JPH10500663A - 光学的に純粋な４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、光学的に純粋なアルデヒドからの光学的に純粋な立体形成的に不安定な４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸の合成法に関する。本発明は、更に、シクロオキシゲナーゼレベルで作用することによる強力な血小板凝集阻止剤及びシクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼの阻害剤としてのかかる光学的に純粋な化合物の使用に関する。本発明は、更に、冠状動脈疾患の治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療及び／又は予防及び種々の炎症性病変、特に関節炎の治療におけるかかる化合物の医薬使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 光学的に純粋な４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸 本発明は、米国公衆衛生総局国立心臓、肺及び血液研究所から与えられた認可 第NCI-2T32CA09498号の政府援助を得て行われた。本発明のある一定の権利は、 政府が所有する。 発明の背景 本発明は、一般的には、光学的に純粋な４−アリール−２−ヒドロキシテトロ ン酸ａｃｉ−レダクトン化合物の合成法に関する。 ａｃｉ−レダクトン４−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシテトロン酸 化合物（ＣＨＴＡ）は、抗高脂血性及び抗凝集性を有し、Witiakら，J ．Med.Che m., 1988，31:1434-1445及びKamannaら，Lipids，1989，24:25-32に開示されてい る古典的なフェノキシ酢酸とは異なっている。無置換、２−アルキル及び２−ア シルテトロン酸は天然によく見出されるが、２−ヒドロキシ置換酸化還元系はビ タミンＣ及びその密接に関係した類縁体（イソアスコルビン酸、エリトロアスコ ルビン酸）及び誘導体並びにマクロライド抗生物質クロロトリシンにのみ見られ る。 ２−ヒドロキシテトロン酸ａｃｉ−レダクトン化合物（ＣＨＴＡ）の抗凝集活 性は、血小板がアテローム性動脈硬化症の発生に関与するので興味深いものであ る。２−ヒドロキシテトロン酸ａｃｉ−レダクトン化合物は、Witiakら，J ．Med .Chem.,1982，25:90-93に報告されているように、コラーゲン誘導ヒト血小板凝 集及び等価量の濃度依存性方式での［¹⁴Ｃ］−セロトニンの分泌を阻止する。Ｃ ＨＴＡ化合物は、アラキドン酸遊離を含む同様の機序によって血小板の機能を抑 制する。２−ヒドロキシテトロン酸のような酸化還元類縁体は、膜における酸化 防止剤として作用し、環状プロスタグランジンエンドペルオキシド(ＰＧＧ₂及び ＰＧＨ₂)の生合成及びその後のアラキドン酸からのトロンボキサンＡ₂の生合成 に関与するフリーラジカルプロセスも妨害する。 本発明の４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸化合物の合成は、Ｃ−４立 体形成中心の立体化学の不安定性によって複雑になる。テトロン酸におけるこの 中心の不安定性は、マンデル酸；Whitesellら，J ．Org．Chem.,1983，48:3548-3 551，Goreら，J ．Org．Chem.,1986，51:3700-3704及びフェニルグリシン、Evans ら，Tetrahedron，1988，44:5525:5540、ペプチド合成中にフェニルグリシンが 多くのラセミ化を受けることが開示されているBodansky，Principles of Peptid e Syn. ，Springer-Verlag，Berlin，N.Y.,1984，p.160の不斉中心の不安定性に 匹敵することができる。 Ｌ−アスコルビン酸の合成に用いられるベンゾイン及び分子間クライゼン縮合 を含むHelferichら，Ber.，1937，70:465-468に開示されているような古い合成 法は、ラセミ体４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸を生じる。（−）−ベ ルチノリド(Wrobelら，J ．Org．Chem.,1983，48:3761-3764);（Ｓ）−カルロシ ン酸(Bloomerら，J ．Org．Chem.,1974，39:113-125);クロロトリシン(Irelandら ，J ．Org．Chem.,1986，51:635-648);関連した２−アシル化テトロン酸(Boothら ，J ．Chem．Soc．Perkin Trans I，1987，121-129);又は２−置換テトロン酸(Br andangeら，J ．Org．Chem.,1984，49，927-928)、及びエリトロノリドＢのセコ 酸の合成に有効なキラルテトロン酸中間体(Storkら，J ．Am．Chem．Soc.,1987,1 09 :1564-1565)のような天然に存在するキラルテトロン酸に対して発表された種 々の合成は、４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸の光学的に純粋なエナン チオマーの合成に適用できない。いくつかの標的は、上記Wrobelら及び上記Irel andらに開示されているように製造中にラセミ化を受けることが予想される第四 キラル中心を含まない。 アスコルビン酸以外の２−ヒドロキシテトロン酸の合成が、Haynes & Plimmer ,“Tetronic Acids”，Ouart ．Rev.，pp．292-315（1960）及びShank,“Reducto nes”,Synthesis, pp．176-90(1972)で再検討された。２−ヒドロキシテトロン 酸は、一般的には次の３種類の経路を用いて調製された:(１)対応するテトロン 酸核の２位のヒドロキシル基挿入;(２)置換グリオキシレートエステルの分子間 クライゼン環化;(３)２,４−ジヒドロキシ−３−ケトブタノエートの塩基促進環 化。 Witiak & Tehim，J ．Org．Chem.,52:2324-2327（1987）は、プロパルギルアル コールをナトリウムメトキシドで処理することによりテトロン酸メチルへ変換し て５及び６員スピロ２−ヒドロキシテトロン酸を合成した。α−リチウム化によ る２位のヒドロキシル化及びジベンゾイルペルオキシドとの反応を試みると、対 応する２−ベンゾイルオキシテトロン酸の収率はわずか６％であった。しかしな がら、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ボロン酸エステル形成［Ｂ( ＭｅＯ)₃］及び酸化加水分解(ＡｃＯＨ、Ｈ₂Ｏ₂)を用いるリチウム化によって、 ２−ヒドロキシル基が良好な収率で導入された。メチル２−ヒドロキシテトロネ ートは、４８％ＨＢｒ中４５℃で１２時間攪拌することにより対応するａｃｉ− レダクトンに変換された。Ireland & Thompson，J ．Org．Chem.,44:3041-3052(1 979)は、２−ヒドロキシテトロン酸の構築にクライゼン縮合を使用した。 Witiak & Tehim，J ．Org．Chem.,52:2324-2327（1987）は、また、上記Irelan d & Thompsonによって開発された方法を用いて５及び６員スピロ−２−ヒドロキ シテトロン酸を調製した。この方法は、必要な工程が少なくかつ全収率が高いの でヒドロキシル基挿入法の使用より優れていた。例えば、容易に調製されたメト キシ又はベンジルオキシチオカルボキシレート中間体をＬＤＡ又はリチウムヘキ サメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＡ）を−７８℃でクライゼン環化すると高収率 が生じた。得られた２−メトキシテトロン酸はアセチル化し、引き続きＢＢｒ₃ と反応させることにより脱保護され、２−ベンジルオキシテトロン酸は転移水素 添加により標的２−ヒドロキシテトロン酸に変換した。 Witiak & Tehim，J ．Org．Chem.,55:1112-1114（1990）は、速度論的に制御さ れた条件下クライゼン環化を用いる光学的に純粋な（Ｓ）−（＋）−４−フェニ ル−２−ヒドロキシテトロン酸の第１合成を開発した。対応するメチルマンデレ ートの２−ベンジルオキシアセテート誘導体は、立体障害非求核塩基、リチウム ジシクロヘキシルアミド（ＬｉＤＣｙＡ）を用いて−１００℃でその環化を行っ た。引き続き、そのテトロン酸のベンジル基を脱保護すると所望の化合物を低い 全収率で生成した；両方の工程に対して１２％。 原出願第07/464,511号（現在米国特許第 5,095,126号）及び同第07/847,295号 （現在米国特許第 5,298,526号）は、光学的に純粋な立体形成的に不安定な４− 置換−２−ヒドロキシテトロン酸化合物の調製に関する。 発明の要約 本発明は、電子引抜き置換基を含む光学的に純粋な４−アリール−２−ヒドロ キシテトロン酸の合成法に関する。本発明のキラル方法は、光学的に純粋なα− ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアリールアセトアルデヒドとエチル１,３−ジ チアン−２−カルボキシレートのアニオン間のアルドール縮合を使用し、次に中 間体アルコキシドを塩化ピバロイルで捕捉して標的ａｃｉ−レダクトンの遮蔽さ れたエンジオール官能性を含む完全に保護されたブタノエートエステルを得る。 次に、ジチアン部分を酸化的に加水分解してα−ケトエステルを生成し、これを ２−ピバロイルオキシテトロン酸誘導体にフッ化アニオン触媒環化し、次に対応 する４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸に酸性条件下に加水分解又は水素 化物還元される。 本発明は、更に、かかる光学的に純粋な化合物を血小板凝集、シクロオキシゲ ナーゼ及び５−リポオキシゲナーゼの強力な阻害剤及びその医薬組成物として使 用する方法に関する。 本発明は、更に、冠状動脈疾患、血小板凝集及び血栓症の治療及び／又は予防 及び／又はアテローム性動脈硬化症の予防及び成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ） 、炎症性腸疾患及び関節炎を含む急性及び慢性両方の炎症を伴う種々の病変の治 療のためのかかる組成物の医薬使用に関する。 発明の詳細な説明 第１実施態様においては、本発明は下記式Ｉを有する光学的に純粋な４−アリ ール−２−ヒドロキシテトロン酸化合物の製造方法に関する。 （式中、Ｚは置換又は無置換アリール基である。） 本方法は、下記の工程を含む。 （ａ）下記式ＩＩを有する光学的に純粋なアルデヒド又はその対応する異性体 （式中、Ｐｒはｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、チオメチル 、メトキシメチルからなる群より選ばれた保護基であり、Ｚは上で定義した通り である。） とアルキル１,３−ジチアン−２−カルボキシレートのアニオンとを反応させ、 次に中間体アルコキシドアニオンをピバロイルハロゲン化物で捕捉して下記式を 有する保護エステル又はその対応する異性体を得る工程、 （式中、Ｚ及びＰｒは上で定義した通りであり、ａｌｋは低級アルキル基である 。）； （ｂ）式ＩＩＩの保護エステルを酸化加水分解して下記ＩＶを有するα−ケト エステル又はその対応する異性体を得る工程、 （式中、Ｚ、Ｐｒ及びａｌｋは上で定義した通りである。）； （ｃ）式ＩＶのエステルを接触環化して下記式Ｖを有する２−ピバロイルオキ シテトロン酸誘導体又はその対応する異性体を得る工程、 （式中、Ｚは上で定義した通りである。）；及び （ｄ）ピバロイルエステル基を加水分解又は還元的開裂により除去して式Ｉａ 又はＩｂの所望の光学的に純粋な４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸を得 る工程。 本方法の工程（ａ）は、出発物質として下記式を有する適切な光学的に純粋な ヒドロキシアルデヒド又はその対応する異性体、 （式中、Ｚ及びＰｒは上で定義した通りである。） を使用し、これを塩化ピバロイルと１：１.１混合物でBelletireら，Tetrahedro n Lett ．25(50):5729-5732（1984）の方法に従ってアルキル１,３−ジチアン− ２−カルボキシレートのリチウム塩とテトラヒドロフランのような非極性非プロ トン性溶媒中約−７８℃で反応させる。アルキル１,３−ジチアン−２−カルボ キシレートはエチル又はメチル１,３−ジチアン−２−カルボキシレートである ことが好ましいが、他のアルキルエステルも同様に用いられる。Ｐｒ保護基はｔ −ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基であることが最も好ましいが、テトラ ヒドロピラニル、メトキシメチル及びチオメトキシのような他のヒドロキシ保護 基も同様に用いられる。 このようにして下記式ＩＩＩを有する化合物又はその対応する異性体、 （式中、Ｚ、Ｐｒ及びａｌｋは上で定義した通りである。）が得られ、次にこれ をCorey & Erickson，J ．Org．Chem.,36:3553(1971)の方法に従ってＮ−クロロ スクシンイミド（ＮＣＳ）及び硝酸銀を用いて酸化加水分解される。典型的には 、この加水分解は水性アセトニトリルのような水性有機溶媒中室温で行われる。 得られた下記式ＩＶの化合物又はその対応する異性体、 （式中、Ｚ、Ｐｒ及びａｌｋは上で定義した通りである。）を、次に接触環化し て下記式Ｖを有する２−ピバロイルオキシテトロン酸誘導体又はその対応する異 性体、 （式中、Ｚは上で定義した通りである。）を得る。 工程（ｃ）の環化は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で誘導さ れ、通常、テトラヒドロフラン又は類似のエーテルのような非極性非プロトン性 溶媒で行われる。典型的な反応時間は５〜２０分に変動し、反応は通常室温で行 われる。興味深いことに、ピバロイル基は環化工程（ｃ）中にＯ→Ｏ−アシル移 動される。 本反応順序の工程（ｄ）は、式Ｖの化合物を加水分解して式Ｉａ又はＩｂの所 望の光学的に純粋な４−アリール−２−ヒドロキシテトロン酸を得る。 典型的には、工程（ｄ）の加水分解は酢酸のような温和な水性酸を用いて還流 温度で１２〜３６時間行われる。好ましい加水分解は、９.８：０.２酢酸：水を 還流温度で２４時間使用する。これらの条件は、式Ｉの標的化合物を最少のラセ ミ化で得る。 また、ピバロエート開裂は、選択的水素化物還元によって中性条件下に行われ る。この代替実施態様においては、式Ｖの化合物を有機溶媒に溶解し、好ましく は窒素雰囲気下液体窒素温度まで冷却される。次に、この溶液を例えば、ＤＩＢ ＡＬ−Ｈで処理してピバロイルエステルの還元的開裂が行われる。 本発明の第２実施態様は、下記一般式Ｉａ又はＩｂを有する光学的に純粋な４ −アリール−２−ヒドロキシテトロン酸化合物に関する。 （式中、Ｚは置換又は無置換アリール基である。） 組成物態様においては、本発明は一般式Ｉａ又はＩｂの光学的に純粋な化合物 を生理的に許容しうる担体又は賦形剤と共に動物又は患者において抗高脂血活性 、抗凝集活性又は抗炎症活性を有するのに十分な量で含む新規な医薬組成物を包 含する。即ち、本発明の化合物及びその組成物は、アテローム性動脈硬化症の治 療又は予防並びに急性及び慢性炎症が生じる種々の病変の治療に有効である。 本明細書で用いられる“置換又は無置換アリール”という語は、置換されない か又は１個以上のハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、芳香族又は複素環基で 置換することができる有機芳香族基を意味する。無置換アリール基の例としては 、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フリル、ピロリル等が挙げられる。置換 アリール基の例としては、ハロゲン置換フェニル、例えば、４−クロロフェニル 、２,３−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロフェニル；アルキル置換アリール 、例えば、トリル、３−メチルピリジル、２,３−ジメチルフェニル、４−エチ ルフェニル、４−イソブチルフェニル；アルコキシ置換アリール、例えば、４− メトキシフェニル；及びアリール置換アリール、例えば、１,１′−ビフェニル のような基が挙げられる。 本明細書で用いられる“アルキル”という語は、炭素原子を好ましくは１〜６ 個有する直鎖又は分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。その代表的な基は、 メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等で ある。 “アルコキシ”という語は、酸素によって分子の残りに結合した低級アルキル 基を意味する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ ソプロポキシ等である。 式ＩＩの出発物質は、当該技術において既知であり及び／又は本明細書に記載 される方法で調製可能である。マンデル酸の光学的に純粋なエナンチオマーは、 市販されている。ｐ−クロロ及びｐ−フェニルマンデル酸のようなマンデル酸の 光学的に活性な及び光学的に純粋な誘導体の製造のために多数の方法が存在する 。広範囲のキラル塩基は、メチルベンジルアミン、ブルシン及びエフェドリンを 含むマンデル酸前駆体を分割するために用いられる。エナンチオマーの部分的分 離は、（−）−メントン、（−）−酢酸メチル及び（＋）−リモネンのような光 学的に活性な溶媒で達成される。アミノ−１,３−プロパンジオールを用いるア ニオン交換クロマトグラフィー又はデンプンによるクロマトグラフィーは、マン デル酸エナンチオマーを巧く分離する。１−メンチルベンゾイルホーメートをＮ ａ−アマルガムで還元し、次にメンチルエステルをけん化すると１−マンデル酸 が得られる。マンデル酸前駆体の不斉合成としては、メチルベンゾイルホーメー トのAlpineボラン還元、エバンスのキラルイミドエノレートを用いるヒドロキシ 挿入及び（＋）又は（−）−メントールベンゾイルホーメートのＬ−セレクトリ ド還元が挙げられる。 ラセミ体マンデル酸誘導体の製造に開発された方法は、文献にかなり記載され ている。Andoスキーム(Ando，J ．Chem．Soc．Japan, 56:745-756(1935))は、Ｓ ｎＣｌ₄の存在下にベンゼン誘導体をエチルケトマロネートで縮合することによ るものである。これによりヒドロキシジエステルが得られ、けん化及び脱炭酸後 にラセミ体マンデル酸誘導体を遊離する。