JPH10507160A - 光活性化合物およびその使用方法 - Google Patents

光活性化合物およびその使用方法

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JPH10507160A
JPH10507160A JP8503349A JP50334996A JPH10507160A JP H10507160 A JPH10507160 A JP H10507160A JP 8503349 A JP8503349 A JP 8503349A JP 50334996 A JP50334996 A JP 50334996A JP H10507160 A JPH10507160 A JP H10507160A
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Abstract

(57)【要約】 固相合成において光開裂性連結基として有用な新規化合物が提供される。これらの連結基を取り込んだ組成物およびそれらの使用方法もまた、記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 光活性化合物およびその使用方法 関連文献 本願は、1994年６月23日に出願された同時継続中の米国特許出願第08/265,090 号の一部継続であり、かつ1995年１月17日に出願された同時継続中の米国特許出 願第08/374,492号の一部継続である。これらの各々はあらゆる目的のために特に 本明細書中に参考として援用される。 発明の背景 本発明は、化学合成の領域に関する。より特定すると、本発明の１つの実施態 様は、特定の光活性化合物および光開裂性リンカーとしてのそれらの使用方法を 提供する。 ペプチドを固体保持体（support）に結合させ、かつ、その後の開裂反応を容 易にするためのリンカーとして光活性分子を使用することは、最近20年間の間か なり注目されてきた。光分解は、従来の酸性開裂技術または塩基性開裂技術を補 充する穏和な開裂方法を提供する。例えば、Lloyd-Williamsら、(1993)Tetrahed ron 49:11065-11133を参照のこと。ペプチドおよび小分子のライブラリー（libr ary）を包含する急速に発展している組み合わせ有機合成の分野（例えば、Gallo pら、(1994)J.Med.Chem.37:1233-1251;およびGordonら、(1994）J.Med.Chem.37: 1385-1401を参照のこと）は、リガンドおよび標識分子の両方の放出（release） のための光活性リンカーの使用に著しく新たな利益（interest）を有する。 フェナシルベースの連結基（以下の１を参照のこと）は、記載されている。Wa ng、(1976)J.Org.Chem.41:3258を参照のこと。 4-ブロモメチル-3-ニトロ安息香酸から誘導されるオルト-ニトロベンジル保持 体（以下の２を参照のこと）は、ペプチド酸およびアミドの両方の生成のための 光活性保持体として広範に使用されている。Richら、(1975)J.Am.Chem.Soc.97:1 575-1579およびHammerら、(1990)Int.J.Peptide Protein Res.36:31-45を参照の こと。 光活性保持体２は、有用であるが、いくつかの制限を受ける。例えば、研究者は 、メチオニンスルホキシドの実質的な混入なしに保持体からメチオニン含有ペプ チドを高収率で得ることができない。Rich（上記）およびHammer（上記）を参照 のこと。１つの解決法は、ペプチドアセンブリ（peptide assembly）じゅうにメ チオニンスルホキシドを採用し、かつその後でメチオニンまで還元することによ り部分酸化に付随する任意の不確実性を回避すること（Lloyd-Williamsら、(199 1)J.Peptide Protein Res.37:58-60およびLloyd-Williamsら、(1993)Tetrahedro n 49:10069-10078を参照のこと）であるが、これは技術の有用性を明らかに低下 させる。この保持体はまた、有機溶媒中の代表的な光分解時間（12時間〜24時間 の 範囲）を伴う必要以上に緩慢な速度の開裂を受ける。さらに、保持体の光分解は 、遊離した化合物を捕捉し得、かつ内部光フィルターとして作用して開裂速度を 遅くし得る保持体上に反応性で、かつ発色性のニトロソアルデヒドを生ずる。Pa tchnornikら、(1970)J.Am.Chem.Soc.92:6333-6335を参照のこと。 Pillaiおよび共同研究者は、ニトロソアルデヒドの形成を抑制するように設計 されたα-メチル-オルト-ニトロベンジル保持体を記載するが、彼らは、樹脂の 膨張が乏しいため５残基より長いペプチドの放出が効率的でないことを確認した 。Ajayaghoshら、(1988)Tetrahedron 44:6661-6666を参照のこと。 ペプチド（Fodorら、(1991)Science 251:767-773を参照のこと）およびオリゴ ヌクレオチド（Peaseら、(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:5022-5026を参照の こと）の両方のフォトリソグラフィーによる合成を最適化する間に、本発明者ら は、光活性の保護基として種々のオルト-ベンジル化合物の使用を調査した。PCT 特許公報第WO 90/15070号、同第WO92/10092号、および同第WO94/10128号を参照 のこと；また、1992年11月２日に出願された米国特許出願第07/971,181号および 1994年９月22日に出願された同第08/310,510号も参照のこと；Holmesら、(1994) 、Peptides:Chemistry,Structure and Biology(Proceedings of the 13th Ameri can Peptide Symposium) ；Hodgesら、編；ESCOM:Leiden；110-12頁、これらの各 文献は、あらゆる目的のために本明細書中に参考として援用される。これらの化 合物の例としては、6-ニトロベラトリル誘導化保護基（ベンゼン環上に２つのさ らなるアルコキシ基を組み込む）が挙げられる。ベンジル炭素上へのα-メチル の導入は、350nmを上回るUV光を用いる光分解的な開裂を促進し、その結果、ニ トロソケトンが形成した。 同様の基礎的なオルト-ニトロベンジル化学に基づくペプチドのＣ末端に対す る光活性アミド保護基もまた報告されている。Henricksenら、(1993)Int.J.Pept ide Protein Res .41:169-180；Rameshら、(1993)J.Org.Chem.58;4599-5605；Pil lai(1980)Synthesis 1-26；およびPillaiら、(1979)Tetrahedron Lett.3409-341 2を参照のこと。また、BellofおよびMutter(1985)Chimia 39:10も参照のこと。 光開裂性リンカーは、種々の試薬（例えば、ピペリジン、TFAなど）に対して 安定であるべきであり；穏和な条件下で迅速に開裂されるべきであり；そして高 反応性の副生成物を生成しないべきである。本発明は、このようなリンカーを提 供する。 発明の要旨 本発明は、ペプチドまたは小リガンド分子の調製、およびそれらのライブラリ ーを包含する固相合成、ならびに種々のペプチドおよびオリゴヌクレオチドのよ うな種々のポリマー配列の高密度配列（high-density array）の調製における用 途を見出す新規化合物および方法を提供する。本発明の化合物は、代表的には連 結基、リンカーまたはスペーサーといわれる化合物である。 本発明の第１の局面に従って、固相合成における連結基として有用な新規化合 物を提供する。これらの化合物は、光化学的に開裂し得る連結基として有用であ る。好適な連結基は下式を有する： ここで、 R1は水素、C1-C8アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R2、R3 およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル、またはC1-C8アルコキシで あり；X11およびY11はそれぞれ独立して、ハロゲン、-SH、-SP、-OH、-OP、-NH2 、-NHP（ここでＰは適切な保護基または活性化基である）、および-NR5R6（ここ でR5およびR6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ ール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、および置換 ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；そしてｑ は１〜10、好ましくは１〜４の整数である。 １つの実施態様において、光開裂性連結基は下式を有する： ここで、 R1は水素、C1-C8アルキルであり；R2およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1- C8アルキル、またはC1-C8アルコキシであり；R3はC1-C8アルコキシであり；X11 およびY11はそれぞれ独立して、-Br、-Cl、-OH、-OP、-NH2、-NHP（ここでＰは 適切な保護基または活性化基である）、および-NR5R6（ここでR5およびR6は独立 して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアル キル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから なる群から選択される）からなる群から選択され；そしてｑは１〜４の整数であ る。好ましくは、R1は水素またはメチルであり、R2およびR4は両方とも水素であ り、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、そしてX11は-Br、-OH、-O(CO)Cl、- OCH2Cl、-O(CO)OAr、-OAc、-NH2、-ODMT、-NHBOC、-NHAc、または-NHFmocである 。 別の実施態様において、光開裂性連結基は下式を有する： ここで、 R1は水素、C1-C8アルキルであり；R2およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1- C8アルキルまたはC1-C8アルコキシであり；R3はC1-C8アルコキシであり；X11お よびY11はそれぞれ独立して、-Br、-Cl、-OH、-NH2、-OP、-NHP（ここでＰは適 切な保護基または活性化基である）、および-NR5R6（ここでR5およびR6は独立し て、水 素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置 換アリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群か ら選択される）からなる群から選択され；そしてｑは１〜４の整数である。好ま しくは、R1は水素またはメチルであり、R2およびR4は両方とも水素であり、R3は メトキシであり、Y11は-OHであり、そしてX11は-Br、-OH、-O(CO)Cl、-OCH2Cl、 -O(CO)OAr、-OAc、-NH2、-ODMT、-NHBOC、-NHAc、または-NHFmocである。 特に好ましい光開裂性保護基は以下である： ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-Brであり、そしてｑは１であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-Brであり、そしてｑは３であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-OHであり、そしてｑは１であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-OHであり、そしてｑは３であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-OAcであり、そしてｑは１であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-OAcであり、そしてｑは３であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-NH2であり、そしてｑは１であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-NH2であり、そしてｑは３であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-NAcであり、そしてｑは１であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-NAcであり、そしてｑは３であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-NHFmocであり、そしてｑは１であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-NHFmocであり、そしてｑは３であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-O(CO)Clであり、そしてｑは１であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-O(CO)Clであり、そしてｑは３であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-OCH2Clであり、そしてｑは１であるか； ここでR1、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、 