JPH10500414A - 眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少なくとも１種のシクロスポリンを、高級脂肪酸グリセリドおよびポリソルベート８０との混合物として含有する非刺激性エマルジョンの形態の薬剤組成物を開示する。とりわけ、シクロスポリンはシクロスポリンＡであり得、高級脂肪酸グリセリドはヒマシ油であり得る。本発明の組成物は、敏感部分(例えば眼組織)への薬物デリバリーに適当な高快適性および低刺激性を有し、涙腺における吸収が改善されていることがわかった。更に、本発明の組成物は、９箇月間までシクロスポリンの結晶化を起こすことなく安定である。

Description

【発明の詳細な説明】 眼組織に局所適用するための涙腺特異的エマルジョン 本発明は、水に難溶性の化合物を含有する新規薬剤組成物、とりわけ、シクロ スポリンをヒマシ油およびポリソルベート８０との混合物として含有する、快適 性が高く、刺激性の低い新規眼用エマルジョンに関する。 シクロスポリンは、免疫抑制活性を有することが知られている、一群の非極性 環状オリゴペプチドである。更に、米国特許第４８３９３４２号に記載されてい るように、シクロスポリンは、患者の免疫仲介乾性角結膜炎（ＫＣＳまたはドラ イアイ疾患）の処置にも有効であることがわかっている。 上記のように、シクロスポリンは、環状オリゴペプチド群を包含し、その主要 な成分はシクロスポリンＡ(Ｃ₆₂Ｈ₁₁₁Ｎ₁₁Ｏ₁₂)である。シクロスポリンＡは、 複数の他の代謝物（シクロスポリンＢ〜Ｉ）と共に同定されている。また、多く の合成類似体が合成されている。 通例、市販のシクロスポリンは、複数のシクロスポリンの混合物を含有し得る 。個々のシクロスポリンはいずれも、１１個のアミノ酸残基から成る総分子量約 １２００の環状ペプチド構造を有するが、いくつかのアミノ酸の置換基または配 置が異なる。 「シクロスポリン」なる用語は、本明細書を通じて、本発明の組成物中のシク ロスポリン成分を意味する。 しかし、この特定の用語は、シクロスポリン群の個々の化合物、および個々の シクロスポリンの２種またはそれ以上の混合物（天然または合成）を包含するこ とを意図する。 前記のように、シクロスポリンの活性は、免疫抑制剤としてのもの、および涙 腺催涙の向上または回復におけるものである。 この活性は、涙腺におけるシクロスポリン吸収を増加できれば向上することが できる。本発明は、涙腺および他の眼表面組織において最適のシクロスポリンＡ 濃度をもたらす製剤および方法を提供する。 不都合なことに、シクロスポリンの水溶性は非常に低く、米国特許第５０５１ ４０２号に記載されているように、水性の媒体に溶解したシクロスポリンを含有 する薬剤組成物の調製は、困難であるばかりか、実際には不可能と考えられてい た。 文献記載のように、シクロスポリンの水に対する溶解度は、シクロスポリンＡ の場合、約２０〜３０μg／mlである。従って、従来のシクロスポリン含有製剤 は、エタノールを含有する油性溶液として調製されていた。しかし、そのような 製剤は、経口製剤としてはバイオアベイラビリティーが低く、これは、(例えば 患者の口または眼内で)水と接触直後にシクロスポリンが固体として分離するた めであると考えられている。 シクロスポリンの注射用製剤の場合、静脈内投与前にまず生理食塩水で希釈し なければならないが、それによりシクロスポリンは沈澱すると考えられ、従って 静脈内投与には好ましくないと考えられる。 シクロスポリンの分離を防止して製剤を注射するために、ポリオキシエチル化 ヒマシ油のような界面活性剤が可溶化剤として用いられている。しかし、これも 安全性の問題を生じ得る(米国特許第５０５１４０２号参照)。 シクロスポリンの投与を有効に行うことができれば、シクロスポリンの実際の 有用性を大幅に向上し得るであろう；例えば、ベーチェット症候群の眼症状の処 置におけるシクロスポリンの有効性。