Compereによって処方された方法(Comp ere，J ．Org．Chem.,33:2565-2566(1968))は、水酸化カリウム及び塩化リチウム の存在下に置換ベンズアルデヒドをフロモホルムで縮合することにより一段で及 び高収率でマンデル酸誘導体を生成する。更に、マンデル酸は、標準雰囲気条件 下にα−クロロアセトフェノンを水性アルカリに供することにより収率 ４５％で得られる（Eaborn，J ．Chem．Soc.，pp.1935-1936(1957)）。 一般に有効な方法は、Ｒ（＋）−メチルベンジルアミンを用いて分割し、その 塩を無水エタノールから再結晶することによりマンデル酸の光学的に純粋な（Ｒ ）異性体を製造することを含む。典型的には、下記式ＶＩを有する化合物 （式中、Ｚは上で定義した通りである。）は、下記式ＶＩＩを有する塩 （式中、Ｚは上で定義した通りである。）のエーテル溶液を５％水性ＨＣｌで洗 浄することにより得られる。エーテル層を分離し、０℃に冷却し、ＣＨ₂Ｎ₂で滴 定して式ＶＩの光学的に純粋なメチルエステルを得る。次に、この式ＶＩのエス テルをジメチルホルムアミド中ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ Ｃｌ）及びイミダゾールで処理し、次に−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ還元すること により式ＩＩの必要な出発物質に変換する。 本発明は、また、上記一般式Ｉの光学的に純粋な化合物又はその生理的に許容 しうる塩（例えば、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、ＮＨ₄ ⁺）を含む医薬組成物を提供する。 本発明の化合物は、抗高脂血活性及び抗凝集活性を有し、アテローム性動脈硬 化症の治療又は予防に有効である。更に、本発明の化合物は、シクロオキシゲナ ーゼ及び５−リポオキシゲナーゼの活性の阻害能をその活性の標準化アッセイに おいて有し、もって、炎症性腸疾患、喘息、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及 び種々の形態の関節炎のような急性及び慢性両方の炎症を伴う病変の治療に有効 である。 従って、本発明は、更に、アテローム性動脈硬化症の治療又は予防並びに急性 及び慢性炎症を伴う病変に使用するための一般式Ｉの光学的に純粋な化合物又は その生理的に許容しうる塩を提供する。 当該技術において記載された方法に従って試験すると、下記式を有する式Ｉの （Ｓ）−異性体は対応する（Ｒ）−異性体に比べると顕著に優れた性質を有する ことが判明した。 Ｒ及びＳ−エナンチオマーを、ヒト血小板を多く含んだ血漿においてアラキド ン酸誘導血小板凝集阻止剤として試験した。個々の実験（２人の別のトナー）の データをｐＩＣ₅₀として示す（アラキドン酸に対する凝集を５０％だけ阻止する 各薬剤の対数モル阻止濃度）。アラキドン酸の添加(２００〜４００μM)前に、 阻止剤を１分間プレインキュベートした。光透過の変化を凝集指数として測定し 、４分後に定量した。 これらの性質を下記表１及び２に纏める。 更に、広範囲スペクトルのヒト単球活性を試験する標準化スクリーンでの試験 は、本発明の化合物が急性及び慢性炎症を伴う病変の治療に有効にする活性のス ペクトルを有することを示している。これらのアッセイは下記の通りであり、下 記表３及び表４は各々化合物（Ｓ）−（＋）−５−[(１,１′−ビフェニル)−４ −イル]−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン及び（Ｓ）−（＋）−３ ,４−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチルフェニル）−２−（５Ｈ）−フラノ ンに対するこれらのアッセイでの試験結果を示すものである。 アッセイ： 腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＴＮＦαの生産に関する試験化合物の影響 を求めるものである。化合物について活性化単球におけるＴＮＦα生産のダウン レギュレーション能又は無刺激単球におけるＴＮＦα分泌のアップレギュレーシ ョン能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる ４種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカ リド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＴＮＦαのレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵素結 合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＴＮＦαは、ウェル 上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨウワサビ ペルオキシダーゼに結合した抗ＴＮＦαポリクローナル抗体、次に適切な基質を 用いて検出する。ＴＮＦαのレベルは、標準曲線から得られた基質における色の 変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標準と共に２回の実験で 試験する。 アッセイ： インターロイキン−１β（ＩＬ−１β） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＩＬ−１β分泌に関する試験化合物の影響 を求めるものである。化合物について活性化単球におけるＩＬ−１β生産のダウ ンレギュレーション能又は無刺激単球におけるＩＬ−１β分泌のアップレギュレ ーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわ たる４種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサ ッカリド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＩＬ−１βのレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵素 結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＩＬ−１βは、ウ ェル上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨウワ サビペルオキシダーゼに結合した抗ＩＬ−１βポリクローナル抗体、次に適切な 基質を用いてプローブする。ＩＬ−１βのレベルは、標準曲線から得られた基質 における色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照と標準と共に２ 回の実験で試験する。 アッセイ： インターロイキン−６（ＩＬ−６） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＩＬ−６分泌に関する試験化合物の影響を 求めるものである。化合物について活性化単球におけるＩＬ−６生産のダウンレ ギュレーション能又は無刺激単球におけるＩＬ−６分泌のアップレギュレーショ ン能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４ 種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカリ ド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＩＬ−６のレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵素結 合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＩＬ−６は、ウェル 上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨウワサビ ペルオキシダーゼに結合した抗ＩＬ−６ポリクローナル抗体、次に適切な基質を 用いてプローブする。ＩＬ−６のレベルは、標準曲線から得られた基質における 色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標準と共に２回の実 験で試験する。 アッセイ： インターロイキン−８（ＩＬ−８） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＩＬ−８分泌に関する試験化合物の影響を 求めるものである。化合物について活性化単球におけるＩＬ−８生産のダウンレ ギュレーション能又は無刺激単球におけるＩＬ−８分泌のアップレギュレーショ ン能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４ 種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカリ ド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＩＬ−８のレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵素結 合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＩＬ−８は、ウェル 上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨウワサビ ペルオキシダーゼに結合した抗ＩＬ−８ポリクローナル抗体、次に適切な基質を 用いてプローブする。ＩＬ−８のレベルは、標準曲線から得られた基質における 色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標準と共に２回の実 験で試験する。 アッセイ： 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＧＭ−ＣＳＦ発現に関する試験化合物の影 響を求めるものである。化合物について活性化単球におけるＧＭ−ＣＳＦ生産の ダウンレギュレーション能又は無刺激単球におけるＧＭ−ＣＳＦ分泌のアップレ ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポ ポリサッカリド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＧＭ−ＣＳＦのレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵 素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＧＭ−ＣＳＦは 、ウェル上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、セイヨ ウワサビペルオキシダーゼに結合した抗ＧＭ−ＣＳＦポリクローナル抗体、次に 適切な基質を用いてプローブする。ＧＭ−ＣＳＦのレベルは、標準曲線から得ら れた基質における色の変化を内挿することにより求める。上清は全て対照及び標 準と共に２回の実験で試験する。 アッセイ： インターロイキン−１レセプター拮抗体（ＩＬ−１ｒａ） 本アッセイは、精製ヒト単球からのＩＬ−１ｒａ分泌に関する試験化合物の影 響を求めるものである。化合物について無刺激単球及び活性化単球におけるＩＬ −１ｒａ生産のダウンレギュレーション又はアップレギュレーション能を試験す る。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で １６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリサッカリド（ＬＰＳ） が単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＩＬ−１ｒａのレベルを、９６ウェル方式で行われる固相酵 素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＩＬ−１ｒａは 、ウェル上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、抗ＩＬ −１ｒａポリクローナル抗体でプローブする。次いで、セイヨウワサビペルオキ シダーゼに結合した第２抗体、次に適切な基質を添加する。上清は全て対照及び 標準と共に２回の実験で試験する。 アッセイ： 組織因子（ＴＦ） 本アッセイは、精製ヒト単球からの膜結合組織因子（ＴＦ）の生産に関する試 験化合物の影響を求めるものである。化合物について活性化単球におけるＴＦ生 産のダウンレギュレーション能又は無刺激単球におけるＴＦ生産のアップレギュ レーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲に わたる４種の希釈度で１６時間インキュベートする。適切な場合には、リポポリ サッカリド（ＬＰＳ）が単球を刺激するために用いられる。 上記インキュベーション時間後、培養液を単球から吸引し、細胞をトリトン-X 100に可溶化する。可溶性画分中のＴＦのレベルを、９６ウェル方式で行われる 固相酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）で定量する。試料中に存在するＴＦは、 ウェル上に固定化された特異的モノクローナル抗体によって捕捉され、結合した ＴＦに特異的なビオチニル化抗体断片、次にセイヨウワサビペルオキシダーゼに 結合したストレプタビジン及び適切な基質を用いて検出する。ＴＦのレベルは、 標準曲線から得られた基質における色の変化を内挿することにより求める。上清 は全て対照及び標準と共に２回の実験で試験する。 アッセイ： ロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄） 本アッセイは、精製ヒト単球によって産生された５−リポオキシゲナーゼによ るアラキドン酸の酸素化によって産生されたＬＴＢ₄量をモジュレートする試験 化合物の効力を測定するものである。化合物について活性化単球からのＬＴＢ₄ 分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単球からのＬＴＢ₄分泌のアップレ ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で９０時間インキュベートする。適切な場合には、ザイ モサンが単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＬＴＢ₄のレベルを、９６ウェル方式で行われるイムノアッ セイで定量する。未知化合物によってモジュレートされたＬＴＢ₄レベルは、標 準曲線からの内挿により求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の実験で 試験する。 アッセイ： 血小板活性化因子（ＰＡＦ） 本アッセイは、精製ヒト単球によって産生されたＰＡＦ量をモジュレートする 試験化合物の効力を測定するものである。化合物について活性化単球からのＰＡ Ｆ分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単球からのＰＡＦ分泌のアップレ ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で９０分間インキュベートする。適切な場合には、ザイ モサンが単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＰＡＦのレベルを、９６ウェル方式で行われるイムノアッセ イで定量する。未知化合物によってモジュレートされたＰＡＦレベルは、標準曲 線から内挿することにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の実験 で試験する。 アッセイ： プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂） 本法は、精製ヒト単球によって産生されたＰＧＥ₂量をモジュレートする試験 化合物の効力を測定するものである。化合物について活性化単球からのＰＧＥ₂ 分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単球からのＰＧＥ₂分泌のアップレ ギュレーション能を試験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で９０分間インキュベートする。適切な場合には、ザイ モサンが単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＰＧＥ₂のレベルを、９６ウェル方式で行われるイムノアッ セイで定量する。未知化合物によってモジュレートされたＰＧＥ₂レベルは、標 準曲線から内挿することにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の 実験で試験する。 アッセイ： トロンボキサンＡ₂（ＴｘＡ₂） 本法は、精製ヒト単球によって産生されたＴｘＡ₂(主要シクロオキシゲナーゼ 産物)量をモジュレートする試験化合物の効力を測定するものである。化合物に ついて活性化単球からのＴｘＡ₂分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単 球からのＴｘＡ₂分泌のアップレギュレーション能を試験する。試験化合物を精 製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で９０分間インキュベ ートする。適切な場合には、ザイモサンが単球を刺激するために用いられる。 得られた上清中のＴｘＡ₂のレベルを、９６ウェル方式で行われるイムノアッ セイで定量する。未知化合物によってモジュレートされたＴｘＡ₂レベルは、標 準曲線から内挿することにより求める。化合物は全て対照及び標準と共に２回の 実験で試験する。 アッセイ： ペプチドロイコトリエン 本法は、精製ヒト単球によって産生されたペプチドロイコトリエン量をモジュ レートする試験化合物の効力を測定するものである。化合物について活性化単球 からのペプチドロイコトリエン分泌のダウンレギュレーション能又は無刺激単球 からのペプチドロイコトリエン分泌のアップレギュレーション能を試験する。試 験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で９０分 間インキュベートする。適切な場合には、ザイモサンが単球を刺激するために用 いられる。 得られた上清中のペプチドロイコトリエンのレベルを、９６ウェル方式で行わ れるイムノアッセイで定量する。未知化合物によってモジュレートされたペプチ ドロイコトリエンレベルは、標準曲線から内挿することにより求める。化合物は 全て対照及び標準と共に２回の実験で試験する。 