そしてX11は-OCH2Clであり、そしてｑは３であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-Brであり、そしてｑは１であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-Brであり、そしてｑは３であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-OHであり、そしてｑは１であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-OHであり、そしてｑは３であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-OAcであり、そしてｑは１であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-OAcであり、そしてｑは３であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-NH2であり、そしてｑは１であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-NH2であり、そしてｑは３であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-NAcであり、そしてｑは１であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-NAcであり、そしてｑは３であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-NHFmocであり、そしてｑは１であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-NHFmocであり、そしてｑは３であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-O(CO)Clであり、そしてｑは１であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-O(CO)Clであり、そしてｑは３であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-OCH2Clであり、そしてｑは１であるか； ここでR1はメチルであり、R2およびR4は水素であり、R3はメトキシであり、Y1 1 は-OHであり、そしてX11は-OCH2Clであり、そしてｑは３である。特定の保護基 を有するこれらの化合物を示すが、当業者は、任意の適切なアミン、ヒドロキシ 、またはカルボキシ保護基が使用され得ることを容易に理解する。 本発明の別の実施態様に従って、本発明の光開裂性保護基は下式を有する組成 物に組み込まれる： Ａ−Ｂ−Ｌ ここで、Ａは固体基質であり、Ｂは原子価結合または誘導基（derivatizing gro up）であり、そしてＬは下式を有する光開裂性連結基である： ここで、 R1は水素、C1-C8アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R2、R3 およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル、またはC1-C8アルコキシで あり；X21は、ハロゲン、-SH、-SP、-OH、-NH2、-OPまたは-NHP（ここでＰは適 切な 保護基または活性化基である）であり；そしてｑは１〜10の整数である。当業者 は、これらの基Ｌが上記に示す光開裂性連結基の誘導体であることを容易に理解 する。好ましくは、誘導基は、アミノ酸、ペプチド、または末端にアミノ官能性 を有するポリエーテル鎖を含む。より好ましくは、誘導基は、-NH-(CH2CH2O)nCH2 CH2NH-、-NH-CH2(CH2CH2O)n-CH2CH2CH2NH-、-NH-CH2(CH2CH2CH2O)nCH2-CH2CH2N H-または-NH-(CH2)mO(CH2)nO(CH2)mNH-を包含し、ここでｎは１〜10の整数であ り、そしてｍは１〜６の整数である。特に好適な実施態様において、誘導基は-N H-(CH2CH2O)2CH2CH2NH-である。 本発明のさらに別の実施態様は、上記の光開裂性リンカーおよび組成物を、小 分子リガンドおよびペプチドの合成方法、ならびにそれらのライブラリーに使用 するための方法を提供する。 本明細書の残りの部分および添付の図面を参照することにより、本明細書中の 発明の本質および利点がさらに理解され得る。 図面の簡単な説明 図１は、好ましい光開裂性リンカーである、化合物９および10の調製のための 反応スキームを示す。 図２は、光分解により樹脂から２つのチアゾリジノンを除去することにより達 成された結果を示す。チアゾリジノンを、光開裂性連結基を有する樹脂上で合成 した。図2Aおよび2Bは、２つのチアゾリジノンを生成する反応を示す。図2Cおよ び2Dは、得られたチアゾリジノンのHPLCクロマトグラムを示し、そして各々の純 度を示す。 図３は、光分解により樹脂からのコレシストキニンペプチド（H-Met-Gly-Trp- Met-Asp-Phe-NH2）の光分解により得られた結果を示す。ペプチドを、光開裂性 連結基を有する樹脂上で合成した。図３は、得られた可溶性ペプチドのHPLCクロ マトグラムを示し、そして各々の純度を示す。18.3分の素ピーク（principle pe ak）は本物のCCKペプチドと共に移動した。そしてその同一性を質量分光法によ り確認した。 図４は、開裂性リンカー上の種々の官能性のためのいくつかの固定化ストラテ ジーを示す。 図５は、光開裂性リンカー９を用いるβ-ラクタムの固相合成の図解説明を提 供する。 好適な実施態様の説明 Ｉ．用語 特に指示しない限り、本明細書および請求の範囲で使用される以下の用語は、 以下に示す意味を有する：化学用語： 「活性化基」とは、特定の官能基または反応性部位に結合する場合に、その部 位を第２の官能基または反応性部位との共有結合形成に対してより反応性にする 基をいう。例えば、水酸基の代わりに使用され得る活性化基の群としては、-O(C O)Cl；-OCH2Cl；-O(CO)Ar、ここでArは芳香族基、好ましくはp-ニトロフェニル 基である；-O(CO)(ONHS)などが挙げられる。カルボン酸に有用な活性化基の群と しては、単純なエステル基および無水物が挙げられる。エステル基としては、ア ルキルエステル、アリールエステルおよびアルケニルエステル、ならびに特に4- ニトロフェニル、N-ヒドロキシスクシンイミドおよびペンタフルオロフェノール のような基が挙げられる。他の活性化基は、当業者に公知である。 「アルコキシ」とは、アルキル-O-基をいう。 「アルキル」とは、メチル、ヘプチル、-(CH2)2-、およびアダマンチルのよう な炭素および水素のみを含有する、環状、分枝、または直鎖化学基をいう。アル キル基は、非置換であり得るか、あるいは１つまたはそれ以上の置換基（例えば 、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アリール、ヒドロキシル、メ ルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、または本発明の 目的のために必要であれば保護基で適切にブロック（blocked）され得る他の官 能基）で置換され得るかのいずれかである。「アルキル」または「アルキレン」 が連結基またはスペーサーを指すのに使用される場合、共有結合のために２つの 利用可能な原子価を有する基（例えば、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、CH2CH2CH(CH3) CH2- および-CH2(CH2CH2)2CH2-)が必要である。置換基として好ましいアルキル基は、 １個〜10個の炭素原子を含有する基であり、１個〜６個の炭素原子を含有する基 が特に好ましい。連結基として好ましいアルキル基またはアルキレン基は、１個 〜20個の炭素原子を含有する基であり、３個〜６個の炭素原子を含有する基が特 に好ましい。 「アミノ」または「アミン基」とは、-NR'R"基を指し、ここでR'およびR"は独 立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールア ルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールか らなる群から選択される。１級アミノ基において、R'およびR"の両方とも水素で あり、一方、２級アミノ基において、両方ではなくR'またはR"のいずれかは水素 である。 「α-アミノ酸」はα-炭素と呼ばれる炭素原子からなり、アミノ基およびカル ボキシル基がこの炭素に結合している。代表的には、このα-炭素はまた、水素 原子および「側鎖」と呼ばれる独特の基（distinctive group）に結合している 。水素原子はまた、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ アリール、および他の基のような基で置換され得る。天然に存在するアミノ酸の 側鎖は、当該分野で周知であり、そして例えば、水素（グリシンにおけるような ）、アルキル（アラニン（メチル）、バリン（イソプロピル）、ロイシン（sec- ブチル）、イソロイシン（iso-ブチル）、およびプロリン（-(CH2)3-）における ような）、置換アルキル（セリン（ヒドロキシメチル）、システイン（チオメチ ル）、アスパラギン酸（カルボキシメチル）、アスパラギン、アルギニン、グル タミン、グルタミン酸、およびリシンにおけるような）、アリールアルキル（フ ェニルアラニン、ヒスチジン、およびトリプトファンにおけるような）、置換ア リールアルキル（チロシンおよびチロキシンにおけるような）、およびヘテロア リール（ヒスチジンにおけるような）が挙げられる。例えば、Harperら、(1977)Review of Physiological Chemistry 、第16版、Lange Medical Publications、2 1-24頁を参照のこと。 天然に存在する側鎖に加えて、本発明に使用されるアミノ酸は、合成側鎖を有 し得る。「合成側鎖」とは、天然に存在するアミノ酸に見出されない任意の側鎖 である。例えば、合成側鎖は、天然に存在するアミノ酸の側鎖の等量式（isoste re）であり得る。天然に存在する側鎖および合成側鎖は、反応性官能基（例えば 、ヒドロキシル基、メルカプト基、およびカルボキシ基）を含有し得る。当業者 は、これらの基が所望の反応スキームを実施するために保護する必要があり得る ことを理解する。上記のように、α-炭素の水素はまた、他の基で置換され得； 当業者は、α-メチルアミノ酸および他のα-,α-二置換アミノ酸の医薬的重要性 を認識する。 「保護アミノ酸」とは、上記の基の１つで適切に保護されたアミン官能基およ びカルボン酸官能基のいずれかまたは両方を有するアミノ酸、代表的にはα-ア ミノ酸をいう。さらに、側鎖上に反応性部位または官能基を有するアミノ酸（す なわち、セリン、チロシン、グルタミン酸）について、用語「保護アミノ酸」と は、必要に応じて同様に保護された側鎖官能基を有する化合物をいうことを意味 する。 「アリール」または「Ar」とは、単環であり得るかあるいは、共に縮合するか 、共有結合するか、あるいはエチレンまたはメチレン部分のような一般基に結合 した複環であり得る芳香族置換基をいう。芳香族環としては、各々ヘテロ原子、 例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、2,2-ジフェニル -1-エチル、チエニル、ピリジルおよびキノキサリルが挙げられる。アリール部 分はまた、必要に応じてハロゲン原子、または他の基（例えば、ニトロ、カルボ キシル、アルコキシ、フェノキシなど）で置換され得る。さらに、アリール基は 、アリール基上の任意の位置で他の部分と結合し得、さもなければ水素原子に占 有される（例えば、2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジル）。 「アリールオキシ」とは、アリール-O-基またはヘテロアリール-O-基をいう。 「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、R'-Ar基およびR-HetAr基を いい、ここでArはアリール基であり、HetArはヘテロアリール基であり、そしてR 'は直鎖または分枝鎖脂肪族基（例えば、ベンジル、フェニルエチル、3-(4-ニト ロフェニル）プロピルなど）である。好適なアリール基は、フェニル、1-ナフチ ル、2-ナフチル、ビフェニル、フェニルカルボキシフェニル（すなわち、ベンゾ フェノンから誘導された）などを包含する。 「カルボキシ」または「カルボキシル」とは、-R'(COOH)基をいい、ここでR' はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換 アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであ る。 「カルボキシアルキル」とは、-(CO)-R'基をいい、ここでR'はアルキルまたは 置換アルキルである。 「カルボキシアリール」とは、-(CO)-R'基をいい、ここでR'はアリール、ヘテ ロアリール、あるいは置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。 「化学ライブラリー」または「配列」とは、合成的に調製されるか、または生 合成的に調製されるかのいずれかで調製され得、そして種々の異なる様式（form at）で生物学的活性についてスクリーニングされ得る種々の分子の計画的に作成 されたコレクションである（例えば、可溶性分子のライブラリー；および樹脂ビ ーズ、シリカチップ、または他の固体保持体に連結（tether）された化合物のラ イブラリー）。この用語はまた、立体異性体の計画的に作成されたコレクション を指すことを意図する。 「組み合わせ合成ストラテジー」または「組み合わせ化学」とは、多数の化学 ライブラリーの発生を導く試薬を連続して添加することにより、異なる化合物を 平行合成するために秩序付けられたストラテジーをいう。従って、組み合わせ化 学は、異なる分子（molecular entity）の多数の配列を得るための、種々の構造 を有する異なる一組の「ビルディングブロック」のお互いの組織的かつ反復的共 有結合をいう。 「リンカー」とは、固体保持体に結合し、そして例えば、レセプターへの露出 （exposure）／結合のために固体保持体から合成化合物を間隔をあけて配置する 分子または分子の基をいう。 