RS61745B1 - Inhibitori farneziltransferaze za upotrebu u tretiranju kancera - Google Patents

Inhibitori farneziltransferaze za upotrebu u tretiranju kancera

Info

Publication number
RS61745B1
RS61745B1 RS20210406A RSP20210406A RS61745B1 RS 61745 B1 RS61745 B1 RS 61745B1 RS 20210406 A RS20210406 A RS 20210406A RS P20210406 A RSP20210406 A RS P20210406A RS 61745 B1 RS61745 B1 RS 61745B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
scchn
fti
tipifarnib
mutation
ras
Prior art date
Application number
RS20210406A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Gualberto
Catherine Rose Scholz
Original Assignee
Kura Oncology Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kura Oncology Inc filed Critical Kura Oncology Inc
Publication of RS61745B1 publication Critical patent/RS61745B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2531/00—Reactions of nucleic acids characterised by
    • C12Q2531/10—Reactions of nucleic acids characterised by the purpose being amplify/increase the copy number of target nucleic acid
    • C12Q2531/113—PCR
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Ovo otkrivanje odnosi se na oblast molekularne biologije i biologije kancera. Ovde su obezbeđeni postupci primene biomarkera HRAS mutacija za predviđanje kliničke osetljivosti i terapeutskog odgovora na tretman inhibitorom farneziltransferaze kod nekog subjekta koji boluje od kancera skvamoznih ćelija glave i vrata ili kancera skvamoznih ćelija pluća koji još uvek nije tretitan EGFR inhibitorom ili koji je refraktoran na tretman EGFR inhibitorom. Ovde su dalje obezbeđeni kompleti za izvođenje ovih postupaka. Ovaj pronalazak odnosi se na tipifarnib za upotrebu u postupku tretiranja cetuksimab-refraktornog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) kod nekog subjekta, pri čemu SCCHN ima HRAS mutaciju. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na tipifarnib za upotrebu u postupku tretiranja cetuksimab-refraktornog karcinoma skvamoznih ćelija pluća (SCC pluća) kod nekog subjekta, pri čemu SCC pluća ima HRAS mutaciju.
POZADINA
[0002] Stratifikacija populacije pacijenata u cilju poboljšanja brzine terapeutskog odgovora postaje sve više dragocena u kliničkom vođenju pacijenata obolelih od kancera. Inhibitori farneziltransferaze (FTI) su terapeutski agensi koji imaju primenu u tretiranju kancera, kao što je leukemija, limfom i određeni čvrsti tumori. Međutim, različiti pacijenti mogu da reaguju različito na FTI tretman. Prema tome, postupci za predviđanje reagovanja pacijenta obolelog od kancera na neki FTI tretman, ili postupci za odabir pacijenata za neki FTI tretman, predstavljaju nezadovoljene potrebe. Postupci i kompozicije ovog otkrivanja ispunjavaju ove potrebe i obezbeđuju druge povezane prednosti. WO-A-2015/164862 opisuje inhibitor farneziltransferaze, poželjno tipifarnib, za upotrebu u tretmanu H-RAS vođenog kancera, kao što je NHSCC.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0003] Ovaj pronalazak definisan je patentnim zahtevima. Bilo koji predmet ovog pronalaska koji potpadne izvan obima patentnih zahteva, obezbeđen je samo u svrhe informacija. Ovaj pronalazak odnosi se na tipifarnib za upotrebu u postupku tretiranja cetuksimab-refraktornog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) kod nekog subjekta, pri čemu SCCHN ima HRAS mutaciju. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na tipifarnib za upotrebu u postupku tretiranja cetuksimab-refraktornog karcinoma skvamoznih ćelija pluća (SCC pluća) kod nekog subjekta, pri čemu SCC pluća ima HRAS mutaciju. Ovde su obezbeđeni postupci za selekciju populacije pacijenata obolelih od kancera glave i vrata radi tretiranja sa FTI. Ovde obezbeđeni postupci bazirani su, delom, na otkriću da se mutant status HRAS i/ili otpornost pomenutog kancera na EGFR inhibitore može primeniti za predviđanje reakcije pacijenta obolelog od kancera glave i vrata na FTI tretman.
[0004] Ovde su obezbeđeni postupci tretiranja EGFR inhibitor-refraktornog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN), pri čemu SCCHN ima HRAS mutaciju, koji obuhvataju davanje subjektu inhibitora farneziltransferaze (FTI). U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta HRAS mutacija obuhvata aminokiselinsku supstituciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, A146 i bilo koja njihova kombinacija. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN ima amplifikovan HRAS gen ili prekomernu ekspresiju HRAS mRNK i/ili proteina. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV negativan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV pozitivan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je u uznapredovaloj fazi ili je metastatski. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je recidivni SCCHN. U specifičnim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN dušnika. U specifičnim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN maksile. U specifičnim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN usne duplje. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib.
[0005] Ovde su obezbeđeni postupci tretiranja karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN ili HNSCC) kod nekog subjekta, pri čemu je SCCHN refraktoran na EGFR inhibitor, koji obuhvataju (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od pomenutog pacijenta, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine inhibitora farneziltransferaze (FTI) pomenutom subjektu ako je utvrđeno da pomenuti uzorak ima HRAS mutaciju. Ovde su takođe obezbeđeni (izvan obima patentnih zahteva) postupci tretiranja karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) kod nekog subjekta, pri čemu subjekt nikada nije tretiran EGFR inhibitorom, koji obuhvataju (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od pomenutog pacijenta, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine inhibitora farneziltransferaze (FTI) pomenutom subjektu ako je utvrđeno da pomenuti uzorak ima HRAS mutaciju i nedavanje EGFR inhibitora. U određenim aspektima ovog otkrivanja, pomenuta HRAS mutacija obuhvata aminokiselinsku supstituciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, i bilo koja njihova kombinacija. U određenim aspektima, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim aspektima, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0006] U određenim načinima ostvarivanja, postupci dalje obuhvataju određivanje prisustva ili odsustva K-Ras mutacije ili N-Ras mutacije, gde pomenuti uzorak nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti uzorak ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa. U specifičnim načinima ostvarivanja, uzorak je biopsija tkiva. U specifičnim načinima ostvarivanja, uzorak je biopsija tumora. U specifičnim načinima ostvarivanja, određivanje prisustva ili odsustva Ras mutacije obuhvata analiziranje nukleinskih kiselina dobijenih iz pomenutog uzorka.
[0007] U određenim načinima ostvarivanja, Ras mutacija određuje se sekvenciranjem, Lančanom reakcijom polimeraze (PCR), DNK mikomrežom, Masenom spektrometrijom (MS), Ogledom polimorfizma pojedinačnog nukleotida (SNP), denaturišućom tečnom hromatografijom visokih performansi (DHPLC), ili Ogledom polimorfizma ograničenja dužine fragmenta (RFLP). U specifičnim načinima ostvarivanja, Ras mutacija određuje se pomoću PCR. U specifičnim načinima ostvarivanja, Ras mutacija određuje se sekvenciranjem. U specifičnim načinima ostvarivanja, određivanje prisustva ili odsustva Ras mutacije obuhvata analiziranje proteina dobijenih iz pomenutog uzorka.
[0008] U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV negativan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV pozitivan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je u uznapredovaloj fazi ili je metastatski. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je recidivni SCCHN. U određenim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN dušnika. U određenim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN maksile. U određenim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN usne duplje.
[0009] U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U određenim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U skladu sa ovim pronalaskom, inhibitor farneziltransferaze (FTI) je tipifarnib.
[0010] U nekim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak tretiranja SCCHN kod nekog subjekta na bazi prisustva HRAS mutacije. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN može biti HPV negativan SCCHN. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN može biti HPV pozitivan SCCHN. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN može biti recidivni/rekurentni SCCHN. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN može biti metastatski SCCHN. Ovde obezbeđeni postupci uključuju (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od subjekta koji ima SCCHN, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine tipifarnib subjektu ukoliko je određeno da uzorak ima HRAS mutaciju. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0011] Ovde su obezbeđeni postupci tretiranja EGFR inhibitor-refraktornog karcinoma skvamoznih ćelija pluća (SCC pluća), pri čemu SCC pluća ima HRAS mutaciju, koji obuhvataju davanje subjektu inhibitora farneziltransferaze (FTI). U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta HRAS mutacija obuhvata aminokiselinsku supstituciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, A146 i bilo koja njihova kombinacija. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća ima amplifikovan HRAS gen ili prekomernu ekspresiju HRAS mRNK i/ili proteina. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV negativan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV pozitivan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je u uznapredovaloj fazi ili je metastatski. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je recidivni SCC pluća. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib.
[0012] Ovde su obezbeđeni postupci tretiranja karcinoma skvamoznih ćelija pluća (SCC pluća) kod nekog subjekta, pri čemu je SCC pluća refraktoran na EGFR inhibitor, koji obuhvataju (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od pomenutog pacijenta, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine inhibitora farneziltransferaze (FTI) pomenutom subjektu ako je utvrđeno da pomenuti uzorak ima HRAS mutaciju. Ovde su takođe obezbeđeni (izvan obima patentnih zahteva) postupci tretiranja SCC pluća kod nekog subjekta, pri čemu subjekt nikada nije tretiran EGFR inhibitorom, koji obuhvataju (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od pomenutog pacijenta, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine inhibitora farneziltransferaze (FTI) pomenutom subjektu ako je utvrđeno da pomenuti uzorak ima HRAS mutaciju i nedavanje EGFR inhibitora. U određenim aspektima ovog otkrivanja, pomenuta HRAS mutacija obuhvata aminokiselinsku supstituciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, i bilo koja njihova kombinacija. U određenim aspektima, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim aspektima, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0013] U određenim načinima ostvarivanja, postupci dalje obuhvataju određivanje prisustva ili odsustva K-Ras mutacije ili N-Ras mutacije, gde pomenuti uzorak nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti uzorak ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa. U specifičnim načinima ostvarivanja, uzorak je biopsija tkiva. U specifičnim načinima ostvarivanja, uzorak je biopsija tumora. U specifičnim načinima ostvarivanja, gde određivanje prisustva ili odsustva Ras mutacije obuhvata analiziranje nukleinskih kiselina dobijenih iz pomenutog uzorka.
[0014] U određenim načinima ostvarivanja, Ras mutacija određuje se sekvenciranjem, Lančanom reakcijom polimeraze (PCR), DNK mikomrežom, Masenom spektrometrijom (MS), Ogledom polimorfizma pojedinačnog nukleotida (SNP), denaturišućom tečnom hromatografijom visokih performansi (DHPLC), ili Ogledom polimorfizma ograničenja dužine fragmenta (RFLP). U specifičnim načinima ostvarivanja, Ras mutacija određuje se pomoću PCR. U specifičnim načinima ostvarivanja, Ras mutacija određuje se sekvenciranjem. U specifičnim načinima ostvarivanja, određivanje prisustva ili odsustva Ras mutacije obuhvata analiziranje proteina dobijenih iz pomenutog uzorka.
[0015] U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV negativan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV pozitivan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je u uznapredovaloj fazi ili je metastatski. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je recidivni SCC pluća.
[0016] U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U određenim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U skladu sa ovim pronalaskom, inhibitor farneziltransferaze (FTI) je tipifarnib.
[0017] U nekim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak tretiranja SCC pluća kod nekog subjekta na bazi prisustva HRAS mutacije. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća može biti HPV negativan SCC pluća. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća može biti HPV pozitivan SCC pluća. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća može biti recidivni/rekurentni SCC pluća. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća može biti metastatski SCC pluća. Ovde obezbeđeni postupci uključuju (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od subjekta koji ima SCC pluća, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine tipifarnib subjektu ukoliko je određeno da uzorak ima HRAS mutaciju. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0018] U nekim aspektima ovog otkrivanja, FTI je odabran iz grupe koju čine tipifarnib, lonafarnib (SCH-66336), CP-609,754, BMS-214662, L778123, L744823, L739749, R208176, AZD3409 i FTI-277. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 1-1000 mg/kg telesne mase. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 200-1200 mg dva puta na dan ("b.i.d."). U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 600 mg dnevno oralno. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 300 mg b.i.d. oralno tokom 3 od 4 nedelje u ponavljajućim 4 nedeljnim ciklusima. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 600 mg b.i.d. oralno tokom 3 od 4 nedelje u ponavljajućim 4 nedeljnim ciklusima. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 900 mg b.i.d. oralno u naizmeničnim nedeljama (jedne nedelje da, jedne nedelje ne) u ponavljajućim 4 nedeljnim ciklusima (dani 1-7 i 15-21 ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa). U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 1200 mg b.i.d. oralno u naizmeničnim nedeljama (dani 1-7 i 15-21 ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa). U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 600 mg b.i.d. oralno u naizmeničnim nedeljama (dani 1-7 i 15-21 ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa). U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 400 mg b.i.d. oralno u naizmeničnim nedeljama (dani 1-7 i 15-21 ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa). U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 300 mg b.i.d. oralno u naizmeničnim nedeljama (dani 1-7 i 15-21 ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa). U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 200 mg b.i.d. oralno u naizmeničnim nedeljama (dani 1-7 i 15-21 ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa). U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 1200 mg b.i.d. oralno tokom dana 1-5 i 15-19 iz ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju najmanje tri ciklusa tretmana. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju najmanje šest ciklusa tretmana.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0019]
FIG.1A-B. CT sken tumora subjekta 1 na (A) početnoj liniji i (B) ciklusu 4, dan 22. Tumor je indikovam krugom.
FIG.2. Zapremine tumora miševa u različitim grupama tokom tipifarnib tretmana u HUPRIME® ksenograftskom modelu raka glave i vrata HN1420, gde grupa 01 predstavlja grupu kojoj je davan nosač, grupa 02 je grupa kojoj je davan tipifarnib.
FIG 3. Zapremine tumora miševa u različitim grupama tokom tipifarnib tretmana u HUPRIME® NSCLC ksenograftskom modelu LU1513, gde grupa 01 predstavlja grupu kojoj je davan nosač, a grupa 02 je grupa kojoj je davan tipifarnib.
DETALJAN OPIS
1. Definicije
[0020] Kako se ovde koristi, članovi "jedan," "neki," i "taj" odnose se jedan ili više od jednog od gramatičkih objekata tog člana. Primera radi, biomarker se odnosi na jedan biomarker ili više od jednog biomarkera.
[0021] Kako se ovde koristi, pojam "subjekt" se odnosi na sisara. Subjekt može biti humani ili ne-humani sisar kao što je pas, mačka, goveče, konj, miš, pacov, zec, ili njihova transgena vrsta. Subjekt može biti pacijent, ili pacijent oboleo od kancera.
[0022] Kako se ovde koristi, pojam "kancer" ili "kancerozni" se odnosi na fiziološko stanje kod sisara koje je tipično okarakterisano neregulisanim rastom ćelija. Primeri kancera uključuju, ali se ne ograničavaju na, hematološke kancere (npr., više mijelom, limfom i leukemija), i čvrsti tumori. Kako se ovde koristi, pojam "predmaligno stanje" se odnosi na neko stanje povezano sa povišenim rizikom od kancera, koje, ako se ne tretira, može prerasti u kancer. Predmaligno stanje takođe može da se odnos na ne-invazivni kancer koji nije napredovao u agresivnu, invazivnu fazu.
[0023] Kako se ovde koristi, pojam "tretirati," "tretiranje," i "tretman," kada se koristi u vezi sa pacijentom obolelom od kancera, odnosi se na neko dejstvo koje redukuje težinu kancera, ili odlaže ili usporava progresiju kancera, koje uključuje (a) inhibiranje rasta kancera, ili zaustavljanje razvoja kancera, i (b) izazivanje regresije kancera, ili odlaganje ili minimiziranje jednog ili više simptoma povezanih sa prisustvom kancera.
[0024] Kako se ovde koristi, pojam "određivanje" se odnosi na primenu bilo kog oblika merenja radi određivanja prisustva supstance, bilo kvantitativno ili kvalitativno. Merenje može biti relativno ili apsolutno. Merenje prisustva supstance može da uključi određivanje da li je supstanca prisutna ili odsutna, ili količinu te supstance.
[0025] Kako se ovde koristi, pojam "dati," "davanje," ili "primena" se odnosi na čin dostavljanja, ili izazivanja da se dostavi, jedinjenje ili farmaceutska kompozicija do tela subjekta ovde opisanim postupkom ili drugačije poznatim u struci. Davanje jedinjenja ili farmaceutske kompozicije uključuje prepisivanje jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja se dostavlja u telo pacijenta. Primerni oblici primene uključuju oralne dozne oblike, kao što su tablete, kapsule, sirupi, suspenzije; injektabilne dozne oblike, kao što su intravenozni (IV), intramuskularni (IM), ili intraperitonealni (IP); transdermalni dozni oblici, koji uključuju kreme, želee, praškove, ili flastere; bukalne dozne oblike; inhalacione praškove, sprejeve, suspenzije, i rektalne supozitorije.
[0026] Kako se ovde koristi, pojam "terapeutski efektivne količine" jedinjenja kada se koristi u vezi sa bolešću ili poremećajem, odnosi se na neku količinu dovoljnu da obezbedi terapeutski benefit u tretmanu ili vođenju bolesti ili poremećaja ili da odloži ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem. Terapeutski efektivne količine jedinjenja odnose se na neku količinu jedinjenja, samog ili u kombinaciji sa drugim terapijama, koja obezbeđuje terapeutski benefit u tretmanu ili vođenju bolesti ili poremećaja. Pojam obuhvata neku količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, redukuje ili sprečava simptome, ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog agensa. Pojam se takođe odnosi na količinu jedinjenja koja je dovoljna da izazove biološki ili medicinski odgovor biološkog molekula (npr., protein, enzim, RNK, ili DNK), ćelije, tkivo, sistema, životinje, ili čoveka, koju ispituje istraživač, veterinar, doktor medicine, ili kliničar.
[0027] Kako se ovde koristi, pojam "uzorak" se odnosi na materijal ili mešavinu materijala koja sadrži jedan ili više komponenti od interesa. Uzorak uzet od nekog subjekta odnosi se na uzorak dobijen od subjekta, koji uključuje uzorke biološkog tkiva ili tečnosti, dobijene, uzete, ili sakupljene in vivo ili in situ. Uzorak može biti dobijen iz oblasti subjekta koja sadrži predkancerozne ili ćelije ili tkiva kancera. Takvi uzorci mogu biti, ali se ne ograničavaju na, organe, tkiva, frakcije i ćelije izolovane od sisara. Primerni uzorci uključuju koštanu srž, celu krv, delimično prečišćenu krv, mononuklearne ćelije periferne krvi ("PBMC"), i biopsije tkiva. Primerni uzorci takođe uključuju ćelijski lizat, ćelijsku kulturu, ćelijsku liniju, tkivo, oralno tkivo, gastrointestinalno tkivo, organ, organelu, biološku tečnost, krvni uzorak, uzorak urina, uzorak kože, i slično.
[0028] Kako se ovde koristi, pojam "biomarker" se odnosi na gen koji može biti ili prisutan ili odsutan kod pojedinačnih subjekata, ili može biti prisutan, ali različito eksprimiran kod pojedinačnih subjekata. Prisustvo biomarkera, koje uključuje ekspresioni nivo biomarkera, u uzorku iz nekog subjekta može da ukaže na reagovanje subjekta na određeni tretman, kao što je FTI tretman.
[0029] Kako se ovde koristi, pojam "eksprimira" ili "ekspresija" kada se koristi u vezi sa genom odnosi se na proces kojim informacija koja se prenosi genom postaje manifest kao fenotip, koji uključuje transkripciju gena u glasničku RNK (mRNK), naknadnu translaciju mRNK molekula u polipeptidni lanac i njegovo sklapanje u konačni protein.
[0030] Kako se ovde koristi, pojam "RNK proizvod biomarkera" se odnosi na RNK transkript transkriptovan iz biomarkera, i pojam "proteinski proizvod biomarkera" se odnosi na protein ili polipeptid translatovan iz RNK proizvoda biomarkera.
[0031] Kako se ovde koristi, pojam "ekspresioni nivo" biomarkera se odnosi na količinu ili akumulaciju ekspresionog proizvoda biomarkera, kao što je, na primer, količina RNK proizvoda biomarkera (RNK nivo biomarkera) ili količina proteinskog proizvoda biomarkera (proteinski nivo biomarkera). Ako je biomarker gen sa više od jedne alelela, ekspresioni nivo biomarkera se odnosi na ukupnu količinu akumulacije ekspresionog proizvoda svih postojećih alela za ovaj gen, ukoliko nije drugačije specifičanirano.
[0032] Kako se ovde koristi, pojam "referentni ekspresioni nivo" se odnosi na prethodno određen ekspresioni nivo biomarkera koji se može primeniti za određivanje značaja ekspresionog nivoa biomarkera u uzorku iz nekog subjekta. Referentni ekspresioni nivo biomarkera može biti ekspresioni nivo biomarkera u uzorku uzetom od nekog zdravog pojedinca. Referentni ekspresioni nivo biomarkera takođe može biti izdvojena vrednost određen od strane stručnjaka iz ove oblasti putem statističke analize ekspresionih nivoa biomarkera u populaciji uzorka i reagovanje na tretman pojedinaca u populaciji uzorka.
[0033] Kako se ovde koristi, pojam "reakcija" ili "koji reaguje na" kada se koristi u vezi sa tretmanom, odnosi se na efikasnost tretmana u umanjivanju ili snižavanju simptoma bolesti koja se tretira. Na primer, pacijent oboleo od kancera reaguje na FTI tretman ako FTI tretman efektivno inhibira rast kancera, ili zaustavlja razvoj kancera, izaziva regresiju kancera, ili odlaže ili minimizuje jedan ili više simptoma povezanih sa prisustvom kancera kod tog pacijenta.
[0034] Reagovanja na određeni tretman pacijenta obolelog od kancera može biti okarakterisan kao kompletan ili delimičan odgovor. "Kompletan odgovor," ili "CR" se odnosi na odsustvo klinički detektujuće bolesti sa normalizacijom prethodno abnormalnih radiografskih ispitivanja, koštane srži, i cerebrospinalne tečnosti (CSF) ili abnormalnog merenja monoklonalnog proteina. "Delimični odgovor," ili "PR," se odnosi na najmanje oko 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ili 90% sniženje u svim merljivim opterećenjima tumora (tj., broj malignih ćelija prisutne u subjektu, ili izmeren gomila tumorskih masa ili količina abnormalnog monoklonalnog proteina) u odsustvu novih lezija.
[0035] Stručnjak iz ove oblasti razume da klinički standardi koji se koriste da definišu CR, PR, ili drugi nivo reakcije pacijenta na tretmane mogu da variraju za različite vrste kancera. Na primer, za hematopoietičke kancere, pacijent "koji reaguje na" određeni tretman može biti definisan kao pacijent koji ima kompletan odgovor (CR), delimičan odgovor (PR), ili hematološko poboljšanje (HI) (Lancet et al., Krv 2:2 (2006)). Za čvrste tumore, pacijent "koji reaguje na" određeni tretman može biti definisan putem RECIST kriterijuma (videti Therasse et al., " New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors," JNCI 92(3):205-216 (2000)). HI može biti definisan kao bilo koje brojanje reakcije u koštanoj srži manje od 5% ili redukcija u reakcijama u koštanoj srži za najmanje pola. Sa druge strane, pacijent "koji ne reaguje na" određeni tretman može biti definisan kao pacijent koji ili ima progresivnu bolest (PD) ili stabilnu bolest (SD). Progresivna bolest (PD) može biti definisan ili kao >50% povećanje u % reakcije u koštanoj srži ili cirkulaciji u odnosu na osnovnu liniju, ili novo pojavljivanje u reakcijama u cirkulaciji (u najmanje 2 uzastopna pojavljivanja). Stabilna bolest (SD) može biti definisana kao bilo koji odgovor koji nije u skladu sa CR, PR, HI, ili PD kriterijumima.
[0036] Kako se ovde koristi, pojam "verovatnoća" se odnosi na verovatnoću neke pojave. Subjekt "verovatno" reaguje na određeni tretman kada su ispunjeni uslovi znači da je verovatnoća subjekta da reaguje na određeni tretman viša kada su ispunjeni uslovi nego kada ti uslovi nisu ispunjeni.
Verovatnoća da se reaguje na na određeni tretman može biti viša za, na primer, 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, ili više kod nekog subjekta ko kog su ispunjeni određeni uslovi u poređenju sa subjektom kod kog nisu ispunjeni ti uslovi. Na primer, pacijent oboleo od kancera "verovatno" reaguje na FTI tretman kada je taj subjekt nosilac HRAS mutacije znači da je verovatnoća subjekta koji reaguje na FTI tretman 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, ili više kod nekog subjekta koje nosilac HRAS mutacije u poređenju sa subjektom koji nije nosilac HRAS mutacije.
[0037] Ras proteini su GTPaze koje regulišu proliferaciju i transdukuju biološku informaciju iz ekstracelularnih signala u nukleus. Sisarske ćelije eksprimiraju tri ras gena koji enkodiraju četiri Ras proteina, koji su HRAS, N-Ras, KA-Ras i KB-Ras. KA-Ras i KB-Ras su takođe generalno označeni kao K-Ras. Ras proteini postoje ili u aktivnom, GTP-vezanom ili neaktivnom, GDP-vezanom, stanju. Mutant RAS proteini akumuliraju u GTP-vezanoj konformaciji zbog defektne suštinske GTPaza aktivnosti i/ili otpornosti na inaktivaciju GTPaza aktivirajućih proteina (GAPs). Konstituivno RAS signaliziranje posredovano je mutacijama koje sprečavaju GTP hidrolizu, zaključavajući RAS u permanentno aktivno stanje. Pored toga, RAS GTPaze zahtevaju lipidnu post-translacionu modifikaciju u obliku farnezilacije ili geranilgeranilacije za njihovu malignu transformišuće dejstvo. Od tri RAS vrste (HRAS, KRAS, NRAS), HRAS je jedinstven u smislu da može biti farnezilovan, ali ne i geranilgeranilovan. Kao posledica, inhibitori farnezil transferaze (FTI) pokazuju da inhibiraju farnezilaciju HRAS, sprečavaju njegovu asocijaciju sa plazma membranom, inhibiraju nishodne signalne transdukcione puteve i inhibiraju rast tumora (Pregled od strane Berndt et al. Nature Reviews Cancer 11:775-91). Q22K HRAS mutacija zapažena je u Kostelo sindromu (Sheffield et al. Ped Dev Pathology 18, 237-244, 2015), razvojni i tumor predispozicioni poremećaj izazvan embrionskom linijom HRAS mutacija, i dok njegova mogućnost da upravlja neoplastičnom transformacijom još uvek nije utvrđena, ova mutacija je veoma konzervativan region kroz RAS proteine, a Q22K KRAS je utvrđena kao pokretačka mutacija (Tsukuda et al. Biochem Biophys Res Commun 2000; 278:653-58).
1
[0038] Primerna aminokiselinska sekvenca i odgovarajuća enkodirajuća sekvenca nukleinske kiseline humanog HRAS (GENBANK: CR536579.1 GI:49168641) obezbeđene su u nastavku:
[0039] Ras izoforme su farnezilovane. Farneziltransferaza (FTaza) imaju glavne uloge u posttranslacionim modifikacijama Ras proteina. Način ometanja sa Ras funkcijom je inhibicija FTaze, enzim koji kupluje 15-ugljeničnu izopreniln grupu sa Ras proteinima, putem inhibitora farneziltransferaze ("FTI"). FTI su klasa biološki aktivnih antikancer lekova koji inhibiraju farnezilaciju širokog spektra ciljanih proteina, koji uključuju Ras. FTI koje blokiraju Ras aktivaciju kroz inhibiciju FTaze, na kraju kao rezultat obezbeđuju zaustavljanje rasta ćelija. Na taj način, predviđa se da FTI mogu biti efektivni terapeutski agensi u tretmanu kancera.
[0040] Trideset procenata svih humanih kancera eksprimira onkogeno aktivirani Ras. Visoka prevalenca mutiranog Ras, koji se može naći kod svih humanih kancera, čini ovaj put atraktivnom metom za razvoj antikancer leka. Inicijalno, previđa se da Ras mutacija(e) koja vodi ka konstitutivno aktivnog RAS puta može da služi kao biomarker za odgovor pacijenta na FTI, što je bazirano na predkliničkom dokazu da FTI mogu da blokiraju RAS-transformisane ćelije. (Raponi et al., Krv 111:2589-96 (2008)).
[0041] Kako se ovde koristi, pojam "HRAS mutacija" se odnosi na aktivacijonu mutaciju u HRAS genu ili HRAS proteinu. HRAS mutacija može da se odnosi ili na genetsku izmenu u DNK sekvenci HRAS gena koji rezultuje u aktivaciji odgovarajućeg HRAS proteina, ili izmeni u aminokiselinskoj sekvenci HRAS proteina što rezultuje u njegovoj aktivaciji. Prema tome, pojam "HRAS mutacija" kako se ovde koristi ne uključuju izmenu u HRAS genu koji ne rezultuje u aktivaciji HRAS proteina, ili izmenu HRAS proteinske sekvence što ne vodi do njegove aktivacije. Shodno tome, uzorak ili subjekt koji nemaju "HRAS mutaciju" kako se ovde koristi, i dalje mogu imati mutaciju u HRAS genu koja ne utiče na aktivnost HRAS proteina ili mutaciju koja pogoršava aktivnost HRAS proteina, ili imaju mutaciju na HRAS proteinu koja ne utiče na njegovu aktivnost ili mutaciju koja pogoršava njegovu aktivnost. Uzorak ili subjekt mogu da imaju više kopija HRAS gena. Uzorak ili subjekt takođe mogu da imaju i divlji tip i mutant HRAS proteine. Kako se ovde koristi, uzorak ili subjekt sa HRAS mutacijom takođe mogu da imaju kopiju divljeg tipa HRAS gena i/ili divljeg tipa HRAS proteina. Uzorak ili subjekt kod kog se određuje da "ima divlji tip HRAS," kako se ovde koristi, odnosi se na uzorak ili subjekt koji imaju samo divlji tip HRAS gen i divlji tip HRAS proteina, i bez HRAS mutacije.