アッセイ： ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂） 本アッセイは、精製ヒト単球における細胞ホスホリパーゼＡ₂の活性をモジュ レートする試験化合物の効力を測定するものである。化合物についてホスホリパ ーゼＡ₂活性の刺激阻害能又は無刺激単球における基礎活性の活性化阻害能を試 験する。試験化合物を精製ヒト単球とｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈 度で９０分間インキュベートする。適切な場合には、ザイモサンが単球を刺激す るために用いられる。 放射能標識したリン脂質のアラキドニル部分を有する単球を、９６ウェル方式 で用いる。放射能標識した脂肪酸の細胞外培養液への放出％を液体シンチレーシ ョン計数により定量する。化合物は全て対照及び標準と共に２回の実験で試験す る。 アッセイ： 走化性 本アッセイは、化学誘因物質に応答して精製ヒト単球の走化性応答をモジュレ ートする試験化合物の効力を測定するものである。化合物をｌｏｇ₁₀濃度３の範 囲にわたる４種の希釈度で試験する。試験化合物を蛍光指示薬で標識した単球と 混合し、走化性チャンバの上部ウェルに入れ、最適化濃度よりも大きい単球化学 誘因物質をウェルの下に入れ、微多孔性フィルターで分ける。６０分後、フィル ターを通る細胞の遊走を蛍光測定で定量し、自然対照及び最大対照に関して示す 。試験は全て３回の実験で行われる。 アッセイ： 細胞接着 本アッセイは、精製ヒト単球のヒト臍静脈の内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）培養物へ の接着をモジュレートする試験化合物の効力を測定するものである。ＨＵＶＥＣ は、９６ウェルプレートで集密まで培養する。精製ヒト単球は、蛍光色素で標識 する。ＨＵＶＥＣ及び単球の３回の実験の培養物を、ｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわ たる４種の希釈度の試験化合物、更に刺激及び無刺激対照で処理する。処理の１ 時間後、ＴＮＦαをＨＵＶＥＣ培養物に加えて接着分子の生産を刺激する。１２ 時間インキュベートした後、処理した単球を対応するＨＵＶＥＣ培養物に加え、 １０分間インキュベートする。刺激指数（S.I.）は、９６ウェル方式で蛍光測定 の読み出しを用いて処理培養物の蛍光を未処理対照と比べることにより求める。 アッセイ： スーパーオキシドアニオン遊離 本アッセイは、ザイモサンに応答してスーパーオキシドアニオンを遊離する精 製ヒト単球の能力をモジュレートする試験化合物の効力を測定する。化合物は、 ｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希釈度で試験する。単球−化合物培養物を ザイモンで処理してアニオン産生を刺激する。産生したスーパーオキシドアニオ ン量は、比色分析法で測定される培養物のシトクロムＣ還元能によって求められ る。アッセイは９６ウェル方式で３回の実験で行い、結果は基線無刺激及び最大 対照に関して示される。適切な比較対照は各アッセイについて行われる。 アッセイ： マイトジェン刺激細胞増殖及び混合リンパ球反応 本法の目的は、正常ヒト単核細胞の混合リンパ球反応及びマイトジェン誘導増 殖に関する試験化合物の影響を求めることである。 細胞増殖の手順： 末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）を９６ウェル細胞培養プレ ートに加える。化合物は、４回の実験でｌｏｇ₁₀濃度３の範囲にわたる４種の希 釈度で負の阻止対照と共に試験する。試験化合物を細胞と１時間インキュベート し、次にフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）を全ての反応性試験ウェルに加え、培 養物を３日間インキュベートする。次に、培養物を瞬間標識し、³Ｈ取込みをWal lac Betaplateカウンターを用いて求める。 ２方法混合リンパ球反応の手順： ２人の別のドナーからのＰＢＭＮＣを９６ ウェル細胞培養プレートに加える。次に、４回の実験でｌｏｇ₁₀３の範囲にわた る試験化合物の４種の希釈度を負の阻止対照と共にプレートに加え、６日間イン キュベートする。次に、培養物を瞬間標識し、収集し、上記のように計数する。 上記標準化アッセイで試験すると、式Ｉの代表的な化合物、即ち、（Ｓ）−（＋ ）−５−[(１,１′−ビフェニル)−４−イル]−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ ）−フラノンが下記表３に示される次の結果を示すことがわかった。 上記標準化アッセイで試験すると、式Ｉの別の化合物、即ち、（Ｓ）−（＋） −３,４−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチルフェニル）−２−（５Ｈ）−フ ラノンが下記表４で示される次の結果を示すことがわかった。 種々の炎症性サイトカインの作用を阻害する式Ｉの化合物の効力は、化合物を 種々の治療方法において有効にする。詳細には、ＴＮＦ−αの作用を仲介又は阻 害する効力は、これらの化合物を種々の侵食性疾患、感染症及び炎症状態の治療 に有効にする。ショック及び組織損傷の引き金になることができる（敗血症性シ ョック症候群）深刻な細菌性感染症で産生される大量のＴＮＦの阻害が特に重要 である。 更に、式Ｉの化合物の重要な使用は、慢性の病態で産生される悪液質を仲介す ることが既知であるＴＮＦを阻害することである。即ち、これらの化合物は、こ れらの慢性の病態で生じる悪液質の結果を減退及び／又は改善するエイズ及びが ん患者の補助的治療に特に有効である。 更に、本発明の化合物が特に有効である特定の治療方法は、炎症性サイトカイ ン、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１の増加量が存在するリウマチ様関節炎の治療である 。これらのサイトカインの作用を仲介及び／又は阻害する効力によって、炎症及 び 重篤な病態を減退又は排除することができる。 本発明の化合物は、また、これらの病態の基礎となる炎症性サイトカインの活 性を阻害することによる多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病及び潰瘍性大腸炎の 治療に用いられる。 本発明の化合物は、例えば、経口、静脈内又は筋肉内投与の慣用の経路によっ て投与する慣用の方法で、場合によっては１種以上の他の有効成分と共に処方さ れる。 即ち、他の態様によれば、本発明は式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容 しうる塩を薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する 。 経口投与の場合、医薬組成物は生理的に許容しうる賦形剤と慣用の手段によっ て調製された例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、シロップ剤又は懸濁液剤 の剤形が用いられる。 静脈内又は筋肉内投与の場合、化合物は使用前に再構成する乾燥した剤形又は 無菌液又は懸濁液として処方される。 人に投与するＣＨＴＡに対する類似の薬物動態学的パラメーターに基づいて推 奨される一日量は、１０〜２５mg/kg、例えば、７０kgに対して１日１ｇであり 、便利には１日１〜３回で投与される。正確な投与量は、患者の年齢及び症状に 左右されることは当然のことである。 下記実施例は、本発明を具体的に説明するものである。 融点は、トーマス・フーバーユニメルト装置を用いて開放型毛管で求め、補正 していない。赤外スペクトルはレーザ精密分析用RFX-FTIR分光計(TSI-400型)で 記録した。核磁気共鳴スペクトルは、IBM-Bruker NR/250又はNR/270型 FT NMR分 光計で得た。ＣＤＣｌ₃、ＤＭＳＯ−ｄ₆、アセトン−ｄ₆、ＣＤ₃ＯＤ又はＤ₂Ｏ 中テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いた。ケミカルシフトは、 ピーク重複度を有するδ値で報告した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重の 二重線；ｄｄｄ、二重の二重線の二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線 。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はＮａ／ベンゾフェノンケチルから蒸留し；Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂をＰ₂Ｏ₅で乾燥し；ＤＭＦは蒸留し、分子ふるい上で貯蔵した。旋光性 は、１０cmの１ml細胞を用いてパーキン・エルマー 241型旋光計で得 た。質量スペクトルは、クラトスMS25RFA或いはVG 70-250S質量分析計で得た。 元素分析は、Galbraith Laboratories，Inc.、ノキシビル、テネシー州で行った 。 出発物質の調製 実施例Ａ メチルｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシアセテート Ａ．コンデンサー、窒素導入口及び隔壁を備えた５００mlの２つ口丸底フラスコ に３５ｇ（２５０ミリモル）のｐ−クロロフェニルカルボキシアルデヒド、４９ ｇ（７５０ミリモル）のＫＣＮ、０.３ｇ（２.５ミリモル）のＺｎ（ＣＮ）₂、 １３５mlの乾燥アセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）及び８０ml（６２５ミリモル）の 塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ）を加えた。懸濁液を攪拌しながら還流まで 加温し、１８時間後に更に３５ml（３００ミリモル）のＴＭＳＣｌを加えた。混 合液を１８時間還流で維持し、冷却し、ろ過（焼結ガラス）し、３０mlのアセト ニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）で３回洗浄し、合わせたろ液を固形物まで濃縮した(Roto vap)。粗シアノヒドリンを微粉末に摩砕し、４００mlの濃塩酸で希釈し、２４時 間攪拌した。黄色懸濁液を１５００ｇの氷に注ぎ、ろ過し、Ｈ₂Ｏで少しずつ洗 浄し、乾燥して粗アセトアミドを得、これがＴＨＦ及びＣＨ₂Ｃｌ₂から再結晶さ れる：m.p．120-121℃。 粗アセトアミドをメタノール中６００mlの５M ＫＯＨ溶液に溶解し、２時間還 流まで加温し、室温まで冷却し、濃縮し、４００ｇの氷に注ぎ、１０％水性ＨＣ ｌで酸性にした。懸濁液を５００mlのＥｔ₂Ｏで３回抽出し、合わせたＥｔ₂Ｏ抽 出液を２００mlのＨ₂Ｏで１回洗浄し、７５mlのＮａＨＣＯ₃溶液で３回抽出した 。合わせたＮａＨＣＯ₃抽出液を５０mlのＥｔ₂Ｏで２回洗浄し、１０％水性ＨＣ ｌで酸性にし、２５０mlのＥｔ₂Ｏで２回抽出した。合わせた有機抽出液を７５m lのＨ₂Ｏで１回及び７５mlの食塩水で２回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮し てｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を得た、m.p．98-106℃文献値m.p． 119-120℃）。 Ｂ．５.６ｇ（３０ミリモル）のｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシ酢酸及び １００mlの濃ＨＣｌ：ＭｅＯＨ（１：９）を含む２５０mlの丸底フラスコを１２ 時間還流まで加温した。この溶液を減圧下で濃縮し、２５０mlのＥｔ₂Ｏで希釈 し、３０mlのＨ₂Ｏで１回、３０mlのＮａＨＣＯ₃溶液で２回、３０mlのＨ₂Ｏで １回及び３０mlの食塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮し て５.０ｇ（８３％）のメチルｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシアセテート を得た（文献値m.p．55℃）¹H-NMR(CDCl₃)δ7.36-7.28(m，4H)，5.13(s，1H)，3 .72(s，3H)，3.67(br s，1H(D₂Oと交換))。 実施例Ｂ （Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシ酢酸 Ａ．二酸化セレン（３５.５ｇ；３２０ミリモル）を２５０mlのＭｅＯＨに溶解 し（攪拌しながら還流まで加温）、１９.６ｇ（３１５ミリモル）のα−ブロモ −４−クロロアトフェノンを加えた。反応混合液を２４時間還流まで加温し、冷 却し、ろ過し、濃縮して橙色油状物を得た。この油状物を１５００mlのＥｔ₂Ｏ で希釈し、２００mlのＨ₂Ｏで３回及び２００mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥(Ｎ ａ₂ＳＯ₄)し、濃縮した。粗油状物をＥｔ₂Ｏ及びヘキサンから−２０℃で結晶化 した。白色針晶を冷却しながらろ過し、冷ヘキサンで少量ずつ洗浄して２２ｇ（ ３５％）のメチルｐ−クロロフェニル−α−オキソアセテートを得た、m.p．56- 57℃。¹H-NMR(CDCl₃)δ8.0-7.9(m，2H)，7.5-7.4(m，2H)，3.9(s，3H); ¹³C-NMR (CDCl³)δ 184.4，163.5，141.6，131.0，129.3，52.7。 Ｂ．メチルｐ−クロロフェニル−α−オキソアセテート（１６.０ｇ；８０ミリ モル）を減圧下で１２時間２５０mlのフラスコ中で乾燥した。フラスコをアルゴ ンで満たし、３６ml（１２０ミリモル）のAlpineボラン（９３％ｅｅの（１Ｒ） −（＋）−α−ピネンから調製）を加えた。固体反応混合液が８時間後に赤色懸 濁液に変わった。混合液を攪拌し、１６時間後に０℃に冷却した。アセトアルデ ヒド（６.７ml）を攪拌しながら加えた。揮発性物質を全て蒸留(８０℃、０.３m mHg)で除去し、得られた橙色油状物を２００mlのＥｔ₂Ｏに溶解し、０℃に冷却 した。エタノールアミン（８ml；１３５ミリモル）を加えた。反応混合液を３０ 分間激しく攪拌し、ろ過（セライトで充填した焼結ガラス）し、２５mlのＥｔ₂ Ｏで３回洗浄した。合わせたろ液を５０mlのＨ₂Ｏで１回及び３０mlの食塩水で ２回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮して橙色油状物を得た。 得られた粗ヒドロキシアセテートを３２５mlのＭｅＯＨに溶解し、７５mlの ０.４２M ＮａＯＨ水溶液を攪拌しながら室温で２時間かけて加えた。更に２時 間後、この溶液を１０％水性ＨＣｌでｐＨ６まで酸性にし、減圧下で濃縮し、３ ００mlのＨ₂Ｏ及び７５mlのＮａＨＣＯ₃飽和溶液で希釈した。この溶液を１５０ mlのＥｔ₂Ｏで２回洗浄し、１０％水性ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にし、１５０ml のＥｔ₂Ｏで３回抽出した。Ｅｔ₂Ｏ溶液を３０mlのＨ₂Ｏで１回及び３０mlの食 塩水で２回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮して１２.５ｇ（８４％）の標記 光学的に活性な酸を得た、７２％ｅe、α²² _D-96.12°(MeOH)。（Ｓ）−（＋）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシ酢酸 を、対応する（Ｒ） −（−）−エナンチオマーとほぼ同じ手順で合成した。唯一の違いは、９８％ｅ ｅの（１Ｓ）−（−）−α−ピネンから調製したAlpineボランで行ったことであ った。（Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の（Ｒ）−（＋）− メチルベンジルアミン塩 ７２％ｅｅ酸（１２.５ｇ；６７ミリモル）を２５０mlの無水ＥｔＯＨに溶解 し、蒸気浴で還流まで加温した。（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン（８. ６ml；６７ミリモル）を加え、フラスコを蒸気浴から取り出し、塩の小結晶を入 れ、木綿で包み、４８時間放置した。結晶をろ過し、２５mlずつの冷無水ＥｔＯ Ｈで６回洗浄し、乾燥して１４.６５ｇ（７１％、７２％ｅｅに対して８３％） のジアステレオマー塩を得た。塩をＥｔＯＨから２回再結晶して１２.５ｇのジ アステレオマー的に及び光学的に純粋な標記塩を得た：m.p．194-200℃、α²² _D- 49.7°(c＝0.316，MeOH)、α²² _Hg365-190°(c＝0.316，MeOH)。（Ｓ）−（＋）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシアセテートの（Ｓ）−（ −）−メチルベンジルアミン塩 を、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーに 記載したように調製した：m.p．194-200℃; α²² _D+48.7°(c＝0.624，MeOH)、α²² _Hg365 +185（c＝0.624，MeOH）。（Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシ酢酸 ： １５０mlのＥｔ₂Ｏ及び４０mlの５％水性ＨＣｌを含む分液漏斗に（Ｒ）−（ −）−アミン塩（４.６ｇ；１５ミリモル）を加え、塩が溶解するまで激しく振 盪した。Ｅｔ₂Ｏ層を分離し、５％水性ＨＣｌで１回、２５mlのＨ₂Ｏで２回及 び２５mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮して２.７ｇ（９７ ％）の光学的に純粋なα−ヒドロキシ酢酸を得た。分析データ用に、少量の試料 をＣＨ₂Ｃｌ₂及び石油エーテルから白色針晶として再結晶した：m.p．117-119℃ (文献値 m.p.120.5-121℃); α²² _D-129°(c＝0.966，EtOH)。（Ｓ）−（＋）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシ酢酸 を、対応する（Ｒ） −（−）−エナンチオマーに記載されたように調製した：m.p．116-119℃; α²² _D +132°(c＝1.42，EtOH)。 実施例Ｃ （Ｒ）−（−）−メチルｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシアセテート １００mlのＥｔ₂Ｏ中（Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシ 酢酸（２.６ｇ；１４ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、ＣＨ₂Ｎ₂の黄色が持 続するまでＣＨ₂Ｎ₂で滴定した。