「ポリエチレングリコール」とは、エチレングリコールの繰り返し単位を有す る分子（例えば、ヘキサエチレングリコール(HO-(CH2CH2O)5-CH2CH2OH)）をいう 。用語「ポリエチレングリコール」が連結基およびスペーサー基を指すために使 用される場合、他のポリエーテルまたはポリオールが同様に使用され得る（すな わち、ポリプロピレングリコールまたはエチレングリコールとプロピレングリコ ー ルとの混合物）ことが当業者に理解される。 「予め定義された領域」とは、固体保持体上に配置した領域をいい、これは選 択された分子の形成に使用されるか、または使用されたか、あるいは使用される ことが意図され、そしてさもなければ本明細書中では「選択された」領域という 。予め定義された領域は、任意の簡便な形状（例えば、円形、長方形、楕円形、 くさび形など）を有し得る。本明細書中では簡潔のために、「予め定義された領 域」は、時々単に「領域」といわれる。いくつかの実施態様において、予め定義 された領域および、それゆえ各異なった化合物が合成される領域は、約１cm2よ り小さいかまたは、１mm2未満である。これらの領域内で、本明細書中合成され る分子は、好ましくは実質的に純粋な形態で合成される。さらなる実施態様にお いて、予め定義された領域は、領域（すなわち、ビーズ、樹脂、ゲルなど）をウ ェル、トレーなどに物理的に分離することにより達成され得る。 「保護基」とは、以下の特性を示す化学基をいう：（１）良好な収率で所望の 官能基と選択的に反応して、保護が所望される計画的な反応（projected reacti on）に対して安定である誘導体を与える；２）誘導化固体保持体から選択的に除 去されて、所望の官能基を生じ得る；そして３）このような計画的な反応で生ず る他の官能基と相溶性の試薬により良好な収率で除去可能である。保護基の例は 、Greeneら、(1991)Protective Groups in Organic Synthesis、第２版（John W iley & Sons,Inc.,New York）に見出され得る。好適な保護基としては、光活性 保護基（例えば、メチルニトロピペロニルオキシカルボニル（Menpoc）、メチル ニトロピペロニル（Menp）、ニトロベラトリル（Nv）、ニトロベラトリルオキシ カルボニル（Nvoc）、またはニトロベラトリルオキシメチルエーテル（Nvom）） ；酸活性保護基（例えば、BocまたはDMT）；塩基活性保護基（例えば、Fmoc、Fm 、ホスホニオエトキシカルボニル（Peoc、Kunz(1976)Chem.Ber.109:2670を参照 のこと）；中性条件下（例えば、金属イオン補助（metal ion-assisted）加水分 解）で除去され得る基（例えば、DBMB（Chattopadhyayaら、(1979)J.C.S.Chem.C omm .987-990を参照のこと）、アリルまたはalloc（Greeneおよびwuts、「protec tive Groups in Organic Synthesis」、第２版、John Wiley & Sons,Inc.,New Y ork,NY(1991)を参照のこと）、2-ハロエチル（KunzおよびBuchholz(1981)Angew. Chem.Int.Ed.Engl .20:894を参照のこと））、およびフッ化物イオン（例えば、2 -（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）、2-（トリメチルシリル）エチル オキシカルボニル（Teoc）または2-（トリメチルシリル）エチル（Te）を用いて 除去され得る基（例えば、Lipshutzら、(1980)Tetrahedron Lett.21:3343-3346 を参照のこと；および穏和な還元条件下（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまた はヒドラジンを用いる）で除去され得る基（例えば、Levら、(同上、30-31、97 、および112)を包含する。特に好ましい保護基としては、Fmoc、Fm、Menpoc、Nv oc、Nv、Boc、CBZ、アリル、alloc、Npeoc（4-ニトロフェネチルオキシカルボニ ル）およびNpeom（4-ニトロフェネチルオキシ-メチルオキシ）が挙げられる。 「固体保持体」、「保持体」、および「基質」は、剛性表面または半剛性表面 を有する物質または物質群をいう。多くの実施態様において、固体保持体の少な くとも１つの表面は、実質的に平面であるが、いくつかの実施態様において、例 えば、ウェル、浮き彫り領域（raised region）、ピン、エッチングした溝など を有する種々の化合物のための合成領域を物理的に分離することが望ましい。他 の実施態様に従って、固体保持体は、ビーズ、樹脂、ゲル、ミクロスフェア、ま たは他の幾何学配置の形態をとる。 本明細書に記載の化合物および中間体の単離および精製は、所望であれば、任 意の適切な分離または精製手法（例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマト グラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚（thick）層（分取）クロマトグラフ ィー、蒸留、またはこれらの手法の組み合わせ）により達せられ得る。適切な分 離および単離手法の特定の説明が、本明細書中以下の実施例を参照してなされ得 る。しかし、他の同様な分離または単離手法もまたもちろん使用され得る。リガンド ：リガンドは、レセプターにより認識される分子である。本発明の方法 および化合物を用いて合成され得るリガンドの例としては、細胞膜レセプターに 対するアゴニストおよびアンタゴニスト、トキシンおよび毒物、ウイルスエピト ープ、ホルモン、アヘン、ステロイド、ペプチド、酵素基質、補因子、薬剤、レ クチン、糖類、オリゴヌクレオチド、核酸、オリゴ糖、およびタンパク質が挙げ られるが、これらに限定されない。レセプター ：レセプターは、リガンドに対する親和性を有する分子である。レセ プターは、天然に存在するか、または人工の分子であり得る。これらは、不変の 状態または他の種との集合体として使用され得る。レセプターは、直接または特 定の結合基質を介して結合部分（binding member）に共有結合または非共有結合 され得る。本発明により使用され得るレセプターの例としては、特定の抗原性決 定因子、ウイルス、細胞、薬剤、ポリヌクレオチド、核酸、ペプチド、補因子、 レクチン、糖類、多糖類、細胞膜、および小器官と反応性である抗体、細胞膜レ セプター、モノクローナル抗体および抗血清が挙げられるが、これらに限定され ない。レセプターは、時々当該分野において抗リガンドと呼ばれる。用語レセプ ターが本明細書で使用される際、意味が異なることを意図しない。「リガンドレ セプター対」は、２つの分子が分子認識により合わさって複合体を形成する場合 に形成される。 本発明の方法および化合物を用いて調製されたリガンドおよびライブラリーを 用いて研究され得るレセプターの特定の例示としては、以下が挙げられるがこれ らに限定されない： ａ）微生物レセプター：微生物レセプター（例えば、特定の輸送タンパク質ま たは微生物の生存に必須の酵素）に結合するリガンドの決定は、抗生物質の新規 クラスの発見にとって有用な道具である。特に重要なのは、日和見真菌、原生動 物亜界、および最近の使用における抗生物質に耐性である細菌に対する抗生物質 である。 ｂ）酵素：例えば、レセプターは酵素（例えば、神経伝達物質の切断を担う酵 素）の結合部位を含有し得；神経伝達物質を切断する酵素の作用を調節するため にこのタイプのレセプターに対するリガンドを決定することは、神経伝達の傷害 の処置に使用され得る薬剤を開発するのに有用である。 ｃ）抗体：例えば、本発明は、目的の抗原のエピトープと結合する抗体分子上 のリガンド結合部位を含有するレセプターを研究するのに有用であり得；抗原性 エピトープを模倣する配列を決定することにより、ワクチンの開発（ここで免疫 原は、このような配列の１つまたはそれ以上に基づく）に達し得るかまたは、関 連する診断試薬または例えば、自己免疫疾患のための（例えば、「自己」抗体の 結合をブロックすることによる）治療処置に有用な化合物の開発に達し得る。 ｄ）核酸：核酸の配列は、合成配列に対するレセプターとして作用するDNAま たはRNA結合配列を確定するために合成され得る。 ｅ）触媒ポリペプチド：１つまたはそれ以上の反応物の１つまたはそれ以上の 生成物への変換を含む化学反応を促進し得るポリマー、好ましくは抗体。このよ うなポリペプチドは、一般に、少なくとも１つの反応物または反応中間体に特異 的な結合部位および結合部位に近接する活性官能基を含有し、この官能基は結合 した反応物を化学的に改変し得る。触媒ポリペプチドおよび他のものは、例えば 、PCT公報第WO 90/05746号、同第WO 90/05749号、および同第WO 90/05785号に記 載されており、これらはあらゆる目的のために本明細書中に参考として援用され る。 ｆ）ホルモンレセプター：高親和性でレセプター（例えば、インスリンおよび 成長ホルモンに対するレセプター）に結合するリガンドを決定することは、例え ば、糖尿病患者が、糖尿病の症状を軽減するために摂取する必要のある毎日の注 射の経口代替物（oral replacement）に有用であり、または成長ホルモンに対す る代替物の開発に有用である。ホルモンレセプターの他の例としては、血管収縮 ホルモンレセプターが挙げられ；これらのレセプターに対するリガンドの決定に より、血圧を制御するための薬剤の開発が導かれ得る。 ｇ）アヘンレセプター：脳内でアヘンレセプターに結合するリガンドの決定は 、モルヒネおよび関連薬剤に対して、比較的常習でない代替物の開発に有用であ る。チャネルブロック ：表面上に多数の溝またはくぼみ領域（recessed region）を 有する物質。溝またはくぼみ領域は、種々の幾何学配置を取り得、この配置とし ては、しま模様、円形、曲がりくねった経路などが挙げられるが、これらに限定 されない。チャネルブロックは、種々の方法で調製され得、エッチングシリコン ブロック、成形ポリマーまたは圧縮ポリマーなどを包含する。 略語：以下の略語は以下の意味を有することを意図する： Boc＝t-ブチルオキシカルボニル BOP＝ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ ムヘキサフルオロホスフェート DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド Ddz＝ジメトキシジメチルベンジルオキシ DIC＝ジイソプロピルカルボジイミド DMT＝ジメトキシトリチル Fmoc＝フルオレニルメチルオキシカルボニル HBTU＝2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート HOBt＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール Menpoc＝メチルニトロピペロニルオキシカルボニル Menp＝メチルニトロピペロニル Nv＝ニトロベラトリル Nvoc＝6-ニトロベラトリルオキシカルボニルおよび他の光剥離性（photoremov able）基 OPfp＝ペンタフルオロフェニルオキシ OSu＝N-スクシンイミジルオキシ（NHSとしても知られている） PG＝保護基 TFA＝トリフルオロ酢酸 II.一般 本発明は、下式で表され得る、光化学的に開裂し得る連結基として有用な新規 化合物を提供する： ここで、R1は水素、C1-C8アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R2 、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル、またはC1-C8アルコ キシで あり；X11およびY11はそれぞれ独立して、ハロゲン、-SH、-SP、-OH、-OP、-NH2 、-NHP（ここでＰは適切な保護基または活性化基である）、および-NR5R6（ここ でR5およびR6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ ール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、および置換 ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；そしてｑ は１〜10、好ましくは１〜４の整数である。 実施態様の１つの群において、化合物は下式で表される： ここで、R1は水素、C1-C8アルキルであり；R2およびR4はそれぞれ独立して、水 素、C1-C8アルキルまたはC1-C8アルコキシであり；R3はC1-C8アルコキシであり ；X11およびY11はそれぞれ独立して、-Br、-Cl、-OH、-NH2、-OP、-NHP（ここで Ｐは適切な保護基または活性化基である）、および-NR5R6（ここでR5およびR6は 独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール アルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール からなる群から選択される）からなる群から選択され；そしてｑは１〜４の整数 である。特に好適な実施態様において、R1は水素またはメチルであり、R2および R4は両方とも水素であり、R3はメトキシであり、Y11は-OHであり、そしてX11は- Br、-OH、-O(CO)Cl、-OCH2Cl、-O(CO)OAr、-OAc、-NH2、-ODMT、-NHBOC、-NHAc 、または-NHFmocである。 実施態様の別の群において、化合物は下式で表される： ここで、記号R1、R2、R3、R4、X11、Y11およびｑは、実施態様の第１の群につい て上記の群を表す。上記のように、特に好適な実施態様は、R1がメチルであり、 R2およびR4が両方とも水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そし てX11が-Br、-OH、-O(CO)Cl、-OCH2Cl、-O(CO)OAr、-OAc、-NH2、-ODMT、-NHBOC 、-NHAc、または-NHFmocである実施態様である。 本発明の光化学的に開裂し得る連結基の典型例は以下の構造３〜６である。 