JPH10500593A - 薬剤物質の連続粉砕方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬品及び硬質粉砕媒体を連続的に粉砕室に導入し、薬品の粒子径を縮小させるために室内において薬品を硬質粉砕媒体に接触させ、粉砕室から薬品及び粉砕媒体を連続して除去し、その後、薬品を粉砕媒体から分離する、段階を含む治療用又は診断用薬品の極微小粒子の連続調製方法。好ましい具体例において、粉砕媒体は３００μｍ以下の平均粒子径を有するポリマー樹脂である。他の好ましい具体例において、薬品、粉砕媒体及び液体分散媒体が連続して粉砕室に導入される。更なる具体例において、薬品及び粉砕媒体は粉砕室を通して循環される。本方法は、例えば約３００μｍ以下の粒子径の粉砕媒体の使用を、粉砕室の中での薬品の粉砕媒体からの分離を必要とする従来の方法に付随する、例えば分離スクリーンの目詰まりといった問題を避けつつ、例えば１００ｎｍ以下の大きさの粒子径を有するといった非常に微細な粒子の薬品を提供する連続粉砕方法において可能にするものである。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤物質の連続粉砕方法 発明の背景 物質を粉砕するために、ステンレス鋼、ケイ酸ジルコニウム、ガラス等の様々 な粉砕媒体が、典型的には球状ビーズの形態で、媒体ミルを含む様々なミルで一 般的に使用されている。薬用組成物における薬剤粒子のサイズ及びサイズ範囲を 制御するために、これまでエアジェット粉砕、ウェット粉砕等の様々な粉砕技術 を含む多用な方法による努力が為されてきた。 連続モードによるサイズ縮小に使用される従来のミルは、粉砕媒体をミルの粉 砕領域、つまり粉砕室、に保持する手段を有する一方で、分散又はスラリをミル を通して攪拌貯蔵容器に再循環させている。媒体をこれらのミル中に維持するた めに、回転ギャップ分離器、スクリーン、ふるい、遠心分離スクリーン及び媒体 のミルからの通路を物質的に制限する類似の装置を含む様々な技術が確立されて きた。 最近では、様々なペンキ、顔料、写真及び薬剤分散の調製のための従来の媒体 ミル方法に、より小さな粉砕媒体を使用するための多大な努力が為されてきてい る。これは約３００μｍ程度の微小な媒体を使用することのできるミルの設計に おける向上により可能となったものである。微小媒体の有利な点には、例えばサ イズ縮小の際の速度増加、及び極限粒子径の低減化といったより効率的な粉砕が 行えるということがある。しかしながら、存在する最良の機械設計をもってして も、約３００μｍより小さい媒体を使用することは、分離スクリーンの目詰まり 及び媒体の水中硬化により増加される許容範囲を越えた圧力によって一般的には 可能ではない。実際、工業的な使用においては、媒体分離スクリーンの限界によ り３５０μｍの粉砕媒体径が実質上の下限であると考えられている。 発明の要約 我々は粉砕室において分散剤の粉砕媒体からの分離が要求される従来の方法に 付随する、例えば、分離スクリーンの目詰まり及び媒体の水中硬化により増加さ れる許容範囲を越えた圧力、といった様々な問題を起こさない極微小粒子を調製 するための連続粉砕方法を発見した。 より詳細には、本発明により、薬品及び硬質粉砕媒体を連続的に粉砕室(milli ng chamber)に導入し、室内において薬品の粒子径を縮小させるために薬品を粉 砕媒体に接触させ、粉砕室から薬品及び粉砕媒体を連続して除去し、その後薬品 を粉砕媒体から分離する、ことを含む治療用又は診断用薬品の極微小粒子の調製 方法が提供される。 本発明の他の具体例において、治療用又は診断用薬品、粉砕媒体及び液体分散 媒体は粉砕室に連続的に導入され、除去される。 本発明の特に有益な特徴は、治療用又は診断用薬品の極微小粒子の連続調製方 法が提供されることである。 本発明の他の有益な特徴は、連続粉砕方法において、例えば３００μｍ未満の 粒子径の粉砕媒体といった超微小粉砕媒体の使用を可能にする粉砕方法が提供さ れることである。 