JPH10503603A - コンタクトレンズ処置用の生理的食塩水 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 コンタクトレンズの処置に有用な改良された生理的食塩水溶液を開示する。同様な目的のために用いられる先行技術の生理的食塩水溶液とは異なり、本発明の溶液は、眼組織に有害であると考えられる慣用的な抗菌剤を含有しない。むしろ、本発明の溶液はホウ酸塩−ポリオール錯体と、１種以上のアニオン界面活性剤又は非イオン界面活性剤と、低分子量アミノ酸（例えば、グリシン）とを含有する。この組成物が抗菌剤汚染(antimicrobial contamination)から生理的食塩水溶液を保護し、眼組織に対して比較的無害であり、ある一定のコンタクトレンズ殺菌系に用いられる酸化剤と適合することが判明している。この組合せはコンタクトレンズの洗浄を促進する。

Description

【発明の詳細な説明】 コンタクトレンズ処置用の生理的食塩水 発明の分野 本発明はコンタクトレンズ処置用の製品の分野に関する。より詳しくは、本発 明はコンタクトレンズのすすぎ洗い、浸漬及び保存用の改良された生理的食塩水 に関する。本発明の生理的食塩水は、しばしば眼の組織に対する種々の有害な影 響と関連している慣用的な抗菌性防腐剤を含まないので、同様な目的に用いられ る先行技術の生理的食塩水溶液に比べて有意な改良を示すと考えられる。先行技 術の生理的食塩水溶液は防腐性（preserved）か又は非防腐性（unpreserved）か のいずれかであった。防腐性生理的食塩水に用いられる抗菌剤は主としてソルビ ン酸又はチメロサールであったが、ポリマー抗菌剤も用いられている。ソルビン 酸又はチメロサールによって保存される生理的食塩水はレンズを変色することが 知られ、チメロサールは一部の患者に過敏症反応を惹起することが知られる。こ れらの先行技術の生理的食塩水溶液はまた、例えば塩素、次亜塩素酸及びヨウ素 のような酸化剤と非相容性でもある。 エチレンジアミン四酢酸とその一ナトリウム塩、二ナトリウム塩及び三ナトリ ウム塩（集約的に、本明細書では“ＥＤＴＡ”と呼ぶ）とは、眼科製品、特に例 えば生理的食塩水溶液のような、コンタクトレンズの処置用の製品に多年にわた って用いられている。ＥＤＴＡは、上記化学的防腐剤の抗菌効果、特にグラム陰 性菌に対するような防腐剤の効果を強化するために、防腐性生理的食塩水溶液に 用いられている。しかし、幾つかの科学的研究は、ＥＤＴＡが角膜細胞を損傷す る可能性があることを指摘している。例えばＣｏｌｌｉｎ等，“単離したモルモ ット角膜の角膜細胞及び内皮に対するＮａ₂ＥＤＴＡの効果”，Ｉｎｔｅｒｎａ ｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｃｌｉｎｉｃ ，９巻，５号，９月／ １０月，１９８２を参照のこと。さらに、ＥＤＴＡは例えば塩素、ヨウ素及び他 の酸化剤のような、コンタクトレンズ処置用組成物のある種の成分とも非相容性 である。 多重用量容器に入れて販売される非防腐性生理的食塩水溶液はエーロゾル容器 又は圧搾可能なプラスチックボトルのいずれか中にパッケージされる。エーロゾ ル缶中にパッケージされる生理的食塩水溶液は容器の費用と専門的な技術とのた めに高価である。さらに、エーロゾル缶中に含有される生理的食塩水溶液は無菌 性を得るためにγ線照射され；これは溶液中に過酸化物を生成する。これらの過 酸化物は塩素又は次亜塩素酸と反応して、微生物学的に不活性な塩化物を形成す る。したがって、エーロゾル生理的食塩水は、例えば塩素、次亜塩素酸又はヨウ 素のような酸化剤を用いるコンタクトレンズ殺菌系とも適合しない。非防腐性生 理的食塩水は圧搾可能なボトルにパッケージすることもできる；しかし、これら の溶液は低い抗菌活性を有し、ひと度容器を開封したならば、３０日間使用した 後に廃棄しなければならない。 １９９０年に、第１世代生理的食塩水溶液の欠点の一部を解消した第２世代生 理的食塩水溶液が導入された。しかし、防腐剤として５０ｐｐｍのメタホウ酸塩 (metaborate)を含有するこの生理的食塩水溶液は長期間使用時に角膜損傷を惹起 することがある。さらに、過酸化物防腐性(peroxide-preserved)生理的食塩水溶 液は塩素のような酸化剤と適合しない。