化合物３〜６を、一方の末端にアミド結合（-CONHBn）そして他方の末端にエ ステル（例えば、-OAc）またはアミド（例えば、-NHAc）結合を有するように示 すが、これらの光化学的に開裂し得る連結基が、調製され、貯蔵され、そしてあ る実施態様では対応する遊離酸、遊離アミン、および／または遊離ヒドロキシル 化合物、あるいはそれらの塩として非保護形態で使用され得ることが、当業者に 理解される。さらに、例示したAc-およびBn-基以外の保護基もまた使用され得る 。保護基の選択は、続いて起こるカップリングの性質に依存し、そして当業者に は容易に明らかとなる。 光化学的に開裂し得る連結基として適切なこれらの化合物は、当業者に公知の 標準的な合成方法により調製され得る。例えば、連結基３は、市販のバニリン（ Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin,USA）から調製され得る。ブロ モ酢酸t-ブチルを用いるバニリンのヒドロキシル官能基のアルキル化により、硝 酸を用いてニトロ化され得るフェノキシ酢酸エステル誘導体が得られる。ニトロ 化プロセス中のエステル開裂により形成されるカルボン酸官能基は、標準的な方 法を用いてベンズアミドに変換され得る。水素化ホウ素ナトリウムを用いてアル デヒドを還元し、続いてそのようにして形成したヒドロキシル基を無水酢酸を用 いてアシル化することにより、連結基３が得られる。 連結基４の調製は、アセトバリノン（Aldrich Chemical Company）から始める 同様の工程順序で達成され得る。連結基５の調製は、ブロモ酢酸t-ブチルをt-ブ チル4-ブロモブチレートに置き換えることにより、連結基４のために使用した方 法と同様の方法を用いて達成され得る。６の調製は、５の調製で使用したケト酸 中間体の還元的アミノ化により達成され得る。アミノ化に続いて、得られたアミ ンをそのアセトアミドとして保護し、そしてカルボン酸官能基をベンズアミドに 変換して６を得る。 ３、４および５と類似しているが、-OAcの代わりに-NH-P（ここでＰは（以下 のFmoc基で例示されているような）適切な保護基である）を有する連結基もまた 、公知の方法を用いて調製され得る。例えば、３の調製において形成したアルデ ヒド酸を、還元的アミノ化条件下で処理して、アルデヒド官能基の代わりにアミ ノメチル置換基を得る。公知の手法に従って、Fmoc-Clを用いてアミンの保護を 行い、連結基７を得る。同様に、４の合成において調製したケト酸を還元的アミ ノ化し、続いてFmoc-Clを用いてアミノ基を保護することにより、８を調製し得 る。適切な、さらなる他の保護基は、例えば、ALLOCおよびBOCを包含する。 同様に、化合物５のアナログが、図１に示すように容易に調製され得る。リン カーは、Fmoc保護基を用いて、アセトバニロンから始めて７工程の手順により調 製され得る。特に注目することは、この手法が代表的には任意のクロマトグラフ ィーを必要としないことである。このスキームの全ての中間体は、一般的には結 晶であり、そして反応手順は分取スケールで行われて、約55％の全収率でアンプ ル量（ample quantities）のリンカーが得られる。Holmesら、(1995)J.Org.Chem .60:2318-9を参照のこと。Fmocに加えて別の保護基ストラテジーもまた、例えば 、中間体16を他の一般的なアミン保護基で誘導化することにより、全ての上記リ ンカーに利用可能である。 別の局面において、本発明は、本発明の化合物を用いて誘導化した固体基質で ある組成物を提供する。上記の「光化学的に開裂し得る」連結基を有するこれら の基質は、下式で表され得る： Ａ−Ｂ−Ｌ ここでＡは固体基質であり、Ｂは結合または誘導基であり、そしてＬは連結基で あり、特に小分子リガンドおよびペプチドの固相合成、ならびにそれらのライブ ラリーにおける使用を見出す。 固体基質または固体保持体は、任意の形状であり得るが、好ましくはほぼ球形 である。保持体は均一の大きさ、形状または組成である必要はないが；保持体は 、通常および好ましくは均一である。いくつかの実施態様において、全く均一の 大きさである保持体は特に好適であり得る。別の実施態様において、２つまたは それ以上の明確に異なる固体保持体の集団（population）が特定の目的のために 使用され得る。 固体保持体は多くの物質から構成され得、主として多数の化学的反応性基を結 合するための誘導化能力および配列を生ずるために使用される合成化学との適合 性、ならびにある実施態様においてはタグ（tag）結合および／または合成のた めに使用される方法により限定される。適切な保持体物質は、代表的にはペプチ ドおよびポリマー合成に通常使用されるタイプの物質であり、ガラス、ラテック ス、ポリエチレングリコール、高度に架橋したポリスチレンまたは類似のポリマ ー、金または他のコロイド状金属粒子、および当業者に公知の他の物質を包含す る。特に指示しない限り、このような保持体が誘導化され得る化学的反応性基（ 例えば、カルボキシル、アミンおよびヒドロキシル）は、ポリマーの固相合成に 通常使用されるものであり、それゆえ当業者に周知である。 洗浄効率を改善するために、非多孔性保持体または代表的なペプチド合成保持 体よりも多孔性でない他の固体保持体が使用され得る；しかし、本発明の特定の 用途には、完全に多孔性のビーズ、樹脂、または他の保持体が良好に作用し、そ してしばしば好ましい。好適な保持体は、上記の1992年９月16日に出願された同 時継続中の米国特許出願第07/946,239号に記載されているビーズのような樹脂で ある。一般的に、ビーズの大きさは、１nm〜100μmの範囲であるが、１mmまでの より大きな大きさの固体保持体が時折使用され得る。特に好適な樹脂としては、 Sasrin樹脂（Bachem Bioscience,Switzerlandから入手可能なポリスチレン樹脂 ）；およびTentaGel SAC、TentaGel PHB、またはTentaGel S NH2樹脂（Rappe Po lymere,Tubingen,Germanyから入手可能なポリスチレン-ポリエチレングリコール 共重合体樹脂）が挙げられる。他の好適な保持体は、Novabiochem,La Jolla,Cal iforniaにより市販され、かつ記載されている。 他の実施態様において、固体基質は平坦であるか、または、別の表面配置をと り得る。例えば、固体基質は合成が起こる浮き彫り領域またはくぼみ領域を含有 し得る。ある実施態様において、固体基質は、適切な光吸収特性を提供するよう に選択される。例えば、基質は、重合化ラングミュア-ブロジェット膜、機能性 ガラス、Si、Ge、GaAs、GaP、SiO2、SiN4、改変ケイ素、あるいは種々のゲルま たはポリマーの任意の１種（例えば、（ポリ）テトラフルオロエチレン、（ポリ ）ビニリデンジフルオライド、ポリスチレン、ポリカーボネート、またはそれら の組み合わせ）であり得る。他の適切な固体基質物質は、当業者に容易に明ら かである。好ましくは、固体基質の表面は反応性基を含み、これらはカルボキシ ル、アミノ、ヒドロキシル、チオールなどであり得る。より好ましくは、表面は 光学的に透明であり、そしてシリカ表面に見出されるような表面Si-OH官能基を 有する。 本実施態様に従って、光開裂性リンカーは、固体保持体に結合される場合、誘 導化基「Ｂ」により結合される。所望の用途および効果に応じて、広範な誘導化 基を取り込み得ることはいうまでもない。例えば、カップリング効率または結合 効率のような特性に対する所望の効果を達成するために、疎水性、親水性、また は立体的嵩高さを与える誘導化基を選択し得る。本発明の１つの局面において、 誘導化基はアミノ酸またはペプチドを包含する。例えば、分枝誘導化基（すなわ ち、誘導化基であるFmoc-Thr(tBu)のような嵩高い側鎖を有する誘導化基）は、 ライブラリーの固体保持体上の分子またはライブラリーの分子とタグとの間の分 子に剛直性を提供するかまたはスペースを制御するために使用される。アミノ酸 またはペプチドから誘導される特に好適な誘導化基としては、Ｔ、EGEGET、およ びSVTが挙げられる。 ある実施態様において、開裂し得るリンカーは、アッセイ工程または検出工程 を容易にするために使用される。特に、固体保持体上での種々の化学化合物の合 成のための方法の出現により、このような化学ライブラリーのための多数の診断 用途が発生した。多数のこれらの診断用途は、１つまたはそれ以上の結合ポリマ ーまたは小リガンド分子に特異的に結合する任意の種を同定するために、サンプ ルを、ペプチドおよびオリゴヌクレオチドのような多重結合した生物学的ポリマ ーまたはビルディングブロックから段階的に合成した他の小リガンド分子を有す る固体保持体、またはチップと接触する工程を包含する。例えば、米国特許第5, 143,854号、ならびに米国特許出願第07/946,239号および同第08/146,886号（こ れらは全ての目的のために本明細書中に参考として援用される）に開示されてい るVLSIPSおよびESL技術の使用、および他の合成ならびにスクリーニング方法論 は、リガンドを組み立てるために使用される保持体が、生物学的結合実験のため のリガンドを示すためにも使用されることをしばしば必要とする。結果として、 リガンドの調製に使用される任意の連結基は、リガンドの合成に使用される有機 性環境ならびに代表的には結合アッセイに使用される水性環境において良好に行 わなければならない。特定の誘導化基および得られる本明細書で請求されている 組成物の疎水／親水特性を変化させることにより、特定のレセプター、タンパク 質または薬剤に対するリガンドまたはペプチドの表現はしばしば改善され得る。 固体基質への結合前に、誘導化基は、一方の末端に基質結合基、および他方の 末端に反応性部位を有する。反応性部位は、光開裂性連結基Ｌへの結合に適切な 基である。連結基への結合に適切な基としては、アミン、ヒドロキシル、チオー ル、カルボン酸、エステル、アミド、イソシアネートおよびイソチオシアネート が挙げられる。 好ましくは、誘導化基は、末端にアミンまたはヒドロキシル官能基を有するポ リマー鎖である。好適な実施態様の１つの基において、誘導化基は、アミノ酸、 ペプチド、または末端にアミン官能基を有するポリエーテル鎖を包含する。より 好ましくは、誘導化基は、-NH-(CH2CH2O)nCH2CH2NH-、-NH-CH2(CH2CH2O)nCH2CH2 CH2NH-、-NH-CH2(CH2CH2CH2O)nCH2CH2CH2NH-または-NH-(CH2)mO(CH2)nO(CH2)mNH -であり、ここでｎは１〜10の整数であり、そしてｍは１〜６の整数である。特 に好適な実施態様において、誘導化基は-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH-である。 実施者の必要性に従って、誘導化基はまた、例えば、アミノ酸またはペプチド 誘導化基を、両方の末端に適切な官能基を有するポリマー鎖と結合することによ り、結合され得る。このクラスの特に好適な誘導化基は、PEG15T、PEG19T、PEG2 0 T、PEG24T、およびPEG30Tを包含し、ここでポリマー鎖は以下に示す構造を有す る： 光化学的に開裂し得る、本組成物に使用される連結基は、下式の基で表される ： ここで、R1は水素、C1-C8アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R2 、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル、またはC1-C8アルコ キシであり；X21はハロゲン、-SH、-SP、-OH、-NH2、-OPまたは-NHP（ここでＰ は適切な保護基または活性化基である）であり；そしてｑは１〜10の整数である 。当業者は、これらの連結基が、Y11基を原子価結合または誘導化基で置換した 、上記の基と類似の基であることを容易に理解する。 好適な実施態様の１つの群において、Ｌは下式を有する： ここで、R1は水素、C1-C8アルキルであり；R2およびR4はそれぞれ独立して、水 素、C1-C8アルキル、またはC1-C8アルコキシであり；R3はC1-C8アルコキシであ り；X21は-Br、-Cl、-OH、-OP、-SH、-SP、-NH2または-NHP（ここでＰは適切な 保護基または活性化基である）であり；そしてｑは１〜４の整数である。さらに 好適な実 施態様において、R1は水素またはメチルであり、そしてR3はメトキシである。よ り好ましくは、R1はメチルであり、R3はメトキシであり、そしてR2およびR4はそ れぞれ水素である。ｎが３であり、R1がメチルであり、R3がメトキシであり、R2 およびR4がそれぞれ水素であり、そしてX21が-OH、-ODMT、-O(C0)Cl、-OCH2Cl、 -O(CO)OAr、-OAc、-NH-Fmoc、-NHAc、または-NH-BOCである化合物が、よりさら に好ましい。 好適な実施態様の別の群において、Ｌは下式を有する： ここで、記号R1、R2、R3、R4、X21およびｑは、実施態様の第１の群について上 記の群を表す。上記のように、特に好適な実施態様は、R1がメチルであり、そし てR3がメトキシである実施態様である。より好適には、R1がメチルであり、R3が メトキシであり、そしてR2およびR4がそれぞれ水素である。ｎが３であり、R1が メチルであり、R3がメトキシであり、R2およびR4がそれぞれ水素であり、そして X21が-OH、-ODMT、-O(CO)Cl、-OCH2Cl、-O(CO)OAr、-OAc、-NH-Fmoc、-NHAc、ま たは-NH-BOCである化合物が、よりさらに好ましい。 本発明の組成物は、本明細書にすでに記載した当業者に周知の方法の標準的な 操作により、市販のポリグリコールのジアミン誘導体から調製され得る。例えば 、ヘキサエチレングリコール（Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin ,USA）をp-トルエンスルホニルクロライドおよびアンモニアと処理して、鎖末端 にアミノ基を有するグリコール誘導体を生成し得る。誘導化基サブユニットの合 成のための他の方法を、ペンタエチレングリコールから始めて、ジオールとp-ト ルエンスルホニルクロライド、続いてシアニドイオンとの処理により各末端上の １個の炭素均一化（homologation）を続ける。得られるジニトリルの還元により 、対応するジアミンが得られる。本発明の連結基に有用なさらに他のジアミンは 、Fluka Chemical Co.(Ronkonkoma,New York,USA)から入手可能である。 III.