溶媒を蒸発すると、２.６５ｇ（９６％）の所 望のメチルエステルを無色の油状物として得た：α²² _D-110°(c＝1.102，EtOH) 。（Ｓ）−（＋）−メチルｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシアセテート を、対 応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーに記載したように調製した：α²² _D+103 °(c＝1.555，EtOH)。 実施例Ｄ （Ｒ）−（−）−メチルｐ−クロロフェニル−α−[((１,１−ジメチルエチル) ジメチルシリル)オキシ]アセテート （Ｒ）−（−）−メチルｐ−クロロフェニル−α−ヒドロキシアセテート（２ .０５ｇ；１０.０ミリモル）、２.２６ｇ（１５.０ミリモル）のＴＢＤＭＳＣｌ 、１.０９ｇ（１６.０ミリモル）のイミダゾール及び１０mlのＤＭＦを１００ml の丸底フラスコで合わせ、アルゴン下で１８時間攪拌した。反応混合液を１５０ mlのＥｔ₂Ｏで希釈し、２５mlのＨ₂Ｏで３回及び２５mlの食塩水で１回洗浄し、 乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮した。化合物を減圧下（０.３mmHg、６０℃）で１.５ 時間乾燥して３.０３ｇ（９７％）の標記ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ シアセテートを無色の油状物として得た：α²² _D-60°(c＝0.616，EtOH);¹H-NMR( CDCl₃)δ7.41-7.37(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，5.18(s，1H)，3.66(s，3H)，0. 89(s，9H)，0.09(s，3H)，0.02(s，3H)。（Ｓ）−（＋）−メチルｐ−クロロフェニル−α−[((１,１−ジメチルエチル) ジメチルシリル)オキシ]アセテート を、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマ ーに記載されたように調製した：α²² _D+59°(c＝0.652，EtOH)。 実施例Ｅ （Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−α−[((１,１−ジメチルエチル)ジメチ ルシリル)オキシ]アセトアルデヒド 隔壁及び窒素導入口を備えた１００mlの２つ口丸底フラスコに５５mlの乾燥ト ルエンに溶解した実施例Ｄで調製した３.０ｇ（９.５ミリモル）の（Ｒ）−（− ）−メチルアセテートを加えた。この溶液を−７８℃（ＣＯ₂/アセトン）まで冷 却し、トルエン中１２ml（１２ミリモル）の１.０M ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液を攪拌 しながら徐々に（５分）加えた。反応混合液を−７８℃で１時間攪拌し、１００ ｇの氷と１００mlのＣＨＣｌ₃に注いだ。反応フラスコを１００mlのＣＨＣｌ₃で すすぎ、混合液を３０分間激しく攪拌した。ＣＨＣｌ₃層を分離した後、水相を １００mlのＣＨＣｌ₃で洗浄し、合わせたＣＨＣｌ₃抽出液を食塩水８０mlで１回 洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮して２.５ｇ（９３％）の標記アルデヒドが ９５％より良好な純度(¹H-NMR)を有する透明な油状物として得た。このアルデヒ ドは６０℃より高い温度及びシリカゲルに不安定なために精製しなかった：α²² _D -33.71°(c＝0.330，EtOH); ¹H-NMR（CDCl₃）δ9.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33- 7.32(m，4H)，4.95(d，J＝2.0Hz，1H)，0.92(s，9H)，0.10(s，3H)，0.02(s，3H )。（Ｓ）−（＋）−ｐ−クロロフェニル−α−[((１,１−ジメチルエチル)ジメチ ルシリル)オキシ]アセトアルデヒド を、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマ ーに記載された通りに調製した：α²² _D+46.5°(c＝0.316，EtOH)。 実施例Ｆ [( １,１′−ビフェニル)４−イル]−α−ヒドロキシアセトアミド 窒素導入口を備えた還流コンデンサー及び３.０ｇ（１６.５ミリモル）の４− ビフェニルカルボキシアルデヒドを含む２５mlの丸底フラスコに、３.２１ｇ（ ４９.４ミリモル）のＫＣＮ、０.０１９ｇ（０.１６ミリモル）のＺｎ(ＣＮ)₂、 ９mlのＣＨ₂ＣＮ及び３.１ml（４０.３ミリモル）のＴＭＳＣｌを加えた。反応 混 合液をＮ₂下攪拌しながら２０時間還流まで加温し、更に２ml（２６ミリモル） のＴＭＳＣｌを加えた。混合液を１０時間還流で維持し、室温まで冷却し、焼結 ガラス漏斗でろ過した。ＫＣＮフィルターケークをＣＨ₃ＣＮで５mlずつ２回洗 浄し、合わせたろ液を黄色の固形物まで濃縮(Rotavap)した。この固形物を粉末 に摩砕し、４０mlの濃ＨＣｌで希釈し、２０時間攪拌した。ピンク−橙色の懸濁 液を氷（１００ｇ）に注ぎ、ろ過して３.６ｇ（９６％）の標記粗アセトアミド を得た。ＴＨＦ：ＣＨ₂Ｃｌ₂から再結晶して３.０ｇ（８０％）の標記アセトア ミドを薄黄色薄片状物として得た：m.p．225-227℃ ¹H-NMR(CDCl₃)δ7.62-7.52 (m，6H)，7.44-7.31(m，3H)，5.04(s，1H) 実施例Ｇ [( １,１′−ビフェニル)４−イル]−α−ヒドロキシ酢酸 ６７mlのＭｅＯＨ中実施例Ｆで調製した２.７ｇ（１１.９ミリモル）のα−ヒ ドロキシアセトアミドの溶液に１７ｇのＫＯＨを加え、この溶液を１時間還流ま で加温した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮(Rotavap)し、２０ｇの砕氷に 注ぎ、１０％水性ＨＣｌで酸性にした。このようにして得られた沈殿（ヒドロキ シ酸）をろ過し、Ｈ₂Ｏで少しずつ洗浄し、乾燥し、ＥｔＯＨ−Ｈ₂Ｏから白色結 晶として再結晶した：m.p．200-201（文献値m.p．201-203℃）。 実施例Ｈ メチルα−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−ヒドロキシアセテート コンデンサー、乾燥管及び１５０mlの濃ＨＣｌ：ＭｅＯＨ（１：９）に溶解し た実施例Ｇの７.５ｇ（３２.８ミリモル）のα−ヒドロキシ酢酸を含む２５０ml の丸底フラスコを２時間還流まで加温した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物 を２５０mlのＥｔ₂Ｏに溶解した。Ｅｔ₂Ｏ溶液を５０mlのＨ₂Ｏで１回、１０％ ＮａＨＣＯ₃溶液で５０mlずつ２回、３０mlのＨ₂Ｏで２回及び３０mlの食塩水で ２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。粗メチルアセテートをＥｔＯＡ ｃ及びへキサンから再結晶して６.５ｇ（８２％）の標記アセテートを得た：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.63-7.32(m，9H)，5.22(d，幅広い，1H)，3.78(s，3H)，3.45(d, 幅広い，1H)。 実施例Ｉ メチルα−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−オキソアセテート 方法Ａ： 乾燥管を備えた１００mlの丸底スラスコに、実施例Ｈの２.４２ｇ（ １０.０ミリモル）のメチルα−ヒドロキシアセテート、１.８４ｇ（１２ミリモ ル）のピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）及び７０mlのＣＨ₂Ｃｌ₂を加え た。懸濁液を室温で２４時間攪拌した。更に１.０ｇ（７ミリモル）のＰＣＣを 加え、２０時間攪拌を続けた。反応液を１５mlのＥｔ₂Ｏを加えて急冷し、ろ過 し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＣＨＣｌ₃:ＭｅＯＨ（９７：０３）を用い てシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でろ過すると黄色の油状物を生じ、これ は放置時に結晶化して１.８５ｇ（７７％）の標記α−ケトエステルを得た。 方法Ｂ： １５℃で５０mlのアセトンに溶解した実施例Ｈの１.９ｇ（７.８ミリ モル）のメチルα−ヒドロキシアセテートを含む１００mlの丸底スラスコに、ジ ョーンズ試薬（クロム酸溶液）を攪拌しながら２０℃の反応温度を維持する速度 で加えた。反応液をＴＬＣでモニターし、出発物質が消失した後に５mlのｉＰｒ ＯＨを加えた。緑色のクロム塩をろ過で取り出し、アセトンで１５mlずつ３回洗 浄し、ろ液を濃縮した。粗混合液を１００mlのＥｔ₂Ｏで希釈し、Ｅｔ₂Ｏ溶液を ２０mlのＨ₂Ｏで２回及び２０mlの食塩水で２回洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃 縮した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶して１.２ｇ（６４％）の標記α− ケトエステルを得た：m.p．61-62℃；¹H-NMR(CDCl₃)δ 8.13-8.05(m，2H)，7.74 -7.62(m，4H)，7.53-7.44(m，3H)，3.98(s，3H)。 実施例Ｊ Ｒ−メチルα−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−オキソアセテート Ｎ₂下２.４ｇ（１０.０ミリモル）のメチルα−[(１,１′−ビフェニル)４− イル］−α−オキソアセテートを含む２つ口丸底フラスコに、９２％ｅｅ（１Ｒ ）−（＋）−α−ピネンから調製した６ml（２０ミリモル）のAlpineボランを加 えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。得られたオフホワイトの固形物を ３mlのＴＨＦで希釈し、０℃まで冷却し、２ml（３５ミリモル）のアセトアルデ ヒドを加えた。揮発性物質を全て蒸留(８５℃、０.３mmHg)で除去し、中間体ボ ロネートエステルを２５mlのＥｔ₂Ｏで希釈し、０℃まで冷却し、１.３ml（２２ ミリモル）のエタノールアミンで加水分解した。懸濁液を０℃で３０分間攪拌し 、 セライト充填焼結ガラス漏斗でろ過し、Ｅｔ₂Ｏで１０mlずつ２回洗浄した。合 わせたろ液を１０mlのＨ₂Ｏで１回及び１０mlの食塩水で２回洗浄し、乾燥(Ｍｇ ＳＯ₄)し、濃縮した。Ｒ−メチルα−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α− ヒドロキシアセテートを溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を用 いるシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でろ過し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンか ら再結晶して１.１ｇ（４６％）の標記の光学的に活性な（Ｒ）−（−）−メチ ルアセテートを得た。 実施例Ｋ （Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン及び（Ｓ）−（−）−メチルベンジルア ミンによるラセミ体[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−ヒドロキシ酢酸の 分割 実施例Ｈのラセミ酸（２２.８ｇ；１００ミリモル）を３５０mlの無水 ＥｔＯＨに溶解し、蒸気浴で還流まで加温した。（Ｒ）−（＋）−メチルベンジ ルアミン（１２.８ml；１００ミリモル）を加え、フラスコを蒸気浴から取り出 し、内容物に塩の小結晶を入れた。フラスコを木綿に包み、４８時間放置した。 結晶をろ過し、冷無水ＥｔＯＨで２５mlずつ６回洗浄し、乾燥して約１８ｇの結 晶性塩を得た。その塩を各ｇの化合物に対して約１５mlのエタノールを用いて３ 回再結晶して１０ｇ［収率２８％、５０ミリモルの（Ｒ）−酸に基づいて調整し た場合５７％］のジアステレオマー的及び光学的に純粋な標記[(１,１′−ビフ ェニル)４−イル]−α−ヒドロキシ酢酸の塩を得た：m.p．196-205℃、α²² _D-49 .7°(c＝0.306，MeOH)。 第１再結晶からのろ液を濃縮し、５００mlのＥｔ₂Ｏで希釈した。Ｅｔ₂Ｏ溶液 を５０mlの１０％水性ＨＣｌで３回、５０mlのＨ₂Ｏで２回及び５０mlの食塩水 で２回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮して１０ｇ（４５ミリモル）の対応す る光学的に活性な（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシ酸を得た。この酸を約２５０mlの 無水ＥｔＯＨに溶解し、この溶液を還流まで加温し、５.７ml（４５ミリモル） の（Ｓ）−（−）−メチルベンジルアミンを加えた。フラスコを木綿とホイルに 包み、コルク環上で４８時間放置した。結晶をろ過し、最少量の冷ＥｔＯＨで洗 浄した。この塩をジアステレオマー塩各１ｇに対して約１５mlのＥｔＯＨを用い て３回再結晶して８ｇ（２３％、調整した場合４６％）を得た：m.p．197-207℃ ; α²⁰ _D+44.2°(c＝0.624，MeOH)。 実施例Ｌ （Ｒ）−（−）−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−ヒドロキシ酢酸 ：（Ｒ）−（−）−アミン塩 （２.６５ｇ；７.６ミリモル）を、１５０mlのＥｔ₂ Ｏ及び４０mlの５％水性ＨＣｌを含む分液漏斗に加え、その塩が溶解するまで懸 濁液を激しく振盪した。Ｅｔ₂Ｏ層を分離し、２５mlの５％水性ＨＣｌで１回、 ２５mlのＨ₂Ｏで２回及び２５mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、 濃縮して１.７ｇ（９８％）の光学的に純粋な（Ｒ）−（−）−[(１,１′−ビフ ェニル)４−イル]−α−ヒドロキシ酢酸を得た。分析データ用に、少量の試料を ＴＨＦ及びＣＨ₂Ｃｌ₂から白色針晶として再結晶した：m.p．210-212℃; α²² _D- 135.2°(c＝0.318，EtOH)。（Ｓ）−（＋）−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−ヒドロキシ酢酸 を、 実施例Ｋで調製した（Ｓ）−（＋）−アミン塩を用いて対応する（Ｒ）−（−） −エナンチオマーに記載されたように調製した：m.p．212-215℃; α²² _D+133.7 °(c＝0.662，EtOH)。 実施例Ｍ （Ｒ）−（−）−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−ヒドロキシアセテー ト ７５mlのＥｔ₂Ｏ中実施例Ｌで調製した１.７ｇ（７.５ミリモル）の（Ｒ）− （−）−ｐ−フェニルマンデル酸の溶液を０℃まで冷却し、ＣＨ₂Ｎ₂の黄色が持 続するまでＣＨ₂Ｎ₂で滴定した。溶媒を蒸発して１.８ｇ（９９％）の標記メチ ルエステルを白色結晶性固形物として得た：m.p．103-106℃; α²² _D-121.0°(c ＝0.482，EtOH)。（Ｓ）−（＋）−メチル［(１,１′−ビフェニル)４−イル］−α−ヒドロキシ アセテート を、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーに記載されたように調 製した：m.p．103-106℃; α²² _D+120.7°(c＝0.372，EtOH)。 実施例Ｎ ラセミ体メチル[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−ヒドロキシアセテート のMosherエステル アルゴン雰囲気下スターバー及び３０mg（０.１３ミリモル）の（Ｒ）−（＋ ）−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸[（Ｒ）−（＋）−ＭＴＰＡ]を備 えた乾いた１０mlの丸底フラスコに０.１％のＤＭＦを含む０.５mlの塩化オキサ ルを加えた。この溶液を１時間攪拌し、過剰量の塩化オキサルを減圧下で除去し た（２５℃、０.３mmHg、２５分）。（Ｒ）−（−）−ＭＴＰＡ−Ｃｌをアルゴ ン雰囲気に置き、１２mg（０.０５ミリモル）のラセミ体メチル[(１,１′−ビフ ェニル)４−イル]−α−ヒドロキシアセテート、０.２mlのＣＨ₂Ｃｌ₂及び２滴 のピリジンを加えた。この溶液を２７時間攪拌した。反応混合液を３０mlのＥｔ₂ Ｏで希釈し、５mlのＨ₂Ｏ、５mlの１０％水性ＨＣｌ、５mlのＨ₂Ｏ、５mlのＮ ａＨＣＯ₃飽和溶液、５mlのＨ₂Ｏ及び５mlの食塩水で抽出し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄) し、濃縮した。粗固形物を減圧下で乾燥した：¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.66-7.35(m，2 8H)，6.15(s，1H)，6.13(s，1H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，3.70(d，J＝1.15 Hz，3H)，3.56(d，J＝0.98Hz，3H)。（Ｒ）−（−）−メチル[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−ヒドロキシア セテートのMosherエステル を、ラセミ体アセテートのMosherエステル誘導体に記 載されたように調製した：¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.66-7.35(m，14H)，6.13(s，1H)， 3.78(s，3H)，3.70(d，J＝1.15Hz，3H)。（Ｓ）−（＋）−メチル[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−ヒドロキシア セテートのMosherエステル を、ラセミ体アセテートのMosherエステル誘導体に記 載されたように調製した：¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.61-7.35(m，14H)，6.15(s，1H)， 3.75(s，3H)，3.56(d，J＝0.98Hz，3H)。 実施例Ｏ （Ｒ）−（−）−メチル[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−((１,１−ジメ チルエチル)ジメチルシリル)オキシアセテート α−ヒドロキシアセテート（１.