[0042] U nekim načinima ostvarivanja, HRAS mutacija može da uključi najmanje jednu mutaciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, i A146.
2. Inhibitori farneziltransferaze za tretiranje kancera
2.1. Inhibitori farneziltransferaze
[0043] Ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata sa FTI kod odabranog pacijenta koji je oboleo od kancera ili odabrane populacije pacijenata koji su oboleli od kancera. Reprezentativni FTI grubo pripadaju dvema klasama (Shen et al., Drug Disc. Today 20:2 (2015)). FTI u prvoj klasi imaju osnovni okvir farnezildifosfata (FPP). Primera radi, FPP analozi sa grupom malonske kiseline (Ta) prijavljeni su da su FTI koji ulaze u kompeticiju sa FPP (Duez, S. et al. Bioorg. Med. Chem.18:543-556(2010)). Pored toga, imidazol-sadržavajući derivati puvezani kiselinskim supstituentom i peptidil lancem takođe su sintetizovani kao bisupstratni FTI, a konstruisani bisupstratni inhibitori imaju bolje afinitete od FPP. FTI u drugoj klasi predstavljaju peptidomimetične molekule, koji se mogu podeliti u dve grupe, određenije tiol i ne-tiol FTI. Što se tiče tiol FTI, primera radi L-739749, selektivni peptidomimetični FTI pokazuju potentnu antitumor aktivnost kod miševa golaća bez sistemske toksičnosti (Kohl, N.E. et al. PNAS 91:9141-9145(1994)). Dodatno, različiti tiol inhibitori su takođe razvijeni, kao što je tripeptidil FTI (Lee, H-Y. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.12:1599-1602(2002)).
[0044] Za ne-tiol FTI, heterociklusi se koriste u velikoj meri da bi se supstituisala tiol grupa radi dovođenja u kontakt sa jonom cinka na mestu vezivanja. U skladu sa strukturama farmakoforičnih grupa, netiol FTI mogu se podeliti na tri klase. Prva klasa okarakterisana je različitim monocikličnim prstenovima, kao što je L-778123, FTI u Fazi I kliničkih ispitivanja za čvrste tumore i limfom. L-778123 se vezuje na CAAX peptidnom mestu i ulazi u kompeticiju sa CAAX supstratom farneziltransferaze. Druga klasa predstavljena je tipifarnibom u Fazi III ispitivanja i BMS-214662 u Fazi III ispitivanja, koji su sastavljeni od različitih monocikličnih prstenova i bicikličnih prstenova (Harousseau et al. Krv 114:1166-1173 (2009)). Reprezentativni inhibitor treće klase je lonafarnib, koji je aktivan u Ras-zavisan i -nezavisnim malignim tumorima, i koji je ušao u Fazu III kliničkih ispitivanja za borbu protiv karcinoma, leukemije, i mijelodisplastičnog sindroma. Lonafarnib je FTI sa tricikličnim jezgrom, koji sadrži centralni sedmo-člani prsten fuzionisan sa dva šesto-člani aromatična prstena.
[0045] Prema tome, FTI kako je opisano ovde može preuzeti mnoštvo oblika, ali dele suštinsku inhibitornu funkciju ometanja ili smanjenja farnezilacije proteina koji su umešani u kanceru i proliferativnim bolestima.
[0046] Brojni FTI nalaze se u obimu ovog otkrivanja i uključuju one opisane u U.S. Pat. Br.
5,976,851; 5,972,984; 5,972,966; 5,968,965; 5,968,952; 6,187,786; 6,169,096; 6,037,350; 6,177,432; 5,9 65,578; 5,965,539; 5,958,939; 5,939,557; 5,936,097; 5,891,889; 5,889,053; 5,880,140; 5,872,135; 5,869, 682; 5,861,529; 5,859,015; 5,856,439; 5,856,326; 5,852,010; 5,843,941; 5,807,852; 5,780,492; 5,773,455 ; 5,767,274; 5,756,528; 5,750,567; 5,721,236; 5,700,806; 5,661,161; 5,602,098; 5,585,359; 5,578,629; 5, 534,537; 5,532,359; 5,523,430; 5,504,212; 5,491,164; 5,420,245; i 5,238,922.
[0047] FTI koji se nalazi u obimu ovog otkrivanja takođe uključuju one opisane u Thomas et al., Biologics 1: 415-424 (2007); Shen et al., Drug Disc. Today 20:2 (2015); Appels et al., The Oncologist 10: 565-578(2005).
[0048] U nekim aspektima ovog otkrivanja, FTI uključuju Arglabin (tj.l(R)-10-epoksi-5(S),7(S)-gvaja-3(4),11(13)-dien-6,12-olid opisan u WO-98/28303 (NuOncology Labs); perilil alkohol opisan u WO-99/45912 (Wisconsin Genetics); SCH-66336 (lonafarnib), tj. (+)-(R)-4-[2-[4-(3,10-dibromo-8-hloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-il)piperidin-1-il]-2-oksoetil]piperidin-1-karboksamid, opisan u U.S. Patentu Br.5874442 (Schering); L778123, tj.1-(3-hlorofenil)-4-[1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinon, opisan u WO-00/01691 (Merck); L739749, tj. jedinjenje 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]propilamino-3(S)-metil]-pentiloksi-3-fenilpropionil-metionin sulfon opisan u WO-94/10138 (Merck); FTI-277, tj., metil {N-[2-fenil-4-N[2(R)-amino-3-mekaptopropilamino] benzoil]}-metionat (Calbiochem); L744832, tj., 2S)-2-[[(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2R)-2-amino-3-merkaptopropil]amino]-3-metilpentil]oksi]-1-okso-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil)- butanska kiselina 1-metiletil estar (Biomol International L.P.); CP-609,754 (Pfizer), tj., (R)-6-[(4-hlorofenil)-hidroksil-(1-metil-1-H-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-2-(1H)-kvinonlinon i (R)-6-[(4-hlorofenil)-hidroksil-(3-metil-3-H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etinilfenil)-1-metil-2-(1H)-kvinolinon; R208176 (Johnson & Johnson), tj., JNJ-17305457, ili (R)-1-(4-hlorofenil)-1-[5-(3-hlorofenil)tetrazolo[1,5-a]kvinazolin-7-il]-1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanamin; AZD3409 (AstraZeneca), tj. (S)-izopropil 2-(2-(4-fluorofenetil)-5-((((2S,4S)-4-(nikotinoiltio)pirolidin-2-il)metil)amino)benzamido)-4-(metiltio)butanoat; BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), tj. (R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(IH-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienilsulfonil)-1H-1,4-
1
benzodiazapin-7-karbonitril, opisana u WO 97/30992 (Bristol Myers Squibb) i Pfizer jedinjenja (A) i (B) opisana u WO-00/12498 i WO-00/12499.
[0049] U nekim aspektima ovog otkrivanja, FTI su ne-peptidni, takozvani terapeutici "malog molekula", kao što su kvinolini ili derivati kvinolina koji uključuje:
7-(3-hlorofenil)-9-[(4-hlorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-2,3-dihidro-o-1H,5H-benzo[ij]kvinolizin-5-on,
7-(3-hlorofenil)-9-[(4-hlorofenil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2-dihidro-o-4H-pirolo[3,2,1-ij]kvinolin-4-on,
8-[amino(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il),metil]-6-(3-hlorof-enil)-1,2-dihidro-4H-pirolo[3,2,1-ij]kvinolin-4-on, i
8-[amino(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-6-(3-hlorofe-nil)-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]kvinolizin-5-on.
[0050] Tipifarnib (FTI u skladu sa ovim pronalaskom) je nepeptidomimetični FTI (Thomas et al., Biologics 1: 415-424 (2007)). On je derivat 4,6-disupstitusan-1-metilkvinolin-2-ona ((B)-6-[amino(4-hlorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-hlorofenil)-1-metil-2(1H)-kvinolinon)) koji je dobijen optimizacijom vodećeg kvinolona identifikovanog iz skrininga biblioteke jedinjenja. Tipifarnib kompetitivno inhibira CAAX mesto vezivanja peptida FTaze i veoma je potentan i veoma selektivan inhibitor farnezilacije. Tipifarnib ima upravljivi bezbednosni profil kao terapija jednim agensom i u razumnoj meri se dobro toleriše kod ljudi.
[0051] Tipifarnib je sintetizovan kondenzovanjem anjona 1-metilimidazola sa derivatom 6-(4-hlorobenzoil) kvinolona, praćeno dehidratisanjem. Kvinolonski intermedijer pripremljen je u četiri faze ciklizacije N-fenil-3-(3-hlorofenil)-2-propenamida, acilacijom, oksidacijom i N-metilacijom. Tipifarnib je potentan inhibitor FTaze in vitro i oralno je aktivan u mnoštvu različitih životinjskih modela.
[0052] U nekim aspektima ovog otkrivanja, ovde je obezbeđen postupak tretiranja kancera kod nekog subjekta sa FTI ili farmaceutskom kompozicijom koja ima FTI, ili biranjem pacijenta obolelog od kancera za FTI tretman. Ovde obezbeđen farmaceutske kompozicije sadrže terapeutski efektivne količine FTI i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens. U nekim aspektima ovog otkrivanja, FTI je tipifarnib; arglabin; perilil alkohol; lonafarnib (SCH-66336); L778123; L739749; FTI-277; L744832;
R208176; BMS 214662; AZD3409; ili CP-609,754. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib.
2.2. Formulacije
[0053] FTI može biti formulisan u pogodne farmaceutske preparate kao što su rastvori, suspenzije, tablete, disperzibilne tablete, pilule, kapsule, praškove, formulacije sa produženim oslobađanjem ili eliksiri, za oralnu primenu ili u sterilnim rastvorima ili suspenzijama za oftalmološku ili parenteralnu primenu, kao i preparat transdermalnog flastera i suvi praškasti inhalanti. Tipično FTI je formulisan u farmaceutske kompozicije primenom tehnika i procedure dobro poznate u struci (videti, npr., Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Sedamth Edition 1999).
[0054] U ovim kompozicijama, efektivne koncentracije FTI i farmaceutski prihvatljive soli je (su) pomešane sa pogodnim farmaceutskim nosačem ili nosiocem. U određenim načinima ostvarivanja, koncentracije FTI u ovim kompozicijama su efektivne za dostavu neke količine, posle primene, koja leči, sprečava, ili ublažava jedan ili više simptoma i/ili progresija kancera, koje uključuje hematološke kancere i čvrste tumore.
[0055] Kompozicije mogu biti formulisane za jedno doznu primenu. Da bi se formilisala kompozicija, masena frakcija FTI se rastvara, suspenduje, disperguje ili drugačije umešava u odabran nosač pri nekoj efektivnoj koncentraciji tako da je tretirano stanje olakšano ili ublaženo. Farmaceutski nosači ili nosioci pogodni za primenu ovde obezbeđenih FTI uključuju bilo koje takve nosače poznate stručnjacima iz ove oblasti koji su pogodni za određen način primene.
[0056] Pored toga, FTI može biti formulisan kao jedini farmaceutski aktivan sastojak u kompoziciji ili mogu biti kombinovani sa drugim aktivnim sastojcima. Lipozomalne suspenzije, koje uključuje tkivousmerene lipozome, kao što su tumor-usmereni lipozomi, takođe mogu biti pogodni kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni mogu biti pripremljeni u skladu sa postupcima poznati stručnjacima iz ove oblasti. Na primer, lipozomalne formulacije mogu se pripremiti kako je poznato u struci. Ukratko, lipozomi kao što su višeslojne vezikule (MLV's) mogu se formirati sušenjem fosfatidil holina iz jaja i fosfatidil serina iz mozga (7:3 molarni odnos) sa unutrašnje strane bočice. Ovde obezbeđen rastvor FTI u dodaje se fosfatom puferovanom slanom rastvoru kome nedostaju dvovalentni katjoni (PBS) i bočica se protresa dok se ne disperguje lipidni film. Dobijene vezikule su oprane radi uklanjanja nekapsuliranog jedinjenja, pelet je pripremljen centrifugiranjem, a zatim resuspendovan u PBS.
[0057] FTI je uključen u farmaceutski prihvatljiv nosač u nekoj količini dovoljnoj da ispolji terapeutski koristan efekat u odsustvu neželjenih sporednih efekata kod tretiranog pacijenta. Terapeutski efektivna koncentracija može biti određena empirijski ispitivanjem jedinjenja u in vitro i in vivo sistemima opisanim ovde, a zatim ekstrapolirani iz njih radi određivanja doza za ljude.
[0058] Koncentracija FTI u farmaceutskoj kompoziciji zavisiće od adsorpcije, distribucije u tkivu, inaktivacije i brzina izlučivanja FTI, fizičkohemijskih karakteristika FTI, doznog rasporeda, i datih kolilčina kao i drugih faktora poznatih stručnjacima iz ove oblasti. Na primer, količina koja je dostavljena je dovoljna dfa ublaži jedan ili više simptoma kancera, koji uključuje hematopoietičke kancere i čvrste tumore.
[0059] U određenim načinima ostvarivanja, terapeutski efektivna doza trebalo bi da proizvede koncentraciju aktivnog sastojka u serumu od oko 0.1 ng/ml do oko 50-100 µg/ml. U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutske kompozicije obezbeđuju doze od oko 0.001 mg do oko 2000 mg jedinjenja
1
po kilogramu telesne mase na dan. Farmaceutski dozni jedinični oblici pripremljeni su da obezbede od oko 1 mg do oko 1000 mg i u određenim načinima ostvarivanja, od oko 10 do oko 500 mg suštinskog aktivnog sastojka ili kombinacija suštinskih sastojaka po doznom jediničnom obliku.
[0060] FTI može dati odjednom, ili može biti podeljen u neki broj manjih doza koje se daju u nekim vremenskim intervalima. Podrazumeva se da precizna doza i trajanje tretmana predstavljaju funkciju bolesti koja se tretira i može biti određena empirijski primenom poznatih protokola ispitivanja ili ekstrapolacijom iz in vivo ili in vitro ispitnih podataka. Treba napomenuti da koncentracije i dozne vrednosti takođe mogu da variraju sa težinom stanja koje se ublažava. Dalje treba napomenuti da za bilo kog određenog subjekta, specifični dozni režimi podešavaju se tokom vremena u skladu sa potrebama pojedinaca i procenom stručnjaka koji daje ili nadgleda primenu kompozicije, i da su koncentracioni opsezi koji su kasnije navedeni dati samo kao primer.
[0061] Prema tome, efektivne koncentracije ili količine jednog ili više jedinjenja opisani ovde ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli pomešane su sa pogodnim farmaceutskim nosačem ili nosačem za sistemsku, topikalnu ili lokalnu primenu radi formiranja farmaceutskih kompozicija. Jedinjenja su uključena u nekoj količini efektivnoj da ublaži jedan ili više simptoma, ili za tretiranje, usporavanja progresije, ili sprečavanje. Koncentracija aktivnog jedinjenja u kompoziciji zavisiće od adsorpcije, distribucije u tkivu, inaktivacije, brzine izlučivanja aktivnog jedinjenja, doznog rasporeda, datih kolilčina, određene formulacije kao i drugih faktora poznatih stručnjacima iz ove oblasti.
[0062] Kompozicije su namenjene da se daju bilo kojim pogodnim putem, koji uključuje ali se ne ograničavaju na oralno, parenteralno, rektalno, topikalno i lokalno. Za oralnu primenu, mogu biti formulisane kapsule, tablete, suspenzije, i rastvori. Kompozicije su u tečnom, polu-tečnom ili čvrstom obliku i formulisane su na način pogodan za svaki put primene.
[0063] Rastvori ili suspenzije koji se koriste za parenteralnu, intradermalnu, subkutanu, ili topikalnu primenu mogu da uključe bilo koju od sledećih komponenata: sterilni razblaživač, kao što je voda za injekcije, slani rastvor, fiksno ulje, polietilen glikol, glicerin, propilen gikol, dimetil acetamid ili druge sintetičke rastvarače; antimikrobijalni agensi, kao što je benzil alkohol i metil parabeni; antioksidansi, kao što je askorbinska kiselina i natrijum bisulfit; helirajući agensi, kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA); puferi, kao što su acetati, citrati i fosfati; i agensi za podešavanje toničnosti kao što je natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparati mogu biti spakovani u ampule, olovke, špriceve za jednokratnu upotrebu ili jedno ili višedozne bočice izrađene od stakla, plastike ili drugog pogodnog materijala.
[0064] U slučajevima u kojima FTI ne ispoljava dovoljnu rastvorljivost, postupci za solubizaciju jedinjenja mogu se primeniti. Takvi postupci poznati su stručnjacima iz ove oblasti, i uključuju, ali se ne ograničavaju na, primenu zajedničkih rastvarača, kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), primenu surfaktanata, kao što je TWEEN®, ili rastvaranje u vodenom natrijum bikarbonatu.
1
[0065] Posle mešanja ili dodavanja jedinjenja(a), dobijena mešavina može biti rastvor, suspenzija, emulzija ili slično. Oblik dobijene mešavine zavisi od brojnih faktora, koji uključuju namenjen način primene i rastvorljivost jedinjenja u odabranom nosaču ili nosiocu. Efektivna koncentracija je dovoljna da ublaži simptome bolesti, poremećaja ili stanja koje se tretira i može biti određena empirijski.
[0066] Farmaceutske kompozicije obezbeđene su za primenu na ljudima i životinjama u jediničnim doznim oblicima, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, i oralni rastvori ili suspenzije, i ulje voda emulzije koje sadrže pogodne količine jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Farmaceutski terapeutski aktivno jedinjenje i njegove soli se formulišu i daju u jediničnim doznim oblicima ili višedoznim oblicima. Jedinični dozni oblici kako se ovde koristi odnosi se na fizički odvojene jedinice pogodne za humane i životinjske subjekte i upakovane pojedinačno kako je poznato u stanju tehnike. Svaka jedinična doza sadrži prethodno određenu količinu terapeutski aktivnog jedinjenja dovoljnog da proizvede poželjan terapeutski efekat, zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem, nosiocem ili razblaživačem. Primeri jediničnih doznih oblika uključuju ampule i špriceve i pojedinačno upakovane tablete ili kapsule. Jedinični dozni oblici mogu se davati u frakcijama ili višestrukim njihovim oblicima. Višedozni oblik je veći broj identičnih jediničnih doznih oblika upakovani u jednom kontejneru radi davanja u odvojenom jediničnom doznom obliku. Primeri višedoznih oblika uključuju fiole, bočice tableta ili kapsula ili bočice pinta ili galona. Prema tome, višedozni oblik je više jediničnih doza koje nisu podeljene u pakovanju.
[0067] Preparati sa produženim oslobađanjem takođe mogu biti pripremljeni. Pogodni primeri preparata sa produženim oslobađanjem uključuju polupropusne matrice čvrstih hidrofobnih polimera, koje sadrže ovde obezbeđeno jedinjenje, pri čemu se te matrice imaju oblike nekih predmeta, npr., filmovi, ili mikrokapsule. Primeri matrica sa produženim oslobađanjem uključuju jontoforezne flastere, poliestre, hidrogelove (na primer, poli(2-hidroksietil-metakrilat), ili poli(vinilalkohol)), polilaktide, kopolimere L-glutaminske kiseline i etil-L-glutamata, ne-razgradiv etilen-vinil acetat, razgradivi kopolimeri mlečna kiselina-glikolna kiselina kao što je LUPRON DEPOT™ (injektabilne mikrosfere sastavljene od kompolimera mlečna kiselina-glikolna kiselina i leuprolid acetata), i poli-D-(-)-3-hidroksibutirna kiselina. Dok polimeri kao što je etilen-vinil acetat i mlečna kiselina-glikolna kiselina omogućavaju oslobađanje molekula za preko 100 dana, određeni hidrogelovi oslobađaju proteine tokom kraćih vremenskih perioda. Kada enkapsulirano jedinjenje ostane u telu tokom dužeg vremenskog perioda, ono se može raspasti i nagomilati kao rezultat izlaganja vlazi na 37 °C, što rezultuje u gubitku biološke aktivnosti i mogućim promenama u njegovoj strukturi. Mogu se osmisliti raionalne strategije za stabilizaciju zavisno od mehanizma delovanja koji je primenjen. Na primer, ako je otkriveno da je mehanizam nagomilavanja formiranje intermolekulskih S--S veza kroz tio-disulfidnu izmenu, stabilizacija se može postići modifikovanjem ostataka sulfhidrila, liofilizovanjem iz kiselih rastvora,
1
kontrolisanjem sadržaja vlage, primenom pogodnih aditiva, i razvijanjem specifičnih matričnih kompozicija.
[0068] Dozni oblici ili kompozicije koje sadrže aktivan sastojak u opsegu od 0.005% do 100% sa balansom izrađeni od netoksičnog nosača, mogu se pripremiti. Za oralnu primenu, farmaceutski prihvatljiva netoksična kompozicija obrazuje se inkorporiranjem bilo kog od uobičajeno primenjivanih ekscipijenasa, kao što je, na primer farmaceutski čisti manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, talk, derivati celuloze, natrijum kroskarmeloza, glukoza, saharoza, magnezijum karbonat ili natrijum saharin. Takve kompozicije uključuju rastvore, suspenzije, tablete, kapsule, praškove i formulacije sa produženim oslobađanjem, kao što su, ali se ne ograničavaju na, implanti i mikroenkapsulirani sistemi dostave, i biorazgradivi, biokompatibilni polimeri, kao što je kolagen, etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, poliortoestri, polimlečna kiselina i drugi. Postupci za pripremu ovih kompozicija su poznati stručnjacima iz ove oblasti. Predviđene kompozicije mogu da sadrže oko 0.001% 100% aktivnog sastojka, u određenim načinima ostvarivanja, oko 0.1-85% ili oko 75-95%.
[0069] FTI ili farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljene sa nosačima koji štite jedinjenje od brzog eliminisanja iz tela, kao što su formulacije ili obloge za u vremenu produženo oslobađanje.
[0070] Kompozicije mogu da uključe druga aktivna jedinjenja da bi se obezedile poželjne kombinacije svojstava. Ovde obezbeđena jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kave su opisane ovde, takođe se mogu davati zajedno sa još jednim farmakološkim agensom generalno poznatim u struci koji je u vrednost za tretiranje jedne ili više bolestii ili medicinskih stanja koja su prethodno pomenuta, kao što su bolesti povezane sa oksidativnim stresom.
[0071] Ovde obezbeđene kompozicije bez laktoze mogu da sadrže ekscipijense koji su dobro poznati u struci i navedeni, na primer, u U.S. Pharmocopia (USP) SP (XXI)/NF (XVI). Uopšteno, kompozicije bez laktoze sadrže aktivan sastojak, vezivo/punilac, i lubrikant u farmaceutski kompatibilnim i farmaceutski prihvatljivim količinama. Primerni dozni oblici bez laktoze sadrže aktivan sastojak, mikrokristalnu celulozu, pred-želatinizovan skrob i magnezijum stearat.
[0072] Dalje su obuhvaćene anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže ovde obezbeđeno jedinjenje. Na primer, dodavanje vode (npr., 5%) široko je prihvaćeno u farmaceutskim oblastima kao sredstvo jednovremenog dugoročnog skladištenja radi određivanja karakteristike kao što je rok trajanja ili stabilnost formulacije tokom vremena. Videti, npr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80. Kao efekat, voda i toplota ubrzavaju raspadanje nekih jedinjenja. Prema tome, efekat vode u formulaciji može biti od velikog značaja budući da su vlažnost i/ili vlaga uobičajeno prisutni tokom proizvodnje, rukovanja, pakovanja, skladištenja i primene formulacija.
[0073] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici obezbeđen ovde mogu biti pripremljeni primenom anhidrovani sastojaka ili sastojaka koji sadrže nizak nivo vlažnosti i uslova niske vlažnosti ili
1
niske vlage. Farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji obuhvataju laktozu i najmanje jedan aktivan sastojak koji obuhvata primarni ili sekundarni amin su anhidrovani ukoliko se suštinski očekuje kontakt sa vlažnosti i/ili vlagom tokom proizvodnje, pakovanja, i/ili skladištenja.
[0074] Anhidrovana farmaceutska kompozicija trebalo bi da se pripremi i skladišti tako da se očuva njena anhidrovana priroda. Shodno tome, anhidrovane kompozicije su upakovane primenom materijala poznatih da sprečavaju izlaganje vodi tako da mogu biti uključeni u pogodne formulacione komplete. Primeri pogodnih pakovanja uključuju, ali se ne ograničavaju na, hermetički zaptivene folije, plastike, jedinične dozne kontejnere (npr., fiole), blister pakovanja i trakasta pakovanja.
[0075] Oralni farmaceutski dozni oblici su ili čvrsti, gelasti ili tečni. Čvrsti dozni oblici su tablete, kapsule, granule, i zapreminski praškovi. Vrste oralnih tableta uključuju sabijene, žvakaće lozenge i tablete koje mogu biti enterično obložene, šećerom obložene ili filmom obložene. Kapsule mogu biti tvrde ili meke želatinaste kapsule, dok granule i praškove mogu biti obezbeđeni u nešumećem ili šumećem obliku sa kombinacijom drugih sastojaka poznatih stručnjacima iz ove oblasti.
[0076] U određenim načinima ostvarivanja, formulacije su čvrsti dozni oblici, kao što su kapsule ili tablete. Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu da sadrže bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezivo; razblaživač; agens razlaganja; lubrikant; glidant; zaslađivač; i aroma.
[0077] Primeri veziva uključuju mikrokristalnu celulozu, tragakant gumu, glukozni rastvor, akaciju mucilage, želatinasti rastvor, saharozu i skrobnu pastu. Lubrikanti uključuju talk, skrob, magnezijum ili kalcijum stearat, likopodijum i stearinsku kiselinu. Razblaživači uključuju, na primer, laktozu, saharozu, skrob, kaolin, so, manitol i dikalcijum fosfat. Glidanti uključuju, ali se ne ograničavaju na, koloidni silikonski dioksid. Agensi razlaganja uključuju kroskarmelozu natrijum, natrijum skrob gikolat, algininska kiselina, kukuruzov skrob, krompirov skrob, bentonit, metilcelulozu, agar i karboksimetilcelulozu. Agensi bojenja uključuju, na primer, bilo koju od odobrenih sertifikovanih u vodi rastvorljivih FD i C boja, njihove mešavine; i u vodi nerastvorljive FD i C boje suspendovane na aluminijum hidratu. Zaslađivači uključuju saharozu, laktozu, manitol i veštačke zaslađivače kao što je saharin, i bilo koji broj raspršivanjem osušenih aroma. Arome uključuju prirodne arome ekstraktovane iz biljaka kao što su voće i sintetičke mešavine jedinjenja koje proizvode prijatan osećaj, kao što je, ali se ne ograničavaju na pepermint i metil salicilat. Agensi vlaženja uključuju propilen gikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen gikol monolaurat i polioksietilen laural etar. Emetične obloge uključuju masne kiseline, masnoće, voskove, šelake, amonizirane šelake i celuloza acetat ftalate. Film obloge uključuju hidroksietilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, polietilen glikol 4000 i celulozu acetat ftalat.
[0078] Kada je dozni jedinični oblik kapsula, ona može da sadrži, pored materijala gornje vrste, tečni nosač kao što je masno ulje. Pored toga, dozni jedinični oblici mogu da sadrže razne druge materijale koji modifikuju fizički oblik dozne jedinice, na primer, obloge šećera i druge enterične agense. Jedinjenja takođe mogu biti data kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, oblatne, pahulja, žvakaće gume ili
1
slično. Ssirup može da sadrži, pored aktivnog jedinjenja, saharozu kao zaslađivač i određene konzervanse, boje i agense bojenja i arome.
[0079] Farmaceutski prihvatljivi nosači uključen u tabletama su veziva, lubrikanti, razblaživači, agensi razlaganja, agensi bojenja, arome, i agensi vlaženja. Enterično obložene tablete, zbog enterične obloge, odoleva dejstvu želudačne kiseline i rastvara se ili razlaže u neutralnim ili alkalnim oblastima creva. Šećerom obložene tablete su sabijene tablete na koje se nanose različiti slojevi farmaceutski prihvatljivih supstanci. Filmom obložene tablete su sabijene tablete koje su obložene polimerom ili drugim pogodnim oblogama. Višestruko sabijene tablete su sabijene tablete izrađene primenom više od jednog ciklusa sabijanja upotrebom farmaceutski prihvatljivih supstanci prethodno pomenutih. Agensi bojenja takođe se mogu primeniti u gornjim doznim oblicima. Arome i zaslađivači se koriste u sabijenim tabletama, šećerom obloženim, višestruko sabijenim i žvakaćim tabletama. Arome i zaslađivači su naročito korisni u formiranju žvakaćih tableta i lozengi.
[0080] Tečni oralni dozni oblici uključuju vodene rastvore, emulzije, suspenzije, rastvore i/ili suspenzije rekonstituisane iz nešumećih granula i šumećih preparata rekonstituisanih iz šumećih granula. Vodeni rastvori uključuju, na primer, eliksire i sirupe. Emulzije su ili ulje-u-vodi ili voda-u-ulju.