本発明の別の有益な特徴は、粉砕室において分散薬品の粉砕媒体からの分離が 要求される従来の方法に付随する、例えば、分離スクリーンの目詰まりといった 問題を起こさない連続粉砕方法が提供されることである。 本発明の更なる有益な特徴は、熱の発生がより少なく、化学的不安定性及び汚 染等の熱関連問題の発生の可能性が減少された治療用及び診断用薬品の微小粉砕 方法が提供されることである。 他の有益な特徴は、添付された図面を参照して、以下の好ましい実施例の記述 を読むことにより明らかになるであろう。 図面の簡単な説明 図１は本発明による連続粉砕方法の好ましい実施例の略図である。 好ましい実施例の説明 本発明により、治療用又は診断用薬品の極微小粒子の連続調製方法が提供され る。「連続方法」とは、分散薬品と粉砕媒体の両方が粉砕室に連続的に導入され 除去されることが意味される。これは、薬品及び粉砕媒体がバッチプロセスによ って粉砕容器に導入され、除去される従来のローラーミル方法と比較される。 リバーシッヂ(Liversidge)等による米国特許第５１４５６８４号及び欧州特許 出願第４９８４９２号は、有効平均粒子径を約４００ｎｍ未満に保つのに十分な 量の表面調整剤をその表面に吸収した薬剤物質又はＸ線造影剤からなる分散可能 粒子を記述している。その粒子は薬剤物質又は造影剤を液体分散媒体中に分散さ せ、硬質粉砕媒体の存在下においてウェット粉砕することにより調製される。リ バーシッヂ等は粉砕室の外で粉砕媒体が治療薬品から分離される連続粉砕方法を 示唆していない。 ブルーノ(Bruno)等により１９９２年１１月２５日に出願され、Method for Gr inding Pharmaceutical Substances なる名称の共同米国特許出願第０７／９８ １６３９号は、薬剤組成物を微小粉砕するポリマー系粉砕媒体を開示している。 しかしながら、ブルーノ等は粉砕室の外で粉砕媒体が治療薬品から分離される連 続方法を示唆していない。 好ましい実施例において、粉砕媒体は、好ましくは例えばビーズといった実質 的に球状であるポリマー樹脂製粒子を含むことができる。しかしながら、本発明 の実施においては、他の非球状形態の粉砕媒体も有用であると考えられる。 使用に適するポリマー樹脂は、一般的に言って、化学的、物理的に不活性であ り、実質的に金属、溶媒及びモノマーを含まない、粉砕の間に欠けたり又は押し つぶされたりすることのない十分な硬度及び強度(friability)を有するものであ る。適したポリマー樹脂には、ジビニルベンゼンと架橋されたポリスチレン等の 架橋ポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリメチルメチルクリレート等のポリ アクリレート、ポリカーボネート、デルリン(Delrin,登録商標)等のポリアセタ ル、塩化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、例えばテ フロン（登録商標）及び他のフロロポリマーのようなポリ（テトラフロロエチレ ン）、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースエーテル及び酢酸セル ロース等のセルロースエステル、ポリヒドロキシメタクリレート、ポリヒドロキ シエチルアクリレート、ポリシロキサン等のシリコーン含有ポリマー、等が含ま れる。ポリマーは生物分解性のものであってもよい。生物分解性ポリマーの例に は、ポリ（ラクチド）、ラクチド及びグリコリドのポリ（グリコリド）コポリマ ー、ポリ無水物、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）ポリ（イミノカーボ ネート）、ポリ（Ｎ−アクリルヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（Ｎ−パル ミトイルヒドロキシプロリン）エステル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポ リ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）、及びポリ（ホスファゼン）が 含まれる。