JPH10505104A

JPH10505104A - Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式アミドおよび尿素化合物

Info

Publication number: JPH10505104A
Application number: JP8529433A
Authority: JP
Inventors: ロナルドジェイ．ドール，; エフ．ジョージンジョロジ，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-21
Publication date: 1998-05-19
Anticipated expiration: 2016-03-21
Also published as: DE69634691D1; TW349097B; US5700806A; KR19980703256A; EP0815099B1; HUP9801331A3; JP3095781B2; ES2238689T3; IL117602A0; CA2216163C; AR002722A1; US5807852A; CA2216163A1; AU5307696A; MX9707232A; NZ305137A; AU711238B2; DE69634691T2; HUP9801331A2; WO1996030362A1

Abstract

(57)【要約】式(7.0a)、(7.0b)、または(7.0c)の新規化合物が開示される。Ras機能を阻害し、それによって細胞の異常増殖を阻害する方法もまた開示される。本方法は、式(7.0a)、(7.0b)、または(7.0c)の化合物を生体系に投与する工程を包含する。特に、本方法は、哺乳動物（例えば、ヒト）中の細胞の異常増殖を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】 G- タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式アミドおよび尿素化合物背景 1992年７月９日に刊行された国際公開WO92/11034号は、抗腫瘍剤と以下の式で表される増強剤とを同時に投与することにより、抗腫瘍剤に対して耐性である腫瘍の抗腫瘍剤に対する感受性を増大させる方法を開示している：ここで破線は任意の二重結合を表し、X'は水素またはハロであり、Y'は、水素、置換カルボキシレートまたは置換スルホニルである。例えば、Y'は、特に、-COO R'（ここで、R'は、C₁-C₆アルキルまたは置換アルキル、フェニル、置換フェニル、C₇-C₁₂アラルキルまたは置換アラルキル、もしくは-2、-3、または-4ピペリジルあるいはN-置換ピペリジルである）であり得る。Y'はまた、特に、SO₂R'（ここで、R'は、C₁-C₆アルキル、フェニル、置換フェニル、C₇-C₁₂アラルキル、または置換アラルキルである）であり得る。このような増強剤の具体例としては、ロラタジンのような11-(4-ピペリジリデン)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2 -b]ピリジンが挙げられる。オンコジーンは、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激を導くシグナル変換経路のタンパク質要素をしばしばコードする。培養細胞中でのオンコジーン発現は、軟寒天における細胞の増殖能力、および非形質転換細胞により示される接触阻害を欠いている密なフォーカスとしての細胞の増殖により特徴づけられる、細胞形質転換を導く。特定のオンコジーンの変異および／または過発現は、ヒトの癌に関連している場合が多い。形質転換ポテンシャルを得るために、Ras癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチドに位置するシステイン残基のファルネシル化(farnesyla tion)に供されなければならない。そのため、この改変を触媒する酵素であるファルネシル(farnesyl)タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターは、Rasが形質転換に寄与する腫瘍に対する抗癌剤として提案されている。変異した、オンコジーン形態のrasは、多くのヒトの癌においてしばしば見出され、最も顕著には、50％を超える結腸癌および膵臓癌において見出される（Kohlら、Science，第260巻、1834-1837，1993）。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターへの現在の興味の点からみて、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物が、当該分野に望ましい貢献をする。本発明により、このような貢献が提供される。発明の要旨本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害は、以前には報告されていない。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用いてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法を提供する。この化合物は、(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩは阻害しない；(ii)ファルネシル受容体であるトランスフォーミングRasの形態により誘導される表現型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体であるように設計されたトランスフォーミングRasの形態によるものはブロックしない；(iii) ファルネシル受容体であるRasの細胞内プロセッシングをブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体であるように設計されたRasの細胞内プロセッシングはブロックしない；そして(iv)トランスフォーミングRasにより誘導される培地中での異常な細胞増殖をブロックする。本発明のいくつかの化合物は、動物モデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示されている。本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することにより、細胞（形質転換細胞を含む）の異常な増殖を阻害する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常の調節メカニズムとは独立した細胞増殖（例えば、接触阻害の損失）を意味する。これは、以下の異常な増殖を含む：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞（腫瘍）；(2)他の遺伝子におけるオンコジーンの変異の結果としてRasタンパク質が活性化されている腫瘍細胞；および(3)異常Ras活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞。