JPH08506175A

JPH08506175A - タグでコードされる複合体の組合せ化学ライブラリー

Info

Publication number: JPH08506175A
Application number: JP6509330A
Authority: JP
Inventors: スティル、ダブリュ・クラーク; オールメイヤー、マイケル・エイチ・ジェイ; ウィグラー、マイケル・エイチ; ディラード、ローレンス・ダブリュ; リーダー、ジョン・シー
Original assignee: Columbia University in the City of New York
Current assignee: Columbia University in the City of New York
Priority date: 1992-10-01
Filing date: 1993-10-01
Publication date: 1996-07-02
Also published as: PT665897E; ATE244769T1; EP0665897A1; HUT72495A; NO951230D0; ES2204910T3; AU686579B2; HU9500952D0; EP0665897B1; DE69333087D1; CA2143848C; EP0665897A4; AU5536994A; KR100310939B1; WO1994008051A1; CA2143848A1; DE69333087T2; DK0665897T3; NO951230L; KR950703657A

Abstract

(57)【要約】コードされた組合せ化学が提供される。ここで、逐次合成スキームが有機分子を用いて記録され、該有機分子が同一または異なった情報のビットとして反応剤の選択および段階を定義する。オリゴマーおよび合成による非反復性の有機分子のような種々の生成物が、他段階合成で製造されうる。化合物の一群のファミリーを同定基として使用しうる。この場合置換基の数および／または位置が選択を定義する。その他には、放射性同位元素、蛍光体、ハロゲン等のような検出しうる機能性基が使用されうる。この場合、２種類の異なった基の存在と比を段階または選択を定義するために使用しうる。特に複数の同定基が、バイナリー若しくはより高次のコードを提供するために使用され、これによって検出しうる僅かなタグのみで複数の選択を定義することができる。粒子は、注目の特性、特に結合親和性に対してスクリーニングされうる（この場合、生成物は該粒子から脱離されてもまた粒子上に残ったままであってもよい。）。特性が陽性である粒子の反応ヒストリーが、該粒子の反応ヒストリーを決定するためのタグの遊離および分析によって決定されうる。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の名称〕タグでコードされる複合体の組合せ化学ライブラリー本出願は、１９９３年２月４日に提出された米国シリアルナンバー０８／０１３，９４８の一部継続出願であり、該出願は、１９９２年１０月１日に提出された米国シリアルナンバー０７／９５５，３７１の一部継続出願であり、両出願の内容は、本出願の参照文献として本出願の一部をなす。イントロダクション技術分野本発明の分野は、複数の段階を有し、各々の段階が複数の選択（choices）を含有する合成であって、種々の組成を有する多数の生成物が得られるものを包含する組合せ化学（combinatorial Chemistry）に関する。本発明の背景多数の多様な化合物を合成し、次いで種々の可能な生理学的活性若しくは他の活性をスクリーニングしうる手軽な方法を考案することに多大な興味がある。典型的には、このような合成は、連続的な段階を含んでおり、各々の段階には、そのときに存在する分子の化学的修飾が含まれる。例えば、化学修飾には、ユニット（例えばモノマー若しくはシントン）を付加し、配列を伸長し、若しくは官能基を修飾することが含まれる。合成を用いる場合、化学修飾にはアミノ酸、ヌクレオチド、糖、脂質、又は複素環化合物のようなユニットの付加が含まれ、該ユニットは、天然に存在するもの、合成によるもの又はこれらの組み合わせたものである。多数の化合物を構築することが可能である。従って、天然に存在するユニット若しくはビルディングブロックの合成が制限される場合でさえも、選択の数は非常に多く、ヌクレオチドの場合で４つ、必須アミノ酸の場合で２０、更に糖の場合いでは、基本的に無数になるだろう。合成のそれぞれの段階で十分な数の選択がある場合に、多数の多様な化合物を生産するときにこれまでの固有の不利な点は、個々の化合物がわずかな量で存在するという事実である。個々の化合物の特性、例えば生理学的活性は決定しうるが、この存在する個々の化合物の化学構造を特定することは通常不可能である。更に、生理学的に活性な化合物は、歴史的には、Edisonian若しくは確率的な技術を用いた粗製のブロス（broth）をアッセイすることによって発見されており、この場合相対的に僅かな化合物のみが同時にアッセイされるか、天然に存在する生理学的に活性な化合物の、限られた数の構造的に類似した同族体（homolo gue）がアッセイされる。２つの主な問題が、このような粗製のブロスを用いることに付随している。即ち、反応混合物を個々の成分化合物に精製する必要があること、及び一度精製された化合物の構造を確認するために時間を浪費する労力が必要なことである。これらの不利益及び問題点に対処するために、化学合成の一部として、連続的に制御された方法若しくはランダムな方法で連続的に個々のユニットを付加する技術が開発され、合成の各々の連続的な段階で可能な異なった選択から生じる可能な化合物の全体若しくは実質的な部分を製造した。しかし、これらの技術を成功させるためには、この技術によって造られる化合物が、関心のある特性を示すそのように造られた個々の化合物の組成を決定できる方法で調べることができなければならない。このようなアプローチの一つとして、チップを用いることがある。このチップは、チップの表面の物理的に分離した部位で別々の分析を可能にするものである（Fodor et al.，Science 251：767［1991］）。どの反応剤が各々のこのような部位に引き続いて付加されるかがわかっているので、一連の現象（event）の配列、従って一連の反応を記録することができる。例えば、個々の所望の特性に対するスクリーニング法に該チップをかけ、該特性を検出する場合、その特性を示す部位で合成された化合物を容易に決定することができる。他のこのような技術には、関心のある化合物としてのオリゴペプチドの合成と平行して、オリゴヌクレオチドの理論的合成が含まれる（Brenner and Lerner， PNAS USA［1992］81：5381‐5383）。更なる技術として、以下の刊行物も開示されている。Amoto，Science（1992）257 ，330‐331には、ポリペプチドを同定するために共に合成されたＤＮＡラベルの使用が議論されている。 Lam et al.，Nature（1991）354，82‐84には、大きなペプチドライブラリーの作製をするための方法が開示されている。Houghton，et al.，Nature（1991）35 4，84‐86及びJung and Beck‐Sickinger，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．（199 2）91，367‐383には、大きなペプチドライブラリーを作製するための方法論が開示されている。Kerr et al.，J．Amer．Chem．Soc.，（1993）115，2529‐31 は、ペプチド鎖によってコードされるオリゴマーライブラリーを合成する方法を教示する。しかし、前述のような方法は、典型的には同様の部分（moieties）の付加体（ additum）を必要とするので、同様の部分を順次付加するという制限のない化合物の製造方法を開発することに実質的な興味がある。このような方法には、例えばステロイド、抗体、糖、コエンザイム、酵素阻害剤、リガンド等の修飾における応用が見出だされ、種々の化合物を得るために反応剤および／または条件を変化することを望む多段階合成がしばしば含まれている。このような方法では、試薬は、有機若しくは無機試薬であり得、機能性（func‐tionality）が導入若しくは修飾され、側基（side group）が結合若しくは除去され、開環若しくは閉環され、立体化学が変換されるなどが起こりうる（例えば、Bunin and Ellman，JA CS 114，10997［1992］参照）。しかし、このような方法が生き残るためには、広範囲の異なった修飾で生じる多数の化合物の構造を同定する便利な方法が必要である。従って、反応ヒストリーが記録されうる方法、望ましくは得られた化合物の構造が同定できる方法を見いだす必要がある。最後に、そのように合成されたライブラリー化合物のサイズが増大するので、構造を説明する公知の技術及び生成物の分離の公知の技術は、興味があるとして同定された任意の化合物の構造の正確な決定を妨害する多大な非効率性及び不確定性をもたらす。従って、興味があるとして同定されたライブラリーの範囲内の個々の化合物の正確な構造決定を容易に行える複合体の組合せ化学ライブラリーの合成を行える新規な方法が非常に必要である。最後に、国際出願ＷＯ９１／１７８２３及びＷＯ９２／０９３００は組合せライブラリーに関する。以前に開示された方法の種々の不利益、並びにこれらが持ち合わせていない必要性の多くは、本発明によって対処される。これ以後でより完全に開示されるように、本発明は、これらの以前に開示された方法を越える有利さを提供する。本発明の概要コードされた組合せ化学のための方法および組成物であって、化合物が合成されている粒子のような支持体が、該支持体上での化合物の合成に関連した個々の一連の現象（通常は化学的なもの）を決定するために、合成の各々の段階で、単一にタグを付されるものを提供する。該目標は、支持体粒子が合成の間曝される逐次的な一連の現象を記録する同定分子（identifier molec ules）を用い、これによって支持体上で生成される化合物の反応ヒストリーを与えることで達成される。各々の同定分子は、使用される合成条件下で安定であり、合成の該段階の間支持体に付随したままであり、合成の与えられた段階で個々の反応の選択を反映する合成の間の個々の一連の現象を独自に決定し、アッセイをする間に存在しうる他の成分から識別でき、従来の分析技術で区別できるタグ成分（tag component ）を取り外すことができることを特徴とする。本発明の同定基（identifiers）は、お互いに組み合わせて使用され、相対的に多数の反応生成物をコードするのに使用するための比較的少数の同定基を受け容れるバイナリー若しくはより高次のコードシステムを形成しうる。例えば、バイナリーコードＮの同定基を使用する場合は、２Ｎまでの異なった化合物を独自にコードすることができる。更に、本発明の同定基は、先の同定基を経て連続して結合する必要がなく、むしろ基質に直接または合成された生成物を通して個別に結合される。同定基は配列しうるものではない。更に、同定基は、容易に分析しうるタグ成分の取り外しが可能な開裂しうる構成要素若しくは部分を含んでいる。適切には、組合せ合成は、反応が行われ、同定基が結合された同定しうる固体支持体を使用する。個々の固体支持体または基質または最終生成化合物をもたらす基質は、注目の特性をスクリーニングされ得、結合された同定基のタグを分析することによって反応ヒストリーが決定されうる。本発明の詳細な説明本出願で使用される「タグ（tag）」若しくは「Ｔ」の語は、２つの性質を有する化学的な部分を意味する。第一は、他の全ての化学的部分から識別しうることである。第二に、これが１０^-18から１０^-9モル存在した場合に、これを検出しうることである。これらの２つの性質は、単一の化学構造で具体化されうる。この他には、これらの性質は、お互いに関連づけられた別々の化学構造で具現化されうる。後者の場合、１つの化学構造［これはＣ（またはより多くの構造の場合は、このような構造はＣ、Ｃ’等）と称される。］が、他のタグから識別しうるタグとなる性質を提供するが、他の化学構造、Ｅは、検出しうるタグとなる性質を提供し、任意に他のタグから分離しうるタグとなりうる性質を提供しうる。本出願で使用される「リンカー（linker）」若しくは「Ｌ」の語は、３種類の性質を有する化学的部分を意味する。第一は、リンカー若しくはＬが固体支持体に結合しうることである。第二は、リンカー若しくはＬがタグに結合しうることである。第三には、リンカー若しくはＬが固体支持体とタグの両方に結合された場合は、タグが固体支持体から遊離されうるようにこれが開裂できることである。これらの３種類の性質は、単一の化学構造で具現化されうる。この他にも、これらの性質は、お互いに関連付けられた３つの化学構造で具現化される。後者の場合、１つの化学構造（これはＦ¹と称されうる。）が固体支持体に結合しうるリンカーとなる性質を提供し、第二の化学構造（これはＶと称されうる。）が開裂しうるリンカーとなる性質を提供し、第三の化学構造（これはＡ’と称されうる。）がタグに結合しうるリンカーとなりうる性質を提供する。望ましくは、化学構造ＶおよびＡ’は１つおよび同じである。この場合、Ｖ− Ａ’はＦ²と称される。本出願で使用される「同定基（identifier）」の語は、タグおよびリンカーの両方を含む化学的な構成要素を意味する。従って、最も広い意味では、同定基は式Ｌ−Ｔによって表されるが、同定基の特別な態様では、式Ｆ’−Ｖ−Ａ’−Ｔ；Ｆ’−Ｖ−Ａ’−Ｃ−Ｅ（若しくはＦ’−Ｖ−Ａ’−Ｅ−Ｃ）；Ｌ−Ｃ−Ｅ（若しくはＬ−Ｅ−Ｃ）；およびＬ−Ｃ−Ｅ−Ｃ’によって表されうる。本出願で使用される「結合された同定基（bound identifier）」の語は、固体支持体に結合された同定基を意味する。ここで使用される「選択（choice）」の語は、組合せ合成における与えられた段階で選択的な変化が可能なもの、例えば反応剤、試薬、反応条件、およびこれらの組合せを意味する。ここで、「段階（stage）」の語は化合物またはリガンドの逐次合成におけるステップに対応する。該化合物またはリガンドは組合せ合成の最終生成物である。「アルキル」の語は、直鎖、分岐鎖及び環状構造並びにこれらの組合せを含む。従って、この語には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−メチルシクロプロピル等が含まれる。低級アルキルはＣ₁ −Ｃ₆アルキルである。低級アルケニルは直鎖、分岐鎖若しくは環状構造のＣ₂− Ｃ₆アルケニルおよびこれらの組合せである。特に指示しない限り、個々の分子中の任意の置換基（例えばＲ¹、Ｒ²、Ｚ等）の定義は、分子中の他の置換基の定義とは独立であることが意図されている。従って、ＮＲ⁴Ｒ⁴はＮＨＨ、ＮＨＣＨ₃、ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂等を表す。ここで説明される化合物の幾つかは、１以上の不斉中心を含有し、従ってエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を与えうる。本発明は、このような可能な立体異性体並びにこれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態の全てを包含することを意図している。光学的に活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、キラルなシントン、キラルな試薬を用いて製造されるか、または従来の技術を用いて分割されうる。ここで説明される化合物が、オレフィン性の二重結合を有する場合は、ＥおよびＺの幾何異性体を含むことが意図される。本発明の組合せ合成が行われる材料は、本明細書中では相互に交換して、ビーズ、固体表面、（固体）基質、粒子、支持体等と呼ぶ。これらの語は、ａ）ビーズ、ペレット、ディスク、キャピラリー、中空繊維（hollow fiber）、針、固体繊維、セルローズビーズ、細孔ガラスビーズ、シリカゲル、任意にジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンビーズ、グラフト共重合ビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、Ｎ，Ｎ’−ビスアクリロイルエチレンジアミンで任意に架橋されたジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性ポリマーでコートされたガラス粒子等のような固体支持体、即ち、硬質若しくは半硬質表面を有する材料；およびｂ）低分子量の架橋されていないポリスチレンのような可溶性支持体を含むことが意図される。これらの材料は、機能性を含んでいるか、同定基若しくは生成物の中間体がこれらに結合し得るように機能化されていなければならない。加えて、以下の記号は示された意味を有する。