この不適合性は塩素又は他の酸化剤を含 有するコンタクトレンズ殺菌錠剤の希釈剤としての過酸化物防腐性生理的食塩水 溶液の使用を妨げる。 上記状況を考慮すると、（１）溶液若しくはこの溶液で処置したコンタクトレ ンズの抗菌剤汚染(antimicrobial contamination)の危険性を防止するために充 分に防腐剤を加えられ、（２）眼組織に対して無害であり、かつ（３）酸化剤と 化学的に適合する、コンタクトレンズ処置用の改良された生理的食塩水溶液の必 要性が存在する。特に、上記必要条件を満たし、ＥＤＴＡを含有しない防腐性多 重用量生理的食塩水溶液の必要性がある。本発明はこれらの必要性を満たすこと を目的とする。発明の概要 本発明は、ホウ酸塩−ポリオール錯体と、アニオン及び／又は非イオン界面活 性剤と、低分子量アミノ酸（例えば、グリシン）との組合せが細菌その他の微生 物による汚染に対して保護されるように充分な抗菌活性を有し、眼組織（特に角 膜）に対して比較的無害である生理的食塩水溶液を生じるという発見に基づく。 この生理的食塩水溶液はまた、ある一定のコンタクトレンズ殺菌系に用いられる 酸化剤（例えば、塩素）とも化学的に適合する。上記利点の他に、本発明の改良 された生理的食塩水溶液はコンタクトレンズの洗浄を促進する。 本発明はグリシンその他の低分子量アミノ酸の新規な用途に一部基づく。本発 明者は、このようなアミノ酸が抗菌性防腐剤の活性を強化し、キレート化剤とし ても有用であることを発見した。低分子量アミノ酸は緩衝液及び緊張化剤(tonic ity agent)としても役立つことができる。 本発明の自己防腐性(self-preserved)生理的食塩水溶液はあらゆる既知種類の コンタクトレンズを処置するために使用可能である。これらの溶液は例えば加熱 ユニットと組合せて用いる場合のレンズの加熱殺菌(thermal disinfection)、並 びにコンタクトレンズの毎日の洗浄、すすぎ洗い及び保存のような、種々な目的 のために使用可能である。さらに、これらの溶液は殺菌錠剤又は他の固体殺菌錠 剤、特に例えば塩素、次亜塩素酸又はヨウ素のような酸化剤を含有する錠剤のた めに特に有用な溶剤である。これらの溶液はまた、例えば１種以上のタンパク質 分解酵素を含有する錠剤のような、固体洗浄剤の溶剤としても使用可能である。 本発明の生理的食塩水溶液は、ひと度容器を開封した後に、３０日間以上使用 可能である。ソルビン酸又はチメロサールを含有する先行技術の生理的食塩水溶 液とは異なり、本発明の溶液はコンタクトレンズを変色させない。また、本発明 の生理的食塩水溶液は好ましくはＥＤＴＡを含まず；溶液中にＥＤＴＡが存在し ないことは角膜細胞に対する損傷の危険性を除去する。最後に、本発明の溶液の コストは先行技術のエーロゾル生理的食塩水溶液のコストよりもかなり低い。好ましい実施態様の説明 本発明の改良された生理的食塩水溶液はホウ酸塩−ポリオール錯体を含有する 。本明細書で用いるかぎり、“ホウ酸塩(borate)”なる用語はホウ酸、ホウ酸の 塩及びその他の製薬的に受容されるホウ酸塩、又はこれらの組合せを意味する。 ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネ シウム、ホウ酸マンガン、及び他のこのようなホウ酸塩が最も適する。本明細書 で用いる“ポリオール”なる用語は、他に指定しない限り、相互に関してトラン ス 配置ではない、少なくとも２個の隣接−ＯＨ基を有する任意の化合物を意味する 。結果として得られる錯体が水溶性であり、製薬的に受容されるものである限り 、ポリオールは線状若しくは環状、置換若しくは非置換のいずれでも又はこれら の混合物でもよい。このような化合物は糖、糖アルコール、糖酸及びウロン酸を 包含する。好ましいポリオールは糖、糖アルコール及び糖酸であり、非限定的に 、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール及びソルビトールを包含す る。特に好ましいポリオールはマンニトールとグリセリンであり；マンニトール が最も好ましい。眼用組成物(ophthalmic composition)へのホウ酸塩−ポリオー ル錯体の使用は共通に譲渡された同時係属米国特許出願第０８／１９８，４２７ 号（１９９４年２月２１日出願）と、対応するＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９ ３／０４２２６号（国際公開公報第ＷＯ９３／２１９０３号）とに述べられる； 上記出願の全内容は本明細書に援用される。 