[0081] Eliksiri su bistri, zaslađeni, hidroalkoholni preparati. Farmaceutski prihvatljivi nosači upotrebljeni u eliksirima uključuju rastvarače. Sirupi su koncentrovani vodeni rastvori šećera, na primer, saharoze, i mogu da sadrže konzervanse. Emulzija je dvofazni sistem u kojem se jedna tečnost disperguje u obliku malih globula kroz drugu tečnost. Farmaceutski prihvatljivi nosači upotrebljeni u emulzijama su nevodene tečnosti, agensi emulgovanja i konzervansi. Suspenzije koriste farmaceutski prihvatljive agense suspendovanja i konzervanse. Farmaceutski prihvatljive supstance upotrebljene u nešumećim granulama, za rekonstituisanje u tečni oralni dozni oblik, uključuju razblaživače, zaslađivače i agense vlaženja. Farmaceutski prihvatljive supstance upotrebljene u šumećim granulama, za rekonstituisanje u tečni oralni dozni oblik, uključuju organske kiseline i izvor ugljendioksida. Boje i arome su upotrebljeni u svim gore navedenim doznim oblicima.
[0082] Rastvarači uključuju glicerin, sorbitol, etil alkohol i sirup. Primeri konzervanasa uključuju glicerin, metil i propilparaben, benzojev dodatak, natrijum benzoat i alkohol. Primeri nevodenih tečnosti koje se koriste u emulzijama uključuju mineralno ulje i ulje semena pamuka. Primeri agenasa emulgovanja uključuju želatin, akaciju, tragakant, bentonit, i surfaktante kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Agensi suspendovanja uključuju natrijum karboksimetilcelulozu, pektin, tragakant, Veegum i akaciju. Razblaživači uključuju laktozu i saharozu. Zaslađivači uključuju saharozu, sirupe, glicerin i veštačke zaslađivače kao što je saharin. Agensi vlaženja uključuju propilen gikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen gikol monolaurat i polioksietilen lauril etar. Organski dodaci uključuju limunsku i vinsku kiselinu. Izvori ugljendioksida uključuju natrijum bikarbonat i natrijum karbonat. Agensi bojenja uključuju bilo koju od odobrenih sertifikovanih u vodi rastvorljivih FD i C boja, i njihove mešavine. Arome
2
uključuju prirodne arome ekstraktovane iz biljaka kao što je voće, i sintetičke mešavine jedinjenja koja proizvode osećaj prijatnog ukusa.
[0083] Za čvrsti dozni oblik, rastvor ili suspenzija, u na primer propilen karbonatu, biljnim uljima ili trigliceridima, je enkapsulirana u želatinastu kapsulu. Takvi rastvori, i preparat i njegovo enkapsuliranje, opisani su u U.S. Patentima Br.4,328,245; 4,409,239; i 4,410,545. Za tečni dozni oblik, rastvor, npr., na primer, u polietilen glikolu, može biti razblažen dovoljnom količinom farmaceutski prihvatljivog tečnog nosača, npr., voda, kako bi se lako izmerio za primenu.
[0084] Alternativno, tečne ili polu-čvrste oralne formulacije mogu biti pripremljene rastvaranjem ili dispergovanjem aktivnog jedinjenja ili soli u biljnim uljima, gikolima, trigliceridima, propilen gikol estrima (npr., propilen karbonat) i drugim takvim nosačima, i enkapsuliranjem ovih rastvora ili suspenzija u tvrdim ili mekim želatinastim oblogama kapsula. Druge korisne formulacije uključuju, ali se ne ograničavaju na, one koje sadrže ovde obezbeđeno jedinjenje, dialkilovan mono- ili poli-alkilen gikol, koji uključuje, ali se ne ograničava na, 1,2-dimethoksimetan, diglim, triglim, tetraglim, polietilen glikol-350-dimetil etar, polietilen glikol-550-dimetil etar, polietilen glikol-750-dimetil etar gde se 350, 550 i 750 odnosi na približnu prosečnu molekulsku masu polietilen glikola, i jednog ili više antioksidanasa, kao što je butilovan hidroksitoluen (BHT), butilovan hidroksianizol (BHA), propil galat, vitamin E, hidrokvinon, hidroksikoumarini, etanolamin, lecitin, cefalin, askorbinska kiselina, jabučna kiselina, sorbitol, fosforna kiselina, tiodipropionska kiselina i njeni estri, i ditiokarbamati.
[0085] Druge formulacije uključuju, ali se ne ograničavaju na, vodene alkoholne rastvore koji uključuju farmaceutski prihvatljiv acetal. Alkoholi upotrebljeni u ovim formulacijama su bilo koji farmaceutski prihvatljivi sa vodom mešljivi rastvarači sa jednom ili više hidroksil grupa, koje uključuje, ali se ne ograničavaju na, propilen gikol i etanol. Acetali uključuju, ali se ne ograničavaju na, di(niži alkil) acetale nižih alkil aldehida kao što je acetaldehid dietil acetal.
[0086] U svim načinima ostvarivanja, formulacije tableta i kapsula mogu biti obložene kako je pozanto stručnjacima iz ove oblasti, kako bi se modifikovalo ili produžilo rastvaranje aktivnog sastojka. Prema tome, na primer, oni mogu biti obloženi konvencionalnim enterično digestabilnim oblogama, kao što je fenilsalicilat, voskovi i celuloza acetat ftalat.
[0087] Parenteralna primena, generalno okarakterisana injektovanjem, bilo subkutano, intramuskularno ili intravenozno, ovde je takođe obezbeđena. Injektabilne susptance mogu biti pripremljene u konvencionalnim oblicima, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije, čvrsti oblici pogodni za rastvor ili suspenziju u tečnosti pre injektovanja, ili kao emulzije. Pogodni ekscipijensi su, na primer, voda, slani rastvor, dekstroza, glicerol ili etanol. Pored toga, ako je poželjno, farmaceutske kompozicije koje se daju takođe mogu da sadrže manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao što su agensi vlaženja ili emulgovanja, pH puferujuće agense, stabilizatore, pojačivače rastvorljivosti, i druge takve agense, kao što je na primer, natrijum acetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat i ciklodektrini. Implantacija sistema za sporo oslobađanje ili produženo oslobađanje, kao što je konstantan nivo doze koji e održava, ovde su takođe predviđeni. Ukratko, jedinjenje je ovde obezbeđeno dispergovanjem u čvrstu unutrašnju matricu, npr., polimetilmetakrilat, polibutilmetakrilat, plastificiran ili neplastificiran polivinilhlorid, plastificiran najlon, plastificiran polietilentereftalat, prirodna guma, poliizopren, poliizobutilen, polibutadien, polietilen, kopolimeri etilen-vinilacetata, silikonske gume, polidimetilsiloksani, kopolimeri silikonskog karbonata, hidrofilni polimeri kao što su hidrogelovi estara akrilne i metakrilne kiseline, kolagen, umreženi polivinilalkohol i umreženi delimično hidrolizovan polivinil acetat, koji je okružen spoljnom polimernom membranom, npr., polietilen, polipropilen, kopolimeri etilena/propilena, kopolimeri etilena/etil akrilata, kopolimeri etilena/vinilacetata, silikonske gume, polidimetil siloksani, neoprenska guma, hlorisani polietilen, polivinilhlorid, kopolimeri vinilhlorida sa vinilacetatom, viniliden hlorid, etilen i propilen, jonomer polietilen tereftalat, butil guma epihlorohidrin gume, kopolimer etilen/vinil alkohola, terpolimer etilena/vinilacetata/vinilalkohola, i kopolimer etilena/viniloksietanola, koji je nerastvoriv u telesnim tečnostima. Ovo jedinjenje dufuzuje kroz spoljnu polimernu membranu u fazi kontrolisanja brzine oslobađanja. Procenat aktivnog jedinjenja sadržan u takvim parenteralnim kompozicijama veoma zavisi od njegove specifične prirode, kao i dejstva jedinjenja i potreba subjekta.
[0088] Parenteralna primena kompozicija uključuje intravenozne, subkutane i intramuskularne primene. Preparat za parenteralnu primenu uključuje sterilne rastvore spremne za injektovanje, sterilne suve solubilne proizvode, kao što su liofilizovani praškovi, spremni za kombinovanje sa rastvaračem neposredno pre primene, koji uključuju hipodermne tablete, sterilne suspenzije spremne za injektovanje, sterilne suve nerastvorljive proizvode spremne za kombinovanje sa nosačem neposredno pre primene i sterilne emulzije. Rastvori mogu biti ili vodeni ili nevodeni.
[0089] Ako se daju intravenozno, pogodni nosači uključuju fiziološki slani rastvor ili fosfatni puferovan slani rastvor (PBS), i rastvori koji sadrže zgušnjivače i agense solubizacije, kao što je glukoza, polietilen glikol, i polipropilen gikol i njihove mešavine.
[0090] Farmaceutski prihvatljivi nosači upotrebljeni u parenteralnim preparatima uključuju vodene nosače, nevodene nosače, antimikrobijalne agense, izotonične agense, pufere, antioksidanse, lokalne anestetike, agense suspendovanja i dispergovanja, agense emulgovanja, agense sekvestiranja ili helirajuće agense i druge farmaceutski prihvatljive supstance.
[0091] Primeri vodenih nosača uključuju Natrijum Hlorid Injekciju, Ringerovu Injekciju, Izotoničnu Dekstroza Injekciju, Sterilna Voda Injekciju, Dekstroza i Laktiranu Ringerovu Injekciju. Nevodeni parenteralni nosači uključuju fiksna ulja biljnog porekla, ulje semena pamuka, kukuruzno ulje, susamovo ulje i kikiriki ulje. Antimikrobijalni agensi u koncetracijama bacteriostatika ili fungistatika moraju se dodati parenteralnom preparatu upakovanom u višedozne kontejnere koji uključuju fenole ili kresole, merkuriale, benzil alkohol, hlorobutanol, estri metil i propil p hidroksibenzojeve kiseline, timerozal, benzalkonijum hlorid i benzetonijum hlorid. Izotonični agensi uključuju natrijum hlorid i dekstrozu.
Puferi uključuju fosfatne i citratne. Antioksidansi uključuju natrijum bisulfat. Lokalni anestetici uključuju prokain hidrohlorid. Agensi suspendovanja i dispergovanja uključuju natrijum karboksimetilceluozu, hidroksipropil metilcelulozu i polivinilpirolidon. Agensi emulgovanja uključuju Polisorbat 80 (TWEEN® 80). Agens sekvestiranja ili helirajući agens metalnih jona uključuje EDTA. Farmaceutski nosači takođe uključuju etil alkohol, polietilen glikol i propilen gikol za sa vodom mešljive nosače i natrijum hidroksid, hlorovodoničnu kiselinu, limunsku kiselinu ili mlečnu kiselinu za pH podešavanje.
[0092] Koncentracija FTI podešava se tako da injekcija obezbeđuje efektivnu količinu da proizvede poželjan farmakološka efekat. Tačna doza zavisiće od starosti, mase i stanja pacijenta ili životinje kako je poznato u stanju tehnike. Jedinični dozni parenteralni preparati su upakovani u ampulu, fiolu ili špric sa iglom. Svi preparati za parenteralnu primenu moraju biti sterilni, kako je poznato i kako se praktikuje u struci.
[0093] Ilustrativno, intravenozna ili intraarterijana infuzija sterilnog vodenog rastvora koja sadrži FTI je efektivan način primene. Drugi način ostvarivanja je sterilni vodeni ili uljasti rastvor ili suspenzija koja sadrži aktivan materijal injektovan po potrebi da proizvede poželjan farmakološki efekat.
[0094] Injektabilne suspstance konstruisane su za lokalnu i sistemsku primenu. Tipično terapeutski efektivna doza je formulisana da sadrži neku koncentraciju od najmanje oko 0.1mas.% do čak oko 90mas.% ili više, kao što je više od 1mas.% aktivnog jedinjenja na tretirano tkivo(a). Aktivan sastojak može se dati odjednom, ili se može podeliti u neki broj manjih doza koje se daju u nekim vremenskim intervalima. Podrazumeva se da precizna doza i trajanje tretmana predstavlja funkciju tkiva koje se tretira i može biti određena empirijski primenom poznatih protokola ispitivanja ili ekstrapolacijom iz in vivo ili in vitro ispitnih podataka. Treba napomenuti da koncentracije i dozne vrednosti takođe mogu da variraju sa starošću pojedinca koji se tretira. Dalje treba napomenuti da za bilo kog određenog subjekta, specifični dozni režimi podešavaju se tokom vremena u skladu sa potrebama pojedinaca i procenom stručnjaka koji daje ili nadgleda primenu formulacija, i da su koncentracioni opsezi koji su kasnije navedeni dati samo kao primer i nisu namenjeni da ograniče obim ili izvođenje formulacija zaštićenih patentnim zahtevima.
[0095] FTI može biti suspendovan u mikronizovanom ili drugom pogodnom obliku ili mogu biti izvedeni da proizvedu solubilniji aktivan proizvod ili da proizvedu prolek. Oblik dobijene mešavine zavisi od brojnih faktora, koji uključuju namenjen način primene i rastvorljivost jedinjenja u odabranom nosaču ili nosiocu. Efektivna koncentracija je dovoljna da ublaži simptome stanja i može biti određena empirijski.
[0096] Ove su takođe od interesa liofilizovani praškovi, koji mogu biti rekonstituisani za primenu kao rastvori, emulzije i druge mešavine. Oni takođe mogu biti rekonstituisani i formulisani kao čvrte materije ili gelovi.
[0097] Sterilni, liofilizovani prašak je pripremljen rastvaranjem ovde obezbeđenog FTI, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u pogodnom rastvaraču. Taj rastvarač može da sadrži ekscipijens koji
2
poboljšava stabilnost ili druge farmakološke komponente praška ili rekonstituisanog rastvora, pripremljenog iz praška. Ekscipijensi koji mogu biti upotrebljen uključuju, ali se ne ograničavaju na, dekstrozu, sorbital, fruktozu, kukuruzov sirup, ksilitol, glicerin, glukozu, saharozu ili druge pogodne agense. Rastvarač takođe može da sadrži pufer, kao što je citratni, natrijum ili kalijum fosfatni ili druge takve pufere poznate stručnjacima iz ove oblasti, u jednom načinu ostvarivanja, oko neutral pH.
Naknadno sledi sterilna filtracija rastvora praćena liofilizaciju pod standardnim uslovima poznatim stručnjacima iz ove oblasti čime se obezbeđuje poželjna formulacija. Generalno, dobijeni rastvor razdeljuje se u fiole za liofilizaciju. Svaka fiola će sadržavati jednu dozu (koja uključuje ali se ne ograničava na 10-1000 mg ili 100-500 mg) ili više doza jedinjenja. Liofilizovani prašak može biti uskladišten pod pogodnim uslovima, kao što je na oko 4 °C do sobne temperature.
[0098] Rekonstitucija ovog liofilizovanog praška sa vodom za injekcije obezbeđuje formulaciju za upotrebu u parenteralnoj primeni. Za rekonstituciju, oko 1-50 mg, oko 5-35 mg, ili oko 9-30 mg liofilizovanog praška, dodaje se po mL sterilne vode ili drugog pogodnog nosača. Tačna količina zavisi od odabranog jedinjenja. Takva količina može biti empirijski određena.
[0099] Topikalne mešavine pripremljene su kako je opisano za lokalnu i sistemsku primenu. Dobijena mešavina može biti rastvor, suspenzija, emulzija ili slično, i formulisani su kao kreme, gelovi, masti, emulzije, rastvori, eliksiri, losioni, suspenzije, tinkture, paste, pene, aerosoli, isparvljive materije, sprejevi, supozitorije, zavoji, dermalni flasteri ili bilo koje druge formulacije pogodne za topikalnu primenu.
[0100] FTI ili farmaceutska kompozicija sa FTI može biti formulisana kao aerosoli za topikalnu primenu, kao što je inhaliranjem (videti, npr., U.S. Patent Br.4,044,126, 4,414,209, i 4,364,923, koji opisuje aerosole za dostavu steroida korisnog za tretman zapaljenskih bolesti, naročito astme). Ove formulacije za primenu na respiratornom traktu može biti u obliku aerosola ili rastvora za nebulizator, ili kao mikrofin prašak za ušmrkavanje, samog ili u kombinaciji sa inertnim nosačem kao što je laktoza. U takvom slučaju, čestice formulacije imaće prečnik od manje od 50 mikrona ili manje od 10 mikrona.
[0101] FTI ili farmaceutska kompozicija sa FTI može biti formulisana za lokalnu ili topikalnu primenu, kao što je za topikalnu primenu na kožu ili mukozne membrane, kao što je u oko, u obliku gelova, krema, i losiona i za primenu na oko ili za intracisternalnu ili intraspinalnu primenu. Topikalna primena je predviđena za transdermalne dostave i takođe za primenu na oči ili mukozu, ili za inhalacione terapije. Nazalni rastvori aktivnog jedinjenja samog ili u kombinaciji sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima takođe se mogu davati. Ovi rastvori, naročito oni namenjeni za oftalmološku primenu, mogu biti formulisani kao 0.01% - 10% izotonični rastvori, pH oko 5-7, sa pogodnim solima.
[0102] Drugi načini primene, kao što su transdermalni flasteri, i rektalna primena ovde su takođe predviđeni. Na primer, farmaceutski dozni oblici za rektalnu primenu su rektalne supozitorije, kapsule i tablete za sistemski efekat. Rektalne supozitorije koje se ovde primenjuju odnose se na čvrsta tela zaumetanje u rektum, koja se tope ili omekšavaju na temperatuti tela oslobađajući jedan ili više farmakološki ili terapeutski aktivnih sastojaka. Farmaceutski prihvatljive supstance koje se koriste u rektalnim supozitorijama su baze ili nosači i agensi kojima se podiže tačka topljenja. Primeri baza uključuju kakao buter (ulje teobroma), glicerinski želatin, karbovosak (polioksietilen gikol) i pogodne mešavine mono, di i triglicerida masnih kiselina. Kombinacije raznih baza mogu se primenii. Agensi kojima se podiže tačka topljenja supozitorija uključuju spermacet i vosak. Rektalne supozitorije mogu biti pripremljene ili postupkom sabijenja ili primenom kalupa. Primerna masa rektalne supozitorije je oko 2 do 3 grama. Tablete i kapsule za rektalnu primenu proizvode se primenom iste farmaceutski prihvatljive supstance i istim postupcima kao u slučaju formulacija za oralnu primenu.
[0103] FTI ili farmaceutska kompozicija sa FTI obezbeđena ovde može se dati sredstvima za kontrolisano davanje ili uređajima za dostavu koji su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, one opisane u U.S. Patentu Br.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; i 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 5,639,480, 5,7 33,566, 5,739,108, 5,891,474, 5,922,356, 5,972,891, 5,980,945, 5,993,855, 6,045,830, 6,087,324, 6,113, 943, 6,197,350, 6,248,363, 6,264,970, 6,267,981, 6,376,461,6,419,961, 6,589,548, 6,613,358, 6,699,500 6,740,634. Takvi dozni oblici mogu se primeniti da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje FTI primenom, na primer, hidropropilmetil celuloze, drugih polimernih matrica, gelova, propusnih membrana, osmotskih sistema, višeslojnih obloga, micročestica, lipozoma, mikrosfera, ili njihove kombinacije kako bi se obezbedio poželjan profil oslobađanja u varirajućim proporcijama. Pogodne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem poznate stručnjacima iz ove oblasti, koje uključuje one koje su ovde opisani, mogu biti lako odabrane za upotrebu sa ovde obezbeđenim aktivnim sastojcima.
[0104] Svi farmaceutski proizvodi sa kontrolisanim oslobađanjem imaju zajednički cilj da poboljšaju terapiju lekom u odnosu na onu postignutu njihovim nekontrolisanim kontradelovima. U jednom načinu ostvarivanja, upotreba optimalno konstruisanog preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u medicinskom tretmanu je okarakterisano minimalnom supstancom leka koja se upotrebljava za lečenje ili kontrolu stanja tokom minimalnog vremenskog perioda. U određenim načinima ostvarivanja, prednosti formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju produženu aktivnost leka, redukovanu učestalost leka, i povećanu saradnju pacijenta. Pored toga, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu se primeniti da utiču na vreme početka delovanja ili druge karakteristike, kao što su nivoi leka u krvi, i prema tome mogu da utiču na pojavu sporednih (npr., neželjenih) efekata.
[0105] Većina formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem konstruisana je da inicijalno oslobađa neku količinu leka (aktivan sastojak) koji promptno proizvodi poželjan terapeutski efekat, i postepeno i kontinualno oslobađa druge količine leka da bi održao ovaj nivo terapeutskog efekta tokom produženog vremenskog perioda. Kako bi se održao ovaj konstantni nivo leka u telu, lek se mora oslobađati iz svog doznog oblika brzinom koja zamenjuje količinu leka koji se metabolizuje i izlučuje iz tela. Sa
2
kontrolisanim oslobađanjem aktivnog sastojka mogu se stimulisati razni uslovi koji uključuju, ali se ne ograničavaju na, pH, temperaturu, enzimi, vodu, ili druge fiziološke uslove ili jedinjenja.
[0106] U određenim načinima ostvarivanja, FTI može se dati primenom intravenozne infuzije, implantabilnom osmotskom pumpom, transdermalnim flasterom, lipozomima, ili drugim načinima primene. U jednom načinu ostvarivanja, može biti upotrebljena pumpa (videti, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). U drugom načinu ostvarivanja, mogu se primeniti polimerni materijali. U još jednom načinu ostvarivanja, sistem sa kontrolisanim oslobađanjem možgu biti smešteni blizu terapeutskog cilja, tj., čime je potrebna samo frakcija sistemske doze (videti, npr., Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol.2, pp.115-138 (1984).
[0107] U nekim načinima ostvarivanja, uređaj sa kontrolisanim oslobađanjem uvodi se u subjekta blizu mesta nepogodne imunološke aktivacije ili tumora. Drugi sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem razmatrani su u pregledu Langer-a (Science 249:1527-1533 (1990). F može biti dispergovan u čvrstu unutrašnju matricu, npr., polimetilmetakrilat, polibutilmetakrilat, plastificiran ili neplastificiran polivinilhlorid, plastificiran najlon, plastificiran polietilentereftalat, prirodna guma, poliizopren, poliizobutilen, polibutadien, polietilen, kopolimeri etilen-vinilacetata, silikonske gume, polidimetilsiloksani, kopolimeri silikonskog karbonata, hidrofilni polimeri kao što su hidrogelovi estara akrilne i metakrilne kiseline, kolagen, umreženi polivinilalkohol i umreženi delimično hidrolizovan polivinil acetat, koji je okružen spoljnom polimernom membranom, npr., polietilen, polipropilen, kopolimeri etilena/propilena, kopolimeri etilena/etil akrilata, kopolimeri etilena/vinilacetata, silikonske gume, polidimetil siloksani, neoprenska guma, hlorisani polietilen, polivinilhlorid, kopolimeri vinilhlorida sa vinilacetatom, viniliden hlorid, etilen i propilen, jonomer polietilen tereftalat, butil guma epihlorohidrin gume, kopolimer etilen/vinil alkohola, terpolimer etilena/vinilacetata/vinilalkohola, i kopolimer etilena/viniloksietanola, koji je nerastvoriv u telesnim tečnostima. Aktivan sastojak zatim difuzuje kroz spoljašnju polimernu membranu u fazi kontrolisanja brzine oslobađanja. Procenat aktivnog sastojka sadržan u takvim parenteralnim kompozicijama veoma zavisi od njegove specifične prirode, kao i potreba subjekta.
[0108] FTI ili farmaceutska kompozicija FTI može biti upakovana kao predmeti proizvodnje koji sadrže materijal za pakovanje, ovde obezbeđeno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji se koriste za tretman, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma ili progresije kancera, koje uključuje hematološke kancere i čvrste tumore, i etiketu koja ukazuje da to jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se koriste za tretman, prevenciju ili ublažavanje jednog ili više simptoma ili progresije kancera, koji uključuju hematološke kancere i čvrste tumore.
[0109] Ovde obezbeđeni predmeti proizvodnje sadrže materijale za pakovanje. Materijali za pakovanje za upotrebu u pakovanju farmaceutskih proizvoda dobro su poznati stručnjacima iz ove oblasti. Videti,
2
npr., U.S. Patente Br.5,323,907, 5,052,558 i 5,033,252. Primeri farmaceutskih materijala za pakovanje uključuju, ali se ne ograničavaju na, blister pakovanja, bočice, epruvete, inhalante, pumpe, vrećice, fiole, kontejnere, špriceve, olovke, bočice, i bilo koji materijal za pakovanje pogodan za odabranu formulaciju i namenjen način primene i tretmana. Ovde je predviđen širok spektar formulacija jedinjenja i kompozicija.
2.3. Doze
[0110] U nekim načinima ostvarivanja, terapeutski efektivne količine farmaceutske kompozicije sa FTI daju se oralno ili parenteralno. U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija koja ima tipifarnib kao aktivan sastojak i daje se oralno u nekoj količini od 1 čak do 1500 mg/kg dnevno, ili kao jedna doza ili podeljena u više od jedne doze, ili određenije u nekoj količini od 10 do 1200 mg/kg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija koja ima tipifarnib kao aktivan sastojak i daje se oralno u nekoj količini od 100 mg/kg dnevno, 200 mg/kg dnevno, 300 mg/kg dnevno, 400 mg/kg dnevno, 500 mg/kg dnevno, 600 mg/kg dnevno, 700 mg/kg dnevno, 800 mg/kg dnevno, 900 mg/kg dnevno, 1000 mg/kg dnevno, 1100 mg/kg dnevno, ili 1200 mg/kg dnevno. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib.
[0111] U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 200-1500 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 200-1200 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 200 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 300 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 400 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 500 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 600 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 700 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 800 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 900 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 1000 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 1100 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 1200 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 1300 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 1400 mg dnevno. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib.
[0112] U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 200-1400 mg b.i.d. (tj., dva puta na dan). U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 300-1200 mg b.i.d. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 300-900 mg b.i.d. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 600 mg b.i.d. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 700 mg b.i.d. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 800 mg b.i.d. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 900 mg b.i.d. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 1000 mg b.i.d. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 1100 mg b.i.d. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 1200 mg b.i.d. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib.
2
[0113] Kao što je stručnjaku iz ove oblasti jasno, doza varira zavisno od primenjenog doznog oblika, stanja i osetljivosti pacijenta, načina primene, i drugih faktora. Preciznu dozu određuje lekar, u odnosu na faktore povezane sa subjektom kojem je potreban tretman. Doza i primena podešavaju se tako da obezbede dovoljne nivoe aktivnog sastojka ili da se održi poželjan efekat. Faktori koji se mogu uzeti u obzir uključuju težinu stanja bolesti, opšte zdravlje subjekta, starost, masa, i pol subjekta, ishrana, vreme i učestalost primene, kombinacija(e) lekova, osetljivosti reakcije, i tolerancija/odgovor na terapiju. Tokom tretmanskog ciklusa, dnevna doza može da varira. U nekim načinima ostvarivanja, početna doza može biti titrirana na dole u okviru tretmanskog ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, početna doza može biti titrirana na gore u okviru tretmanskog ciklusa. Konačna doza može zavisiti od pojavljivanja dozom ograničene toskičnosti i drugih faktora. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 300 mg dnevno i povećava do maksimalne doze od 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, ili 1200 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 400 mg dnevno i povećava do maksimalne doze od 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, ili 1200 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 500 mg dnevno i povećava do maksimalne doze od 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, ili 1200 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 600 mg dnevno i povećava do maksimalne doze od 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, ili 1200 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 700 mg dnevno i povećava do maksimalne doze od 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, ili 1200 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 800 mg dnevno i povećava do maksimalne doze od 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, ili 1200 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 900 mg dnevno i povećava do maksimalne doze od 1000 mg, 1100 mg, ili 1200 mg dnevno. Povećavanje doze može se izvesti odjednom ili postepeno. Na primer, početna doza od 600 mg dnevno može se povećati do finalne doze od 1000 mg dnevno povećavanjem za 100 mg na dan tokom trajanja od 4 dana, ili povećavanjem za 200 mg na dan tokom trajanja od 2 dana, ili povećavanjem za 400 mg odjednom. U nekim načinima ostvarivanja, FTI je tipifarnib.
[0114] U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje pri relativno visokoj početnoj dozi i titrira na dole do niže doze zavisno od odgovora pacijenta i drugih faktora. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 1200 mg dnevno i snižava do konačne doze od 1100 mg, 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, ili 300 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 1100 mg dnevno i snižava do konačne doze od 1000 mg, 900 mg, 800 mg, 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, ili 300 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 1000 mg dnevno i snižava do konačne doze od 900 mg, 800 mg, 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, ili 300 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 900 mg dnevno i snižava do konačne doze od 800 mg, 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, ili 300 mg dnevno. U nekim načinima
2
ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 800 mg dnevno i snižava do konačne doze od 700mg, 600mg, 500 mg, 400 mg, ili 300 mg dnevno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u početnoj dozi od 600 mg dnevno i snižava do konačne doze od 500 mg, 400 mg, ili 300 mg dnevno. Snižavanje doze može biti izvedeno odjednom, ili postepeno. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib. Na primer, početna doza od 900 mg dnevno može biti snižena do konačne doze od 600 mg dnevno snižavanjem za 100 mg na dan tokom trajanja od 3 dani, ili snižavanjem za 300 mg odjednom.
[0115] Tretmanski ciklus može biti različite dužine. U nekim načinima ostvarivanja, tretmanski ciklus može biti jedna nedelja, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 3 meseca, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, ili 12 meseci. U nekim načinima ostvarivanja, tretmanski ciklus je 4 nedelje. Tretmanski ciklus može imati naizmenični raspored. U nekim načinima ostvarivanja, 2-nedeljni tretmanski ciklus može imati 5-dnevno doziranje praćeno 9-dnevnom pauzom. U nekim načinima ostvarivanja, 2-nedeljni tretmanski ciklus može imati 6-dnevno doziranje praćeno 8-dnevnom pauzom. U nekim načinima ostvarivanja, 2-nedeljni tretmanski ciklus može imati 7-dnevno doziranje praćeno 7-dnevnom pauzom. U nekim načinima ostvarivanja, 2-nedeljni tretmanski ciklus može imati 8-dnevno doziranje praćeno 6-dnevnom pauzom. U nekim načinima ostvarivanja, 2-nedeljni tretmanski ciklus može imati 9-dnevno doziranje praćeno 5-dnevnom pauzom.