ＡｃＯＨ＝酢酸ＢＳＡ＝ビス（トリメチルシリル）アセトアミドＣＡＮ＝硝酸セリウム（iv）アンモニウム（cerium（iv）ammonium nitrate）ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレートＤＣＭ＝ジクロロメタンＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミドＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＦｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニルＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＰｈＭｅ＝トルエンｒ．ｔ．＝室温ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン本発明は、生成物、即ち化合物のライブラリーの製造に関する。ここで、該ライブラリーに存在する個々の生成物または化合物は、お互いから物理的に分離されうるか、または固体支持体に結合されるか、若しくは固体支持体から取り外される注目の特性をスクリーニングしうる。合成の各々の段階で個々の中間体のそれぞれが種々の方法で処置される一連の合成であるので、非常に多数の生成物が生成され、その各々は、少量、しばしば１００pmol以下、さらには１０nmol以下で存在する。このように製造される最終生成物若しくは化合物が少量であるために、単離することによって、これらの生成物を同定すること、および生成物の構造を明らかにすることは、一般に不可能である。更に、同様のユニットを付加する以外のことを含む逐次合成において、実際に利用しうる量の生成物を用いることができない場合には、分析は困難である。しかし、反応剤、試薬、反応条件、またはこれらの組合せのような変化しうる選択を同定する同定基を用いて、一連の合成の各々の段階または段階の組合せ（例えば「試薬Ａを加える」か、または「試薬Ａ、次いで試薬Ｂを加え、１００℃で２時間加熱する。」）を関連付けることによって、該同定基を用いて、各々の決定し得る基質および分離しうる基質の反応ヒストリーを同定することができる。同定基から取り外されるタグの分析は、ピコモル若しくはより低い濃度、例えばフェムトモル以下の濃度で反応ヒストリーの容易な同定を可能にする。種々のスクリーニング技術によって、合成の生成物の特性、通常は化学的若しくは生物学的特性を決定し、次いで反応ヒストリーを同定し、これによって所望の特性を有する生成物の構造を生成物に関連付けられたタグによって決定することができる。簡単な多重のタグシステムを使用して、収量を減少させ、複数の保護基を必要とする複雑な共合成（cosynthesis）を行う必然性を避けることができ、また必然的に化学的に不安定である配列しうるタグを用いる必然性を避けることができる。複数の保護基の必要性および全ての公知の配列可能なタグ分子（即ち核酸若しくはプチドオリゴマー）の固有の不安定性によって、ライブラリーの要素またはリガンドの合成で使用しうる化学が非常に制限される。更に、バイナリー若しくはより高次の多重タグシステムを使用すると、合成の任意の段階での試薬／反応剤の選択をコードするのに必要なタグの数を劇的に減少できる。例えば、個々の合成段階が、反応剤に対して１２５の異なった選択を有する場合は、バイナリーシステムは僅かに７種類のタグを必要とするのみである。これは、他のシステムによって要求される多数の識別タグを得ることおよび使用することが不可能であるので、実用的なコードシステムと実用的でないコードシステムとの間の差となりうる。本発明のバイナリーシステムでは、３０の識別タグを使用することができ、＞１０⁹の異なった合成を十分にコードすることができる。重要なことは、本発明の方法は、解読をも目的として合成されたリガンド若しくは化合物から取り外されるタグを使用する。このような取り外し可能性は、一以上の基準で識別されるタグも与える。特に、これらは（例えばクロマトグラフィーの保持時間を基にして）分離され得、次いで（例えば、第二の基準は、質量スペクトルｍ／ｅ、または電気泳動（electrophoricity）のようなスペクトル特性である。）分析される。区別のための多数の基準を有することは、少数のタグで多量の情報をコードすることを可能にする。取り外しは更に、合成が行われる支持体マトリクッスおよび合成されたリガンド（これらの何れかの存在は、例えば蛍光などを消光することによって、擬似的なバックグラウンドシグナルを与えうる。）からタグを除去し得るので、非常に低レベルで検出することができるタグを提供しうる。取り外しのできるタグはまた、自動サンプリングシステムによって迅速な分析で調べることができ、官能基を介して検出するための選択的な誘導化を可能にし、検出部分と合成で使用された反応条件との間の任意の不適合性を取り除くことができる。何れのタグシステムにおいても存在することは、タグの化学特性およびこれらの取込のための化学的段階が、リガンドの特性およびこれらの合成の段階で適合しうるという要求である。これはまた逆も成り立つ。置換されたアリールオキシメチレン部分によってこれ以後例示されるように一般的に非反応性のタグの有利な点は、リガンドの合成に使用しうる広範囲の化学変換及び化学的機能性にある。本発明の化学的に安定なタグの更に有利な点は、ガスクロマトグラフィーおよび質量スペクトル分析のような非常に多くの迅速で便利な分離および分析法に適合していることである。更に、これらの発明の有機タグは、一般には生物学的受容体と特異的に相互作用しない。従って、このようなタグは、一般的に生物学的アッセイで擬似的な結果を与えることがなく、一般には酵素または他の生物学的分子によって修飾されないであろう。最後に、提供されるタグの化学的な安定性によって、これらを上述のようなこれらの分析の感度を改善する非常に多くの方法によって取り外すことが可能になる。従って、本発明は、組合せ合成をコードするための方法および組成物を提供する。該方法および組成物によって、合成の各々の段階で、支持体若しくは粒子上での化合物の合成の粒子ステージ（particlｅ stage）に関連した一連の現象をコードする１以上の同定基が与えられる。この一連の現象には、反応のその段階での反応剤および／または反応条件の選択が含まれ、この場合、このような段階の各々は、同一若しくは異なった条件下、例えば部分的な反応、多重付加、付加の割合、試薬の異なった組合せ等で、同一若しくは異なった１以上の反応剤を含有する。加えて、粒子のグループは、他の粒子のグループから隔離され得、逐次合成の何れの過程でも異なった一連の現象を受ける。Ｎ個の同定基であって、その各々がＭ個の識別しうる段階を有するものを提供することによって、Ｍ^Nの異なった合成が独自に決定されうる。Ｍ＝２の場合であって、該２段階で同定基が存在するか若しくは存在しない場合、該合成は、ベース２若しくはバイナリーコードによって決定されるであろう。Ｍ＝３の場合であって、該３つの段階が、２種類の識別しうる濃度で同定基を存在させるか、または存在させない場合、この合成は、ベース３のコードで決定される。ここで、このようなベースＭのコード（但しＭ＞２）は、より高次のコードと言われる。バイナリーコードよりも高次のコードの有利な点は、合成に関する同じ量の情報をコードするのにより少ない量の同定基ですむことである。製造される生成物は逐次合成で生じたように同定されるであろう。合成の各々の段階で、利用しうる複数の反応剤および／または試薬および／または条件があり、これらは、同一とみなしうる通常分離しうる構成要素、例えばタグに関連して、生成物の特徴を生じさせる。反応剤および試薬に関しては、ほとんどの部分で反応剤は生成物に取り込まれることになるものであり、これらには、例えばアミノ酸、ヌクレオチド、求核剤、求電子剤、ジエン、アルキル化剤若しくはアシル化剤、ジアミン、または任意の他のシントンがあるが、一方、試薬は生成物に取り込まれることになってもよくまたは取り込まれなくともよいものであり、これらには、例えば塩基、酸、熱、酸化剤若しくは還元剤がある。しかし、両方とも「薬品（agent）」の語に含まれるであろう。合成は、生成物に含まれることになる個々の反応剤を含有しうる。その他には、段階には反応中間体の修飾を起こす１以上の反応が含まれる。多くの場合、これらの可能性の組み合わせが含まれるであろう。ベース２またはバイナリーコード（Ｍ＝２）および３種類の同定基（Ｎ＝３）を使用する場合、合成で与えられる段階に対して全部で８（２³）の薬品をコードしうる。３種類の同定基をＴ１、Ｔ２、およびＴ３と表し、各々の同定基が存在する場合および存在しない場合をそれぞれ’０’または’１’と表すとすると、８種類の異なった薬品を以下のバイナリーコードで表すことができる。同様に、合成に関する情報が多くなればより多くの同定基でコードされうる。例えば、９種類の同定基（Ｎ＝３）およびベース２のコード（Ｍ＝２）では、２９または５１２までの異なった薬品の選択をコードすることが可能になる。ベース３のコード（Ｍ＝３）および３種類の同定基（Ｎ＝３）を用いると、全部で２７（３³）の薬品の選択をコードしうる。三種類の同定基をＴ１、Ｔ２およびＴ３と表し、同定基のない場合を’０’、〜０．５pmol／ビーズの量で同定基が存在する場合を’１’と表し、〜１．０pmol／ビーズの量で同定基が存在する場合を’２’と表すとすると、２７の異なった薬品をベース３のコードで３種類の同定基によって表すことができる。このような高次のコードスキームを実施するためには、与えられた量（例えば、〜１．０pmol／ビーズ）の更に１種類の同定基をライブラリーの全構成要素に加え基準とし、これに対して、全ての同定基の量を測定する。該同定基の量は、種々の検出法を備えたガスクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣで測定する。ＨＰＬＣの場合は、同定基がトリチウム（³Ｈ）のような異なった量の放射性の核で放射活性にラベルされると、この量は、シンチレーションカウンターで都合よく測定することができる。³Ｈ−対−¹⁴Ｃの比を測定すること（ここで¹⁴Ｃは基準として用いられる。）によって定量を行うことは、特に都合がよい。この方法では、１０程の量の³Ｈが、ベース１０またはデシマルコード（Ｍ＝１０）を作成するために識別されうる。ここで、該ベースまたはコードは、非常にわずかな量の同定基によって莫大な量の情報をコードすることができるものである。生成物と合成戦略ほとんどの部分で、本発明の方法の生成物は有機化合物であり、化学的ユニットの除去、１以上の機能性の修飾若しくは導入、開環、閉環等を含む反応がある。化学的ユニットは多くの形態、即ち、求核剤、求電子剤、ジエン、アルキル化剤若しくはアシル化剤、ジアミン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、脂質、またはこれらの誘導体、有機モノマー、シントンおよびこれらの組合せのような天然に存在するものおよび合成物の両方の形態を取ることができる。この他に、反応には、アルキル化、アシル化、ニトロ化、ハロゲン化、酸化、還元、加水分解、置換、脱離、付加等を起こすものが含まれる。この方法は、オリゴマーでないもの、オリゴマー、またはこれらの組合せを非常に少量で生成し得、この方法においては、反応ヒストリー、および適切な場合には組成物を存在するタグによって同定することができる。オリゴマーでないものには、多種多様な有機分子、例えば複素環化合物、芳香族化合物、脂環式化合物、脂肪族化合物およびこれらの組合せが含まれ、これらには、ステロイド、抗生物質、酵素阻害剤、リガンド、ホルモン、ドラッグ（drugs）、アルカロイド、オピオイド、テルペン、ポルフィリン、トキシン、触媒、並びにこれらの組合せが含まれる。オリゴマーには、オリゴペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖（origosaccharide）、ポリリピッド、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレア（polyureas）、ポリエーテル、ポリ（リン誘導体）、例えばリン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホルアミド、ホスホンアミド、亜リン酸塩、ホスフィンアミド等、ポリ（硫黄誘導体）、例えば、スルホン、スルホン酸塩、亜硫酸塩、スルホンアミド、スルフェンアミド等が含まれるが、リンおよび硫黄誘導体に対して、大部分は、示されたヘテロ原子がＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ若しくはＳ、およびこれらの組合せに結合する。反応には、中心のコアー分子構造の種々の任意の部位での修飾、または特異的な部位での修飾が含まれる。例えば、ポリ環状化合物を臭素化しうるが、この場合臭素化は、複数の部位で起こりうるか、または個々の部位に対して特異的な臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドを用いる。大部分で、反応には、単一部位若しくは等価な部位、例えばグリコールの２つの水酸基の１つが関係する。大部分で、目的の合成は、少なくとも２つの段階を有しており、他の二感応性化合物が、同じ結合機能性、例えばアミノ酸およびアミド結合、ヌクレオチドとリン酸エステル結合、またはこれらの疑似化合物（例えばアミノイソシアネートと尿素結合）を用いて結合される。本発明の方法は、各々の段階で、薬品および関与する条件の選択に依存して反応にバリエーションを与えることができる。例えば、アミノ酸に対しては、必須の天然にコードされたアミノ酸を使用すれば、２０までのアミノ酸が関係し得、Ｄ−アミノ酸、α−位以外にアミノ基を有するアミノ酸、側鎖に異なった置換基を有するか若しくはアミノ基に置換基を有するアミノ酸等の他のアミノ酸を使用すれば、非常に広い選択ができる。異なった核酸に対しては、通常ＤＮＡ若しくはＲＮＡの何れかに対して使用される４種類までの核酸があり得、これらの特別な核酸を使用するという選択をしない場合にはより多数を使用しうる。糖および脂質に対しては、非常に多数の異なった化合物があり、これらの化合物は、更に種々の置換によって増え、これらの化合物の全てがこの合成に使用しうる。各々の有機化合物に対して、選択は天文学的に大きくなる。加えて、尿素、ウレタン、カルボニルメチレン基等がペプチド結合に置換しうる場合、種々の有機および無機基がホスフェート結合に置換しうる場合、および窒素若しくは硫黄がエーテル結合の酸素と置換しうる場合、またはその逆の場合のような疑似アナローグが存在しうる。合成戦略は、製造しようとする生成物の基の性質で変化するであろう。従って、該戦略は、先の段階の結果を保持させ、更なる段階が必要であることを期待させながら、生成物の性質を段階毎に変化する可能性を考慮しなければならない。種々のユニットが、ヌクレオチド、アミノ酸および糖のような同じ類似物である場合は、合成戦略は、比較的うまく確立され、しばしば従来の化学が使用されるであろう。例えば、ヌクレオチドに対しては、ホスホルアミダイト（phosphoram idite）若しくは亜リン酸塩の化学を使用しうる。オリゴペプチドに対しては、Ｆｍｏｃ若しくはＢｏｃの化学を使用しうる（この場合、従来の保護基が使用される）。糖に対しては、該戦略はあまり都合が良くないが、多数の保護基、反応の機能性、および条件が多糖の合成に確立されている。他のタイプの化学に対しては、個々のユニットの性質に注意を払い、適切に合成の機会を知るか、または考案する。幾つかの場合には、同じかまたは異なった段階で導入された同じかまたは異なったブロックを存在させうる。例えば、一般のペプチド感応性ユニット（例えばフィブロネクチン結合ユニット（ＲＧＤＳ））、多糖（例えばＬｅ^X）、有機基（例えばラクタム、ラクトン、ベンゼン環、オレフィン、グリコール、チオエーテル等）を合成の間に導入させることができる。この方法で、バリエーションが導入された分子の前後関係（context）を得ることができる。これらの場面では、複数の選択を有する僅かな段階であって、多数の生成物が個々の機能的な構成要素に関連して生成される段階のみが含まれる。これは、注目の特性を有することが解っているコアー分子若しくはユニットに関連した多数の誘導体に興味がある場合に、特別に適用しうる。合成戦略を開発する場合に、組合せ合成の過程で調製される幾つかの化合物のバッチ合成が提供されうる。極端な例、例えば立体障害、電荷および／または双極性相互作用、他の反応経路等が関与しうる合成を行うことによって、条件が最適化され得、ほかの場合ならば形成されないか、または低収率でのみで生成されうる化合物の収率を増加させることができる。この方法で、溶媒、温度、時間、濃度等の違いを含めた組合せ合成の間の反応条件を変化させうる。更に、組合せ合成よりも非常に高い濃度の個々の生成物を与えるバッチ合成を用い、化合物の活性を特徴付けるアッセイを開発しうる。支持体：結合と脱離合成のプロトコルには、合成の各々の段階で複数の異なった中間体を与える異なった反応剤が関与する複数の異なった反応が提供される必要がある。他の技術が使用しうるが、これは、容易に混合され、分離され、逐次合成の固体基質として提供されうるビーズのような商業的に利用しうる、少量に限定しうる固体基質を使用することによって達成される。該固体基質は、固体、細孔体、変形しうるもの若しくは硬いものであり得、任意の都合の良い構造および形状を取りうる。幾つかの場合には、磁気若しくは蛍光性のビーズを使用しうる。ビーズは、一般に１０〜２０００μｍ、通常は少なくとも２０〜５００μｍ、より普通には少なくとも５０〜２５０μｍの直径を有しているであろう。