ｒ8が水素、ヒド
ロキシル、ハロゲン、または最高７個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝アルケニルまたはアルコキシ、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデ
シル、シクロドデシルまたはシクロヘキセニルを表す
か、あるいは場合によってはシクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニルま
たはテトラヒドロピラニルによって置換されてもよい最
高７個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを
表し、これらは場合は、フッ素、塩素もしくは臭素によ
り置換されることができ、あるいは式ＣＨ2-ＳｉＲ9Ｒ
10Ｒ11（式中、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が同一または異な
り、最高３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アル
キルを表す）またはインダニル基を表すか、あるいは、
Ｒ7およびＲ8が最高２回までメチルにより置換されても
よいシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チル環を炭素原子と一緒に形成するか、あるいはＲ7お
よびＲ8が一緒に式＝Ｏまたは式
【０２２７】
【化５６】
【０２２８】式中、ａは２、３または４の数を表す、の
二重結合基を形成する、の基の、複素環式置換基を有す
るオキシ-フェニル-(フェニル)グリシノールアミドおよ
びその塩（2(R★)- および2(S★)-2-[4-(キノリン-2-イ
ル-メトキシ)フェニル]-2-シクロペンチル酢酸(S)-フェ
ニルグリシノールアミドは除外する）。
【０２２９】３．上記１の式（I）において、Ａがナフ
チルを表すか、または式
【０２３０】
【化５７】
【０２３１】式中、Ｒ1およびＲ2が同一または異なり、
そして水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシルまたは
メトキシを表し、ＤおよびＥが同一または異なり、そし
て水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、アジド、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、各
々の場合で最高５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルキル、アルコキシまたはアルケニル、ピロリルま
たはイミダゾリルを表すか、あるいは 式 -ＮＲ5−ＳＯ2-Ｒ6 式中、Ｒ5が水素またはメチルを表し、Ｒ6が最高３個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル、ベンジル
または場合によってはメチルまたはエチルより置換され
てもいフェニルを表すの基を表し、Ｌが結合を表すか、
または式
【０２３２】
【化５８】
【０２３３】式中、Ｒ7が水素、ヒドロキシル、フッ素
またはメトキシを表し、Ｒ8が水素、ヒドロキシル、各
々の場合で最高６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝アルケニルまたはアルコキシ、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
ノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデ
シルまたはシクロヘキセニルを表すか、あるいは場合に
よってはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、フェニルまたはテトラヒドロピラニルにより置換
されることができる最高６個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝アルキルを表し、これらの場合はフッ素、塩
素または臭素により置換されることができ、あるいは式
ＣＨ2Ｓｉ(Ｒ9Ｒ10Ｒ11)（式中、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11
はメチルを表す）またはインダニル基を表す基を表す
か、あるいは、Ｒ7およびＲ8が最高２回までメチルによ
り置換されてもよいシクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチル環を炭素原子と一緒に形成するか、
あるいはＲ7およびＲ8が一緒に式＝Ｏまたは式
【０２３４】
【化５９】
【０２３５】式中、ａは２、３または４の数を表す、の
二重結合基を表す、基の複素環式置換基を有するオキシ
-フェニル-(フェニル)グリシノールアミドおよびその塩
（2(R★)- および2(S★)-2-[4-(キノリン-2-イル-メト
キシ)フェニル]-2-シクロペンチル酢酸(S)-フェニルグ
リシノールアミドは除外する）。
【０２３６】４．治療に使用する上記１ないし３に記載
の複素環式置換基を有するオキシ-フェニル-(フェニル)
グリシノールアミド。
【０２３７】５． アテローム硬化症を治療する医薬品
を製造するための2(R★)-および2(S★)-2-[4-キノリン-
2-イルメチル-メトキシ)-フェニル]-2-シクロペンチル
エチルアセテート-フェニルグリシノールアミドの使
用。
【０２３８】６．上記１ないし３に記載の複素環式置換
基を有するオキシ-フェニル-(フェニル)グリシノールア
ミドの製造法であって、一般式（II）
【０２３９】
【化６０】
【０２４０】式中、Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味を
有する、のカルボン酸（適当ならばカルボン酸官能基を
予め活性化し）を、式（III）
【０２４１】
【化６１】
【０２４２】のフェニルグリシノールと、適当ならば不
活性ガス雰囲気下で、適当ならば不活性溶媒中で、塩基
および／または助剤の存在下で反応させ、そしてＲ3、
Ｒ4および／またはＲ5≠Ｈの場合は、適当ならばアルキ
ル化を続いて行い、そして適当ならば置換基Ｒ1、Ｒ2、
ＤおよびＥは異なる、ことを特徴とする上記製造法。
【０２４３】７．少なくとも１つの上記１ないし３に記
載の複素環式置換基を有するオキシ-フェニル-(フェニ
ル)グリシノールアミドおよび慣習的な配合助剤を含ん
で成る医薬品。
【０２４４】８．アテローム硬化症、肥満症、膵炎の予
防および治療のための、そして緩下剤としての上記７記
載の医薬品。
【０２４５】９．医薬品を調製するための上記１ないし
３記載の複素環式置換基を有するオキシ-フェニル-(フ
ェニル)グリシノールアミドの使用。
【０２４６】１０．抗アテローム硬化症剤を調製するた
めの上記１ないし３記載の複素環式置換基を有するオキ