[0116] U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje dnevno tokom 3 od 4 nedelje u ponavljajućim 4 nedeljnim ciklusima. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje dnevno u naizmeničnim nedeljama (jedne nedelje da, jedne nedelje ne) u ponavljajućim 4 nedeljnim ciklusima. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 300 mg b.i.d. oralno tokom 3 od 4 nedelje u ponavljajućim 4 nedeljnim ciklusima. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 600 mg b.i.d. oralno tokom 3 od 4 nedelje u ponavljajućim 4 nedeljnim ciklusima. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 900 mg b.i.d. oralno u naizmeničnim nedeljama (jedne nedelje da, jedne nedelje ne) u ponavljajućim 4 nedeljnim ciklusima. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 1200 mg b.i.d. oralno u naizmeničnim nedeljama (dani 1-7 i 15-21 ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa). U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 1200 mg b.i.d. oralno tokom dana 1-5 i 15-19 iz ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa.
[0117] U nekim načinima ostvarivanja, 900 mg b.i.d. tipifarnib naizmenični nedeljni režim može se primeniti kao usvojen. Pod ovim režimom, pacijenti primaju a početnu dozu od 900 mg, po, b.i.d. na dane 1-7 i 15-2128-dnevnih tretmanih ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju dva tretmanska ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju tri tretmanska ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju četiri tretmanska ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju pet tretmanskih ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju šest tretmanskih ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju sedam tretmanskih ciklusa. U
2
nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju osam tretmanskih ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju devet tretmanskih ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju deset tretmanskih ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju jedanaest tretmanskih ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju dvanaest tretmanskih ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijenti primaju više od dvanaest tretmanskih ciklusa.
[0118] U odsustvu toksičnosti kojima se ne može upravljati, subjekti može nastaviti da prima tipifarnib tretman tokom čak do 12 meseci ili duže. Doza takođe može biti povišena do 1200 mg b.i.d. ako subjekt dobro toleriše tretman. Postepene 300 mg dozne redukcije radi kontrolisanja sa tretmanom povezanih, tretmanom izazvanih toskičnosti takođe mogu biti uključene.
[0119] U nekim drugim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje oralno u dozi od 300 mg b.i.d. dnevno tokom 21 dana, praćeno 1 nedeljnom pauzom, u 28-dnevnim tretmanskim ciklusima (21-dnevni raspored; Cheng DT, et al., J Mol Diagn. (2015) 17(3):251-64). U nekim načinima ostvarivanja, 5-dnevno doziranje u opsegu od 25 do 1300 mg b.i.d. praćeno 9-dnevnom pauzom je usvojeno (5-dnevni raspored; Zujewski J., J Clin Oncol., (2000) Feb;18(4):927-41). U nekim načinima ostvarivanja, 7-dnevno b.i.d. doziranje praćeno 7-dnevnom pauzom je usvojeno (7-dnevni raspored; Lara PN Jr., Anticancer Drugs., (2005) 16(3):317-21; Kirschbaum MH, Leucemia., (2011) Oct;25(10):1543-7; Kurzrock, Clin Cancer Res (2008), 14(2):509). U 7-dnevnom rasporedu, pacijenti mogu da prime početnu dozu od 300 mg b.i.d. sa 300 mg povećavanjem doze do maksimalno planirane doze od 1800 mg b.i.d.. U ispitivanju 7-dnevnog rasporeda, pacijenti takođe mogu da prime tipifarnib b.i.d. na dane 1-7 i dane 15-21 od 28-dnevnih ciklusa pri dozama od čak do 1600 mg b.i.d..
[0120] FTI mogu da inhibiraju rast sisarskih tumora kada se daju kao raspored doziranja od dva puta dnevno. Primena FTI u jednoj dozi dnevno tokom jednog do pet dana može da proizvede zabeleženu supresiju rasta tumora koja traje najmanje 21 dan. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daju u doznom opsegu od 50-400 mg/kg. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje pri 200 mg/kg. Dozni režimi za specifične FTI takođe su dobro poznati u struci (npr., U.S. Patent Br.6838467). Na primer, pogodne doze za jedinjenja Arglabin (WO98/28303), perilil alkohol (WO 99/45712), SCH-66336 (U.S. Pat. No.
5,874,442), L778123 (WO 00/01691), 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-merkapto]propilamino-3(S)-metil]-pentiloksi-3-fenilpropionil-metionin sulfon (WO94/10138), BMS 214662 (WO 97/30992), AZD3409; Pfizer jedinjenja A i B (WO 00/12499 i WO 00/12498) date su u gore navedenim patentnim specifikacijama ili su poznate ili se lako mogu odrediti od strane stručnjaka iz ove oblasti.
[0121] Kada se govori o perilil alkoholu, taj lek se može davati 1-4g na dan po 150 lb humanog pacijenta. Poželjno, 1-2 g na dan po 150 lb humanog pacijenta. SCH-66336 tipično može se dati u jediničnoj dozi od oko 0.1 mg do 100 mg, poželjnije od oko 1 mg do 300 mg u skladu sa određenom primenom. Jedinjenja L778123 i 1-(3-hlorofenil)-4-[1-(4-cijanobenzil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinon mogu se davati humanom pacijentu u nekoj količini između oko 0.1 mg/kg telesne mase do oko 20 mg/kg telesne mase na dan, poželjno između 0.5 mg/kg telesne mase do oko 10 mg/kg telesne mase na dan.
[0122] Pfizer jedinjenja A i B mogu se davati u dozama koje se kreću od oko 1.0 mg do čak oko 500 mg na dan, poželjno od oko 1 do oko 100 mg na dan u jednoj ili podeljenim (tj. više) dozama. Terapeutska jedinjenja uobičajeno se daju kao dnevne doze u opsegu od oko 0.01 do oko 10 mg po kg telesne mase na dan, u jednoj ili podeljenim dozama. BMS 214662 mogu se davati u doznom opsegu od oko 0.05 do 200 mg/kg/dan, poželjno manje od 100 mg/kg/dan u jednoj dozi ili u 2 do 4 podeljene doze.
2.4. Kombinovane terapije
[0123] U nekim načinima ostvarivanja, FTI tretman daje se u kombinaciji sa radioterapijom, ili zračnom terapijom. Radioterapija uključuje primenu γ-zraka, X-zraka, i/ili usmerene dostave radioizotopa do tumor ćelija. Takođe su pedviđeni i drugi oblici faktora oštećivanja DNK, kao što je mikrotalasno, protonsko zračno ozračivanje (U.S. Patent Br.5,760,395 i 4,870,287), i UV-ozračivanje. Najverovatnije svi ovi faktori utiču na širok spektar oštećenja na DNK, na prekursore DNK, na replikaciju i popravku DNK, i na sklapanje i održavanje hromozoma.
[0124] U nekim načinima ostvarivanja, daju se terapeutski efektivne količine farmaceutske kompozicije sa FTI koje efektivno senzibilizuju tumor kod domaćina za ozračivanje. (U.S. Patent Br.6545020).
Ozračivanje može biti jonizujuće zračenje, a određenije gama zračenje. U nekim načinima ostvarivanja, gama zračenje se emituje linearnim akceleratorima ili radionuklidima. Ozračivanje tumora radionuklidima može biti spoljašnje ili unutrašnje.
[0125] Ozračivanje takođe može biti X-zračno zračenje. Dozni opsezi za X-zrake kreće se od dnevnih doza od 50 do 200 rentgena tokom produženih vremenskih perioda (3 do 4 ned), do pojdinačnih doza od 2000 do 6000 rentgena. Dozni opsezi za radioizotope široko variraju, i zavise od polu-života izotopa, jačine i vrste zračenja koje se emituje, i preuzimanja od strane neoplastičnih ćelija.
[0126] U nekim načinima ostvarivanja, primena farmaceutske kompozicije započinje čak i do jednog meseca, određenije čak do 10 dana ili nedelju, pre ozračivanja tumora. Dodatno, ozračivanje tumora je podeljeno da bi se primena farmaceutske kompozicije održavala u intervalu između prve i poslednje sesije ozračivanja.
[0127] Količina FTI, doza ozračivanja i naizmeničnost doza ozračivanja zavisiće od serija parametara kao što je vrsta tumora, njegova lokacija, reakcija pacijenata na hemo- ili radioterapiju i konačno je na lekaru ili radiologu da je odredi za svaki pojedinačni slučaj.
[0128] U nekim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeni postupci dalje uključuju davanje terapeutski efektivne količine drugog aktivnog agensa ili prateće terapije negovanja. Drugi aktivni agens može biti hemoterapeutski agens. Hemoterapeutski agens ili lek mogu biti kategorizovani na osnovu njihovog načina delovanja unutar ćelije, na primer, da li i u kom stadiumu utiču na ćelijski ciklus. Alternativno,
1
agens može biti okarakterisan na osnovu njegove sposobnosti da se direktno umrežava sa DNK, da se umeće u DNK, ili da indukuje hromozomalne i mitotične aberacije utičanjem na sintezu nukleinske kiseline.
[0129] Primeri hemoterapeutskih agenasa uključuju alkilirajuće agense, kao što je tiotepa i ciklosfosfamid; alkil sulfonate, kao što je busulfan, improsulfan, i piposulfan; aziridine, kao što je benzodopa, karbokvon, meturedopa, i uredopa; etilenimine i metilamelamine, koji uključuje altretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid, i trimetilolomelamin; aketogenine (naročito bulatakin i bulatakinon); kamptotekin (koji uključuje sintetički analog topotekana); briostatin; kalistatin; CC-1065 (koji uključuje njegove adozelesin, karzelesin i bizelesin sintetičke analoge); kriptoficine (naročito kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin (koji uključuje sintetičke analoge, KW-2189 i CB1-TM1); eleuterobin; pankratistatin; sarkodiktiin; spongistatin; azotne iperite, kao što je hlorambucil, hlornafazin, kolofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembikin, fenestarin, prednimustin, trofosfamid, i uracil iperit; nitrozuree, kao što je karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin, i ranimnustin; antibiotici, kao što je enediin antibiotici (npr., kalikeamicin, naročito kalikeamicin gamalI i kalikeamicin omegaI1); dinemicin, koji uključuje dinemicin A; bisfosfonate, kao što je klodronat; esperamicin; kao i neokarzinostatin hromofor i povezani hromoprotein enediin antiobiotički hromofori, aklacinomizini, aktinomicin, authrarnicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, karabicin, karminomicin, karzinofilin, hromomicini, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, doksorubicin (koji uključuje morfolinodoksorubicin, cijanomorfolino-doksorubicin, 2-pirolino-doksorubicin i deoksidoksorubicin), epirubicin, ezorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicini, kao što je mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalarnicin, olivomicini, peplomicin, potfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, i zorubicin; anti-metaboliti, kao što je metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analozi folne kiseline, kao što je denopterin, pteropterin, i trimetreksat; purinski analozi, kao što je fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, i tiogvanin; pirimidinski analozi, kao što je ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, i floksuridin; androgeni, kao što je kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan, i testolakton; anti-adrenali, kao što je mitotan i trilostan; obnavljač folne kiseline, kao što je frolinična kiselina; aceglaton; aldofosfamid glikozid; aminolevulinska kiselina; eniluracil; amsakrin; bestrabucil; bizantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazikvon; elformitin; eliptinijum acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidainin; maitanzinoidi, kao što je maitanzin i ansamitocini; mitogvazon; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; losoksantron; podofilinska kiselina; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSKpolisaharidni kompleks; razoksan; rizoksin; sizofiran; spirogermanijum; tenuazonska kiselina; triazikvon; 2,2',2"-trihlorotrietilamin; trikotekeni (naročito T-2 toksin, veracurin A, roridin A i angvidin); uretan; vindezin; dakarbazin;
2
manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinozid ("Ara-C"); ciklofosfamid; taksoidi, npr., paklitaksel i docetaksel gemcitabin; 6-tiogvanin; merkaptopurin; platina koordinacioni kompleksi, kao što je cisplatin, oksaliplatin, i karboplatin; vinblastin; platina; etopozid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; vinorelbin; novantron; tenipozid; edatreksat; daunomicin; aminopterin; kselod; ibandronat; irinotekan (npr., CPT-11); topoizomeraza inhibitor RFS 2000; difluorometlilomitin (DMFO); retinoidi, kao što je retinoična kiselina; kapecitabin; karboplatin, prokarbazin,plikomicin, gemcitabin, navelbin, transplatina, i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline, ili derivati bilo kog od navedenog.
[0130] Drugi aktivni agensi mogu biti veliki molekuli (npr., proteini) ili mali molekuli (npr., sintetički neorganski, organometalni, ili organski molekuli). U nekim načinima ostvarivanja, drugi aktivan agens je DNK-hipometilirajući agens, terapeutsko antitelo koje se specifično vezuje za antigen kancera, hematopoietički faktor rasta, citokin, anti-kancer agens, antibiotik, koks-2 inhibitor, imunomodulatorni agens, anti-timocitni globulin, imunosupresivni agens, kortikosteroid ili njihov farmakološki aktivan mutant ili derivat.
[0131] U nekim načinima ostvarivanja, drugi aktivan agens je DNK hipometilirajući agens, kao što je analog citidina (npr., azacitidin) ili 5-azadeoksicitidin (npr. decitabin). U nekim načinima ostvarivanja, drugi aktivan agens je citoreduktivan agens, koji uključuje ali se ne ograničava na Indukciju, Topotekan, Hidrea, PO Etopozid, Lenalidomid, LDAC, i Tiogvanin. U nekim načinima ostvarivanja, drugi aktivan agens je Mitoksantron, Etopozid, Citarabin, ili Valspodar. U nekom načinu ostvarivanja, drugi aktivan agens je Mitoksantron plus Valspodar, Etopozid plus Valspodar, ili Citarabin plus Valspodar. U nekom načinu ostvarivanja, drugi aktivan agens je idarubicin, fludarabin, topotekan, ili ara-C. U nekim drugim načinima ostvarivanja, drugi aktivan agens je idarubicin plus ara-C, fludarabin plus ara-C, mitoksantron plus ara-C, ili topotekan plus ara-C. U nekim načinima ostvarivanja, drugi aktivan agens je kvinin. Druge kombinacije ovde specificiranih agenasa takođe se mogu primeniti, a doze može odrediti lekar.
[0132] U nekim načinima ostvarivanja, drugi aktivan agens je imunoterapijski agens. U nekim načinima ostvarivanja, drugi aktivan agens je anti-PD1 antitelo ili anti-PDL1 antitelo.
[0133] U nekim načinima ostvarivanja, predviđeno je da drugi aktivan agens ili druga terapija upotrebljena u kombinaciji sa nekim FTI može da se da pre, jednovremeno sa, ili posle FTI tretmana. U nekim načinima ostvarivanja, drugi aktivan agens ili druga terapija upotrebljena u kombinaciji sa nekim FTI može da se da pre FTI tretmana. U nekim načinima ostvarivanja, drugi aktivan agens ili druga terapija upotrebljena u kombinaciji sa nekim FTI može se dati jednovremeno sa FTI tretmanom. U nekim načinima ostvarivanja, drugi aktivan agens ili druga terapija upotrebljena u kombinaciji sa nekim FTI može se dati posle FTI tretmana.
[0134] FTI tretman takođe se može dati u kombinaciji sa translpatom koštane srži. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje pre transplanta koštane srži. U drugim načinima ostvarivanja, FTI se daje posle transplanta koštane srži.
3. Biomarkeri za FTI Tretman
[0135] Ovde su obezbeđeni postupci selekcije pacijenti obolelih od karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) i karcinom skvamoznih ćelija pluća (SCC pluća) za tretman sa inhibitorom farneziltransferaze (FTI). Farneziltransferaza (FTaza) ima glavnu ulogu u post-translacionim modifikacijama Ras proteina. FTI su klasa biološki aktivnih antikancer lekova koji inhibiraju farnezilaciju širokog spektra ciljanih proteina, koji uključuju Ras. Ras proteini play ključnu ulogu u transdukciji signala koji stimulišu rast ćelija, a mutacija ras gena vodi ka konstantnoj aktivaciji proteina, što konačno rezultuje nekontrolisanom proliferacijom ćelija. Visoka prevalenca mutiranih ras gena, koji se mogu naći kod svih humanih kancera, čini ovaj put atraktivnom metom za razvoj antikancer leka. Način ometanja sa Ras funkcijom je inhibicija FTaze, enzim koji kupluje 15-ugljeničnu izopreniln grupu sa Ras proteinima, putem FTI. FTI koji blokiraju Ras aktivaciju kroz inhibiciju FTaze, na kraju kao rezultat obezbeđuju zaustavljanje rasta ćelija. Na taj način, predviđa se da FTI mogu biti efektivni terapeutski agensi u tretmanu kancera.
[0136] Međutim, nikakva veza između ras mutacija i odgovora na FTI nije prikazana u prethodnim kliničkim ispitivanjima (Karp et al. Krv 97:3361-3369 (2001); i US. Patent Pub.20070048782)). Dok se nekoliko ranih kliničkih ispitivanja fokusira na kancere koji ispoljavaju visoke frekvencije ras mutacija, brzina odgovora je razočaravuće mala u tim ispitivanjima. (Mesa Lancet Oncol 6:279-286 (2006); Rao et al. J Clin Oncol 22:3950-3957 (2004))
[0137] Rana ispitivanja tipifarniba, FTI, sprovedena su pri slabom riziku i prethodno netretiranim AML pacijentima (CTEP-20 faza II), i AML pacijentima sa recidivnim/refraktornim AML (INT-17 Faza II). Faza III ispitivanja tipifarniba protiv najbolje pomoćne nege (BSC) nije uspela da pokaže poboljšanje u ukupnom preživljavanju. Više gena/proteina povezano je u literaturi sa aktivnošću FTI (AKAP13, mDIA, itd.) (Raponi et al. Clin Cancer Res.13:2254-60 (2007); Kamasani et al. Cancer Biology & Therapy, 6:1418-1423 (2007)), i analize ekspresije gena koja se profiliše u uzorcima koštane srži iz 2 AML ispitivanja (CTEP-20, INT-17) identifikovala su odnos ekspresije 2 gena: RASGRP1 (T ćelijski signalni transducer) i APTX (DNK popravljački protein) kao potencijalni biomarker aktivnosti tipifarniba kod AML (Raponi et al. Blood.111:2589-96(2008)). Međutim, naknadno prospektivno isptivanje primenom 2-genska odnosa u blastima koštane srži kao uključujući kriterijum, ne uspeva da pokaže značajan klinički benefit tipifarniba kod AML (Lancet et al. Blood (ASH) 120: Abstract 1508(2012)).
[0138] Ovaj pronalazak identifikuje HRAS mutacije kao biomarkere povezane sa boljom prognozom za FTI tretman, i nove postupke obezbeđen za odabir pacijenta za FTI tretman. HRAS mutacije identifikovane u instant primeni specifično su povezane sa kliničkim benefitom FTI tretmana, ali ne sa kliničkim benefitom agenasa drugih standardih hemoterapija.
4
[0139] Kako je ovde opisano, postupci takođe mogu biti upotrebljeni u vezi sa drugim pristupima stratifikacije pacijenata kako bi se dalje povećala brzina odgovora populacije pacijenta na neki FTI tretman. Na primer, u nekim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeni postupci dalje uključuju određivanje statusa mutacije HRAS gena i biranje pacijenta za FTI tretman, kako je opisano detaljnije u nastavku. U nekim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeni postupci dalje uključuju određivanje statusa mutacije ras gena i biranje pacijenta za FTI tretman kada taj pacijent ima HRAS mutaciju sa K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa. U drugim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeni postupci mogu dalje da uključuju primenu 2 genska odnosa između RASGRP1 i APTX kao dodatni kriterijum odabira pacijenta za FTI tretman (U.S. Patent Br.7,932,036). Postupci opisan ovde ili drugačije poznati u struci mogu se primeniti da odrede status mutacije ras gena, kao što je HRAS gen. U nekim načinima ostvarivanja, status mutacije ras gena, kao što je HRAS, može biti određen putem NGS.
[0140] U nekim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeni postupci uključuju određivanje ekspresionog nivoa biomarkera. U nekim načinima ostvarivanja, ekspresioni nivo biomarkera može biti proteinski nivo biomarkera. U nekim načinima ostvarivanja, ekspresioni nivo biomarkera može biti RNK nivo biomarkera. Bilo koji postupak kakav je opisan ovde ili drugačije poznat u struci za određivanje proteinskog nivoa ili RNA nivoa nekog gena može se primeniti za određivanje ekspresionog nivoa biomarkera u ovom otkrivanju.
[0141] Primerni postupci detektovanja ili kvantifikovanja mRNK nivoa uključuju, ali se ne ograničavaju na PCR-bazirane postupke, northern blot analize, ispitivanja ribonukleaza zaštite, i slično. mRNK sekvenca (npr., mRNK biomarkera, kao što je CRBN ili CAP, ili njihov fragment) može se primeniti za pripremu sonde koja je najmanje delimično komplementarna. Sonda zatim može biti upotrebljena da se detektuje mRNK sekvenca u uzorku, primenom bilo kog pogodnog ogleda, kao što su PCR-baziran postupci, Northern blot analize, ogled šipke, i slično.
[0142] Uobičajeno upotrebljeni postupci poznati u struci za kvantifikaciju mRNK ekspresije u uzorku uključuju northern blot analize i in situ hibridizaciju (Parker &Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247-283 (1999)); RNKaza protekcioni ogledi (Hod, Biotechniques 13:852- 854 (1992)); i lančana reakcija polimeraze (PCR) (Weis et ah, Trends in Genetics 8:263-264 (1992)). Alternativno, antitela mogu biti upotrebljena kojima se prepoznaju specifični dupleksi, koji uključuju DNK duplekse, RNK duplekse, i DNK-RNK hibrid duplekse ili DNK-proteinske duplekse. Reprezentativni postupci za na sekvenciranju baziranu analizu ekspresije gena uključuju Serijsku Analizu ekspresije gena (SAGE), i analizu ekspresije gena masivnim paralelnim sekvenciranjem potpisa (MPSS).
[0143] Osetljiv i fleksibilan kvantitativan postupak je PCR. Primeri PCR postupaka mogu se pronaći u literaturi. Primeri PCR ogleda mogu se naći u U.S. Patentu Br.6,927,024. Primeri RT-PCR postupaka mogu se pronaći u U.S. Patentu Br.7,122,799. Postupak fluorescencije in situ PCR je opisan u U.S. Patentu Br.7,186,507.
[0144] Treba napomenuti, međutim, da se i drugi protokoli amplifikacije nukleinske kiseline (tj., drugi osim PCR) takođe mogu primeniti u ovde opisanim analitičkim postupcima nukleinske kiseline. Na primer, pogodni postupci amplifikacije uključuju lančanu reakciju lagaze (videti, npr., Wu & Wallace, Genomics 4:560-569, 1988); ogled izmeštanja lanaca (videti, npr., Walker et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:392-396, 1992; U.S. Pat. No.5,455,166); i nekoliko na transkripciji baziranih amplifikacionih sistema, koji uključuju postupke opisane u U.S. Pat. Br.5,437,990; 5,409,818; i 5,399,491; transkripcioni sistem amplifikacije (TAS) (Kwoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173-1177, 1989); i samo podržavajuća replikacija sekvenci (3SR) (Guatelli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1874-1878, 1990; WO 92/08800). Alternativno, postupci koji amplifikuju sondu do detektujućih nivoa mogu se primeniti, kao što je amplifikacija Q-replikaze (Kramer & Lizardi, Nature 339:401-402, 1989; Lomeli et al., Clin. Chem.35: 1826-1831, 1989). Pregled poznatih postupaka amplifikacije obezbeđen je, na primer, od strane Abramson and Myers u Current Opinion in Biotechnology 4:41-47 (1993).
[0145] mRNK mogu biti izolovani iz početnog tkivnog uzorka. Opšti postupci za mRNK ekstrakciju su dobro poznati u struci i opisani su u standardnim priručnicima molekularne biologije, koji uključuje Ausubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997).
Određenije, RNK izolovanje može se izvesti primenom kompleta za prečišćavanje, puferskog seta i proteaze komercijalnih dobavljača, kao što je Qiagen, u skladu sa instrukcijama proizvođača. Na primer, ukupna RNK iz ćelija u kulturi može biti izolovana primenom Qiagen RNeasy mini- kolona. Drugi komercijalno dostupni RNK izolacioni kompleti uključuju MASTERPURE® Kompletan DNK i RNK Komplet za prečišćavanje (EPICENTRE®, Madison, Wis.), i Parafin Blok RNK Izolacioni Komplet (Ambion, Inc.). Ukupna RNK iz tkivnih uzoraka može biti izolovana primenom RNK Stat-60 (Tel-Test). RNK pripremljene iz tumora mogu biti izolovane, na primer, centrifugiranjem sa gradinetom gustine na bazi cezijum hlorida.
[0146] U nekim načinima ostvarivanja, prva faza u ekspresiji gena koja se profiliše pomoću PCR je obrnuta transkripcija RNK templata u cDNK, praćeno njegovom eksponencijalnom amplifikacijom u PCR reakciji. U drugim načinima ostvarivanja, kombinovana reakcija reverzno-transkripciona-lančana reakcija polimeraze (RT-PCR) može se primeniti, npr., kako je opisano u U.S. Pat. Br.5,310,652; 5,322,770; 5,561 ,058; 5,641 ,864; i 5,693,517. Te dve uobičajeno upotrebljene reverzne transkriptaze su reverzna transkripraza avilo mijeloblastoznog virusa (AMV-RT) i reverzna transkripraza Moloney mišjeg virusa leukemije (MMLV-RT). Faza reverzne transkripcije se tipično primenjuje upotrebom specifičnih prajmera, nasumičnih heksamera, ili oligo-dT prajmera, zavisno okolnosti i cilja ekspresije koja se profiliše. Na primer, ekstraktovana RNK može biti reverzno- transkriptovans primenom GENEAMP™ RNK PCR kompleta (Perkin Elmer, Calif, USA), prateći uputstva proizvođača. Izvedena cDNK zatim se može primeniti kao templat u naknadnoj PCR reakciji.
[0147] U nekim načinima ostvarivanja, Reverzna Transkripciona-PCR u realnom vremenu (qRT-PCR) može se primeniti i za detekciju i za kvantifikaciju RNK ciljeva (Bustin, et al., 2005, Clin. Sci., 109:365-379). Primeri qRT-PCR-baziranih postupaka mogu se naći, na primer, u U.S. Patentu Br.7,101,663.
Instrumenti za PCR u realnom vremenu, kao što je the Applied Biosystems 7500, komercijalno su dostupni, kao i reagensi, kao što je TaqMan Sekvenca Detekciona hemija.
[0148] Na primer, TaqMan® ogledi skspresije gena mogu se primeniti, prateći instrukcije proizvođača. Ovi kompleti su pred-formulisani ogledi ekspresije gena za brzu, pouzdanu detekciju i kvantifikaciju humanih, mišjih i pacovskih mRNK transkripta. TaqMan® ili 5'-nukleaza ogled, kako je opisano u U.S. Pat. Br.5,210,015; 5,487,972; i 5,804,375; i Holland et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7276-7280, može se primeniti. TAQMAN® PCR tipično koristi 5'-nukleaza aktivnost Taq ili Tth polimeraze da hidrolizuje hibridizacionu sondu vezanu za ciljani amplikon, ali se bilo koji enzim sa ekvivalentnom 5' nukleaza aktivnosti može primeniti. Dva oligonukleotidna prajmera se upotrebljavaju da generišu amplikon tipičan za PCR reakciju. Treći oligonukleotid, ili sonda, konstruisan je da detektuje nukleotidnu sekvencu lociranu između dva PCR prajmera. Sonda je ne-ekstendabilna od strane Taq DNK polimeraza enzima, i obeležena je reporter fluorescentnom bojom i fluorescentnom bojom za gašenje. Bolo koja laserom indukovana emisija iz reporter boje gasi se bojom za gašenje kada se te dve boje lociraju da su međusobno blizu na sondi. Tokom reakcije amplifikacije, Taq DNK polimeraza enzim cepa sondu na način zavisan od templata. Dobijeni fragmenti sonde disociraju u rastvoru, a signal iu oslobođene reporterske boje je slobodan od efekta gašenja drugog fluorofora. Jedan molekul reporterske boje oslobođen je za svaki novi sintetizoan molekul, a detekcija neugašene reporterske boje obezbeđuje bazu za kvantitativnu interpretaciju podataka.
[0149] Bilo koji postupak pogodan za detektovanje degradacionog proizvoda može se primeniti u 5' nukleaza ogledu. Često, detekciona sonda je obeležena sa dve fluorescentne boje, od čega je jedna sposobna da ugasi fluorescenciju druge boje. Boje su pričvršćene za sondu, poželjno jedna je zakačena za 5' terminus, a druga je prikačena za unutrašnje mesto, tako da se gašenje dešava kada je sonda u nehibridizovanom stanju i tako da se cepanje sonde putem 5' do 3' egzonukleaza aktivnosti DNK polimeraze javlja između te dve boje.
[0150] Amplifikacija rezultuje u cepanju sonde između boja sa konkominantnom eliminacijom gašenja i povećanjem u fluorescenciji koja se može zapaziti iz inicijalno ugašene boje. Akumulacija proizvoda degradacije prati se merenjem povećanja u reakcionoj fluorescenciji. U.S. Pat. Br.5,491,063 i 5,571,673 opisuju alternativne postupke za detektovanje degradacije sonde koje se dešava konkominantno sa amplifikacijom. Podaci 5'-Nukleaza ogleda mogu biti inicijalno eksprimiran kao Ct, ili ciklus praga . Kako je prethodno razmatrano, fluorescencione vrednosti beleže se tokom svakog ciklusa i predstavljaju količinu proizvoda amplifikovanog do te tačke u reakciji amplifikacije. Tačka kada je fluorescentni signal prvo zabeležen kao statistički značajan predstavlja ciklus praga (Ct).