任意の都合の良い組成物には、粒子またはビーズを使用しうる。これらのビーズ組成物は、種々のプロセス段階で機械的にそのもとの状態を保持し、機能化され得、または活性種との反応が可能となり、一連の合成並びに同定基の結合が可能となり、容易に混合および分離ができ、タグおよび生成物の都合の良い脱離が可能となるものである。使用されうるビーズにはセルロースビーズ、細孔ガラスビーズ、シリカゲル、ポリスチレンビーズ、特にジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンビーズ、ポリエチレングリコール／ポリスチレンのようなグラフトコポリマー、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、ジメチルアクリルアミドビーズ、特にＮ，Ｎ’−ビスアクリロイルエチレンジアミンで架橋されたものが含まれ、これらには、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニル−Ｎ’−アクリロイルヘキサメチレンジアミン、架橋されたポリスチレンのような疎水性のポリマーまたはグラフト化された直線性のポリスチレンであるフッ素化されたエチレンポリマーでコートされたガラス粒子のようなコンポジット等を含有しうる。共有結合された反応的な機能性を含めた固体支持体（粒子）を利用する一般的な総説には、Athe‐rton，et al.，Prospectives in Peptide Chemistry，Karge r，101‐117（1981）；Amamath，etsl.，Chem．Rev．77：183‐217（1977）；およびFridkin，Thｅ Peptides，Vol．2，Chapter 3，Acacemic Press，Inc.，（1 979），pp．333‐363に見出しうる。合成手順の性質または最終生成物のアッセイに依存して、一または他のビーズが好ましい場合もあり、あまり好ましくない場合もある。ビーズが特に都合がよいが、他の固体支持体、例えばキャピラリー、中空繊維、針、固体繊維等の使用も見出しうる。これらの固体支持体のサイズによって、反応ヒストリーの所望のバリエーションが可能になる。合成の性質に依存して、種々の方法で機能化され、最初の反応剤を結合させ得る。これらは、ビーズから生成物を除去したいか否かに依存して、エステル結合、アミド結合、アミン結合、エーテル結合のような安定な結合を通してまたは硫黄、珪素、若しくは炭素原子を通して結合されうる。適切には、ビーズへの結合は、永続的でありうるが、ビーズと生成物の間のリンカーが提供され得、これらは表１に例示されているような開裂をしうる。２以上の異なった結合を使用し、タグおよび／または生成物の放出を困難にしうる。粒子に結合された結合基の性質に依存して、ビーズの反応的な機能性は、結合の方法が単結合かまたは二重結合に挿入されるようなもの、例えばカルベンおよびナイトレン、または他の高反応性種を用いることができる場合には必要はないかもしれない。この場合、開裂しうる結合は、生成物またはタグをビーズに結合する結合基に与えられるであろう。望ましくは、生成物が永続的に結合されている場合、ビーズへの結合は拡張され、その結果、該ビーズはスクリーニングの間生成物の結合を立体的に妨害しないであろう。種々の結合、例えばポリエチレンオキシ、糖（saccharide）、ポリオール、エステル、アミド、これらの結合等のような特別の親水性結合が使用されうる。ビーズに存在する機能性には、ヒドロキシ、カルボキシ、イミノハライド、アミノ、チオ、活性ハロゲン（Ｃｌ若しくはＢｒ）または擬ハロゲン（例えば−ＣＦ₃、−ＣＮ等）、カルボニル、シリル、トシル、メシレート、ブロシレート（b rosylates）、トリフレート等が含まれうる。機能性を選択するには、同定基も通常ビーズに結合するという事実に幾つかの考慮が払われるべきである。この考慮には、同じかまたは異なった機能性が生成物および同定基に関連付けられるべきであるかどうか、並びに２種類の機能性が生成物または同定基の結合および適切であればタグの取り出し段階と適合するかどうかが含まれるであろう。生成物に対して異なる結合基が使用され得、この結果特定の量の生成物が選択的に放出されうる。幾つかの場合には、粒子は機能性を保護され得、該機能性は、各々の段階の前に部分的若しくは完全に脱保護（後者の場合は再度保護される。）されうる。例えば、アミノは、ポリペプチド合成におけるようにカルボベンゾキシ基（即ち、ベンジルエーテルでヒドロキシを保護したもの）等で保護されうる。生成物の分離を望む場合は、使用しうる多数の機能性および反応剤がある。適切には、エーテルが使用され得、この場合、置換されたベンジルエーテルまたはこれらの誘導体（例えばベンズヒドリルエーテル、インダニルエーテル等）は酸または穏やかな反応条件で開裂されうる。他の方法としては、β−脱離が使用し得、この場合、穏やかな塩基が生成物を脱離するために提供されうる。アセタール（これらのチオアナローグを含む。）を使用し得、この場合、穏やかな酸が、特に捕獲用のカルボニル化合物の存在下で与えられ得る。ホルムアルデヒド、ＨＣｌおよびアルコール部分を組み合わせることによって、α−クロロエーテルを形成しうる。これは次に、ビーズ上のヒドロキシ機能性とカップリングされアセタールを形成しうる。種々の光に不安定な結合を使用しうる。これは、例えばｏ −ニトロベンジル、７−ニトロインダニル、２−ニトロベンズヒドリルエーテルまたはエステル等がある。エステルおよびアミドをリンカーとして提供しうる。この場合、半酸（half‐acid）エステルまたはアミド（特に環状無水物）を形成し、次いでカルボジイミドのようなカップリング剤を用いてビーズ上のヒドロキシル若しくはアミノ基の機能性と反応する。配列が酵素分解を受ける場合、特に酵素が特異的な配列を認識する場合に、ペプチドをリンカーとして使用しうる。カルバネートおよびカルバメートを炭酸誘導体（例えば、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール等）および穏やかな塩基を用いて調製しうる。結合は、酸、塩基又は強還元剤（例えば、特に炭酸エステルに対してＬｉＡｌＨ₄ ）を使用して開裂されうる。開裂しうる結合のリストとして、例えばGreene ane Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）2 nd ed．Wiley，1991を参照。開発された種々の系の多様性によって、生成物および同定基を結合するための条件および生成物とタグの別々の分離をする条件に、所望するような広範囲のバリエーションがもたらされうる。以下の表には、種々の例示的な結合ユニット（即ち、式Ｉ中のＦ²）およびこれらが開裂しうる方法が示されている。Ｌは、示された原子に直接に結合するか、またはＣ（Ｏ）Ｏのような結合基を介して間接的に結合したタグまたは生成物であって、結合基が従来の機能性を提供しうるものである。ＲはＨまたは低級アルキル基である。リンカーリガンドに適したリンカーの選択は、結合基が生成物の残りの機能性を生じさせうるので、合成戦略の一部となる。生成物をビーズから分離した後に更に修飾することは通常困難であるが、可能であるだろう。合成戦略をデザインする場合に、結合基に対する結合点として生成物に保持される機能性を使用することができる。他の方法として、生成物の性質が許す場合には、結合した機能性を除去する開裂若しくは取り外す方法を用いることができる（これは、例えばアリールチオエーテルまたはシリルを金属水素化物または酸で除去する方法である）。多くの場合合成戦略には、結合に適した機能化された部位が含まれうるであろうから、機能性が結合基を選択する場合に使用されうる。幾つかの場合には、支持体へ生成物を結合している部位で異なった機能性を持たせることを望みうる。これは、異なった結合のモードを用いることを必要とし、このモードは、同時または連続的に行われうる同一の取り外し方法または異なった取り外し方法（例えば、光照射および酸加水分解）の何れかに適応していなければならない。粒子に同定基を結合するために特に注目するものには、カルベンおよびナイトレンがあり、これらは、炭素および窒素原子を中間に挿入し、共有結合を形成するか、またはオレフィン結合に挿入され、シクロプロパン（カルベンの場合）またはアジリジン（ナイトレンの場合）を形成する。カルベンまたはナイトレン結合基を用いると、種々置換されたベンゼンを使用しうる。この場合、該ベンゼンはカルベンを与えうる基（ＣＨＮ₂、ＣＯＣＨＮ₂ 、ＳＯ₂ＣＨＮ₂）またはナイトレンを与え得うる基（Ｎ₃、ＮＯ₂、ＮＯ、ＳＯ₂ Ｎ₃）で置換されている。カルベンはジアゾアルカン誘導体から光分解、熱分解、または低原子価の遷移金属種（例えばＲｈ（ＯＡｃ）₂）との処理によって生成されうる。ナイトレンは、光分解または熱分解によってアジドから生成され、更にニトロ、ニトロソ、およびアミドから三価のリン化合物または低原子価の遷移金属を用いて生成されうる。特に興味のあるリンカー部分の基（Ｆ¹−Ｆ²）には、２−ニトロ−４−カルボキシベンジルオキシ、２−ニトロ−４−ジアゾアセチルベンジルオキシ、４若しくは５−アジドメチルカルボニル−２−メトキシフェノキシ、および２−メトキシ−４若しくは５−カルボキシフェノキシ部分が含まれる。Ｔがタグを表し、Ｚがカルベン若しくはナイトレン前駆体またはカルボキシ基を表し、ＲがＨ若しくは低級アルキル基を表す例示化合物には、以下のものがある。光化学的なタグの取り外しに適したもの（例えば約３５０nmの紫外線を用いるもの）には、Ｔ３−Ｚ−２−ニトロベンジルエーテル、Ｔ４−Ｚ−２−ニトロベンジルエーテル、５−Ｚ−２−ニトロベンジルエーテル、Ｔ６−Ｚ−２−ニトロベンジルエーテル、Ｔ２−Ｚ −４−ニトロベンジルエーテル、Ｔ３−Ｚ−４−ニトロベンジルエーテル、Ｔ３−Ｚ−２−ニトロベンジルカーボネート、Ｔ４−Ｚ−２−ニトロベンジルカーボネート、Ｔ５−Ｚ−２−ニトロベンジルカーボネート、Ｔ６−Ｚ−２ −ニトロベンジルカーボネート、Ｔ２−Ｚ−４−ニトロベンジルカーボネート、およびＴ３−Ｚ−４−ニトロベンジルカーボネートがある。酸化的な取り外しに適したもの（例えば、硝酸セリウムアンモニウム（ceric ammonium nitrate ）を用いるもの）には、１−ＯＴ−２−ＯＲ−３−Ｚ−ベンゼン、１−ＯＴ−２ −ＯＲ−４−Ｚ−ベンゼン、１−ＯＴ−２−ＯＲ−５−Ｚ−ベンゼン、１−ＯＴ −２−ＯＲ−６−Ｚ−ベンゼン、１−ＯＴ−４−ＯＲ−２−Ｚ−ベンゼン、および１−ＯＴ−４−ＯＲ−３−Ｚ−ベンゼンがある。還元またはアルキル化による取り外しに適したもの（リチウム／アンモニアまたはヨウ化メチルを用いるもの）には、Ｔ（２−Ｚ−フェニル）チオエーテル、Ｔ（３−２−フェニル）チオエーテル、およびＴ（４−Ｚ−フェニル）チオエーテルがある。脱シリル化による取り外しに適したもの（例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドまたは酸を用いるもの）には、Ｔジアルキル−（２−Ｚ−フェニル）シリルエーテル、Ｔジアルキル−（３−Ｚ−フェニル）シリルエーテル、Ｔジアルキル− （４−Ｚ−フェニル）シリルエーテル、Ｔ−ジアルキル−（２−Ｚ−フェニル）シラン、Ｔ−ジアルキル−（３−Ｚ−フェニル）シラン、およびＴ−ジアルキル−（４−フェニル）シランがある。組合せ合成合成には、通常少なくとも２つの選択、しばしば少なくとも４つの選択を含む段階が含まれ、１０以上の選択を包含しうる。一般には、１段階当たりの選択の数は約１００を越えず、より一般的には約５０を越えない。段階の数は、通常少なくとも約３であり、より普通には少なくとも約４、しばしば少なくとも５であり、約３０、より普通には、約２５、好ましくは約２０、より好ましくは約１０を越えることはなく、しばしば約８を越えることはない。選択および段階の数は、十分な変化が可能であり、少なくとも１種の化合物が注目の特性を有することが適度に可能である多数の化合物を、通常少なくとも生成させるであろう。目的の方法論は、２５，０００よりも多い化合物、通常は５０，０００よりも多い化合物、好ましくは２００，０００よりも多い化合物を生成することを可能にし、１，０００，０００以上が生成しうる。これは通常少なくとも２０の化合物を意味するが、１０⁶以上でありうる。幾つかの合成では、段階は１若しくは２の選択のみが含まれるが、この状況は、通常生成させたい化合物の数に関連して制限されるだろう。多くの戦略では、制限された選択の数、即ち５よりも少ない選択、より普通には２またはより少ない選択は、全段階数の４０％以上、即ち連続的な２つの段階に制限され、より普通には、全段階数の２０％に制限される。反応手順合成を行う場合に、最初は多数のビーズを用いて初めうる。これらは、通常少なくとも１０³、より普通には１０⁴、また望ましくは１０⁵であるが、一般には少なくとも１０¹⁵、より普通には少なくとも１０¹⁰を越えない。第一段階での選択の数に応じて、適宜粒子を同数の容器に分配する。マイクロタイターウェルプレート、個別の容器、カラム、ゲル、テラサキプレート（Terasaki plates）、フラスコ、メリーフィールド合成容器（Marrifield synthesis vessels）等を使用しうる。粒子は通常、各々少なくとも１つの粒子、通常は複数の粒子、一般には１０００以上の粒子、更には粒子の全数及び該段階に含まれる選択の全数に依存して１０⁵以上の粒子のグループに分割されるであろう。次に、個々の容器のそれぞれに適切な薬品を加え、これらを段階で加工処理し、試薬と段階をコードする同定基を加える。各々の段階では、所望の反応が行われるだろう。一度反応が完結すれば、ビーズを洗浄し任意の試薬から遊離させ、次いで、単一の混合物に該ビーズを全て合わせ、更に次ぎの段階のための選択の数に従って該ビーズを分離する。ビーズを分割し、次いでタグをつける段階および合成の段階（またはこの逆）、更に、ビーズを再度合わせるこの手順が、組合せ合成が完了するまで繰り返される。幾つかの場合には、同じ反応を２以上の容器で行い、他の選択と比較して、個々の段階の個々の反応で生じる生成物の割合を増加することができる。他の例としては、１以上の段階が、反応を無視できる若干のビーズ、および反応を受けない若干のビーズを含み、これによって最終生成物に関する可変性を増加させることができる。他の場面では、異なった合成経路にのみバッチを行いうる。ビーズ上で反応ヒストリーを記録またはコードするために、ひとつの実施例として、Ｃ若しくはＣ¹またはこれらの両方が存在し、Ｃの逐次的な結合が各々の段階でＣ¹の存在を排除する場合、各々の選択および段階に付随したビーズを、これらに独特の唯一の同定基の組合せを用いて取り付けることができる。代わりに、独特のタグを用い合成比ヒストリーを記録またはコードしうる。包含される化学に依存して、このタグの取り付けは、各々の選択を包含する反応の前、後、または該反応に付随して行われうる。更に、制御をする場合には、サンプルビーズを任意の段階で選び出し、これらのタグの一部を開裂して除き、正しいタグがサンプルビーズに結合されていることを確認するために解読する。先に示したように、幾つかの場合には、一部の粒子は、サブセット（sabset）に分割され、この場合該サブセットは、次ぎに異なった反応シリーズを受ける。何れのときでも、該一部分を引き続きの反応のための単一混合物に混合することができる。例えば、１つの段階で不飽和を導入すれば、２つのサブセットを準備し、ここで１つのサブセットで不飽和を還元し、一方、他のサブセットで不飽和をエポキシ化することができる。これらの２つのサブセットを次ぎに異なった反応系列にかける。生成物の合成が完了したら、ビーズからリガンドを分離した後またはまだ結合したままで、所望の性質をスクリーニングする。後者の場合、例えばビーズは、マウスモノクローナル抗体Ｙを有するバッファー水溶液に導入される。インキュベーションおよび洗浄の後、該ビーズを、マウス抗体に向けられたアルカリ性の、ホスファターゼと結合させたウサギ（またはヤギ）のポリクローナル抗体とインキュベートし、結合されたモノクローナル抗体で蛍光を発するビーズを同定し、大部分の明らかに染色されていないビーズから手によって分離する。他の方法として、蛍光を発するビーズを、タグが選別条件下でビーズ上に保持される限り、蛍光で活性化された細胞の選別機を用いて分離する。合成が、同じようなユニットの段階毎の添加を含まないか、または、反応が副生成物を生成しない場合には、１つのビーズ上に複数の化合物があるか、または活性化合物の構造がその反応ヒストリーから解らない場合がある。本発明に従えば反応ヒストリーを知ることにより、大規模に合成を繰り返し、これによって十分な量の生成物を得、生成物の単離および活性化合物の構造的な同定が可能になる。目的の方法論は、種々の反応の道筋を用いて例示することができる。例えば、バルビツレートはアルデヒド若しくはケトンをアセテートエステルと結合させ、クライゼンの条件下でクロトネートを調製し、無置換のクロトネートから四置換のクロトネートを得ることによって製造することができる。該クロトネートは次ぎに、マイケル条件下で第二のアセテートと結合され、これによって６個までの置換基を有するグルタレートを得ることができる。該グルタレートを次ぎにアンモニア若しくは一置換アミンと結合させ、バルビツレートを得る。アルデヒドおよびケトン、アセテート並びにアミンを変化することによって非常に多くのバルビツレートを得ることができる。