しかし、そのような症状の処置のために経 口投与を行えば、全身循環による副作用が、多毛症または腎機能障害のような不 都合な症状をもたらし得る。 一方、シクロスポリンを含有する油性製剤を眼に直接適用すると、刺激または 視界の曇りが起こり得る。このことと、シクロスポリン製剤化が困難であること との故に、角膜移植並びに庖疹性角膜炎および春期結膜炎の処置において有用で あり得る製剤中でのシクロスポリンの使用は制限されている。 従来、例えば米国特許第５０５１４０２号におけるように、水性溶媒系にシク ロスポリンを充分溶解して処置有効濃度を達成するための試みがなされている。 この溶媒系は、ポリオキシエチル化ヒマシ油のような界面活性剤を何ら含有しな いことが重要である。 概念的に、シクロスポリンを水性溶媒系に溶解する目的は、体液の水分との接 触時にシクロスポリンが直ちに沈澱するのを望ましくは防止するように、水性溶 媒系の希釈が起こり得るに過ぎないように体液との接触を可能にするということ である。 眼に直接使用するために、シクロスポリンは多くの薬学的に許容し得る賦形剤 (例えば動物油、植物油、適当な有機もしくは水性溶媒、人工涙液、天然もしく は合成ポリマーまたは適当な膜)と共に製剤化されてきた。 そのような薬学的に許容し得る賦形剤(単独で、または組み合わせて使用し得 る)の例は、オリーブ油、ピーナツ油、ヒマシ油、鉱油、黄色ワセリン、ジメチ ルスルホキシド、クレモフォア(chremophor)、リポソーム、またはリポソーム様 生成物もしくはシリコーン液などである。 このように、水性媒体に溶解したシクロスポリンを含有する薬剤組成物を調製 するため、またはシクロスポリンを油性溶液として製剤化するために、非常な努 力がなされてきた。しかし、市販生成物の無いことから明らかなように、好まし い製剤は未だ得られていない。 前記のように、シクロスポリンは、オリーブ油、ピーナツ油および／またはヒ マシ油のような高級脂肪酸グリセリドを含有する油性製剤中にはいくらか溶解す ることが報告されている。そのような製剤は、眼に適用すると、それらの油に特 有の刺激性または粘性の故に、しばしば不快感をもたらす。 そのような製剤のもう一つの欠点は、製剤が高濃度の油を含有し、油は、シク ロスポリンで処置するある種の眼表面疾患(例えばドライアイ)を悪化させるとい うことである。従って、そのような油性製剤は、臨床的に許容し得ない。しかも 、そのような製剤は、シクロスポリンの配座変化および晶出する傾向の故に、し ばしば物理的に不安定である。結晶化の問題は、トウモロコシ油または中程度の 鎖長のトリグリセリドを含有する製剤において確認されている。また、そのよう な製剤はしばしば、シクロスポリンの熱力学的活性(飽和度)が低く、それ故、薬 物のバイオアベイラビリティーが低くなる。 油含量を減少し、油相を水中に分散させてエマルジョンとすることによって、 不快感および症状悪化に関する問題を最少限にすることが可能であり得る。しか し、眼用エマルジョンを調製することは容易ではない。なぜなら、エマルジョン 系における必須成分の一種は乳化剤であるが、大多数の乳化剤は眼に対する刺激 が強いからである。 本発明は、敏感部分(例えば眼組織)への薬物デリバリーに適当な高快適性およ び低刺激性のエマルジョンをもたらすポリソルベート８０と組み合わせて、高級 脂肪酸グリセリドを用いたエマルジョン系に関する。更に本発明は、涙腺におい てシクロスポリンを優先的に吸収させるための薬剤組成物および方法を提供する 。すなわち、組成物のある点眼法において、本発明に従って調製した製剤は、従 来用いられた製剤よりも、涙腺吸収量が多い。 発明の概要 本発明によると、敏感部分(例えば眼組織)へのデリバリーに適当な高快適性お よび低刺激性の非刺激性薬剤組成物は、シクロスポリンを、乳化量の高級脂肪酸 グリセロールおよびポリソルベート８０との混合物として含有する。