[0151] Da bi se smanjile greške i efekat varijacije uzorak-do-uzorka, PCR se obično izvodi primenom unutrašnjeg standarda. Idealni unutrašnji standard eksprimiran je pri konstantnom nivou među različitim tkivima, i neometan od strane eksperimentalnog tretmana. RNK koje se najčešće primenjuju da normalizuju šablone ekspresije gena su mRNK za gene kućepazitelje gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza (GAPDH) i P-aktin.
[0152] PCR prajmer i sonde konstruisani su na bazi intron sekvenca prisutnih u genu koji se amplifikuje. U ovom načinu ostvarivanja, prva faza u dizajnu prajmera/sonde je ocrtavanje intron sekvenci unutar gena. Ovo može biti izvedeno javno dostupnim softverom, kao što je DNK BLAT softver razvijen od strane Kent, W., Genome Res.12(4):656-64 (2002), ili putem BLAST softvera koji uključuje njegove varijacije. Naknadne faze prate dobro utvrđene postupke dizajna PCR prajmera i sondi.
[0153] Kako bi se zaobišli ne-specifični signali, može biti značajno da se maskiraju repetetivne sekvence unutar introna kada se izvodi dizajniranje prajmera i sondi. Ovo može biti lako izvedeno primenom programa Repeat Masker koji je dostupan online preko Baylor College of Medicine, koji skrinuje DNK sekvence u odnosu na biblioteku ponavljajućih elemenata i vraća upitnu sekvencu u kojoj su ponavljajući elementi maskirani. Maskirane intron sekvence zatim se mogu upotrebiti za dizajn sekvenci prajmera i sonde primenom bilo kojih komercijalno ili drugačije javno dostupnih paketa za dizajn prajmera/sondi, kao što je Primer Express (Applied Biosistemi); MGB assay-by-design (Applied Biosistemi); Primer3 (Rozen and Skaletsky (2000) Primer3 on the WWW za opšte korisnike i za programere biologičare. U: Krawetz S, Misener S (eds) Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology.
Humana Press, Totowa, N.J., pp 365-386).
[0154] Faktori uzeti u obzir u dizajnu PCR prajmera uključuju dužinu prajmera, temperaturu topljenja (Tm), i G/C sadržaj, specifično, komplementarne sekvence prajmera, i 3'-kraj sekvencu. Uopšteno, optimalni PCR prajmeri generalno iznose 17-30 baza u dužini, i sadrže oko 20-80%, kao što je, na primer, oko 50-60% G+C baza. Tm-e između 50 i 80° C, npr. oko 50 do 70° C. obično se preferiraju. Za dalje smernice za dizajn PCR prajmere i sonde pogledati , npr. Dieffenbach et ah, "General Concepts for PCR Primer Design" u: PCR Primer, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1995, pp.133-155; Innis and Gelfand, "Optimization of PCRs" u: PCR Protocols, A Guide to Methods and Applications, CRC Press, London, 1994, pp.5-11; i Plasterer, T. N. Primerselect: Primer and probe design. Methods Mol. Biol.70:520- 527 (1997).
[0155] Primerni PCR program, na primer, iznosi 50°C tokom 2 minuta, 95°C tokom 10 minuta, 40 ciklusa 95°C tokom 15 sekundi, zatim 60°C tokom 1 minuta. Da bi se odredio broj ciklusa pri kom fluorescencioni signal povezan sa određenim amplikonom za akumulaciju prelazi prag (označen kao CT), podaci semogu analizirati, na primer, primenom 7500 Real-Time PCR System Sequence Detection softvera v1.3 primenom uporednog postupka za izračunavanje CT relativne kvantifikacije. Primenom ovog postupka, izlazni signal je eksprimiran kao promena umnožaka u ekspresionim nivoima. U nekim načinima ostvarivanja, nivo praga može biti odabran za automatsko određivanje od strane softvera. U nekim načinima ostvarivanja, nivo praga se podešava iznad osnovne linije, ali dovoljno nisko kako bi bio unutar regiona eksponencijalnog rasta krive amplifikacije.
[0156] RNA-Seq, koje se takođe naziva Whole Transcriptome Shotgun Sequencing (WTSS) se odnosi na upotrebu visoko detaljnih tehnologija sekvenciranja na sekvenci cDNK kako bi se dobila informacija oko sadržaja RNK u urorcima. Publikacije koje opisuju RNA-Seq uključuju: Wang et al., Nature Reviews Genetics 10 (1): 57-63 (January 2009); Ryan et al. BioTechniques 45 (1): 81-94 (2008); i Maher et al., Nature 458 (7234): 97-101 (January 2009).
[0157] Diferencijalna ekspresija gena takođe može biti identifikovana, ili potvrđena primenom tehnike mikročipa. U ovom postupku, polinukleotidne sekvence od interesa (koje uključuje cDNK i oligonukleotide) postavljaju se u ploče, ili čip, na mikročip supstratu. Sekvence smeštene na čip se zatim hibridizuju specifičnim DNK sondama iz ćelija ili tkiva od interesa.
[0158] U jednom načinu ostvarivanja tehnike mikročipa, PCR amplifikovani umeci cDNK klonova nanose se na supstrat u gustom čipu. Poželjno najmanje 10,000 nukleotidnih sekvenci nanosi se na supstrat. Geni koji su mikročipovani, imobilizovani na mikročipu pri 10,000 elemenata svaki, pogodni su za hibridizaciju pod strogim uslovima. Fluorescentno obeležene cDNK sonde mogu biti generisane inkorporacijom fluorescentnih nukleotida reverznom transkripcijom RNK ekstraktovane iz tkiva od interesa. Obeležene cDNK sonde nanete na čip hibridizuju specifično sa svakom tačkom DNK na mikročipu. Posle detaljnog ispiranja radi uklanjanja ne-specifično vezanih sondi, čip se skenira konfokalnom laserskom mikroskopijom ili nekim drugim detekcionim postupkom, kao što je CCD kamera. Kvantitacija hibridizacije svakog elementa nanetog na mikročip omogućava određivanje odgovarajuće mRNK zastupljenosti. Sa fluorescencijom dvostruke boje, odvojeno obeležene cDNK sonde generisane iz dva izvora RNK hibridizuju u paru u odnosu na mikročip. Relativna zastupljenost transkripta iz dva izvora koji odgovaraju svakom specifičnom genu prema tome je određena simultano. Umanjena skala hibridizacije obezbeđuje zgodnu i brzu evaluaciju ekspresionih šablona za veći broj gena. Pokazano je da takvi postupci imaju osetljivost potrebnu da detektuju retke transkripte, koji su eksprimiranu u nekoliko kopija po ćeliji, i da reproducibilno detektuju najmanje približno dvostruke razlike u ekspresionim nivoima (Schena et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(2): 106-149 (1996)). Analiza mikročipa može se izvesti komercijalno dostupnom opremom, prateći protokole proizvođača, kao što je primenom Affymetrix GENCHIP™ tecnologije, ili Incit's microarray tehnologije.
[0159] Serijska analiza ekspresije gena (SAGE) je postupak koji omogućava simultanu i kvantitativnu analizu većeg broja genskih transkripta, bez potrebe za obezbeđivanjem pojedinačne hibridizacione sonde za svaki transkript. Prvo, kratka sekvenciona oznaka (oko 10-14 bp) generiše se koja sadrži dovoljnu informaciji da ravnomerno identifikuje transkript, pod uslovom da je ta oznaka dobijena iz jedinstvenog položaja unutar svakog transkripta. Zatim, mnogi transkripti linkuju se zajedno radi formiranja dugih serijskih molekula, koji mogu biti sekvencirani, čime se otkriva identitet više oznaka simultano. Ekspresioni šablon bilo koje populacije transkripta može biti kvantitativno procenjen određivanjem zastupljenosti pojedinačnih oznaka, i identifikovanjem gena koji odgovaraju svakoj oznaci. Za viš detalja videti, npr. Velculescu et ah , Science 270:484-487 (1995); i Velculescu et al, Cell 88:243-51 (1997).
[0160] MassARRAY (Sequenom, San Diego, Calif.) tehnologija je automatizovana, visoko-prodiruća analiza postupka ekspresije gena primenom masene spektrometrije (MS) za detekciju. U skladu sa ovim postupkom, sledeći izolaciju RNK, reverznu transkripciju i PCR amplifikaciju, cDNK se podvrgavaju ekstenziji prajmera. Proizvodi cDNK-izvedene prajmerske ekstenzije su prečišćeni, i raspoređeni na mikročip koji je prethodno opterećen komponentama potrebnim za pripremu MALTI-TOF MS uzorka. Razne cDNK prisutne u reakciji se kvantifikuju analiziranjem područka pikova u dobijenom masenom spektrometru.
[0161] mRNK nivo takođe može biti izmeren ogledom baziranim na hibridizaciji. Tipičan postupak mRNK ogleda može da sadrži faze 1) dobijanja za površinu vezanih predmetnih sondi; 2) hibridizacije populacije mRNK sa za površinu vezanim sondama pod uslovima dovoljnim da obezbede specifično vezivanje (3) ispiranja posle hibridizacije radi uklanjanja nukleinskih kiselina koje nisu vezane u hibridizaciji; i (4) detekcije hibridizovanih mRNK. Reagensi upotrebljeni u svakoj od ovih faza i njihovi uslovi za upotrebu mogu da variraju zavisno od određene primene.
[0162] Bilo koja pogodna ogledna platforma može se primeniti za određivanje mRNK nivoa u uzorku. Na primer, ogled može biti u obliku merne šipk, membrane, čipa, diska, ispitne trake, filtera, mikrosfere, pločice, ploče sa više bazenčića, ili optičko vlakno. Ogledni sistem može imati čvrstu podlogu na koju se vezuje nukleinska kiselina koja odgovara mRNK. Ta čvrsta podloga može imati, na primer, plastiku, silikon, metal, smolu, staklo, membranu, česticu, talog, gel, polimer, list, sferu, polisaharid, kapilar, film, ploču, ili pločicu. Te ogledne komponente mogu se pripremiti i upakovati zajedno sa kompletom za detektovanje mRNK.
[0163] Nukleinska kiselina može biti obeležena, ako je poželjno, kako bi se pripremila populacija obeleženih mRNK. Uopšteno, uzorak može biti obeležen primenom postupaka koji su dobro poznati u struci (npr., primenom DNK ligaze, terminalne transferaze, ili obeležavanjem RNK kičme, itd.; videti, npr., Ausubel, et al., Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed., Wiley & Sons 1995 i Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition, 2001 Cold Spring Harbor, N.Y.). U nekim načinima ostvarivanja, uzorak je obeležen fluorescentnom etiketom. Primerne fluorescentne boje uključuju ali se ne ograničavaju na ksanten boje, fluoresceinske boje, rodaminske boje, fluoresceinski izotiocijanat (FITC), 6 karboksifluorescein (FAM), 6 karboksi-2',4',7',4,7-heksahlorofluorescein (HEX), 6 karboksi 4', 5' dihloro 2', 7' dimethoksifluorescein (JOE ili J), N,N,N',N' tetrametil 6 karboksirodamin (TAMRA ili T), 6 karboksi X rodamin (ROX ili R), 5 karboksirodamin 6G (R6G5 ili G5), 6 karboksirodamin
4
6G (R6G6 ili G6), i rodamin 110; cijanin boje, npr. Cy3, Cy5 i Cy7 boje; Alexa boje, npr. Alexa-fluor-555; kumarin, Dietilaminokumarin, umbeliferon; benzimid boje, npr. Hoechst 33258; fenantridin boje, npr. Texas Red; etidijum boje; akridinske boje; karbazol boje; fenoksazin boje; porfirin boje; polimetin boje, BODIPY boje, kvinolin boje, Piren, Fluorescein Hlorotriazinil, R110, Eosin, JOE, R6G, Tetrametilrodamin, Lissamin, ROX, Naptofluorescein, i slično.
[0164] Hibridizacija se može izvesti pod pogodnim uslovima hibridizacije, koja mogu da variraju u strogoći po potrebu. Tipični uslovi su dovoljni da se proizvedu spnda/meta kompleksi na čvrstoj površini između komplementarnih članova vezivanja, tj., između za površinu vezanih predmetnih sondi i komplementarnih mRNK u uzorku. U određenim načinima ostvarivanja, mogu se primeniti strožiji uslovi hibridizacije.
[0165] Hibridizacija se tipično izvodi pod strogim uslovima hibridizacije. Standardne tehnike hibridizacije (npr. pod uslovima dovoljnim da obezbede specifično vezivanje ciljanih mRNK u uzorku za sonde) opisani su u Kallioniemi et al., Science 258:818-821 (1992) i WO 93/18186. Dostupno je nekoliko smernica za opšte tehnike, npr., Tijssen, Hybridization with Nucleic Acid Probes, Delovi I i II (Elsevier, Amsterdam 1993). Za opise tehnika pogodnih za in situ hibridizacije, videti Gall et al. Meth. Enzymol., 21:470-480 (1981); i Angerer et al. in Genetic Engineering: Principles i Methods (Setlow and Hollaender, Eds.) Vol 7, pgs 43-65 (Plenum Press, New York 1985). Odabir pogodnih uslova, koji uključuju temperaturu, koncentraciju soli, koncentraciju polinukleotida, vreme hibridizacije, strogoća uslova ispiranja, i slično zavisiće od eksperimentalnog dizajna, koji uključuje izvor uzorka, identitet zarobljenih agenasa, stepen očekivane komplementarnosti, itd., i može biti određen kao predmet rutinskog eksperimentisanja za stručnjake iz ove oblasti. Stručnjacima je lako da izaberu alternativne ali uporedne uslove hibridizacije i ispiranja koji se mogu primeniti da obezbede uslove slične strogoće.
[0166] Posle procedure mRNK hibridizacije, za površinu vezani polinukleotidi tipično se ispiraju kako bi se uklonile nevezane nukleinske kiseline. Ispiranje može biti izvedeno primenom bilo kog pogodnog protokola za ispiranje, pri čemu su uslovi ispiranja tipično strogi, kako je prethodno opisano.
Hibridizacija ciljanih mRNK na sondama se zatim detektuje primenom standardnih tehnika.
[0167] IHC bojenje tkivnih sekcija pokazalo se kao pouzdan postupak određivanja ili detektovanja prisustva proteina u uzorku. Imunohistohemijske tehnike koriste antitelo na sondi vizualizuju ćelijske antigene in situ, generalno hromogeničnim ili fluorescentnim postupcima. Prema tome, antitela ili antiserumi, poželjno poliklonalni antiserumi, a najpoželjnije monoklonalna antitela specifična za svaki marker, primenjuju se za detektovanje ekspresije. Kako je razmatrano detaljnije u nastavku, ta antitela mogu se detektovati direktnim obeležavanjem samih antitela, na primer, radioaktivnim etiketama, fluorescentnim etiketama, haptenskim etiketama kao što je, biotin, ili enzimom kao što je peroksidaza rena ili alkalinska fosfataza. Alternativno, neobeleženo primarno antitelo je upotrebljenu u konjukciji sa obeleženim sekundarnim antitelom, koji obuhvataju antiserume, poliklonalne antiserume ili monoklonalno antitelo specifično za primarno antitelo. Imunohistohemijski protokoli i kompleti dobro su poznati u struci i komercijalno su dostupni. Automatizovani sistemi za pripremu pločica i IHC obradu komercijalno su dostupni. Ventana® BenchMark XT sistem je primer tako automatizovanog sistema.
[0168] Standardne procedure imunologike i imunoogleda mogu se naći u Basic and Clinical Immunology (Stites & Terr eds., 7th ed.1991). Štaviše, imunoogledi mogu biti izvedeni na bilo kojoj od nekoliko konfiguracija, koje su naširoko razmatrane u Enzyme Immunoassay (Maggio, ed., 1980); i Harlow & Lane, supra. Za pregled opštih imunoogleda, videti takođe Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology, volume 37 (Asai, ed.1993); Basic and Clinical Imunology (Stites & Ten, eds., 7th ed.1991).
[0169] Uobičajeno upotrebljeni ogledi zua detektovanje nivoa proteina biomarkera uključuju nekompetitivne oglede, npr., sendvič ogledi, i kompetitivni ogledi. Tipično, ogled kao što je ELISA ogled može se primeniti. ELISA ogledi poznati su u struci, npr., za ispitivanje širokog varijeteta tkiva i uzoraka, koji uključuju krv, plazmu, serum ili koštanu srž.
[0170] Širok spektar imunooglednih tehnika koji koriste takav ogledni format su dostupni, videti, npr., U.S. Pat. Br.4,016,043, 4,424,279, i 4,018,653. Oni uključuju i oglede jednog mesta i dva mesta ili "sendvič" oglede ne-kompetitivih vrsta, kao i one kod tradicionalnih kompetitivnih ogleda vezivanja. Ovi ogledi takođe uključuju direktno vezivanje obeleženog antitela na obeleženom biomarkeru. Sendvič ogledi su uobičajeno primenjivani ogledi. Postoji određen broj varijacija tehnika sendvič ogleda. Na primer, u tipičnom naprednom ogledu, neobeleženo antitelo je imobilizovano na čvrstom supstratu, a uzorak koji se testira se dovodi u kontakt sa vezanim molekulom. Posle pogodnog perioda inkubacije, tokom vremenskog perioda dovoljnog da omogući formiranje antitelo-antigen kompleksa, drugo antitelo specifično za antigen, obeleženo reporter molekulom sposobno da proizvede detektujući signal, zatim se dodaje i inkubira, čime se omogućava vreme dovoljno za formiranje drugog kompleksa antiteloantigen-obeleženo antitelo. Bilo koje nereagovani materijal se ispira, a prisustvo antigena određuje se zapažanjem signala koji je proizveden od strane reporter molekula. Rezultati mogu biti ili kvalitativni, putem jednostavnog zapažanja vidljivih signala, ili mogu biti kvantitativni poređenjem sa kontrolnim uzorkom koji sadrži poznate količine biomarkera.
[0171] Varijacije na naprednom ogledu uključuju simultani ogled, u kojem su i uzorak i obeleženo antitelo dodati simultano vezanom antitelu. Ove tehnike su dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti, koje uključuje bilo koje manje varijacije koje su očigledne. U tipičnom naprednom sendvič ogledu, prvo antitelo koje je specifično za biomarker je ili kovalentno ili pasivno vezano za čvrstu površinu. Čvrsta površina može biti staklo ili polimer, pri čemu je najčešće upotrebljen polimer celuloza, poliakrilamid, najlon, polistiren, polivinil hlorid, ili polipropilen. Čvrste podloge mogu biti u obliku epruveta, perlica, diskova mikroploča, ili bilo koje druge površine pogodne za sprovođenje nekog imunoogleda. Postupci vezivanja dobro su poznati u struci i generalno se sastoje od umrežavajućih kovalentno vezujućih ili fizički adsorbujućih kompleksa polimer-antitelo koji se ispiraju u preparatu za test uzorak. Alikvot uzorka koji se testira zatim se dodaje kompleksu čvrste faze i inkubira tokom dovoljnog vremenskog perioda (npr.2-40 minuta ili preko noći ako je pogodnije) i pod pogodnim uslovima (npr., od sobne temperature do 40° C. kao što je između 25° C. i 32° C. inkluzivno) kojim se omogućava vezivanje bilo koje podjedinice prisutne u antitelu. Posle perioda inkubacije, čvrsta faza podjedinice antitela se ispira i suši i inkubira sa drugim antitelom specifičnim za deo biomarkera. Drugo antitelo vezuje se za reporter molekul koji je upotrebljen da pokaže vezivanje drugog antitela za molekularni marker.
[0172] U nekim načinima ostvarivanja, protočna citometrija (FACS) može se primeniti za detektovanje proteinskog nivoa biomarkera. Površinski proteini mogu se detektovati primenom antitela protiv specifičnih biomarkera. Protočni citometar detektuje i prijavljuje intenzitet fluorihromom-obeleženog antitela, koje ukazuje na ekspresioni nivo biomarkera. Ne-fluorescentni citoplazmični proteini takođe mogu zapaženi bojenjem permeablizovanih ćelija. Boja može biti ili neko fluorescenciono jedinjenje koje može a se veže za određene molekule, ili fluorihromom-obeleženo antitelo koje se vezuje za odabrani molekul.
[0173] Alternativni postupak uključuje imobilizovanje obeleženih biomarkera u uzorku, a zatim izlaganje imobilizovane mete specifičnom antitelu, koje može biti ili ne mora biti obeleženo reporter molekulom. Zavisno od količine mete i jačine signala reporter molekula, vezana meta se lako može detektovati direktnim obeležavanjem antitelom. Alternativno, drugo obeleženo antitelo, specifično za prvo antitelo izlaže se meta-prvo antitelo kompleksu radi formiranja tercijarnog kompleksa meta-prvo antitelo-drugo antitelo. Taj kompleks detektuje se signalom koji emituje obeleženi reporter molekul.
[0174] U slučaju enzimskog imunoogleda, enzim se konjuguje za drugo antitelo, generalno putem glutaraldehida ili perjoata. Međutim, kao što je lako za pretpostaviti, postoji široka raznolikost različitih tehnika konjugacije, koje su lako dostupne stručnjaku. Ovde su opisani uobičajeno primenjeni enzimi uključuju peroksidazu rena, glukoznu oksidazu, beta-galaktozidazu, i alkalnu fosfatazu, i drugi. Supstrati koji se primenjuju sa specifičnim enzimima generalno se biraju za proizvodnju posle hidrolize od strane odgovarajućeg enzima, detektujuće promene u boji. Primeri pogodnih enzima uključuju alkalnu fosfatazu i peroksidazu. Takođe je moguće uposliti fluorogenične supstrate, koji daju fluorescentni proizvod umesto gore navedenih hromogeničnih supstrata. U svim slučajevima, enzimom-obeleženo antitelo dodaje se kompleksu prvo antitelo-molekulski marker, dozvoljava se vezivanje, a zatim se višak reagensa ispira. Rastvor koji sadrži pogodni supstrat zatim se dodaje kompleksu antitelo-antigenantitelo. Taj supstrat reaguje sa enzimom povezanim sa drugim antitelom, dajući kvalitativno vidljiv signal, koji dalje može biti kvantifikovan, obično spektrofotometrično, da bi se dobila indikacija količine biomarkera koji je prisutan u uzorku. Alternativno, fluorescentna jedinjenja, kao što je fluorescein i rodamin, mogu se hemijski kuplovati za antitela bez menjanja njihovog kapaciteta vezivanja. Kada se aktivira osvetljivanjem svetlom određene talasne dužine, fluorohromom-obeleženo antitelo adsorbuje svetlosnu energiju, indukujući uslove za ekscitabilnost u molekulu, praćeno emitovanjem svetla pri
4
karakterističnoj boji vizuelno ga detektujući svetlosnim mikroskopom. Kao i u EIA, fluorescentno obeleženo antitelo se vezuje prvo za kompleks prvo antitelo-molekulski marker. Posle ispiranja nevezanog reagensa, preostali tercijerni kompleks zatim se izlaže svetlu pogodne talasne dužine, a zapažena fluorescencija ukazuje na prisustvo molekulskog markera od interesa. Imunofluorescencione i EIA tehnike su obe dobro utvrđene u struci i ovde razmatrane.
[0175] U nekim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeni postupci uključuju određivanje proteinskih nivoa dva ili više ovih biomarkera. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju određivanje proteinskih nivoa tri ili više ovih biomarkera. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju određivanje proteinskih nivoa četiri ili više ovih biomarkera. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju određivanje proteinskih nivoa pet ovih biomarkera.
3.4. Referentni nivoi i referentni odnosi
[0176] U nekim načinima ostvarivanja, referentni ekspresioni nivo biomarkera ili referentni odnos između ekspresionih nivoa dva biomarkera može biti određen na osnovu statističke analize podataka iz prethodnih kliničkih ispitivanja, koji uključuje ishod grupe pacijenata, određenije reakcija tih pacijenata na neki FTI tretman, kao i ekspresione nivoe biomarkera ili odnos ekspresionih nivoa između biomarkera grupe pacijenata. Dobro je poznat u struci određeni broj statističkih postupaka kojim se određuje referentni nivo (ili označeno kao "izdvojena vrednost") jednog ili više biomarkera kada se koristi za predviđanje reagovanja pacijenta na određeni tretman, ili da se stratifikuju pacijenti za određeni tretman.
[0177] Jedan postupak ovog pronalaska uključuje analiziranje profila ekspresije gena na biomarkere koji u ovde identifikovani koji razlikuju responder od ne-respondera radi određivanja referentnog ekspresionog nivoa za jedan ili više biomarkera. Poređenje između respondera i ne-respondera može biti izvedeno primenom Mann- Whitney U-testa, Chi-square testa, ili Fisher's Exact testa. Analiza opisnih statistika i poređenja može biti izvedena primenom SigmaStat Softvera (Systat Software, Inc., San Jose, CA, USA).
[0178] U nekim načinima ostvarivanja, analiza klasifikacionog i regresionog stabla (CART) može biti usvojena radi određivanja referentnog nivoa. CART analiza je bazirana na algoritmu za binarno rekurzivno particionisanje i omogućava otkrivanje kompleksnih prediktorskih varijabilnih interakcija koje ne moraju biti očigledne kod tradicionalnih postupaka, kao što je viša linearna regresija. Binarno rekurzivno particionisanje se odnosi na analizu koja je: 1) binarno, što znači da postoji dve moguće varijable ishoda, određenije "responderi" i "ne-responderi," sa efektom deljenja pacijenata u u 2 grupe; 2) rekurzivno, što znači da se analiza može izvesti više puta; i 3) particionisano, što znači da se ukupni podaci mogu podeliti na sekcije. Ova analiza takođe ima mogućnost da eliminiše prediktorne varijable sa slabim performansama. Klasifikaciono stablo može se izgraditi primenom Salford Predictive Modeler v6.6 (Salford Sistemi, San Diego, CA, USA).
[0179] Predmeti ovog otkrivanja su reprezentacije profila ekspresije gena korisni za predviđanje reagovanja pacijenta obolelog od kancera na FTI tretman koja su redukovana na medijumu koji se može automatski očitati, kao što je medijum čitljiv na kompjuteru (magnetski, optički, i slično). Ovi predmeti takođe mogu da uključuju instrukcije za određivanje profila ekspresije gena u takvom medijumu. Na primer, predmeti mogu da obuhvataju CD-ROM sa kompjuterskim instrukcijama za upoređivanje profila ekspresije gena ovde opisanih biomarkera. Ti predmeti takođe mogu da imaju profile ekspresije gena koji se difitalno beleže u njima tako da mogu biti upoređeni sa podacima ekspresije gena iz uzoraka uzetih od pacijenata. Alternativno, profili se mogu zabeležiti na različitim reprezentativnim formatima. Algoritmi klasterovanja kao što su oni inkorporirani u "OMNIVIZ" i "TREE VIEW" kompjuterskim programima koji su prethodno navedeni, mogu najboljepomoći u vizualizaciji takvih podataka.
[0180] Receiver Operator Characteristic (ROC) analiza može se primeniti za određivanje referentnog ekspresionog nivoa, ili referentnog ekspresionog odnosa, ili ispitati ukupnu prediktivnu vrednost pojedinačnih genskih i/ili multigenskih klasifikatora. Pregled ROC analize može se naći kod Soreide, J Clin Pathol 10.1136 (2008).
[0181] Referentni nivo može biti određen iz ROC krive seta za vežbanje kako bi se obezbedili i visoka osetljivost i visoka specifičnost. Kako bi se odredilo koliko biomarkera je dovoljno da se uključi u prediktor, može se primeniti leave-on-out unakrsna validacija (LOOCV). Beleže se rezultati odgovora za 'izostavljene' uzorke na osnovu različitih brojeva gena. Performanse prediktora sa različitim brojem gena mogu biti određeni na osnovu stope greške zamenjene klasifikacije, osetljivosti, specifičnosti, p vrednosti koje mere odvajanje Kaplan-Meier krivih dve predviđene grupe.
[0182] Algoritam dva para ocenjivanja (TSP) prvo uveden od strane Geman et al. (2004) može se primeniti. Suštinski, taj algoritam rangira sve genske parove (gene i i j) na osnovu apsolutne razlike (Dij) u frekvenciji događaja u kojem gen i ima višu ekspresionu vrednost od gena j u uzorcima među klasom C1 do C2. U slučajevima da postoji više parova najviših ocena (svi dele istu Dij), bira se gornji par putem sekundarnog rezultata rangiranja koji meri magnitudu na kojoj dolazi do inverzija genskih ekspresionih nivoa u odnosu na klasu onih drugih unutar para gena. Gornji par sa najvišom frekvencijom apsolutnog Dij > 2 struko u svim uzorcima biće odabran kao par kandidat. Par kandidat zatim može biti određen u nezavisnom setu ispitnih podataka. Leave-on-out unakrsna validacija (LOOCV) može se izvesti u setu podataka vežbi kako bi se procenilo kako se izvodi algoritam. Te performanse prediktora mogu biti određene na osnovu maksimalne stope pogreške u zameni klasifikacije. Sve statističke analize mogu biti izvedene primenom R (R Development Core Team, 2006).
[0183] Pregled postupaka i statističkih alata korisnih za određivanje referentnog nivoa može se naći kod James Westgard, Ph.D., Basic Methods Validation, 3d edition (2008). Specifična pozivanja mogu se naći
4
u Poglavlju 9 ("How is reportable range of method determined ") i Poglavlju 15 ("How is a reference interval verified").