本明細書に用いられる水溶性ホウ酸塩−ポリオール錯体は、ホウ酸塩に選択し たポリオール（単数又は複数種類）を水溶液中で混合することによって生成する ことができる。ホウ酸塩のポリオールに対するモル比は一般に約１：０．１から 約１：２までの範囲内であり、特に約１：０．２５から約１：０．７５までの範 囲内である。例えばカリウムボロタルトレート(potassium borotartrate)のよう な、一部のホウ酸塩−ポリオール錯体は商業的に入手可能である。 ホウ酸塩−ポリオール錯体は本発明の生理的食塩水溶液中に、約０．５〜約６ ．０重量／容量％（“ｗ／ｖ％”）、好ましくは約１．０〜約２．５ｗ／ｖ％の 量で用いられる。 本発明の生理的食塩水溶液は、表面活性であり、少なくとも若干の限定された 抗菌活性を有する１種以上のアニオン又は非イオン界面活性剤をも含有する。よ り詳しくは、界面活性剤はコンタクトレンズからの付着物の除去を促進するため に表面活性でなければならず、かつコンタクトレンズ上に一般に見い出される微 生物、特にグラム陽性菌（例えば、Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）を殺す及び／又 はこれらの増殖を防止する能力を有さなければならない。界面活性剤は眼刺激状 態の低い発生率をも有さなければならない。 好ましい界面活性剤はアニオン界面活性剤である。より詳しくは、好ましい界 面活性剤はアルキル又はアルキルエトキシレートバックボーンを有し、例えばカ ルボン酸基、乳酸基、コハク酸基又はグルタミン酸基のようなアニオン基を包含 する。アルキルエトキシレートが特に好ましい。界面活性剤は、典型的に、Ｃ₈ −Ｃ₁₈アルキル鎖と１〜２０個のポリエチレンオキシド基とを含有する。 最も好ましいアニオン界面活性剤は、イリノイ州ウッドストック（米国）に存 在するＲ．Ｉ．Ｔ．Ａ．Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから名称“Ｐａｔｉｏｎｉｃ^TM ”で商業的に入手可能であるアシルラクチレート界面活性剤であり、次式を有す る： 式中、ＲはＣ₁₀−Ｃ₃₀アルキルであり、ｎは１、２又は３であり、Ｍは例えばナ トリウム又はカリウムのような一価カチオンである。これらの界面活性剤中で最 も好ましいものはナトリウムラウロイルラクチレート(sodium lauroyl lactylat e)であり、これは名称“Ｐａｔｉｏｎｉｃ^TM１３８Ｃ”で販売され、次式を有す る： これらのアニオン界面活性剤は、界面活性剤であることの他に、特にグラム陽性 菌（例えば、Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）に対する抗菌活性をも有する。 本発明に使用可能である非イオン界面活性剤はアルキルエトキシレート、アル キルフェニルエトキシレート、及びエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロ ックコポリマーを包含する。好ましい非イオン界面活性剤はポリオキシエチレン ラウリルエーテル、例えばＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （デラウエア州ウィルミントン（米国））から商品名“Ｂｒｉｊ^R３５”で商業 的に入手可能であるポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテルである。 本発明の生理的食塩水溶液は、アニオン界面活性剤と非イオン界面活性剤との 組合せを包含して、２種以上の界面活性剤の組合せを含有することができる。界 面活性剤の総使用量は一般に約０．００１〜約０．１ｗ／ｖ％の範囲内、好まし くは約０．００５〜約０．０５ｗ／ｖ％の範囲内である。 本発明に使用可能であるアミノ酸は７５〜２５０の範囲内の分子量を有する。 下記化合物が本発明に使用可能である低分子量アミノ酸の代表的な化合物である ： Ｌ−アラニン グリシン β−アラニン ヒスチジン α−アミノアジピン酸 シスチン α−アミノ酪酸 ロイシン γ−アミノ酪酸 リシン α−アミノイソ酪酸 ノルロイシン アルギニン オルニチン アスパラギン フェニルアラニン アスパラギン酸 ホスホセリン シトルリン サルコシン クレアチン スレオニン グルタミン酸 バリン アルファ（α）カルボン酸基を包含するアミノ酸が好ましい。 