８ｇ；７.５ミリモル）、１.８ｇ（１２.０ミ リモル）のＴＢＤＭＳＣｌ、０.８２ｇ（１２.０ミリモル）のイミダゾール及び １０mlのＤＭＦを１００mlの丸底フラスコ中で混合し、アルゴン下で１８時間攪 拌した。反応混合液を１５０mlのＥｔ₂Ｏで希釈し、２５mlのＨ₂Ｏで３回及び２ ５mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮した。化合物を減圧下（ ０.３ mmHg、６０℃）で１.５時間乾燥して２.６ｇ（９８％）の標記tert−ブチルジメ チルシリルオキシアセテートを混濁状の白色油状物として得た：α²² _D-71.9°(c ＝0.914，EtOH); ¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.59-7.33(m，9H)，5.28(s，1H)，3.70(s，3 H)，0.92(s，9H)，0.12(s，3H)，0.05(s，3H)。（Ｓ）−（＋）−メチル[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−((１,１−ジメ チルエチル)ジメチルシリル)オキシアセテート を、（Ｓ）−（＋）−メチルｐ− フェニルマンデレートから対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーに記載され たように調製した：α²² _D+68.8°(c＝0.780，EtOH)。 実施例Ｐ （Ｒ）−（−）−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−((１,１−ジメチルエ チル)ジメチルシリル)オキシアセトアルデヒド １００mlの２つ口丸底フラスコに、隔壁、Ｎ₂導入口及び４５mlの乾燥トルエ ンに溶解した実施例Ｏの２.６ｇ（７.４ミリモル）の（Ｒ）−（−）−メチルア セテートを取り付けた。この溶液を−７８℃まで冷却し（ＣＯ₂/アセトン）、ト ルエン中９ml（９ミリモル）の１.０M ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液を攪拌しながら徐々 に（５分）加えた。反応混合液を−７８℃で１時間攪拌し、１００ｇの氷と１０ ０mlのＣＨＣｌ₃の混合液に注ぎ入れた。反応フラスコを１００mlのＣＨＣｌ₃で すすぎ、混合液を３０分間激しく攪拌した。ＣＨＣｌ₃層を分離した後、水相を １００mlのＣＨＣｌ₃(エマルジョン！)で洗浄し、合わせたＣＨＣｌ₃抽出液を食 塩水８０mlで１回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮して２.３ｇ（９５％）の 標記アルデヒドを無色の油状物として得、これを精製しなかった：¹H-NMR(CDCl₃ )δ 9.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63-7.35(m，9H)，5.05(d，J＝2.1Hz，1H)，0.97 (s，9H)，0.14(s，3H)，0.07(s，3H)。（Ｓ）−（＋）−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−α−((１,１−ジメチルエ チル)ジメチルシリル)オキシアセトアルデヒド を、対応する（Ｒ）−（−）−エ ナンチオマーに記載されたように（Ｓ）−（＋）−メチルα−シリルオキシマン デレートから調製した：α²² _D+36.6°(c＝1.01，EtOH)。 実施例Ｑ （Ｒ）−（−）−メチルα−ヒドロキシベンゼンアセテート ７０mlのＥｔ₂Ｏ中（Ｒ）−（−）−マンデル酸（１.５２ｇ；１０ミリモル） の溶液を０℃まで冷却し、黄色が持続するまでＣＨ₂Ｎ₂で滴定した。溶媒を蒸発 して１.６５ｇ（９９％）の標記メチルエステルを無色の油状物として得、これ は放置時に結晶化した：m.p．54-55℃。（Ｓ）−（＋）−メチルα−ヒドロキシベンゼンアセテート を、対応する（Ｒ） −（−）−エナンチオマーに記載したように調製した、油状物が放置時に結晶化 した：m.p．54-56℃、α²² _D+125°(c＝2.30，EtOH)。 実施例Ｒ （Ｒ）−（−）−メチルα−[((１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ ]ベンゼンアセテート 実施例Ｑのα−ヒドロキシアセテート（１.６５ｇ；１０.０ミリモル）、２. ２６ｇ（１５.０ミリモル）のＴＢＤＭＳＣｌ、１.１６ｇ（１７.０ミリモル） のイミダゾール及び１２mlのＤＭＦを１００mlの丸底フラスコで混合し、アルゴ ン下で１８時間攪拌した。反応混合液を１５０mlのＥｔ₂Ｏで希釈し、２５mlの Ｈ₂Ｏで３回及び２５mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮した 。化合物を減圧下（０.３mmHg、６０℃）で１.５時間乾燥し、標記tert−ブチル ジメチルシリルオキシアセテートを無色の油状物として得た：α²² _D-53.6°(c＝ 1.25，EtOH); ¹H-NMR（CDCl₃）δ 7.47-7.27(m，5H)，5.22(s，1H)，3.67(s，3H )，0.90(s，9H)，0.09(s，3H)，0.02(s，3H)。（Ｓ）−（＋）−メチルα−[((１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ ]ベンゼンアセテート を、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーに記載され たように調製した：α²² _D+57.4°(c＝0.592，EtOH)。 実施例Ｓ （Ｒ）−（−）−α−[((１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ]ベン ゼンアセトアルデヒド 隔壁及び窒素導入口を備えた１００mlの２つ口フラスコに、５５mlの乾燥トル エンに溶解した実施例Ｒの２.８ｇ（１０ミリモル）の（Ｒ）−（−）−メチル アセテートを加えた。この溶液を−７８℃まで冷却し（ＣＯ₂/アセトン）、トル エン中１２ml（１２ミリモル）の１.０M ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液を攪拌しながら徐 々に （５分）加えた。反応混合液を−７８℃で１時間攪拌し、１００ｇの氷及び１０ ０mlのＣＨＣｌ₃に注ぎ入れた。反応フラスコを１００mlのＣＨＣｌ₃ですすぎ、 混合液を３０分間激しく攪拌した。ＣＨＣｌ₃層を分離した後、水相を１００ml のＣＨＣｌ₃(エマルジョン)で洗浄し、合わせたＣＨＣｌ₃抽出液を８０mlの食塩 水で洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮して２.２ｇ（８８％）のアルデヒドが ９０％より大きい純度(¹H-NMR)を有する透明な無色の油状物として得た。このア ルデヒドは精製しなかった：α²² _D-39.5°(c＝0.612，EtOH); ¹H-NMR(CDCl₃)δ 9.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40-7.29(m，5H)，5.00(d，J＝2.2Hz，1H)，0.95(s， 9H)，0.12(s，3H)，0.04(s，3H)。（Ｓ）−（＋）−α−[((１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ]ベン ゼンアセトアルデヒド を、対応する（Ｒ）−（−）−エナンチオマーに記載され たように調製した：α²² _D+39.6°(c＝0.442，EtOH)。 実施例Ｔ ４−イソブチルマンデル酸 滴下漏斗、隔壁及び磁気スターバーを備えたアル ゴン雰囲気下の乾いた３つ口丸底フラスコを、１２.６ml（８０ミリモル）のイ ソブチルベンゼン、１２.３ml（８０ミリモル）のジエチルケトマロネート（Ｄ ＥＯＭ）及び４０mlのＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。フラスコを０℃まで攪拌しながら冷 却し、次に１１.７ml（１００ミリモル）のＳｎＣｌ₄を滴下した。黄色反応混合 液を室温まで徐々に加温し、３時間後に懸濁液を５０ｇの氷と５０mlの５％水性 ＨＣｌの混合液に注ぎ入れることにより反応液を急冷し、エーテルで抽出した（ ３×１００ml）。エーテル層を合わせ、水（２×５０ml）、２５mlの食塩水で洗 浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。粗ジエステルを１２０mlのＨ₂Ｏで希釈し 、１８ｇ（３２０ミリモル）のＫＯＨを加えた。橙色反応混合液を９０℃で１. ５時間攪拌し、２×３０mlのエーテルで洗浄した。濃ＨＣｌでｐＨ１まで調整し ９０℃まで４５分間加温することにより脱炭酸した。この溶液のｐＨをモニター し、溶液のｐＨを２よりも小さく維持するのに必要な追加のＨＣｌを加えた。２ 相系を３×７５mlのエーテルで抽出し、合わせたエーテル層を２５mlのＨ₂Ｏ、 ２５mlの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して１２.３ｇ（７３.８％ ）の白色固形物が得、これを精製せず、直接個々のエナンチオマーに分割した。４−イソブチルマンデル酸のメチルベンジルアミンによる分割 ラセミ体４− イソブチルマンデル酸（４５ｇ、２１５ミリモル）を蒸気浴上で加温しながら３ ５０mlの無水エタノールに溶解した。還流下の溶液に２７.７ml（２１５ミリモ ル）の（Ｒ）−メチルベンジルアミンを加えた。この溶液を４８時間放置しなが ら徐々に冷却した。白色結晶をろ過し、エタノールで少しずつすすぎ、次に一定 の旋光が見られるまでエタノールから再結晶した：[α²⁰ _D-44.4°(c＝1.80，MeO H)]、m.p.＝181-185℃。ろ液を濃縮し、４００mlのエーテルに溶解し、３×５０ mlの１０％ＨＣｌ、５０mlのＨ₂Ｏ、５０mlの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥 し、濃縮して１９.５ｇの物質を得た。この化合物を１７５mlの無水エタノール で希釈し、蒸気浴上で還流まで加温し、１２.５ml（９５ミリモル）の（Ｓ）− メチルベンジルアミンを加えた。この溶液を４８時間徐々に冷却し、結晶をろ過 し、エタノールで少しずつ洗浄し、一定の旋光が得られるまでエタノールから再 結晶した[α²⁰ _D+42.4°(c＝1.306，MeOH)]、m.p.＝181-186℃。 実施例Ｕ メチル（Ｒ）−（−）−２−[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ −２−（４−イソブチル）フェニルアセテート １５０mlのエーテル中（Ｒ） −４−イソブチルマンデル酸の４.９４ｇ（１５ミリモル）の（Ｒ）−メチルベ ンジルアミン塩の懸濁液を、分液漏斗で２×７５ミリモルの５％濃ＨＣｌ、２× ５０mlのＨ₂Ｏ、５０mlの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過した。溶媒 を蒸発することにより遊離酸の少量の試料を単離した；ＣＨＣｌ₃/ヘキサンから 再結晶すると、白色結晶性薄片状物を生じた：m.p．135-137℃、α²¹ _D-126.5°( c＝3.134，MeOH)。無色のエーテル溶液を氷浴で０℃まで冷却し、ジアゾメタン の色が持続するまでジアゾメタンで処理した。溶媒を蒸発すると、無色の油状物 を得たα²⁰ _D-120.8°(c＝2.14，MeOH)。粗油状物を高真空中室温で２時間乾燥し 、アルゴン雰囲気下に置いた。tert−ブチルジメチルシリルクロリド（３.４g、 ２２.５ミリモル）、２.１ｇ（３０ミリモル）のイミダゾール及び１５mlのＤＭ Ｆを合わせ、室温で１晩攪拌した。反応混合液を１００mlのエーテルで希釈し、 ３×２０mlのＨ₂Ｏ、１×２０mlの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し て３.９８ｇの無色の油状物（７９％）を得た：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.27-7.00(m，4H)，5.12(s，1H)，3.59(s，3H)，2.35(d，J＝7.2Hz，2H)，1.75( 七重線，J＝6.8Hz，1H)，0.82(s，9H)，0.79(d，J＝6.7Hz)，0.00(s，3H)，-0.0 7(s，3H)。メチル（Ｓ）−（＋）−２−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ −２−（４−イソブチル）フェニルアセテート を、（Ｓ）−４−イソブチルマン デル酸の（Ｓ）−メチルベンジルアミン塩から（Ｒ）−（−）−エナンチオマー と同じ方法で調製した。（Ｓ）−（＋）−４−イソブチルマンデル酸：m.p．135 -137℃; α²¹ _D+118.0°(c＝1.78，MeOH)。メチル（Ｓ）−（＋）−４−イソブチ ルマンデレートα²¹ _D+118.3°(c＝1.75，MeOH)。 実施例Ｖ （Ｒ）−（−）−２−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ−２− （４−イソブチル）フェニルアセトアルデヒド １８０mlの無水トルエン中３ .９８ｇ（１１.８ミリモル）のメチル（Ｒ）−（−）−２−[(１,１−ジメチル エチル)ジメチルシリル]オキシ−２−（４−イソブチル）フェニルアセテートの 溶液を氷浴で−７８℃に冷却し、トルエン中１４ml（１４ミリモル）の１.０M 水素化ジイソブチルアンモニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）溶液を滴下した。無色の反 応混合液を−７８℃で１時間攪拌し、１００ｇの氷と２００mlのＣＨＣｌ₃の混 合液に注ぎ入れその混合液をガラス棒で攪拌することにより急冷した。ＣＨＣｌ₃ 層を分離し、５０mlの食塩水で注意深く洗浄し、過剰量のＭｇＳＯ₄で乾燥し、 濃縮して３.４ｇ（９４％）の粗アルデヒドが無色の油状物として得、精製せず に次の工程で用いた：¹H NMR(CDCl₃)δ 9.50(s，1H)，7.30-7.14(m，4H)，4.99( s，1H)，2.47(d，J＝7.0Hz，2H)，1.86(七重線，J＝6.6Hz，1H)，0.95(s，9H)， 0.89(d，J＝6.6Hz，6H)，0.11(s，3H)，0.04(s，3H)。（Ｓ）−（＋）−２−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ−２− （４−イソブチル）フェニルアセトアルデヒド を、（Ｒ）−（−）−２−[(１, １−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ−２−（４−イソブチル）フェニル アセトアルデヒドと同様の方法で調製した。 実施例１ Ａ．（４Ｒ）−（−）−エチル２−カルボキシレート−２−［β−（４−クロロ フェニル）−α−((２,２−ジメチル)１−プロパノイル)オキシ−β−((１,１− ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ］−１,３−ジチアン アルゴン下１０mlのＴＨＦ中０.５２ml（３.３ミリモル）のエチル１,３−ジ チアン−２−カルボキシレートの溶液（Ｎａ／ベンゾフェノンから新たに蒸留） を、−７８℃まで冷却し（ＣＯ₂/アセトン）、２.２ml（３.３ミリモル）の１. ５M ＬＤＡ（シクロヘキサン溶液）を攪拌しながら加えた。反応混合液を１０分 間ドライアイス浴から取り出し、−７８℃まで冷却し、１時間攪拌した。０.８ ５ｇ（３.０ミリモル）の（Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−α−[(１,１− ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ]アセトアルデヒド、２mlのＴＨＦ及び ０.４１ml（３.３ミリモル）の塩化ピバロイルを滴下した。−７８℃で２時間及 び室温で１時間攪拌を続けた。反応混合液を１００mlのＥｔ₂Ｏで希釈し、２０m lのＨ₂Ｏで１回、２０mlの５％水性ＨＣｌで２回、２０mlのＨ₂Ｏで１回及び２ ０mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキ サン（０.５：９.５）を用いてシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）によりクロ マトグラフィー処理して１.１ｇ（６２％）の標記ジチアンを(８.４：１.６)(δ ５.９２(大きい方)及び５.８３(小さい方)におけるベンジルプロトンの積分)の 比のジアステレオマー混合物として得た。主要ジアステレオマーは４〜８日放置 時に油状物から結晶化した：m.p．88-89℃; IR（KBr,ペレット）2978，2967，29 29，2858，1741，1724，1225，1144，1101，1022，858，838cm^-1; ¹H-NMR(主要 ジアステレオマー)(CDCl₃)δ 7.32-7.15(m，4H)，5.83(d，J＝7.3Hz，1H)，5.11 (d，J＝7.3Hz)，4.18-4.04(m，2H-OCH₂CH₃)，3.26(ddd，J＝3.4，10.5，14.0Hz ，1H)，3.08(ddd，J＝3.2，10.8，14.0Hz，1H)，2.83-2.69(m，2H)，2.07-1.83( m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(s，9H)，0.73(s，9H)，0.05(s，3H)，-0 .26(s，3H)。C₂₆H₄₁O₅SiS₂Clの分析; 計算値: C，55.64%，H，7.36%; 実測値: C ，55.37; H，7.63。 Ｂ．（４Ｒ）−（−）−エチル４−（ｐ−クロロフェニル）−３−((２,２−ジ メチル)１−プロパノイル)オキシ)−４−((１,１−ジメチルエチル)ジメチルシ リル)オキシ−２−オキソブタノエート ２００mlのＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ（８：２）中３.２５ｇ（２４.３ミリモル）のＮ −クロロスクシンイミド及び４.７ｇ（２７.８ミリモル）のＡｇＮＯ₃の溶液に 、１０mlのアセトン中実施例１Ａで調製された２.９ｇ（５.１７ミリモル）のピ バロイルジチアンジアステレオマーの溶液を加えた。反応混合液を室温で２５分 間攪拌し、１分の間隔で次のものを加えることにより急冷した：２mlのＮａ₂Ｓ Ｏ₃飽和溶液、２.０mlのＮａ₂ＳＯ₃飽和溶液、２.０mlの食塩水及び２００mlの ＣＨ₂Ｃｌ₂:ヘキサン（１：１）。