クレームされた方法に有用な化合物は、式(7.0a)、(7.0b)、または(7.0c)で表される新規な化合物、あるいはそれらの薬学的に受容し得る塩または溶媒和物である：ここで、 R¹およびR²の各々は、独立して、H、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰(例えば、-OCH₃)、-CO R¹⁰、-SR¹⁰(例えば、-SCH₃および-SCH₂C₆H₅)、-S(O)_tR¹¹(ここで、tは、０、１または２(例えば、-SOCH₃および-SO₂CH₃)である)、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰R¹¹、 -NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CN、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-CONHR¹⁰ 、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰COOR¹¹、 -SR¹¹C(O)OR¹¹(例えば、-SCH₂CO₂CH₃)、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(ここで、各々のR⁷⁵は、独立して、Hおよび-C(O)OR¹¹(例えば、-S(CH₂)₂NHC(O)O-t-ブチルおよび-S(CH₂)₂N H₂)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ(例えば、1-メチル-テトラゾール-5-イルチオのようなアルキル置換テトラゾール5-イルチオ)、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、このアルキルまたはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-O R¹⁰または-CO₂R¹⁰で置換される)から選択され； R³およびR⁴は同一または異なり、そして各々が、独立して、Ｈ、R^lおよびR²の置換基のいずれかを表し、あるいは、R³およびR⁴は一緒になって、ベンゼン環（環III）への飽和または不飽和C₅-C₇縮合環を表し得； R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸は、各々独立して、Ｈ、-CF₃、-COR¹⁰、アルキルまたはアリールであり、このアルキルまたはアリールは、必要に応じて-OR¹⁰、-SR¹⁰、 -S(O)_tR¹¹、-NR¹⁰COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰ 、OPO₃R¹⁰で置換されるか、あるいは、R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１つは、以下で定義されるR⁴⁰と組み合わされて、-(CH₂)_r-（ここで、ｒは１〜４である）を表し、このR⁴⁰は、低級アルキル、低級アルコキシ、-CF₃またはアリールで置換され得；または、R⁵は、R⁶と一緒になって=Oまたは=Sを表し、そして／またはR⁷は、R⁸と一緒になって=Oまたは=Sを表し； R¹⁰は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表し； R¹¹は、アルキルまたはアリールを表し； Rは、以下に定義されるR⁴⁰、R⁴²、R⁴⁴、またはR⁵⁴を表し； R⁴⁰は、H、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは-Dを表す。ここで-Dは、以下を表し：ここで、R³およびR⁴は、先に定義した通りであり、そしてWは、O、SまたはNR¹⁰( ここでR¹⁰は、上記で定義した通り)であり；このR⁴⁰シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、-CON(R¹⁰)₂、アリール、-CO₂R¹⁰、-OR¹²、-SR¹ ² 、N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)CO₂R¹¹、-COR¹²、-NO₂またはD(ここで、-D、R¹⁰およびR¹¹ は、上記で定義した通りであり、そしてR¹²は、R¹⁰、-(CH₂)_mOR¹⁰または-(CH₂)_q CO₂R¹⁰(ここで、R¹⁰は、先に定義した通りであり、mは、１〜４であり、そしてq は、０〜４である)である)から選択される１〜３個の基で必要に応じて置換され；このアルケニルおよびアルキニルR⁴⁰基は、それぞれ、二重結合または三重結合を含む炭素上に-OH、-SHまたは-N(R¹⁰)₂を含まず；または R⁴⁰は、-SO₂NH₂、-NHSO₂CH₃、-SO₂NHCH₃、-SO₂CH₃、-SOCH₃、-SCH₃または-NHS O₂CF₃から選択される基で置換されたフェニルを表し、好ましくはこの基は、フェニル環のパラ(p-)位に位置し；または R⁴⁰は、以下から選択される基を表し： R⁴²は、以下を表し、ここで、R²⁰、R²¹およびR⁴⁶は、各々独立して、以下からなる群から選択され： (1) H； (2) -(CH₂)_qSC(O)CH₃(ここでqは１〜３(例えば、-CH₂SC(O)CH₃)である)； (3) -(CH₂)_qOSO₂CH₃(ここで、qは１〜３(例えば、-CH₂OSO₂CH₃)である)； (4) -OH； (5) -CS(CH₂)_w(置換フェニル)(ここで、ｗは、１〜３であり、そしてこの置換フェニル基の置換基は、この置換フェニル(例えば、-C-S-CH₂-4-メトキシフェニル)について以下に記述する置換基と同様である)； (6) -NH₂； (7) -NHCBZ(ここで、CBZは、カルボニルベンジルオキシを表す(すなわち、CB Zは、-C(O)OCH₂C₆H₅を表す))； (8) -NHC(O)OR²²(ここで、R²²は、１個から５個の炭素原子を有するアルキル基であるか(例えば、R²²は、t-ブチルであり、従って-NHBOCを形成する(ここで、BOCはtert-ブチルオキシカルボニルを表す(すなわち、BOCは、-C(O)OC(CH₃)₃ を表す)))、あるいはR²²は、１〜３個のアルキル基で置換されたフェニル(例えば、４-メチルフェニル)を表す)； (9) アルキル(例えば、エチル) (10) -(CH₂)_kフェニル(ここで、kは、１〜６であり、通常１〜４であり、そして好ましくは１である(例えば、ベンジル))； (11) フェニル； (12) 置換フェニル(すなわち、１個から３個、好ましくは１個の置換基で置換されたフェニル)(ここで、この置換基は、以下からなる群から選択される：ハロ(例えば、Br、ClまたはIであり、好ましくはBrである);NO₂；-OH；-OCH₃；-NH₂ ；-NHR²²；-N(R²²)₂；アルキル(例えば、１個から３個の炭素を有するアルキル (好ましくは、メチル)である)；-O(CH₂)_tフェニル(ここで、tは、１から３(好ましくは、１)である)；および-O(CH₂)_t置換フェニル(ここで、tは、１から３(好ましくは、１)である)；置換フェニルの具体例は、p-ブロモフェニル、m-ニトロフェニル、o-ニトロフェニル、m-ヒドロキシフェニル、o-ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、p-メチルフェニル、m-メチルフェニル、および-OCH₂C₆H₅を含むが、これらに限定されない)； (13) ナフチル； (14) 置換ナフチル(ここで、置換基は、上記置換フェニルについて上記で定義した通りである)； (15) ５個から10個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素(例えば、アダマンチルおよびノルボルニル)； (16) ５個から７個の炭素原子を有するシクロアルキル(例えば、シクロペンチル、およびシクロヘキシル)； (17) ヘテロアリール(例えば、ピリジル、およびピリジルN-オキシド)； (18) ヒドロキシアルキル(例えば、-(CH₂)_vOH(ここで、ｖは１〜３である(例えば-CH₂OH)))； (19) 置換ピリジルまたは置換ピリジルN-オキシド(ここで、置換基は、メチルピリジル、モルフォリニル、イミダゾリル、1-ピペリジニル、1-(4-メチルピペラジニル)、-S(O)_tR¹¹、または置換フェニルについて上記で規定した置換基のいずれかから選択され、そしてこの置換基は、炭素に結合した水素と置換することにより、環の炭素と結合する) (23) -NHC(O)-(CH₂)_k-フェニルまたは-NH(O)-(CH₂)_k-置換フェニル(ここで、このｋは、上記で定義した通りである(すなわち、１〜６、通常１〜４であり、そして好ましくは１である))； (24) ピペリジン環Ｖ： (ここで、R⁵⁰は、H、アルキル(例えば、メチル)、アルキルカルボニル(例えば、 