生物分解性ポリマーの場合には、媒体自体の混入はin vivoにおいて 生物学的に許容される生成物に有益的に代謝され、体外に排泄される。 ポリマー樹脂は０．８〜３．０ｇ／ｃｍ³の密度を有することができる。効率 的な粒子径縮小を提供すると考えられているという理由によって密度の高い樹脂 が好まれる。ポリマー樹脂の使用は向上されたｐＨ制御を可能とする。 出願人は、更に、本発明が適切な粒子径に調製された様々な無機粉砕媒体と合 わせて使用することができると信じるものである。か かる媒体には、マグネシウムにより安定化された９５％ＺｒＯ等の酸化ジルコニ ウム、ケイ酸ジルコニウム、ガラス、ステンレス鋼、チタン、アルミナ、及びイ ットリウムにより安定化された９５％ＺｒＯが含まれる。 媒体は、約１０００ミクロンまでの大きさであることができる。しかしながら 、本発明は約３００ミクロン未満の粒子径を有する粉砕媒体の使用を可能にする 点において特に有益である。より好ましくは、媒体の大きさは約７５ミクロン未 満であり、最も好ましくは約５０ミクロン未満である。約５０ミクロンの粒子径 を有するポリマー系媒体によって優れた粒子径減縮が達成されている。 粉砕方法は、例えばドライミル方法といった乾燥方法、又は例えばウェット粉 砕といったウェット方法、であることができる。好ましい具体例において、本発 明は米国特許第５１４５６８４号及び欧州特許出願第４９８４８２号の教示に従 って実施される。従って、これらの出版物に記述された液体分散媒体及び表面調 整剤と共にウェット粉砕方法を行うことが可能である。有用な液体分散媒体には 、水、水性塩溶液、エタノール、ブタノール、ヘキサン、グリコール等が含まれ れる。表面調整剤は、米国特許第５１４５６８４号に記述されたような既知の有 機及び無機薬剤用賦形剤から選択することができ、乾燥粒子の総重量の０．１〜 ９０重量％、好ましくは１〜８０重量％の量で存在することが可能である。好ま しい表面調整剤はポリビニルピロリドンである。 好ましい具体例において、治療用又は診断用薬品は、極微小又は、例えば約５ ００ｎｍ未満といったナノ粒子サイズに調製することが可能である。出願人は約 ３００ｎｍ未満の平均粒子径を有する粒子を調製することが可能であることを証 明している。ある具体例においては、本発明により、１００ｎｍ未満の平均粒子 径を有する粒子が調製される。かかる微小粒子が許容できない程汚染されること なく調製することが可能であることは特に驚くべきことであり、予期 されていないことであった。 粉砕は全ての適切な粉砕ミルにおいて行うことができる。適切なミルには、エ アジェットミル、アトリションミル、振動ミル、サンドミル、及びビードミルが 含まれる。粉砕媒体がポリマー系樹脂である場合には、特に高エネルギー媒体ミ ルが好まれる。ミルは回転軸を有することができる。本発明はまた、コールズ(C owles)分散機等の高速分散機、ローター−ステーター混合器、又は高流体速度及 び高せん断を調達することが可能な他の従来の混合器を用いて実施することが可 能である。 粉砕媒体、治療用及び／又は診断用薬品、任意の液体分散媒体、及び粉砕容器 に存在する表面調整剤、の好ましい比率は、広い範囲の中で変化することができ 、例えば、選択された特定の治療又は診断用薬品、粉砕媒体の大きさ及び密度、 選択されたミルのタイプ、等に依存する。粉砕媒体の濃度は、使用目的に依存し て約１０〜９５容量％、好ましくは２０〜９０容量％の範囲であることができ、 上述の要素、粉砕性能の要求、並びに混合された粉砕媒体及び薬品分散の流れ特 性を基として最適化することができる。 縮小時間は幅広く変化し、主に特定の治療用又は診断用薬品、機械的手段及び 選択された残留条件、初期及び所望される最終粒子径等に依存する。