合成における使用 Ａ．一般的概説 さらに別の局面において、本発明は、小リガンド分子またはペプチドが適切な エネルギー源の適用により保持体から除去可能であるように、小リガンド分子ま たはペプチドを固体保持体上で調製するための方法を提供する。これらの方法は 、本明細書中、以下でより詳細に記載するように、１つの分子の固相合成または 分子のライブラリーに適用可能である。 本方法の第１工程において、光活性連結基を固体保持体に結合する。光活性連 結基は下式で表される： ここで、R1は水素、C1-C8アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R2 、R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1-C8アルキルまたはC1-C8アルコキ シであり；X31はハロゲン、-OH、-OP、-SH、-SP、-NH2または-NHPであり、そし てY31はBr、Cl、OH、NH2、SH、OP、SPおよびNHP（ここでＰは適切な保護基また は活性化基である）であり；そしてｑは１〜10の整数である。この工程において 、固体保持体への結合を、Y31を介して、あるいはY31に結合したカルボニル基を 介してなされる。 対応する光活性保持体を得るための市販のアミノ保持体へのリンカーのカップ リングの程度は、従来のKaiser試験により決定され得る。光分解的開裂に対する 保持体の感受性に関係なく、それらは日光またはUV光への直接曝露を回避する以 外に特別な予防をすることなく取り扱われ得る。保持体は、抑制された実験室の 光下で取り扱われ、そしてホイルを巻いたバイアル中に保存され得る。 必要に応じた第２工程において、X31上に存在する保護基は、得られる誘導化 固体保持体から除去される。多数の種々の小リガンド分子が、保持体上で合成さ れるこれらの用途において、保護基は同時に１つの領域から選択的に除去され得 る。この選択的除去のための方法は、以前に本明細書中に参考として援用された 、1992年11月20日に出願された同時継続出願第07/980,523号および1991年11月22 日に出願された同第07/796,243号に記載されている。保護基の除去により、小リ ガンド分子が調製され得る合成開始部位が提供される。 必要に応じた第３工程において、固体保持体上の合成部位は、活性化される。 例えば、ヒドロキシル基は、対応する-OP基（ここでＰは上記で定義したような 活性化基である）に変換され得る。同様に、アミン基およびカルボキシル基もま た、当該分野で公知の方法を用いて活性化され得る。 本方法の第４工程において、小リガンド分子またはポリマーは、合成開始部位 に結合される。このカップリングは、全部の小リガンド分子またはポリマーの結 合を含み得るか、あるいは合成開始部位での分子の段階的な合成を含み得る。分 子が合成開始部位で段階的に合成されるこれらの実施態様において、合成は、本 明細書中、以下の一般的方法のセクションで考察される任意の適合可能な方法に より進められ得る。 分子またはビルディングブロックのリンカーへの結合のための種々の様式を図 ４に示す。例えば、X31が-NH2基を包含する場合、カルボン酸、イソシアネート 、カルボニル、またはスルホニルハライドを有する化合物、およびアルキル化剤 は、アミン官能基に直接結合され得る。X31が-OH基を包含する場合、カルボン酸 を有する化合物は、X31に直接結合され得る。あるいは、X31基は、種々の官能基 にカップリングするために、ハロゲンおよび好ましくは臭素、あるいは図４に示 すような種々の活性化基に変換され得る。 Ｂ．小分子リガンド合成 本明細書に記載される光開裂性リンカーは、種々のペプチドおよび小分子リガ ンド固相合成に使用される。例えば、ピロリジン（1994年６月22日に出願された 同時継続米国出願第08/264,137号および1994年12月12日に出願された米国出願第 08/354,309号を参照のこと）；ジケトピペラジン（1994年６月23日に出願された 同時継続米国出願第08/265,578号および1995年２月22日に出願された米国出願第 08/393,318号を参照のこと）；β-ラクタム（1994年11月23日に出願された同時 継続米国出願第08/344,275号および1995年５月17日に出願された米国出願第 （代理人訴訟第1081.1号）を参照のこと）；およびジヒドロピリジン、ジヒ ドロピリミジン、ピリジン、およびピリミジン（1995年４月28日に出願された同 時継続米国出願第 （代理人訴訟第1093号）を参照のこと）、ならびにそ れらのライブラリーは、本明細書に記載の光開裂性リンカーを用いて調製され得 る。 本明細書に記載の光開裂性リンカーは、保持体結合4-チアゾリジノンの合成お よび開裂に利用される。1994年６月23日に出願された同時継続米国出願第08/265 ,090号および米国出願第 （代理人訴訟第1059.1PCT号）を参照のこと。 これらの各々はあらゆる目的のために本明細書中に参考として援用される。代表 的なTFA脱保護条件に対するリンカーおよび4-チアゾリジノンの安定性は、チア ゾリジノン結合保持体を、フェノール、チオアニソール、水、エタンジチオール 、およびTFAを含有する標準的なTFAスカベンジャーカクテル（scavenger cockta il）と室温で２時間インキュベートすることにより、試験された。高速13CNMRに よる保持体の分析は、両方の成分がこれらの条件に対して安定であったことを示 した。（生物学的アッセイへの転換に適切な開裂カクテルを模倣する）５％DMSO を含有するpH7.4のリン酸緩衝化生理食塩液（PBS）中での光分解的開裂は、365n mのUV光で３時間照射することにより行われた。遊離した4-チアゾリジノンが、 純度95％および90％を上回る収率で得られた。 同一条件下、溶液中のモデル化合物の研究は、リンカー９が既に知られている オルト-ニトロベンジル保持体および以下に示す保持体よりも200倍〜700倍速く 開裂したことを示した： Rich（上記）およびHammer（上記）を参照のこと。 Ｃ．ペプチド合成 本明細書に記載の光開裂性リンカーを、ペプチドの組立（assembly）および開 裂に使用することもまた、試験された。例えば、開裂性リンカー９に結合したコ レシストキニンペプチド（H-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2）は、段階的に調製 され、次いで光分解的開裂条件に供した。ペプチドは、標準的な鎖保護基と共に Fmocアミノ酸を用いて、以下に示すTentaGel樹脂を有する保持体に組み込まれた ： ９（ＸはNHである）および10（ＸはＯである） ここでＸはＯであるかまたはＸはNHである。最終のFmoc除去後、ペプチドは、（ フェノール、水、チオアニソール、およびエタンジチオールを含有する）TFAで 側鎖が脱保護される前に、無水酢酸でアシル化された。保持体は、（100％まで の）高濃度のTFAの２時間の曝露に対してかなり安定であることが見出された。 保持体結合ペプチドは、スカベンジャーとしてのヒドラジン存在下、１時間の 照射で開裂し、最少量の酸化で所望のCCKペプチドを純度86％（収率75％）で与 えることが見出された。図３を参照のこと。スカベンジャーとしてのヒドラジン 非存在下では、ペプチドは同等の純度であるが、開裂速度は低かった。 Ｄ．スカベンジャーの使用 本明細書に記載される光開裂性リンカーは、光分解によりニトロソケトン副生 成物を生成する。これらの副生成物は、遊離した化合物が拡散する間、保持体に 結合したままであるが、それらは潜在的に放出された化合物を捕捉し得るか、ま たは内部光フィルターとして作用して開裂速度を低下させ得る発色性種を形成し 得る。従って、使用する反応スキームに依存して、ある実施態様においては、ス カベンジャーは、光分解反応中に代表的には10mM〜100mMの範囲で使用される。 好適なスカベンジャーは、ヒドラジン、エタノールアミン、メルカプトエタノー ル、およびジチオトレイトールを包含する。特に好適なスカベンジャーはヒドラ ジンである。 III．一般的方法 本発明の化合物、組成物および方法は、多数の固相合成用途に使用され得る。 これは、光直接（light-directed）方法、フローチャネル（flow channel）およ びスポッティング（spotting）法、ピンベース（pin-based）方法ならびにビー ズベース（bead-based）方法を包含する。 Ａ．ビーズベース方法 固体保持体上でのポリマーおよ小リガンド分子の合成に特に有用である「ビー ズベース合成」方法。ビーズベース合成に対する一般的なアプローチは、（1991 年９月18日に出願された）同時継続出願第07/762,522号；（1992年９月16日に出 願された）同第07/946,239号；（1993年11月２日に出願された）同第08/146,886 号；（1992年４月29日に出願された）同第07/876,792号および（1993年４月28日 に出願された）PCT/US93/04145、Lamら、(1991)Nature 354:82-84；PCT出願第92 /00091号およびHoughtenら、(1991)Nature 354:84-86に記載されており、これら の各々はあらゆる目的のために本明細書中に参考として援用される。 多数のビーズが、親容器（parent container）中の適切なキャリア（例えば、 溶媒）に懸濁される。ビーズは活性部位を有する光開裂性リンカーを備える。活 性部位は、必要に応じて保護基で保護される。合成の第１工程において、ビーズ はカップリングのために別々の容器に分けられる。存在する場合、次いで保護基 は除去され、そして合成される分子の第１部分が種々の容器に加えられる。この 簡潔な説明のために、容器の数は３つに限定され、そしてビルディングブロック がＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦと示される。次いで保護基は除去され、そして 合成される分子の第１部分（すなわち、第１ビルディングブロック）は３つの容 器のそれぞれに加えられる（すなわち、Ａは容器１に加えられ、Ｂは容器２に加 えられ、そしてＣは容器３に加えられる）。 その後、種々のビーズは適切なように過剰で試薬を洗浄され、そして親容器中 に再混合される。また、最初に使用された多数のビーズにより、親容器中にラン ダムに分散した多数のビーズが同様に存在し、各々はそれらの表面で合成される モノマーの特定の第１部分を有することが認識される。 その後、種々のビーズは、カップリングのために再び別の群の３つの容器に分 けられる。第１の容器中のビーズは、脱保護され、そして第２のビルディングブ ロック（Ｄ）に曝されるが、第２および第３の容器中のビーズは、それぞれ分子 部分（molecule portion）ＥおよびＦに結合される。従って、分子AD、BD、およ びCDは第１の容器中に存在するが、AE、BE、およびCEは第２の容器中に存在し、 そして分子AF、BF、およびCFは第３の容器中に存在する。しかし、各ビーズは、 その表面上にただ１つのタイプの分子を有する。従って、第１の部分Ａ、Ｂ、Ｃ 、および第２の部分Ｄ、Ｅ、およびＦから形成される全ての可能な分子が形成さ れる。 次いで、ビーズは１つの容器に再結合され、そしてさらなる工程が行われて分 子の合成が完結する。合成ライブラリーに使用するための識別子タグの完全な説 明は、上記で全ての目的のために参考として援用された（1993年11月２日に出願 された）同時継続出願第08/146,886号に提供されている。しかし、各ビーズはそ の表面上にただ１つのタイプの分子を有する。本明細書に記載される特定の実施 態様において、種々の第１、第２、および第３の部分から形成される全ての可能 な分子が形成される。 ある実施態様に従って、固体保持体は識別子タグを有する。識別子タグは、例 えば、形状、大きさ、質量、電荷または色において顕微鏡的に区別し得るか、さ もなくば認識可能な特徴を有する。この認識可能な特徴は、タグの光学、化学、 電子、または磁気特性、あるいはこのような特性の特定の組み合わせから生じ得 る。本質的に、タグは分子を標識し、そして１つ（または２、３の）分子または 固体保持体のレベルで翻訳可能な情報をコードするように作用する。識別子タグ を用いて化学ライブラリーの各メンバーが採用する合成経路を追跡することによ り、識別子タグを解読することによるライブラリー中の任意の化学物の構造を推 定し得る。特に好適な識別子タグは合成オリゴデオキシリボヌクレオチドを包含 する。識別子タグのさらなる詳細については、米国特許出願第08/146,886号およ び同第08,149,675号を参照のこと。チアゾリジノンのオリゴヌクレオチドタグと の平行合成の例を、図６に示し、そして以下にさらに記載する。 識別子タグは、各反応工程を同定し、個々のライブラリーのメンバーまたは固 体保持体は、各化学反応が行われた合成系列における工程を経験し、そして記録 する。タグは、識別子タグのタイプ、結合様式、および分子合成の化学に都合が 良くかつ適合し得るように、化学反応直前、化学反応中または化学反応直後に加 えられ得る。 Ｂ．光直接方法 「光直接」方法（これはVLSIPSTM方法として公知の方法のファミリーのうちの １つの技術である）は、上記で参考として援用されている米国特許第5,143,854 号に記載されている。'854特許で考察されている光直接方法は、基質または固体 保持体の予め定義された領域を活性化する工程および、次いで基質を予め選択さ れたモノマー溶液と接触させる工程を包含する。予め定義された領域は、代表的 にはマスク（集積回路の組立に使用されるフォトリソグラフィー技術の方法）を 介して示される光源を用いて活性化され得る。基質の他の領域は不活性のままで ある。なぜなら、それらはマスクにより照射からブロックされ、そして化学的に 保護されたままであるからである。従って、光様式は、基質のどの領域が所定の モノマーと反応するかを定義する。予め定義された領域の異なるセットを繰り返 し活性化し、そして異なるモノマー溶液を基質と接触させることにより、ポリマ ーの種々の配置が基質上に生ずる。もちろん、他の工程（例えば、基質から未反 応モノマー溶液を洗浄する工程）が、必要であれば使用され得る。 上記と同様の方法において、次いで固体保持体は、目的のレセプターに曝され 、この保持体は、標識（例えば、蛍光標識または放射性標識）を有する他のレセ プターで適切に標識されるかまたは、他のレセプターに結合される。