[0184] Klinički prijavljiv opseg (CRR) predstavlja opseg analitnih vrednosti koje postupak može da izmeri, čime se omogućava razblaživanje, koncentrovanje, ili drugi predtretman uzorka, koji se primenjuju da bi se proširio opseg direktnog analitičkog merenja. Kako je obezbeđeno in the Basic Methods Validation od Dr. Westgard, eksperiment koji se izvodi često se naziva " eksperiment linearnosti," iako ne postoji zahtev da taj postupak obezbedi linearan odgovor osim ako se ne koristi kalibracija u dve tačke. Ovaj opseg takođe se može nazvati "linearni opseg," "analitički opseg," ili "radni opseg" za ovaj postupak.
[0185] Prijavljiv opseg određuje se ispitivanjem grafikona linearnosti. To ispitivanje može uključiti ručno iscrtavanje najbolje prave linije kroz linearni deo tačaka, iscrtavajući liniju od tačke do tačke kroz sve tačke, a zatim upoređivajući ih sa najboljom pravom linijom, ili uklapanjem regresione linije kroz tačke u linearnom opsegu. Postoje komplikovanija statistička proračunavanja koja se preporučuju u nekim od smernica, kao što je EP-6 protokol Instituta za kliničke laboratorijske standarde (CLSI) za procenjivanje linearnosti analitičkih postupaka. Uobičajeno se prihvata da prijavljiv opseg može biti adekvatno određen "vizuelnim" određivanjem, tj., ručnim iscrtavanjem prave linije koja se uklapa u najniže tačke serija. Institut za kliničke laboratorijske standarde (CLSI) preporučuje minimalno najmanje 4- poželjno 5-različitih nivoa koncentracija. Više od 5 može se primeniti, naročito ako gornji limit prijavljivog opsega treba da se maksimizira, ali 5 nivoa je pogodno i gotovo uvek dovoljno.
[0186] Referentni interval tipično se utvrđuje ispitivanjem uzoraka koji su dobijeni od pojedinaca koji su ispunili pažljivo definisane kriterijume (grupa referentnih uzoraka). Protokoli kao što su oni koji su propisani od strane International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) Expert Panel u Theory of Reference Values and i od strane CLSI opisuju sveobuhvatne sistematske postupke koji koriste pažljivo odabrane grupe referentnih uzoraka radi utvrđivanja referentnih intervala. Ovim protokolima tipično treba minimum 120 referentnih pojedinaca za svaku grupu (ili podgrupu) koja treba da se okarakteriše.
[0187] CLSI odobrena smernica C28-A2 opisuje različite načine na koje laboratorija može da validira transferovanje utvrđenih referentnih intervala na pojedinačnoj laboratoriji koja uključuje 1. Uzvišeni sud, pri čemu laboratorija jednostavno razmatra informaciju koja je sačuvanai subjektivno potvrđuje da su ti referentni intervali primenjivi na populaciju pacijenata čije su laboratorije prihvaćene i na ispitne postupke; 2. Verifikacija sa 20 uzoraka, gde je eksperimentalna validacija izvedena sakupljanjem i analiziranjem uzoraka od 20 pojedinaca koji predstavljaju populaciju referentnih uzoraka; 3. Utvrđivanje sa 60 uzoraka, gde se eksperimentalna validacija izvodi sakupljanjem i analiziranjem uzoraka od 60 pojedincaa koji predstavljaju populaciju referentnih uzoraka, a stvarni referentni interval određuje se i u poređenju sa izvedenim ili prijavljenim intervalom primenom statističke formule poređenjem srednih vrednosti i standardnih odstupanja ove dve populacije; i 4. Proračunavanje uporednim postupkom, gde
4
se podešavaju ili koriguju izvedeni ili prijavljeni referentni intervali na bazi zapaženih metodološke pristrasnosti matematičke veze koja je pokazana između analitičkih postupaka koji su primenjeni.
[0188] Stručnjak iz ove oblasti razume referentni ekspresioni nivo biomarkera kakav je ovde opisano kao i referentni odnosi između dva biomarkera može biti određen jednim ili više postupaka kakvi su obezbeđeni ovde ili drugim postupcima poznatim u struci.
5. Mutant HRAS kao biomarker za FTI tretman
5.1. HRAS mutacioni status
[0189] HRAS protein je uključen u regulisanje ćelijske podele kao odgovor na stimulaciju faktorom rasta. Faktori rasta dejstvuju vezujući se za receptore ćelijske površine koji su raspoređeni po membrani ćelijske plazme. Kada su aktivirani, receptori stimulišu pojave signalne transdukcije u citoplazmi, postupkom kojim proteini i drugi glasnici obezbeđuju signale od spoljašnjosti ćelije do ćelijskih nukleusa i instruiraju ćeliju da raste ili da se deli. HRAS je lokalizovan u plazma membrani, i predstavlja raniog igrača u mnogim putevima signalne transdukcije. HRAS dejstvuje kao molekulski prekidač uključeno/isključeno – kada je uključen, on regrutuje i aktivira proteine koji su potrebni za propagiranje receptorskog signala. Kod određenih tumora, mutacije u HRAS ili njegovim ushodnim efektroima izaziva njegovo trajno uključivanje, što za rezultat ima upornu aktivaciju nishodnog rasta i proliferaciju signala koji pogone rast ćelija tumora. FTI funkcioniše tako što sprečava nekontrolisani rast i proliferaciju ćelija koje su zavisne od ovih puteva signalizacije inhibiranjem farnezilacije proteina i naknadnu lokalizaciju membrane za HRAS, čime se isključuje HRAS.
[0190] FTI kao što je tipifarnib sprečavaju farnezilaciju proteina, vrstu modifikacije proteina koja je poznata kao prenilacija, koja zajedno sa drugim modifikacijama proteina, omogućava lokalizaciju membrane za HRAS kada ga primi i transmituje ekstracelularne signale koji su umešani u inicijaciju i razvoj kancera. FTI kao što je tipifarnib mogu da blokiraju HRAS farnezilaciju i naknadnu lokalizaciju membrane, i inhibiraju onkogenu, HRAS-vođenu ćelijsku transformaciju in vitro i in vivo.Dok K-ras i N-ras slično primenjuju farnezilaciju proteina, oni takođe mogu da primene povezani put prenilacije koji takođe vodi ka lokalizaciji membrane. Za to vreme, HRAS lokalizacija membrane u potpunosti je zavisna od farnezilacije proteina.
[0191] Knaceri glave i vrata i kanceri pluća koji se tretiraju ovde obezbeđenim postupcima imaju HRAS mutacije. Ovde obezbeđeni postupci ili drugačije poznati u struci, mogu se primeniti da odrede status mutacije HRAS gena. U nekim načinima ostvarivanja, status mutacije HRAS gena može biti određen NGS-baziranim ogledom. U nekim načinima ostvarivanja, status mutacije HRAS gena može biti određen kvalitativnim PCR-baziranim ogledom. Kvalitativni PCR baziran ogled može biti tehnički sličan PCR-baziranim ogledima koji su već razvijeni i odobreni od strane FDA za K-ras. U nekim načinima ostvarivanja, status mutacije HRAS gena može biti određen u obliku pridružene dijagnostike FTI
4
tretmanu, kao što je tipifarnib tretman. Pridružena dijagnostika može biti izvedena u klinici gde pacijent prima tipifarnib tretman, ili na nekom drugom mestu.
[0192] Ovde su obezbeđeni postupci tretiranja EGFR inhibitor-refraktornog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN), pri čemu SCCHN ima HRAS mutaciju, koji obuhvataju davanje subjektu inhibitora farneziltransferaze (FTI). U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta HRAS mutacija obuhvata aminokiselinsku supstituciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, A146 i bilo koja njihova kombinacija. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV negativan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV pozitivan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je u uznapredovaloj fazi ili je metastatski. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je recidivni SCCHN. U specifičnim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN dušnika. U specifičnim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN maksile. U specifičnim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN usne duplje. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U određenim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0193] Ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCCHN kod nekog subjekta sa FTI ili odabir SCCHN pacijenata za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije, pri čemu je SCCHN refraktoran na tretman EGFR inhibitorom. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN je HPV negativan. U nekim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV pozitivan. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da je SCCHN refraktoran na tretman EGFR inhibitorom, (b) određivanje da SCCHN pacijent ima HRAS mutaciju, i naknadno (c) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba pacijentu. U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci tretiranja EGFR-inhibitor-otpornog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod nekog subjekta sa FTI. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U određenim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0194] U nekim aspektima ovog otkrivanja, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCCHN kod nekog subjekta sa FTI ili odabir SCCHN pacijenata za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije, pri čemu pacijent nikada nije tretiran EGFR inhibitorom. U nekim aspektima, SCCHN je HPV negativan. U nekim
4
aspektima, pomenuti SCCHN je HPV pozitivan. U nekim aspektima, postupci uključuju (a) određivanje da pacijent nikada nije tretiran EGFR inhibitorom, (b) određivanje da SCCHN pacijent ima HRAS mutaciju, i naknadno (c) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba pacijentu i nedavanje EGFR inhibitora. U nekim načinima ostvarivanja, EGFR inhibitor je cetuksimab. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je erlotinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim aspektima, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0195] Ovde su obezbeđeni postupci tretiranja EGFR inhibitor-refraktornog karcinoma skvamoznih ćelija pluća (SCC pluća), pri čemu SCC pluća ima HRAS mutaciju, koji obuhvataju davanje subjektu inhibitora farneziltransferaze (FTI). U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta HRAS mutacija obuhvata aminokiselinsku supstituciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, A146 i bilo koja njihova kombinacija. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV negativan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV pozitivan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je u uznapredovaloj fazi ili je metastatski. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je recidivni SCC pluća. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U određenim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0196] Ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCC pluća kod nekog subjekta sa FTI ili odabir pacijenata sa SCC pluća za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije, pri čemu je SCC pluća refraktoran na tretman EGFR inhibitorom. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća je HPV negativan. U nekim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV pozitivan. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da je SCC pluća refraktoran na tretman EGFR inhibitorom, (b) određivanje da pacijent sa SCC pluća ima HRAS mutaciju, i naknadno (c) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba pacijentu. U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci tretiranja EGFR-inhibitor-otpornog karcinoma skvamoznih ćelija pluća kod nekog subjekta sa FTI. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U određenim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U određenim načinima
4
ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0197] U nekim aspektima ovog otkrivanja, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCC pluća kod nekog subjekta sa FTI ili odabir pacijenata sa SCC pluća za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije, pri čemu pacijent nikada nije tretiran EGFR inhibitorom. U nekim aspektima, SCC pluća je HPV negativan. U nekim aspektima, pomenuti SCC pluća je HPV pozitivan. U nekim aspektima, postupci uključuju (a) određivanje da pacijent nikada nije tretiran EGFR inhibitorom, (b) određivanje da pacijent sa SCC pluća ima HRAS mutaciju, i naknadno (c) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba pacijentu i nedavanje EGFR inhibitora. U nekim načinima ostvarivanja, EGFR inhibitor je cetuksimab. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je erlotinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0198] U nekim načinima ostvarivanja, HRAS mutacija je mutacija na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, i A146. U nekim načinima ostvarivanja, HRAS mutacija može biti mutacija odabrana iz grupe koju čine aminokiselinske supstitucije od G12R, G12V, G13C, G13R, Q61L, Q61R, Q22K, K117N, i A146P. U nekim načinima ostvarivanja, mutacija može biti mutacija na drugom kodonu koja rezultuje u aktivaciji HRAS proteina.
[0199] U nekim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeni postupci dalje uključuju (a) određivanje prisustva ili odsustva K-Ras mutacije i N-Ras mutacije u uzorku uzetom od subjekta, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu ako uzorak nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju. U nekim načinima ostvarivanja, postupak uključuje davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu ako uzorak ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0200] U nekim načinima ostvarivanja, K-Ras mutacija je KA-Ras mutacija. U nekim načinima ostvarivanja, K-Ras mutacija je KB-Ras mutacija. U nekim načinima ostvarivanja, K-Ras mutacija je kombinacija KA-Ras mutacije i KB-Ras mutacije. K-Ras mutacija može da uključi mutaciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, i Q61 KA-Ras, KB-Ras, ili oba. U nekim načinima ostvarivanja, KA-Ras mutacija može da uključi mutaciju odabranu iz grupe koju čine aminokiselinske supstitucije G12C, G12D, G12A, G12V, G12S, G12F, G12R, G12N, G13C, G13D, G13R, G13S, G13N, Q61 K, Q61 H, Q61 L, Q61 P, Q61 R i A146V. U nekim načinima ostvarivanja, KB-Ras mutacija može da uključi mutaciju odabranu iz grupe koju čine aminokiselinske supstitucije G12C, G12D, G12A, G12V, G12S, G12F, G12R, G12N, G13C, G13D, G13R, G13S, G13N, Q61 K, Q61 H, Q61 L, Q61 P, Q61 R i A146V.
[0201] U nekim načinima ostvarivanja, N-Ras mutacija može da uključi najmanje jednu mutaciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, G15, G60 i Q61. U nekim načinima ostvarivanja, N-Ras mutacija može da uključi najmanje jednu mutaciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, i Q61. U nekim načinima ostvarivanja, N-Ras mutacija može da uključi najmanje jednu mutaciju odabrana iz grupe koju čine aminokiselinske supstitucije od G12C, G12D, G12F, G12S, G12A, G12V, G12R, G13C, G13R, G13A, G13D, G13V, G15W, G60E, Q61P, Q61L, Q61R, Q61K, Q61H i Q61E.
[0202] U nekim načinima ostvarivanja, određuje se da uzorak nema aminokiselinsku supstituciju na G12, G13, i Q61 od K-Ras, i takođe da nema aminokiselinsku supstituciju na G12, G13, i Q61 od N-Ras. U nekim načinima ostvarivanja, određuje se da uzorak nema bilo koju K-Ras mutaciju ili bilo koju N-Ras mutaciju. U nekim načinima ostvarivanja, određuje se da uzorak ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa.
[0203] U nekim načinima ostvarivanja, postupak obezbeđen ovde uključuje (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije, K-Ras mutacije, i N-Ras mutacije u uzorku uzetom od subjekta, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu ukoliko je određeno da uzorak ima HRAS mutaciju, ali ne K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju. Uzorak može biti uzorak tumora. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da SCCHN pacijent ima HRAS mutaciju i K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu. U nekim načinima ostvarivanja, FTI je tipifarnib. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0204] Ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCCHN kod nekog subjekta sa FTI, i postupci za odabir pacijenata obolelih od kancera za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije. Ovde su obezbeđeni takođe postupci za tretiranje predmalignog stanja glave i vrata kod nekog subjekta sa FTI, i postupci za odabir pacijenata sa predmalignim stanjem glave i vrata za FTI tretman na osnovu HRAS status mutacije.
[0205] U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCCHN kod nekog subjekta sa FTI ili odabir SCCHN pacijenata za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije. Kancer može biti povezan sa Humanim papilomavirusom (HPV+ ili HPV pozitivan), ili nepovezan sa HPV (HPV- ili HPV negativan).
[0206] Ovde su obezbeđeni postupci za predviđanje reakcija SCCHN pacijenta na FTI tretman, postupci za odabir populacije SCCHN pacijenata za FTI tretman, i postupci za tretiranje SCCHN kod nekog subjekta sa terapeutski efektivnim količinama FTI, na bazi prisustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od pacijenta. Status mutacije HRAS može biti detektovan na nivou nukleinske kiseline ili proteina. U nekim načinima ostvarivanja, HRAS status mutacije određuje se analiziranjem nukleinskih kiselina dobijenih iz uzorka. U nekim načinima ostvarivanja, HRAS status mutacije određuje se analiziranjem proteina dobijenog iz uzorka.
1
[0207] U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da pacijent sa SCC pluća ima HRAS mutaciju i K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu. U nekim načinima ostvarivanja, FTI je tipifarnib. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0208] Ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCC pluća kod nekog subjekta sa FTI, i postupci za odabir pacijenata obolelih od kancera za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije. Ovde su obezbeđeni takođe postupci za tretiranje predmalignog stanja pluća kod nekog subjekta sa FTI, i postupci za odabir pacijenata sa predmalignim stanjem pluća za FTI tretman na osnovu HRAS statusa mutacije.
[0209] U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCC pluća kod nekog subjekta sa FTI ili odabir pacijenata sa SCC pluća za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije. Kancer može biti povezan sa Humanim papilomavirusom (HPV+ ili HPV pozitivan), ili nepovezan sa HPV (HPV- ili HPV negativan).
[0210] Ovde su obezbeđeni postupci za predviđanje reakcija pacijenta obolelog od SCC pluća na FTI tretman, postupci za odabir populacije pacijenata obolelih od SCC pluća za FTI tretman, i postupci za tretiranje SCC pluća kod nekog subjekta sa terapeutski efektivnim količinama FTI, na bazi prisustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od pacijenta. Status mutacije HRAS može biti detektovan na nivou nukleinske kiseline ili proteina. U nekim načinima ostvarivanja, HRAS status mutacije određuje se analiziranjem nukleinskih kiselina dobijenih iz uzorka. U nekim načinima ostvarivanja, HRAS status mutacije određuje se analiziranjem proteina dobijenog iz uzorka.
[0211] U nekim načinima ostvarivanja, HRAS status mutacije određuje se analiziranjem nukleinskih kiselina dobijenih iz uzorka. Nukleinske kiseline mogu biti mRNK ili genomski DNK molekuli uzeti od ispitnog subjekta. Postupci za određivanje Ras statusa mutacije analiziranjem nukleinskih kiselina dobro su poznati u struci. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju sekvenciranje, lančanu reakciju polimeraze (PCR), DNK mikomrežu, masenu spektrometriju (MS), ogled polimorfizma pojedinačnog nukleotida (SNP), denaturišu tečnu hromatografiju visokih performansi (DHPLC), ili ogled polimorfizma ograničenja dužine fragmenta (RFLP). U nekim načinima ostvarivanja, Ras status mutacije određuje se primenom standardnih postupaka sekvenciranja, koji uključuju, na primer, Sanger sekvenciranje, sekvenciranje sledeće generacije (NGS). U nekim načinima ostvarivanja, Ras status mutacije određuje se primenom MS.
[0212] U nekim načinima ostvarivanja, HRAS status mutacije određuje se analiziranjem proteina dobijenog iz uzorka. Mutirani Ras H-protein može biti određen raznim imunohistohemijskim (IHC) pristupima, ogledima imunoblot analize, enzim-povezanim imunosorbentnim ogledom (ELISA) ili drugim imunooglednim postupcima poznatim u struci.
2
[0213] Kako stručnjak iz ove oblasti razume, bilo koji ovde opisan postupak ili drugačije poznat u struci za analiziranje Ras mutacije, može se primeniti za određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije.
5.2. Uzorci
[0214] U nekim načinima ostvarivanja, ovde obezbeđeni postupci uključuju dobijanje uzorka od subjekta. U nekim načinima ostvarivanja, uzorak je uzorak tumora. U nekim načinima ostvarivanja, uzorak upotrebljen u prisutnim postupcima uključuje biopsiju (npr., biopsiju tumora). Ta biopsija može biti iz bilo kog organa ili tkiva, na primer, koža, jetra, pluća, srce, debelo crevo, bubreg, koštana srž, zub, limfni čvor, kosa, slezina, mozak, dojka, ili drugi organi. Bilo koja tehnika biopsije poznata stručnjacima iz ove oblasti, može se primeniti za izolovanje uzorka iz nekog subjekta, primera radi, otvorena biopsija, zatvorena biopsija, biopsija jezgra, inciziona biopsija, eksciziona biopsija, ili biopsija koja primenjuje aspiraciju tankom iglom.
[0215] Uzorak upotrebljen u ovde obezbeđenim postupcima uključuje telesne tečnosti iz nekog subjekta. Neograničavajući primeri telesnih tečnosti uključuju krv (npr., perifernu celu krv, perifernu krv), krvnu plazmu, koštanu srž, amniotiku tečnost, vodenu telesnu tečnost, žučne, limfne, menstrualne, serumske, urinske, cerebrospinalne tečnosti koje okružuju mozak i kičmenu moždinu, sinovijalnu tečnost koja okružuje zglobove kostiju.
[0216] U jednom načinu ostvarivanja, uzorak je uzorak koštane srži. Procedure za dobijanje uzorka koštane srži dobro su poznate u struci, koje uključuje, ali se ne ograničavaju na, biopsiju koštane srži i aspiraciju koštane srži. Koštana srž ima deo fluida i nešto čvršči deo. Kod biopsije koštane srži, uzima se uzorak čvrstog dela. Kod aspiracije koštane srži, uzima se uzorak tečnog dela. Biopsija koštane srži i aspiracija koštane srži može biti izvedena jednovremeno i označena kao pregled koštane srže.
[0217] U nekim načinima ostvarivanja, uzorak je uzorak krvi. Taj uzorak krvi može biti dobijen primenom konvencionalnih tehnika kako je opisano u, npr. Innis et al, editors, PCR Protocols (Academic Press, 1990). Bela krvna zrnca mogu se izdvojiti iz uzoraka krvi primenom konvencionalnih tehnika ili komercijalno dostupnih kompleta, npr. RosetteSep komplet (Stein Cell Technologies, Vancouver, Canada). Pod-populacije belih krvnih zrnac, npr. mononuklearne ćelije, NK ćelije, B ćelije, T ćelije, monociti, granulociti ili limfociti, mogu biti dalje izolovani primenom konvencionalnih
tehnika, npr. magnetno aktiviranog sortiranje ćelija (MACS) (Miltenyi Biotec, Auburn, California) ili fluorescentno aktviranog sortiranje ćelija (FACS) (Becton Dickinson, San Jose, California).
[0218] U određenim načinima ostvarivanja, uzorak upotrebljeni u ovde obezbeđenim postupcima uključuje veći broj ćelija. Tako ćelije mogu da uključe bilo koju vrstu ćelija, npr., matične ćelije, krvna zrnca (npr., PBMC), limfocite, NK ćelije, B ćelije, T ćelije, monocite, granulocite, imune ćelije, ili tumor ili kancer ćelije. Specifične populacije ćelija mogu biti dobijene primenom kombinacije komercijalno dostupnih antitela (npr., Quest Diagnostic (San Juan Capistrano, Calif.); Dako (Denmark)).
[0219] U određenim načinima ostvarivanja, uzorak upotrebljen u ovde opisanim postupcima obezbeđen je iz obolelog tkiva, npr., od pojedinca koji ima SCCHN. U nekim načinima ostvarivanja, ćelije mogu biti dobijene iz tumor ili kancer ćelija ili tkiva tumora, kao što je biopsija tumora ili eksplantacija tumora. U određenim načinima ostvarivanja, broj ćelija upotrebljenih u ovde obezbeđenim postupcima mogu da se kreću u opsegu od jedne ćelije do oko 10<9>ćelija. U nekim načinima ostvarivanja, broj ćelija upotrebljenih u ovde obezbeđenim postupcima iznosi oko 1 x 10<4>, 5 x 10<4>, 1 x 10<5>, 5 x 10<5>, 1 x 10<6>, 5 x 10<6>, 1 x 10<7>, 5 x 10<7>, 1 x 10<8>, ili 5 x 10<8>.
[0220] Broj i vrsta ćelija sakupljenih iz nekog subjekta mogu se pratiti, na primer, merenjem promena u morfologiji i markera ćelijske površine primenom standardnih tehnika detekcije ćelija kao što je protočna citometrija, sortiranje ćelija, imunocitohemija (npr., bojenje sa za tkivo specifičnim ili za ćelijski marker specifičnim antitelima) fluorescenciono aktvirano sortiranje ćelija (FACS), magnetno aktvirano sortiranje ćelija (MACS), ispitivanjem morfologije ćelija primenom svetlosne i konfokalne mikroskopije, i/ili merenjem promena u ekspresiji gena primenom tehnika dobro poznatih u struci, kao što je PCR i ekspresija gena koja se profiliše. Ove tehnike mogu se primeniti, takođe, za identifikovanje ćelija koje su pozitivne na jedan ili više određenih markera. Fluorescenciono aktvirano sortiranje ćelija (FACS) je dobro poznat postupak za odvajanje čestica, koje uključuje ćelije, na osnovu fluorescencionih osobina tih čestica (Kamarch, 1987, Postupci Enzymol, 151:150-165). Lasersko pobuđivanje fluorescencionih grupa u pojedinačnim česticama za rezultat ima malo električno naleketrisanje koje omogućava elektromagnetno odvajanje pozitivnih i negativnih čestica iz mešavine. U jednom načinu ostvarivanja, antitela ili ligandi specifični za markere ćelijske površine obeleženi su distinktivnim fluorescentnim etiketama. Ćelije se obrađuju kroz sorter ćelija, omogućavajući odvajanje ćelija na osnovu njihove sposobnosti da se vežu za upotrebljena antitela. FACS sortirane čestice mogu se direktno deponovati u pojedinačne bazenčiće ploča sa 96-bazenčića ili 384-bazenčića radi olakšavanja odvajanja i kloniranja.
[0221] U određenim načinima ostvarivanja, podskupovi ćelija upotrebljeni su u ovde obezbeđenim postupcima. Postupci za sortiranje i izolovanje specifičnih populacija ćelija dobro su poznati u struci i mogu biti na osnovu ćelijske veličine, morfologije, ili intracelularnih ili ekstracelularni markera. Tako postupci uključuju, ali se ne ograničavaju na, protočnu citometriju, protočno sortiranje, FACS, odvajanje bazirano na perlicama kao što je magnetno sortiranje ćelija, odvajanje bazirano na veličini (npr., sito, čipovi, ili filter), sortiranje u mikrofluidičnom uređaju, odvajanju baziranom na antitelima, sedimentacija, afinitetna adsorpcija, afinitetna ekstrakcija, centrifugacija sa gradijentom gustine, mikrodisekcionisanje laserskim hvatanjem, itd.
5.3. Kanceri
[0222] Ovde su obezbeđeni postupci tretiranja EGFR inhibitor-refraktornog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN), pri čemu SCCHN ima HRAS mutaciju, koji obuhvataju davanje subjektu inhibitora
4
farneziltransferaze (FTI). U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta HRAS mutacija obuhvata aminokiselinsku supstituciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, i bilo koja njihova kombinacija. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV negativan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV pozitivan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je u uznapredovaloj fazi ili je metastatski. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je recidivni SCCHN. U specifičnim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN dušnika. U specifičnim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN maksile. U specifičnim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN usne duplje. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U određenim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0223] U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci tretiranja EGFR inhibitorrefraktornog SCCHN kod nekog subjekta koji ima HRAS mutaciju, koji obuhvataju davanje subjektu FTI. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta HRAS mutacija obuhvata aminokiselinsku supstituciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, i bilo koja njihova kombinacija. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV negativan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV pozitivan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je u uznapredovaloj fazi ili je metastatski. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je recidivni SCCHN. U specifičnim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN dušnika. U specifičnim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN maksile. U specifičnim načinima ostvarivanja, SCCHN je SCCHN usne duplje. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U određenim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0224] U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCCHN kod nekog subjekta sa FTI ili odabir SCCHN pacijenata za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN je HPV negativan. U nekim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV pozitivan. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da HPV negativan SCCHN pacijent ima HRAS mutaciju, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba pacijentu. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0225] U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCCHN kod nekog subjekta sa FTI ili odabir SCCHN pacijenata za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije i otpornosti na EGFR inhibitor. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN je HPV negativan. U nekim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV pozitivan. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da HPV negativan SCCHN pacijent ima HRAS mutaciju i da je otporan na EGFR inhibitor, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba pacijentu. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0226] Karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) je 6. najčešći kancer širom sveta, sa oko 650,000 slučajeva i 200,000 smrtnih slučajeva godišnje širom sveta, i oko 54,000 novih slučajeva godišnje u US. On je takođe najčešći kancer u centralnoj Aziji.
[0227] SCCHN ima 2 različite etiologije i odgovarajuće vrste tumora. Prvi podtip je povezan sa pušenjem duvanai konzumiranjem alkohola, i nepovezan sa Humanim papilomavirusom (HPV- ili HPV negativan). Drugi podtip je povezan sa infekcijom sa visoko rizičnim HPV (HPV+ ili HPV pozitivan). Drugi podtip je veoma ograničen na orofaringealne kancere. HPV+ tumori su dinstiktivni entitet sa boljom prognozom i mogu zahtevati različite tretmane.
[0228] Značajan deo SCCHN, naročito orofaringealnih kancera, izazvani su HPV infekcijom. Visoko rizični HPV podtip 16 koji broji 85% svih HPV+ tumora u SCCHN P16 može se primeniti kao surogat marker HPV infekcije kod SCCHN, naročito u orofarinksu. Preciznije HPV testiranje dostupno je i bazirano je na E6/E7 detekciji (Liang C, et al. Cancer Res.2012;72:5004-5013).
[0229] HPV+ SCCHN pokazuju značajno niže EGFR ekspresione nivoe od HPV-SCCHN. EGFR amplifikacija javlja se samo kod HPV- SCCHN. Visok broj EGFR genske kopije i ekspresija proteina, povezani su sa slabim kliničkim ishodom u uznapredovalom SCCHN.
[0230] Trenutno, terapija prve linije za rekurentni/metastatski SCCHN uključuju na platini baziran dublet (npr., cisplatin/5-FU ili karboplatin/paklitaksel), opciono u kombinaciji sa anti-EGFR antitelo terapijom (npr. Cetuksimab, Panitumumab, Afatinib). Terapija druge linije uključuje taksane, metotreksat, i/ili cetuksimab. Anti-EGFR antitelo terapija, kao što je Cetuksimab (himerno IgG1) ili Panitumumab može se primeniti kao jedan agens, sa hemoterapijom (npr. Platina/5-FU, Cisplatin), ili sa zračnom terapijom. Pored visokih EGFR ekspresioni nivoa u SCCHN, brzina odgovora jednog agensa za Cetuksimab je samo 13% sa SD stopom od 33%, a trenutno nema drugih dostupnih prediktivnih biomarkera.