CH₃C(O)-)、アルキルオキシカルボニル(例えば、-C(O)O-t-C₄H₉、-C(O)OC₂H₅、および-C(O)OCH₃)、ハロアルキル(例えば、トリフルロメチル)、または--C(O)NH (R¹⁰)(ここで、R¹⁰は、Hまたはアルキルである)を表し；環Ｖは以下を含む：環Ｖの具体例は、以下を含む： )； (25) -NHC(O)CH₂C₆H₅または-NHC(O)CH₂-置換-C₆H₅(例えば、-NHC(O)CH₂-p-ヒドロキシフェニル、-NHC(O)CH₂-m-ヒドロキシフェニル、および-NHC(O)CH₂-o-ヒドロキシフェニル)； (26) -NHC(O)OC₆H₅； (30) -OC(O)-ヘテロアリール(例えば、 )； (31) -O-アルキル(例えば、-OCH₃)； (32) -CF₃； (33) -CN; (34)以下の式のヘテロシクロアルキル基 (35)以下の式のピペリジニル基ここで、R⁸⁵は、H、アルキル、あるいは-OH、-SCH₃により置換されるアルキル；あるいは R²⁰およびR²¹は一緒になって=O基を形成し、そして残りのR⁴⁶が、上記で定義した通りであるか；あるいは R²⁰、R²¹およびR⁴⁶のうちの２つが、一緒になってピペリジン環Ｖを形成し、ここで、R⁵⁰および環Vは、上記で定義したとおりであり；ただし、R⁴⁶、R²⁰、およびR²¹は、これらが結合する炭素原子が、１つを超えるヘテロ原子を含まないように選択される(すなわち、R⁴⁶、R²⁰、およびR²¹は、これらが結合する炭素原子が、０または１つのヘテロ原子を含むように選択される)； R⁴⁴は、以下を表し： (ここで、R²⁵は、ヘテロアリール(例えば、ピリジルまたはピリジルN-オキシド) 、またはアリール(例えば、フェニルおよび置換フェニル)を表し；そしてR⁴⁸は、H またはアルキル(例えば、メチル)を表す)； R⁵⁴は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)のN-オキシドヘテロ環基を表し： (ここで、R⁵⁶、R⁵⁸、およびR⁶⁰は、同一または異なり、そして各々は独立して、以下から選択される：H、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰、-C(O)R¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)eR¹¹(ここで、eは、１または２である)、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-OCOR¹⁰ 、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル(このアルキルは、-OR¹⁰、 -SR¹⁰または-N(R¹⁰)₂で置換され得、そしてこのアルケニルは、OR¹¹またはSR¹¹ で置換され得る))；あるいは R⁵⁴は、以下の式(ia)、(iia)、(iiia)または(iva)のN-オキシドヘテロ環基を表し： (ここで、Yは、N⁺-O^-を表し、そしてEは、Nを表す)；あるいは R⁵⁴は、このN-オキシドヘテロ環基(i)(ii)(iii)(iv)(ia)(iia)(iiia)または(i va)のうちの１つで置換されたアルキル基を表し；上記の式についてR²⁰、R²¹、およびR⁴⁶の具体例は以下を含む： R²⁵基の具体例は、以下を含む： (ここで、Yは、NまたはNOを表し、R²⁸は、以下からなる群から選択される：C₁〜 C₄アルキル、ハロ、ヒドロキシ、NO₂、アミノ(-NH₂)、-NHR³⁰、および-N(R³⁰)₂( ここで、R³⁰は、C₁〜C₆アルキルを表す))。本発明はまた、そのような治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒト）に本明細書中に記載されている有効量の三環式化合物を投与することにより、腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。特に、本発明は、有効量の上記の化合物を投与することにより、活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供する。阻害され得る腫瘍の例は、肺癌（例えば、肺アデノカルシノーマ）、膵臓癌（例えば、膵臓外分泌カルシノーマのような膵臓カルシノーマ）、結腸癌（例えば、結腸アデノカルシノーマおよび結腸アデノーマのような結腸直腸カルシノーマ）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病(AML)）、甲状腺濾胞癌、骨髄形成異常症候群(MDS)、膀胱カルシノーマおよび表皮カルシノーマを包含するが、これらには限定されない。本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患（ここで、他の遺伝子中のオンコジーン変異の結果としてRasタンパク質が異常に活性化されている−すなわち、Ras遺伝子自身は変異によってオンコジーン形態に活性化されない−）を阻害する方法を提供し、この阻害は、本明細書中に記載されている有効量の三環式化合物を、このような治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒト）に投与することにより達成されると考えられる。例えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはRasがチロシンキナーゼオンコジーン（例えば、neu．src，abl、lc kおよびfyn）の変異または過剰発現によって活性化される腫瘍が、本明細書中に記載されている三環式化合物によって阻害され得る。本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。本発明はさらに、有効量の上記の三環式化合物を投与することにより、哺乳類（特にヒト）のrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法を提供する。本発明の化合物の患者への投与は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害して、上記の癌の治療に有用である。本発明の方法に有用な三環式化合物は、異常な細胞の増殖を阻害する。理論に束縛されることが望まれるものではないが、これらの化合物は、G-タンパク質（例えば、ras p21）機能のG-タンパク質のイソプレニル化のブロックによる阻害を介して機能し得、従って、増殖性疾患（例えば、腫瘍の増殖および癌）の治療に有用になり得ると考えられる。理論に束縛されることが望まれるものではないが、これらの化合物は、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、従って、ras形質転換細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられる。発明の詳細な説明本明細書で用いられる場合に、他に明記しなければ、以下の用語は次のように定義される： M⁺は、マススペクトルにおける、分子の分子イオンを表す； MH⁺は、マススペクトルにおける、分子の分子イオンおよび水素を表す； Buは、ブチルを表し； Etは、エチルを表し； Meは、メチルを表し； Phは、フェニルを表し；ベンゾトリアゾール-1-イルオキシは、以下を表し： 1-メチル-テトラゾール-5-イルチオは、以下を表し：アルキル(アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む)は、直鎖状および分枝状の炭素鎖を表し、そして１個から20個の炭素原子、好ましくは１個から６個の炭素原子を含み；アルカンジイル(alkanediyl)は、１〜20個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、２価の、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を表し、２つの利用可能な結合は、その同一のまたは異なる炭素原子由来であり、例えば、メチレン、エチレン、エチリデン、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CHCH₃、-CHCH₂CH₃などが挙げられる；シクロアルキルは、３個〜20個の炭素原子、好ましくは３個〜７個の炭素原子の分枝状または非分枝状の飽和炭素環式環を表し；ヘテロシクロアルキルは、３個〜15個の炭素原子、好ましくは４個〜６個の炭素原子を含有する飽和の、分枝状または非分枝状の炭素環式環を表し、この炭素環式環には-O-、-S-または-NR¹⁰-から選択される１個〜３個のヘテロ基が介在しており（適切なヘテロシクロアルキル基には2-または3-テトラヒドロフラニル、 2-または3-テトラヒドロチエニル、2-、3-または4-ピペリジニル、2-または3-ピロリジニル、2-または3-ピペリジニル、2-または4-ジオキサニルなどがある）；アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、そして最も好ましくは３〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素鎖を表す；アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素鎖を表す；アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリール部分を含む）は、６〜 15個の炭素原子を含み、少なくとも１つの芳香族環（例えば、アリールはフェニル環である）を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の置換可能で利用可能な炭素原子のすべては、可能な結合点として意図され、この環状炭素基は、１つ以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-COOR¹⁰または-NO₂で任意に置換（例えば、１〜３個）される；そしてハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；そしてヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し(このヘテロ原子は炭素環式構造に介在し)、そして芳香族性を提供するに十分な数の非局在化したπ電子を有する、任意にR³およびR¹で置換された環式環を表し、この芳香族ヘテロ環基は、好ましくは２〜14個の炭素原子を含有し、例えば、トリアゾリル、2-、3-または4-ピリジルまたはピリジルN-オキシド（任意にR³およびR⁴で置換される)であり、ここで、ピリジル N-オキシドは以下のように表し得る：以下の溶媒および試薬は、示した略号により本明細書中で書かれる：テトラヒドロフラン（THF）；エタノール（EtOH）；メタノール（MeOH）；酢酸（HOAcまたはAcOH）；酢酸エチル（EtOAc）；N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）；トリフルオロ酢酸（TFA）；無水トリフルオロ酢酸（TFAA）；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）；m-クロロパー安息香酸（MCPBA）；トリエチルアミン（Et₃N ）；ジエチルエーテル（Et₂O）；エチルクロロホルメート（ClCO₂Et）；および1 -(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（DEC）。置換基R¹，R²，R³およびR⁴の位置に対する参照は、番号を付けた環構造に基づく：例えば、R¹はC-4位置であり得、そしてR²はC-2またはC-3位置であり得る。また、例えば、R³はC-8位置であり得、R⁴はC-9位置であり得る。 R⁴²基の具体例は以下を含む：式7.0cの化合物としては、以下が挙げられる：式7.0bの化合物としては、以下が挙げられる：および式7.0aの化合物としては、以下が挙げられる：ここで、7.0e〜7.0kの全ての置換基は、7.0a〜7.0cで定義された通りである。好ましくは、式7.0e、7.0gおよび7.0jの化合物のＲ⁴⁶基は、ピペリジン環Ｖ、ヘテロアリール、フェニル、置換フェニル、置換ピリジル、または置換ピリジル N-オキシドから選択され、そしてＲ²⁰およびＲ²¹は、Ｈまたはアルキルから独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ⁴⁶は、ピリジル、ピリジルN-オキシドまたはピペリジン環Ｖである。Ｒ²⁰およびＲ²¹はまた、共にＨであるか、または共にアルキル、好ましくはメチルであるのが好ましい。好ましくは、式7.0f、7.0hおよび7.0kの化合物のＲ²⁵基は、フェニル、3-ピリジル、4-ピリジル、3-ピリジルN-オキシド、4-ピリジルN-オキシド、またはピペリジン環Ｖである。さらに好ましくは、Ｒ⁴⁸は、Ｈまたはメチルであり、最も好ましくはＨである。好ましくは、式7.0a、7.0b、7.0c、7.0e、7.0f、7.0g、7.0h、7.0j、および7. 0kの化合物のＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸基はＨであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、Ｈ、ハロ、-NO₂、-N(R¹⁰)₂、アルキル、アルケニル、アルキニル、-CO R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-CF₃、-OR¹⁰、および-CN（ここで、Ｒ¹⁰は、式7.0a〜7.0cの化合物について上記で定義した通りである）から独立して選択される。本発明の代表的な化合物としては、以下が挙げられる：本発明の好ましい化合物は、実施例：１、２、2-A、2-B、2-C、2-D、2-E、2-F 、2-K、2-N、2-P、および３の化合物からなる群から選択される。環系内に引かれた線は、示された結合が置換可能な環の炭素原子のいずれにも結合し得ることを示している。本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオアイソマー）の形態で存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方のこのような異性体すべてを意図している。エノール形もまた含まれる。特定の三環式化合物は、本来、酸性である（例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容し得る塩を形成し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩を包含し得る。薬学的に受容し得るアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンなど）で形成される塩もまた意図される。特定の塩基性三環式化合物はまた、薬学的に受容し得る塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸と共に塩を形成し得、一方、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた弱酸とも塩を形成する。塩を形成するに適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩は、通常の方法で、遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させ、塩を生成することにより調製される。遊離塩基形態は、適切な希塩基水溶液（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの希薄水溶液）で塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態と特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において幾分異なるが、その他の点では、酸および塩基の塩は、本発明の目的においてそれぞれの遊離塩基形態と同等である。すべてのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範囲内で薬学的に受容し得る塩であることが意図され、そして、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的に関して、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。本発明の化合物は、1995年４月20日公開のWO 95/10516号に記載の方法（例えば、式400.00の化合物の調製法参照）、および以下の実施例に記載される方法により製造され得る。 WO 95/10516の57頁７〜16行には、式415.00の化合物をニトロ化することにより、式1.0のピリジン環IのC-3位に置換基を導入するためのプロセスが、開示されている。次いで、開示された試薬または粉末Zn、ならびにEtOH水溶液中のCuCl₂ またはCuBr₂のいずれかを用いて、このニトロ基を対応するアミンに還元し得る。式7.0a、7.0b、および7.0cの化合物は、式405.00の化合物の反応に関してWO 9 5/10516に記載された方法に従って、式7.0a、7.0bまたは7.0cの化合物を式RCOOH のカルボン酸とカップリングすることにより、それぞれ式7.1a、7.1b、および7. 1cのアミンから調製され得る。あるいは、式7.0a、7.0b、および7.0cの化合物は、式405.00の化合物に関して WO 95/10516に記載された手順に従って、式RC(O)L（ここで、Ｌは、適切な脱離基である）の化合物で処理される。式7.1aの化合物は、反応スキーム１に示されるように、式420.50の化合物（すなわち、WO 95/10516の式420.00の化合物、ここで、ＡおよびＢは共にＨであり、炭素５と６との間、または炭素11とＸ（ＸはCHである）との間に二重結合は存在せず、そしてN-アルキル基がメチル基である）から調製され得る。反応スキーム１の工程Ａにおいて、式420,50の化合物を、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、またはアルキルリチウム試薬（例えば、n-ブチルリチウム））と、-100℃〜-10℃、好ましくは-80℃〜-20℃で反応させ、次いでヨウ化メチルで処理して式7.2aの化合物を生成する。反応スキーム１の工程Ｂにおいて、式7.2aの化合物を、式415.00の化合物の生成に関してWO 95/10516に記載された手順と実質的に同じ手順で、式7.3aの化合物に変換する。反応スキーム１の工程Ｃにおいて、式7.3aの化合物を、式405.00の化合物の生成に関してWO 95/10516に記載された手順と本質的に同じ手順で、加水分解して式7.1aの化合物を生成する。式7.1bの化合物は、反応スキーム２に示されるプロセスに従って、式420.51の化合物（すなわち、WO 95/10516の式420.00の化合物、ここで、ＡおよびＢは共にＨであり、炭素５と６との間に二重結合は存在せず、炭素11とＸ（ＸはＣである）との間に二重結合が存在し、そしてN-アルキル基がメチル基である）から調製され得る。反応スキーム２の工程Ａにおいて、式420.51の化合物を、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、またはアルキルリチウム試薬（例えば、n-ブチルリチウム））と、-100℃〜-10℃、好ましくは-80℃〜-20℃で反応させ、次いでプロトン性溶媒（例えば、アルコール、好ましくはMeOH）で処理して式7.2bの化合物を生成する。反応スキーム２の工程Ｂにおいて、式7.2bの化合物を、式415.00の化合物の生成に関してWO 95/10516に記載された手順と実質的に同じ手順で、式7.3bの化合物に変換する。反応スキーム２の工程Ｃにおいて、式7.3bの化合物を、式405.00の化合物の生成に関してWO 95/10516に記載された手順と本質的に同じ手順で、加水分解して式7.1bの化合物を生成する。式7.1cの化合物は、反応スキーム３に示されるプロセスに従って420.51の化合物から調製され得る。反応スキーム３の工程Ａにおいて、式420.51の化合物を、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、またはアルキルリチウム試薬（例えば、n-ブチルリチウム））と、-100℃〜-10℃、好ましくは-80℃〜-20℃で反応させ、次いでヨウ化メチルで処理して式7.2cの化合物を生成する。反応スキーム３の工程Ｂにおいて、式7.2cの化合物を、式415.00の化合物の生成に関してWO 95/10516に記載された手順と実質的に同じ手順で、式7.3cの化合物に変換する。反応スキーム１の工程Ｃにおいて、式7.3cの化合物を、式405.00の化合物の生成に関してWO 95/10516に記載された手順と本質的に同じ手順で、加水分解して式7.1cの化合物を生成する。本発明に有用な化合物は、以下の調製例により例示されるが、これらは開示の範囲を限定すると解釈されるべきでない。本発明の範囲内の代替可能な機械的経路および類似の構造は、当業者に理解され得る。調製例１調製例３の工程Ｃの化合物を用い、そしてWO 95/10516の実施例358の工程Ａに記載された手順と本質的に同じ手順に従って、以下の化合物を調製した：マススペクトル：MH⁺=407。調製例２ WO 95/10516の調製例１の工程Ｇの生成物82.0g(0.26mol)と1Lのトルエンとを合わせ、次いで、20.06g(0.53mol)のLiAlH₄を添加し、そして反応混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、そして約1LのEt₂Oを添加し、続いて飽和Na₂SO₄（水溶液）を沈殿が生成するまで滴下した。濾過し、そして濾液をMgSO₄ 上で30分間撹拌し、次いで真空下で濃縮して収率83％で生成化合物を得た。マススペクトル：MH⁺=313。工程Ａからの生成物74g(0.24mol)と95g(6.84当量)のHCO₂Hとを合わせ、次いで 129gの7%ホルムアルデヒドを添加し、そして混合物を約80℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、そして25%NaOH（水溶液）で塩基性化した。EtOAc(3× 1.3L)で抽出し、抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、そして残渣まで濃縮した。残渣をiPr₂ OおよびEt₂Oから再結晶して生成化合物を得た。マススペクトル：MH⁺=326。工程Ｂの生成物28gと800mLのTHFとを合わせ、そして-65℃に冷却した。ヘキサン中の2.5M n-BuLi溶液41.2mL(1.2当量)を添加し、-65℃で１時間撹拌し、次いで-30℃に加温し、そしてこの温度で１時間撹拌した。-65℃に冷却し、そして10 .5mLのCH₃Iを添加し、次いで-10℃に加温し、そして1.5mLのEt₂O、続いて10mLの NH₄OH（水溶液）でクエンチした。有機相をK₂CO₃で乾燥し、真空下で残渣まで濃縮した。残渣をCH₂Cl₂中に溶解し、H₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして真空下で濃縮して残渣を得た。クロマトグラフ(シリカゲル、5% MeOH/EtOAc＋NH₄OH) を行い、26gの生成化合物を得た。工程Ｃの生成物26g、トルエン、および33mL(3当量)のEt₃Nを合わせ、次いで70 ℃まで加熱した。45mL（６当量）のClCO₂Etを45分間かけて徐々に添加した。15 分間撹拌し、次いで混合物を氷中に注ぎ、そして100mLの1N NaOH（水溶液）を添加した。EtOAcで抽出し、抽出物を乾燥し、そして真空下で濃縮して37gの生成化合物を得た。工程Ｄの生成物3.5g(8.8mmol)を、実施例358の工程Ａに関して記載された手順と実質的に同じ手順により加水分解して、生成化合物2.26g(収率79%)を得た。