有機層を分離し、３０mlの食塩水で１回洗浄 し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（９. ５：０.５）を用いてシリカゲルでろ過して２.０ｇ（８２％）の標記α−ケトエ ステルを無色の油状物の形でジアステレオマーの８.４：１.６混合物（δ５.８ ２(小さい方)及び５.５９(大きい方)におけるベンジルプロトンの積分）として 得た：IR（NaClプレート）2960，2933，2860，1738，1274，1261，1151，1092cm^-1 ; 主要ジアステレオマーの¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.40-7.30(m，4H)，5.59(d，J＝8 .0Hz，1H)，4.96(d，J＝8.0Hz，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，1.35(t，J＝7.1H z，3H)，1.06(s，9H)，0.78(s，9H)，-0.06(s，3H)，-0.26(s，3H); C₂₃H₃₅O₆Si Cl の分析: 計算値; C，58.64; H，7.49: 実測値: C，58.39; H，7.55。 Ｃ．（Ｒ）−（−）−５−（ｐ−クロロフェニル）−３−((２,２−ジメチル)− １−プロパノイル)オキシ）−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン 実施例１Ｂの（４Ｒ）−（−）−α−エステル（０.３８ｇ；０.８ミリモル） を２５mlのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中１.０M テトラブチルアンモニウムフルオ リド（ＴＢＡＦ）溶液を攪拌しながら滴下した。この溶液は緑色、次に黄色に変 わり、１０分後に５mlの１０％水性ＨＣｌ及び７５mlのＥｔ₂Ｏを加えた。Ｅｔ₂ Ｏ層を分離し、１０mlの５％ＨＣｌ水溶液で１回、１０mlのＨ₂Ｏで２回及び１ ０mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、減圧下で濃縮して２３５mg（ ９４％）の標記テトロン酸を得た：m.p．93-95℃; α²² _D-70.34°(c＝0.118，Et OH); IR（KBr，ペレット）3700-2600(幅広い、ビニローグ酸)，1770，1749，166 0，1495，1323，1302，1130，1091，1007 cm^-1; ¹H NMR（CDCl₃）δ 7.45-7.30( m，4H)，5.65(s，1H)，1.35(s，9H); C₁₅H₁₅O₅Cl+1/4 H₂O の分析: 計算値; C， 57.15; H，4.96: 実測値: C，56.88; H，5.08。ラセミ体５−（ｐ−クロロフェニル）−３−((２,２−ジメチル)−１−プロパノ イル)オキシ）−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンの（Ｒ）−（＋）−メ チルベンジルアミン を、アルゴン下０.２３ｇ（１.０ミリモル）のｐ−クロロフ ェニル−２−ヒドロキシテトロン酸を２mlのピリジン、２mlのＣＨ₂Ｃｌ₂及び０ .１４ml（１.１ミリモル）の塩化ピバロイルの混合液に溶解することにより調製 した。この溶液を室温で１２時間攪拌し、次に１mlのＮａＨＣＯ₃飽和溶液を加 えた。１時間後、混合液を２０mlのＥｔ₂Ｏで希釈し、３mlのＮａＨＣＯ₃溶液で ３回抽出した。水層を５mlのＥｔ₂Ｏで１回洗浄し、１０％ＨＣｌ溶液で酸性に し、２０mlのＥｔ₂Ｏで２回抽出した。有機層を５mlの１０％ＨＣｌ溶液で１回 、５mlのＨ₂Ｏで２回及び５mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮 して白色ろう状固形物を得た。ラセミ体粗テトロン酸（０.０１５ｇ、０.０５ミ リモル）を０.０１ml（０.１ミリモル）の（Ｒ）−メチルベンジルアミン及び１ 滴のＤ₂Ｏを含む０.７５mlのＣＤＣｌ₃に溶解した。¹H NMR（CDCl₃）δ 7.36-7. 27(m，22H(過剰の４プロトンは過剰のアミンからのものであることに留意))，5. 20(s，1H((R,R)-ジアステレオマー塩))，5.11(s，1H((S,R)-ジアステレオマー塩 ))，3.98(q，J＝6.9Hz，2.5H(過剰のアミン)，1.40(d，J＝6.9Hz，8H(過剰のア ミン))，1.28(s，18H)。（Ｒ）−（−）−５−（ｐ−クロロフェニル）−３−((２,２−ジメチル)−１− プロパノイル)オキシ−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンの（Ｒ）−（＋ ）−メチルベンジルアミン塩 を、０.７５mlのＣＤＣｌ₃中０.０１５ｇ（０.０５ ミリモル）の（Ｒ）−（−）−５−（−クロロフェニル）−((２,２−ジメチル) −１−プロパノイル)オキシ）−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン、０.０ １ml（０.１ミリモル）の（Ｒ）−メチルベンジルアミン及び１滴のＤ₂Ｏを混合 することにより調製した。¹H NMR（CDCl₃)δ 7.36-7.27(m，9H(過剰の２プロト ンは過剰のアミンからのものであった))，5.20(s，1H)，3.98(q，J＝6.9Hz，1.2 H(過剰のアミン)，1.40(d，J＝6.9Hz，4H(過剰のアミン))，1.28(s，9H)。（Ｓ）−（−）−５−（ｐ−クロロフェニル）−３−((２,２−ジメチル)−１− プロパノイル)オキシ−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンの（Ｒ）−（＋ ） −メチルベンジルアミン塩 を、０.７５mlのＣＤＣｌ₃中０.０１８ｇ（０.０６ミ リモル）の（Ｓ）−（＋）−５−（−クロロフェニル）−((２,２−ジメチル)− １−プロパノイル)オキシ)−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン及び０.０ ２ml（０.２ミリモル）の（Ｒ）−メチルベンジルアミンを混合することにより 調製した。¹H NMR（CDCl₃）δ 7.33-7.19(m，9H(過剰のアミン))，5.13(s，1H) ，4.30(s，7H(RNH₃+過剰のアミン))，3.99(q，J＝6.7，3H(過剰のアミン))，1.3 4(d，J＝6.7，9H(過剰のアミン)，1.24(s，9H)。 Ｄ．（Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−２,３−ジヒドロキシ−２（５Ｈ） −フラノン ： 実施例１Ｃで調製したピバロイルテトロン酸（１６５mg、０.５３ミリモル） 及び１０mlのＡｃＯＨ：Ｈ₂Ｏ（９.８：０.２）を攪拌しながら混合し、約１０ ０℃まで２４時間加温した。スターバーを取り出し、２mlのｉＰｒＯＨですすぎ 、黄色溶液を濃縮して油状物が得、蒸気浴上で温め２mlのＣＨＣｌ₃及び１mlの ヘキサンを加えることにより結晶化した。フラスコを室温まで徐々に冷却し、ろ 過し、ＣＨＣｌ₃:ヘキサン（１：１）で少しずつ洗浄して５０mgの光学的に純粋 な（Ｒ）−（−）−ｐ−クロロフェニル−２,３−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）− フラノンを得た。母液を蒸気浴上で濃縮し、溶液がわずかに混濁するまでヘキサ ンで希釈した。冷却時に更に２０mgの生成物を単離して合計７０mg（５８％）の 標記酸を得た：m.p．173-176℃(分解);α²² _D-128°(c＝0.24，EtOH); ¹H NMR(CD₃ COCD₃)δ 7.48-7.37(m，4H)，5.69(s，1H)。ラセミ体５−（ｐ−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フ ラノンの（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン塩 を、１２mg（０.０５ミリモ ル）のラセミ体２−ヒドロキシテトロン酸を０.８mlのＣＤＣｌ₃に溶解すること により調製した。０.０１ml（０.１ミリモル）の（Ｒ）−（＋）−メチルベンジ ルアミンを加えることにより最初の懸濁液を溶液にした。結晶化直前に試料の¹H NMRスペクトルを取った。Ｄ₂Ｏを添加後にジアステレオマーベンジルプロトン の分離が最もよく見られたが、Ｄ₂Ｏの添加は結晶化も開始する：¹H-HMR(CDCl₃) δ 7.28-7.02(m，20H(過剰のアミン))，6.23(br s，12H(RNH₃+過剰のアミン))， 4.96(s，1H)，4.91(s，1H)，3.77(q，J＝6.8Hz，2.5H(過剰の アミン)，1.22(d，J＝6.8Hz，7H(過剰のアミン))。（Ｒ）−（−）−５−（ｐ−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロキシ−２（５ Ｈ）−フラノンの（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン塩 は、¹H NMR分析によ り９８％ｄｅより大きかった。（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシテトロン酸（１ ２mg；０.０５ミリモル）を、０.０１ml（０.１ミリモル）の（Ｒ）−（＋）− メチルベンジルアミン及び１滴のＤ₂Ｏを含む０.８mlのＣＤＣｌ₃に溶解した：¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.28-7.02(m，9H)，4.93(s，1H)，3.92(br q，J＝6.8Hz，1H)， 1.27(d，J＝6.8Hz，3H)。 実施例２ Ａ．（４Ｓ）−（＋）−エチル２−カルボキシレート−２−［β−（４−クロロ フェニル）−α−((２,２−ジメチル)１−プロパノイル)オキシ−β−((１,１− ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ］−１,３−ジチアン を、対応する（Ｒ ）−（−）−エナンチオマーの合成と同じ手順で調製した。生成したジアステレ オマーの混合物（８.４：１.６）は分離しなかった。 Ｂ．（４Ｓ）−（＋）−エチル４−（ｐ−クロロフェニル）−３−((２,２−ジ メチル)１−プロパノイル)オキシ−４−((１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリ ル)オキシ−２−オキソブタノエート を、対応する（４Ｒ）−（−）−エナンチ オマーと同じ手順で調製した。 Ｃ．（Ｓ）−（＋）−５−（ｐ−クロロフェニル）−３−((２,２−ジメチル)− １−プロパノイル)オキシ−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン を、対応す る（Ｒ）−（−）−エナンチオマーと同じ手順で調製した。Ｅｔ₂Ｏ及びヘキサ ンから再結晶して白色粉末を得た：m.p．104-110℃; α²² _D+85°(c＝1.312，EtO H)。 Ｄ．（Ｓ）−（＋）−ｐ−クロロフェニル−２,３−ジヒドロキシ−２（５Ｈ） −フラノン を、対応するＲ−エナンチオマーと同じ手順で調製した：m.p．165-1 68℃分解; α²² _D+105.4°(c＝0.242，EtOH)。（Ｓ）−（＋）−５−（ｐ−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロキシ−２（５ Ｈ）−フラノンの（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン塩 は、¹H NMR分析によ り９８％ｄｅより大きかった。（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシテトロン酸（１ ２ mg；０.０５ミリモル）を、０.０２ml（０.２ミリモル）の（Ｒ）−（＋）−メ チルベンジルアミンを含む０.８mlのＣＤＣｌ₃に溶解した。¹H NMR(CDCl₃)δ 7. 31-7.07(m，26H(過剰のアミン))，4.92(s，1H)，4.22(s，11H(RNH₃+過剰のアミ ン))，3.97(q，J＝6.7Hz，4H(過剰のアミン))，1.34(d，J＝6.7Hz，12H(過剰の アミン))。 実施例３ Ａ．（４Ｒ）−（−）−エチル２−［β−((１,１′−ビフェニル)４−イル)− α−((２,２−ジメチル)１−プロパノイル)オキシ−β−((１,１−ジメチルエチ ル)ジメチルシリル)オキシ］エタン−２−カルボキシレート−１,３−ジチアン アルゴン下１０mlのＴＨＦ中０.５２ml（３.３ミリモル）のエチル１,３−ジ チアン−２−カルボキシレートの溶液（Ｎａ／ベンゾフェノンから新たに蒸留） を−７８℃まで冷却し（ＣＯ₂/アセトン）、２.２ml（３.３ミリモル）の１.５M ＬＤＡ（シクロヘキサン溶液）を攪拌しながら加えた。反応フラスコを１０分 間ドライアイス浴から取り出し、次に−７８℃まで冷却し、１時間攪拌した。０ .９８ｇ（３.０ミリモル）の（Ｒ）−（−）−[(１,１′−ビフェニル)４−イル ]−α−（１,ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシアセトアルデヒド、２ml のＴＨＦ及び０.４１ml（３.３ミリモル）の塩化ピバロイルからなる溶液を攪拌 しながら滴下した。−７８℃で２時間及び室温で１時間攪拌を続けた。反応混合 液を１００mlのＥｔ₂Ｏで希釈し、２０mlのＨ₂Ｏで１回、２０mlの５％水性ＨＣ ｌで２回、２０mlのＨ₂Ｏで１回及び２０mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ ＳＯ₄)し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（０.５：９.５）を用いてシリカゲル （７０〜２３０メッシュ）によりクロマトグラフィー処理して１.１ｇ（６２％ ）のジチアンを(８．５：１.５)(δ５.９２(大きい方)及び５.６５(小さい方)に おけるベンジルプロトンの積分)の比のジアステレオマー混合物として得た。分 析用にクロマトグラフィー処理して（大きい方がわずかに極性が小さい）ジアス テレオマーを分離した；¹H-NMR(主要ジアステレオマー)(CDCl₃)δ 7.57-7.30(m ，9H)，5.92(d，J＝7.4Hz，1H)，5.18(d，J＝7.4Hz，1H)，4.20-4.04(m，2H-OCH₂ CH₃)，3.27(ddd，J＝3.5，10.4，13.9Hz，1H)，3.09(ddd，J＝3.2，10.7，14.0 Hz，1H)，2.83-2.72(m，2H)，2.07-1.83(m，2H)，1.29(t，J＝7.2 Hz，3H)，0.95(s，9H)，0.75(s，9H)，0.07(s，3H)，-0.22(s，3H)。C₃₂H₄₆O₅Si S₂の分析; 計算値: C，63.76%，H，7.69%; 実測値: C，63.25; H，7.64。 Ｂ．（４Ｒ）−（−）−エチル４−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−((２,２ −ジメチル)１−プロパノイル)オキシ)−４−((１,１−ジメチルエチル)ジメチ ルシリル)オキシ−２−オキソブタノエート ： ２０mlのＣＨ₃ＣＮ：Ｈ₂Ｏ（８：２）中０.５４ｇ（４.０ミリモル）のＮ−ク ロロスクシンイミド及び０.７７ｇ（４.５ミリモル）のＡｇＮＯ₃の溶液に、２m lのアセトン中実施例３Ａで調製された０.６ｇ（１.０ミリモル）のピバロイル ジチアンジアステレオマーの溶液を加えた。反応混合液を室温で２５分間攪拌し 、１分の間隔で次のものを加えることにより急冷した：１mlのＮａ₂ＳＯ₃飽和溶 液、１.０mlのＮａ₂ＳＯ₃飽和溶液、１.０mlの食塩水及び８０mlのＣＨ₂Ｃｌ₂: ヘキサン（１：１）。有機層を分離し、２０mlのＨ₂Ｏで２回及び３０mlの食塩 水で１回洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ：Ｈ ｅｘ（９.５:０.５）を用いてシリカゲルでろ過して０.３６ｇ（７０％）の標記 α−ケトエステルを無色の油状物の形でジアステレオマーの８.５：１.５混合物 （¹H NMRのδ（小さい方）及び５.７１(大きい方)におけるベンジルプロトンの 積分）として得た：主要ジアステレオマーの¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.63-7.35(m，9H) ，5.71(d，J＝7.9Hz，1H)，5.06(d，J＝7.9Hz，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，1 .37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10(s，9H)，0.82(s，9H)，-0.01(s，3H)，-0.20(s，3 H); C₂₉H₄₀O₆Siの分析: 計算値; C，67.94; H，7.86: 実測値: C，67.67; H，7 .81。 Ｃ．（Ｒ）−（−）−５−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−３−((２,２−ジ メチル)−１−プロパノイル)オキシ)−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン ： 実施例３Ｂで調製した（４Ｒ）−（−）−α−ケトエステル（０.３５ｇ；０. ７ミリモル）を２０mlのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中０.８ml（０.８ミリモル）の １.０M ＴＢＡＦ溶液を攪拌しながら滴下した。反応溶液は黄色に変わり、１０ 分後に５mlの１０％水性ＨＣｌ及び７５mlのＥｔ₂Ｏを加えた。Ｅｔ₂Ｏ層を分離 し、 １０mlの５％ＨＣｌ水溶液で１回、１０mlのＨ₂Ｏで２回及び１０mlの食塩水で １回洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して２３５mg（９４％）の標 記テトロン酸を得た。試料をアセトン及びヘキサンから白色板状結晶として再結 晶した：m.p．213-220℃分解; α²² _D-82.3°(c＝0.164，EtOH); IR（KBr，ペレ ット）2983，2934，1774，1752，1676，1130，1122，1085cm^-1; ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.65-7.36(m，9H)，5.74(s，1H)，1.36(s，9H); C₂₁H₂₀O₅の分析: 計算値; C ，71.58; H，5.72: 実測値: C，70.54; H，4.75。