JPH10505100A

JPH10505100A - 新規抗真菌シクロヘキサペプチド

Info

Publication number: JPH10505100A
Application number: JP8522987A
Authority: JP
Inventors: ブウフアード，フランシス・エイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-01-26
Filing date: 1996-01-22
Publication date: 1998-05-19
Anticipated expiration: 2016-01-22
Also published as: DK0805685T3; US5854213A; DE69615535T2; EP0805685A4; JP2966936B2; AU5168196A; AU691743B2; PT805685E; DE69615535D1; WO1996022784A1; ES2162039T3; CA2211138A1; EP0805685A1; EP0805685B1; ATE206054T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、抗真菌剤として有用であり、及びニューモシスチス・カリニ感染の治療に有用な、式（Ｉ）（配列番号１−６）を有する新規カルバシクロヘキサペプチド化合物（全ての置換基は明細書で定義されている）に関する。本発明の化合物を含む組成物をも開示する。

Description

【発明の詳細な説明】新規抗真菌シクロヘキサペプチド発明の背景本発明は、抗真菌剤及び抗ニューモシスチス剤として有用である新規シクロヘキサペプチド化合物に関する。慣用の薬剤に耐性の単離株の数が増加しているために抗真菌剤及び抗ニューモシスチス剤が現在必要とされている。更に、慣用の薬剤はそれらの有用性に制限を加えるやや高いレベルの毒性がある。最後に、ニューモシスチス・カリニ(Pne umocystis carinii)肺炎の発生が増加している。ＡＩＤＳに罹患している患者のような、感染の感受性を有する免疫低下患者の高発生をかんがみると特にそうである。発明の概要本発明の化合物である化合物Ｉ（配列番号１−６）は、４−ヒドロキシオルニチン成分の５−炭素（以後“Ｃ−５−ｏｒｎ”）でシクロヘキサペプチド環に結合している炭素を有することで特徴付けられる。上記化合物は、式（式中、Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨ；Ｒ₂は、Ｈ、ＣＨ₃、又はＯＨ；Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^IIＲ^III、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII；Ｒ₄は、Ｈ又はＣＨ₃；Ｒ₅は、Ｈ、ＯＨ、又はＯＳＯ₃Ｈ；Ｒ₆は、Ｈ又はＯＨ；Ｒ^Iは、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシナフチル、又はＲ^aは、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル；又は（ＣＨ₂）_qＮＲ^bＲ^c（ここで、Ｒ^b及びＲ^cは独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであるか、又はＲ^b及びＲ^cは窒素原子と一緒になってを表わし、Ｒ^dは、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキル、シクロヘキシルメチル、フェニル、又はベンジルである）；ｐは、１又は２；ｑは、２、３又は４；Ｒ^IIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、Ｃ＝ＮＨ（Ｒ^VII）、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、ＣＯ（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、ＣＯＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI；Ｒ^IIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI；又はＲ^IIとＲ^IIIは一緒に、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、 −（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−、もしくは −（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂−；Ｒ^IVは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^VIは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^VIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＮＨ₂；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）又は医薬的に許容可能なその塩によって表せる。更に、式（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ^I、Ｒ^IV及びＸは上記に定義されている通りである）を有する４級アンモニウム塩を開示する。式（式中、Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨ；Ｒ₂は、Ｈ、ＣＨ₃、又はＯＨ；Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^IIＲ^III、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII；Ｒ₄は、Ｈ又はＣＨ₃；Ｒ₅は、Ｈ、ＯＨ、又はＯＳＯ₃Ｈ；Ｒ⁶は、Ｈ又はＯＨ；Ｒ^IIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、Ｃ＝ＮＨ（Ｒ^VII）、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^IV）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、ＣＯ（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、ＣＯＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI；Ｒ^IIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI；又はＲ^IIとＲ^IIIは一緒に、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、 −（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−、もしくは −（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂−；Ｒ^IVは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^VIは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^VIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＮＨ₂；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩も開示する。それらは、本発明の化合物Ｉ及びIIの製造に有用である。本発明の好適な実施態様は、以下の特徴を有する化合物Ｉである：即ち、Ｒ₁及びＲ₆は、ＯＨ、Ｒ₂及びＲ₅は、Ｈ、Ｒ₃はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、Ｒ₄はＣＨ₃、Ｒ^Iは９，１１−ジメチルトリデシル、Ｒ^IIは、Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＯＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、又はＣＯＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₂ＮＨ₂、及びＲ^IIIは、Ｈである。本発明の化合物は、式Ｉ又はIIの化合物と医薬的に許容可能な担体からなる医薬組成物に処方できる。本発明の化合物は、カンジダ(Candida)及びアスペルギルス(Aspergillus)感染などの真菌感染の治療並びにニューモシスチス・カリニが原因の感染の治療と予防に有用である。これらの感染はしばしば、ＡＩＤＳ患者などの免疫低下（immu nocomprised）患者で起こる。明細書及び請求の範囲において、化学式又は化学名は、全ての光学異性体及び立体異性体並びにラセミ混合物を包含するものとする（このような異性体及び混合物が存在する場合）。アルキルという用語は、直鎖、分岐鎖、又は環状鎖の炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルなどを指す。シクロアルキルという用語は、炭素原子間に交互二重結合即ち共鳴二重結合を有しない３〜１５個の炭素原子を含むアルキルの一種を指す。アルケニルという用語は、例えばビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、２−ベテン−４−イル、１−ペンテン−５−イルなどの基を指す。アルコキシという用語は、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ、ヘプトキシ、ドデシルオキシなどの直鎖又は分岐鎖のオキシアルキル基を指す。本発明の化合物は、一般的に立体異性体形態の混合物として得られるが、通常一つの形態が優勢である。所望の異性体を優勢に得るために、条件を当業者に公知の方法で調整しうる。本明細書で“正常”形態という好適な立体異性体形態を有する化合物は、“Ｃ−５−ｏｒｎ”位置の基が該位置で平面の下にあるものである。“エピ”という用語を、“Ｃ−５−ｏｒｎ”位置の基が平面の上にある化合物のために使用した。酸付加塩として適切な医薬的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、グルタミン酸などの酸からのものであるが、Journal of Pharmaceutical Scienc e,66:2(1977)に列挙された医薬的に許容可能な塩に関連する他の酸も含む。４−ヒドロキシオルニチン窒素の２−位置にあるアシル置換基が芳香族鎖を含む場合には、天然の産物及び公知の化合物とは異なる。開示する芳香族鎖は、パラ位置での置換基によって更に拡張した１〜３個のフェニル基を含む。本発明の誘導体（化合物Ｉ及びII）の代表的な核及びこれらの化合物の配列番号を以下の表に示すことができる。