マススペクトル：MH⁺=327。調製例３ 8.66g(28.6mmol)の硝酸テトラ-n-ブチルアンモニウムを50mLのCH₂Cl₂中に溶解し、そして5.99g(28.57mmol、2.1mL)のTFAAを添加した。０℃に冷却し、そして混合物を、CH₂Cl₂(150mL)中の調製例２の工程Ｄの生成物10.36g(14.9mmol)の溶液に０℃で（カニューレを介して）添加し、次いで０℃で３時間撹拌した。混合物を25℃まで加温しながら一晩撹拌し、次いで150mLの飽和NaHCO₃（水溶液）で抽出し、そしてMgSO₄で乾燥した。真空下で残渣まで濃縮し、そして残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、10%EtOc/ヘキサン、次いで20%EtOAc/ヘキサン）で精製して生成化合物を収率57%で得た。マススペクトル：MH⁺=442。工程Ａの生成物5.9g(13.29mmol)と400mLの85%EtOH(水溶液)とを合わせ、6.6g( 119mmol)のFeやすりくずおよび0.66g(5.98mmol)のCaCl₂を添加し、そして16時の熱EtOHで洗浄した。真空下で濾液を濃縮して生成化合物を収率100%で得た。マススペクトル：MH⁺=414。工程Ｂの生成物6.5g(15.7mmol)と63mLの48%HBrとを合わせ、混合物を-5℃に冷却し、そして4.4mLの臭素Br₂(4.4mL)を徐々に添加（滴下）した。混合物を-5℃ で15分間撹拌し、そして水(30mL)中のNaNO₂3.25g(47.1mmol)の溶液を徐々に添加した。45分間撹拌し、次いで50% NaOH(水溶液)でクエンチしてpHを約10にした。 EtOAc(3×200mL)で抽出し、合わせた抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、そして真空下で濃縮して6.32g(収率81%)の生成化合物を得た。マススペクトル：MH⁺=479。調製例４ WO 95/10516の調製例１の工程Ｅの生成物9.8g(30.2mmol)を、窒素下でTHF中に溶解し、混合物を-15℃まで冷却し、次いでヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム 17.76mL(30.3mmol)を添加し、そして1.5時間撹拌した。反応混合物を-70℃まで冷却し、そして2.45mL(60mmol)のMeOHを添加し、そして室温まで一晩加温した。 300mLのEt₂Oを添加し、そして水(3×100mL)で抽出した。抽出物を乾燥し、真空下で残渣まで濃縮し、そして残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、5%Et₃N/EtOAc) で精製して6.59g(収率68%)の生成化合物を得た。工程Ａの生成物3g(9.23mmol)を、調製例２の工程Ｄに記載された手順と実質的に同じ手順で、10mLのClCO₂Etおよび10mLのEt₃Nで処理して2.2g(収率64%)の生成化合物を得た。マススペクトル：MH⁺=383。 WO 95/10516の調製例１の工程Ｆに記載された手順と実質的に同じ手順で、工程Ｂの生成物を処理して生成化合物を得た。マススペクトル：MH⁺=310。調製例4A 工程Ａ： WO 95/10516の調製例１の工程Ｅの生成物を用い、そしてヨウ化メチルをMeOH の代わりに使用すること以外は、調製例４の工程Ａに記載された手順と実質的に同じ手順に従って、以下の化合物を調製した：マススペクトル：MH⁺=339。工程Ｂ：調製例4Aの工程Ａの化合物を用い、そして調製例４の工程Ｂに記載された手順と実質的に同じ手順に従って、以下の化合物を調製した：マススペクトル：MH⁺=397。工程Ｃ：調製例4Aの工程Ｂの化合物を用い、そして調製例４の工程Ｃに記載された手順と実質的に同じ手順に従って、以下の化合物を調製した：マススペクトル：MH⁺=325。実施例１ 4-ピリジル酢酸N-オキシドおよび調製例２の化合物を用いて、以下の化合物：を、WO 95/10516の実施例227に記載された手順と実質的に同じ手順で、調製した。マススペクトル：MH⁺=462。実施例２調製例２の生成物を、WO 95/10516の実施例180に関して記載された手順と実質的に同じ手順で、4-ピリジル酢酸と反応させて生成化合物を得た。マススペクトル：MH⁺=446。適切なカルボン酸および示された出発物質を用いて、表１の化合物を実施例２に記載された手順と実質的に同じ手順で調製した。実施例３工程Ａ：調製例１の化合物(0.96g)を、室温で撹拌して20mLのDMF中に溶解した。次いで反応混合物を約０℃に冷却し、次いで4-メチルモルホリン(5.0当量)、DEC(2.0当量)、HOBT(2.0当量)、およびHOCH₂COOH(1.5当量)を、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩保った。DMFを混合物から除去し、そして得られた混合物を真空下で乾燥した。次いで粗混合物をCH₂Cl₂-H₂O、飽和NaHCO₃、10% NaHCO₃、およびブラインで抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(約125mLの順相シリカゲル、2%MeOH/NH₃-CH₂Cl₂)を用いて精製して以下の化合物を得た：（融点＝108.8〜109.7℃）。マススペクトル：MH⁺=465。工程Ｂ：工程Ａの生成物(約1.0g、2.2mmol)を、7.0mLのSOCl₂中に溶解し、そして室温で一晩撹拌した。過剰のSOCl₂を除去し、そして約50mLのCH₂Cl₂を添加し、そして得られた溶液を乾固するまで濃縮した(3X)。マススペクトル：MH⁺=483。工程Ｃ：工程Ｂの塩化物生成物(約0.40g)を、窒素下で28.4mLのCH₂Cl₂中に溶解した。チオモルホリン(0.5mL)を室温で添加した。tlcが反応が完了したことを示したとき、約250mLのCH₂Cl₂を反応混合物に添加し、そして得られた混合物を水（約200 mL）およびブラインで抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(約100mLの順相シリカゲル、2%MeOH/NH₃-CH₂Cl₂)で精製して以下の化合物を得た：マススペクトル：MH⁺=550、融点＝102.5〜102.9℃。アッセイ FPT IC₅₀（インビトロ酵素アッセイにおけるファルネシルタンパク質トランスファーゼの阻害）、GGPT IC₅₀（インビトロ酵素アッセイにおけるゲラニルゲラニルタンパク質トランスファーゼの阻害）、COS細胞IC₅₀（細胞に基づくアッセイ）、およびCell Matアッセイを、WO 95/10516に記載されたアッセイ手順により測定した。結果１．酵素学：データは、本発明の化合物が部分精製したラット脳ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（FPT）によるRas-CVLSファルネシル化のインヒビターであることを示す。データはまた、部分精製したラット脳FPTによるRas-CVLSファルネシル化の強力な（IC₅₀＜10μM）インヒビターと考えられ得る本発明の化合物が存在することも示す。データはまた、Ras-CVLLをイソプレノイドアクセプターとして使用してアッセイしたところ、本発明の化合物がゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ（GGPT）のより弱いインヒビターであることを示す。この選択性は、本発明の方法において使用される化合物の治療能力のために重要であり、そしてこれら化合物がRas形質転換細胞に対する選択的増殖阻害特性を有する能力を増加させる。２．細胞を基にした：COS細胞アッセイ本発明の化合物で処理した後に、RasトランスフェクトCOS細胞で発現するRas タンパク質のウェスタンブロット分析は、これらの化合物がRas-CVLSプロセッシングを阻害し、プロセッシングされないRasを蓄積させることを示した。