次いで、固 体 保持体は、走査されて、標識の位置が決定される。各部位で合成された分子の組 成の認識から、レセプターに対して相補的である分子を同定することが可能とな る。 Ｄ．他の方法 光開裂性配置はまた、組み合わせ固相ペプチド合成のためにGeysenらにより開 発されたピンアプローチを用いて調製され得る。この方法の説明は、Geysenら、J.Immunol.Meth .(1987)102:259-274（これは本明細書中に参考として援用される ）により提供される。 １つの基質上でのライブラリー合成に適用可能なさらなる方法は、1992年11月 20日に出願された同時継続中の出願第07/980,523号、および1991年11月22日に出 願された出願第07/796,243号に記載されており、これらはあらゆる目的のために 本明細書中に参考として援用される。これらの出願に開示されている方法におい て、試薬は、（１）予め定義された領域上に定義されたチャネル内に流動させる かあるいは（２）予め定義された領域上に「スポッティングする」かのいずれか により、基質に送達される。しかし、他のアプローチ、ならびにスポッティング と流動との組み合わせが使用され得る。各場合において、基質の特定の活性化領 域は、モノマー溶液が種々の反応部位に送達される際、他の領域から機械的に分 離される。この送達方法は、拡張、試薬の希釈、不正確な送達などにより合成の 適合度が乏しくなり得るので、光開裂性リンカーが、この技術に特に適している 。従来の酸開裂性リンカーよりもむしろ光開裂性リンカーを用いることにより、 最も純粋な物質が、次のアッセイまたは他の手順のために表面から選択的に開裂 され得る。より特定すると、リンカーを開裂する際にマスクを用いて、送達領域 の中央（すなわち、試薬の送達が最も一致しかつ再生可能である領域）のリンカ ーのみが開裂されることを確実にし得る。従って、このように選択的に開裂した 物質は、物質が表面全体から取られた場合よりも高い純度を有する。 実施例 以下の実施例は、本発明を説明する目的のために含まれ、いかなる様にも本発 明の範囲を限定することを意図しない。 実施例１ 本実施例は、光化学的に開裂し得る連結基4-(4-(1-(9-フルオレニルメトキシ カルボニルアミノ)エチル)-2-メトキシ-5-ニトロフェノキシ)ブタン酸の合成を 示す。 Ａ．メチル4-(4-アセチル-2-メトキシ)フェノキシ）ブタノエートの調製 200mLのDMF中のアセトバニロン（41.00g、246.7mmol）、メチル4-ブロモブチ レート（50.15g、277mmol）、およびK2CO3（51.3g、371mmol）のスラリーを、室 温で16時間撹拌した。全てのK2CO3が溶解するまで水を反応混合物に加え、次い で溶液をEtOAcと飽和NoClとの間に分配した。有機相を、乾燥（MgSO4）し、濾過 し、そして乾燥するまでエバポレートして、68.40g（粗収率100％）の生成物ケ トエステルを淡黄色オイルとして得た。このオイルは、ゆっくりと固化した。融 点48℃-49℃。元素分析、C14H18O5についての計算値：C、63.15；H、6.81。実測 値：C、62.81；H、6.83。 Ｂ．メチル4-(4-(1-ヒドロキシイミノエチル-2-メトキシ)フェノキシ)-ブタノ エートの調製 上記からのケトエステル（68.4g）の225mL 2:1ピリジン：H2O溶液に、ヒドロ キシルアミンヒドロクロリド（21.46g、309mmol）を加えた。室温で14時間撹拌 した後、反応混合物をEtOAcと飽和NaClとの間に分配した。有機相を、乾燥（MgS O4）し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、オキシム生成物を白色 固体（69.94g、粗収率100％）として得た。融点82℃-83℃。元素分析、Cl4H19NO5 についての計算値：C、59.78；H、6.81；N、4.98。実測値：C、59.62；H、6.75 ；N、4.81。 Ｃ．メチル4-(4-(1-トリフルオロアセトアミドエチル-2-メトキシ)フェノキシ )ブタノエートの調製 400mLの氷酢酸中の上記からのオキシム（69.9g、理論値146.7mmol）およびパ ラジウム触媒（10％木炭上の2.5g、Lancaster Synthesis Inc.）のスラリーを、 水流アスピレーターを用いて２回脱気し、そしてバルーンを介して1.1気圧の水 素ガス下に置いた。18時間後さらに２gの触媒を加え、そしてガスが消費された のでバルーンを水素で再充填した。２日後さらなる２gの触媒を加えた。５日後 反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。オイル状の残渣を600mL の水中に取り、そして6N HClでpH1まで酸性化した。水相をEt2Oで洗浄し、次い で固体NaOHでpH11まで塩基性化し、そしてEtOAcで抽出した。EtOAc抽出液を乾燥 （MgSO4）し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、未精製のアミン を無色オイルとして得た。 この未精製アミンを300mLのピリジンに溶解し、氷浴で０℃まで冷却し、そし てEtOAcと飽和NaClとの間に分配する前に、無水トリフルオロ酢酸（31mL、219mm ol）で１時間処理した。有機相を、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして乾燥する までエバポレートして、未精製のトリフルオロアセトアミドを淡黄色固体として 得た。この固体をCH2Cl2/ヘキサンから再結晶して、71.62gの白色固体（アセト バニロンから全収率80％）を得た。融点96℃〜97℃。元素分析、C16H20F3NO5に ついての計算値：C、52.89；H、5.55；N、3.86。実測値：C、52.76；H、5.45；N 、3.59。 Ｄ．メチル4-(2-メトキシ-5-ニトロ-4-(1-トリフルオロアセトアミドエチル) フェノキシ)ブタノエートの調製 上記からのトリフルオロアセトアミド（9.40g、25.9mmol）を、０℃に冷却し た200mLの70％HNO3に溶解した。溶液の色が橙色に変化し、そして２時間後水に 注いでクエンチし、そして全容量を２Lに調節した。得られたスラリーを、一晩 ４℃に冷却し、そして濾過して、淡黄色固体を得た。MeOH/H2Oから再結晶して9. 07g（収率86％）の生成物を薄黄色固体として得た。融点156℃〜157℃。元素分 析、C16H19F3N2O7・0.05H2Oについての計算値：C、46.96；H、4.70；N、6.85。 実測値：C、46.59；H、4.78；N、6.89。 Ｅ．メチル4-(4-(1-(9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)エチル)-2ーメ トキシ-5-ニトロフェノキシ）ブタン酸の調製 上記からのニトロフェニル化合物（12.36g、30.27mmol）の温MeOH（250mL）溶 液に、1N NaOH（100mL、100mmol）を加え、そして反応混合物を還流温度で５時 間加熱した。溶液を室温まで冷却し、そしてロータリーエバポレーターで約100m Lまで濃縮した。ジオキサン（150mL）およびH2O（100mL）を加え、そして6N HCl で溶液のpHをpH9に調節した。Fmoc-Cl（9.83g、38.0mmol）のジオキサン（100mL ）溶液を加え、そしてさらなる15mLのジオキサンを加えて、均一溶液を作成した 。溶液のpHは4.5と測定され、そして1N NaOHで次の30分間でpH8に調節した。pH を調節すると、淡黄色沈澱が形成した。18時間後、100mLの1N HClを加えること により反応をクエンチし、そしてH2Oで全容量を1Lに調節した。沈殿物を集め、1 Lの熱EtOAc中に取り、MgSO4上で乾燥し、そして熱いうちに濾過した。溶媒を減 圧下で除去して、淡黄色固体を得、これを1Lの熱Et2Oで粉砕した。固体を集め、 そしてMeOH/10％ヘキサンから再結晶して、12.78g（２工程に対して収率81％） の生成物を淡黄色固体として得た。融点200℃〜201℃。元素分析、C28H28N2O8・ H2Oについての計算値：C、63.94；H、5.48；N、5.33。実測値：C、63.57；H、5. 44；N、5.54。 実施例２ 本実施例は、一連の連結基の光化学的開裂を示す。 連結基１〜６を、ペプチドおよびオリゴヌクレオチドの両方の合成のために通 常に使用される光分解条件下て試験した。光分解を、365nmで10mW/cm2の強度で3 50nm〜450nmの二色反射板を有するHg(Xe)ARCランプを用いて行った。UV光のおよ そ90％が365nmの波長であると考えられ得る。相対的光分解速度は、４つの異な る溶媒（ジオキサン、メタノール、pH7.4PBS、および10mM DTTを含有するpH7.4P BS）中で測定した。基質濃度は0.1mMであり、そして５つの時間点（time point ）を取って、量子収率および出発物質の減少に対する半減期を測定した。観察し た半減期を表１に示す。 表４の結果が示すように、連結基３〜６は、代表的な水性緩衝液中での許容さ れる光分解速度を示す。さらに、連結基３および４を、固相ポリマー合成（すな わち、「メリフィールド」型ペプチド合成、Fmocベースペプチド合成、ならびに VLSIPSTMに関連したスポッティングおよび流動チャネル方法）の特定の方法に使 用されるTFA処理に対する安定性について試験した。連結基３および４を、50％T FA/CH2Cl2および95％TFA/H2Oの両方にそれぞれ１時間溶解した。いずれの連結基 の分解もHPLCにより観察されなかった。 実施例３ 本実施例は、光開裂性リンカーを有する樹脂上でのチアゾリジノンの合成およ び続いて起こる光分解による樹脂からのチアゾリジノンの除去を示す。 Ａ．チアゾリジノン調製 市販のH2N-S-TentaGel（Rapp Polymere,Tnbingen,Germany、1g、0.30mmol/g充 填）を、DMFで洗浄し、そして３mLのOBt-活性化Fmoc光リンカーの0.15M溶液（３ mLのDMF中、310mgのFmocリンカー、92mgのHOBt、95μLのDICから調製した）で1. 5時間処理した。ニンヒドリン試験は、完全に反応が起こったことを示した。樹 脂をDMFおよびCH2Cl2で洗浄し、次いで50％CH2Cl2中の20％Ac2Oおよび30％ピ リジンで30分間処理することによりキャップした。樹脂を洗浄（３×５mL DMF、 ３×５mL CH2Cl2）し、そして減圧下で１時間乾燥した。樹脂の一部分（200mg） を30％ピペリジン／DMFで30分間脱保護し、次いでDMFで洗浄した。Fmoc-グリシ ン対称無水物の0.5M溶液（0.6mLのDMF中、182mgのFmoc-Gly-OHおよび50μLのDIC から調製した）を、樹脂に１時間結合させ、この時間までに、反応が完全に起こ ったことをニンヒドリンが示した。樹脂を洗浄し、そして上記のように30分間キ ャップした。ピペリジンで脱保護し、上記のように洗浄および乾燥して、およそ 150mgの乾燥樹脂を得た。乾燥した樹脂を、ネジ式蓋栓（screw top closure）を 備えた24mLのバイアルに分けた（１つのバイアル当たりおよそ40mgの樹脂）。AC N（２mL）および3Aモレキュラーシーブ（20ペレット〜30ペレット）を各バイア ルに加えた。ベンズアルデヒド（152μL）およびメルカプト酢酸（300μL）を第 １のバイアルに加え、一方、2,4-ジメトキシベンズアルデヒド（250mg）および メルカプト酢酸（300μL）を第２のバイアルに加えた。両バイアルを70℃まで２ 時間加熱した。バイアルを室温まで冷却し、そして樹脂を使い捨てフィルターチ ューブに移し、そして念入りに（extensively）洗浄した（３×５mL CH2Cl2、３ ×５mL DMF、３×５mL CH2Cl2、３×５mL MeOH、３×５mL CH2Cl2、３×５mL Et2 O）。 Ｂ．一般的光分解条件 およそ２mg〜20mgの樹脂を、0.22μmの膜フィルター（Millipore,Bedford,MA からのUltrafree-MC Filter Units）を備えたプラスチック遠心分離管に配置し 、そして100μLのpH7.4のPBS緩衝液中に懸濁させた。365nmで測定された10mW/cm2 のパワーレベルで、350nm〜450nmの二色性ミラー（dichroic mirror）を備えた 500W Hg ARCランプで光分解を行った。サンプルを、軌道振動テーブル（orbital shaker table）からゆるやかに混合（mixing）しながら、種々の時間にわたり 上方から照射した。光分解後、サンプルを遠心分離し、そして濾液を集めた。サ ンプルを100μLの50％ACN/H2Oで洗浄し、そして再び遠心分離した。各サンプル から集めた濾液を、チアゾリジノンの存在についてHPLCにより分析した。図2A〜 2Dを参照のこと。データは、両方のチアゾリジノンが樹脂上で高純度に生成し、 そ して光分解条件に対して安定であることを示した。 Ｃ．TFA 処理に対する安定性 H2N-s-TentaGel（500mg）を、α炭素で13C（Cambridge Isotope Laboratories ,Inc.,Andover,MAからの99％の2-13C）標識したFmoc-Gly-OHを用いて実施例３と 同様に作製した。樹脂を上記のようにAc2Oでキャップし、ピペリジンで脱保護し 、そしてそのOBt-活性化エステルとしてFmoc-光リンカーを結合した。樹脂を再 びキャップし、脱保護し、そしてその無水物として非標識化Fmoc-グリシン-OHと 反応させた。キャップ化および脱保護をさらに行うことは、遊離アミン樹脂を発 生した。カルボニルで標識された0.75M PhCHO（Cambridge Isotope Laboratorie s,Inc.,Andover,MAからの99％のカルボニル-13C）および３Åモレキュラーシー ブを含有するACN中の2.0Mメルカプト酢酸を、70℃で２時間反応させることによ り、２重標識されたチアゾリジノン樹脂が生成した。樹脂を念入りに洗浄し（３ ×５mL CH2Cl2、３×５mL DMF、３×５mL CH2Cl2、３×５mL MeOH、３×５mL CH2 Cl2、３×５mL Et2O）、そして減圧下で乾燥した。 樹脂の一部分（20mg）を、95％TFA／５％H2Oで１時間処置し、続いてCH2Cl2、 MeOH、およびEt2Oで洗浄した。