ペプチド核は、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ^I、Ｒ^II、又はＲ^IIIにかかわらず同一であり、配列番号は核の変種用に与えられているので、アミンと塩は同一の配列番号を持つ。本発明の化合物は、水、低級アルコール、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒に可溶である。上記化合物は、ジエチルエーテル及びアセトニトリルなどの溶媒に不溶である。本発明の化合物は、抗生物質として、特に抗真菌剤又は抗原生動物剤として有用である。抗真菌剤として、上記化合物は糸状菌及び酵母の両方の抑制に有用である。上記化合物は、特に哺乳動物での真菌感染、特に C.albicans，C.troical is ，C.pseudotropicalis などのカンジダ（Candida）の種、C.neoformans などの Cryptococcus の種、及び A.fumigatus，A.flavus,A.nigerなどのアスペルギルス（Aspergillus）の種が原因の感染の治療での使用に適している。上記化合物はまた、下記のように、免疫低下患者（immune-compromised）が特に感受性であるニューモシスチス・カリニ肺炎の治療及び／又は予防に有用である。本発明の化合物を以前に開示されたシクロヘキサペプチドから区別する構造面は、４−ヒドロキシオルニチン残基の５−炭素でシクロヘキサペプチド環に結合した炭素である。最重要の天然起源のエチノカンジン及びニューモカンジンは、Ｃ−５ｏｒｎで不安定なＣ−Ｏ結合を有する。１９９５年１月３日発行の米国特許第 5,378,804 号で開示の他のニューモカンジン類は、Ｃ−５ｏｒｎで不安定なＣ−Ｎ結合を有する。本明細書で開示した化合物は、強力な抗真菌活性及び抗ニューモシスチス活性を依然として保持していながら、該化合物に安定性を賦与する、Ｃ−５ｏｒｎでのＣ−Ｃ結合を有する。本発明の化合物は、式を有するシクロヘキサペプチドから、“Ｃ−５−ｏｒｎ”（ヘミアミナル(hemia minal)位置ともいうこともできる）位置の酸素原子が最終的に炭素に置換される一連の反応により製造できる。出発物質は、次に述べるように天然産物又は修飾天然物質でありうる。出発物質の配列番号を以下の表に示す。Ｒ₁がＯＨ、Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、Ｒ₄がＣＨ₃、Ｒ₅がＨ、Ｒ₆がＯＨ、Ｒ^Iがジメチルトリデシルである化合物は、文献でニューモカンジンＢ₀と同定された；Ｒ₂がＣＨ₃である同様の化合物は、ニューモカンジンＡ₀と同定され、Ｒ₂がＯＨ、Ｒ₆がＨである第３の化合物は、ニューモカンジンＣ₀と同定された（J．Antibiotics 45:1855-60，1992年12月）。Ｒ₂とＲ₆がＯＨ、Ｒ^Iがジメチルトリデシルである同様の化合物はニューモカンジンＤ₀と同定された（J．Anti biotics 47:755-764，1994年７月）。出発物質において、Ｒ₃がＨ、ＣＨ₃又はＣＨ₂ＣＯＮＨ₂であるときには、それらを直接使用することができる。Ｒ₃がＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^IIＲ^III、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VIIであるときには、アミドは最初にＣＨ₂ＣＮ又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂に変換され、それから修飾されなければならない。工程Ａにおいて、出発物質である化合物Ａ、アルキルチオール又はアリールチオール、及び酸を、無水条件下非プロトン性溶媒中で、以下の表に示される化合物Ｂ（配列番号１３−１８）の生成反応が起こる十分な時間反応させる。アミノエタンチオールがこの工程で特に有用であることが知見された。工程Ａで適切な酸には強有機酸及び無機酸などがある。強有機酸の例はショウノウスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸である。無機酸には塩酸、臭化水素酸などがある。ショウノウスルホン酸が好適である。適切な溶媒にはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などがある。ＤＭＦ又はＤＭＳＯが好ましい。反応を一般的には周囲温度から６０℃までの温度で約３時間〜約１０日行う。反応を行うには、シクロヘキサペプチド化合物、チオール化合物、及び酸を一緒に、反応が実質的に終わるまで適切な溶媒中で撹拌する。それから反応混合液を水で希釈し、溶離液として１０〜４０％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を使用する逆相樹脂でのフラッシュクロマトグラフィーを行う。トリフルオロ酢酸を以後 “ＴＦＡ”ということもある。所望産物を含む分画を濃縮し、凍結乾燥し、凍結乾燥物質を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製することができる。ＨＰＬＣの適切なカラムは、“ＺＯＲＢＡＸ”（ＤｕＰｏｎｔ）、“ＤｅｌｔａＰａｋ”（Ｗａｔｅｒｓ）、“ＬＩＣＨＲＯＰＲＥＰ”ＲＰ１８（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）などの商標名又は商品名で販売されている市販のカラムである。特定のカラムを実施例で挙げている。工程Ｂで、化合物Ｃ（配列番号１３−１８）、即ちスルホンは化合物Ｂの酸化によって得られる。適切な酸化薬剤即ち酸化剤には“ＯＸＯＮＥ”（ＫＨＳＯ₅ ・ＫＨＳＯ₄・Ｋ₂ＳＯ₄ ２：１：１、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ）、メタクロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸などがある。ヘミアミナル炭素に結合している原子が依然として硫黄なので、化合物Ｃの配列番号は化合物Ｂのものと同じである。即ち上記スルホンの配列番号は以下の通りである。チオエーテル（化合物Ｂ）のスルホン（化合物Ｃ）への酸化を約２モル量の酸化剤により行う。１モル量の酸化剤を使用すると、産物はスルホキシドであり、スルホキシドはその後スルホンに変換されることができる。スルホキシドを、ニトリルの生成での中間体として使用できるが、スルホンが好ましい。２モル量をわずかに超える酸化薬剤を使用する。反応を水性媒質、好ましくはアセトニトリルと水の混合液中で行う。ほぼ等量が好ましいが、１：９〜９：１の範囲を使用できる。反応を行う場合、酸化剤を、１：１アセトニトリル／水中の化合物Ｂ（配列番号１３−１８）の溶液に加え、混合液を、化合物Ｃを得る反応が完了するのに十分な時間、一般的には約３０分〜１時間、周囲温度に放置する。反応が終わった後、化合物を、水での希釈及びクロマトグラフィーにより反応混合液から回収する。逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィーがこの精製工程に好適である。好ましい溶出剤は、５％ステップグラジエントの３０ −４５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）である。適切な分画を凍結乾燥し、所望のスルホン中間体即ち化合物Ｃ（配列番号１３−１８）を回収する。この中間体は不安定の傾向があり、従って単離をできるだけ速く行うべきである。あるいは、反応混合液を凍結乾燥し、次の工程で粗スルホンをそのまま使用できる。化合物Ｃを、“Ｃ−５−ｏｒｎ”に直接結合した炭素を有する化合物に変換できる。フローダイアグラムに示すように、化合物Ｃのアルカリ金属シアン化物との反応により、その位置にニトリルを生成させる（化合物Ｄ）。次に、ニトリルをホウ水素化ナトリウム及び塩化第一コバルトと反応させて、アミノアルキル置換基を生成でき、次に以下に述べるように置換アミンに変換できる。化合物Ｄは、本発明の化合物の大部分にとって重要な中間体である。化合物Ｄ、即ちニトリルの配列番号を以下の表に示す。ニトリルは、ＨＰＬＣ分析により測定されるシアン化物生成の反応を完了させるのに十分な時間、非プロトン性溶媒中のスルホンの溶液に、周囲温度で撹拌しながらアルカリ金属シアン化物を加えて獲得できる。その後反応混合液を水で希釈し、それから反応混合液から所望のニトリル（化合物Ｄ）を分離するためにクロマトグラフィーにかけることができる。１０％ステップグラジエントの２０− ６０％アセトニトリル／水(０．１％ＴＦＡ)を使用する逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィーが、上記方法のために好適である。ニトリル（化合物Ｄ）はそれから、遊離アミノ基を有する化合物（化合物Ｅ）に還元されることができる。還元を、化学還元又は接触還元を用いて行うことができる。化学還元を使用する場合、水素化物又は水素化物の組合せが有用であることが知見された。アルコール性溶媒中のホウ水素化ナトリウム及び塩化第一コバルトが特に有用であることが知見された。この組合せの試薬を用いる場合、約５〜５０モル当量のホウ水素化ナトリウムと２〜２０モル当量の塩化第一コバルトを使用して、１モル量のニトリルを生成させる。ラネーニッケル、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウム、ジボラン、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの他の還元剤も使用できる。しばしば、これらの還元剤は、上記ホウ水素化ナトリウム及び塩化第一コバルトの組合せのように、塩化第一コバルト又は塩化アルミニウムなどのルイス酸と組合せて使用される。接触還元はまた、パラジウム／炭素、酸化白金又はロジウム／アルミナなどの種々の触媒上で行うことができる。触媒としてＰｄ／Ｃ上の低圧接触還元が特に好ましい。試薬に依存する典型的な溶媒は、アルコール、特にメタノール及びエタノール；ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン又は他のエーテルなどである。Ｒ₃でのアミン（即ちＲ₃＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂）の存在下、Ｃ５−ｏｒｎ位置での選択的誘導体化アミンを含む化合物は、Ｃ５−ｏｒｎアミン（Ｒ₃＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂）を最初に導入して製造される。それからＣ５−ｏｒｎアミンは置換され、Ｒ^II及びＲ^IIIがＨではない化合物を得ることができる。最後に、Ｒ₃の第１級アミドは、確立された方法によってアミンに変換されうる。あるいは、Ｒ₃のアミンは、ＣＢＺ誘導体として保護され、次にＣ５−ｏｒｎのニトリルからアミンに還元できる。このようにして得たアミンは、ＣＢＺ保護アミノ酸を用いる慣用の方法でアシル化アミンに変換され、脱保護後、Ｒ^IIがＣＯＣＨ（ＮＨ₂）（ＣＨ₂）_1-4ＮＨ₂ であり、Ｒ^IIIがＨである化合物Ｉを得ることができる。Ｒ^II及び／又はＲ^IIIがアルキルである化合物Ｉは、第２級又は第３級アミンを製造するための任意の適切な公知の方法を用いて製造できる。窒素上の所望のアルキル基がメチルである場合、炭素はホルミル化、次に、シアノホウ水素化ナトリウム又は他の還元剤によるヒドロキシメチル基の還元により導入できる。