（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミンによる（Ｒ）−（−）−５−[(１,１′ −ビフェニル)４−イル]−３−((２,２−ジメチル)−１−プロパノイル)オキシ) −４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンのジアステレオマー塩の¹H NMRにより 光学純度を求めた 。 ０.７５mlのＣＤＣｌ₃中０.０１５ｇ（０.０５ミリモル ）の酸と０.０１ml（０.１ミリモル）の（Ｒ）−メチルベンジルアミンを混合す ることにより試料を調製した：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.46-7.22(m，26H(過剰のアミ ン))，5.27(s，1H)，4.02(q，J＝6.7Hz，3.4H(過剰のアミン))，3.39(br s，11. 6H(NH₃+過剰のアミン))，1.35(d，J＝6.7Hz，10H(過剰のアミン))，1.24(s，9H) 。 Ｄ．（Ｒ）−（−）−５−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−２,３−ジヒドロ キシ−２（５Ｈ）−フラノン ： 方法Ａ： 実施例３Ｃで調製したピバロイルテトロン酸（１８０mg、０.５０ミ リモル）及び１０mlのＡｃＯＨ：Ｈ₂Ｏ（９.８：０.２）を攪拌しながら混合し 、約１００℃まで２４時間加温した。スターバーを取り出し、２mlのｉＰｒＯＨ ですすぎ、黄色の溶液を濃縮して油状物を得、これをＣＨＣｌ₃(２ｍl)及びヘキ サン（１ml）の混合液から結晶化した。フラスコを徐々に室温まで及び次に０℃ で３時間冷却し、ろ過し、ＣＨＣｌ₃:ヘキサン（１：１）で少しずつ洗浄して５ ０mgの光学的に純粋な２−ヒドロキシテトロン酸を得た。母液を蒸気浴上で濃縮 し、溶液がわずかに混濁するまでヘキサンで希釈した。冷却時に更に２０mgの生 成物を単離して合計７０mg（５２％）の標記テトロン酸を得た：m.p．207-210℃ (分解); α²² _D-154°(c＝0.13，EtOH); ¹H NMR(DMSO-d₆)δ 7.72-7.65(m，4H)， 7.50-7.34(m，5H)，5.76(s，1H)，3.35(br s，2H)。 方法Ｂ： １５mlのトルエン及び７mlのＣＨ₂Ｃｌ₂中実施例３Ｃで調製した１７ ８mg（０.５０モル）のピバロイルテトロン酸の懸濁液をＮ₂雰囲気下乾いたフラ スコで−７８℃まで冷却した。この懸濁液に急速に攪拌しながら１.７５ml（１. ７５ミリモル）の１M ＤＩＢＡＬ−Ｈを滴下した。３０分後、反応液を氷浴から ５分間取り出し、−７８℃まで冷却し、１０％水性ＨＣｌ及び５０mlのＥｔ₂Ｏ を加えることにより急冷した。有機層を１×３０mlのＨ₂Ｏで洗浄し、２×３０m lのＮａＨＣＯ₃溶液で抽出した。ＮａＨＣＯ₃層を１×３０mlのＥｔ₂Ｏで洗浄し 、１０％水性ＨＣｌで酸性にし、２×４０mlのＥｔ₂Ｏで抽出した。Ｅｔ₂Ｏ／ヘ キサン（１：１）は、５５mg（４１％）の純粋な２−ヒドロキシテトロン酸を得 た：m.p．194-202℃(分解); α¹-168°(c＝0.31，EtOH)。（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミンによるラセミ体５−[(１,１′−ビフェ ニル)４−イル]−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンの塩 を、１２mg （０.０５ミリモル）のラセミ体２−ヒドロキシテトロン酸を０.８mlのＣＤＣｌ₃ に希釈することにより調製した。懸濁液を０.０１ml（０.１ミリモル）の（Ｒ ）−（＋）−メチルベンジルアミンを加えることにより溶液にした。結晶化直前 に試料の¹H NMRスペクトルを取った。Ｄ₂Ｏを添加すると、２〜４分以内に試料 が結晶化した：¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.61-7.18(m，(過剰のアミン))，5.08(s，1H) ，5.03(s，1H)，3.97(q，J＝6.7Hz,(過剰のアミン))，3.84(br s，(NH₃+過剰の アミン))，1.33(d，J＝6.7Hz，(過剰のアミン))。（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミンによる（Ｒ）−（−）−５−[(１,１′ −ビフェニル)４−イル]−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンの塩 が 、¹H NMR分析により９８％ｄｅより大きいことを求めた。試料をラセミ体の調製 に記載されたように調製した：¹H NMR（CDCl₃）δ 7.58-7.25(m，22H(過剰のア ミン))，5.69(br s，7H(NH₃+過剰のアミン))，4.98(s，1H)，3.96(q，J＝6.7Hz ，2H(過剰のアミン))，1.34(d，J＝6.7Hz，7H(過剰のアミン))。 実施例４ Ａ．（４Ｓ）−（＋）−エチル２−［β−（１,１′−ビフェニル）４−イル） −α−((２,２−ジメチル)１−プロパノイル)オキシ−β−((１,１−ジメチル) ジメチルシリル)オキシ］エタン−２−カルボキシレート−１,３−ジチアン を、 実 施例３Ａの（Ｒ）−（−）−エナンチオマーの合成と同じ手順により調製した。 生成したジアステレオマーの混合物（８.５：１.５）は分離しなかった。 Ｂ．（４Ｓ）−（＋）−エチル４−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−３−(( ２,２−ジメチル)１−プロパノイル)オキシ−４−((１,１−ジメチルエチル)ジ メチルシリル)オキシ−２−オキソブタノエート を、（４Ｒ）−（−）−エナン チオマーの実施例３Ｂと同じ手順により調製した。 Ｃ．（Ｓ）−（＋）−５−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−３−((２,２−ジ メチル)−１−プロパノイル)オキシ−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン を 、（Ｒ）−（−）−エナンチオマーの実施例３Ｃと同じ手順により調製した。 m.p．210-215℃分解; α²² _D+84.8°(c＝0.466，EtOH)。 Ｄ．（Ｓ）−（＋）−５−[(１,１′−ビフェニル)４−イル]−２,３−ジヒドロ キシ−２（５Ｈ）−フラノン を、（Ｒ）−（−）−エナンチオマーの実施例３Ｄ と同じ手順により調製した。m.p．182-187℃分解; α²² _D+145°(c＝0.11，EtOH) 。 （Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミンによる（Ｓ）−（＋）−５−[(１,１′ −ビフェニル）４−イル］−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン の塩 を、¹H NMR分析により９８％ｄｅより大きいことを求めた。ラセミ塩に対して記 載されたように試料を調製した：¹H NMR（CDCl₃）δ 7.54-7.19(m，(過剰のアミ ン))，5.05(s，1H)，4.03(q，J＝6.6Hz)，3.28(br s，NH₃+過剰のアミン)，1.35 (d，J＝6.6Hz)。 実施例５ Ａ．（４Ｒ）−（−）−エチル２−カルボキシレート−２−［α−((２,２−ジ メチル)１−プロパノイル)オキシ−β−((１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリ ル)オキシ−β−フェニル］−１,３−ジチアン ： アルゴン下２５mlのＴＨＦ（Ｎａ／ベンゾフェノンから新たに蒸留）中１.５ ８ml（１０.０ミリモル）のエチル１,３−ジチアン−２−カルボキシレートの溶 液を−７８℃まで冷却し（ＣＯ₃/アセトン）、６.７ml（１０.０ミリモル）の１ .５M ＬＤＡ（シクロヘキサン溶液）を攪拌しながら加えた。反応混合液を１０ 分間ドライアイス浴から取り出し、−７８℃まで冷却し、１時間攪拌した。２. ２６ｇ （９.０ミリモル）の（Ｒ）−（−）−１−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチル シリル）オキシ]ベンズアルデヒド、６mlのＴＨＦ及び１.２５ml（１０ミリモル ）の塩化ピバロイルからなる溶液を攪拌しながら滴下し、−７８℃で２時間及び 室温で１時間攪拌を続けた。反応混合液を２００mlのＥｔ₂Ｏで希釈し、２０ml のＨ₂Ｏで１回、２０mlの５％水性ＨＣｌで２回、２０mlのＨ₂Ｏで１回及び２０ mlの食塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、濃縮した。ＥｔＯＡ ｃ：ヘキサン（０.５：９.５）を用いてシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）に よりクロマトグラフィー処理し蒸留（０.３mmHg、１１０℃）して過剰のエチル １,３−ジチアン−２−カルボキシレートを除去して３ｇ（６３％）の標記ジチ アンをジアステレオマーの８.３：１.７混合物（δ５.９２(大きい方)及び５.６ ７(小さい方)におけるベンジルプロトンの積分）として得た。純粋な主要ジアス テレオマーの分析用試料をクロマトグラフィーで単離した：IR（NaClプレート） 2960，2929，2904，1729，1279，1250，1215，1140，1113，1093，1057，1030， 847，838cm^-1; 主要異性体の¹H NMR(CDCl₃)δ 7.35-7.18(m，5H)，5.92(d，J＝7 .7Hz，1H)，5.11(d，J＝7.7Hz，1H)，4.22-4.08(m，2H(-OCH₂CH₃))，3.33(ddd， J＝3.5，10.5，14.0Hz，1H)，3.09(ddd，J＝3.2，10.8，14.0Hz，1H)，2.86-2.7 1(m，2H)，2.10-1.86(m，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，0.96(s，9H)，0.73(s， 9H)，0.06(s，3H)，-0.24(s，3H)。C₂₆H₄₂O₅SiS₂の分析; 計算値: C，59.29; H ，8.04，実測値: C，59.01; H，7.28。 Ｂ．（４Ｒ）−（−）−エチル４−ベンゼン−３−((２,２−ジメチル)１−プロ パノイル)オキシ)−４−((１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ− ２−オキソブタノエート ： ２０mlのアセトニトリル：水（８：２）中０.５４ｇ（４.０ミリモル）のＮ− クロロスクシンイミド及び０.７７ｇ（４.５ミリモル）の硝酸銀(ＡｇＮＯ₃)の 溶液に、２mlのアセトン中実施例５Ａで調製された０.５３ｇ（１.０ミリモル） のピバロイルジチアンジアステレオマーの溶液を加えた。反応混合液を室温で２ ５分間攪拌し、１分間隔で次のものを加えることにより急冷した：１mlのＮａ₂ ＳＯ₃飽和溶液；１.０mlのＮａ₂ＳＯ₃飽和溶液；１.０mlの食塩水及び７０mlの ＣＨ₂Ｃｌ₂:ヘキサン（１：１）。有機層を分離し、１５mlの食塩水で１回洗浄 し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濃縮した（注、溶媒を全てクロマトグラフィー前に除 去するか又は過剰のスクシンイミドが化合物で溶離することは不可欠である）。 粗生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）で希釈し、溶離液としてＥｔＯＡｃ ：ヘキサン（９.５：０.５）を用いてシリカゲルでろ過して０.３０ｇ（７０％ ）の標記α−ケトエステルを無色の油状物の形でジアステレオマーの８.３：１. ７混合物（δ５.７２(小さい方)及び５.６５(大きい方)におけるベンジルプロト ンの積分(¹H NMR)）として得た：IR（NaClプレート）2960，2931，2860，1736， 1271，1259，1153，838cm^-1; 混合物の¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.41-7.25(m，6H(大き い方及び小さい方))，5.71(d，J＝5.4Hz，0.2H(小さい方))，5.66(d，J＝8.0Hz ，1H(大きい方))，5.23(d，J＝5.4Hz，0.2H(小さい方))，4.98(d，J＝8.0Hz，1H (大きい方))，4.28(q，J＝7.2Hz，2H(大きい方))，4.14(q，J＝7.2Hz，0.4H(小 さい方))，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，0.6H(小さい方))，1.16 (s，1.8H(小さい方))，1.05(s，9H(大きい方))，0.84(s，1.8H(小さい方))，0.7 8(s，9H(大きい方))，0.02(s，0.6H(小さい方))，0.01(s，3H(大きい方))，-0.0 2(s，0.6H(小さい方))，-0.04(s，3H(大きい方)); C₂₃H₃₆O₆Siの分析: 計算値; C，63.27; H，8.31: 実測値; C，62.90; H，7.60。 Ｃ．（Ｒ）−（−）−５−ベンゼン−３−((２,２−ジメチル)−１−プロパノイ ル)オキシ−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン 実施例５Ｂで調製した（４Ｒ）−（−）−α−ケトエステル（０.２８ｇ；０. ６４ミリモル）を２０mlのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中０.７ml（０.７ミリモル） の１.０M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液を攪拌しながら滴下した。この 反応溶液は黄色に変わり、１０分後に５mlの１０％水性ＨＣｌ及び７５mlのＥｔ₂ Ｏを加えた。Ｅｔ₂Ｏ層を分離し、１０mlの５％ＨＣｌ水溶液で１回、１０mlの Ｈ₂Ｏで２回及び１０mlの食塩水で１回洗浄し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、減圧下で 濃縮して１７０mg（９５％）の標記テトロン酸を得た。分析用試料をＣＨＣｌ₃ 及びヘキサンから再結晶した：m.p．135-138℃; α²² _D-80.4°(c＝0.734，EtOH) ; IR（KBr,ペレット）3037，2989，2976，2937，2875，2717，1762， 1761，1481，1456，1367，1340，1290，1265，1128，1018，771cm^-1; ¹H NMR(CD Cl₃)δ 7.42-7.39(m，5H)，5.69(s，1H)，1.35(s，9H); C₁₅H₁₆O₅の分析: 計算 値; C，65.21; H，5.84: 実測値: C，64.76; H，5.62。 Ｄ．（Ｒ）−（−）−３,４−ジヒドロキシ−５−フェニル−２（５Ｈ）−フラ ノン ： 実施例５Ｃのピバロイルテトロン酸（０.１７g、０.６２ミリモル）及び１０m lのＡｃＯＨ：Ｈ₂Ｏ（９.８：０.２）を攪拌しながら混合し、約１００℃まで２ ４時間加温した。スターバーを取り出し、２mlのｉＰｒＯＨですすぎ、黄色溶液 を濃縮して油状物が得、蒸気浴上で温め２mlのＣＨＣｌ₃及び１mlのヘキサンを 加えることにより結晶化した。フラスコを徐々に室温まで及び次に０℃で３時間 冷却した。結晶性固形物をろ過し、ＣＨＣｌ₃:ヘキサン（１：１）で少しずつ洗 浄して５０mgの光学的に純粋な２−ヒドロキシテトロン酸を得た。母液を蒸気浴 上で濃縮し、溶液がわずかに混濁するまでヘキサンで希釈した。冷却時に更に１ ５mgの生成物を単離して合計６５mg（５５％）のテトロン酸を得た：m.p．164-1 70℃(分解);文献値ラセミ体 155℃; α²² _D-140°(c＝0.546，EtOH)。（±）−３,４−ジヒドロキシ−５−フェニル-２（５Ｈ）−フラノンの（Ｒ）− （＋）−メチルベンジルアミン塩 を、１２mg（０.０５ミリモル）のラセミ体２ −ヒドロキシテトロン酸を０.８mlのＣＤＣｌ₃溶解することにより調製した。０ .０１ml（０.１ミリモル）の（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミンを加えるこ とにより最初の懸濁液を溶液にした。結晶化直前に試料の¹H NMRスペクトルを取 った。Ｄ₂Ｏを添加後にジアステレオマーベンジルプロトンの分離が最もよく見 られたが、Ｄ₂Ｏは結晶化を開始する：¹H-NMR(CDCl₃)δ 7.37-7.19(m，24H(ジア ステレオマー混合物＋過剰のアミン))，4.99(s，1H(ジアステレオマー))，4.96( s，1H(ジアステレオマー))，4.77(br s，7H(RNH₃+過剰のアミン))，3.70(q，J＝ 6.7Hz，3H(ジアステレオマー混合物＋過剰のアミン)，1.18(d，J＝6.7Hz，8H(ジ アステレオマー混合物＋過剰のアミン))。（Ｒ）−（−）−３,４−ジヒドロキシ−５−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン の（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン塩 は、¹H NMR分析により９８％ｄｅよ り大きかった。実施例５Ｄの（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシテトロン酸（１２ mg；０.０５ミリモル）を、０.０１ml（０.１ミリモル）の（Ｒ）−（＋）−メ チルベンジルアミンを含む０.８mlのＣＤＣｌ₃に溶解した：¹H NMR(CDCl₃)δ 7. 32-7.18(m，16H)，6.04(br s，6H(RNH₃+過剰のアミン))，4.88(s，1H)，3.84(q ，J＝6.7Hz，2H(過剰のアミン))，1.26(d，J＝6.7Hz，6H(過剰のアミン))。 実施例６ Ａ．（４Ｓ）−（＋）−エチル２−カルボキシレート−２−［α−((２,２−ジ メチル)１−プロパノイル)オキシ−β−((１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリ ル)オキシ−β−フェニル］−１,３−ジチアン を、（Ｒ）−（−）−エナンチオ マーの合成の実施例５Ａと同じ手順で調製した。生成したジアステレオマーの混 合物（８.３：１.７）は分離しなかった。 Ｂ．（４Ｓ）−（＋）−エチル４−ベンゼン−３−((２,２−ジメチル)１−プロ パノイル)オキシ）−４−((１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ−２ −オキソブタノエート を、（４Ｒ）−（−）−エナンチオマーの実施例５Ｂと同 じ手順で調製した。 Ｃ．