一以上の置換基について、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、チオール等の機能性が存在する場合、これらの基は所望するように保護若しくは修飾されうる。 Bunin and Ellman，J．Am．Chem．Soc.，114，10997（1992）に開示された他の例では、ベンゾジアゼピンが製造される。例えば、４’−オキシ基を介して個々の粒子に結合された別々にアミノ保護された置換２−アミノベンゾフェノンを用いて合成を開始する。脱保護の後、別々の容器中で粒子の各々の異なった基に、ペプチド結合を形成させる条件下で、異なったＦｍｏｃ保護されたα−アミノ酸（天然に存在するものまたは合成によるもの）を加える。脱保護の後、内部環化が起こり、次いでアルキル化剤での窒素のアルキル化が起こる。わずか三段階で、非常に多数のベンゾジアゼピンを製造することができ、ライブラリーを鎮静活性若しくは他の活性に対してスクリーニングする。広範囲の医薬アナローグを調製しうる。これらには、抗高血圧薬、例えばエンアラプリル（enalapril）；β−ブロッカー、例えばプロパノロール；抗潰瘍剤（Ｈ₂−受容体拮抗剤）、例えばシメチジンおよびラニチジン；抗真菌剤（コレステロール−デメチラーゼ阻害剤）、例えばイソコナゾール；抗不安薬、例えばジアゼパム；鎮痛薬、例えばアスピリン、フェナセタミド、およびフェンタニル；抗生物質、例えばバンコマイシン、ペニシリンおよびセファロスポリン；抗炎症剤、例えばコルチゾン；避妊薬、例えばプロゲスチン；堕胎薬、例えばＲＵ−４５６；抗ヒスタミン剤、例えばクロルフェナミン；鎮咳薬、例えばコデイン；鎮静薬、例えばバルビトール；などがある。シメチジンアナローグの例示的な合成には、ヒドロキシメチル置換されたヒスチジンが含まれ、関連複素環（但し、残りの炭素原子または窒素原子は、更に置換されても、また置換されなくてもよい。）には、α，ω−アミノアルキルチオール、および置換されたチオアミジンエステル（但し、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、これらの組合せ等のような窒素上の基は変化しうる。）が含まれる。同定基本発明の同定基は、式Ｉによって表されうる。Ｆ¹−Ｆ²−Ｃ−Ｅ−Ｃ’ I 但し、Ｆ¹−Ｆ²は支持体に結合され、支持体からタグを分離しうるリンカーであり、Ｃ−Ｅ−Ｃ’は検出でき、識別能を有するタグであり、Ｅは、タグ成分であって、（ａ）検出できるもの、例えばガスクロマトグラフィー若しくは質量スペクトルで分析できる求電子的な基、または（ｂ）検出および分離が可能なものであり、ＣおよびＣ’は、１つのタグが他の全てのタグから個別的に区別しうるタグ成分であり、通常は、長さまたは置換基（substitution）を変化した結果、例えばクロマトグラフィーの保持時間または質量分析スペクトルの比ｍ／ｅが変化し、分離が可能になるものであり、Ｆ²は、選択的に開裂され、タグ成分を放出しうる結合性分であり、Ｆ¹は、支持体に結合するために提供される官能基であるか、またはＦ²は、Ｆ¹がＯＨ若しくはカルボキシのような開裂しうる基である場合には、結合である。式Ｉの同定基は、典型的には、組合せ合成の各々の適切な段階および選択で加えられるが、Ｅ部分は、基質から開裂（好ましくは光化学的若しくは酸化的）される前後何れかで、合成の最後に加えられる。特にＣがＯＨ、ＮＨＲ⁴、またはＳＨを含む場合、Ｅは開裂の前にＣに結合されうる。他の方法としては、Ｅが開裂した後に結合される場合、Ｃの結合位置は、Ｆ²が結合した場所でありうる。これは、次頁のスキームで例示される。但し、Ｓ＝基質、およびｎ＝１〜４０である。基質への同定基の結合は、以下のように表される。Ｆ¹−Ｆ²−Ｃ−Ｅ−Ｃ’ ＋Ｓ −−−−→ Ｓ−Ｆ¹’−Ｆ²−Ｃ−Ｅ−Ｃ’ 但し、Ｆ¹’−Ｆ²−Ｃ−Ｅ−Ｃ’は基質に結合された同定基の残基である。例えば、ビーズがアミノメチル基で機能化されている場合、Ｆ¹はＣＯ₂Ｈであり、このとき、Ｆ¹’は−Ｃ（Ｏ）−であり；ビーズが不飽和結合を含む場合は、Ｆ¹はＮ₂ＣＨ−Ｃ（Ｏ） −であり、このときＦ¹’は、＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−である。同定基として使用するために特に興味のあるものは、式Ｉａからなる式Ｉの化合物がある。Ｆ¹−Ｆ²−（Ｃ（Ｅ−Ｃ’）_a）_b Ｉａここで、Ｆ¹は、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂Ｘ、ＣＮＲ¹Ｒ¹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹、ＯＨ、ＣＨＮ₂、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ₂、Ｓ（Ｏ₂）Ｃｌ、Ｓ（Ｏ₂）ＣＨＮ₂、Ｎ₃、ＮＯ₂、ＮＯ、Ｓ（Ｏ₂）Ｎ₃、ＯＣ（Ｏ）Ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＮＣＯ、またはＮＣＳであり、Ｆ²は、以下の基である。Ａは、−Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｃは、結合、１〜４０のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＲ⁴ Ｒ⁴、ＯＲ⁴、若しくはＮＲ⁴で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、または− ［（Ｃ（Ｒ⁴）₂）_m−Ｙ−Ｚ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ⁴）₂）_n−Ｙ−Ｚ−Ｙ］_p−であるが、Ｃ＋Ｃ’の最大の炭素数が好ましくは２０であるという制限があるものであり；Ｃ’は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；１〜４０のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＲ⁴Ｒ⁴、ＯＲ⁴、若しくはＮＲ⁴で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、または−［（Ｃ（Ｒ⁴）₂）_m−Ｙ−Ｚ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ⁴）₂）_n−Ｙ−Ｚ−Ｙ］_p −であり；Ｅは、１〜２０のＦ、Ｃｌ若しくはＢｒで置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル；またはＱ−アリール（ここでアリールは、１〜７のＦ、Ｃｌ、ＮＯ₂、ＳＯ₂ Ｒ⁵で置換されるか、または、置換基が１〜５のＦ、Ｃｌ、ＮＯ₂、若しくはＳＯ₂ Ｒ⁵であるフェニルで置換されている。）であり；Ｒ¹は、Ｈ若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ³は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹、Ｓ、ＳＯ、若しくはＳＯ₂ であり；Ｒ⁴は、Ｈ若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；ａは１〜５であり；ｂは、１〜３であり；ｍおよびｎは、それぞれ０〜２０であり；ｐは、１〜７であり；Ｑは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁴、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、若しくは−ＯＣ（Ｏ）−であり；Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフレート、メシレート、トシレート、若しくはＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁵のような脱離基であり；Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＲ⁴であり；Ｚは、結合；フェニルであって、１〜４のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、１〜１３のＦ、Ｃｌで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、或いは１〜１３のＦ、Ｃｌ、若しくはＢｒで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシで任意に置換されたフェニル；（Ｃ（Ｒ⁴）₂）_1-20；または（ＣＦ₂）_1-20であるが、Ｚが結合である場合は、その隣のＹの１つも結合であるという制限があるものであり；アリールは、１０までの炭素原子、並びにＯ、Ｓ、およびＮから選択される２までのヘテロ原子を含有する単環若しくは二環性芳香族環である。式ＩａのＦ²の定義において、表されているような左側の結合は、Ｆ¹に結合する。また、同定基として有用なのは式Ｉａ’の化合物である。Ｆ¹−（Ｃ（Ｅ−Ｃ’）_a）_b Ｉａ’ 但し、F¹は、ＯＨ若しくはＣＯＯＨであり；残りの定義は式Ｉａと同様である。好ましい式Ｉａの化合物は、Ｆ¹がＣＯ₂Ｈ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ₂、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＮＣＳ、またはＣＨ₂Ｘであり；Ｆ²が以下の基である；ものである。ＣおよびＣ’が、それぞれ独立に無置換Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキレン若しくはＦまたはＣｌで置換されたＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、または［Ｏ−（ＣＨ₂）_2-3］_p であり；Ｅが、１〜２０のＦ若しくはＣｌで置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル；アリールが、１〜７のＦ若しくはＣｌで置換された二環性芳香族環であるＱ−アリール；または１〜５のＦ、Ｃｌ、ＮＯ₂、またはＳＯ₂Ｒ⁵によって置換されたＱ −フェニルであり、Ｑが結合、Ｏ、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−、若しくは−ＯＣ（Ｏ）−である。好ましい式Ｉａの化合物は、 −Ｃ（Ｅ−Ｃ’）_aが、−（ＣＨ₂）_3-15−（ＣＦ₂）_1-15Ｆ、−（ＣＨ₂ ）_3-15−（ＣＣｌ₂）_1-15Ｃｌ、−（ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ）_1-5−Ａｒ、−（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_1-5−Ａｒ、または−（ＣＨ₂）_1-12−Ｏ−Ａｒであって、Ａｒがペンタフルオロ−、ペンタクロロ、若しくはペンタブロモフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）フェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル、または２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであるもので表されるものである。他の好ましい式Ｉａの化合物は下式で表される。但し、Ａｒは、ペンタフルオロ−、ペンタクロロ、若しくはペンタブロモフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）フェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル、または２，３，５，６−テトラフルオロフェニルである。他の好ましい式Ｉａの化合物は、Ｅ−Ｃ’がＨ、ＯＨ、またはＮＨ₂であるものである。このような化合物は、組合せ合成の最後でのＥとの反応、特に蛍光または電子捕獲によって検出しうるＥ（例えば、デンシルクロライド若しくはポリハロベンゾイルハライド）との反応に特に有効である。式Ｉの化合物は、以下の典型的なスキーム若しくは当業者に公知の他の手段に従って調製されうる。スキーム１同定基タグの製造例スキーム２光分解的に開裂されるリンカーを有する同定基スキーム３酸化的に開裂するリンカーを有する同定基スキーム４他の酸化的に放出されるリンカーを有する同定基スキーム５Ｅ−Ｃ’タグスキーム６光分解的に開裂するリンカーを有する同定基スキーム７酸化的に開裂するリンカーを有する同定基同定基は一若しくは複数の同一のタグを含有しうる。同定基は、他の同定基から１つの同定基を識別し得、単独で異なった選択および段階を同定する個別の化学的化合物である。この方法で、非常に多くの組合せライブラリーを、相対的に少数の同定基、通常５０よりも少ないタグを用いて調製しうる。各々の段階中では、同定基の組合せを加え、これが該段階と選択を同定する。各々の同定基は、共有結合的若しくは非共有結合的にビーズ若しくは生成物、通常はビーズに結合される。同定基の組合せは、各々の段階でバイナリーコード若しくは他のコードを提供するために使用され、これによって選択および段階を同定しうる。該同定基の組合せは、ゼロまたはただ１つの同定基を含有しうる。タグタグ（Ｃ−Ｅ−Ｃ’）を考慮する限り、使用されるタグは、以下のように特徴づけられる。Ｆ²に依存した手段、好ましくは光分解若しくは酸化によってビーズから除去しうること；個別的に異なりうること、通常は分離しうること；合成条件下で安定であること；段階および選択の両方をコードし、その結果単独で合成の各々の段階で使用された薬品の選択を同定すること；望ましくは、操作をするために複雑な技術能力を必要としない容易に利用しうる装置を用いて種々のタグを同定しうる容易な方法が存在すべきであること；これらは、相対的に経済的であり、相対的に少ない分子に基づいて強いシグナルを与えるべきであること；およびタグが、該タグの決定をする間に存在しうる他の成分からタグを識別することを可能にするのに十分な感度を提供するべきであること。タグは、同族の系列、繰り返しの官能基、周期律表の関連した構成要素、異なったアイソトープ、これらの組合せ等のように、構造的に関連付けられていてもまたは関連付けられていなくてもよい。タグは、バイナリーコードの要素として使用され得、これによって１つのタグが２つの選択を同定することができ、２つのタグは４つの選択を同定することができ、３つのタグは８つの選択を同定でき、５つのタグは３２の選択を同定することができる。従って、合成の各段階で相対的に少数のタグが非常に多数の選択を記述することができる。各段階で同定基を含有するタグは、他の段階に関連付けられても、関連付けられなくてもよい。何れの組合せ合成に対しても各々のタグは、他の全てのタグから識別されなければならない。この方法では、非常に多くの組合せライブラリーが相対的に少数のタグ（通常６０より少ないタグより普通には約５０より少ないタグ）を用いて調製される。個々のビーズに対しては、少なくとも０．０１フェムトモル、より普通には、０．００１〜５０pmolの各々のタグが存在するが、より少ないかまたはより多い量を特別な状況下で使用しうる。生成物の量も少なくとも同じ範囲であり、少なくとも１０⁴またはより多くまで、通常は少なくとも０．０１pmol、より普通には少なくとも１．０pmolであり、一般的には約１０nmolよりも多くない。ビーズの数、段階の数および一段階当たりの選択の数に依存して、生成される生成物の数は通常１０²、より普通には１０³を越え、１０¹⁰を越えうるが通常は約１０⁸を越えず、好ましくは１０⁴から１０⁸、より普通には１０⁵から１０⁸の範囲にある。ほとんどの部分でタグは、有機分子であるだろう。各々のタグは、水素以外では、ビーズからタグを放出するときに保持されない結合部分（linking moiety）を除いて、通常約１００原子よりも少なく、より普通には８０原子よりも少なく、一般には約６０原子より少ない。該結合部分は、任意の大きさ（水素以外で、通常約３０原子よりも少なく、より普通には２０原子よりも少ない。）である。この結合部分のサイズは厳密ではなく、都合の良いもののひとつである。タグは、化合物のファミリーを形成しうる。この場合、全ての化合物は、同じ性質であり、別のファミリーの組合せであってもよく、この場合、該化合物は脂肪族、脂環式、芳香族、複素環、またはこれらの組合せでありうる。識別特性は、アルキル部分、ポリハロ化合物のアルケンオキシ基、α−および／またはβ−置換エチレン（該置換基には、アルキル基、オキシ、カルボキシ、アミノ、ハロ等が含まれうる。）中のメチレン基ような繰り返し単位；アイソトープ等の数でありうる。タグ分析タグは、Ｆ²基の性質に依存して、還元的、酸化的、熱分解的、加水分解的、または光分解的条件を用いてビーズから除去されうる。例えば、カテコールエーテルの硝酸セリウムアンモニウム（ceric ammonium nitrate）での酸化、またはニトロベンジルエーテル若しくはエステル若しくはアミドの光分解、または他の方法（例えば、表１に示されるようなもの）によって除去しうる。タグの違いは、物理的な違い、例えばタグの分子量またはガス若しくは液体クロマトグラフィーを用いたクロマトグラフィーの保持時間で与えられうる。