あるいは、アルキル化は、適切に置換されたハロゲン化アルキルを、塩基の存在下非プロトン性溶媒中で、アミンと反応させることにより行うことができる。Ｒ₃アミン（即ち、Ｒ₃＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂）が、Ｃ５−ｏｒｎでのアミンの存在下選択的に誘導体化されている化合物を製造するために、Ｒ₃アミンは、Ｃ５ −ｏｒｎでのニトリルの還元前に置換されうる。本発明はまた、式（II）で表せる第４級アンモニウム塩を含む。これらは、プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒中で、ハロゲン化アルキル及び塩基によるアミンの処理で製造できる。典型的な方法は、室温で、ＤＭＦ中のアミンと重炭酸ナトリウムの溶液に過剰のヨウ化メチルを加えるものであろう。生成物は、Ｈ₂ Ｏによる希釈、次にＣ１８ＨＰＬＣによって単離できる。本発明はまた、酸付加塩を含む。単離の通常の過程で化合物は、酸付加塩として得られる。一般的に、トリフルオロ酢酸塩又は酢酸塩としてである。このように得た塩を水に溶解し、所望のアニオンを有するアニオン交換カラムに通すことができる。所望の塩を含む溶出液を濃縮し、塩を固体産物として回収することができる。本発明の化合物は、プロトン化された形態又は永久的に電荷を有する第４級形態では水可溶性である。このことは、水溶解性ではない、中性で電荷をもたないエチノカンジン類に勝る利点である。本発明の化合物は多くの真菌、特にカンジダの種に対し活性を有する。抗真菌の特徴は、１％デキストロースを含むＹｅａｓｔＮｉｔｒｏｇｅｎＢａｓｅ (DIFCO)培地（ＹＮＢＤ）で行うミクロブロス希釈アッセイで特定のカンジダ生物に対する最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）測定で表すことができる。代表的アッセイでは、化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に初発濃度５ｍｇ／ｍｌで溶解した。溶解した後、薬剤保存液を、最終ＤＭＳＯ濃度が約１０％であるように水で希釈して濃度５１２μｇ／ｍｌにした。それからその溶液を、９６穴（ウェル）プレート（各穴はＹＮＤＢ０．０７５ｍｌ含有）の第１列にマルチチャンネルピペッターで分配し、薬剤濃度を２５６μｇ／ｍｌにした。第１列の化合物を列毎に２倍希釈し、最終薬剤濃度を２５６〜０．１２μｇ／ｍｌにした。試験する微生物の４時間培養液を分光光度計を６００ｎｍで使用して調整し、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄＳｔａｎｄａｒｄに等しくした。この懸濁液をＹＮＤＢ中に１：１００に希釈し、細胞濃度を１−５×１０⁴コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌにした。懸濁液のアリコート（０．０７５ｍｌ）をミクロタイタープレートの各穴に植菌（接種）し、最終細胞植菌５−２５×１０³ＣＦＵ／ｍｌ、最終薬剤濃度１２８〜０．０６μｇ／ｍｌにした。各アッセイでは薬剤を含まない対照穴の１行と細胞を含まない対照穴の１行を含んだ。インキュベーションの２４時間後、ミクロタイタープレートをシェーカー上で穏やかに振蕩し、細胞を再懸濁した。ＭＩＣ−２０００イノキュレーターを使用して、９６穴ミクロタイタープレートの各穴からのサンプル１．５μｌを Sabou raud dextrose 寒天（ＳＤＡ）を含むシングル貯蔵接種プレート（single reser voir inoculum plate）に移した。植菌されたＳＤＡプレートを２４時間３５℃ でインキュベートし、それから最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）を測定した。ＭＦＣは、全く生育しないか又はスポット当り４コロニー未満を示す最小薬剤濃度と定義される。二塩酸塩としての化合物Ｉ−Ａ（Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＣＨ₂ＣＨ₂ ＮＨ₂、Ｒ₄＝ＣＨ₃、Ｒ₅＝Ｈ、Ｒ₆ ＝ＯＨ、Ｒ^I＝ジメチルトリデシル、Ｒ^II＝Ｈ、及びＲ^III＝Ｈ）は次のＭＦＣ（ μｇ／ｍＬ）を有した：Candida albicans (MY1055) ＜０．０６Candida tropicalis (MY1012) ＜０．０６Candida glabrata (MY1381) ０．２５真菌に対して化合物のｉｎｖｉｖｏ効果は、以下のアッセイで知ることができる。 Candida albicansＭＹ1055の一晩ＳＤＡ培養物からの生育物を減菌生理的食塩水に懸濁し、細胞濃度を血球計数器計測で測定し、細胞懸濁液を３．７５×１０⁵ 細胞／ｍｌに調整した。その後、この懸濁液の０．２ｍｌを、最終植菌量が７．５×１０⁴細胞／マウスになるようにマウスの尾の静脈にＩ．Ｖ．投与した。その後、種々の濃度の化合物Ｉ−Ａの水溶液を、腹腔内（Ｉ．Ｐ．）に、１日に２度（ｂ．ｉ．ｄ．）、４日連続で、上述した方法で Candida albicans(MY10 55)に前もって感染させた１８〜２０ｇの雌のＤＢＡ／２マウスに投与することでアッセイを行った。蒸留水を対照として C.albicans に攻撃されたマウスにＩ．Ｐ．投与した。７日後、マウスを二酸化炭素ガスで殺し、対の腎臓を無菌的に取出し、滅菌生理的食塩水５ｍｌを含む滅菌ポリエチレンバッグに入れた。腎臓をバッグの中でホモゲナイズし、滅菌生理的食塩水で連続的に希釈し、アリコートをＳＤＡプレートの表面に広げた。このプレートを３５℃ で４８時間インキュベートし、酵母のコロニーを計測し、腎臓１ｇ当りのコロニー形成単位（ＣＦＵ）を測定した。化合物Ｉ−Ａは、１日に二度、４日連続で０．０２ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．投与されたとき、回収できる CandidaＣＦＵが９０％を超える減少を示した。本発明の化合物はまた、アスペルギルスの種に対しても活性を有する。アスペルギルスに対する化合物の in vivo効果は、以下のアッセイで知ることができる。 Aspergillus fumigatus ＭＦ５６６８の分生子を、滅菌生理的食塩水プラス０．０１％ツウィーン２０を用いて、幾つか（３−４）の３−５日ＳＤＡ斜面培養の表面から洗い出した。分生子懸濁液を血球計測器計測で定量し、減菌生理的食塩水で適当な濃度に調製した。雌のＤＢＡ／２マウスに、１．４０×１０⁶分生子／マウスでＩ．Ｖ．投与し攻撃した。攻撃後１５分以内に、化合物Ｉ− Ａ水溶液を、種々の濃度で、１日に２回（ｂ．ｉ．ｄ）、合計５日、腹腔内（Ｉ．Ｐ．）投与した。非処理対照に対し少なくとも５０％、２８日生存割合を増加させるのに必要な化合物Ｉ−Ａの投与量は、０．０２ｍｇ／ｋｇであった。ある特定の抗生物質として活性なエチノカンジン化合物を含む多数の薬剤の有害で、致死の可能性のある副作用は、赤血球溶解である。これは、本発明の核を有する化合物では見られず、このことは本発明の化合物の別の利点である。本発明の化合物はまた、免疫低下患者のニューモシスチス・カリニ感染を阻害又は軽減するのに有用でありうる。本発明の化合物の治療目的又は抗感染目的としての効力は、免疫抑制ラットでの研究で実証されうる。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重約２５０ｇ）を、数週間、飲料水中のデキサメタゾン（２．０ｍｇ／Ｌ）で免疫抑制し、且つ低タンパク質食餌で維持して、潜伏感染からのニューモシスチス肺炎の進行を誘導した。薬剤投与前に、二匹のラットを殺し、ニューモシスチス・カリニ肺炎（ＰＣＰ）の存在を確認した。５匹のラット（体重約１５０ｇ）に、１日に２回、４日間、ビヒクル（蒸留水）０．２５ｍｌ中の化合物Ｉ− Ａを皮下（ｓｃ）注射した。ビヒクル対照も行った。処理期間中、全ての動物は飲料水中のデキサメタゾンと低タンパク質食餌を受け続けた。処理が完了した後、全ての動物を殺し、肺を取出し、加工し、病気の程度を染色スライドの顕微鏡分析で決定した。未処理対照又は溶媒対照の肺の嚢胞の数と比較したとき、嚢胞の防止又は減少が処理ラットの肺のスライドで見られた。このアッセイの結果は、０．０２ｍｇ／ｋｇの投与で、化合物Ｉ−Ａは５匹のラットでニューモシスチス・カリニ嚢胞を少なくとも９０％減少させ、全てのラットが生存していることを示した。慣用の製剤混合技術に基づき、本発明化合物を医薬として許容可能な担体と共に新規医薬組成物に処方するとき、顕著な特徴が最も有効に利用される。新規組成物は、少なくとも治療上の抗真菌量又は抗ニューモシスチス量の活性化合物を含む。一般的に組成物は化合物Ｉ又はIIを少なくとも１重量％含む。使用前の希釈に適切な濃縮組成物は９０重量％以上含みうる。組成物には、経口投与、局所投与、非経口投与（腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈投与を含む）、経鼻投与、座薬投与、又は通気法に適切な組成物がある。化合物Ｉ又はIIを所望の媒質のために適切な成分とよく混合して組成物を予めパックできる。経口投与用に処方される組成物は、液体組成物又は固体組成物でありうる。液体製剤の場合、治療薬剤は、水、グリコール、油、アルコールなどの液体担体と共に処方でき、カプセル及び錠剤などの固体製剤の場合、澱粉、糖、エチルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、カオリン、タルク、乳糖などの固体担体；一般的に、ステアリン酸カルシウムなどの滑剤；結合剤、崩壊剤などと共に処方できる。投与が容易なため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投与形態である。投与の簡便さと投与の画一さのために、組成物を単位投与形態に処方することは特に有利である。単位投与形態の組成物は本発明の一面を構成する。注射用の組成物が処方できるし、その組成物は例えば水中の０．８５％塩化ナトリウムもしくは５％デキストロースなどの油性又は水性ビヒクル中の、エマルション、懸濁液、溶液、などの形態をとることができるし、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの処方剤を含むことができる。緩衝剤及び生理的食塩水又はグルコースなどの添加物を、溶液を等張にするために加えることができる。点滴静脈投与のために、化合物をアルコール／プロピレングリコール又はポリエチレングリコールに溶解することもできる。これらの組成物はまた、アンプル又は多数回投与容器(multidose container)として、好ましくは保存剤を加えて単位投与形態で提供できる。あるいは、活性成分は、投与の前に適切なビヒクルと再構成するための粉末形態でありうる。明細書と請求の範囲で使用する“単位投与形態”という用語は、各単位が所望の治療効果を生ぜしめるように計算された予め決められた量の活性成分と医薬担体を含む、物理的に別個の単位を指す。このような単位投与形態の例は錠剤、カプセル、丸薬、粉末小包、カシェ剤、アンプル中又は多数回投与容器中で計測された単位などがある。本発明の単位投与は一般的に化合物の一つを１００〜２００ｍｇ含むであろう。化合物が抗真菌用である場合、如何なる投与法も使用できる。真菌感染の治療の場合、通常経口投与又は静脈投与を使用する。