シ-フェニル-(フェニル)グリシノールアミドの使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｄ 215/14 Ｃ０７Ｄ 215/14 215/18 215/18 215/26 215/26 217/16 217/16 241/42 241/42 333/56 333/56 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ 405/12 ２１５ 405/12 ２１５ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｓ (72)発明者 ジークフリート・ゴルトマン ドイツ42327ブツペルタール・アムオスタ ーホルツ91 (72)発明者 クラウス−ヘルムート・モールス ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユ タイク24 (72)発明者 ジークフリート・ラダツ ドイツ51065ケルン・ヤコブ−ベーメ−シ ユトラーセ21 (72)発明者 ミヒヤエル・マツケ ドイツ42113ブツペルタール・アムリンゲ ルブツシユ15 (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 マルテイン・ボイク アメリカ合衆国コネチカツト州06460ニル フオード・アコンレイン511 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 式中、 Ａはナフチルを表すか、 あるいは式： 【化２】 式中、 Ｒ1およびＲ2は同一または異なり、そして水素、ハロゲ
    ン、ヒドロキシルまたは最高４個の炭素原子を有する直
    鎖もしくは分枝アルコキシを表す、 の基を表し、 ＤおよびＥは同一または異なり、そして水素、３−８個
    の炭素原子を有するシクロアルキル、アジド、ヒドロキ
    シル、 ハロゲン、各々が最高６個の炭素原子を有する直鎖もし
    くは分枝アルキル、アルコキシまたはアルケニル、また
    はＳ、Ｎおよび／またはＯから成る群からの最高３個の
    ヘテロ原子を有する、５−から６−員の不飽和もしくは
    飽和ヘテロ環式基を表すか、 あるいは 式−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ5ＳＯ2−Ｒ6 式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、そして
    水素または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
    枝アルキルまたはフェニルを表し、 Ｒ6は最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝ア
    ルキル、ベンジルまたは場合によっては最高４個の炭素
    原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルにより置換され
    てもよいフェニルを表す、 の基を表し、 Ｌは結合を表すか、 または式 【化３】 式中、 Ｒ7は水素、ヒドロキシル、メトキシまたはハロゲンを
    表し、 Ｒ8は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、各々の場合に最
    高８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルケニル
    またはアルコキシ、または各々の場合に３−１４個の炭
    素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル
    を表すか、あるいは場合によっては３−８個の炭素原子
    を有するシクロアルキル、フェニルまたはテトラヒドロ
    ピラニルにより置換されてもよい最高８個の炭素原子を
    有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、これらの場合
    はハロゲンにより置換されることができ、 あるいは 式−ＣＨ2ＳｉＲ9Ｒ10Ｒ11、 式中、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は同一または異なり、最高
    ４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表
    す、 の基またはインダニル基を表すか、 あるいは、 Ｒ7およびＲ8は炭素原子と一緒に５−７個の炭素原子を
    有する飽和炭素環式環を形成し、そしてこれは最高４個
    の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルで最高２
    回、同様なまたは異なる態様で場合によっては置換され
    てもよいか、あるいはＲ7およびＲ8は一緒に式＝Ｏまた
    は式 【化４】 式中、 ａは２、３、４、５または６の数を表す、 の二重結合基を形成する、 の基を表す、 で示される複素式置換基を有するオキシ-フェニル-(フ
    ェニル)グリシノールアミドならびにその塩（但し、2(R
    ★)- および2(S★)-2-[4-(キノリン-2-イル-メトキシ)
    フェニル]-2-シクロペンチル酢酸(S)-フェニルグリシノ
    ールアミドは除外する）。
  2. 【請求項２】 アテローム硬化症を治療する医薬品を製
    造するための2(R★)-および2(S★)-2-[4-キノリン-2-イ
    ルメチル-メトキシ)-フェニル]-2-シクロペンチルエチ
    ルアセテート-フェニルグリシノールアミドの使用。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の複素環式置換基を有す
    るオキシ-フェニル-(フェニル)グリシノールアミドの製
    造法であって、一般式（ＩＩ） 【化５】 式中、 Ａ、Ｄ、ＥおよびＬは上記の意味を有する、 のカルボン酸（適当ならばカルボン酸官能基を予め活性
    化し）を、式（ＩＩＩ） 【化６】 のフェニルグリシノールと、適当ならば不活性ガス雰囲
    気下で、適当ならば不活性溶媒中で、塩基および／また
    は助剤の存在下で反応させ、そしてＲ3、Ｒ4および／ま
    たはＲ5≠Ｈの場合は、適当ならばアルキル化を続いて
    行い、そして適当ならば置換基Ｒ1、Ｒ2、ＤおよびＥは
    異なる、ことを特徴とする上記製造法。
  4. 【請求項４】 少なくとも１種の請求項１に記載の複素
    環式置換基を有するオキシ-フェニル-(フェニル)グリシ
    ノールアミドおよび慣習的な配合助剤を含んで成る医薬
    品。
  5. 【請求項５】 医薬品を調製するための請求項１に記載
    の複素環式置換基を有するオキシ-フェニル-(フェニル)
    グリシノールアミドの使用。
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