とりわけ、 本発明の組成物はシクロスポリンＡを含有し得、高級脂肪酸グリセリドはヒマシ 油から成り得る。 好ましくは、ヒマシ油とポリソルベート８０との重量比は、約０．３〜３０で あり、シクロスポリンとヒマシ油との重量比は０．１６未満である。より好まし くは、ヒマシ油とポリソルベート８０との重量比は０．５〜１２．５であり、シ クロスポリンとヒマシ油との重量比は０．１２〜０．０２である。 本発明に従ってシクロスポリンを油相に溶解すると、エマルジョンは長期間貯 蔵しても物理的に安定であることがわかる。室温で９箇月後も、シクロスポリン の結晶化は見られない。その上、本発明のシクロスポリンエマルジョンは、薬物 が適当な高い熱力学的活性を有し、かつ結晶化の問題を起こさないように調製す ることができる。 重要なことに、本発明の組成物は、眼の涙腺におけるシクロスポリン吸収の向 上を提供する。このようにして、涙腺催涙の回復におけるシクロスポリン活性が 向上する。すなわち、涙腺のシクロスポリン吸収量が増すので、涙腺催涙の誘導 において、従来よりも多くのシクロスポリンが有効となる。 図面の簡単な説明 本発明の利点および特徴は、後述の説明と、次のような添付図面とによって、 更に理解されるであろう。 第１図は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シクロスポリンＡの結膜濃 度を示す棒グラフである。 第２図は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シクロスポリンＡの角膜濃 度を示す棒グラフである。 第３図は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シクロスポリンＡの毛様体 濃度を示す棒グラフである。 第４図は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シクロスポリンＡの涙腺濃 度を示す棒グラフである。 詳細な説明 前記のように、シクロスポリンは、シクロスポリンＡを主成分とし、それより 少ないが有意の量の他のシクロスポリン(例えばシクロスポリンＢ〜Ｉ)も含有す る混合物として入手し得る。しかし、やはり既に述べたように、本発明は、純粋 なシクロスポリン、または複数のシクロスポリンの混合物に適用し得る。 本発明の基礎をなす発見は、高級脂肪酸グリセリドと、乳化剤および分散剤の ポリソルベート８０との組み合わせに関する。このような成分の選択は、従来の 技術から自明ではない。 例えば、シクロスポリンをヒマシ油と組み合わせて使用し得ることはよく知ら れているが、その組み合わせは敏感組織(例えば眼)に対して刺激性である。従っ て、従来技術は、高級脂肪酸グリセリド(例えばヒマシ油)およびシクロスポリン を用いる製剤から外れる。 換言すれば、乳化剤および分散剤(例えばポリソルベート８０)を使用すれば、 ヒマシ油含有エマルジョンの刺激性を軽減し得るということは、予測できなかっ た。シクロスポリンと混合すると敏感部分(例えば眼組織)への薬物デリパリーに 適当な高快適性および低刺激性のエマルジョンを形成するポリソルベート／ヒマ シ油組み合わせの前例は無い。 本発明は、シクロスポリンの安定な溶液状態を達成する。この安定な溶液状態 は、従来の油性系と本発明との相異を特徴付ける、もう一つの重要な性能である 。シクロスポリンは、従来の油性系においては、最初は充分溶解しても晶出し易 いという不都合な性質を有することが知られている。 本発明によると、本発明のエマルジョンは、架橋ポリアクリレート、例えばカ ルボマー(carbomer)およびペムレン(Pemulen、商標)から成る群から選択する１ 種またはそれ以上のポリ電解質の使用により、更に安定化することができる。 