位置異性体は、異なった保持時間を有しうる。位置異性体若しくは立体異性体が物理的な分離に不適切である場合は、置換基、例えばフッ素のようなハロゲン、メチル基、オキシ基、または異なった数のユニット（例えば、メチレン基若しくはエチレンオキシ基）と関連した他の側鎖の数を変化させて使用し、所望の分離を行うことができる。放射性同位元素の比を使用することができる。この場合、放射性同位元素は、異なった放出（例えば¹⁴Ｃと³Ｈ）を与える。物理的な違い、特に質量数は、選択および段階に関する情報を提供しうる。 ¹⁴Ｃ／³Ｈの比に代わって、例えば−ＣＨ_mＤ_n（但し、ｍは０から３までであり、ｎは３からｍを引いた数である。）のような比放射性の同位元素の組合せを使用することができる。例えば、４つまでの異なったメチル基の変化する量を質量スペクトルを用いて決定することによって、多数の選択を同定することが可能である。Ｅが結合であり、Ｃ’がＨである場合、支持体から遊離されて得られるタグは、検出しうるタグ成分Ｅを導入するラベル試薬との反応に対して活性な機能性を有する。適切には、機能性は、二重結合、特に活性化された二重結合、ヒドロキシ、チオ、アミノ、カルボキシ等でありうる。次ぎに該タグを過剰のラベル試薬と反応し、分析のための生成物（Ｅ−Ｃ）を与える。この方法で、広範囲のラベル試薬を確認系の一部として使用しうる。これは、注目の生成物に対する合成戦略と適合していなくてもよい。検出に使用しうるラベル試薬には、ハロ芳香族（例えば、臭化ペルフルオロベンジル）、蛍光体（例えば、デンシルクロライド）、放射性同位体、化学発光体等が含まれる。典型的なタグと反応が与えられているが、他の多くの組合せを使用しうることが理解されるべきである。タグの化学的および物理的性質に依存して、分離の適切な方法が選択される。望ましくは種々のクロマトグラフィー手段の１つに、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、特に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、電気泳動等が含まれる。クロマトグラフィー手段に代えて、質量スペクトルを、質量数によって分離するために使用しうる。タグには以下のものが含まれる。ＧＣに対して：アルカン、アルケン、アレン、ハロカーボン、エーテル、アルコール、シラン、チオエーテル等の異なった分子量を有する化学的に不活性な有機分子、特に、電子捕獲検出（electron caputre detection）またはキャピラリーＧＣ分離を用いる質量スペクトル検出（ＭＳ）に対して、およびＧＣキャピラリー分離を用いる原子発光検出（atom emission detection）適した有機化学で通常見出されない元素（例えばＳｎ、Ｇｅ）を含む化合物に対しては、ハロゲン化化合物で他の機能性を有しているかまたは有していないものが含まれる。ＬＣ、ＨＰＬＣまたはＴＬＣに対して：ＧＣに対する上記の記載を参照。適切には、分離の後に、放射能検出に適した放射性同位元素または放射性同位元素を組み合わせたもの、または蛍光の検出に適した適切な基で置換された直鎖のエーテル若しくは炭化水素。電気泳動に対して：上記を参照。特に機能化され、荷電された分子、例えばカチオン若しくはアニオン、特に有機若しくは無機酸基であって、該分子が電気泳動での検出に適した検出しうる放射性同位元素若しくは蛍光体を有することによって更に修飾されうるもの。質量スペクトルに対して：上記を参照。特に異なった同位元素に起因する異なった質量数、同じ機能性若しくは異なった機能性の数の差、同族系列の数の違い、またはこれらの組合せ。タグをお互いから分離するには、例えばクロマトグラフィーおよび電気泳動；ガスクロマトグラフィーおよび質量スペクトル等の個別の技術または技術の組合せが関与しうる。本発明のタグは、非常に低レベル（このレベルは通常、ナノモルより大きくなく、好ましくはピコモル以下、より好ましくはフェムトモル以下）で、十分に高いレベルで存在しうる他の成分の存在下において、検出が可能である性質を有する。この目的に対しては、ラベルの容易な検出を可能にする特別な原子での置換が用いられる。このような置換には以下のものが含まれる。（ａ）キャピラリーＧＣと組み合わせた電子捕獲検出または陰イオン質量スペクトル検出のための、電気陰性元素、例えばフッ素若しくは塩素による置換。（ｂ）キャピラリーＧＣと組み合わせた原子発光検出のための一般的でない元素（Ｃ、Ｈ、およびＯを除く）による置換。（ｃ）元素間の比を決定するための、原子発光検出のための幾つかの一般的でない元素による置換。（ｄ）ＬＣ、ＴＬＣまたは電気泳動と組み合わせたオートラジオグラフィーまたはシンチレーションカウンティングによる検出のための、放射活性な元素、例えば³Ｈによる置換。（ｅ）異なった放射活性元素の比を決定するためにオートラジオグラフィー若しくはシンチレーションカウンティングによって検出するための、異なった放射をする複数種の放射活性元素による置換。単一の元素での置換（上記ａ．、ｂ．、ｄ．）に対しては、簡単な存在若しくは比存在を検出しうるＡ個のタグの分離しうる混合物は、２^Aまでの異なった合成をコードするであろう。複数種の元素での置換（上記ｃ．およびｅ参照）に対しては、それぞれがＢ個の認識しうる段階を有するＡ個のタグ（例えば、異なった³Ｈ／¹⁴Ｃ比、異なったＳｉ／Ｓｎ比）の分離しうる混合物は、Ｂ^Aまでの異なった合成をコードすることができる。多種類の同位元素が存在し、これらの存在または同位元素の比が段階および選択に関する情報を提供する。同位元素は、放射活性であっても放射活性でなくてもよい。特に関心のある同位元素には、重水素、トリチウム、¹⁴Ｃ、³²Ｐ、¹³¹ Ｉ等が含まれる。同位元素で修飾された化合物の混合物を使用することによって、同意元素の存在によってのみ認識される独特のタグ化合物から得られる情報を大きく拡大することができる。例えば、種々の比が各々１０％程度の少なさで異なった、水素と重水素の比の混合物を調製しうる。水素を、フッ素のような他の元素で置換することによって、水素、重水素およびフッ素を有する種々の混合物が得られ、多数の別々の区別できるタグが提供されうる。包含されうる他の基には、位置および機能性に関して区別して置換された芳香族環がある。このように、置換基の位置および置換基の性質が決定されうるようにベンゼン環を置換することによって、識別され、段階と選択の両方の情報を提供しうる複数の分子が提供されうる。例えば、Ｃが一定であれば、Ｅがポリハロゲン化芳香族環である場合には、Ｅの置換パターンを介して検出および識別が可能である。蛍光を発するタグを使用することもできる。蛍光を発するタグ単独では十分な数の選択を持った十分な数の段階を同定するには不十分であるが、先に述べたように、ＣまたはＣ’ のバリエーションに基づいた蛍光を発するタグ分子を分離するための手段を提供することによって、これらの蛍光でタグを個別的に検出ことが可能となる。個々のビーズに結合したタグの混合物を取り外し、最初の分離にかける。ここで、分離して各々のタグを検出することが望ましい。タグの基が一度分離されると、各々のタグをその個々の機能性および識別性を基にして分析することができる。個々のタグを検出するために使用されうる種々の技術には、オートラジオグラフィー若しくはシンチレーションカウンティング、電子捕獲検出、陰イオン若しくは陽イオン質量スペクトル法、赤外スペクトル法、紫外スペクトル法、電子スピン共鳴スペクトル法、蛍光法等が含まれる。アッセイ生成物の注目の性質を決定するために、多種類のアッセイおよび技術を使用しうる。しばしば、ビーズのスクリーニングにおいて、単一のビーズまたはビーズの混合物を使用し、ビーズまたは混合物が活性を示すか否かを決定する。従って、混合物には、１０、１００、１０００またはこれ以上のビーズが含まれうる。この方法では、多くのグループの化合物が迅速にスクリーニングされ、より少ないグループの化合物に分けることができる。興味のある１つの技術として、受容体のような特別な生物分子に結合することに関するものがある。この受容体は単一の分子、ミクロソームもしくは細胞に関連した分子等でありうる。作動活性に興味がある場合は、完全な器官若しくは細胞を使用することが望まれ、この場合、目的の生成物の結合に対する応答が測定される。幾つかの場合、特にシグナルの変換による生理学的活性に興味がある場合には、ビーズから生成物を取り出すことが望まれる。種々の装置、例えばMolecular Devices，Red wood City，CAから入手可能なミクロ生理機能測定器（microphysiometer）が、細胞の応答を検出するために使用しうる。結合に興味がある場合には、標識された受容体を使用しうる。ここで該ラベルは、蛍光体、酵素、放射性同位体等であり、レセプターのビーズへの結合を検出しうるものである。この他には、受容体に対する抗体であって、該抗体がラベルされており、シグナルの増幅が可能であり、注目の受容体を変化することがなく、興味のある生成物に対するその結合に影響されるものが提供されうる。結合はまた、受容体に結合したリガンドの置換によっても決定されうる。この場合、該リガンドは検出しうるラベルで標識される。幾つかの場合には、２段階のスクリーニングを行いうる。これによって、最初に第一のスクリーニングとして結合を使用し、次いで第二のスクリーニングで生存した細胞を用いて生物活性を行ことができる。組換え技術を使用することによって、細胞の遺伝的能力を大きく変化させることができる。次ぎに外来性遺伝子若しくは外来性の形質転換調節配列を生産し、これによって膜表面にへの結合を観測しうるシグナル、例えば細胞内シグナルとなりうる。例えば、細胞にロイコ染料を導入し、該ロイコ染料を着色した生成物、特に蛍光を発する生成物に変換する酵素（例えば、β−ガラクトシダーゼおよびジガラクトシジルフルオレセイン）が表面膜への適切な結合を発現することになる。この方法では、個々の細胞または個々の粒子を有する細胞を関連付けることによって、細胞の蛍光を発する性質がＦＡＣＳを用いて決定され、これによって活性化合物を運ぶ粒子が同定されうる。種々の技術が、生成物が粒子から遊離される場合でさえも、粒子を細胞に結合したままにさせることを保証するために使用されうる。例えば、表面膜タンパクに対して粒子上の抗体を使用することができ、細胞の表面にアビジンを結合させることができ、更にビオチンを粒子に存在させること等ができる。アッセイは、個々の粒子若しくは粒子のグループまたはこれらの組合せを用いて段階毎に行われうる。例えば、組合せ合成を行った後、約５０から１０，０００の粒子のグループが別々の容器中で分離されうる。各々の容器中では、各々の粒子に限っては該粒子に結合した生成物の一部が遊離される。粒子への生成物の個別の結合または制限された量の試薬、条件等を用いる結果として、分別性の遊離があり得、この結果、１粒子当たりで遊離される生成物分子の平均数は、１粒子当たりの生成物分子の全数よりも少なくなる。更に、生成物の混合物が小容量になるであろう。更に、該混合物を結合のアッセイに使用しうる。この場合、該結合で起こることは、受容体に結合した公知の結合性リガンドの阻害、活性化、または細胞の代謝過程の阻害等でありうる。種々のアッセイ条件を、後に説明するように、結合活性の検出に使用しうる。一度グループが活性であることが示されれば、同じかまたは異なったアッセイによって各々の粒子がスクリーニングされうる。もちろん三段階若しくは四段階の過程がある場合は、大きなグループがより小さなグループに分割等され、最後に１種類の粒子がスクリーニングされる。各々の場合、粒子上の一部の生成物が遊離され、生じた生成物を適切なアッセイに使用する。該アッセイは、同じでも異なっていてもよいが、より遅い段階または最後の段階では、より複雑で時間を浪費するアッセイが使用される。空間的な配列も提供され得、この場合、粒子は蜂の巣状のプレートに分配されうる。該蜂の巣状のウェルの各々には、０または１の粒子がある。目的の方法論は、加水分解活性（例えば、エステラーゼ活性）のような触媒的性質を有する化学品を見出すために使用されうる。この目的に対して、分散しうる基質によって取り囲まれた半固体マトリクッスにビーズを埋めることができる。触媒活性が、該マトリクッスを乱さない手段、例えば開裂された基質に起因する光の吸収の変化または蛍光の検出によって局所的に検出される場合には、触媒活性の範囲のビーズを単離し、これらの標識を解読すればよい。触媒活性に代わって、阻害作用または活性化作用を有する化合物が開発されうる。酵素を阻害若しくは活性化するか、または結合反応をブロックする化合物が探索されうる。酵素を阻害するビーズであって、該ビーズが、この所望の性質を有する生成物を結合しているものを検出するためには、該ビーズから生成物を遊離し得、これらを半固体マトリックスまたはこの阻害、活性化若しくはブロックを観測できるフィルター上に分散できることが有利である。阻害、活性化若しくはブロックの視覚化されるか、さもなければ検出されうる範囲を形成するビーズが捕らえられ、タグが解読されうる。この場合、タグの一部はビーズに残ったままであるが、合成された生成物の一部は、開裂しうる結合、好ましくは光に不安定な結合によってビーズに結合されており、以前とは異なった手段で捕らえられた後に遊離されうることが必要である。ビーズの層が放射性標識されたリガンド／受容体対の層から分離される場合には、透析膜を使用しうる。ビーズ層は、紫外光で照射され得、ビーズから遊離された生成物が、一対の層を形成する。この場合、放射性標識されたリガンドは受容体に対する化合物の親和性に比例して遊離される。放射性標識されたリガンドはビーズの層に拡散して戻るだろう。放射性標識は、ビーズに隣接しており、放射能の放出をしているビーズを分析する。特に興味のあるのは、生物活性を有する化合物を見い出すことである。幾つかの応用として、微生物の成長の阻害、ウイルスの増殖の阻害、遺伝子発現の阻害、または遺伝子発現の活性化のような生存している細胞に影響を有する化合物を見つけ出すことが望ましい。ビーズ上の化合物のスクリーニングは容易に達成される。例えば、該ビーズを半固体媒体に固定し、ビーズから遊離された生成物分子のライブラリー（一方、ビーズは保持される。）が、該化合物を回りの媒体に拡散する能力を付与されることによってビーズ上の化合物のスクリーニングが容易に達成される。細菌の芝（bacte‐rial lawn）を有するプラークのような影響を観測しうる。次に、成長を阻害する範囲若しくは成長を活性化する範囲、または遺伝子発現の影響が視覚化され、該範囲の中心のビーズを取り出し、分析する。ひとつのアッセイスキームにはゲルが含まれうる。この場合、作用されうる分子若しくは系（例えば細胞）が該ゲルに十分均一に埋め込まれうる。ポリアクリルアミド、アガロース、ゼラチン等のような種々のゲル化剤を使用しうる。次ぎに、個々の検出を可能にする粒子間の十分な分離がなされるようにゲル上に粒子を散布する。所望の生成物が加水分解活性を有する場合には、基質は、蛍光を発する生成物を提供するゲルに存在する。次ぎに、該ゲルを蛍光でスクリーニングし、蛍光シグナルを有する粒子を機械的に選別する。効果的に細胞性の芝を生じさせるためにゲルに細胞を埋め込むことができる。粒子を先に示されたように広げる。細胞毒性が基準となる場合には、生成物を遊離し、十分な時間インキュベートし、次いでゲル上に生体色素を散布する。色素を吸着するか、または式を青吸着しないこれらの細胞を次ぎに識別する。先に示したように、細胞は、シグナルが形質導入されたときを示すように遺伝的に操作されうる。遺伝子が公知であり、その発現が活性化された受容体が多くある。遺伝子が、このような受容体に応答しうるプロモーターの転写調節下にある部位に外因性遺伝子を挿入することによって、検出しうるシグナル、例えば蛍光シグナルを与える酵素を生成しうる。次ぎに、蛍光を発する細胞が結合している粒子をその反応ヒストリーに関して分析する。ライブラリーとキット便宜的には、ライブラリおよび／またはキットを提供しうる。該ライブラリーには、生成物およびタグのライブラリを加得た粒子が含まれ、これによってビーズに結合した生成物のスクリーニングが可能となるか、または該ライブラリーは、ビーズから除去され、スクリーニングのための１０００の構成要素に対して単一若しくは１０から１００の組にグループ化された生成物を含有する。キットは、ライブラリー合成を行うときのタグとして使用するための種々の試薬を提供する。該キットは通常、少なくとも４、通常５の異なった化合物を、別々の容器、より普通には少なくとも１０を有しており、少なくとも１０²の異なった分離された有機化合物、通常は約１０²よりも多くなく、より普通には約３６の異なった化合物よりも多くない。バイナリーの測定に対しては、共通の発色基、検出のための共通の原子等がありうるので、検出の方法は通常、分析の行われる化合物に共通である。個々の同定基が予め調製される場合、各々、物理的測定によって決定しうる選択および段階をコードする識別可能な組成物を有すること、および少なくともつの一般的な機能性を有するグループ若しくは全ての化合物を含有することによって特徴づけられる。この他に、該キットは、種々の同定基を提供するために組み合わされうる試薬を提供しうる。この場合には、該キットは複数の分離された第一の感応性、しばしば二感応性の有機化合物を、通常４つ以上、一般には合成の各々の段階に対して１つを含有しうる。ここで機能性有機化合物は、同じ機能性を有しており、少なくとも１つの決定しうる特性について識別することができる。