高エネルギ ー分散機及び／又は媒体ミルを使用する場合には、約８時間未満の残留時間が一 般的に要求される。 本方法は広範囲の温度及び圧力下で行うことが可能である。本方法は、好まし くは、薬品を分解させることのできる温度より低い温度で行われる。多くの薬品 においては、周囲温度が適切である。約３０℃〜４０℃未満の温度が一般的には 好ましい。例えば、ジャケッティング又は粉砕室を氷水に浸すことによる温度制 御が考えられる。約１psi（0.07kg/cm²）から約５０psi(3.5kg/cm²)までの使用 圧力が考えられる。約１０psi(0.7kg/cm²)から約２０psi(1.4kg/cm²)までの使用 圧力が典型的である。 治療用又は診断用薬品及び粉砕媒体は、粉砕室から連続して除去される。その 後、粉砕媒体は粉砕された微粒子からなる薬品（乾燥又は液体分散形態の何れか ）から従来の分離技術を用い、単なるろ過、メッシュフィルター又はスクリーン を使用したふるい等の二次的な方法により分離される。遠心分離等の他の分離技 術もまた用いることができる。 本発明は広範囲の治療用及び診断用薬品を使用して実施することが可能である 。ドライミルの場合には、薬用物質及び造影剤は固体粒子の形態に形成されるこ とが可能でなければならない。ウェットミルの場合には、薬用物質及び造影剤は 少なくとも１つの液体媒体に難溶及び難分散性でなければならない。「難溶」と は、治療用又は診断用薬品が液体分散媒体、例えば水、に対して約１０ｍｇ／ｍ ｌ未満、好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ未満の可溶度を有することを意味する。好ま しい液体分散媒体は水である。更には、本発明は他の液体媒体を使用して実施す ることが可能である。治療用及び診断用薬品は、好ましくは有機結晶性物質であ る。 適切な治療用薬品及び治療用薬品の種類は米国特許第５１４５６８４号に記述 されており、ダナゾール(Danazol)、５α，１７α,-1'-(メチルスルホニル)-1'H -pregn-20-yno[3,2-C]-ピラゾール-17-ol、カンプトテシン、ピポスルファム、 ピポスルファン、ナプロセン及びフェニトインを含む。他の適切な薬用物質には 、１９９３年１２月２３日に公開されたＰＣＴ国際出願PCT/US93/05082号に記述 されたNSAIDs、及び１９９３年１月５日に公開された欧州特許出願第５７７２１ ５号に記載された抗癌剤が包まれる。 適切な診断用薬品には、エチル-3,5-ビスアセトアミド-2,4,6-トリヨードベン ゾエート(WIN 8883)、エチル(3,5-ビス(アセチルアミノ)-2,4,6-トリヨードベン ゾイルオキシ)アセテート(WIN 12901)、エチル-2-(ビス(アセチルアミノ)-2,4,6 -トリヨードベンゾイルオキシ)ブチラート(WIN 16318)、6-エトキシ-6-オキソヘ キ シル-3,5-ビス(アセチルアミノ)-2,4,6-トリヨードベンゾエート(WIN 67722)等 のヨード化安息香酸の誘導体が含まれる。他の適切な造影剤は米国特許第５２６ ０４７８号、米国特許第５２６４６１０号及び欧州特許出願第４９８４８２号に 記載されている。 好ましい具体例において、薬品及び粉砕媒体は粉砕室を通して循環させられる 。かかる循環を行うのに適した手段の例には、蠕動ポンプ、隔膜ポンプ、ピスト ンポンプ、遠心ポンプ、等の従来のポンプ、及び粉砕媒体に損傷を与えるような トレランス(tolerances)を使用しない他のプラス変位ポンプが含まれる。蠕動ポ ンプが一般的に好ましい。 本方法の別の変形例では媒体サイズを混合しての使用が包含される。例えば、 より大きな媒体を、かかる媒体が粉砕室に制限されるような通常の方法において 使用可能である。より小さな粉砕媒体を系を通して連続して循環させ、より大き な粉砕媒体の攪拌ベッドを通過させることもできる。この実施例においてより小 さな媒体は好ましくは約１〜３００μｍの平均粒子径を有し、より大きな粉砕媒 体は約３００〜１０００μｍの平均粒子径を有する。 