ペムレンは、ＣＴＦＡ名アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート・ クロス−ポリマーの乳化剤ポリマーであって、ＵＳＰＸXII／ＮＦＸVIIの「カル ボマー１３４２」論文に記載されている。 更に、グリセリン、マンニトールまたはソルビトールを要すれば使用して、エ マルジョンの浸透圧を更に調節し得る。エマルジョンのpＨは、従来の方法で、 水酸化ナトリウムで生理的pＨレベル付近に調節し得る。緩衝剤は必須ではない が、適当な緩衝剤は、ホスフエート、シトレート、アセテートおよびボレートを 包含し得る。 本発明において好ましい薬物はシクロスポリンであるが、水に難溶性の他の化 合物、例えばインドメタシン、並びにステロイド、例えばアンドロゲン、プレド ニゾロン、プレドニゾロンアセテート、フルオロメトロンおよびデキサメタゾン も、ヒマシ油およびポリソルベート８０と共に乳化して、同様に低刺激性の組成 物とすることができる。 本発明を以下の実施例によって更に説明する。部および％はいずれも、重量部 および重量％である。実施例において使用したシクロスポリンは、サンド(Sando z)から入手したものである。 実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 上記実施例１〜４の製剤を、乾性角結膜炎（ドライアイ）症候群の処置のため に調製した。活性成分シクロスポリンを含まない実施例２、３および４の製剤は 、乳化された成分の毒性を調べるために使用した。 実施例１〜４の製剤を、ウサギの眼に１日８回、７日間にわたって適用したと ころ、軽度ないし中程度の不快感および軽度の充血が起こったに過ぎないことが わかった。細隙灯検査によると、表面組織に変化は見られなかった。更に、シク ロスポリンを含有するヒマシ油エマルジョン(前記実施例１Ａ〜１Ｄ)については 、ウサギにおける眼バイオアベイラビリティーも試験した。それによると、投与 後、標的組織において処置レベルのシクロスポリンが存在した。このことは、眼 用デリバリーシステム中のシクロスポリンがドライアイの処置に有用であること (米国特許第４８３９３４２号に記載)を支持する。 更に、シクロスポリン含有製剤(実施例１Ａ〜１Ｄ)と、シクロスポリン不含有 製剤(実施例２〜４)との間に、毒性の差は無いということもわかった。 実施例１〜４の製剤は、長期間貯蔵しても物理的に安定であることがわかった 。製剤１Ａ〜１Ｄに関して、室温で９箇月後にも、シクロスポリンの結晶化は見 られなかった。 また、他の高級脂肪酸グリセリド、例えばオリーブ油、ピーナツ油などを、ポ リソルベート８０と共に使用した場合も、生体毒性に関して同様の結果が得られ る。 以下の実施例は、本発明による組成物が、涙腺におけるシクロスポリンＡの吸 収を向上する活性を説明するものである。 材料 [Ｍebmt−³Ｈ]−シクロスポリンＡ(ロット＃ＴＲＱ６５５３)は、アマーシャ ム・インターナショナル(Amersham International；英国バッキンガムシャー)製 で、放射化学純度−９８％（逆相ＨＰＬＣによる）、および比活性２．６Ｃi／ ミリモル(２．１６mＣi／mg)であった。³Ｈラベルは、星印で示される代謝安定 位置に存在する。この放射能標識ＣsＡは、エタノール溶液として供された(１m Ｃi／ml)。試験に使用した有機溶媒はいずれも、「ＨＰＬＣ級」であった。他の 化合物および試薬はいずれも、特記しない限り分析級であった。 試験した６製剤の組成を、表Ａに挙げる。 放射能が賦形剤中で均一となるように、放射能標識した製剤を調製した。放射 能標識薬物製剤の期待放射能濃度は、１〜２mＣi／mlであった。放射能標識シク ロスポリンＡ(ＣsＡ)製剤の期待比活性は、０．５〜２mＣi／mgであった。試験 材料はすべて、周囲温度で貯蔵した。 