加えて、少なくとも１つ、通常少なくとも２つの第二の化合物があり、該第二の化合物は、機能性有機化合物の機能性と反応することができ、前記第二の有機化合物のそれぞれの量に関して識別しうる混合物を形成しうるものである。例えば、グリコール、アミノ酸、またはグリコール酸であって、種々の二感応性化合物が存在するフッ素若しくは塩素原子によって識別され、段階を同定するものがあり、更にはあるヨードメタンが放射性同位元素を有さず、その他が¹⁴Ｃを有し、更にその他が１以上の³Ｈを有するヨードメタンがある。２以上のヨードメタンを使用することによって、これらの放射能の放出によって測定されうる種々の混合物が提供されうる。この他には、バイナリーコードに使用されうる複数の第二の有機化合物がある。先に示したように、検出できる分子と遊離後のタグを反応することができる。この方法で、検出しうる部分において粒子に結合するための同じ機能性を有するタグを非常に簡単にすることができる。例えば、ヒドロキシカルボキシル基に結合することによって、ヒドロキシル基が遊離され、これは次ぎに、検出が可能な分子とエステル化またはエーテル化されうる。例えば、フルオロ−およびクロロアルキル基の組合せを用いると、バイナリー法において、フルオロ基および／またはクロロ基の数は選択を決定し、一方、炭素原子の数は段階を示すだろう。特に興味のある化合物の一群には、置換されたオルト−ニトロベンジルオキシ基、インダニルオキシ若しくはフルオレニルオキシ基、または光分解的開裂若しくは他の選択的な開裂が可能な他の基と結合されたリンカーが含まれる。該結合基は、２から２０の炭素原子のアルキレン基、ポリアルキレンオキシ、特に２から３の炭素原子のアルキレンオキシ、４から８の炭素原子のシクロアルキル基、ハロアルキル基、特に２から２０の炭素原子のフルオロアルキル、１以上の芳香族環等でありうる。ここで、該リンカーは、異なった数のユニットおよび／または置換基を有することによって種々の基の間の識別を与えている。ここの粒子または複数の粒子であって、特に該粒子が注目の特性を示すものは、市販の粒子として提供されうる。結合されたタグを基にして、反応ヒストリーを解読することができる。反応ヒストリーが明確に構造を同定する場合には、同一または類似の反応系を使用し、大規模なバッチで生成物を生成しうる。反応ヒストリーが明瞭に構造を同定しない場合は、大規模なバッチで反応ヒストリーを繰り返し、生じた生成物を構造の分析に使用することができる。幾つかの場合には、組合せ合成の反応系列が、大量の生成物を製造するのに好ましい方法でないことが見出されうる。従って、本発明の態様は、複数の分離された有機化合物を含有するキットであり、該化合物の各々のは、認識しうる組成物であり、物理的な測定によって決定する異なった情報の少なくとも１ビットをコードし、少なくとも１つの機能性を有することよって特徴づけられるものである。好ましい態様は少なくとも４つの異なった機能性有機化合物を含有するキットである。より好ましくは前記機能性有機化合物が下式であるキットである。Ｆ¹−Ｆ²−Ｃ−Ｅ−Ｃ’ Ｉ但し、Ｆ¹−Ｆ²は固体粒子に結合し、固体粒子から取り外されるリンカーであり；Ｃ−Ｅ−Ｃ’は、物理的測定によって決定されうるタグの構成要素であって、特に前記機能性有機化合物が、存在するメチレン基および／またはハロゲン、ニトロまたは硫黄の数によって異なるものである。Ｃ−Ｅ−Ｃ’部分が光化学的に除去されるキット、またはＣ−Ｅ−Ｃ’部分が、酸化的、加水分解的、熱分解的、または還元的に除去されるキットが好ましい。本発明の化合物は、鎮痛剤として、および／または炎症性の疾患の治療、特にニューロキン１／ブランジキン受容体の拮抗剤として作用するアゾ酸環性化合物の場合に有効でありうる。ベンゾジアゼピンライブラリーの構成要素は、筋弛緩剤および／または向精神剤および／または鎮静剤として有用でありうる。２３，０００，０００の混合アミドライブラリー（Mixed Amide Library）の構成要素は、エンドセリン拮抗剤に関連した高血圧またはレイノー症候群の治療に有用でありうる。以下の例は、例示として与えられるものであり、制限を意味するものではない。１つの態様では、本発明は、少なくとも６つの成分を含有する組成物であり、各々の成分は識別しうる部分を有している。該成分は、十分化学的に安定であるか若しくは不活性であり、各成分の他の一部と異なった同定しうる特性を有する各成分の一部によって特徴づけられる。各々の一部分は、個別に分離しうる固体表面の結合基を介して、共有結合を形成しうる活性な機能性を有する結合基に結合されるか、または１ナノモル以下で検出しうる基に結合される。但し、該一部が結合基に結合された場合は、該成分は物理的に分離されることが条件である。好ましくは、固体支持体はビーズである。１つの態様では、個々の成分は、個別の分離しうる固体支持体に結合した異なった化合物の分子であって、該分子が固体表面上にあるものを含有する。好ましくは、本発明の該一部分が、一致した系列および／またはコード分子の置換基の系列を定義する。ここで、本発明はまた、少なくとも１００の独特の固体支持体を含有する化合物ライブラリーに向けられる。この化合物ライブラリーにおいて、各々の固体支持体は、（１）該支持体に結合した主化合物として、固体支持体に結合された個別の化合物を有しており、更に（２）複数のタグ、例えばシーケンスされ得ないタグであって、該タグが、物理的に分離される場合に物理的に認識しうる個別のタグ分子であり、約ナノモル以下で検出しうるか、または約ナノモル以下で検出しうる置換基に結合するための官能基を有するように置換されているものを有する。好ましくは、該化合物ライブラリーでは、ここの固体支持体が少なくとも約６つのタグを有している。他の態様では、該化合物ライブラリーにおいて、タグは、固体支持体上で化合物を合成するために使用する合成プロトコルをコードするバイナリーコードを定義する。本発明はまた、系列中の分離しうる物理的に異なったタグによってコードされる合成プロトコルを決定するため、およびバイナリコードを定義するための方法を提供する。この方法では、少なくとも２つのタグを使用し、合成プロトコルの各々の段階（少なくとも６つのタグがある。）を定義する。これらの物理的な違いによってタグを分離し、タグを検出してプロトコルをコードするバイナリー系を定義し、これによって合成プロトコルがバイナリー系に従って決定される。本発明の化合物は、鎮痛剤および／または炎症性疾患の治療、特にニューロキニン１／ブランジキン受容体の拮抗剤として作用するアザ三環性化合物の場合に有用でありうる。ベンゾジアゼピンライブラリーの構成要素は筋弛緩剤としておよび／または向精神剤および／または鎮静剤として有用でありうる。２３，０００，０００の混合アミドライブラリーの構成要素は、エンドセリン拮抗剤に関する高血圧またはレイノー症候群の治療に有用である。例１ペプチドライブラリー１０⁹までの異なった合成をコードするために、キャピラリーＧＣで他方から一方を分離させることができる個別のタグを導入した３０の異なった同定基を調製しうる。より少数の合成をコードするためには、より少ない同定基が使用されるであろう。タグは通常、以下の例示によって証明されるように、市販の化学品から調製される。ω−ヒドロキシルアルケン−１（メチレン基の数は１から５まで変化する。）を、ヨードペルフルオロアルカン（但し、ＣＦ₂基の数は３，４，６，８，１０、および１２である。）と反応させる。遊離基触媒を使用することによって、ヨードペルフルオロカーボンが二重結合に付加されるであろう。この場合、ヨード基は次ぎに、水素と触媒またはスズヒドリドを用いて還元される。この方法で、３０の異なったタグが調製される。化学的な手順は、Haszeldine and Steele，J．Chem.，Soc．（London），1199（1953）；Brace，J．Fluor．C hem.，20，313（1982）に開示されている。高度にフッ素化されたタグは、電子捕獲によって容易に検出され、異なったＧＣの保持時間を有し、その結果これらはキャピラリーＧＣで容易に分離でき、これらのフッ素化された炭化水素構造により化学的に不活性であり、更に各々は、粒子への直接または間接的な結合で単独のヒドロキシ官能基を結合する。化合物の前駆体に結合する前に、タグ（Ｔ1Ｔ30と称する。）は、組合せ合成で使用されうる、化学的中間体に対して適切な方法で活性化される。適切には、化合物前駆体またはビーズのマトリクッス自身に化学結合によって容易に結合される機能性基が付加されることが計画される。活性化の過程は、３０の異なったタグの各々に適用され、これらのタグを組合せ化合物合成の中間体に直接若しくは間接的に化学的に結合させる。例えば、カルボキシ誘導体は、カップリングに使用され、活性化に際して生じたカルボキシ基を粒子に結合させる。ペプチド化合物またはアミド結合した有機フラグメントでできた他の構造を組み合わせ合成する場合に、コードする過程は、カルボン酸を備えたリンカーの付加よりなる。例えば、タグを、水素化ナトリウムの存在下でｏ−ニトロ−ｐ−カルボキシベンジルブロマイドのtｅrt−ブチルエステルにカップリングする。次ぎにエステルを希トリフルオロ酢酸で加水分解する。活性化された同定基は、組合せ化合物の合成の各段階で中間体にカップリングされる。活性化された同定基のオルト−ニトロベンジルエーテル部分は、組合せ合成が完了し、ほとんどの所望の化合物を選択した後にタグの光化学的取り外しを可能にするために使用される。次ぎに、取り外されたタグは、電子捕獲検出を備えたキャピラリーＧＣを用いて解読され、選ばれた化合物を製造するために使用された合成段階の履歴を得る。ほとんど無制限の、化合物の組合せライブラリを調製するための化学的段階および方法があるが、我々は、α−アミノ酸のカップリングを用いて、コード方法論の適用の例としてペプチドの組合せライブラリーを作成した。この例で、我々は、５つの残基部位のそれぞれで１６の異なったアミノ酸の全ての組合せを有するペンタペプチドのライブラリーの調製を示すつもりである。このようなライブラリーは１６⁵の構成要素を含有するであろう。このライブラリの全構成要素を単一にコードするためには、上述したような２０の取り外し可能なタグ（Ｔ1−Ｔ20）を必要とする。コードされたライブラリを調製するために、我々は、メリーフィールドの固相合成で使用され、遊離のアミノ基によって機能化されたタイプの多数のポリマービーズ（＞１０⁶）を用いて始めることにした。我々は、該ビーズを１６の部分（portions）に等しく分割し、１６の異なった反応容器（添加される異なったα −アミノ酸に対して１つの容器）のそれぞれに分割したもの（portion）を容れた。次ぎに、我々は、少量ずつ（例えば、１mol%）同定基を、各々のアミノ酸誘導体（例えばＦｍｏｃアミノ酸）に加え、組合せ合成の第一段階においてカップリングさせた。添加された同定基に取り込まれたタグの特別な組合せによって、合成の第一段階で使用されたアミノ酸を同定する簡単なバイナリーコードが表現される。添加された１６のアミノ酸は、１〜１６の番号で指定され、任意のこのような数が第一の４つのタグ（Ｔ1〜Ｔ4）の組合せにより化学的に表現されうる。表２および３に典型的なコードスキーム（encoding scheme）が示されており、表中では、タグの存在または非存在が、１若しくは０でそれぞれ示される。Ｔの活字は、タグまたはそのタグに取り込まれた同定基の何れかを表す。次ぎに、我々は、少量の上記のようなコード用の活性化された同定基と混合されたＦｍｏｃアミノ酸を用いて１６の容器のそれぞれに、標準のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）ペプチドカップリングを行った。カップリングの間、アミノ酸並びに少量の同定基（例えば１％）をビーズに結合された中間体に化学的に結合させた。次ぎに、該ビーズを全て混合し、１６の部分に再度分割する。分割したものの各々を再度異なった反応容器に容れる。適切な新たに活性化された同定基（Ｔ５〜Ｔ８）と混合された第二のアミノ酸を各容器に添加し、ＤＣＣカップリングを先のように行う。取り込まれたタグ（Ｔ５〜Ｔ８）の個々の混合物はまた、この組合せ合成の第二段階で加えられたアミノ酸に対して簡単なバイナリーコードを表す。第二段階の１６のカップリングが完了した後、ビーズを再度混合し、次いで合成の第三段階のための新たな１６の部分に分割する。第三の段階に対して、Ｔ9 〜Ｔ12が、段階１および２に対して使用されたのと同様のスキームを用いてビーズに結合された第三のアミノ酸をコードするために使用される。第三のカップリングの後、Ｔ13〜Ｔ16を用い、第四のアミノ酸を使用し、更にＴ17〜Ｔ20を用いて第五のアミノ酸を使用して、更に該手順を二回繰り返し、ビーズに結合された１，０４８，５７６の異なったペプチドの全ライブラリーを得る。上述のビーズは、視覚的には識別できないが、任意のビーズが（例えば、その結合されたペプチドまたは他の標的分子の興味のある化学的若しくは生物学的性質を基にして選択ぶことによって）選び出され、その合成ヒストリーを、結合されたタグを取り出し、解読することによって知ることができる。タグを取り外すために使用される正確な方法は、標的化合物の組合せ合成の中間体にこれを化学的に結合するために使用される独特のリンカーに依存する。上記の例において、約３００nmの光に不安定であることが知られているオルト−ニトロベンジルカーボネートの結合（Ohtsuka，et al.，J．Am．Chem．Soc.，100 ，8210［1978］）は、ビーズの光化学的照射によって開裂される。次ぎに、タグをビーズから、遊離の溶液（freｅ solution）に分散させる。該遊離の溶液は電子捕獲検出器を備えたキャピラリーガスクロマトグラフ（ＧＣ）に導入される。ＧＣから明らかになるタグ（Ｔ1〜Ｔ20）の順番および標準条件下でのこれらの保持時間が予め決定されているので、何れのＴ1〜Ｔ20が存在していているかまたはいないかは、ＧＣクロマトグラフィーでこれらのピークが存在するかしないかによって直接決定することができる。１および０が、Ｔ1〜Ｔ20に対応するピークの存在および非存在をそれぞれ表すとすると、クロマトグラムは、各々の可能な合成を一義的に表すことができるペプチドライブラリーの各構成要素に通じる２０桁のバイナリー数として利用できる。安全で経済的であり、電子捕獲検出によってサブピコモル（subpicomol）の検出ができるハロカーボンタグを使用することにより、このキャピラリーＧＣ法を特に便利な目的のコードスキームとすることができる。上記のペンタペプチドライブラリーのためのコードスキームを用いる例として、独特なビーズが光照射され、タグを取り外し、溶解されたラベルをキャピラリーＧＣに導入し、以下のクロマトグラム（「ピーク」の行）を得た。「ラベル」の行は、Ｔ20−Ｔ1のピーク（｜）が見出されうるＧＣクロマトグラムを図表で表したものである（導入は右に示されており、クロマトグラムは右から左へ読まれることに注意。）。「ピーク」の行は、クロマトグラムのピークとしてラベル（Ｔ20−Ｔ1）の存在を示す。「バイナリー」の行は、バイナリー数としてピークの存在（１）または非存在（０）を与える。「段階」の行は、バイナリ数を、合成の５つの異なった段階をコードする５つの異なった部分に分離する。最後の「ＡＡ」は各段階で加えられ、上記の「バイナリー」の行のバイナリーコードで与えられるアミノ酸を規定するものである。例２放射性ラベルされたタグ次の例示では、使用されるタグは、直鎖のアルキル−α，ω−ジオールのモノメチルエーテルである。ジオールはＮ＋２の炭素原子を有している（但し、Ｎは段階を表す。）。メチル基は、１／１からｍ／１（但し、ｍは選択の数である。）の任意の種々の³Ｈ／¹⁴Ｃ比を有する放射性標識された試薬（reagent）である。二重の放射性標識で、タグ中に存在するトリチウムの正確な量を考慮できる。１０の異なったアルキレン基および１０の異なった放射活性標識の比を有することによって、１０¹⁰のタグの独特の１０の構成要素からなる組合わせを発生させうる。タグは、まずこれらを活性化試薬、例えばホスゲンと反応させクロロホーメートを生成させ、次いでＦ¹−Ｆ²成分と反応することによって結合される。この場合、Ｆ¹−Ｆ²は、ｔ−ブチルエーテルとして保護されたｏ−ニトロ−ｐ−カルボキシ−ベンジルアルコールである。合成の段階が行われる毎に、脱エステル化された同定基が、共有結合したアミンまたはヒドロキシル基を有するビーズに直接加えられ、通常の化学、例えばカルボジイミドでカップリングする方法論を用いて活性化された酸とアミド若しくはエステルを形成する。次ぎに、逐次合成の最後で、ビーズが種々の受容体または酵素でスクリーニングされ、個々の特性を決定する。次いで特性を示したビーズを単離し、タグを取り外し、ＨＰＬＣで分離し、一連のグリコールモノメチルエーテルを得る。該メチルエーテルは、次ぎに基準の放射性同位元素の同定法で放射活性を分析されうる。例えば、ＨＰＬＣカラムから溶出された第一および第二のタグが、それぞれ５：１および７：１の³Ｈ／¹⁴Ｃ比を有していたとすると、活性を示す生成物は、段階１の試薬番号５および段階２の試薬番号７で合成されている。例３２４０１ペプチドライブラリー使用される同定基は、２−ニトロ−４−カルボキシベンジル、Ｏ−アリール置換されたω−ヒドロキシアルキルカーボネート（但し、アルキルが３から１２の炭素原子よりなり、アリールが（Ａ）ペンタクロロフェニル、（Ｂ）２，４，６ −トリクロロフェニル、または（Ｃ）２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニルである。）