化合物をニューモシスチス感染の抑制に使用する場合、直接、肺及び気管支を治療することが望ましい。この理由のため、吸入法が好ましい。吸入投与の場合には、本発明の化合物は、圧力がかかったパック又は噴霧器からエーロゾル噴霧の形態で便利にも送達される。吸入のための好ましい送達システムは計量された投与吸入（ＭＤＩ）エーロゾルであり、これはフルオロカーボン又は炭化水素などの適切なプロペラント中に化合物Ｉ又はIIの懸濁液又は溶液として処方されることができる。好ましいプロペラントは、オゾン層にダメージを与えないものである。本発明の化合物は、錠剤、カプセル、局所用組成物、通気用粉末、座薬などとして使用できるが、水中及び水性媒質中での本発明の化合物の溶解度により注射用組成物での使用に適しているし、またエーロゾル噴霧に適切な液体組成物での使用に適している。以下の実施例により本発明を説明するが、実施例が制限を加えるものと理解されるべきでない。全ての温度は、特に記載されていなければ、摂氏温度（℃）である。実施例１工程Ａ：チオエーテル中間体の製造６０℃の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の（２２．９ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）と２−アミノエタンチオール塩酸塩（４７．９ｇ，４２２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合液を室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ４００ｍｌで希釈した。得られた溶液の濾過後、Waters Delta PakＣ１８−１００Åradial cartr idge（４７ｍｍ×３０ｃｍ）に流速５０ｍｌ／分で濾液のポンプ注入を行った。一度の５％ステップグラジエントの２５−３０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）を用いて溶出し、適切な分画を凍結乾燥した後、ビストリフルオロ酢酸塩としてノル−チオエーテル６．５ｇ及びエピ−チオエーテル６．８ｇを得た。分析用ＨＰＬＣ（ＺｏｒｂａｘＲＸ−Ｃ１８、４０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）、ｕｖ２１０ｎｍ）によると、チオエーテルは、下記のスルホンへの変換のために十分純粋であった（＞８０％）。個々の異性体の再クロマトグラフィー、Ｈ₂Ｏで溶出するＢｉｏ−ＲａｄＡＧ２−Ｘ８（Ｃｌ^- ）カラム上のイオン交換、次の凍結乾燥により、純粋なビス塩酸塩を無定形固体として得た。ノル−チオエーテル：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）ｄ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｌｉ）ｍ／ｚ１１１７（ＭＨ＋Ｌｉ）⁺。エピ−チオエーテル：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）ｄ２．２３（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．４及び１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２９（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２及び１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｌｉ）ｍ／ｚ１１１７（ＭＨ＋Ｌｉ）⁺。工程Ｂ：スルホンの製造２５℃の１：１アセトニトリル／水５５ｍｌ中の、工程Ａからのエピ−チオエーテル（６．５ｇ，約７０％純粋）の攪拌溶 −ＨＰＬＣによる分析で、より極性の産物への変換が完全であることが分かった。反応混合液を凍結乾燥し、粗スルホンを得、それを精製せずに次の段階で使用した。工程Ｃ：ニトリルの製造Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．５Ｍシアン化リチウム１２３ｍＬ中の工程Ｂからのエピ−スルホンビストリフルオロ酢酸塩（２．３ｇ，７３％純粋，純度で補正して１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃、１５分間攪拌した。反応混合液のＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８，４５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））により、２種のより極性の小さい生成物に完全に変換されていることが分かった。反応混合液を水（４００ｍＬ）で希釈し、得られた不均一の混合液を、２０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ中に充填した逆相フラッシュカラム（Ｃ１８，３０ｇ）にかけた。Ｈ₂Ｏ（２００ｍＬ）での溶出、次に各ステップで１００ｍＬを集める、１０％ステップグラジエントの２０−７０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）での溶出を行った。カラムの上端に残っている不溶ケーキを回収し、７０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）に溶解させた。この溶液を生成物含有分画と一緒にし、凍結乾燥し、粗ニトリル１．５ｇを得た。この物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，５％ステップグラジエントの３０−４５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））にかけ、適切な分画を凍結乾燥し、ノル−ニトリル２２０ｍｇ（２１％）とエピ−ニトリル２７０ｍｇ（３６％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ノル−ニトリル：実施例２ホウ水素化ナトリウム（９１．２ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中のＣｏＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ（１１５ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）とノル−ニトリル（実施例１，２８３ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に分割して加えた。続いて起る発熱反応では、沈殿が生成し、多量の水素が発生した。１０分後、ＨＰＬＣ分析（ＺｏｒｂａｘＲＸ−Ｃ１８，４．６ｍｍ×２５ｃｍ；４５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ），１．５ｍＬ／分；ｕｖ検出２１０ｎｍ，２７７ｎｍ）にかけると、より極性の大きい生成物（ｔ_R＝３．０分）に７０％変換していることが分かった。２ＮＣＦ₃ＣＯＯＨ（７．８ｍＬ）を、反応混合液に加え、攪拌を３０分間続けると、沈殿物が溶解した。混合液をＨ₂Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、それからケイソウ土充填床で濾過した。３０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）中のＺｏｒｂａｘＲＸ−Ｃ１８ＨＰＬＣカラム（２１．２ｍｍ×２５ｃｍ）に濾液をポンプで注入した。５％ステップグラジエントの３０−４５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）で流速１０ｍＬ／分で溶出し、次に適切な分画を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩としてビスアミン９３ｍｇを得た。そのビストリフルオロ酢酸塩をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を、Ｂｉｏ−ＲａｄＡＧ２−Ｘ８（Ｃｌ^-）ポリプレップ（polyprep）カラム（２ｍＬ樹脂床）にかけた。水での沈降溶出(gravity elution)(３×１０ｍＬ)、次に溶出液の凍結乾燥により、上記化合物８０ｍｇを得た。収率（補正）＝３４％。実施例３工程Ａ：チオエーテル中間体の製造（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸（２．３９ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を、２５℃の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬ中の（１１．０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）と２−アミノエタンチオール塩酸塩（５３ｇ，４６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。７２時間後、反応混合液をＨ₂Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、１０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ中に充填した逆相フラッシュカラム（Ｃ１８，１１０ｇ）にかけた。１０％ステップグラジエントの１０−６０％ＣＨ₃ ＣＮ／Ｈ₂Ｏによる溶出、次に生成物含有分画（４０−５０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ）を凍結乾燥して、不純なチオエーテル８．７ｇを得た。この混合物を分取ＨＰＬＣにかけ（Waters Delta PakＣ１８−１００Å radial cartridge、４７ｍｍ ×３０ｃｍ）、流速５０ｍＬ／分で１０％ステップグラジエントの２０−４０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）で溶出し、適切な分画を凍結乾燥して、ノル−チオエーテル２．０ｇ（収率＝１６％，ＨＰＬＣ純度＞９５％）とエピ−チオエーテル５．２ｇ（収率＝４０％，ＨＰＬＣ純度約８５％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ノル−チオエーテル工程Ｂ：スルホンの製造実施例１工程Ｂに記載と同様な方法で、エピ−スルホンをエピ−チオエーテルから製造した。工程Ｃ：ニトリルの製造Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．５Ｍシアン化リチウム７９ｍＬ中のエピ −スルホン（１．０ｇ）の溶液を２５℃で１０分間攪拌した。反応混合液をＨＰＬＣ分析（ＲＰ−Ｃ１８，５０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ））すると、２種のより極性の小さい生成物に完全に変換されていることが分かった。反応混合液を水（２４０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を、１０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ中に充填した逆相フラッシュカラム（Ｃ１８，２０ｇ）にかけた。