本発明の化合物で処理した後のRasトランスフェクトCOS細胞の、顕微鏡および写真での解析は、これらの化合物がまた腫瘍形成Rasの発現で誘導される表現型変化をブロックすることを示した。腫瘍形成Ras-CVLSまたはRas-CVLLを発現する細胞は単層より成長し、そして細胞の密集群(dense foci)を形成した。これらの結果は、無傷細胞において、本発明の化合物による、ゲラニルゲラニルトラスフェラーゼIではなく、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの特異的な阻害の証拠を提供し、そして活性化Rasオンコジーンによって細胞の形質転換をブロックする本発明の化合物の能力を示す。３．細胞を基にした：Cell Matアッセイ本発明の化合物はまた、正常の単層に対して細胞傷害活性を示さずに、MatアッセイにおいてRas形質転換腫瘍細胞の増殖も阻害した。本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製について、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％から約70％までの活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投与形態として用いられ得る。坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶かし、そして活性成分を撹拌しながらその中に均一に分散させる。次いで、溶けた均一混合物を都合のよいサイズの鋳型に注入し、冷却して固化させる。液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口注射用の上記の水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。液体形態の製剤には、鼻内投与用の溶液も挙げられ得る。吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。使用直前に、経口または非経口投与用のいずれかの液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤もまた含まれる。このような液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁剤の形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野で通常のようなマトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含有され得る。好適には、化合物は経口投与される。好適には、薬学的製剤は単位用量形態である。このような形態では、製剤は活性成分の適切な量（例えば、所望の目的を達成するために効果的な量）を含む単位用量に分割される。製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約0.1mgから100 0mgまで、より好適には約1mgから300mgまで変化または調整され得る。用いられる実際の用量は、患者の要求および処置される状態の重篤度によって変化し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は当該技術の範囲内である。一般に、処置は化合物の最適用量よりも低い、より少ない用量で開始される。その後、用量は、環境下で最適な効果が達成されるまで少しずつ増加される。便宜上、所望であれば１日投与量の合計は分割され、１日の間に数回で投与され得る。本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態、およびサイズ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して主治医の判断に従って調節される。代表的な推奨投与法は、腫瘍増殖をブロックするために２〜４回に分割した用量で、10mgから2000mg／日、好適には10mgから1000mg／日の経口投与である。化合物はこの用量の範囲内で投与される場合は非毒性である。以下は、本発明の化合物を含む薬学的用量形態の例である。その薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、提供される実施例により限定されるべきではない。薬学的用量形態の実施例実施例Ａ製造方法項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒する。必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ、0.63cm）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させる。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通し、そして項目番号４と混合し、そして10 〜15分間混合する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量に打錠する。実施例Ｂ製造方法項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。本発明は、上記の特定の実施態様とともに記載されているが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者には明らかである。このような全ての代替、改変、および変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式(7.0a)、(7.0b)、または(7.0c)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいは溶媒和物：ここで：各R¹および各R²は独立して、H、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、- S(O)_tR¹¹（ここで、tは0、1または2である）、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-OC(O)R¹ ⁰ 、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CN、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R10、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂O H、-NR¹⁰COOR¹¹、-SR¹¹C(O)OR¹¹、 SR¹¹N(R⁷⁵)₂（ここで各R⁷⁵は、独立してHおよび-C(O)OR¹¹から選択される）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルあるいはアルキルから選択され、該アルキルあるいはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-OR¹⁰あるいは-CO₂R¹⁰ で置換されており； R³およびR⁴は同一または異なっており、そしてそれぞれ独立して、H、R¹ およびR²のいずれかの置換基を表すか、またはR³とR⁴とが一緒になってベンゼン環に縮合した飽和または不飽和のC₅-C₇の環を表し； R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は、それぞれ独立してH、-CF₃、-COR¹⁰、アルキルまたはアリールを表し、該アルキルまたはアリールは、必要に応じて-OR¹⁰、-SR¹⁰ 