アミノ酸の使用量は選択したアミノ酸（単数又は複数種類）の分子量に依存す る。一般に、上記アミノ酸の１種以上が約０．１〜約７．５ｗ／ｖ％の濃度で用 いられる。 本発明に用いるために最も好ましいアミノ酸はグリシンである。グリシンは比 較的単純な低分子量アミノ酸である。これは“アミノ酢酸”としても知られる。 本発明の組成物におけるグリシンの使用量はそれが含有される組成物の種類と組 成物におけるグリシンの機能とに依存して変化する。一般に、組成物に含有され る抗菌防腐剤の活性を強化するためにグリシンを含有する組成物はグリシンを約 ０．１〜約２．５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．１〜約１．０ｗ／ｖ％の量で含有 する。上述した他の機能を果たすために同様な量のグリシンが用いられる。 上記生理的食塩水溶液は当業者に周知の方法に従ってコンタクトレンズを処置 するために使用可能である。例えば、最初に患者の眼からレンズを取り出し、こ のレンズ上にこの溶液の数滴を滴下し、手の掌の中にあるレンズの表面上にこの 溶液をすり込むことによって、この溶液をコンタクトレンズの洗浄に用いること ができる。この生理的食塩水溶液は、コンタクトレンズからデブリ(debris)を洗 い流すためのみにこの溶液を用いる、より活動的でない(more passive)洗浄プロ セスにも使用可能である。また、これらの溶液は酵素清浄化錠剤(cleaning tabl et)の希釈剤として使用可能である。これらの溶液はコンタクトレンズの殺菌に 関連しても使用可能である。さらに詳しくは、この生理的食塩水溶液はコンタク トレンズ殺菌錠剤の溶剤としても使用可能である；生ずる溶液中にレンズを殺菌 し、中和するために充分な時間浸漬する。或いは、上記生理的食塩水溶液を充填 した加熱殺菌ユニットを用いて、コンタクトレンズを加熱殺菌することができる 。本発明の生理的食塩水溶液は自己保存されるので、殺菌後にレンズを保存する ときの微生物汚染の危険性が最小になる。 本発明の改良された生理的食塩水溶液をさらに説明するために、下記実施例を 提供する。 実施例１ 成分 濃度（ｗ／ｖ％） ホウ酸 １．０ マンニトール １．５ グリシン ０．７５ Ｐａｔｉｏｎｉｃ １３８Ｃ ０．０１ ＫＯＨ／ＨＣｌ ｐＨ７．４ 精製水 ｑ．ｓ． 蒸留水の一部に成分を逐次加え、各成分が溶解するまで溶液を撹拌することに よって、上記組成物を製造することができる。全ての成分が溶解したときに、水 の残量を加えることによって溶液を最終量にして、必要な場合には、ｐＨを調節 する。この溶液は２９５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する。これを試験し て、防腐剤の効果に関する合衆国薬局方（“ＵＳＰ”）と合衆国食品医薬品局（ “ＦＤＡ”）との要件を満たすことが判明している；これらの要件は以下では“ 防腐剤効果試験”の略号である“ＰＥＴ”なる用語によって呼ぶことにする。上 記組成物は以下では“製剤Ａ”と呼ぶことにする。 実施例２ 製剤Ａの抗菌効力を評価した。さらに詳しくは、この生理的食塩水溶液の抗菌 活性を２０ミリリットル（“ｍｌ”）のこの溶液を０．１ｍｌの細菌懸濁液と共 にインキュベートすることによって評価した。最終濃度は約１０⁶コロニー形成 単位／ｍｌであった。各時間プル(timepull)において、試験サンプルの１ｍｌア リコートを採取し、続いて、特定の時間間隔で９ｍｌの生理的食塩水中に希釈し て、ＳＣＤAの注入プレート(pour plate)を調製することによって、生残菌数を 測定した。細菌プレートと酵母プレートとを３０℃〜３５℃において２〜３日間 インキュベートした。カビプレート(mold plate)は２０〜２５℃において５日間 インキュベートした。結果は下記表１に示す。 実施例３ 成分 濃度（ｗ／ｖ％） ホウ酸 １．０ マンニトール １．５ グリシン ０．７５ Ｐａｔｉｏｎｉｃ １３８Ｃ ０．０１ Ｂｒｉｊ ３５ ０．０１ ＫＯＨ／ＨＣｌ ｐＨ７．４ 精製水 ｑ．ｓ． 上記組成物は本発明の改良された生理的食塩水溶液の他の実施例を示す。この 組成物の処方は、非イオン界面活性剤（即ち、Ｂｒｉｊ ３５）を含めた以外は 、製剤Ａの処方（上記実施例１参照）と同じである。