１０％ステップグラジエントの２０−７０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂ Ｏで溶出し、各ステップで１００ｍＬずつ集め、生成物含有分画を凍結乾燥して、粗ニトリル６１０ｍｇを得た。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，５％ステップグラジエントの４５−５５％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ）にかけ、適切な分画を凍結乾燥して、ノル−ニトリル８７ｍｇ（収率＝１０％，ＨＰＬＣ純度@２１０ｎｍ＝９７％）とエピ−ニトリル１９０ｍｇ（収率＝２２％，ＨＰＬＣ純度@２１０ｎｍ＝９９％）を白色無定形固体として得た。ノル−ニトリル：実施例４実施例２に記載の方法と同様な方法で、実施例３からのノル−ニトリルを上記アミンに還元した。収率＝４４％（ＣＦ₃ＣＯＯＨ塩）。塩酸塩の¹ＨＮＭＲ実施例５水（５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例４からのアミントリフルオロ酢酸塩（１５３ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（１３０μＬ，０．１３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エチルアセトイミダート塩酸塩（１６０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。ｐＨ８．５で１８時間後、トリフルオロ酢酸をｐＨ７になるまで加えた。中和された反応混合液を逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル／水で溶出し、次に生成物含有分画を凍結乾燥した。この物質を分取逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣにかけ、アセトニトリル／水（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）で溶出し、次に生成物含有分画を凍結乾燥し、トリフルオロ酢酸塩としてアセトアミジンを得た。Ｃ₅₅Ｈ₈₇ Ｆ₃Ｎ₁₀Ｏ₁₈、式量＝１２３３．３６。実施例６実施例５に記載の方法と同様の方法で実施例２からのビスアミンを上記のビスアセトアミジンに変換する。Ｃ₅₉Ｈ₉₃Ｆ₆Ｎ₁₁Ｏ₁₉、式量＝１３７４．４５。実施例７無水メタノール（５ｍＬ）中の実施例４からのアミントリフルオロ酢酸塩（１６３ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）と１Ｍ重炭酸ナトリウム（１５０μＬ，０．１５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アミノイミノメタンスルホン酸（３０ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を加える。１．５時間後、溶媒を真空除去する。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけ、アセトニトリル／水（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）で溶出し、次に生成物含有分画を凍結乾燥し、グアニジントリフルオロ酢酸塩を得る。Ｃ₅₄ Ｈ₈₆Ｆ₃Ｎ₁₁Ｏ₁₈、式量＝１２３４．３５。実施例８実施例７に記載の方法と同様の方法で、実施例２からのビスアミンを上記のビスグアニジンに変換する。Ｃ₅₇Ｈ₉₁Ｆ₆Ｎ₁₃Ｏ₁₉、式量＝１３７６．４３。実施例９Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）と１Ｍ重炭酸ナトリウム（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）中の実施例４からのアミントリフルオロ酢酸塩（１４９ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヨードメタン（２ｍＬ，３２．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を１８時間攪拌する。混合液を水で希釈し（２×）、クロマトグラフィーを行った。アセトニトリル／水で溶出する逆相（Ｃ１８）フラッシュクロマトグラフィー、次に生成物含有分画の凍結乾燥により、ヨウ化トリメチルアンモニウムを得る。Ｃ₅₄Ｈ₉₀ＩＮ₉Ｏ₁₆，式量＝１２４８．２７。実施例１０実施例９に記載の方法と同様の方法で、実施例２からのビスアミンを上記のヨウ化ビストリメチルアンモニウムに変換する。Ｃ₅₇Ｈ₉₉Ｉ₂Ｎ₉Ｏ₁₅、式量＝１４０４．２８。実施例１１工程Ａ：ＣＢＺ−グリアミドの製造実施例４からのアミントリフルオロ酢酸塩（２１５ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解する。この溶液に、１Ｍ重炭酸ナトリウム（２００μＬ，０．２００ｍｍｏｌ）とペンタフルオロフェニルＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシネート（１０６ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、反応混合液を水で希釈する（２×）。アセトニトリル／水で溶出する逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィーによる単離、次に生成物含有分画の凍結乾燥により、Ｎ− ＣＢＺグリアミドを得る。Ｃ₆₁Ｈ₉₂Ｎ₁₀Ｏ₁₉、式量＝１２６９．４７。工程Ｂ：脱保護氷酢酸中の工程ＡからのＮ−ＣＢＺグリアミドの溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ存在下、バルーン圧下、１．５時間水素化する。反応混合液を濾過し、触媒を除去し、濾液を凍結乾燥して、酢酸塩としてグリアミドを得る。Ｃ₅₅Ｈ₉₀Ｎ₁₀Ｏ₁₉、式量＝１１９５．３９。実施例１２工程Ａ：脱アシル化酵素の製造 Luria-Bertani 培地寒天斜面上に維持された P.acidovoransＡＴＣＣ53942を使用して脱アシル化酵素を生産させた。２５０ｍｌフラスコ中の Luria-Bertani 培地の５０ｍｌに、−白金耳（ｌｏｏｐｆｕｌ）の該細菌を植菌してシード培養を調製し、培養を一定に振蕩しながら２７℃で約２４時間インキュベートした。攪拌発酵槽の１５Ｌの Luria-Berta ni 培地にシード培養液３０ｍｌを植菌し、攪拌４００ｒｐｍ、通気７．５Ｌ／分、２８℃で２０〜２４時間でインキュベートして脱アシル化用細胞を生育させた。５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．５で細胞を洗浄し、約４Ｌの同緩衝液に再懸濁させた。懸濁液を３７℃に平衡化させ、脱アシル化酵素を得た。工程Ｂ：脱アシル化実施例２からのビスアミン（３．５ｇ）を蒸留水９００ｍｌに溶解させ、工程Ａからの P.acidovorans細胞の２Ｌの懸濁液に１時間かけてゆっくりと加える。得られた混合液を、通気せずに約３００ｒｐｍの攪拌をしながら３７℃に維持する。２４時間後、脱アシル化混合液から遠心分離で P.acidovorans細胞を除去し、上清からＣ１８−高速液体クロマトグラフィーによって核を単離する。０．５％ステップグラジエントを用いる、０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨを含む０−２％ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏでの溶出、次に核含有分画の凍結乾燥によって、上記の脱アシル化産物をトリフルオロ酢酸塩として得る。Ｃ₄₁Ｈ₅₈Ｆ₉ Ｎ₉Ｏ₂₀、式量＝１１６７．９５。実施例１３工程Ａ：核の選択的保護及び再アシル化無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中の実施例１２からの核（１０２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）とベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（４７．４ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（４８．４μＬ，０．３４７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を１時間攪拌する。“出発物質の製造”で記載された通り製造した４−（ｎ−ペントキシフェニル）−４′−ペンタフルオロフェノキシカルボニルビフェニル（４６ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を６０時間続ける。反応混合液を水で希釈し（３．５ｍＬ）、生成物を、最初はＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、次にＣＨ₃ＯＨで溶出するＣ１８固層抽出によって単離する。分析ＨＰＬＣで測定した生成物含有ＣＨ₃ＯＨ分画を濃縮し、粗ビス−ＣＢＺペントキシテルフェニル中間体を得る。Ｃ₇₅Ｈ₈₉Ｎ₉Ｏ₂₀、分子量＝１４３６．５９。工程Ｂ：脱保護メタノール（１０ｍＬ）と氷酢酸（４ｍＬ）中の工程Ａからの粗ビス−ＣＢＺテルフェニル中間体の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ存在下、バルーン圧下、１．７５時間水素化する。反応混合液をケイソウ土床で濾過し、触媒を除去し、その床をＭｅＯＨで濯ぐ。濾液を真空濃縮する。十分に可溶化するために十分なＣＨ₃ＯＨを含む移動相に負荷した残渣の分取Ｃ１８−ＨＰＬＣ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨを含むＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏで溶出する）、次に分析ＨＰＬＣで測定した生成物含有分画の凍結乾燥により、ビストリフルオロ酢酸塩として上記のペントキシテルフェニル化合物を得る。Ｃ₆₃Ｈ₇₉Ｆ₆ Ｎ₉Ｏ₂₀、式量＝１３９６．３７。実施例１４工程Ａ：核の選択的保護及び再アシル化無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中の実施例１２からの核（１０２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）とベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（４７．４ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（４８．４μＬ，０．３４７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を１時間攪拌する。“出発物質の製造”で記載された通り製造したペンタフルオロフェニル６−オクチルオキシ−２−ナフトエート（３９ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を６０時間続ける。