である。タグはＮＡｒとして表される。ここで、Ｎはメチレン基の数から二を引いた数であり、Ａｒはアリール基である。従って、タグ２Ａは、酸素を介してペンタフルオロフェニルに結合されたブチレン基である。目的のタグは、約１００fmolで電子捕獲ガスクロマトグラフィを用いて容易に検出することができる。目的の分析では、タグ分子は、これらのＧＣの溶出順に配列される。従って、ＧＣカラムに最も長く保持されるタグが、Ｔ1と表され、バイナリーの合成コード数で最小の意味のあるビットに関連付けられ、次ぎに最も長く保持されるタグは、次ぎに最小の意味のあるバイナリービットを表すＴ2と呼ばれる、等々である。０．２mM×２０MのメチルシリコーンキャピラリーＧＣカラムを用いると、１８のよく分離されるタグが得られる。ここで、Ｔ1からＴ18は、それぞれ１０Ａ、９Ａ、８Ａ、７Ａ、６Ａ、５Ａ、４Ａ、３Ａ、６Ｂ、２Ａ、５Ｂ、１Ａ、４Ｂ、３Ｂ、２Ｂ、１Ｂ、２ＣおよびＩＣに対応する。コードされた２４０１ペプチドの組合せライブラリーが調製された。このライブラリーは、アミノ酸配列Ｎ−ＸＸＸＸＥＥＤＬＧＧＧＧ−ビーズを有する。ここで、変化しうるＸ残基はＤ、Ｅ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、またはＳ（単一文字コード）である。コードされるアミノ酸配列とビーズの間のスペーサーとして４つのグリシンが与えられている。組合せライブラリーには、配列Ｈ₂Ｎ−ＫＬＩＳＥＥＤＬ、即ち、１０のアミノ酸エピドープの一部であって、ヒトＣ−ｍｙｃ遺伝子産物に対するモノクローナル抗体である９Ｅ１０が結合することが解っているものが含まれる。このライブラリーをコードするためには、３つのバイナリービットが、各段階の７つの別々の試薬を表現するのに意味のある記号となる。コードは以下のようになる。００１＝Ｓ；０１０＝Ｉ；０１１＝Ｋ；１００＝Ｌ；１０１＝Ｑ；１１０＝Ｅ；１１１＝Ｄ。ライブラリーは、ｔ−ブチルでの側鎖の保護およびＦｍｏｃでの主鎖の保護に基づいた標準の固相法（Stewart and Young，”Solid Phase Peptide Synthesis （固相ペプチド合成）”，2nd edition，Pierce Chemical Co.，1984）を用いて、まず１．１meq／ｇのアミノメチル基で機能化された１．５ｇの５０〜９０μ のポリスチレン合成ビーズ上で、一定のセグメントであるライブラリーＨ₂Ｎ− ＥＥＤＬＧＧＧＧ−ビーズを製造することによって合成される。ジエチルアミンでＦｍｏｃ基を脱保護した後、ビーズを７つの２００mgのフラクションに分割し、各フラクションを単一のリストアクションシェーカー（wrist‐action shak‐er）に置かれた異なったメリーフィールド合成容器に容れた。該７つの容器中のビーズを、以下のように独立に処理した（表３−１参照）。この例で活字Ｔは、タグまたはそのタグが取り込まれている同定基を表す。上記の手順に従って、ステップ１にリストされた十分な量の同定基が、ジイソプロピルカルボジイミドを用いて、対応する容器中の各ビーズ上の遊離アミノ基の１％に関して、これらのカルボン酸を介して結合される。次ぎに、各ビーズ上の残りの遊離のアミノ基をステップ３でＮ−保護されたアミノ酸無水物とカップリングさせる。塩化メチレン、イソプロパノール、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した後、７つの容器から得られたビーズを合わせ、完全に混合する。この時点で、ライブラリーは７つの構成要素を有する。Ｆｍｏｃを脱保護した（ジエチルアミン）後、ビーズを再度７つの容器に分割し、先に使用した同定基に代えて第二の段階を表示する同定基（Ｔ4〜6）を使用する以外上記と同様に処理した。同様に、同定基Ｔ7〜9、次いでＴ10〜12を用い、さらに２回該操作を繰り返すことによって完全な単一にコードされた７⁴＝２４０１の異なったペプチドのライブラリーが、わずか１２の同定基を用いて調製された。単一の選択されたビーズから得られる合成コードを読むために、ビーズをまず、１００μＬずつのＤＭＦを用いて小さな遠心管中で４回洗浄し、次いでパイレックスのキャピラリー管中で１μＬのＤＭＦに再懸濁した。Rayonetの３５０nm の光源を用いて２時間光分解した後、結合された同定基から遊離されたタグを、約０．１μＬのビス−トリメチルシリルアセトアミドを用いてシリル化し、この溶液を、０．２mM×２０Mのメチルシリコーンを固定したシリカのキャピラリーカラムおよび電子捕獲検出器を備えたヒューレットパッカード製キャピラリーガスクロマトグラフに導入した。選ばれたビーズのバイナリー合成コードは、得られたタグのクロマトグラムから直接に決定される。例４ベンゾジアゼピンライブラリー式VIIIの３０の化合物を含有する組合せベンゾジアゼピンライブラリーは、但し、Ｒは、ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）₄ＮＨ₂、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＯＨ、またはＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり、Ｒ¹は、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、またはＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である。以下のスキームによって構築される。ベンゾジアゼピンVIIIを、光に不安定なリンカーをビーズとベンゾジアゼピンの間に取り込ませた以外、BuninおよびEllman（JACS，114，10997‐10998［1992 ］）の方法と同様に、ポリスチレンビーズ上に構築し（ステップＡ、ＢおよびＣ参照）、これによってベンゾジアゼピンがＵ．Ｖ．光（３５０nm、ＤＭＦ中で１０分から１２時間）に曝されることによってに加水分解的にステップＧで除去されうる。加えて、バイナリーコードはステップＤおよびＥで導入され、これらのステップでは、６つのＲ’と５つのＲ¹’の各々を導入するために使用される反応の順序が正確に決定されうる。ステップＨに従ったタグの除去、およびＧＣ分離の後の電子捕獲検出による分析の後、個々のＲおよびＲ¹の性質を決定する。ステップＤ、Ｅ、およびＦは、基本的にBuninおよびEllmanの手順に従うが、ステップＤではIXa‐c、更にステップＥではIXd‐fの同定基の取込みも含まれる。同定基は、式IXによって全て表される。但し、 IXaはｎ＝６を表す。 IXbはｎ＝５を表す。 IXcはｎ＝４を表す。 IXdはｎ＝３を表す。 IXeはｎ＝２を表す。 IXfはｎ＝１を表す。ＲおよびＲ¹の各々のに対するコードは以下のようである。ステップＡＩ（１等量）のトルエン溶液（濃度＝０．５Ｍ）に、Ｆｍｏｃ保護された２− アミノ−５−クロロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン（１．３等量）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１．３等量）およびトリフェニルホスフィン（１．３等量）を加えた。この混合物を２４時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をエーテルで粉末化し、濾過し、溶媒を再度減圧下に除去した。得られた生成物IIをシリカゲルでカラムクロマトグラフィーで精製した。ステップＢ室温で撹拌しているIIのＤＣＭ溶液（０．２Ｍ）へＴＦＡ（３等量）を加え、この溶液を１２時間撹拌させた。態様液を減圧下に乾固し、残渣をＤＣＭに溶解し、食塩水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。該溶液を濾過し、エバポレートしIIIを得た。ステップＣアミノメチル基（１．１mEq／ｇ）で機能化された１％ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）で架橋されたポリスチレンビーズ（５０μ）をペプチド反応容器（メリーフィールド容器）中でＤＭＦに懸濁された。III（２等量）およびＨＯＢｔ（３等量）のＤＭＦ溶液を加え、容器を１０分間振蘯した。ＤＩＣ（３等量）を加え、容器を、ニンヒドリン反応が陰性になり、反応の完了が示されるまで、その後１２時間振蘯した。ＤＭＦを除去し、樹脂を更に、減圧下で乾燥する前にＤＭＦ（×５）およびＤＣＭ（×５）で洗浄した。ステップＤ乾燥した樹脂を６つの反応容器に分割し、ＤＣＭに分散させた。適切な組合せの同定基IXa‐c（表４−１参照）を該フラスコに加え、１時間振蘯した。Ｒｈ（ＴＦＡ）₂触媒（１mol%）を各フラスコに加え、更に２時間振蘯した。フラスコから液体を排出し、樹脂をＤＣＭ（×５）で洗浄した。次ぎに、該樹脂をＴＦＡのＤＣＭ（０．０１Ｍ）溶液で処理し、３０分振蘯し、次ぎにＤＣＭ（×３）更にＤＭＦ（×２）で再度洗浄した。該樹脂をピペリジンの２０％ＤＭＦ溶液で処理し、３０分間振蘯し、次いでＤＭＦ（×３）およびＤＣＭ（×３）で洗浄した。各フラスコに、Ｆｍｏｃ保護された適切なアミノアシルフルオライド（３等量）（側鎖が必要な場合には、官能基は、tert−ブチルエステル（Ａｓｐ）、tert −ブチルエーテル（Tyr）またはtert−ブチルオキシカルボニル（Ｌｙｓ）として保護される。）と２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン（１０等量）を加え、フラスコを一夜またはニンヒドリン試験が陰性になるまで振蘯した。樹脂を一回（ＤＣＭ）洗浄し、次いで６つのバッチを合わせ、真空下で乾燥する前に、再度（ＤＣＭ、×５）洗浄した。ステップＥ乾燥した樹脂を５つの反応容器に分割し、ＤＣＭに懸濁した。適切組合せの同定基IXd‐f（表４−１参照）をフラスコに加え、１時間振蘯した。Ｒｈ（ＴＦＡ）₂触媒（１mol%）を各フラスコに加え、更に２時間振蘯した。フラスコから液体を排出し、樹脂をＤＣＭ（×５）で洗浄した。次ぎに、該樹脂をＴＦＡのＤＣＭ（０．０１Ｍ）溶液で処理し、３０分振蘯し、次いでＤＭＦ（×３）およびＤＣＭ（×３）で洗浄した。各フラスコに酢酸の５％ＤＭＦ溶液を加え、該混合物を６０℃に加熱し、一夜振蘯した。溶媒を排出し、次いで樹脂をＤＭＦ（×５）で洗浄した。ステップＦ各樹脂のバッチをＴＨＦに懸濁し、該フラスコを−７８℃に冷却した。各フラスコにリチウム化された５−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン（２等量）のＴＨＦ溶液を加え、−７８℃で１時間振蘯した。次いで、適切なアルキル化剤（表４−２）（４等量）を各反応フラスコに加え、次いで触媒量のＤＭＦを加えた。該容器を周囲温度まで温め、この温度で５時間振蘯した。溶媒を濾過によって除き、樹脂をＴＨＦ（×１）で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。次ぎに、樹脂のバッチを合わせ、ＴＨＦ（×２）およびＤＣＭ（×２）で洗浄し、次いで該合わせた樹脂を９５：５：１０のＴＦＡ：水：ジメチルスルフィドの混合物で２時間処理し、側鎖の保護基を除去した。ステップＧ得られたベンゾジアゼピンを、ビーズをＤＭＦに懸濁し、１２時間Ｕ．Ｖ．（３５０nm）で照射することによってポリスチレンのビーズから開裂した。ステップＨ注目のビーズをガラスのキャピラリー管に置いた。この管に、１μＬの１Ｍの硝酸セリウム（IV）アンモニウム（ＣＡＮ）水溶液、１μＬのアセトニトリルおよび２μＬのヘキサンをシリンジで注入した。この管を炎で密封し。次いで、ビーズが私欲に浸るように遠心した。この管を超音波浴に置き、１から１０時間、好ましくは２から６時間超音波をかけた。この管を、ひびを入れて開き、約１μＬのヘキサンの上層を、ＧＣに導入する前に、約０．２μＬのビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）と混合し、以下のスキームに例示されるように、各タグの構成要素を電子捕獲検出を用いて決定した。例５１１７，６４９のペプチドライブラリー１１７，６４９のペプチドのコードされたライブラリーを調製した。このライブラリーは、配列Ｈ₂ＮＸＸＸＸＸＸＥＥＤＬＧＧＧＧ−ビーズを有している。ここで変化しうる残基ＸはＤ，Ｅ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、ＱまたはＳである。このライブラリーは、例３で定義したような１８のタグを用いてコードされる。３つのバイナリービットが各ステップで使用される７つのアミノ酸を表現するのに有効である。コードは、００１＝Ｓ；０１０＝Ｉ；０１１＝Ｋ；１００＝Ｌ；１０１＝Ｑ；１１０＝Ｅ；および１１１＝Ｄであり、１はタグが存在することを示し、０はタグが存在しないことを示す。このライブラリーの一定のセグメント（Ｈ₂ＮＥＥＤＬＧＧＧＧ−ビーズ）を、ｔ−Ｂｕでの側鎖の保護およびＦｍｏｃでの主鎖の保護に基づいた標準の固相法を用いて、１．１mEq／ｇのアミノメチル基で機能化された１．５ｇの５０〜８０μのメリーフィールド製のポリスチレン合成ビーズ上で、合成した。ジエチルアミンでＮ−末端Ｆｍｏｃ基を脱保護した後、ビーズを２００mgの７つの部分（portions）に分割し、各分割物（portion）を単一のリストアクションシェーカー（wrist‐action shaker）に置かれたの異なったメリーフィールド合成容器に容れた。ＤＩＣの代わりにｉ−ブチルクロロホーメートを活性化に使用した以外、該７つの容器のビーズを表３−１のように処理し、同定基の組（Ｔ1〜Ｔ3）および対応するアミノ酸を各分割物にを結合した。この手順は、まず少量の適切な同定基を、これらのカルボン酸を介して合成ビーズに化学的に結合させる。この結合は、イソブチルクロロホーメートを用いて混合カルボニックアンハイドライド（mixed carbonic anhydrides）としてリンカーであるカルボキシル基を活性化し、次いで、ビーズに結合されたアミノ基の１％に対応する量の活性化された同定基を加えることによって達成される。これによって、約１％の遊離のアミノ基が、加えられた各同定基によってさえぎられる。次ぎに、残りの遊離のアミノ基を、これらの対照的な無水物として活性化された対応する保護されたアミノ酸と通常の方法でカップリングする。洗浄の後、７つの分割物を合わせ、Ｆｍｏｃ保護されたアミノ酸をジエチルアミンで処理することによって脱保護する。ビーズを再度７つの部分に分割し、Ｔ４、Ｔ５およびＴ６を導入した適切な同定基を反応容器に加えた以外、上記のように処置する。分割し、標識し、アミノ酸をカップリングし、混合し、主鎖を脱保護する工程を、タグＴ1〜Ｔ18を結合した同定基を用いて全部で６回行い、１１７，６４９の異なった構成要素からなるコードされたペプチドライブラリーを得た。典型的な同定基の調製８−ブロモ−１−オクタン（０．９１ｇ、４．３５mmol）および２，４，６− トリクロロフェノール（１．０３ｇ、５．２２mmol）のＤＭＦ（５mL）溶液へ、炭酸セシウム（１．７０ｇ、５．２２mmol）を加えた。ガスの発生と白色の沈殿が生じた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。該混合物をトルエン（５０mL）で希釈し、分液漏斗にあけ、０．５ＮＮａＯＨ（２×５０mL）、１ＮＨＣｌ（２×５０mL）および水（５０mL）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒エバポレートによって除去し、１．２４ｇ（８７％収量）のタグを透明なオイルとして得た。上記のタグ（０．８１ｇ、２．５mmol）を、ホスゲンの２Ｍトルエン溶液（１５mL）に加え、室温で１時間撹拌した。過剰のホスゲンとトルエンをエバポレートして除き、得られた組成のクロロホーメートをＤＣＭ（５mL）およびピリジン（０．６１mL、７．５mmol）に溶解した。tert−ブチル４−ヒドロキシメチル −３−ニトロベンゾエート（Ba‐rny and Albericio，J．Am．Chem．Soc.，（19 85），107 4936‐4942）（０．５ｇ、１．９８mmol）を加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。この溶液を酢酸エチル（７５mL）で希釈し、分液漏斗にあけた。１ＮＨＣｌ（３×３５mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×３５mL）および食塩水（３５mL）で洗浄した後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒をエバポレートすることによって除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５％から７．５％の酢酸エチルの石油エーテル溶液にかけ、０．９５ｇ（７９％収量）の同定基のtert−ブチルエステルを透明なオイルとして得た。トリフルオロ酢酸（３mL）を、リンカーである酸（即ち、式ＩのＦ¹−Ｆ²）を脱保護するために、同定基のtert−ブチルエステル（０．９５ｇ、１．５７mmol）のＤＣＭ（３０mL）溶液に加え、この溶液を７時間室温で撹拌した。