、-S(O)_tR¹¹、-NR¹⁰COOR¹¹、-N(R¹⁰)²、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、- CO₂R¹⁰、-OPO₃R¹⁰で置換されているか、またはR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸のうちの１つは、以下に定義するR⁴⁰と組み合わされて-(CH₂)_r-（ここで、rは1から4である）を表し得、これは、低級アルキル、低級アルコキシ、-CF₃またはアリールで置換され得、またはR⁵はR⁶と一緒に=Oあるいは=Sを表し、および/またはR⁷はR⁸と一緒に=Oあるいは=Sを表し； R¹⁰はH、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し； R¹¹はアルキルまたはアリールを表し； Rは、R⁴⁰、R⁴²、R⁴⁴あるいはR⁵⁴を表し、これらは以下のように定義される； R⁴⁰はH、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは-Dを表し、ここで、-Dは、を表し、ここでR³とR⁴とはすでに定義された通りであり、WはO、SまたはNR¹⁰であり、ここで、R¹⁰は上記定義の通りであり；該R⁴⁰シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、必要に応じてハロ、-CON(R¹⁰)₂、アリール、-CO₂R¹⁰、- OR¹²、-SR¹²、-N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)CO₂R¹¹、-COR¹²、-NO₂またはDから選択される1 個から3個の基で置換されており、ここで、-D、R¹⁰およびR¹¹は上記で定義した通りであり、R¹²は、R¹⁰、-(CH₂)_mOR¹⁰または-(CH₂)_qCO₂R¹⁰を表し、R¹⁰はすでに定義された通りであり、mは1から4であり、qは0から4であり；該アルケニルおよびアルキニルR⁴⁰基はそれぞれ二重結合あるいは三重結合を含む炭素上では-OH 、-SHあるいは-N(R¹⁰)₂を含まず；あるいは R⁴⁰は、-SO₂NH₂、-NHSO₂CH₃、-SO₂NHCH₃、-SO₂CH₃、-SOCH₃、-SCH₃あるいは-NHSO₂CF₃から選択される基で置換されたフェニルを表し、好ましくは、該基はフェニル環のパラ位に位置し；あるいは R⁴⁰は、以下の式から選択される基を表し； R⁴²は、を表し、ここで、R²⁰、R²¹、およびR⁴⁶はそれぞれ独立して以下からなる群： (1)H； (2)-(CH₂)_qSC(O)CH₃、ここで、qは1から3であり； (3)-(CH₂)_qOSO₂CH₃、ここで、qは1から3であり； (4)-OH； (5)-CS(CH₂)_w(置換フェニル)、ここで、wは1から3であり、該置換フェニル基上の置換基は、該置換フェニル基について以下に述べる置換基と同一であり； (6)-NH₂； (7)-NHCBZ； (8)-NHC(O)OR²²、ここでR²²は1個から5個の炭素原子を有するアルキル基であるか、あるいはR²²は1から3のアルキル基で置換されたフェニルを表す； (9)アルキル； (10)-(CH₂)_kフェニル、ここでkは1から6である； (11)フェニル； (12)置換フェニル、ここで、該置換基は、ハロ、NO₂、-OH、-OCH₃、-NH₂ 、-NHR²²、-N(R²²)₂、アルキル、-O(CH₂)_tフェニル(ここで、tは1から3である) 、および-O(CH₂)_t置換フェニル(ここで、tは1から3である)からなる群から選択される； (13)ナフチル； (14)置換ナフチル、ここで、該置換基は上記置換フェニルで定義された通りである； (15)5個から10個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素； (16)5個から7個の炭素原子を有するシクロアルキル； (17)ヘテロアリール； (18)ヒドロキシアルキル； (19)置換ピリジルまたは置換ピリジルN-オキシド、ここで、該置換基は、メチルピリジル、モルフォリニル、イミダゾリル、1-ピペリジニル、1-(4-メチルピペラジニル)、-S(O)_tR¹¹、または該置換フェニルに対して上記で与えられた置換基のいずれかから選択され、該置換基は、環の炭素に結合した水素を置換することにより、環の炭素に結合している； (23)-NHC(O)-(CH₂)_k-フェニルまたは-NH(O)-(CH₂)_k-置換フェニル、ここで、該kは上記で定義した通りである； (24)ピペリジン環V：ここで、R⁵⁰は、H、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、あるいは-C(O)NH(R¹⁰)（ここで、R¹⁰はHまたはアルキルである）を表す； (25)-NHC(O)CH₂C₆H₅または-NHC(O)CH₂-置換-C₆H₅； (26)-NHC(O)OC₆H₅； (30)-OC(O)-ヘテロアリール、例えば (31)-O-アルキル（例えば、-OCH₃）；および (32)-CF₃； (33)-CN； (34)以下の式のヘテロシクロアルキル基 (35)以下の式のピペリジニル基ここで、R⁸⁵は、H、アルキル、あるいは-OHまたは-SCH₃により置換されるアルキル；から選択され、あるいは R²⁰とR²¹とが一緒になって=O基を形成し、残りのR⁴⁶は上記の定義の通りであり；または、 R²⁰、R²¹およびR⁴⁶のうちの２つは一緒になってピペリジン環V形成しここで、R⁵⁰は上記で定義された通りであり；ただし、R⁴⁶、R²⁰およびR²¹はそれらが結合する炭素原子が１を上回るヘテロ原子を含まないように選択され； R⁴⁴はを表し、ここで、R²⁵はヘテロアリールまたはアリールを表し；そして、R⁴⁸はH またはアルキルを表し； R⁵⁴は以下の式(i)、(ii)、(iii)、または(iv)のN-オキシドヘテロ環基を表し；ここで、R⁵⁶、R⁵⁸およびR⁶⁰は同一または異なり、そしてそれぞれ独立して、H、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰、-C(O)R¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)eR¹¹(ここで、eは1または2である) 、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-CO₂R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-OCOR¹⁰、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニルから選択され、該アルキルは-OR¹⁰、-SR¹⁰、あるいは-N(R¹⁰ )₂で置換され得、そして、該アルケニルはOR¹¹またはSR¹¹で置換され得；または R⁵⁴は、以下の式(ia)(iia)(iiia)または(iva)のN-オキシドヘテロ環基を表し；ここで、YはN⁺-O^-を表し、EはNを表し；または R⁵⁴は、該N-オキシドヘテロ環基(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(ia)、(iia) 、(iiia)または(iva)のうちの１つで置換されるアルキル基を表す。２．R¹およびR²が、独立して、H、アルキル、アルケニル、ハロ、-NHC(O)R¹⁰または-NHSO₂R¹⁰であり；R³およびR⁴が、独立してHまたはハロであり；R⁵、R⁶、R⁷ 、およびR⁸が全てHであり；そしてＲが式の基であり、ここでR²⁰およびR²¹が共にHであり、そしてR⁴⁶が、3-ピリジル、4- ピリジル、3-ピリジルN-オキシド、4-ピリジルN-オキシド、4-N-メチルピペリジニル、3-N-メチルピペリジニル、1-N-メチルピペラジニル、トリアゾリル、あるいは下式のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。３．以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：４．有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、異常な細胞増殖を阻害するための方法。５．薬学的に受容し得るキャリアと組み合わせて、有効量の請求項１の化合物を含む、異常な細胞増殖を阻害するための薬学的組成物。