反応混合液を水で希釈し（３．５ｍＬ）、最初はＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、次にＣＨ₃ＯＨで溶出するＣ１８固層抽出によって、生成物を単離する。分析ＨＰＬＣで測定した生成物含有ＣＨ₃ＯＨ分画を濃縮し、粗ビス−ＣＢＺオクチルオキシナフトイル中間体を得る。Ｃ₇₀Ｈ₈₉Ｎ₉Ｏ₂₀、分子量＝１３７６．５４。工程Ｂ：脱保護メタノールと氷酢酸（２．５：１）中の工程Ａからの粗ビス−ＣＢＺオクチルオキシナフトイル中間体の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ存在下、バルーン圧下、１．７５時間水素化する。反応混合液をケイソウ土床で濾過し、触媒を除去し、その床をＭｅＯＨで濯ぐ。濾液を真空濃縮する。十分に可溶化するために十分なＣＨ₃ ＯＨを含む移動相に負荷した残渣の分取Ｃ１８−ＨＰＬＣ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨを含むＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏで溶出する）、次に分析ＨＰＬＣで測定した生成物含有分画の凍結乾燥により、ビストリフルオロ酢酸塩として上記のオクチルオキシナフトイル化合物を得る。Ｃ₅₈Ｈ₇₉Ｆ₆Ｎ₉Ｏ₂₀、式量＝１３３６．３２。実施例１５工程Ａ：アルキル化Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例４からのアミントリフルオロ酢酸塩（１４９ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．２ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の激しい攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２− （ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチルブロミド（３２．３ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏを用いるＣ１８ＨＰＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、反応混合液を攪拌する。混合液を水で希釈し、クロマトグラフィーを行う。ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）で溶出する逆相（Ｃ１８）フラッシュカラムクロマトグラフィー、次に生成物含有分画の凍結乾燥により、（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル中間体を得る。Ｃ₆₁Ｈ₉₄Ｎ₁₀Ｏ₁₈、式量＝１２５５．４９。工程Ｂ：脱保護氷酢酸中の工程ＡからのＣＢＺ保護中間体の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ存在下、バルーン圧下、１．５時間水素化する。反応混合液を濾過し、触媒を除去し、濾液を凍結乾燥する。ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）で溶出する凍結乾燥物の分取Ｃ１８−ＨＰＬＣにより、ジトリフルオロ酢酸塩として上記のビスアミン化合物を得る。Ｃ₅₇Ｈ₉₀Ｆ₆Ｎ₁₀Ｏ₂₀、式量＝１３４９．４０。実施例１６無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例１５からのビスアミンジフルオロ酢酸塩（１６９ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０−４℃に冷却する。純粋のＢＨ₃・Ｓ（ＣＨ₃）₂（１０７ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。得られた反応混合液を約０℃で４時間攪拌する。混合液の反応を２ＮＨＣｌ（３５２μＬ）でゆっくりと止め、水で希釈する。ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）で溶出するこの溶液の分取Ｃ１８ＨＰＬＣ、次に生成物含有分画の凍結乾燥により、トリフルオロ酢酸塩として上記のトリスアミンを得る。Ｃ₅₉Ｈ₉₃Ｆ₉Ｎ₁₀Ｏ₂₁、式量＝１４４９．４４。実施例１７工程Ａ：ＣＢＺ保護アミンの製造無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中の実施例１からの出発アミントリフルオロ酢酸塩（９２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）とベンジル４−ニトロフェニルカーボネート（２６．１ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（２４．３μＬ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加える。Ｃ１８−ＨＰＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、反応混合液を攪拌する。混合液を水で希釈し（３．５ｍＬ）、最初にＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ、次にＣＨ₃ＯＨで溶出するＣ１８固相抽出によって生成物を単離する。分析ＨＰＬＣによって測定する生成物含有ＣＨ₃ＯＨ分画の濃縮により、粗ＣＢＺ中間体を得る。Ｃ₅₉Ｈ₈₇Ｎ₉Ｏ₁₇、式量＝１１９４．４。工程Ｂ：ニトリルの還元実施例２に記載の方法と同様の方法で、工程Ａからのニトリルを還元し、アミン生成物を、トリフルオロ酢酸塩として単離する。Ｃ₆₁Ｈ₉₂Ｆ₃Ｎ₉Ｏ₁₉、式量＝１３１２．４６。工程Ｃ：ＣＢＺ−保護グリアミドの製造実施例１１工程Ａに記載の方法と同様の方法で、工程ＢからのアミンをＣＢＺ −保護グリアミド誘導体に変換する。Ｃ₆₉Ｈ₁₀₀Ｎ₁₀Ｏ₂₀、式量＝１３８９．６２。工程Ｄ：脱保護実施例１１工程Ｂに記載の方法と同様の方法で、工程Ｃからの中間体の脱保護により、二酢酸塩として上記グリアミド誘導体を得る。ＣＨ₃ ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ）で溶出する分取Ｃ１８−ＨＰＬＣによる精製で、ジトリフルオロ酢酸塩を得る。Ｃ₅₇Ｈ₉₀Ｆ₆Ｎ₁₀Ｏ₂₀、式量＝１３４９．４。実施例１８工程Ａ：グアニジンの製造無水メタノール（５ｍＬ）中の実施例１からの出発アミントリフルオロ酢酸塩（１４５ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）と１Ｍ重炭酸ナトリウム（１５０μＬ，０．１５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アミノイミノメタンスルホン酸（３０ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を加える。１．５時間後、溶媒を真空除去する。アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出する、残渣の分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）、次に生成物含有分画の凍結乾燥により、グアニジントリフルオロ酢酸塩を得る。Ｃ₅₄Ｈ₈₄Ｆ₃Ｎ₁₁Ｏ₁₇、式量＝１２１６．３３。工程Ｂ：ニトリルの還元実施例２に記載の方法と同様の方法で、工程Ａからのニトリルを還元し、上記生成物をビストリフルオロ酢酸塩として単離する。Ｃ₅₆Ｈ₈₉Ｆ₆Ｎ₁₁Ｏ₁₉、式量＝１３３４．３９。以下の非限定実施例により、本発明の化合物を含む代表的組成物を説明する。組成物の実施例Ａ各々が実施例４の化合物５００ｍｇを含有する圧縮された錠剤１０００個を以下の配合物から製造する。化合物グラム実施例４の化合物５００澱粉７５０二塩基性リン酸カルシウム、水和５０００ステアリン酸カルシウム２．５細かく粉末化した成分をよく混合し、１０％澱粉ペーストと共に顆粒にする。顆粒を乾燥し、圧縮して錠剤にする。実施例Ｂ各々が化合物５００ｍｇを含有する硬ゼラチンカプセル１０００個を以下の配合物から製造する。化合物グラム実施例４の化合物５００澱粉２５０乳糖７５０タルク２５０ステアリン酸カルシウム１０成分の均質な混合物を混合して製造し、それを使用して２ピースの硬ゼラチンカプセルに入れる。実施例Ｃ以下の組成を有するエーロゾル組成物を製造することができる。容器当り実施例４の化合物２４ｍｇレシチンＮＦ濃縮液体１．２ｍｇトリクロロフルオロメタン，ＮＦ４．０２６ｇジクロロジフルオロメタン，ＮＦ１２．１５ｇ実施例Ｄ以下の組成を有する注射用溶液２５０ｍｌを慣用の方法により製造できる。デキストロース１２．５ｇ水２５０ｍｌ実施例４の化合物４００ｍｇ成分を混合し、その後使用のために滅菌する。出発物質の製造Ｒ^Iがジメチルトリデシル、Ｒ₁がＯＨ，Ｒ₂がＨ、Ｒ₃がＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、Ｒ₄ がＣＨ₃、Ｒ₆がＯＨである化合物を、1991年６月４日発行の米国特許第 5,021,3 41 号に記載の通り主要炭素源としてマンニトールを有する栄養培地で Zalerion arboricola ＡＴＣＣ20868を培養して生産させることができる。Ｒ₃がＨ、Ｒ^Iが１１−メチルトリデシルである化合物を、J.Antibiotics XL(N o.3)ｐ.28(1987)に記載のように、栄養培地で Aspergillus sydowi を培養して生産できる。Ｒ₃がＣＨ₃，Ｒ^Iがリノレイルである化合物を、1981年９月８日発行の米国特許第 4,288,549 号に記載の通り、栄養培地でAspergillus nid ulans ＮＲＲＬ11440を培養して生産できる。Ｒ₃がＣＨ₂ＣＮである化合物を、対応する位置にカルボキサミド基を有する化合物を、非プロトン性溶媒中で、過剰のシアヌル酸クロリドと反応させて生産できる。分子篩をこの反応で使用できる。1994年９月20日発行の米国特許第 5,348 ,940 号に、より十分に記載の通り、反応が終わった後、もし使用したならば、該篩を除去し、濾液を濃縮し、ニトリル化合物を得る。Ｒ₃がＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂である化合物を、ニトリルの化学還元又は接触還元で生産できる。1992年９月３日出願の同時係属出願の第 936,558 号に、より十分に記載の通り、モル大過剰のホウ水素化ナトリウムと塩化第一コバルトとを使用して行うのが便利である。Ｒ₃がＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂である化合物を、モル大過剰のジボランを使用して、カルボキサミドから直接製造することもできる。Ｒ₅がＯＨ又はＯＳＯ₃Ｈである化合物は、藤沢薬品（株）の欧州特許出願第 0 ,431,350 号、第 0,462,531 号に記載されている。