[0231] Lekovi u razvoju za SCCHN uključuju one koje ciljaju PI3K put: BKM120 (buparlisib) cetuksimab, BYL719 cetuksimab, Temsirolimus cetuksimab, Rigosertib cetuksimab; one koje ciljaju MET put: Tivantinib cetuksimab, Ficlatuzumab cetuksimab; one koje ciljaju EGFR/HER3 put Afatinib cetuksimab ± paklitaksel, Patritumab; one koje ciljaju FGFR put: BGJ398; one koje ciljaju Put CDK4/6-ćelijskog ciklusa: Palbociklib, LEE011; RTK inhibitor: Anlotinib i hemoterapija: Oralni Azacitidin. Skorije terapeutske opcije za SCCHN uključuju imunoterapiju, kao što su anti-PD1 ili anti-PDL1 antitela.
[0232] Dok se visoke stope lečenja postižu za lokalizovanu i loko-regionalnu bolest primenom hirurgije, zračenja, hemozračenja, i indukcione hemoterapije, stope preživljavanja za rekurentne/metastatske bolesti ostaju slabe, postoji potreba za boljim tretmanskim opcijama.
[0233] U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCCHN kod nekog subjekta sa FTI ili odabir SCCHN pacijenata za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije, pri čemu je SCCHN refraktoran na tretman EGFR inhibitorom. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN je HPV negativan. U nekim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV pozitivan. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da je SCCHN refraktoran na tretman EGFR inhibitorom, (b) određivanje da SCCHN pacijent ima HRAS mutaciju, i naknadno (c) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba pacijentu. U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci tretiranja EGFR-inhibitor-otpornog karcinoma skvamoznih ćelija kod nekog subjekta sa FTI. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U nekim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U nekim načinima ostvarivanja, pacijent je tretiran EGFR inhibitorom, što je rezultovalo progresivnom bolešću. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0234] U nekim aspektima ovog otkrivanja ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCCHN kod nekog subjekta sa FTI ili odabir SCCHN pacijenata za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije, pri čemu pacijent nikada nije tretiran EGFR inhibitorom. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN je HPV negativan. U nekim načinima ostvarivanja, pomenuti SCCHN je HPV pozitivan. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da pacijent nikada nije tretiran EGFR inhibitorom, (b) određivanje da SCCHN pacijent ima HRAS mutaciju, i naknadno (c) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba pacijentu i nedavanje EGFR inhibitora. U nekim načinima ostvarivanja, EGFR inhibitor je cetuksimab. U nekim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0235] EGFR inhibitor na koji SCCHN je refraktoran može biti bilo koji EGFR inhibitor poznat u struci. EGFR inhibitor može biti neko anti-EGFR antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, na primer, cetuksimab (ERBITUX®; Bristol-Myers Squibb/Lilly), panitumumab (VECTIBIX®; Amgen), ili zalutumumab (Genmab). EGFR inhibitor takođe može biti inhibitor malog molekula. Primeri EGFR inhibitora uključuju, ali se ne ograničavaju na, reverzibilne i ireverzibilne inhibitore, kao što je erlotinib (TARCEVA®;
Genentech/Astellas Oncology), AZD9291 (AstraZeneca), gefitinib (IRESSA®; AstraZeneca), ikotinib (BPI-2009H; Beta Pharma), rociletinib (CO-1686, AVL-301; Clovis Oncology), poziotinib (NOV120101, HM781-36B; Hanmi Pharmaceuticals/Spectrum Pharmaceuticals), afatinib (BIBW2292; Boehringer Ingelheim), pelitinib (EKB-569; Wyeth Pharmaceuticals), ASP8273 (Astellas), Luminespib (AUY922;
Vernalis/Novartis), i XL647 (Exelixis). U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab.
[0236] U nekim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak tretiranja SCCHN kod nekog subjekta na bazi prisustva HRAS mutacije i otpornosti na EGFR inhibitor. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN može biti HPV negativan SCCHN. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN može biti HPV pozitivan SCCHN. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN može biti recidivni/rekurentni SCCHN. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN može biti metastatski SCCHN. Postupak obezbeđen ovde uključuje (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od subjekta, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu ukoliko je određeno da uzorak ima HRAS mutaciju. Postupak obezbeđen ovde uključuje (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od subjekta, (b) određivanje otpornost na EGFR inhibitor, i naknadno (c) davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu ukoliko je određeno da uzorak ima HRAS mutaciju i da je otporan na EGFR inhibitor. Uzorak može biti uzorak tumora. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da SCCHN pacijent ima HRAS mutaciju, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da SCCHN pacijent ima HRAS mutaciju, i (b) određivanje otpornost na EGFR inhibitor, i, naknadno (c) davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0237] Ovde su obezbeđeni postupci tretiranja EGFR inhibitor-refraktornog karcinoma skvamoznih ćelija pluća (SCC pluća), pri čemu SCC pluća ima HRAS mutaciju, koji obuhvataju davanje subjektu inhibitora farneziltransferaze (FTI). U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta HRAS mutacija obuhvata aminokiselinsku supstituciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, i bilo koja njihova kombinacija. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV negativan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV pozitivan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je u uznapredovaloj fazi ili je metastatski. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je recidivni SCC pluća. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U određenim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0238] U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci tretiranja EGFR inhibitorrefraktornog SCC pluća kod nekog subjekta koji ima HRAS mutaciju, koji obuhvataju davanje subjektu FTI. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta HRAS mutacija obuhvata aminokiselinsku supstituciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, i bilo koja njihova kombinacija. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV negativan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV pozitivan. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je u uznapredovaloj fazi ili je metastatski. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je recidivni SCC pluća. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U određenim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U određenim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0239] U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCC pluća kod nekog subjekta sa FTI ili odabir pacijenata sa SCC pluća za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća je HPV negativan. U nekim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV pozitivan. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da HPV negativan pacijent sa SCC pluća ima HRAS mutaciju, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba pacijentu. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0240] U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCC pluća kod nekog subjekta sa FTI ili odabir pacijenata sa SCC pluća za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije i otpornosti na EGFR inhibitor. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća je HPV negativan. U nekim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV pozitivan. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da HPV negativan pacijent sa SCC pluća ima HRAS mutaciju i da je otporan na EGFR inhibitor, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba pacijentu. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0241] U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCC pluća kod nekog subjekta sa FTI ili odabir pacijenata sa SCC pluća za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije, pri čemu je SCC pluća refraktoran na tretman EGFR inhibitorom. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća je HPV negativan. U nekim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV pozitivan. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da je SCC pluća refraktoran na tretman EGFR inhibitorom, (b) određivanje da pacijent sa SCC pluća ima HRAS mutaciju, i naknadno (c) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba pacijentu. U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci tretiranja EGFR-inhibitor-otpornog karcinoma skvamoznih ćelija kod nekog subjekta sa FTI. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U nekim aspektima ovog otkrivanja, EGFR inhibitor je erlotinib. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U nekim načinima ostvarivanja, pacijent je tretiran EGFR inhibitorom, što je rezultovalo progresivnom bolešću. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0242] U nekim aspektima ovog otkrivanja, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCC pluća kod nekog subjekta sa FTI ili odabir pacijenata sa SCC pluća za FTI tretman na bazi prisustva HRAS mutacije, pri čemu pacijent nikada nije tretiran EGFR inhibitorom. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća je HPV negativan. U nekim načinima ostvarivanja, pomenuti SCC pluća je HPV pozitivan. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da pacijent nikada nije tretiran EGFR inhibitorom, (b) određivanje da pacijent sa SCC pluća ima HRAS mutaciju, i naknadno (c) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba pacijentu i nedavanje EGFR inhibitora. U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je erlotinib. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je gefitinib. U nekim aspektima, EGFR inhibitor je panitumumab. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti tipifarnib se daje u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
[0243] EGFR inhibitor na koji je SCC pluća refraktoran, može biti bilo koji EGFR inhibitor poznat u struci. EGFR inhibitor može biti neko anti-EGFR antitelo ili njegov antigen-vezujući fragment, na primer, cetuksimab (ERBITUX®; Bristol-Myers Squibb/Lilly), panitumumab (VECTIBIX®; Amgen), ili zalutumumab (Genmab). EGFR inhibitor takođe može biti inhibitor malog molekula. Primeri EGFR inhibitora uključuju, ali se ne ograničavaju na, reverzibilne i ireverzibilne inhibitore, kao što je erlotinib (TARCEVA®;
Genentech/Astellas Oncology), AZD9291 (AstraZeneca), gefitinib (IRESSA®; AstraZeneca), ikotinib (BPI2009H; Beta Pharma), rociletinib (CO-1686, AVL-301; Clovis Oncology), poziotinib (NOV120101, HM781-36B; Hanmi Pharmaceuticals/Spectrum Pharmaceuticals), afatinib (BIBW2292; Boehringer Ingelheim), pelitinib (EKB-569; Wyeth Pharmaceuticals), ASP8273 (Astellas), Luminespib (AUY922;
Vernalis/Novartis), i XL647 (Exelixis). U skladu sa ovim pronalaskom, EGFR inhibitor je cetuksimab.
[0244] U nekim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak tretiranja SCC pluća kod nekog subjekta na bazi prisustva HRAS mutacije i otpornosti na EGFR inhibitor. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća može biti HPV negativan SCC pluća. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća može biti HPV pozitivan SCC pluća. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća može biti recidivni/rekurentni SCC pluća. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća može biti metastatski SCC pluća. Postupak obezbeđen ovde uključuje (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od subjekta, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu ukoliko je određeno da uzorak ima HRAS mutaciju. Postupak obezbeđen ovde uključuje (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od subjekta, (b) određivanje otpornost na EGFR inhibitor, i naknadno (c) davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu ukoliko je određeno da uzorak ima HRAS mutaciju i da je otporan na EGFR inhibitor. Uzorak može biti uzorak tumora. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da pacijent sa SCC pluća ima HRAS mutaciju, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da pacijent sa SCC pluća ima HRAS mutaciju, i (b) određivanje otpornost na EGFR inhibitor, i, naknadno (c) davanje terapeutski efektivne količine FTI subjektu. U skladu sa ovim pronalaskom, FTI je tipifarnib. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuti FTI daje se u kombinaciji sa hemioterapijom. U određenim načinima ostvarivanja, pomenuta hemoterapija obuhvata terapiju na bazi platine, taksan, ili njihovu kombinaciju.
5.4. Primerni FTI i doze
[0245] U nekim načinima ostvarivanja, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje SCCHN kod nekog subjekta tipifarnibom ili za odabir SCCHN pacijenata za tretman tipifarnibom na bazi prisustva HRAS mutacije. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju tretiranje subjekta drugim FTI opisanim ovde ili drugačije poznatim u struci. U nekim načinima ostvarivanja, FTI je odabran iz grupe koju čine tipifarnib, arglabin, perilil alkohol, lonafarnib (SCH-66336), L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, i BMS-214662.
[0246] U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje oralno, parenteralno, rektalno, ili topikalno. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje oralno. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje oralno, parenteralno, rektalno, ili topikalno. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje oralno.
[0247] U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 1-1000 mg/kg telesne mase. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje dva puta na dan. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od
1
200-1200 mg dva puta na dan. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 600 mg dva puta na dan. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u dozi od 900 mg dva puta na dan. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 1-1000 mg/kg telesne mase. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje dva puta na dan. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 200-1200 mg dva puta na dan. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 600 mg dva puta na dan. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u dozi od 900 mg dva puta na dan.
[0248] U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u tretmanskim ciklusima. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje u naizmeničnim ndeljeama. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje na dane 1-7 i 15-2128-dnevnog tretmanskog ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje oralno u dozi od 900 mg dva puta na dan na dane 1-7 i 15-2128-dnevnog tretmanskog ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u tretmanskim ciklusima. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje u naizmeničnim ndeljeama. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje na dane 1-7 i 15-21 28-dnevnog tretmanskog ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje oralno u dozi od 900 mg dva puta na dan na dane 1-7 i 15-2128-dnevnog tretmanskog ciklusa.
[0249] U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje tokom najmanje 3 ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje tokom najmanje 6 ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje tokom čak do 12 ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, FTI se daje oralno u dozi od 900 mg dva puta na dan na dane 1-7 i 15-2128-dnevnog tretmanskog ciklusa tokom najmanje tri ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje tokom najmanje 3 ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje tokom najmanje 6 ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje tokom čak do 12 ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, tipifarnib se daje oralno u dozi od 900 mg dva puta na dan na dane 1-7 i 15-2128-dnevnog tretmanskog ciklusa tokom najmanje tri ciklusa.
[0250] U nekim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak tretiranja SCCHN kod nekog subjekta tipifarnibom na bazi prisustva HRAS mutacije. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN može biti HPV negativan SCCHN. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN može biti HPV pozitivan SCCHN. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN može biti recidivni/rekurentni SCCHN. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN može biti metastatski SCCHN. Postupak obezbeđen ovde uključuje (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od subjekta, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba subjektu ukoliko je određeno da uzorak ima HRAS mutaciju. Uzorak može biti uzorak tumora. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da SCCHN pacijent ima HRAS mutaciju, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba subjektu. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju davanje subjektu nekog drugog FTI opisanog ovde ili drugačije poznatog u struci. U nekim načinima ostvarivanja, FTI je odabran iz grupe koju čine tipifarnib, arglabin, perilil alkohol, lonafarnib(SCH-66336), L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, i BMS-214662.
2
[0251] U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da je SCCHN pacijent otporan na EGFR inhibitor i da ima HRAS mutaciju, i naknadno (b) davanje tipifarniba subjektu, gde se tipifarnib daje oralno u dozi od 900 mg dva puta na dan na dane 1-7 i 15-2128-dnevnog tretmanskog ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN pacijent ima recidivni/refraktorni SCCHN. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN pacijent ima HPV negativan SCCHN. U nekim načinima ostvarivanja, SCCHN pacijent ima HPV pozitivan SCCHN
[0252] U nekim načinima ostvarivanja, postupci dalje obuhvataju davanje druge terapije pacijentu koji ima SCCHN sa HRAS mutacijom. U nekim načinima ostvarivanja, druga terapija je hemoterapija, kao što je cisplatin, 5-FU, karboplatin, paklitaksel, ili na platini baziran dublet (npr., cisplatin/5-FU ili karboplatin/paklitaksel). U nekim načinima ostvarivanja, druga terapija je taksan i/ili metotreksat. U nekim načinima ostvarivanja, druga terapija je zračna terapija. U nekim načinima ostvarivanja, druga terapija uključuje one koje ciljaju PI3K put: BKM120 (buparlisib), BYL719, Temsirolimus, Rigosertib; one koje ciljaju MET put: Tivantinib, Ficlatuzumab; one koje ciljaju HER3 put, Patritumab; one koje ciljaju FGFR put: BGJ398; one koje ciljaju Put CDK4/6-ćelijskog ciklusa: Palbociklib, LEE011; RTK inhibitor:
Anlotinib i hemoterapija: Oralni Azacitidin. U nekim načinima ostvarivanja, druga terapija je imunoterapija, kao što su anti-PDl ili anti-PDLl antitela. U nekim načinima ostvarivanja, druga terapija je taksan.
[0253] U nekim načinima ostvarivanja, ovde je obezbeđen postupak tretiranja SCC pluća kod nekog subjekta tipifarnibom na bazi prisustva HRAS mutacije. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća može biti HPV negativan SCC pluća. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća može biti HPV pozitivan SCC pluća. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća može biti recidivni/rekurentni SCC pluća. U nekim načinima ostvarivanja, SCC pluća može biti metastatski SCC pluća. Postupak obezbeđen ovde uključuje (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od subjekta, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba subjektu ukoliko je određeno da uzorak ima HRAS mutaciju. Uzorak može biti uzorak tumora. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da pacijent sa SCC pluća ima HRAS mutaciju, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine tipifarniba subjektu. U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju davanje subjektu nekog drugog FTI opisanog ovde ili drugačije poznatog u struci. U nekim načinima ostvarivanja, FTI je odabran iz grupe koju čine tipifarnib, arglabin, perilil alkohol, lonafarnib (SCH-66336), L778123, L739749, FTI-277, L744832, CP-609,754, R208176, AZD3409, i BMS-214662.
[0254] U nekim načinima ostvarivanja, postupci uključuju (a) određivanje da je pacijent koji je oboleo od SCC pluća otporan na EGFR inhibitor i da ima HRAS mutaciju, i naknadno (b) davanje tipifarniba subjektu, gde se tipifarnib daje oralno u dozi od 900 mg dva puta na dan na dane 1-7 i 15-2128-dnevnog tretmanskog ciklusa. U nekim načinima ostvarivanja, pacijent oboleo od SCC pluća ima recidivni/refraktorni SCC pluća. U nekim načinima ostvarivanja, pacijent oboleo od SCC pluća ima HPV negativan SCC pluća. U nekim načinima ostvarivanja, pacijent oboleo od SCC pluća ima HPV pozitivan SCC pluća.
[0255] U nekim načinima ostvarivanja, postupci dalje obuhvataju davanje druge terapije pacijentu koji ima SCC pluća sa HRAS mutacijom. U nekim načinima ostvarivanja, druga terapija je hemoterapija, kao što je cisplatin, 5-FU, karboplatin, paklitaksel, ili na platini baziran dublet (npr., cisplatin/5-FU ili karboplatin/paklitaksel). U nekim načinima ostvarivanja, druga terapija je taksan i/ili metotreksat. U nekim načinima ostvarivanja, druga terapija je zračna terapija. U nekim načinima ostvarivanja, druga terapija uključuje one koje ciljaju PI3K put: BKM120 (buparlisib), BYL719, Temsirolimus, Rigosertib; one koje ciljaju MET put: Tivantinib, Ficlatuzumab; one koje ciljaju HER3 put, Patritumab; one koje ciljaju FGFR put: BGJ398; one koje ciljaju put CDK4/6-ćelijskog ciklusa: Palbociklib, LEE011; RTK inhibitor: Anlotinib i hemoterapija: Oralni Azacitidin. U nekim načinima ostvarivanja, druga terapija je imunoterapija, kao što su anti-PDl ili anti-PDLl antitela. U nekim načinima ostvarivanja, druga terapija je taksan.
6. Primeri
[0256] Sledeći primeri namenjeni su da ilustruju, ali ne i da ograniče ovaj pronalazak.
PRIMER I
Kliničko ispitivanje tipifarniba kod pacijenata sa čvrstim tumorima stratifikovani na osnovu HRAS mutacije
[0257] Faza 2 kliničkog ispitivanja započeta je kako bi se primenio tipifarnib u tretmanu lokalno uznapredovalih nepovlačećih ili metastatskih, recidivnih i/ili refraktornih, ne-hematoloških maligniteta sa poznatom HRAS mutacijom. Drugi predmeti uključuju bezbednost i tolerabilnost pomenutih maligniteta. Prvi istraživački predmet je da se istraži antitumor aktivnost u smislu preživljavanja (PFS) bez progresije i trajanja odgovora (DOR) tipifarniba kod pomenutih maligniteta. Drugi istraživački predmet je da se istraži izvdoljivost sakupljanja biopsija koje se mogu uskladištiti i analiziranje tih biopsija radi dektovanja tkivnih biomarkera koji su potencijalno povezani sa aktivnošću tipifarniba.
[0258] Dizajn kliničkog ispitivanja uključuje uključivanje 2 kohorte sa po 18 pacijenata svaka. Kohorta 1 uključuje subjekte sa malignim tiroidnim tumorima sa HRAS mutacijama, nezavisno od tiroidne histologije. Kohorta 2 uključuje, u fazi 1, bilo kog subjekta sa ne-hematološkim HRAS mutant tumorom koji nije tiroidni kancer, koji ispunjava potrebne kriterijume, i u fazi 2, karcinomima skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN/HNSCC). Na osnovu anti-tumor aktivnosti zapažene tokom faze 1 kohorte 2, protokol je dopunjen da ograniči uključivanje u fazi 2 kohorte 2 subjekte sa SCCHN samo sa HRAS mutacijama.
4
[0259] Kliničko ispitivanje je konstruisano da uključuju dve faze, sa prvom fazom koja uključuje 11 procenjivajućih pacijenata, i drugom fazom koja uključuje 7 dodatnih procenjivajućih pacijenata, a kohorta ne prolazi dalje u drugu fazu ako jedan ili ni jedan predmetni odgovor nije zapažen u kohorti u prvoj fazi. Kliničko ispitivanje se smatra pozitivnim ukoliko je zapaženo najmanje 4 odgovora u kohorti od 18 subjekata. Primarna krajnja tačka je predmetna brzina odgovora, a određivanja odgovora tumora sprovode se u skladu sa kriterijumima za procenu odgovora u verziji 1.1 kriterijuma za čvrste tumore (potrebna je potvrda odgovora).
[0260] U skladu sa protokolom, tipifarnib se daje da se uključe pacijenti u početnoj dozi od 900 mg, oralno uz hranu, dva puta na dan (b.i.d.) tokom 7 dana u naizmeničnim nedeljama (Dani 1-7 i 15-21) u 28 dnevnih ciklusa. U odsustvu toksičnosti kojima se ne može upravljati, subjekti mogu da nastave da primaju tretman tipifarnibom tokom čak do 12 meseci u odsustvu progresije bolesti i toksičnosti kojom se ne može upravljati. Tretman se može bnastaviti i duže od 12 meseci posle dogovora ispitivača i sponzora. Po nahođenju ispitivača, doza tipifarniba može biti povišena do 1200 mg b.i.d. ako subjekt nije iskusio toksičnosti ograničene dozama pri 900 mg doznom nivou.
[0261] Određivanja tumora izvedena su pri skriningu i približno svake 8 nedelje tokom prvih 6 meseci (ciklusi 2, 4, 6), a zatim svakih 12 nedelja (ciklusi 9, 12, 15, itd.) do progresije bolesti, sa početkom na kraju ciklusa 2.
[0262] Subjekti koji su razvili ozbiljne sporedne efekte (SAE) ili ≥ čistoća 2 tretman-pojavljujuće štetni efekti (TEAE) koji se smatraju povezanim sa tipifarnibom i traju ≥ 14 dana neće biti podvrgnuti povećavanju doze. Postepene 300 mg dozne redukcije radi kontrolisanja sa tretmanom povezanih, tretmanom izazvanih toskičnosti takođe su dozvoljene.
[0263] Subjekti koji su razvili ozbiljne spoedne efekte (SAE) ili ≥ čistoća 2 tretman-pojavljujuće štetni efekti (TEAE) koji se smatraju povezanim sa tipifarnibom i traju ≥ 14 dana neće biti podvrgnuti povećavanju doze. Postepene 300 mg dozne redukcije radi kontrolisanja sa tretmanom povezanih, tretmanom izazvanih toskičnosti takođe su dozvoljene.
Ispitna određivanja:
[0264] Skrining. Kao deo procedure skrininga, svi ispitni subjekti prošli su sledeće: ispunjavanje Obrasca informisane saglasnosti (ICF), procena kriterijuma uključivanja/isključivanja, sakupljanje informacija o statusu tumora HRAS, medicinska istorija koja uključuje ishod i trajanje odgovora na poslednju prethodnu antikancer terapiju, obavljanje fizičkog pregleda, uključujući masu i vitalne znake, primena komkominantnih lekova, određivanje štetnih efekata, 12-lead ECG, status ECOG performansi, standardni laboratoriski paneli koji uključuju hematologiju, hemiju, koagulaciju, i urinalzu, test trudnoće kod žena sa potencijalnim začećima, i snimanje osnovne linije tumora. Tumorski markeri iz plazme mogu takođe biti sakupljeni u ovoj tački ako ispitivač smatra da su od interesa. Sakupljanje tiroglobulinskih i antitiroglobulinskih antitela za različit tiroidni kancer i kalcitonin i CEA za medularni tiroidni kancer smatra se preporučljivim.
[0265] Faza tretmana. Procene koje se izvode na dan 1 (+/- 2 dana) pri svakom tretmanskom ciklusu uključuju: fizički pregled baziran na simptomima, 12-lead ECG (Ciklus 1 samo), status ECOG performansi, standardni laboratorijski paneli, test trudnoće kod žena sa potencijalnim začećem, i određivanje konkominantnih lekova i štetnih efekata. Snimanje tumora ponavlja se približno svakih 8 nedelja tokom prvih 6 meseci (ciklusi 2, 4, 6) a zatim svakih 12 nedelja (ciklusi 9, 12, 15, itd.) do potvrde o progresiji bolesti, počevši na kraju ciklusa 2 (Dan 22+/- 5 dana) ili češće ako ispitivač to smatra potrebnim. Uzorci krvi za određivanje tumorskih markera u serumu, takođe se sakupljaju u istim vremenskim tačkama kad i određivanje snimanjem tumora ukoliko su uzorci prethodno sakupljen tokom procedure skrininga.
[0266] Poseta na kraju tretmanat. Poseta na kraju tretmana odvija se približno 30 dana od poslednje doze ispitnog tretmana ili neposredno pre početka bilo koje druge antikancer terapije, šta god da se od toga odvija prvo. Subjekti imaju kompletan fizički pregled, status ECOG performansi, 12-lead ECG, standardne laboratorijske panele, test trudnoće za žene sa potencijalnim začećem, i određivanje konkominantnih lekova i štetnih efekata. Dalje praćenje bezbednosti raspoređeno je u odsustvu oporavka od štetnih efekata koji su povezani sa tretmanom.
[0267] Dodatno praćenje. Snimanje tumora i uzorakaza određivanje tumorskih markera u serumu ponavlja se u intervalima od približno 8 nedelja tokom prvih 6 meseci (ciklusi 2, 4, 6) a zatim svakih 12 nedelja (ciklusi 9, 12, 15, itd.) do potvrde o progresiji bolesti. Nakon progresije bolesti, subjekti se kontaktiraju radi preživljavanja, i primene drugih antikancer tretmana svakih 12 nedelja ili sve dok ne dođe do smrti ili 12 meseci posle završenog priraštaja u ispitnoj kohorti subjekta.
PRIMER II
Objektivni odgovori sa tipifarnibom kod skvamoznog karcinoma glave i vrata sa HRAS mutacijama posle neuspelog tretmana cetuksimabom
[0268] Tri subjekta sa dijagnozom karcinoma skvamoznih ćelija karcinoma glave i vrata (SCCHN) uključeni su u fazu 2 istraživačkog ispitivanja otvorenog obeležja iz Primera I. Subjekt 1 je 77 godišnji belac sa dijagnozom karcinoma cilindričnih ćelija nosne šupljine/karcinoma tranzicionih ćelija i SCCHN dušnika kao drugog primarnog koji se priključio ispitivanju sa tipifarnibom posle lokalnog relapsa posle prethodne terapije paklitakselom, karboplatinom i cetuksimabom. Najbolji odgovor na terapiju cetuksimabom sa hemoterapijom kod ovog subjekta bio je stabilizacija bolesti. Subjekt 2 je 21 godišnji belac sa dijagnozom SCC maksile i SCCHN usne duplje kao drugi primaran i metastazama na plućima. Subjekt 3 je 59 godišnji belac sa SCCHN usne duplje. Subjekt 2 i 3 primaju terapiju cetuksimaba samu ili u kombinaciji sa hemioterapijom, respektivno, subjekt 2 sa kratkotrajnim progresijama (2 ciklusa), praćeno progresivnom bolešću, i subjekt 3 sa najboljim odgovorom progresivne bolesti. Sekvenciranje tumora sledeće generacije otktiva prisustvo Q22K HRAS mutacija u tumoru subjekta 1 i Q61K HRAS mutacija u subjektima 2 i 3. Nisu otkrivene CASP8, TP53, ili PIK3CA mutacije. Tumor subjekta 2 takođe nosi MAPK1 E322K mutaciju kao i tačkaste mutacije na ABL1, NOTCH3, RET i ROS1. HPV status za ove subjekte je na čekanju.
[0269] Kao deo faze 2 ispitivanja tipifarniba, subjekti primaju tretman tipifarnibom u početnoj dozi od 900 mg, po, bid dnevno na dane 1-7 i 15-2128-dnevnih tretmanih ciklusa. Subjekt 1 prima tretman sa 900 mg bid tokom 11 ciklusa u kojoj tački se njegova doza tipifarniba snižava na 600 mg bid zbog pojave periferne neuropatije NCI CTCAE 4.03 stepena 2. On nastavlja sa tretmanom i trenutno je preko jedne godine na ispitivanju. Subjektu 2 je redukovana doza na 600 mg bid, a zatim na 300 mg bid tokom ciklusa 1 zbog periferne neuropatije stepena 2 i nastavlja sa tretmanom tokom 6 dodatnih ciklusa do simptomatičnog pogoršanje/povlačenja subjekta na ciklus 7. Subjekt 3 prima 8 ciklusa tretmana sa dozom od 900 mg bid i nastavlja sa ispitivanjem. Druge toksičnosti zapažene ko ovih subjekata bile su konzistentne sa ukupnim bezbednosnim profilom prethodno prijavljenim za tipifarnib (Mesa. Expert Rev Anticancer Ther.2006;6:313-90).
[0270] Određivanja tumora izvedeno je pri skriningu sibjekta i približno svakih 8 nedelja tokom prvih 6 meseci (ciklusi 2, 4, 6) a zatim svakih 12 nedelja (ciklusi 9, 12, 15, itd.) do progresije bolesti, počevši na kraju ciklusa 2. Dodatna određivanja tumora mogla bi se sprovesti ako ispitivač smatra da su neophodna ili za potvrdu predmetnog odgovora. I subjekt 1 i 3 iskusili su potvrđene predmetne delimične odgovore u skladu sa RECIST 1.1 kriterijumima. Odgovori ispinjavaju kriterijume posle 6 i 2 ciklusa tretmana, respektivno. Subjekt 2 je iskusio stabilizaciju bolesti sa manjom 8% regresijom. Njegov poslednji sken tumora na ispitivanju nije ispunilo kriterijume snimanja za progresiju bolesti, ali je napustio ispitivanje posle sedam meseci stabilizacije bolesti zbog simptomatičnog pogoršanja. CT skenovi tumor odgovora kod pacijenta 1 na osnovnoj liniji i na ciklusu 4, dan 22, prikazani su na Fig.1A-B.