試験薬物製剤の分析 試験製剤(３製剤ずつ)を投与前にＨＰＬＣ分析に付して、ＣsＡ投与液のＣsＡ 濃度および放射化学純度（＞９３％）を測定した。試験製剤の放射能濃度を、液 体シンチレーション計数(ＬＳＣ)によって測定した。 クロマトグラフィー条件 ポンプ：ベックマン(Ｂeckman)モデル１２６[ベックマン・インスツルメンツ (Ｂeckman Ｉnstruments)；カリフォルニア州サン・ラモン] 移動相：水中のアセトニトリル：０．０３％Ｈ₃ＰＯ₄(６５：３５v／v)、p Ｈ３ 流速：１．０ml／分 カラム：スーパーコシル(Ｓupercosil)Ｃ８、７．５cm×４．６cm、３μm[ス ペルコ(Ｓupelco)；ペンシルベニア州ベラフォンテ]；スーパーガー ド(Ｓuperguard)ＬＣ−８(スペルコ)；カラム・ヒーター[バイオ− ラド(Ｂio−rad)；カリフォルニア州リッチモンド]、６０〜７０℃ インジェクター：ＷＩＳＰ７１２Ｂ[ウォーターズ・アソシエーツ(Ｗaters Ａssociates)；マサチューセッツ州ミルフォード] ¹⁴Ｃ検出器：ラジオ・アイソトープ１７１ディテクター(ベックマン・インス ツルメンツ） シンチラント：レディー・フロー(Ｒeady Ｆlow)III(ベックマン・インスツ ルメンツ)、流速４ml／分 ＵＶ検出器：モデル１６６(ベックマン・インスツルメンツ)、２０２nm データ・プロセッサ：ベックマン・システム・ゴールド(ベックマン・インス ツルメンツ) 運転時間：１５分間 保持時間：６分間(シクロスポリンＡ) 動物 雌ニュージーランド・アルビノウサギを入手し、試験前少なくとも５日間隔離 した。動物を、温度および湿度を調節した部屋に入れた。食物および水道水を任 意に摂取させた。その中から、偏りを最少限にするように５８匹のウサギ(２〜 ３kg)を選択した。それらのウサギは、耳にタグを付けて個体識別し、いずれも 健康に見えた。 投与 ウサギを９匹ずつ６群に分け、各群を、６ＣsＡ製剤の１種で処置した。投与 に際しては、ウサギの下眼瞼をそっと眼から引き離し、下結膜円蓋に製剤３５μ lを投与した。投与後、上下眼瞼を〜５秒間手で閉じてから、離した。動物の催 涙または眼不快感の兆候を、目視観察した。 サンプリング 各群に投与してから２０分、６時間および２４時間後に、組織を採った。各時 点において、３匹のウサギ(６個の眼)を用いた。所定のサンプリング時刻に、ユ ーサ(Ｅutha)−６[ウエスタン・サプライ社(Ｗestern Ｓupply Ｃo．)；カリフ ォルニア州アルカディア](０．５〜１ml)を耳縁静脈に注射することによって、 動物を安楽死させた。次いで、各眼を生理食塩水で濯いだ。０．５mlツベルクリ ン注射器で房水(〜２００μl)を採った。眼窩涙腺(〜４００mg)、上下眼球結膜( 各〜５０mg)、角膜(〜５０mg)および虹彩−毛様体(〜５０mg)を解剖した。解剖 した組織を吸取紙で乾燥し、重量測定した。４匹の未処置動物の両眼から眼組織 および房水サンプルを採り、ブランクサンプルとして用いた。 放射能の分析 房水の一部(５０〜１７５μl)を、レディー-ソルブ(Ｒeady-Ｓolv)ＨＰ(１０m l)中で、ＬＳＣにより直接計数した。組織および血液サンプルは、燃焼コーンに 量り入れ、モデル３０７パッカード・ティシュ・オクスドゥーザー(Ｐackard Ｔ issue Ｏxuduzer)[パッカード社(Ｐackard Ｃo.)、イリノイ州ダウナーズ・グロ ーブ]内で燃焼した。組織サンプルの燃焼後、³Ｈ₂Ｏをモノフェーズ(Ｍonophase )−Ｓ溶液（パッカード）に取り込み、サンプルの放射能を、ベックマ ン・モデル１８０１または３８０１シンチレーションカウンター(ベックマン・ インスツルメンツ；カリフォルニア州サン・ラモン)内でＬＳＣによって測定し た。 データ分析 エクセル(Ｅxcel)ソフトウェア[バージョン４．