本明細書で“製剤Ｂ”と呼 ぶ、この組成物は実施例１に述べた操作に従って製造することができる。ＰＥＴ 微生物に対する製剤Ｂの活性の要約を下記表２に示す。 実施例４ ＥＤＴＡが生理的食塩水溶液から簡単に除去されることができるかどうかを判 定するために、下記組成物を試験した；組成物は上記実施例１に述べた操作と同 様な操作を用いて製造した： 製剤Ｃは７．７のｐＨと２９９ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度とを有し、製剤 Ｄは７．７のｐＨと２９４ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度とを有し、製剤Ｅは７ ．３のｐＨと３０５ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度とを有する。これらの組成物 を実施例２に述べた操作を用いて抗菌活性に関して試験した。７日間後の対数減 少の数として表現した結果を以下に記載する： ＰＥＴ微生物に対する抗菌活性（即ち、７日目の対数減少） 製剤Ｃと製剤Ｄの両方は防腐剤効力に関するＵＳＰとＦＤＡの必要条件を満たさ なかったが、製剤Ｅはこのような必要条件を満たした。これらの結果は、ＥＤＴ Ａが簡単に除去されることができないことを実証する。このことは特に、Ｐｓｅ ｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して該当する。しかし、上記実施 例２と３に示す結果は、ＥＤＴＡが低分子量アミノ酸（例えば、グリシン）によ って置換することができることを実証する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スタチ，ポール アメリカ合衆国 43221 オハイオ州アッ パー アーリントン，ウッドストック ロ ード 2786

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．コンタクトレンズの処置に有用な改良された生理的食塩水溶液であって、 ０．５〜６．０ｗ／ｖ％の、ホウ酸塩のポリオールに対するモル比が１：０． １から１：１までであるホウ酸塩−ポリオール錯体と； ０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の抗菌活性を有する界面活性剤と； ０．１〜７．５ｗ／ｖ％の低分子量アミノ酸と 水と を含む生理的食塩水溶液。 ２．ホウ酸塩−ポリオール錯体と、界面活性剤と、低分子量アミノ酸とが抗菌 剤汚染に対して溶液を保護するように機能する、請求項１記載の生理的食塩水溶 液。 ３．低分子量アミノ酸が７５〜２５０の範囲内の分子量を有する、請求項２記 載の生理的食塩水溶液。 ４．低分子量アミノ酸がα−カルボン酸基を包含する、請求項３記載の生理的 食塩水溶液。 ５．低分子量アミノ酸がグリシンを含む、請求項３記載の生理的食塩水溶液。 ６．ホウ酸塩−ポリオール錯体がホウ酸塩とマンニトールとを含む、請求項５ 記載の生理的食塩水溶液。 ７．界面活性剤がアニオン界面活性剤を含む、請求項２記載の生理的食塩水溶 液。 ８．アニオン界面活性剤が少なくとも１個のカルボキシル官能基を有するアル キルエトキシレートを含む、請求項７記載の生理的食塩水溶液。 ９．アニオン界面活性剤が下記式： ［式中、ＲはＣ₁₀−Ｃ₃₀アルキルであり、ｎは１、２又は３であり、Ｍは一価カ チオンである］ で示される界面活性剤を含む、請求項７記載の生理的食塩水溶液。 １０．アニオン界面活性剤がナトリウムラウロイルラクチレートを含む、請求 項９記載の生理的食塩水溶液。 １１．界面活性剤が非イオン界面活性剤を含む、請求項２記載の生理的食塩水 溶液。 １２．非イオン界面活性剤がアルキルエトキシレート、アルキルフェニルエト キシレート及びエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマーから 成る群から選択される、請求項１１記載の生理的食塩水溶液。 １３．非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンラウリルエーテル界面活性剤 を含む、請求項１１記載の生理的食塩水溶液。 １４．界面活性剤が非イオン界面活性剤とアニオン界面活性剤との組合せを含 む、請求項２記載の生理的食塩水溶液。