樹脂のゲル13C NNR分析は、２つの標識された炭 素の相対的積分により示されるように、チアゾリジノンの損失を示さなかった。 光リンカーまたはチアゾリジノンのいずれかの任意の分解により、ベンジル炭素 の積分値が減少することが予想される。この実験は、光リンカーおよびチアゾリ ジノンの両方ともTFA処理に対して安定であったことを示した。 Ｄ．さらなる安定性実験 別の実験において、さらなる20mgの樹脂を、フェノール（75mg）、チオアニソ ール（50μL）、水（50μL）、エタンジチオール（25μL）、およびTFA（１mL） で２時間室温で処理し、続いて上記のように洗浄した。樹脂のゲル13C NNR分析 は、２つの標識された炭素の相対的積分により示されるように、チアゾリジノン または光活性リンカーの損失を示さなかった。 実施例４ 本実施例は、光開裂性リンカーを有する樹脂上でのCCKペプチドの合成および それに続く光分解による樹脂からのペプチドの除去を示す。 Ａ．CCK ペプチドの調製 ペプチドH-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Pheを、下記の合成サイクルに従って、光活 性リンカー９を有するTentaGel樹脂（25mg）上で調製した。全てのアミノ酸を、 N-Fmoc保護した。AspおよびTrpの側鎖官能基を、それぞれtert-ブチルエステル およびBocカルバメートとして保護した。 Ｂ．カップリング アミノ酸の0.11M DMF（0.50mL）溶液に、DMF（0.25mL）中の0.20M HATUおよび DMF（0.25mL）中の0.60M N,N-ジイソプロピルエチルアミンを加えた。得られた 溶液を、非保護アミンを有するTentaGelに加え、そして懸濁液を室温で撹拌した 。20分後、上澄み液をデカントし、そして樹脂をDMFおよびTHFで連続的に洗浄し た。 Ｃ．キャップ化 樹脂に、市販の調製されたN-メチルイミダゾール（16％）のTHF（0.5mL）溶液 、続いて市販の調製された無水酢酸（10％）および2,6-ルチジン（10％）のTHF （0.50mL）溶液を加えた。得られた懸濁液を、５分間室温で撹拌した。次いで、 上澄み液をデカントし、そして樹脂をTHFおよびDMFで連続的に洗浄した。 Ｄ．アミン脱保護 ピペリジン（DMF中、20％、1.0OmL）を、樹脂に加え、そして得られた懸濁液 を10分間室温で撹拌した。次いで、上澄み液をデカントし、そして樹脂をDMFで 洗浄した。 最終メチオニン残基からのFmocの除去に続いて、樹脂をTHFで念入りに洗浄し 、そして溶媒をエバポレートした。樹脂を1000:75:50:50:25のTFA／フェノール ／水／チオアニソール／エタンジチオール（0.40mL）で処理することにより、側 鎖 保護を除去し、そして得られた懸濁液を時々撹拌しながら１時間室温で放置した 。 Ｅ．光分解放出 完全に脱保護されたペプチドを有する50のビーズを、96ウェルポリスチレンマ イクロタイタープレートの１つのウェルに置き、そして75μLのDMSOとPBSとの１ ：１溶液（0.1％のヒドラジンを含有）で覆った（covered）。ガラススライドを プレートの真上（top）に固定し、次いでこれに１時間照射した。照射後、上澄 み液をビーズからデカントし、そして図３に示すように、逆相HPLCにより直接分 析した。生成物ペプチド（これは目的（authentic）物質と一緒に溶出した）を 、収率70％で得た。MS(ESI)m/z 786(MH+)。 実施例５ 本実施例は、樹脂上でのブロモ光開裂性リンカーの調製を示す。 TentaGel S NH2（10g、粒子サイズ130μm、0.29mmol/g充填；Rapp Polymere,T ubingen Germanyから）をDMF（50mL）で洗浄し、そしてDMF（20mL）中、10分間3 0％ピペリジンで処理した。次いで樹脂をDMFで念入りに洗浄し、そしてDIC/HOBt 活性化アルコール光リンカー（2.26g（7.55mmol）の4-(4-(1-ヒドロキシエチル) -6-メトキシ-3-ニトロフェノキシ)酪酸、HOBt（1.2g、8.88mmol）、DICのDMF（1 .20mL、7.66mmol）溶液から上記のように調製した）の0.5M DMF（15mL）溶液で1 8時間処理した。従来のニンヒドリン比色試験は、樹脂の完全なアシル化が起こ ったことを示した。樹脂をDMF（100mL）、CH2Cl2（100mL）、メタノール（100mL ）、およびジエチルエーテル（50mL）で洗浄し、そして減圧下で一晩乾燥した。 上記樹脂の2.5gのアリコートを、CH2Cl2中に30分間懸濁させ、濾過し、そして 次いで12mLのトリフェニルホスフィンジブロマイド（Lancaster Synthesis,Wind ham,NH）の0.25M CH2Cl2溶液で４時間処理した。樹脂をCH2Cl2（10mL）、DMF（1 0mL）、CH2Cl2（10mL）、メタノール（10mL）、DMF（10mL）で洗浄し、次いでDM F中、0.25Mの無水酢酸／0.75Mピリジンで30分間処理することによりキャップし た。樹脂を上記のように洗浄し、そして減圧下で一晩乾燥して、ブロモリンカー 樹脂を得た。 実施例６ 本実施例は、代表的な誘導化基であるFMOC-15-ATOM-PEGの合成を示す。 2,2'-(エチレンジオキシ)-ジエチルアミン（75mL、511mmol）（F1uka Chemie AG,Switzerland）の乾燥p-ジオキサン（1L）溶液に、グルタル酸無水物（11.4g 、100mmol）乾燥p-ジオキサン（100mL）溶液を、１時間かけてゆっくりと加えた 。反応中に粘稠な白色オイルが形成した。溶媒をデカントし、そしてオイルをア セトンで粉砕し、続いてエチルエーテルで（エーテル相が透明になるまで）２回 粉砕した。次いでこのオイル状残渣を、さらに精製することなく次の工程を行っ た。 300mLのCH2Cl2中に、上記のアミノ酸、ジイソプロピルエチルアミン（52mL、2 99mmol）および塩化トリメチルシリル（25mL、197mmol）を含有するスラリーを 、還流温度で３時間加熱し、この間に溶液を均一にした。反応混合物を、０℃ま で冷却し、そしてFMOC-Cl（27g、104mmol）を３つの等しいアリコートに分けて ４時間かけて加えた。反応混合物を室温まで加温し、そしてさらに３時間撹拌し た。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をEt2Oと５％NaHCO3との間に分配した。 有機相を捨て、そして水相を1N HClでpH2まで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した 。有機抽出液を洗浄（1N HClおよび飽和NaCl）し、乾燥（MgSO4）し、そして減 圧下で乾燥するまでエバポレートした。シリカゲル上でクロマトグラフィーにか けて（EtOAc中、５％〜20％のAcOH）、32.7g（２工程に対して収率65％）の所望 の生成物N'-FMOC-N-グルタリル-2,2'-(エチレンジオキシ)ジエチルアミンを、無 色のオイル（これはゆっくりと固体化した）として得た。 実施例７ 本実施例は、光開裂性リンカーを有する樹脂上でのβラクタムの合成および続 く光分解による樹脂からのβラクタムの除去を示す。 Sasrin固定化Fmoc保護光リンカーを、上記のように調製した。樹脂を30％ピリ ジン／DMFで75分間脱保護し、次いでDMFで洗浄した。 トリメチルオルトホルメート（１mL）中の脱保護光リンカー（35mg）の懸濁液 に、t-ブチルグリオキサレート（50mg）を加えた。頻繁に振とうして反応物を70 ℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、洗浄し、そして乾燥して 対応するイミンを得た。 3-フタルイミド-2-アゼチジノンを、０℃でイミンをフタルイミドアセチルク ロライド（25当量）およびトリエチルアミン（30当量）で処理することにより、 調製した。樹脂を遠心分離フィルターユニットに移し、洗浄（４×２mL塩化メチ レン、２×２mLメタノール、３×２mLジエチルエーテル）し、そして高減圧下で 30分間乾燥した。 βラクタムを、365nmで測定した10mW/cm2のパワーレベルで、350nm〜450nmの 二色性ミラーを備えた500W Hg ARCランプを用いて、エタノールまたはDMSO中で 光分解を行うことにより樹脂から開裂させた。光分解後、サンプルを濾過し、そ して濾液を集めた。サンプルをHPLC、マススペクトルおよびNMRにより分析し、 そしてデータは、所望のβラクタムが高純度で生成したことを示した。この反応 順序を図５に模式的に示す。 上記説明は、例示的であって、限定的ではない。本発明の多数の改変例が、本 開示の概説により、当業者に明らかとなる。単に実施例のみにより、広範なプロ セス時間、反応温度、および他の反応条件、ならびに特定の処理工程の異なる順 序が、使用され得る。従って、本発明の範囲は、上記に関して決定されないが、 代わりに等価物の完全な範囲と共に添付の請求の範囲に関して決定されるべきで ある。特定の実施態様および実施例が、本発明を記載するために使用されるが、 以下の請求の範囲または本発明の精神から逸脱することなく、これらの実施態様 および実施例に変更がなされ得る。 特許文書を含む本出願の全ての論文および参考文献における開示は、本明細書 中に参考として援用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｋ 1/04 Ｃ０７Ｋ 1/04 1/06 1/06 17/02 17/02 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下式を有する化合物： ここで、 R1は水素、-C1-C8アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R2、R3 およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル、またはC1-C8アルコキシで あり；X11およびY11はそれぞれ独立して、ハロゲン、-SH、-SP、-OH、-OP、-NH2 、-NHP（ここでＰは適切な保護基または活性化基である）、および-NR5R6（ここ でR5およびR6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリ ール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、および置換 ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；そしてｑ は１〜10の整数である。 ２．ｑが１〜４の整数である、請求項１に記載の化合物。 ３．下式を有する請求項１に記載の化合物： ここで、 R1は水素、C1-C8アルキルであり；R2およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1- C8アルキルまたはC1-C8アルコキシであり；R3はC1-C8アルコキシであり；X11お よびY11はそれぞれ独立して、-Br、-Cl、-OH、-O(CO)Cl、-OCH2Cl、-O(CO)OAr、 -NH2、- OP、-NHP（ここでＰは適切な保護基または活性化基である）、および-NR5R6（こ こでR5およびR6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換ア リール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、および置 換ヘテロアリールからなる群から選択される）からなる群から選択され；そして ｑは１〜４の整数である。 ４．請求項３に記載の化合物であって、ここでR1がメチルであり、R2およびR4が 両方とも水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そしてX11が-Br、 -OH、-O(CO)Cl、-OCH2Cl、-O(CO)OAr、-OAc、-NH2、-ODMT、-NHBOC、-NHAc、ま たは-NHFmocである、化合物。 ５．下式を有する請求項１に記載の化合物： ここで、 R1は水素、C1-C8アルキルであり；R2およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1- C8アルキルまたはC1-C8アルコキシであり；R3はC1-C8アルコキシであり；X11お よびY11はそれぞれ独立して、-Br、-Cl、-OH、-NH2、-OP、-NHP（ここでＰは適 切な保護基または活性化基である）、および-NR5R6（ここでR5およびR6は独立し て、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキ ル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからな る群から選択される）からなる群から選択され；そしてｑは１〜４の整数である 。 ６．請求項４に記載の化合物であって、ここでR1がメチルであり、R2およびR4が 両方とも水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そしてX11が-Br、 -OH、-O(CO)Cl、-OCH2Cl、-O(CO)OAr、-OAc、-NH2、-ODMT、-NHBOC、-NHAc、ま た は-NHFmocである、化合物。 ７．