Ｒ^Iが天然産物とは異なる基である出発物質は、栄養培地中の天然産物に脱アシル化酵素を実質的な脱アシル化が起こるまで作用させて、天然産物の親油基を脱アシル化し（脱アシル化酵素は最初は、Experentia 34，1670(1978)又は米国特許第4,293,482 号に記載の通り、Pseudomondaceae 科又はActinoplanaceae 科の微生物を培養して得られた）、脱アシル化シクロペプチドを回収し、その後適切な活性エステルＲ^IＣＯＸと混合して脱アシル化シクロペプチドをアシル化して、所望のアシル基を有する化合物Ａを得ることで得ることができる。活性エステルＲ^IＣＯＸを、以下の実施例で説明するように、当業者公知の方法により製造できる。任意の活性エステルが適切であるけれど、該化合物をペンタフルオロフェニルエステルとして説明する。アルコキシテルフェニル側鎖の製造テルフェニルカルボン酸エステルを、以下の特定の実施例で説明する次の反応の順番で製造できる。Ａ．ペンチルオキシ−置換−テルフェニル−カルボン酸の製造工程Ａ：４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）ブロモベンゼンジメチルスルホキシド４００ｍＬ中の４−（４−ブロモフェニル）フェノール（化合物（ａ））２５．５ｇの攪拌溶液に、２．５ＮＮａＯＨ４０．９ｍＬ、次にｎ−ペンチルブロミド１２．７ｍＬを加え、得られた混合液を７０℃で１８時間加熱し、混合液中に化合物（ｂ）を得た。混合液を、酢酸エチル１０００ｍＬと水５００ｍＬの間で分配し、有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥させた後、有機相から白色固体として化合物（ｂ）３０．９ｇを得た。工程Ｂ：４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フェニルボロン酸窒素雰囲気下、−７８℃の無水テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の化合物（ｂ）１．０ｇの攪拌懸濁液に、ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム１．３２ｍＬを加えた。１５分後、ホウ酸トリイソプロピル０．７６０ｍＬを加え、攪拌を、−７８℃で１５分間、それから２５℃で４０分間続けた。混合液を酸性化し、エーテルと水の間で分配し、反応混合液中にボロン酸化合物（ｃ）を得た。水とブラインで洗浄し、乾燥させて、化合物を回収し、白色固体として４−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フェニルボロン酸７５０ｍｇを得た。該化合物は以下の¹ＨＮＭＲを有する。工程Ｃ：ペンタフルオロフェニル４″−（ｎ−ペンチルオキシ）−［１，１′：４′，１″−テルフェニル］−４−カルボキシレートエタノール１１ｍＬとトルエン３０ｍＬ中のボロン酸１．０ｇと４−ヨード安息香酸０．０８７４ｍＬの攪拌混合液に、炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液５．３ｍＬ、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２０４ｍｇを加え、反応混合液を１８時間加熱還流（１００℃）した。その後、混合液を冷却し、酸性化し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥し、セライト床で濾過し、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４″−（ｎ−ペンチルオキシ）−［１，１′：４′，１″ −テルフェニル］−４−カルボン酸を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ）。０℃の酢酸エチル中の４″−（ｎ−ペンチルオキシ）−［１，１′：４′，１ ″−テルフェニル］−４−カルボン酸（１０．５ｍｍｏｌ）とジシクロヘキシルカルボジイミド（１０．５ｍｍｏｌ）の混合液に、ペンタフルオロフェノール（１１．５ｍｍｏｌ）を加える。混合液を２５℃で１８時間攪拌し、沈殿物を生成させる。混合液を濾過する。濾液を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を真空除去し、ペンタフルオロフェニル４″−（ｎ−ペンチルオキシ）−［１，１′：４′，１″−テルェニル］−４−カルボキシレートを得る。Ｃ₃₀Ｈ₂₃Ｆ₅Ｏ₃、ＭＷ＝５２６．５。アルコキシビフェニル側鎖の製造ビフェニルカルボン酸エステルを、以下に説明する以下の反応順序で得ることができる。Ａ．オクチルオキシビフェニルカルボン酸の製造酸は藤沢薬品（株）のＥＰ462531に記載の通り製造する。Ｂ．ペンタフルオロフェニルエステルの製造酢酸エチル中の４′−ｎ−オクチルオキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸１０．５ｍｍｏｌとジシクロヘキシルカルボジイミド１０．５ｍｍｏｌの混合液に、０℃でペンタフルオロフェノール（１１．５ｍｍｏｌ）を加える。混合液を２５℃で１８時間攪拌すると、沈殿物が生成する。反応混合液を濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空除去し、ペンタフルオロフェニル４′−ｎ−オクチルオキシ［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボキシレート、Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｆ₅Ｏ₃、分子量４９２．５を得る。アミノエチルオキシビフェニル側鎖の製造４′−（２−［４−シクロヘキシルメチルピペリジン−１−イル］エトキシ）− ［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルの製造工程Ａ：４−シクロヘキシルメチルピペリジンの製造４−ベンジルピペリジンを、ＰｔＯ₂（約５０重量％）を含む氷酢酸中に溶解する。Ｐａａｒ水素化装置を使用し、反応容器にＨ₂を流入させ、３気圧にする。３モル当量のＨ₂の取り込みによって測定される十分に飽和した産物へ、芳香族環を還元するのに十分な時間、混合液を振蕩する。黒固体を濾過し、減圧下酢酸を蒸発によって除去し、酢酸塩として産物を得る。工程Ｂ：１−（２−ヒドロキシエチル）−４−シクロヘキシルメチルピペリジンの製造工程Ａからの産物（１．０当量）を、等モル量のジイソプロピルエチルアミンを含むジクロロメタン中に溶解する。エチレンオキシド（１０当量）を加え、出発物質が消費されるまで、混合液を攪拌する。真空での溶媒除去、次にカラムクロマトグラフィーでの精製によって、所望の産物を得る。工程Ｃ：４′−（２−［４−シクロヘキシルメチルピペリジン−１−イル］エトキシ）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸の製造４′−ヒドロキシ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルカルボン酸メチルエステル（１．０当量）を、ジクロロメタンとトリフェニルホスフィン（１．３当量）に溶解し、工程Ｂからのヒドロキシエチル化合物（１．０当量）を加える。次に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．３当量）を加え、出発物質が消費されるまで、混合液を攪拌する。混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過する。溶媒を真空除去し、残渣をエタノールに溶解する。過剰の３Ｎ水酸化ナトリウムを加え、混合液を数時間攪拌する。反応液を２ＮＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させる。カラムクロマトグラフィーによって実質的に純粋の形態で所望の産物を得る。工程Ｄ：ペンタフルオロフェニルエステルの製造カルボン酸（１．０当量）とジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０当量）を酢酸エチルに溶解し、溶液を０℃に冷却する。ペンタフルオロフェノール（１．０５当量）を加え、その後氷浴を除去し、反応液を周囲温度で１８−２４時間攪拌する。等容量のエーテルを加え、混合液を濾過し、溶媒を真空除去する。産物（分子量５８７．６４）を十分に純粋な形で得、核アシル化に使用できる。４′−（２−［４−ウンデシルピペリジン−１−イル］−エトキシ）［１，１′ −ビフェニル］−４−イルカルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルの製造工程Ａ：４−ウンデシルピペラジンの製造過剰のピペラジン（５当量）と１−ブロモウンデカン（１．０当量）をジクロロメタンに溶解し、一晩反応させる。混合液を重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水する。混合液を濾過し、溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する。工程Ｂ：１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ウンデシルピペラジンの製造上記の置換されたピペラジン（１．０当量）をｎ−プロパノールに溶解し、ブロモエタノール（１．０当量）をジイソプロピル−エチルアミン（１．１当量）と共に加える。数時間後、溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンに溶解する。有機層を水で洗浄し、それから重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過する。溶媒を真空除去し、次にカラムクロマトグラフィーで精製する。工程Ｃ：カルボン酸の製造ヒドロキシエチルピペリジンを上記からのヒドロキシエチルピペラジンに置き換えるということを除いて、方法は、上記工程Ｃに記載のものと本質的に同一である。工程Ｄ：ペンタフルオロフェニルエステルの製造ピペラジニル−置換−ビフェニルカルボン酸を使用するということを除いて、方法は、上記工程Ｄと同一である。産物（分子量６４６．７５）を十分に純粋な形で得ることができ、核アシル化にそのまま使用できる。ペンタフルオロフェニル６−オクチルオキシ−２−ナフトエート０℃の酢酸エチル（２５ｍＬ）中の６−オクチルオキシ−２−ナフトエ酸（３．１５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）とジシクロヘキシルカルボジイミドの懸濁液に、ペンタフルオロフェノール（２．１２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を２５℃ で１８時間攪拌した。沈殿物を濾過で除去した。濾液を水（２×１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを真空除去し、固体としてペンタフルオロフェニル６−オクチルオキシ−２−ナフトエート５．４ｇを得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８８（ｔ，３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１０（ｔ，２，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１６（ｄ，１），７．