０；マイクロソフト社(Ｍicro soft Ｃorp．)；ワシントン州レドモンド]を、データ分析に使用した。組織サン プル中の総放射能濃度をdpm／gまたはdpm／mlで表し、投与製剤の比活性を用い て、ＣsＡ ng当量(eq)／gまたはmlに変換した。標準的な方法に従って、平均値 、標準偏差(ＳＤ)または平均値の標準誤差(ＳＥＭ)を求めた。dpmがバックグラ ウンドb(＝ブランク)の２倍を越えなければ、放射能レベルが有意であるとは見 なさなかった。 各製剤各時点での組織薬物濃度比較を、一元ＡＮＯＶＡによって行った。統計 学的比較はすべて、スタットビュー(ＳtatＶiew、商標)[バージョン１．０３； アバカス・コンセプツ社(Ａbacus Ｃoncepts，Ｉnc．)；カリフォルニア州バー クレイ]を用いて行った。フィッシャー(Ｆisher)およびシェフ(Ｓcheffe)のＦ試 験によって、９５％レベル(α＝０．０５)で製剤間の有意差を調べた。アウトラ イアーデータ排除の棄却限界は、標準的なアウトライアー試験に基づいた。どの データ群からも、棄却されたアウトライアーは１個以下であった。 結果および考察 各製剤を１回局所適用してから２０分、６時間および２４時間後の、眼組織に おける放射能濃度を、第１〜４図に示す。全般的に、眼組織中の濃度は、過去の １回投与試験(２、３)において報告されているように、最も早い時点(２０分後) に最高であった。いずれの製剤でも、放射能濃度は結膜および角膜において最も 高かった。房水および虹彩−毛様体での濃度が比較的低いことは、ＣsＡの眼内 吸収が低いことを示唆し、ＣsＡの角膜透過性が−１．０×１０^-6cm／秒と低い こと(６)に一致する。角膜の放射能濃度低下速度は、結膜、涙腺および房水のそ れよりも小さい。ヒトに経口投与後の血中放射能濃度(＜３ng−eq／ml)は、真性 血漿ＣsＡ濃度８０〜２５０ng／mlよりも顕著に低い。 ＣsＡの角膜および結膜透過性が製剤によって異なるということを、製剤のＣs Ａ濃度、および製剤から涙液フィルムへのＣsＡ放出速度に関して解釈した。水 性製剤の方が、表面眼上皮を透過するようにＣsＡを放出する傾向が大きかった 。０．２％不希釈ヒマシ油製剤はＣsＡ溶解度未満で調製したので、放出速度は 、ＣsＡ熱力学的活性が最大に達しないことによって、低くなった(５)。 眼表面組織は、他の組織よりもＣsＡ用量のフラクションを多く含有していた が、これには水性、エマルジョンおよび不希釈ヒマシ油製剤間で差があった。ポ リオキシル４０製剤では、エマルジョンおよび不希釈ヒマシ油製剤よりも眼表面 組織濃度が高かった。エマルジョンは、標的組織の涙腺、角膜および結膜へのＣ sＡデリバリーにおいても有効であった。ヒマシ油エマルジョンは、改良サンテ ン(Ｓanten)およびミグリオールエマルジョンよりも高い涙腺濃度を示した。不 希釈ヒマシ油製剤は、表面眼組織における濃度が最も低かった。涙腺および表面 組織へのＣsＡ透過に影響する因子は異なるものであることがわかる。 本発明を有利に適用し得る方法を説明する目的で、非刺激性エマルジョンの形 態の特定の薬剤組成物に関して、以上説明したが、本発明はそれに制限されない と理解すべきである。すなわち、当業者が行い得る改良、変更などはすべて、以 下の請求の範囲に限定される本発明の範囲に含まれると考えるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 オレイニック，オレスト アメリカ合衆国92679カリフォルニア州 トラバコ・キャニヨン、バートハロー・ド ライブ 21291番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１種のシクロスポリンを、高級脂肪酸グリセリド、ポリソルベ ート８０およびエマルジョン安定化量のペムレンとの混合物として水中に含有す る、眼組織への局所適用に適当な非刺激性エマルジョンから成る組成物。 ２．シクロスポリンがシクロスポリンＡから成る請求項１記載の薬剤組成物。 ３．高級脂肪酸グリセリドとポリソルベート８０との重量比が、約０．３〜３ ０である請求項２記載の薬剤組成物。 ４．高級脂肪酸グリセリドがヒマシ油から成り、シクロスポリンとヒマシ油と の重量比が約０．１６未満である請求項３記載の薬剤組成物。 ５．少なくとも１種のシクロスポリンを、ヒマシ油およびポリソルベート８０ との混合物として水中に含有する、眼組織への局所適用に適当な非刺激性エマル ジョンから成る薬剤組成物。 ６．シクロスポリンがシクロスポリンＡから成る請求項５記載の薬剤組成物。 ７．ヒマシ油とポリソルベート８０との重量比が、約０．３〜３０である請求 項６記載の薬剤組成物。 ８．シクロスポリンとヒマシ油との重量比が約０．１６未満である請求項７記 載の薬剤組成物。 ９．高級脂肪酸グリセリドおよびポリソルベート８０が、シクロスポリンの結 晶化を約９箇月間まで防止するのに充分な量で存在する請求項１記載の薬剤組成 物。 １０．シクロスポリンを、乳化量の高級脂肪酸グリセリドおよびポリソルベー ト８０との混合物として含有する安定な非刺激性眼用組成物。 １１．シクロスポリンＡ、ヒマシ油、ペムレン、グリセリドおよび水を、シク ロスポリンＡの結晶化を約９箇月間まで防止するのに充分な量で含有する、眼組 織に局所適用するのに適当な薬剤エマルジョン。 １２．シクロスポリンＡ約０．０５〜０．４０重量％、ヒマシ油約０．６２５ 〜重量％、ポリソルベート８０約１．０重量％、ペムレン約０．０５重量％、お よびグリセリド約２．２重量％を含有する請求項１１記載の薬剤エマルジョン。 １３．シクロスポリンＡ約０．０５〜０．４０重量％、ヒマシ油約０．６２５ 〜５．０重量％、ポリソルベート８０約１．０重量％、ペムレン約０．０５重量 ％、およびグリセリン約２．２重量％を水中に含有し、pＨが約７．２〜７．６ である、眼組織に局所適用するのに適当な薬剤エマルジョン。 １４．少なくとも１種のシクロスポリン、および涙腺吸収を向上する量のヒマ シ油を含有する非刺激性エマルジョンから成る、点眼に適当な薬剤組成物。 １５．シクロスポリンがシクロスポリンＡから成る請求項１４記載の薬剤組成 物。 １６．シクロスポリンを約０．２０〜５．０重量％の量で含有する請求項１５ 記載の薬剤組成物。 １７．エマルジョン安定化量のペムレンを水中に更に含有する、眼に局所適用 するのに適当な請求項１５記載の薬剤組成物。 １８．シクロスポリン約０．２０重量％、ヒマシ油約１．２５重量％、および ペムレン約０．０５重量％を含有する請求項１７記載の薬剤組成物。 １９．トゥイーン８０約１．０重量％、およびグリセリン約２．２０重量％を 更に含有する請求項１８記載の薬剤組成物。 ２０．少なくとも１種のシクロスポリン、および涙腺吸収を向上する量のヒマ シ油の非刺激性混合物から成る、点眼に適当な薬剤組成物。 ２１．シクロスポリンがシクロスポリンＡから成る請求項２０記載の薬剤組成 物。 ２２．眼の涙腺におけるシクロスポリンＡの吸収を向上する方法であって、 シクロスポリンＡとヒマシ油とを混合し； 該混合物を点眼する ことを含んで成る方法。 ２３．混合工程は、シクロスポリンＡ、ヒマシ油および水から成るエマルジョ ンの形成を含んで成る請求項２２記載の方法。 ２４．眼の涙腺におけるシクロスポリンＡの吸収を向上する方法であって、 シクロスポリンＡ、ヒマシ油、ペムレンおよび水から成るエマルジョンを形成 し； 該エマルジョンを点眼する ことを含んで成る方法。 ２５．シクロスポリンが約０．２０重量％、ヒマシ油が約１．２５重量％、お よびペムレンが約０．０５重量％の量で存在する請求項２４記載の方法。 ２６．エマルジョンが、トゥイーン８０約１．０重量％、およびグリセリン約 ２．２０重量％を更に含有する請求項２４記載の方法。