請求項１に記載の化合物であって、ここでR1、R2およびR4が水素であり、R3 がメトキシであり、Y11が-OHであり、そしてX11が-Brであり、そしてｑが１であ るか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が=OHであり、そして X11が-Brであり、そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-OHであり、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-OHであり、そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-OAcであり、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-OAcであり、そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-NH2であり、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-NH2であり、そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-NAcであり、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-NAcであり、そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-NHFmocであり、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-NHFmocであり、そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-O(CO)Clであり、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-O(CO)Clであり、そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-OCH2Clであり、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そして X11が-OCH2Clであり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-Brであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-Brであり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-OHであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-OHであり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-OAcであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-OAcであり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-NH2であり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-NH2であり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-NAcであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-NAcであり、そしてｑが３であるか； ここでR1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y1 1 が-OHであり、そしてX11が-NHFmocであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH で あり、そしてX11が-NHFmocであり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-O(CO)Clであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-O(CO)Clであり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキンであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-OCH2Clであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-OCH2Clであり、そしてｑが３である、化合物。 ８．請求項７に記載の化合物であって、ここでR1がメチルであり、R2およびR4が 水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OHであり、そしてX11が-OHであり、そ してｑが３であるか；または R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、Y11が-OH であり、そしてX11が-NH2であり、そしてｑが３である、化合物。 ９．下式を有する組成物： Ａ−Ｂ−Ｌ ここでＡは固体基質であり、Ｂは結合または誘導基であり、そしてＬは下式を有 する光開裂性連結基である： ここで、 R1は水素、C1-C8アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R2、R3 およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル、またはC1-C8アルコキシで あり；X21は、ハロゲン、-SH、-SP、-OH、-NH2、-OPまたは-NHP（ここでＰは適 切な 保護基または活性化基である）であり；そしてｑは１〜10の整数である。 １０．前記誘導基が、アミノ酸、ペプチド、または末端にアミノ官能性を有する ポリエーテル鎖を包含する、請求項９に記載の組成物。 １１．前記誘導化基が、原子価結合、-NH-(CH2CH2O)nCH2CH2NH-、-NH-CH2(CH2CH2 O)n-CH2CH2CH2NH-、-NH-CH2(CH2CH2CH2O)nCH2-CH2CH2NH-または-NH-(CH2)mO(CH2 )nO(CH2)mNH-（ここでｎは１〜10の整数であり、そしてｍは１〜６の整数であ る）からなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。 １２．前記誘導化基が、-NH-(CH2CH2O)2CH2CH2NH-である、請求項１１に記載の 組成物。 １３．Ｌが下式を有する、請求項９に記載の組成物： ここで、 R1は水素、C1-C8アルキルであり；R2およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1- C8アルキルまたはC1-C8アルコキシであり；R3はC1-C8アルコキシであり；X21は 、-Br、-Cl、-OH、-OP、-SH、-SP、-NH2または-NHP（ここでＰは適切な保護基ま たは活性化基である）であり；そしてｑは１〜４の整数である。 １４．Ｌが下式を有する、請求項９に記載の組成物： ここで、 R1は水素、C1-C8アルキルであり；R2およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1- C8アルキルまたはC1-C8アルコキシであり；R3はC1-C8アルコキシであり；X21は 、-Br、-Cl、-OH、-OP、-SH、-SP、-NH2または-NHP（ここでＰは適切な保護基ま たは活性化基である）であり；そしてｑは１〜４の整数である。 １５．R1がメチルであり、そしてR3がメトキシである、請求項１３または１４に 記載の組成物。 １６．R1がメチルであり、R3がメトキシであり、そしてR2およびR4がそれぞれ水 素である、請求項１５に記載の組成物。 １７．請求項１６に記載の組成物であって、ここでｎが３であり、R1がメチルで あり、R3がメトキシであり、R2およびR4がそれぞれ水素であり、そしてX21が-OH 、-ODMT、-O(CO)Cl、-OCH2Cl、-O(CO)OAr、-OAc、-NH-Fmoc、-NHAc、または-NH- BOCである、組成物。 １８．請求項１７に記載の組成物であって、R1、R2およびR4が水素であり、R3が メトキシであり、そしてX11が-Brであり、そしてｑが１であり； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-Brであり、 そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-OHであり、 そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-OHであり、 そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-OAcであり 、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-OAcであり 、そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-NH2であり 、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-NH2であり 、そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-NAcであり 、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-NAcであり 、そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-NHFmocであ り、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-NHFmocであ り、そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-O(CO)Clで あり、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-O(CO)Clで あり、そしてｑが３であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-OCH2Clであ り、そしてｑが１であるか； R1、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-OCH2Clであ り、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-Brであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-Brであり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-OHであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-OHであり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-OAcであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-OAcであり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-NH2であり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-NH2であり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-NAcであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-NAcであり、そしてｑが３であるか； ここでR1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そ してX11が-NHFmocであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-NHFmocであり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-O(CO)Clであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-O(CO)Clであり、そしてｑが３であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-OCH2Clであり、そしてｑが１であるか； R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-OCH2Clであり、そしてｑが３である、組成物。 １９．請求項１８に記載の組成物であって、ここでR1がメチルであり、R2および R4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX11が-OHであり、そしてｑが３で あるか；または R1がメチルであり、R2およびR4が水素であり、R3がメトキシであり、そしてX1 1 が-NH2であり、そしてｑが３である、組成物。 ２０．必要に応じてスペーサーを有する固体保持体上で小リガンド分子またはペ プチドを合成する方法であって、該小リガンド分子またはペプチドが、適切なエ ネルギー源を付与することによりそこから除去され得、該方法は、以下の工程を 包含する、方法： （ａ）保護基で適切に保護された結合した光活性連結基を有する誘導基化固体 保持体を形成するために、該固体保持体の表面上に下式の光活性連結基を提供す る工程： ここで、 R1は水素、C1-C8アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；R2、R3 およびR4はそれぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル、またはC1-C8アルコキシで あり；X31は、水素、-OH、-OP、-SH、-SP、-NH2、または-NHPであり、そしてY31 はＢｒ、Cl、OH、NH2、SH、OP、SPおよびNHPであり（ここでＰは保護基または活 性化基である）であり；そしてｑは１〜10の整数である； （ｂ）合成開始部位を有する、光活性連結基を有する誘導基化固体保持体を提 供するために、必要に応じて該誘導基化固体保持体から該保護基を除去する工程 ； （ｃ）活性化合成部位を有する、光活性連結基を有する誘導基化固体保持体を 提供するために、必要に応じて該固体保持体を活性化する工程；および （ｄ）該エネルギー源の付与により除去可能な結合したビルディングブロック を有する固体保持体を生成するために、該誘導基化固体保持体上の該合成開始部 位に第１のビルディングブロックをカップリングする工程。
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