（Ｓ）−（＋）−５−ベンゼン−３−((２,２−ジメチル)１−プロパノイル )オキシ）−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン を、実施例５Ｃの（Ｒ）− （−）−エナンチオマーと同じ手順で調製した。：m.p．136-139℃; α²² _D+81.9 °(c＝0.804，EtOH)。 Ｄ．（Ｓ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシ−５−フェニル−２（５Ｈ）−フラ ノン を、Ｒ−エナンチオマーの調製の実施例５Ｃと同じ手順で調製した：m.p．1 65-170℃分解; 文献値²⁹142-143℃; α²² _Na589+135°(c＝0.512，EtOH)文献値α²² _D +109.4°(c＝0.80，MtOH)。²⁹ （Ｓ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシ−５−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン の（Ｒ）−（＋）−メチルベンジルアミン塩 は、¹H NMR分析により９８％ｄｅよ り大きかった。（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシテトロン酸（１２mg；０.０５ ミリモル）を０.８mlのＣＤＣｌ₃及び０.０２ml（０.２ミリモル）の（Ｒ）−（ ＋）−メチルベンジルアミンに溶解した。¹H NMR(CDCl₃)δ 7.30-7.17(m，14H( 過剰のアミン))，6.40(br s，6H(NH₃+過剰のアミン))，4.98(s，1H)，3.72 (q，J＝6.7Hz，1.6H(過剰のアミン))，1.22(d，J＝6.7Hz，5H(過剰のアミン))。 実施例７ Ａ．２β（Ｒ）−２−カルボメトキシ−２−［β−[(１,１−ジメチルエチル)ジ メチルシリル］オキシ−α−（２,２−ジメチル−１−プロパノイルオキシ）− β−(４−イソブチルフェニル)]−１,３−ジチアン Ｎ₂下で火炎乾燥し−７ ８℃における３０mlの無水ＴＨＦ及び２.１ｇ（１１.５ミリモル）のメチル１, ３−ジチアン−２−カルボキシレートを含む１００mlの３つ口丸底フラスコに、 ７.７mlの１.５M ＬＤＡを加えた。反応混合液を４５分間攪拌し、５mlのＴＨＦ 中３.２ｇ（１０.４ミリモル）の（Ｒ）−（−）−２−[(１,１−ジメチルエチ ル)ジメチルシリル]オキシ−２−（４−イソブチル）フェニルアセトアルデヒド 及び１.４ml（１１.５ミリモル）の塩化ピバロイルの溶液を加えた。攪拌を２時 間続け、次に２５mlの５％ＨＣｌ溶液を加えた。混合液を２×７５mlのエーテル で抽出した。合わせたエーテル層を２５mlの５％ＨＣｌ、２５mlのＨ₂Ｏ及び食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０.６： ９.４）を用いてシリカゲルで精製し、次にKugelrohr蒸留(１００℃、０.３mmHg )し、過剰のメチル１,３−ジチアン−２−カルボキシレートを除去して、３.５ ｇ（５９.２％）の標的ブタノエートをジアステレオマーの（１／３）混合物を 得た：¹H NMR(CDCl₃)δ（主要ジアステレオマー）7.25-7.00(m，4H)，5.92(d，J ＝8.1Hz，1H)，5.02(d,J＝8.1Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.2-2.3(m，6H)，2.1-1.7 (m，3H)，0.96(s，9H)，0.84-0.76(m，6H)，0.71(s，9H)，0.03(s，3H)，-0.23( s，3H)。 Ｂ．メチル（４Ｒ）−４−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ− ３−（２,２−ジメチル）−１−プロパノイルオキシ−４−（４−イソブチルフ ェニル）−２−オンブタノエート １２０mlのＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（８／２）中 ４.７ｇ（２７.５ミリモル）のＡｇＮＯ₃及び３.３ｇ（２４．６ミリモル）のＮ ＣＳの急速攪拌懸濁液に、３.５ｇ（６.１ミリモル）の２β（Ｒ）−２−カルボ メトキシ−２−[β−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ−α−（ ２,２−ジメチル−１−プロパノイルオキシ）−β−(４−イソブチルフェニル)] −１, ３−ジチアンを加えた。白色沈殿が直ちに生成し、反応混合液を３５分間攪拌し た。１分の間隔で２mlのＮａＨＣＯ₃飽和溶液、２mlのＮａ₂ＣＯ₃飽和溶液、２m lの食塩水及び１２０mlのＣＨ₂Ｃｌ₂/ヘキサン（１／１）を順次加えることによ り反応液を急冷した。水層を分離し、有機層を２５mlの食塩水で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄で乾燥し、固形物まで濃縮した。固形物を希釈し、１０mlのＥｔＯＡｃ／ヘ キサン（２／８）で希釈及び摩砕し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９. ５／０.５）を用いてシリカゲルパッドでろ過して２.９３ｇ（９９％）のブタノ エート（無色の油状物）をジアステレオマーの（３／１）混合物として得た：¹H NMR(CDCl₃)δ（主要ジアステレオマー）7.31-7.10(m，4H)，5.65(d，8.2Hz，1H )，4.95(d，8.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.46(d，7.5Hz，2H)，1.84(七重線，J＝ 6.7Hz，1H)，1.06(s，9H)，0.86(d，J＝4.8Hz，6H)，0.79(s，9H)，-0.05(s，3H )，-0.26(s，3H)。 Ｃ．（Ｒ）−（−）−３−（２,２−ジメチル）−１−プロパノイルオキシ−５ −（４−イソブチル）フェニル−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン ５ ０mlのＴＨＦ中４６５ml（０.９ミリモル）のメチル４（Ｒ）−４−[(１,１−ジ メチルエチル)ジメチルシリル]オキシ−３−（１,１−ジメチル）プロパノイル オキシ−４−（４−イソブチルフェニル）−２−オンブタノエートに、１.０ml （１.０ミリモル）の１M ＴＢＡＦを３〜５分かけて加えた。無色の溶液が直ち に黄色に変わり、１５mlの５％ＨＣｌ及び５０mlのエーテルを加えることにより 反応液を急冷した。有機層を分離し、１０mlのＨ₂Ｏ、５mlの食塩水で洗浄し、 乾燥ＭｇＳＯ₄し、濃縮した。粗テトロン酸を５０mlのエーテル／ヘキサン（１ ／１）に溶解し、５×１０mlのＮａＨＣＯ₃飽和溶液で抽出した。重炭酸塩抽出 液を集め、１５mlのエーテル／ヘキサン（１／１）で洗浄し、ｐＨ１まで酸性に し、２×３０mlのエーテルで抽出した。エーテル抽出液を合わせ、１０mlのＨ₂ Ｏ、１０mlの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して１４０mg（４７％ ）のわずかに黄色の固形物を得た：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.3-7.1(m，4H)，5.65(s， 1H)，2.56(d，J＝7.6Hz，2H)，1.85(七重線，J＝6.8Hz，1H)，1.28(s，9H)，0.8 5(d，J＝6.8Hz，6H)。 Ｄ．（Ｒ）−（−）−３,４−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチル）フェニル − ２（５Ｈ）−フラノン −６０℃で２０mlのＴＨＦに溶解した２００mg（０. ６ミリモル）の（Ｒ）−（−）−３−（２,２−ジメチル）−１−プロパノイル オキシ−５−（４−イソブチル）フェニル−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラ ノンを含むアルゴン下で火炎乾燥したフラスコに０.４ml（０.６ミリモル）の１ .５M ＬＤＡを加えた。黄色−橙色溶液を５分間攪拌した後、０.７２ml（０.７ ２ミリモル）の１.０M ＤＩＢＡＬを徐々に加えた。反応液を２時間攪拌し、１ ０mlの５％ＨＣｌ溶液及び３０mlのエーテルを加えることにより急冷した。有機 層を１０mlの５％ＨＣｌ溶液、１０mlのＨ₂Ｏで洗浄し、３×２０mlのＮａＨＣ Ｏ₃飽和溶液で抽出した。重炭酸塩抽出液を１０mlのエーテルで洗浄し、ｐＨ１ まで酸性にし、２×３０mlのエーテルで抽出した。エーテル抽出液を合わせ、１ ０mlのＨ₂Ｏ、１０mlの食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して白色固体 物質を得た。エーテル及びヘキサンから再結晶して１１０mgの白色粉末を得た：¹ H NMR(アセトン-d₆)δ 7.30-7.20(m，4H)，5.64(s，1H)，2.50(d，J＝7.1Hz，2 H)，1.87(七重線，J＝6.8Hz，1H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H); C₁₄H₁₆O₄+1/2H₂Oの 分析: 計算値; C，65.39; H，6.66: 実測値: C，65.45; H，6.88。（Ｒ）−メチルベンジルアミンジアステレオマー塩のＣＤＣｌ₃中で¹H NMR分析 により光学純度を求めた。 ラセミ体３,４−ジヒドロキシ−５−（４−イソ ブチル）フェニル−２（５Ｈ）−フラノンの（Ｒ）−メチルベンジルアミン塩の¹ H NMR分析。１滴（ガラスピペットから）の（Ｒ）−メチルベンジルアミンを１ ２mgのラセミ体３,４−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチル）フェニル−２（ ５Ｈ）−フラノンに加えた。黄色混合液を０.７５mgのCDCl₃に溶解し、塩が溶液 から沈殿する傾向があるので直ちに¹H NMRを記録した：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.37-7 .06[m，30H(過剰のアミン)]，5.01(s，1H)，4.99(s，1H)，3.93[q，J＝6.6Hz，4 H(過剰のアミン)]，2.42(d，J＝6.9Hz，4H)，1.82-1.75(m，2H)，1.30[d，J＝6. 7Hz，16H(過剰のアミン)]，0.86-0.81(m，12H)。（Ｒ）−３,４−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチル）フェニル−２（５Ｈ） −フラノンの（Ｒ）−メチルベンジルアミン塩の¹H NMR分析 １滴（ガラスピ ペットから）の（Ｒ）−メチルベンジルアミンを１２mgの（Ｒ）−３,４−ジヒ ドロキシ−５−（４−イソブチル）フェニル−２（５Ｈ）−フラノンに加えた。 黄色 混合液を０.７５mgのＣＤＣｌ₃に溶解し、塩が溶液から沈殿する傾向があるので 直ちに¹H NMRを記録した：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.35-7.06[m，30H(過剰のアミン)] ，4.84(s，1H)，3.95[q，J＝6.7Hz，4H(過剰のアミン)]，2.41（d，J＝7.1Hz，2 H)，1.79(七重線 J＝6.7Hz，1H)，1.32[d，J＝6.7Hz，12H(過剰のアミン)]，0. 84(dd，J＝3.1Hz，6.6Hz，6H)。 実施例８ Ａ．２β（Ｓ）−２−カルボメトキシ−２−［β−[(１,１−ジメチルエチル)ジ メチルシリル]オキシ−α−（２,２−ジメチル−１−プロパノイルオキシ−β− （４−イソブチルフェニル）］−１,３−ジチアン を、２β（Ｒ）−２−カルボ メトキシ−２−［β−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ−α− （２,２−ジメチル−１−プロパノイルオキシ）−β−(４−イソブチルフェニル )]−１,３−ジチアンの合成の実施例７Ａと同様の方法で調製した。 Ｂ．メチル４（Ｓ）−４−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ− ３−（２,２−ジメチル）−１−プロパノイルオキシ−４−（４−イソブチルフ ェニル）−２−オンブタノエート を、メチル４（Ｒ）−４−[(１,１−ジメチル エチル)ジメチルシリル]オキシ−３−（２,２−ジメチル）−１−プロパノイル オキシ−４−（４−イソブチルフェニル）−２−オンブタノエートの合成の実施 例７Ａに記載されたように調製した。 Ｃ．（Ｓ）−（＋）−３−((２,２−ジメチル)−１−プロパノイルオキシ−５− （４−イソブチル）フェニル−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン を、メチ ル４（Ｓ）−４−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ−３−（１, １−ジメチル）プロパノイルオキシ−４−（４−イソブチルフェニル）−２−オ ンブタノエートで出発して（Ｒ）−（−）−３−（２,２−ジメチル）−１−プ ロパノイルオキシ−５−（４−イソブチル）フェニル−４−ヒドロキシ−２（５ Ｈ）−フラノンの実施例７Ｃに記載されたように調製した。 Ｄ．（Ｓ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチル）フェニル −２（５Ｈ）−フラノン を、（Ｒ）−（−）−３,４−ジヒドロキシ−５−（４ −イソブチル）フェニル−２（５Ｈ）−フラノンの実施例７Ｄに記載されたよう に調製した。（Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−５−（４−イソブチル）フェニル−２（５Ｈ） −フラノンの（Ｒ）−メチルベンジルアミン塩の¹H NMR分析 １滴（ガラスピ ペットから）の（Ｒ）−メチルベンジルアミンを１２mgの（Ｓ）−３,４−ジヒ ドロキシ−５−（４−イソブチル）フェニル−２（５Ｈ）−フラノンに加えた。 黄色混合液を０.７５mlのＣＤＣｌ₃に溶解し、塩が溶液から沈殿する傾向がある ので直ちに¹H NMRを記録した：¹H NMR(CDCl₃)δ 7.30-7.05[m，12H(過剰のアミ ン)]，5.02(s，1H)，3.72[s(幅広い)，1H(過剰のアミン)]，2.39(d，J＝7.1Hz， 2H)，1.79(七重線 J＝6.6Hz，1H)，1.22[d，J＝6.2Hz，4H(過剰のアミン)]，0. 83(dd，J＝1.2Hz，6.6Hz，6H)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉａ又はＩｂを有する光学的に純粋な化合物の調製方法であって、 （ａ）下記式ＩＩを有する光学的に純粋なアルデヒド又はその対応する異性 体 （式中、Ｐｒはｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、チオメチ ル及びメトキシメチルからなる群より選ばれたヒドロキシ保護基であり、Ｚは置 換又は無置換アリール基である。） とアルキル１,３−ジチアン−２−カルボキシレートのアニオンとを反応させ 、次に中間体アルコキシドアニオンをピバロイルハロゲン化物で捕捉して下記式 を有する保護エステル又はその対応する異性体を得る工程、 （式中、Ｚ及びＰｒは上で定義した通りであり、ａｌｋは低級アルキル基であ る。） （ｂ）式ＩＩＩの保護エステルを酸化加水分解して下記式ＩＶを有するα− ケトエステル又はその対応する異性体を得る工程、 （式中、Ｚ、Ｐｒ及びａｌｋは上で定義した通りである。）； （ｃ）式ＩＶのエステルを接触環化して下記式Ｖを有する２−ピバロイルオ キシテトロン酸誘導体又はその対応する異性体を得る工程、 （式中、Ｚ及びＰｒは上で定義した通りである。）；及び （ｄ）ピバロイルエステル基を加水分解又は水素化物還元によって除去して 式Ｉａ或いはＩｂの所望の光学的に純粋な４−アリール−２−ヒドロキシテトロ ン酸を得る工程： を含む方法。 ２．工程（ａ）で用いられる保護基がｔ−ブチルジメチルシリルである請求項１ 記載の方法。 ３．工程（ａ）で用いられるアルキル１,３−ジチアン−２−カルボキシレート がエチル又はメチル１,３−ジチアン−２−カルボキシレートである請求項１記 載の方法。 ４．工程（ｂ）の酸化加水分解がＮ−クロロスクシンイミド及び硝酸銀を用いて 行われる請求項１記載の方法。 ５．工程（ｃ）の環化がフッ化テトラブチルアンモニウムで誘導される請求項１ 記載の方法。 ６．工程（ｄ）の加水分解が酢酸で達成される請求項１記載の方法。 ７．ピバロレート開裂がＤＩＢＡＬ−Ｈを用いる選択的水素化物還元によって達 成される請求項１記載の方法。 ８．調製された光学的に純粋な生成物が（Ｓ）−（＋）−５−ｐ−クロロフェニ ル）−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンである請求項１記載の方法 。 ９．調製された光学的に純粋な生成物が（Ｓ）−（＋）−５−[(１,１′)ビフェ ニル）−４−イル]−３,４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンである請求項 １記載の方法。 10．請求項１記載の方法で調製された下記一般式Ｉａ又はＩｂを有する光学的に 純粋な化合物又はその生理的に許容しうる塩。 （式中、Ｚはアリール基又はアラルキル基又は置換アリール基又は置換アラル ル基である。） 11．（Ｓ）−（＋）−５−（ｐ−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロキシ−２ （５Ｈ）−フラノンである請求項10記載の化合物。 12．（Ｓ）−（＋）−５−[(１,１′−ビフェニル)−４−イル]−３,４−ジヒド ロキシ−２（５Ｈ）−フラノンである請求項10記載の化合物。 13．（Ｓ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシ−５−フェニル−２（５Ｈ）−フラ ノンである請求項10記載の化合物。 14．請求項１の方法で調製された下記式Ｉａ又はＩｂを有する光学的に純粋な化 合物からなる群より選ばれた化合物の有効量を含む医薬組成物。 （式中、Ｚはアリール基又はアラルキル基又は置換アリール基又は置換アリー ル基である。） 15．該化合物が（Ｓ）−（＋）−５−（ｐ−クロロフェニル）−３,４−ジヒド ロキシ−２（５Ｈ）−フラノンである請求項14記載の医薬組成物。 16．該化合物が（Ｓ）−（＋）−５−[(１,１′−ビフェニル)−４−イル］−３ , ４−ジヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンである請求項14記載の医薬組成物。 17．該化合物が（Ｓ）−（＋）−３,４−ジヒドロキシ−５−フェニル−２（５ Ｈ）−フラノンである請求項14記載の医薬組成物。