本発明の方法は、図１を参照し、以下のように行われる。治療又は診断薬品１ ０及び硬質粉砕媒体１２は、図に示されるように回転軸１６を有する粉砕室１４ に連続して導入される。蠕動ポンプ１８が、薬品及び粉砕媒体両方を含有する分 散を粉砕室を通して貯蔵容器２０に循環させるエネルギーを提供する。慣習的な 従来の方法とは違い、スクリーン又は回転ギャップ分離器等の、粉砕媒体を粉砕 室内に保持するための手段は存在しない。 以下の例が本発明を更に説明する。例１ ０．３リットルのディノミルにおける微細ポリマー系媒体を使用した連続 粉砕方法 極微小化したダナゾール(Danazol)粉末（２〜１０μｍ平均径） と水性ＰＶＰ溶液（平均分子量＝１５０００）とを、５．０％ダナゾール、１． ５％ＰＶＰ及び９３．５％水の比率で混合することによって前混合分散を形成し た。この前混合分散２９２グラムと、僅か５０ミクロンの大きさの粉砕媒体であ るジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン（２０％スチレン；８０％ジビニル ベンゼン）３７９．６グラムとを混合した。この混合物を０．３リットルのディ ノミル(DynoMill)を通して３２００rpm(100cm³/分)で６０分間（残留時間）循環 させた。粉砕室内に粉砕媒体を保持するための手段は使用しなかった。粉砕室か らスラリを除去した後、１０μｍフィルターを使用して媒体を微粒子からなるダ ナゾールから分離した。その後、粒子径をＣＨＤＦにより測定した。粒子径分布 は３５ｎｍの重量平均粒子径を示した。例２ ０．６リットルのディノミルにおける微細ポリマー系媒体を使用した連続 粉砕方法 極微小化したダナゾール粉末（２〜１０μｍ平均径）と水性ＰＶＰ溶液（平均 分子量＝１５０００）とを、５．０％ダナゾール、１．５％ＰＶＰ及び９３．５ ％水の比率で混合することによって前混合分散を形成した。この前混合分散２７ ６８グラムと、ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン（２０％スチレン；８ ０％ジビニルベンゼン）３３２４グラムとを混合し、０．６リットルのディノミ ルを通して３２００rpm(100cm³/分)で６０分間（残留時間）循環させた。粉砕室 内に粉砕媒体を保持するための手段は使用しなかった。粉砕室からスラリを除去 した後、１０μｍフィルターを使用して媒体を微粒子からなるダナゾールから分 離した。このバッチの粒子径の測定は行わなかったが、顕微鏡による調査により 平均径が１００ｎｍ未満であろうということが示された。 本発明をある好ましい具体例を特に参照して詳細に説明したが、本発明の趣旨 及び範囲内において変形及び修正を行えることは理解 されるであろう。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年５月２８日 【補正内容】 特許請求の範囲 １．ａ）薬品、表面調整剤及び硬質粉砕媒体を連続的に粉砕室に導入し、 ｂ）該薬品の粒子径を縮小させるため及びその表面に表面調整剤を吸着させる ために該室内において該薬品及び表面調整剤を該硬質粉砕媒体に接触させ、 ｃ）該粉砕室から該表面調整された粒子及び該粉砕媒体を連続的に除去し、そ の後、 ｄ）該表面調整された粒子を該粉砕媒体から分離する、 段階よりなり、粒子が約５００ｎｍ以下の有効平均粒子径を保つのに十分な表面 調整剤をその表面に吸着した、治療用又は診断用薬品の極微小粒子の連続調製方 法。 ２．上記媒体は１０００μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする特許請 求の範囲１記載の方法。 ３．上記媒体は３００μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする特許請求 の範囲１記載の方法。 ４．上記媒体は２５μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする特許請求の 範囲１記載の方法。 ５．上記粉砕媒体はポリマー樹脂のビーズであることを特徴とする特許請求の範 囲１記載の方法。 ６．上記ポリマーはジビニルベンゼンと架橋されたポリスチレンであることを特 徴とする特許請求の範囲５記載の方法。 ７．上記ポリマーはポリメチルメタクリレートであることを特徴とする特許請求 の範囲５記載の方法。 ８．上記治療用薬品はダナゾールであることを特徴とする特許請求の範囲１記載 の方法。 ９．上記診断用薬品は、WIN 8883、WIN 12901、WIN 16318、及びWIN 67722から なる群から選択されることを特徴とする特許請求の範囲１記載の方法。 １０．上記薬品及び上記粉砕媒体を上記粉砕室を通して再循環させる段階を更に 含むことを特徴とする特許請求の範囲１記載の方法。 １１．上記粉砕室が回転軸を有することを特徴とする特許請求の範囲１記載の方 法。 １２．ａ）薬品、表面調整剤、硬質粉砕媒体及び液体分散媒体を連続的に粉砕室 に導入し、 ｂ）該薬品の粒子径を縮小させるため及びその表面に表面調整剤を吸着させる ために該室内において該薬品及び表面調整剤を該硬質粉砕媒体によりウェット粉 砕し、 ｃ）該粉砕室から該表面調整された粒子、該粉砕媒体及び該液体分散媒体を連 続的に除去し、その後、 ｄ）該表面調整された粒子を該粉砕媒体から分離する、 段階よりなり、粒子が約５００ｎｍ以下の有効平均粒子径を保つのに十分な表面 調整剤をその表面に吸着した、治療用又は診断用薬品の極微小粒子の連続調製方 法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シーマン，ラリー ピー アメリカ合衆国，ニューヨーク州 14510, マウント・モリス，ユニオン・コーナー ズ・ロード 7886番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）薬品及び硬質粉砕媒体を連続的に粉砕室に導入し、 ｂ）該薬品の粒子径を縮小させるために該室内において該薬品を該硬質粉砕媒 体に接触させ、 ｃ）該粉砕室から該薬品及び該粉砕媒体を連続して除去し、その後、 ｄ）該薬品を該粉砕媒体から分離する、 段階を含む治療用又は診断用薬品の極微小粒子の連続調製方法。 ２．上記媒体が１０００μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする特許請 求の範囲１記載の方法。 ３．上記媒体が３００μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする特許請求 の範囲１記載の方法。 ４．上記媒体が２５μｍ以下の平均粒子径を有することを特徴とする特許請求の 範囲１記載の方法。 ５．上記粉砕媒体がポリマー樹脂のビーズであることを特徴とする特許請求の範 囲１記載の方法。 ６．上記ポリマーがジビニルベンゼンと架橋されたポリスチレンであることを特 徴とする特許請求の範囲５記載の方法。 ７．上記ポリマーがポリメチルメタクリレートであることを特徴とする特許請求 の範囲５記載の方法。 ８．上記治療用薬品がダナゾールであることを特徴とする特許請求 の範囲１記載の方法。 ９．上記診断用薬品が、WIN 8883、WIN 12901、WIN 16318、及びWIN 67722から なる群から選択されることを特徴とする特許請求の範囲１記載の方法。 １０．上記薬品及び上記粉砕媒体を上記粉砕室を通して循環させる段階を更に含 むことを特徴とする特許請求の範囲１記載の方法。 １１．上記粉砕室が回転軸を包含することを特徴とする特許請求の範囲１記載の 方法。 １２．ａ）薬品、硬質粉砕媒体及び液体分散媒体を連続的に粉砕室に導入し、 ｂ）該薬品の粒子径を縮小させるために該室内において該薬品を該硬質粉砕媒 体によりウェット粉砕し、 ｃ）該粉砕室から該薬品、該粉砕媒体及び該液体分散媒体を連続して除去し、 その後、 ｄ）該薬品を該粉砕媒体から分離する、 段階を含む治療用又は診断用薬品の極微小粒子の連続調製方法。