２１（ｄ，１），７．８０（ｄ，１），７．８７（ｄ，１），８．０８（ｄｄ，１），８．６９（ｄ，１）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中、Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨ；Ｒ₂は、Ｈ、ＣＨ₃、又はＯＨ；Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^IIＲ^III、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII；Ｒ₄は、Ｈ又はＣＨ₃；Ｒ₅は、Ｈ、ＯＨ、又はＯＳＯ₃Ｈ；Ｒ⁶は、Ｈ又はＯＨ；Ｒ^Iは、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシナフチル、又はＲ^aは、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル；又は（ＣＨ₂）_qＮＲ^bＲ^c（ここで、Ｒ^b及びＲ^cは独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであるか、又はＲ^b及びＲ^cは窒素原子と一緒になってを表わし、Ｒ^dは、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキル、シクロヘキシルメチル、フェニル、又はベンジルである）；ｐは、１又は２；ｑは、２、３又は４；Ｒ^IIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、Ｃ＝ＮＨ（Ｒ^VII）、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、ＣＯ（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、ＣＯＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI；Ｒ^IIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI；又はＲ^IIとＲ^IIIは一緒に、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、 −（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−、もしくは −（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂−；Ｒ^IVは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^VIは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^VIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＮＨ₂；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩。２．式（式中、Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨ；Ｒ₂は、Ｈ、ＣＨ₃、又はＯＨ；Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^IIＲ^III、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII；Ｒ₄は、Ｈ又はＣＨ₃；Ｒ₅は、Ｈ、ＯＨ、又はＯＳＯ₃Ｈ；Ｒ⁶は、Ｈ又はＯＨ；Ｒ^Iは、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルキル、Ｃ₉−Ｃ₂₁アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシフェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシナフチル、又はＲ^aは、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル；又は（ＣＨ₂）_qＮＲ^bＲ^c（ここで、Ｒ^b及びＲ^cは独立にＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであるか、又はＲ^b及びＲ^cは窒素原子と一緒になってを表わし、Ｒ^dは、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキル、シクロヘキシルメチル、フェニル、又はベンジルである）；ｐは、１又は２；ｑは、２、３又は４；Ｒ^IVは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）を有する化合物。３．Ｒ₁はＯＨ；Ｒ₂はＨ；Ｒ₃は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₃ ⁺Ｉ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂；Ｒ₄はＣＨ₃；Ｒ₅はＨ；Ｒ₆はＯＨ；Ｒ^Iは、９，１１−ジメチルトリデシル；Ｒ^IIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、Ｃ＝ＮＨ（Ｒ^VII）、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、ＣＯ（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、ＣＯＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI；Ｒ^IIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI；である請求項１に記載の化合物。４．Ｒ₁は、ＯＨ；Ｒ₂は、Ｈ；Ｒ₃は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₃ ⁺Ｉ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ₂；Ｒ₄は、ＣＨ₃；Ｒ₅は、Ｈ；Ｒ₆は、ＯＨ；Ｒ^Iは、９，１１−ジメチルトリデシル；Ｒ^IVは、ＣＨ₃；Ｘは、Ｉ；である請求項２に記載の化合物。５．式（式中、Ｒ₁は、Ｈ又はＯＨ；Ｒ₂は、Ｈ、ＣＨ₃、又はＯＨ；Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ^IIＲ^III、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII；Ｒ₄は、Ｈ又はＣＨ₃；Ｒ₅は、Ｈ、ＯＨ、又はＯＳＯ₃Ｈ；Ｒ₆は、Ｈ又はＯＨ；Ｒ^IIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ、Ｃ＝ＮＨ（Ｒ^VII）、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^IV）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、ＣＯ（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、ＣＯＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI；Ｒ^IIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4Ｎ（Ｒ^IV）₃ ⁺Ｘ^-、（ＣＨ₂）_2-4ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｒ^VII、（ＣＨ₂）_1-4ＣＨ（ＮＲ^VＲ^VI）（ＣＨ₂）_1-4ＮＲ^VＲ^VI、（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^V（ＣＨ₂）_2-4ＮＲ^VＲ^VI；又はＲ^IIとＲ^IIIは一緒に、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、 −（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−、もしくは −（ＣＨ₂）₂ＮＨ（ＣＨ₂）₂−；Ｒ^IVは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^Vは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^VIは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ^VIIは、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＮＨ₂；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）を有する化合物又は医薬的に許容可能なその塩。６．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容可能なその塩。７．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容可能なその塩。８．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容可能なその塩。９．式を有する請求項２に記載の化合物。１０．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容可能なその塩。１１．式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容可能なその塩。１２．式を有する請求項５に記載の化合物。１３．有効量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なそのための担体を含む抗真菌組成物。１４．請求項１に記載の化合物の量が１０〜２００ｍｇである、単位投与形態にある請求項１３に記載の組成物。１５．非ヒト動物の真菌感染の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を該治療の必要のある患者に投与することを含む上記方法。１６．非ヒト動物のカンジダ種の真菌感染の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を該治療の必要のある患者に投与することを含む上記方法。１７．非ヒト動物のアスペルギルス種の真菌感染の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を該治療の必要のある患者に投与することを含む上記方法。１８．非ヒト動物のニューモシスチス・カリニ感染の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を該治療の必要のある患者に投与することを含む上記方法。１９．非ヒト動物の患者におけるニューモシスチス・カリニ感染の予防方法であって、予防有効量の請求項１に記載の化合物を上記患者に投与することを含む上記方法。