[0271] Ukratko, ovde su prijavljeni ishodi za tri subjekta sa uznapredovalim HRAS mutant SCCHN koji je iskusio značajni klinički benefit od terapije tipifarnibok. Poznato je da HRAS igra još značajniju ulogu u odnosu na druge RAS vrste u SCCHN, naročito kod tumora usne duplje i kod onih koji su HPV negativni (Saranath et al. Br J Kancer.1991;63:573-578; Anderson et al. J Otolaryngol.1992;21:321-326; Anderson et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg.1994;120:755-760). Ukupnu, približno 5% SCCHN karcinoma, ali čak do 16% prijavljeno je kod HPV negativnih oralnih karcinoma (Nat Commun.2013;4:2873). Skorija sveobuhvatna genomska karakterizacija SCCHN od strane Cancer Genome Atlas Nedvark (Nature 517, 576-582, 2015) otkriva postojanje podgrupe tumora usne duplje sa retkim brojem izmena u konjukciji sa aktivirajućim mutacijama HRAS ili PIK3CA, kuplovana sa inaktivirajućim mutacijama CASP8, NOTCH1 i TP53. U skladu sa ovom grupom, tro-gena konstelacija TP53 divljeg tipa sa mutant HRAS i/ili CASP8 može činiti alternativni put do geneze tumora.
[0272] Cetuksimab je trenutno odobren za upotrebu kao prvo linijski tretman SCCHN u kombinaciji sa hemioterapijom ili zračenjem ili u drugo linijskoj postavci kao tretman pojedinačnim agensom posle neuspele terapije na bazi platine. Ne postoje ni restrikcije ni preporuke za upotrebu u SCCHN u skladu sa RAS genskim statusom. U ovom ispitivanju, subjekt 1 imao je najbolji odgovor stabilne bolesti na njegov poslednji prethodni anti-kancer režim (kombinacija hemoterapije i cetuksimaba) dok su subjekti 2 i 3 bili refraktorni na prethodnu monoterapiju cetuksimaba ili u kombinaciji sa hemioterapijom, respektivno. Od interesa, subjekti 2 i 3 imali su tumore usne duplje koji nose Q61K hotspot mutaciju dok je subjekt 1 imao neuobičajeno Q22K mutaciju. Nejasno je da li je ishod diferencijacije na tretman cetuksimabom mogao da bude delom povezan sa histologijom ili vrstom HRAS mutacije.
[0273] Tipifarnib je potentan i selektivan FTI. Faza II i III ispitivanja ovog agensa kao monoterapije za čvrste tumore bilaje razočaravajuća dok je neka obećavajuća aktivnost zapažena kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom i akutnom mijeloidnom leukemijom (Mesa. Expert Rev Anticancer Ther.
2006;6:313-90). Slično tome, prethodno ispitivanje drugog FTI, lonafarniba, na pacijentima sa rekurentnim SCCHN posle na platini bazirane terapije zatvoreno je kao privremena analiza zbog odsustva predmetnih odgovora (Hanrahan et al. Am J Clin Oncol.2009;32:274-9). Rezultati ovog ispitivanja snažno podržavaju hipotezu da tumor HRAS mutacija može da doprinese identifikaciji SCCHN pacijenata kojima bi mogla da prija tipifarnib terapija. HRAS mutacije takođe mogu pokrenuti primarnu ili stečenu otpornost na tretman sa standardom terapije nege bazirane na cetuksimabu. Dalje ispitivanje ove hipoteze opravdano.
PRIMER III
Efikasnost eksperimenata izvedenih sa tipifarnibom na ksenograft modelu izvedenom od pacijenta koji je oboleo od HRAS-mutant humanog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata
[0274] Eksperimentalni postupci i procedure. Fragmenti tumora iz zaliha miševa inokulisani tkivima odabranog primarnog humanog kancera glave i vrata, sakupljeni su i upotrebljeni za inokulaciju u BALB/c golih miševa. Svaki miš je inokulisan subkutano u desni bok fragmentom modela HN1420 primarnog humanog kancera glave i vrata (R4P5, 2-4 mm prečnika) za razvoj tumora na dan -26.
HN1420 je imao A146P HRAS mutaciju i TP53 divljeg tipa i otporan je na cetuksimab. Miševi su grupisani kada je prosečna veličina tumora dostigla oko 224 mm<3>na dan 0. Miševi su nasumično alocirani u 2 eksperimentalne grupe u skladu sa veličinama njihovih tumora. U svakoj grupi bilo je 3 miša, 3 miša po kavezu. Taj dan je označen kao dan 0. Ispitni predmeti davani su miševima koji nose tumor od dana 1 do dana 21 sa rasporedom dva puta dnevno (BID) × 21 u skladu sa prethodno određenim režimom pokazano u Tabeli 1.
Tabela 1. Ispitni dizajn
[0275] Veličina tumora merena je dva puta nedeljno u dve dimenzije primenom kalipera, a zapremina je ispoljena u mm<3>primenom formule: TV = 0.5 a × b<2>, u kojoj a i b predstavljau duge i kratke prečnike tumora, respektivno. Veličina tumora onda se koristi za izračunavanje inhibicije rasta tumora (TGI) i T/C, kako je opisano ispod:
[0276] Inhibicija rasta tumora, %TGI= (1-(Ti-T0)/(Vi-V0))* 100; Tikao srednja zapremina tumora tretmanske grupe na dan merenja; To kao srednja zapremina tumora tretmanske grupe na dan 1; Vikao srednja zapremina tumora kontrolne grupe na dan merenja; V0kao zapremina tumora kontrolne grupe na dan 1.
[0277] T/C vrednost (%) je pokazatelj odgovora tumora na tretman, i jedna od najčešće upotrebljenih krajnjih tačaka anti-tumor aktivnosti; T i C su srednja zapremina tumora tretmanske i kontrolne grupe, respektivno, na dati dan.
[0278] Zbirne statistike, koje uključuju srednju vrednost i standardnu grešku srednje vrednosti (SEM), obezbeđene su za zapreminu tumora svake grupe u svakoj vremenskoj tački. Statistička analiza razlike u zapremini tumora među grupama na završetku ispitivanja, sprovedena je primenom nezavisan t-test uzorka. Svi podaci analizirani primenom SPSS 16.0. P < 0.05 uzeti su u obzir kao statistički značajni.
[0279] Kratak pregled rezultata i diskusija. Efikasnost tipifarniba (R115777) procenjena je u tretmanu HUPRIME® ksenograftskog modela raka glave i vrata HN1420 na ženkama BALB/c golih miševa.
[0280] U grupi 1 (nosač, p.o., BID × 21) i grupi 2 (Tipifarnib, 80 mg/kg, p.o., BID × 21), telesne mase se menjaju na završetku ispitivanja, 1 nedelju posle poslednje doze, iznosi 6.95% i 1.12%, respektivno (nije prikazano). Nije bilo ni jedno uginuće životinje, značajni gubitak u telesnoj masi, ili pauza u doziranju tokom ispitivanja. Prema tome, ispitno jedinjenje Tipifarnib dobro je tolerisano od strane HN1420 tumor-nosećih miševa.
[0281] Kako je pokazano u Tabeli 2, veličine tumora rapidno se povećavaju kod životinja tretiranih nosačem, dostižući prosek od oko 650 mm<3>posle jedne nedelje, preko 1000 mm<3>unutar dve nedelje i preko 1700 mm<3>do kraja ispitivanja. Suprotno tome, tumori kod životinja koje su primale tipifarnib ostali su suštinski nepromenjeni za prve dve nedelje, a veličina je povećana samo za prosečno 150 mm<3>tokom četiri nedelje koliko je trajao eksperiment.
Tabela 2 Veličine tumora HN1420 u različitim tretmanskim grupama
[0282] Kako je prikazano na Fig.2, srednja veličina tumora kod miševa tretiranih nosačem dostiže 1494.1 mm3 na dan 21. Stabilizacija zapremine tumora postignuta je kod miševa tretiranih tipifarnibom sa TGI od 99% i T/C od 16% (P < 0.001). Rezultati veličina tumora u različitim grupama u različitim vremenskim tačkama posle tretmana pokazani su u Tabeli 3.
Tabela 3. Antitumor aktivnost tipifarniba u tretmanu HUPRIME® ksenograftskog modela raka glave i vrata HN1420
[0283] Ukratko, Tipifarnib (R115777) proizvodi značajnu anti-tumor aktivnost protiv primarnog HUPRIME® ksenograftskog modela raka glave i vrata HN1420 u ovom ispitivanju.
PRIMER IV
Efikasnost eksperimenata izvedenih sa tipifarnibom ksenograft modelu izvedenom od pacijenta sa HRAS-mutant karcinomom skvamoznih ćelija pluća
[0284] Eksperimentalni Postupci i Procedure. Fragmenti tumora iz zaliha miševa inokulisani sa odabranim primarnim humanim NSCLC tkivima sakupljeni su i upotrebljeni za inokulaciju BALB/c golih miševa. Svaki miš je inokulisan subkutano u desni bok fragmentom primarnog humanog NSCLC modela LU1513 (R4P6, 2-4 mm prečnika) za razvoj tumora. LU1513 je imao Q61K HRAS mutaciju i V216M TP53 mutaciju i otporan je na cetuksimab. Miševi su grupisani kada je prosečna veličina tumora dostigla oko 212 mm<3>posle 55 dana. Miševi su nasumično alocirani u 2 eksperimentalne grupe u skladu sa veličinama njihovih tumora. U svakoj grupi bilo je 3 miša, 3 miša po kavezu. Taj dan je označen kao dan 0. Ispitni predmeti davani su miševima koji nose tumor od dana 1 do dana 21 sa rasporedom dva puta dnevno (BID) × 21 u skladu sa prethodno određen režimom koji se takođe koristi i za HN1420 model i pokazan je u prethodnoj Tabeli 1. Veličina tumora merena je dva puta nedeljno u dve dimenzije primenom kalipera, a zapremina je ispoljena u mm<3>primenom formule: TV = 0.5 a × b<2>, u kojoj a i b predstavljau duge i kratke prečnike tumora, respektivno. Veličina tumora onda se koristi za izračunavanje TGI, T/C, kako je prethodno opisano u Primeru III. Statističke analize izvedene su i iumačene kao i za HN1420 model.
[0285] Kratak pregled rezultata i diskusija. Efikasnost tipifarniba (R115777) procenjena je u tretmanu HUPRIME® NSCLC ksenograftskog modela LU1513 na ženkama BALB/c golih miševa.
[0286] U grupi 1 (nosač, p.o., BID × 21) i grupi 2 (Tipifarnib, 80 mg/kg, p.o., Bid × 21), telesne mase se menjaju na završetku ispitivanja i iznose -5.13% i -0.54%, respektivno (Fig.3). Nije bilo ni jedno uginuće životinje, značajni gubitak u telesnoj masi, ili pauza u doziranju tokom ispitivanja. Prema tome, ispitno jedinjenje Tipifarnib dobro je tolerisano od strane LU1513 tumor-nosećih miševa.
[0287] Kako je pokazano u Tabeli 4, veličine tumora povišene su veoma brzo kod životinja tretiranih nosačem, dostižući prosek od oko 375 mm<3>posle jedne nedelje, preko 500 mm<3>unutar dve nedelje i preko 1000 mm<3>do kraja ispitivanja. Suprotno tome, tumori kod životinja koje su primale tipifarnib jedva da su uopšte porasli tokom trajanja eksperimenta; zaista, posle 28 dana, prosečna veličina tumora bila je nešto manja nego na dan 1. Među pojedinačnim tumor-nosećim životinjama, jedan tumor bio je umereno veće veličine, jedan je ostao statičan, a treći se smanjio za približno 75%.
1
Tabela 4. Veličine tumora LU1513 u različitim tretmanskim grupama
[0288] Kako je prikazano na Fig.2, srednja veličina tumora kod miševa tretiranih nosačem dostiže 1058.26 mm<3>na završetku ispitivanja. Stabilizacija zapremine tumora postignuta je kod miševa tretiranih tipifarnibom sa TGI od 101% i T/C od 18% (P = 0.007). Rezultati veličina tumora u različitim grupama u različitim vremenskim tačkama posle tretmana prikazani su u Tabeli 5.
Tabela 5. Antitumor aktivnost tipifarniba u tretmanu HUPRIME® NSCLC ksenograftskog modela LU1513
2
[0289] Ukratko, ispitno jedinjenje Tipifarnib (R115777) proizvelo je značajnu anti-tumor aktivnost protiv primarnog HUPRIME® NSCLC ksenograftskog modela LU1513 u ovom ispitivanju.
4

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Tipifarnib za upotrebu u postupku tretiranja cetuksimab-refraktornog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (SCCHN) kod nekog subjekta, pri čemu SCCHN ima HRAS mutaciju.
  2. 2. Tipifarnib za upotrebu u postupku tretiranja cetuksimab-refraktornog karcinoma skvamoznih ćelija pluća (SCC pluća) kod nekog subjekta, pri čemu SCC pluća ima HRAS mutaciju.
  3. 3. Tipifarnib za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, gde pomenuti SCCHN ili pomenuti SCC pluća nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju.
  4. 4. Tipifarnib za upotrebu prema zahtevu 3, gde pomenuti SCCHN ili pomenuti SCC pluća ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa.
  5. 5. Tipifarnib za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, gde postupak obuhvata: (a) određivanje prisustva ili odsustva HRAS mutacije u uzorku uzetom od pomenutog pacijenta, i naknadno (b) davanje terapeutski efektivne količine pomenutog tipifarniba pomenutom subjektu ako je utvrđeno da pomenuti uzorak ima HRAS mutaciju.
  6. 6. Tipifarnib za upotrebu prema zahtevu 5, gde postupak dalje obuhvata određivanje prisustva ili odsustva K-Ras mutacije ili N-Ras mutacije; i gde jeutvrđeno da pomenuti uzorak nema K-Ras mutaciju ili N-Ras mutaciju.
  7. 7. Tipifarnib za upotrebu prema zahtevu 6, gde je utvrđeno da pomenuti uzorak ima K-Ras divljeg tipa i N-Ras divljeg tipa.
  8. 8. Tipifarnib za upotrebu prema bilo kom od zahteva 5 do 7, gde pomenuti uzorak is a tkivo biopsija ili a biopsija tumora.
  9. 9. Tipifarnib za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, gde je pomenuti SCCHN ili pomenuti SCC pluća HPV (Humani papilomavirus) negativan.
  10. 10. Tipifarnib za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 9, gde je pomenuti SCCHN ili pomenuti SCC pluća u uznapredovaloj fazi ili je metastatski.
  11. 11. Tipifarnib za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 10, gde je pomenuti SCCHN recidivni SCCHN ili je pomenuti SCC pluća recidivni SCC pluća.
  12. 12. Tipifarnib za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 11, gde pomenuti SCCHN predstavlja SCCHN dušnika, SCCHN maksile, ili SCCHN usne duplje.
  13. 13. Tipifarnib za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 12, gde pomenuta HRAS mutacija obuhvata aminokiselinsku supstituciju na kodonu odabranom iz grupe koju čine G12, G13, Q61, Q22, K117, A146, i bilo koja njihova kombinacija.
RS20210406A 2016-11-03 2017-11-02 Inhibitori farneziltransferaze za upotrebu u tretiranju kancera RS61745B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662417044P 2016-11-03 2016-11-03
EP17842428.9A EP3534885B1 (en) 2016-11-03 2017-11-02 Farnesyltransferase inhibitors for use in treating cancer
PCT/US2017/059686 WO2018085518A2 (en) 2016-11-03 2017-11-02 Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61745B1 true RS61745B1 (sr) 2021-05-31

Family

ID=61249690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210406A RS61745B1 (sr) 2016-11-03 2017-11-02 Inhibitori farneziltransferaze za upotrebu u tretiranju kancera

Country Status (27)

Country Link
US (2) US11124839B2 (sr)
EP (2) EP3534885B1 (sr)
JP (1) JP2019534290A (sr)
KR (1) KR20190082247A (sr)
CN (1) CN110325212B (sr)
AR (1) AR110031A1 (sr)
AU (1) AU2017353838A1 (sr)
BR (1) BR112019009000A2 (sr)
CA (1) CA3042747A1 (sr)
DK (1) DK3534885T3 (sr)
EA (1) EA201991091A1 (sr)
ES (1) ES2863730T3 (sr)
HR (1) HRP20210544T1 (sr)
HU (1) HUE053927T2 (sr)
IL (1) IL266182A (sr)
LT (1) LT3534885T (sr)
MX (1) MX388084B (sr)
MY (1) MY190861A (sr)
PH (1) PH12019500927A1 (sr)
PL (1) PL3534885T3 (sr)
PT (1) PT3534885T (sr)
RS (1) RS61745B1 (sr)
SG (1) SG11201903786UA (sr)
SI (1) SI3534885T1 (sr)
SM (1) SMT202100207T1 (sr)
TW (1) TW201818965A (sr)
WO (1) WO2018085518A2 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE044698T2 (hu) * 2015-08-17 2019-11-28 Kura Oncology Inc Kezelési módszer rákos páciensek kezelésére farnezil-transzferáz inhibitorokkal
JP2019534290A (ja) 2016-11-03 2019-11-28 クラ オンコロジー， インコーポレイテッド 癌の治療方法において使用するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤
TWI846703B (zh) 2018-06-19 2024-07-01 日商武田藥品工業股份有限公司 癌症治療方法
TW202031259A (zh) * 2018-11-01 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症之方法
TW202038953A (zh) * 2018-12-21 2020-11-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 鱗狀細胞癌之治療
AU2020254492A1 (en) * 2019-03-29 2021-11-11 Kura Oncology, Inc. Methods of treating Squamous Cell Carcinomas with farnesyltransferase inhibitors
AR118528A1 (es) * 2019-03-29 2021-10-20 Kura Oncology Inc Métodos para tratar carcinomas de células escamosas con inhibidores de farnesiltransferasa
EP4054579A1 (en) * 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US4018653A (en) 1971-10-29 1977-04-19 U.S. Packaging Corporation Instrument for the detection of Neisseria gonorrhoeae without culture
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4016043A (en) 1975-09-04 1977-04-05 Akzona Incorporated Enzymatic immunological method for the determination of antigens and antibodies
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4424279A (en) 1982-08-12 1984-01-03 Quidel Rapid plunger immunoassay method and apparatus
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5322770A (en) 1989-12-22 1994-06-21 Hoffman-Laroche Inc. Reverse transcription with thermostable DNA polymerases - high temperature reverse transcription
US5310652A (en) 1986-08-22 1994-05-10 Hoffman-La Roche Inc. Reverse transcription with thermostable DNA polymerase-high temperature reverse transcription
US5561058A (en) 1986-08-22 1996-10-01 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for coupled high temperatures reverse transcription and polymerase chain reactions
US5693517A (en) 1987-06-17 1997-12-02 Roche Molecular Systems, Inc. Reagents and methods for coupled high temperature reverse transcription and polymerase chain reactions
CA1340843C (en) 1987-07-31 1999-12-07 J. Lawrence Burg Selective amplification of target polynucleotide sequences
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
CA1340807C (en) 1988-02-24 1999-11-02 Lawrence T. Malek Nucleic acid amplification process
US4870287A (en) 1988-03-03 1989-09-26 Loma Linda University Medical Center Multi-station proton beam therapy system
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
CA2020958C (en) 1989-07-11 2005-01-11 Daniel L. Kacian Nucleic acid sequence amplification methods
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5976851A (en) 1990-04-18 1999-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the identification, characterization, and inhibition of farnesyl protein transferase
US5420245A (en) 1990-04-18 1995-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas Tetrapeptide-based inhibitors of farnesyl transferase
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
ZA918965B (en) 1990-11-13 1992-08-26 Siska Diagnostics Inc Nucleic acid amplification by two-enzyme,self-sustained sequence replication
US5455166A (en) 1991-01-31 1995-10-03 Becton, Dickinson And Company Strand displacement amplification
US5238922A (en) 1991-09-30 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
ATE205542T1 (de) 1992-03-04 2001-09-15 Univ California Vergleichende genomhybridisierung
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5504212A (en) 1992-10-29 1996-04-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5686472A (en) 1992-10-29 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
WO1994026723A2 (en) 1993-05-14 1994-11-24 Genentech, Inc. ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS
US5965539A (en) 1993-05-18 1999-10-12 Univeristy Of Pittsburgh Inhibitors of prenyl transferases
US5602098A (en) 1993-05-18 1997-02-11 University Of Pittsburgh Inhibition of farnesyltransferase
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5721236A (en) 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5523430A (en) 1994-04-14 1996-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Protein farnesyl transferase inhibitors
FR2721021B1 (fr) 1994-06-10 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase, leur préparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent.
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5491063A (en) 1994-09-01 1996-02-13 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for in-solution quenching of fluorescently labeled oligonucleotide probes
US5661161A (en) 1994-09-29 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5585359A (en) 1994-09-29 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5491164A (en) 1994-09-29 1996-02-13 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5571673A (en) 1994-11-23 1996-11-05 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for in-solution quenching of fluorescently labeled oligonucleotide probes
FR2729390A1 (fr) 1995-01-18 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2730491B1 (fr) 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5684013A (en) 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5700806A (en) 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5534537A (en) 1995-03-29 1996-07-09 Merck & Co., Inc. Prodrugs of inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5578629A (en) 1995-03-29 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Benzamide-containing inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5972984A (en) 1995-06-06 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5756528A (en) 1995-06-06 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
FR2736641B1 (fr) 1995-07-10 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2736638B1 (fr) 1995-07-12 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
DE69620445T2 (de) 1995-12-08 2002-12-12 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
US5874442A (en) 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5968965A (en) 1996-01-30 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5852010A (en) 1996-04-03 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5780492A (en) 1996-04-03 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5965578A (en) 1996-04-03 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0904080A4 (en) 1996-04-03 2001-08-01 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
US5891889A (en) 1996-04-03 1999-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5869682A (en) 1996-04-03 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939557A (en) 1996-04-03 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5880140A (en) 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2251716A1 (en) 1996-04-15 1997-10-23 W. Gillies Mckenna Sensitization of cells to radiation and chemotherapy
US5760395A (en) 1996-04-18 1998-06-02 Universities Research Assoc., Inc. Method and apparatus for laser-controlled proton beam radiology
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5773455A (en) 1996-06-28 1998-06-30 Biomeasure, Incorporated Inhibitors of prenyl transferases
US5767274A (en) 1996-06-28 1998-06-16 Biomeasure, Incorporated Prenyl transferase inhibitors
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
KR100232231B1 (ko) 1996-09-13 2000-03-02 김영환 비휘발성 메모리 소자의 데이터 기입 장치 및 방법
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
US5972966A (en) 1996-12-05 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998027980A2 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
ATE252104T1 (de) 1996-12-20 2003-11-15 Tovarischestvo S Ogranichennoi Verfahren und gerät zur herstellung von 1ss, 10ss-epoxy-13-dimethylamino-guaia-3(4)-en-6,12- lid- hydrochlorid
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
RU2205831C2 (ru) 1997-04-25 2003-06-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Хиназолиноны, ингибирующие фарнезилтрансферазу
CN100525766C (zh) 1997-06-02 2009-08-12 詹森药业有限公司 用作平滑肌细胞增殖抑制剂的（咪唑-5-基）甲基-2-喹啉酮衍生物
CA2316273A1 (en) 1998-01-16 1999-07-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release composition, method of its production and use thereof
JP4022044B2 (ja) 1998-03-05 2007-12-12 フォーミュラ ワン アドミニストレイション リミテッド データ通信システム
US6303654B1 (en) 1998-03-12 2001-10-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Acyclic monoterpenoid derivatives
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
AU5086499A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Merck & Co., Inc. Process for making farnesyl-protein transferase inhibitors
HRP20000904A2 (en) 1998-07-06 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies
PL193464B1 (pl) 1998-07-06 2007-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej
TR200101343T2 (tr) 1998-08-27 2001-09-21 Pfizer Products Inc. Kansere karşı kullanılan maddeler olarak alkinil-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri
DE69923849T2 (de) 1998-08-27 2006-01-12 Pfizer Products Inc., Groton Quinolin-2-on-derivate verwendbar als antikrebsmittel
US6927024B2 (en) 1998-11-30 2005-08-09 Genentech, Inc. PCR assay
DK1140935T3 (da) 1998-12-23 2003-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2-anellerede quinolinderivater
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20040157882A1 (en) 1999-11-30 2004-08-12 End David William Method of use of (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives to inhibit smooth muscle cell proliferation
WO2001042507A1 (en) 1999-12-09 2001-06-14 Advanced Research & Technology Institute Fluorescent in situ rt-pcr
SI1255537T1 (sl) 2000-02-04 2006-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitorji farnezil protein transferaze za zdravljenje raka dojk
ATE375794T1 (de) 2000-02-24 2007-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Dosierschema enthaldend farnesyl protein transferase inhibitoren für die behandlung von krebs
JO2361B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
DE60118953T2 (de) 2000-11-28 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl-protein-transferasehemmer zur behandlung der entzündlichen darmerkrankung
DE60230017D1 (de) 2001-02-15 2009-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen
CN100523216C (zh) 2001-03-02 2009-08-05 匹兹堡大学 Pcr方法
BRPI0208075B8 (pt) 2001-03-12 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv processo para a preparação de compostos de imidazol
JP2004526776A (ja) 2001-04-25 2004-09-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 悪液質を治療するためのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
JP2005522990A (ja) 2001-10-30 2005-08-04 オルソ−クリニカル ダイアグノスティクス，インコーポレイティド 白血病の評価及び処理方法
EP1490065B1 (en) 2002-03-22 2007-06-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinolinone and quinazolinone derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7122799B2 (en) 2003-12-18 2006-10-17 Palo Alto Research Center Incorporated LED or laser enabled real-time PCR system and spectrophotometer
JP5008554B2 (ja) 2004-05-03 2012-08-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾール化合物の製造用のジアステレオ選択的合成方法
CN100567291C (zh) 2004-05-03 2009-12-09 詹森药业有限公司 用6-溴-4-(3-氯苯基)-2-甲氧基喹啉进行的非对映选择性合成方法
DE602005007604D1 (de) 2004-05-03 2008-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Diastereoselektive addition von lithiiertem n-methylimidazol an sulfinimine
ES2403060T3 (es) 2004-11-05 2013-05-13 Janssen Pharmaceutica Nv Uso terapéutico de inhibidores de la farnesiltransferasa y métodos de control de la eficacia de los mismos.
ATE475408T1 (de) 2005-10-14 2010-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Formulierungen von tipifarnib zur intravenösen verabreichung
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
KR20110015448A (ko) 2008-06-03 2011-02-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. 암 치료와 관련된 혈액 질환을 예방하기 위한 ｔｐｏ 모방 펩티드
CA2806112C (en) 2010-07-28 2023-03-21 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors
US11559540B2 (en) 2010-07-28 2023-01-24 Janssen Pharmaceutica Nv Method of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors
WO2014160130A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Oncoceutics, Inc. Combination therapy with 7-benzyl-10-(2-methylbenzyl)-2,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(3h)-one
US11331312B2 (en) 2014-04-25 2022-05-17 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Treatment of H-Ras-driven tumors
HUE044698T2 (hu) 2015-08-17 2019-11-28 Kura Oncology Inc Kezelési módszer rákos páciensek kezelésére farnezil-transzferáz inhibitorokkal
JP2019534290A (ja) 2016-11-03 2019-11-28 クラ オンコロジー， インコーポレイテッド 癌の治療方法において使用するためのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
SI3534885T1 (sl) 2021-08-31
US11124839B2 (en) 2021-09-21
SG11201903786UA (en) 2019-05-30
WO2018085518A2 (en) 2018-05-11
EP3838275A1 (en) 2021-06-23
SMT202100207T1 (it) 2021-07-12
DK3534885T3 (da) 2021-04-12
WO2018085518A3 (en) 2018-07-12
PT3534885T (pt) 2021-04-13
AR110031A1 (es) 2019-02-13
HUE053927T2 (hu) 2021-07-28
US20210381063A1 (en) 2021-12-09
AU2017353838A1 (en) 2019-05-23
BR112019009000A2 (pt) 2019-07-16
CA3042747A1 (en) 2018-05-11
ES2863730T3 (es) 2021-10-11
EA201991091A1 (ru) 2019-11-29
CN110325212B (zh) 2022-03-22
MY190861A (en) 2022-05-12
MX388084B (es) 2025-03-19
KR20190082247A (ko) 2019-07-09
EP3534885A2 (en) 2019-09-11
HRP20210544T1 (hr) 2021-08-20
EP3534885B1 (en) 2021-01-20
JP2019534290A (ja) 2019-11-28
TW201818965A (zh) 2018-06-01
PH12019500927A1 (en) 2019-08-19
LT3534885T (lt) 2021-07-12
US20180187266A1 (en) 2018-07-05
CN110325212A (zh) 2019-10-11
MX2019005065A (es) 2019-08-21
IL266182A (en) 2019-06-30
PL3534885T3 (pl) 2021-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI621437B (zh) 以法呢基轉移酶（farnesyltransferase）抑制劑治療癌症病患之方法
US20210381063A1 (en) Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
HK40055447A (en) Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer
HK40006114B (en) Farnesyltransferase inhibitors for use in treating cancer
HK40016817A (en) Methods of treating cancer patients with farnesyl transferase inhibitors
HK40016817B (en) Methods of treating cancer patients with farnesyl transferase inhibitors
BR112018003091B1 (pt) Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da farnesiltransferase (fti)
EA040014B1 (ru) Способы лечения пациентов с злокачественными опухолями с использованием ингибиторов фарнезилтрансферазы
HK1243135A1 (en) Methods of treating cancer patients with farnesyl transferase inhibitors
HK1243135B (en) Methods of treating cancer patients with farnesyl transferase inhibitors