次ぎに、該混合物を乾固し、残渣をＤＣＭ（３０mL）に再度溶解した。この溶液を食塩水（２０mL）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。エバポレートによって溶媒を除去した後、０．７５ｇ（８７％収量）の同定基（６Ｂ）を淡い黄色の固体として得た（タグの命名は例３と同じである。）典型的なコードされたライブラリー合成のステップＮα−Ｆｍｏｃ−Ｅ（ｔＢｕ）−Ｅ（ｔＢｕ）−Ｄ（ｔＢｕ）−Ｌ−Ｇ４−ＮＨ−樹脂をＤＭＦ（２０mL）に懸濁し、２分間振蘯する。濾過した後、Ｆｍｏｃ保護基を除くために１：１のジメチルアミン：ＤＭＦ（４０mL）を加え、樹脂を１時間振蘯した。樹脂を濾過によって分離し、ＤＭＦ（２×２０mL、各２分）、２：１ジオキサン：水（２×２０mL、各５分）、ＤＭＦ（３×２０mL、各２分）、ＤＣＭ（３×２０mL、各２分）で洗浄し、次いで２５℃で真空下に乾燥した。（この段階でのピクリン酸粉末化によって、樹脂が、０．４mmol／ｇのアミノ基を有していることが見出された。）１５０mg毎の樹脂を７つのメリーフィールド製の容器に置きＤＣＭ（５mL）に懸濁した。適切な同定基を、以下のようにこれらのアシルカーボネートとして活性化した。Ｔ1（６．６mg、０．００９８mmol）を無水エーテル（２mL）に溶解し、ピリジン（１０μＬ）を加えた。イソブチルクロロホーメート（１．３μＬ、０．００９６mmol）を無水エーテル溶液（０．１mL ）として加えた。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌した。この間、細かい白色の沈殿が生じた。撹拌を停止し、沈殿を３０分間沈降させた。Ｔ2およびＴ3 のアシルカーボネートの溶液を同様の方法で調製した。活性化された同定基の上清溶液のアリコート（０．２５mL）を混合し、適切な３−ビットのバイナリータグコードを得た。更に、この適切なコードをする同定基の混合物を７つの合成容器に各々に加えた。この容器を暗所で１２時間振蘯し、次いで、各々をＤＣＭ（４×１０mL、各２分）で洗浄した。次ぎに、Ｎα−Ｆｍｏｃアミノ酸の対照的な無水物をＤＣＭ（１０mL中３等量）を、樹脂の対応するコードされたバッチに加え、２０分間振蘯した。５％Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのＤＣＭ（１ mL）溶液を加え、この混合物を樹脂が、カイザー試験（Kaiser test）で陰性になるまで振蘯した。樹脂のバッチを濾過し、合わせ、次いでＤＣＭ（４×２０mL、各２分）、イソプロパノール（２×２０mL、各２分）、ＤＣＭ（４×２０mL、各２分）で洗浄した。次に、標識／カップリングのサイクルを上記のようにＦｍｏｃから開始した。ペプチドの最後の位置の残基のＦｍｏｃを脱保護した後、側鎖の機能性基を、樹脂をＤＣＭ（１０mL）に懸濁することによって脱保護し、チオアニソール（２ mL）、エタンジチオール（０．５mL）およびトリフルオロ酢酸（１０mL）を加え、次いで１時間２５℃で振蘯した。次に、樹脂をＤＣＭ（６×２０mL、各２分）で洗浄し、乾燥した。コードの電子捕獲ガスクロマトグラフィー解釈単一の選択されたビーズをパイレックスのキャピラリー管に容れ、ＤＭＦ（５ ×１０μＬ）で洗浄した。次にビーズをＤＭＦ（１μＬ）に懸濁し、キャピラリーを密封した。懸濁されたビーズを３６６nmで３時間照射し、タグアルコールを遊離し、キャピラリー管を引き続き砂浴に９０℃で２時間置いた。この管を開き、ビス−トリメチルシリルアセトアミド（０．１mL）を加え、タグアルコールをトリメチルシリル化した。ビーズ上のタグ溶液（１μＬ）を電子捕獲検出、即ち、分析のためのキャピラリーガスクロマトグラフに直接に導入した。ガスクロマトグラフィーを、０．２mm×２０mのメチルシリコーンを固定したシリカのキャピラリーカラムおよび電子捕獲検出器を備えたヒューレットパッカードシリーズ IIモデル５８９０ガスクロマトグラフを用いて行った。光分解反応を、ＵＶＰ「ブラックレイ（black Ray）」モデルＵＶＬ５６の手で支えるタイプ（hand‐hel d）の３６６nmランプを用いて行った。抗体親和性法抗−Ｃ−ｍｙｃペプチドモノクローナル抗体９Ｅ１０をEvans et al.，Mol．C ell Biol.，5，3610‐3616（1985）およびMunro and Pelham，Cell，48，899‐ 907（1987））に示されるように腹水液から調製した。９Ｅ１０に結合するためのビーズを試験するために、ビーズを１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＴＢＳＴ［２０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５００mMＮａＣｌおよび０．０５％ツウィーン（Tween）−２０］中でインキュベートし、非特異的なタンパク結合部位をブロックした。次に、該ビーズを遠心し、９Ｅ１０腹水液のＴＢＳＴ＋１％ＢＳＡの１：２００希釈物に再懸濁し、４℃で一夜インキュベートした。ビーズを続いてＴＢＳＴで３回洗浄し、ＴＢＳＴ＋１％ＢＳＡに１：３０００で希釈された、アルカリ性ホスファターゼに結合されたヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（Bio‐Rad Laboratories）中に置いて室温で９０分インキュベートした。ＴＢＳＴ中で該ビーズを２回、ホスファターゼバッファー（１００mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ９．５、１００mMＮａＣｌおよび５mMＭｇＣｌ₂）中で１回洗浄した後、該ビーズを、各々百分の一部分のＡＰカラー試薬（AP Color Reagents）Ａ＆Ｂ（Bio‐Rad Laboratories）を含有するホスファターゼバッファー中で室温で１時間インキュベートした。反応を止めるために、該ビーズを２０mMナトリウムＥＤＴＡ、ｐＨ７．４中で２回洗浄した。９Ｅ１０と種々のペプチドの間の溶液層の親和性を、Harlow et al.，Antibodies： Laboratory Manual，570‐573 ，Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor，N.Y．に開示された競争的ＥＬＩＳＡアッセイの修飾によって決定した。ペプチドの組合わせライブラリーの３０mgのサンプルから、抗−Ｃ−ｍｙｃモノクローナル抗体にさらして染色された４０の個々のビーズが同定された。これらの陽性の反応をするビーズを解読することで、ｍｙｃエピトープ（ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ）としてのリガンドの反応配列または３つのＮ−末端残基の中の１または２の置換基によって区別される配列を確立した。例６２３，５４０，６２５の混合アミノ酸ライブラリーコード技術を、ペプチドおよび他のアミド化合物から構成される２３，５４０，６２５の構成要素の組み合わせライブラリーを調製することによって更に試験した。合成を５ステップで１５の異なった試薬および６ステップで３１の異なった試薬を使用して行った。４つの同定基を１５の試薬を用いる５つの各ステップをコードするために使用し、５つの同定基を３１の試薬を用いる最終段階に使用した。従って、２５の同定基のラベルの組を調製した。２−ニトロ−４−カルボキシベンジル、Ｏ−アリール置換されたω−ヒドロキシアルキルカーボネートの同定基を使用した。この場合、タグ成分は、３から１２の炭素原子のアルキル部分を包含し、該アリール部分は（Ａ）ペンタクロロフェニル、（Ｂ）２，４，５−トリクロロフェニル、（Ｃ）２，４，６−トリクロロフェニル、または（Ｄ）２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニルである。２５のタグの組を、０．２mM×２５M のメチルシリコーンＧＣカラムを用いて分離しうるＡ、Ｂ、ＣまたはＤの適切な長さのアルキル鎖を用いて調製した。タグＴ1〜Ｔ25（但し、Ｔ1は最も長い保持時間を有するタグを表し、Ｔ25は最も短い保持時間を有するタグを表す。）の化学組成物を以下にまとめた。最初の５つの段階で使用される１５の試薬およびこれらを同定するコードは、以下に表されている。ここで、１はタグの存在を表し、０はこれらが存在しないことを表す。６つの段階で３１の試薬およびこれらを表すコードは以下のように表される。６つのグリシンユニットのスペーサーを標準の方法で調製した。変化しうる領域をブチルでの側鎖保護を用いて構成し、アミノ基をＦｍｏｃ誘導体として保護した。アミド結合をＤＩＣおよびＨＯＢｔを用いてカルボン酸を活性化することによって形成した。例７ヘテロ−ディールズ−アルダーライブラリー下式の４２の化合物を包含する組合せヘテロディールズ−アルダーライブラリー但し、Ｒ¹はＨ、ＣＨ₃Ｏ、Ｆ₃Ｃ、Ｆ₃ＣＯ、Ｈ₅Ｃ₆Ｏ、またはＣ₆Ｈ₁₁；Ｒ²はＨ、ＣＨ₃、またはＣＨ₃Ｏ；Ｒ³はＨ（ｎ＝２の場合）、またはＣＨ₃（ｎ＝１の場合）およびを以下のスキームによって構成した。アザ三環性生成物（VI）は、ポリスチレンビーズに構築され、Ｕ．Ｖ．光（ＤＭＦ中３５０nm）に曝すことよって該アザ三環性化合物（VII）をビーズから除去させうる光開裂しうるリンカーでビーズに結合されている。ステップＣ、ＤおよびＥで導入されたバイナリーコードは、ＡｒＲ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³を導入するのに使用された反応の配列の一義的な決定を可能にする。コードするタグをステップＧに従って除去し、ＧＣ分離の後に電子捕獲検出によって分析される。このスキームで使用される同定基は式Ｘで表される。但し、 Xaはｎ＝１０を表す。 Xbはｎ＝９を表す。 Xcはｎ＝８を表す。 Xdはｎ＝７を表す。 Xeはｎ＝６を表す。 Xfはｎ＝５を表す。 Xgはｎ＝４を表す。Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³のそれぞれに対するコードは以下の通りである。ステップＡＩ（２．０３ｇ、８mmol）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１７ｇ、９．６mmol）およびトリフェニルホスフィン（２．７３ｇ、１０．４mmol）の０ ℃で撹拌したトルエン（２０mL）にジエチルアゾジカルボキシレートを３０分かけて加えた。この溶液を温め、環境温度に達したら１時間撹拌した。この溶液を減圧下に溶液の約半分を除去することによって濃縮し、次いでエーテルで粉末化した。次のこの混合物を濾過し、残渣を徹底的にエーテルで洗浄した。該溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）で精製し、１．３ｇのエーテルII a（４７％収率）を得た。２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒドを、類似の方法でＩにカップリングし、エーテルIIbおよびｃをそれぞれ９１％および６７％の収率で得た。ステップＢエーテルIIa（０．４０７ｇ、１．１４mmol）の室温で撹拌されたＤＣＭ（２０mL）溶液へＴＦＡ（８mL）を加えた。該溶液を６時間撹拌させた。この溶液を減圧下で乾固ジ、０．３４３ｇの酸IIIa（１００％収量）を得た。エーテルIIb およびIIcを同様に脱保護し、酸IIIbおよびcをそれぞれ９２％および１００％の収率で得た。ステップＣペプチド反応容器（メリーフィールドの容器）に、アミノメチル基（１．１me q／ｇ）で機能化された、１％ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）で架橋されたポリスチレンビーズ（５０〜８０μ）を計量した（２００mgの樹脂）。樹脂をＤＭＦ（２mL）に懸濁し、２０分間振蘯した。酸IIIa（３８mg、２等量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４0mg、２等量）およびジイソプロピルカルボジイミド（３８mg、２等量）を加え、該混合物をニンヒドリン反応が陰性になるまで（２２時間）振蘯した。溶液を濾過によって除去し、樹脂をＤＣＭ（８×１０mL）で洗浄した。該樹脂をＤＣＭ（５mL）に再懸濁し、同定基Xa（１５mg）を加え、該フラスコを１時間振蘯した。Ｒｈ（ＴＦＡ）₂触媒（１mol％）を加え、該フラスコを２時間振蘯した。溶媒を濾過によって除去し、樹脂を再度ＤＣＭ（５mL）に再懸濁した。トリフルオロ酢酸（１滴）を加え、容器を２０分間振蘯した。溶媒を濾過によって除去し、残渣をＤＣＭ（８×１０mL）で洗浄した。同様の方法で酸IIIbおよびIIIcが樹脂に結合され、適切な同定基、即ち酸IIIb に対してはXb、酸IIIcに対してはXaおよびXbでコードされる。樹脂の３つのバッチを合わせ混合し、洗浄し、乾燥した。ステップＤ該乾燥した樹脂を等しい７つの部分（８７mg）に分割し、７つのペプチド反応容器（メリーフィールドの容器）（これにはヒートテープが巻かれている。）に置いた。各容器中の樹脂を、トルエン（１０mL）に懸濁し２０分振蘯した。次ぎに、適切な量のアニリンを各フラスコ加えた（表７−２参照）。加熱テープを接続し、版負う混合物を７０℃で１８時間振蘯した。加熱テープをはずし、溶媒を濾過によって除去し、各バッチの樹脂を乾燥ＤＣＭ（４×１０ mL）、エーテル（１０mL）、トルエン（１０mL）およびＤＣＭ（２×１０mL）で洗浄した。次ぎに、各分割物（portions）をＤＣＭ（５mL）に懸濁し、各フラスコに適切な同定基または同定基の組合せ（Xc‐e）（１５mg）（表７−１参照）を加えた。フラスコを１時間振蘯し、次いでＲｈ（ＴＦＡ）₂（１mol％）を各フラスコに加え、２時間振蘯を続けた。次に、溶媒を除去し、樹脂のバッチのそれぞれをＤＣＭ（５mL）中に再懸濁し、これにＴＦＡ（１滴）添加した。この混合物を２０分間振蘯し、次に溶媒を濾過により除去した。次ぎに、樹脂のバッチを洗浄し（ＤＣＭ、１×１０mL）、合わせ、再度ＤＣＭ（３×１０mL）で洗浄し、次いで完全に減圧下で乾燥した。ステップＥ該乾燥された樹脂を等しい２つの部分（０．３ｇ）に分割し、各々をペプチド反応容器に容れた。樹脂のバッチをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（５mL）に再懸濁した。１つのフラスコに、同定基Xf（１５mg）を加え、他方にXg （１５mg）を加えた。該フラスコを、Ｒｈ（ＴＦＡ）₂触媒（１mol％）を加える前に１時間振蘯した。フラスコを２時間振蘯し、次いで溶媒を濾過によって除去した。各樹脂のバッチをＤＣＭ（３×１０mL）で洗浄し、次いで各々をＤＣＭ（５mL）に再懸濁した。適切なエノールエーテル（１mL）（表７−１参照）を該フラスコに加え、容器を３０分振蘯した。各フラスコにＢＦ₃・ＯＥｔ₂（０．５mLの５％ＤＣＭ溶液）を加え、該フラスコを２４時間振蘯した。溶媒を濾過によって除去し、次いで該樹脂をＤＣＭ（１０mL）で洗浄し、該樹脂を合わせた。次ぎに、ビーズを更にＤＣＭ（５×１０mL）、ＤＭＦ（２×１０mL）、メタノール（２×１０mL）およびＤＣＭ（２×１０mL）で洗浄した。次ぎに該樹脂を完全に減圧下で乾燥した。ステップＦヘテロディールズ−アルダー反応ライブラリーで生成される生成物の個性（id entity）を確認するために大スケールでの一例を完了し、分光法でその構造を確認した。従った手順は、基本的に組み合わせライブラリで説明された方法と同じである。ステップＡで４−ヒドロキシベンズアルデヒドを光に不安定な基にカップリングする。ステップＤで、アニリンをアルデヒドと縮合する。ステップＥで、エノールエーテルを４，５−ジヒドロ−２−メチルフランを用いて形成させる。化合物の光分解（ステップＦ）を、１００mgのビーズをＤＭＦ（０．３mL）に懸濁し、該ビーズをＵＶＰ”ブラックレイ（Black Ray）”モデルＵＶＬ５６の手で支えるタイプ（hand‐held）の３６６nmランプで１６時間照射することで行った。ＤＭＦをピペットでかたわらに除去し、ビーズを追加のＤＭＦ（２×３mL ）で軽く洗浄した。もとの溶液と洗浄物を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。反応混合物のＮＭＲ分析により、標準サンプルと比較して、これに所望のアザ三環性化合物を含有することが示された。ステップＧ注目のビーズを、一端をシールしたパイレックスガラスキャピラリー管に置いた。１Ｍの硝酸セリウム（IV）アンモニウムおよびアセトニトリル（１：１）の溶液（１μＬ）をシリンジで管に注入し、該感を次ぎに遠心し、これによってキャピラリーの底にビーズを置き、完全に試薬溶液に浸した。ヘキサン（２μＬ）をシリンジで加え、管を再度遠心した。キャピラリーの開いた端を炎でシールし、超音波浴に４時間置いた。次ぎにキャピラリーを遠心機に逆さまに置き、水層がヘキサン層を通って管の底に進むように回転させた。このシールし、試薬が完全に混合するまで遠心した。溶液の一部（約１μＬ）を除去し、２５M×0.2mMのメチルシリコーンが固定されたシリカカラムを用いて、分離およびタグ分子の解釈をするための電子捕獲検出を備えたガスクロマトグラフィーに導入した。サンプルを、２００℃および２５psiのキャリアーガス（Ｈｅ₂）に導入した。１分後、温度を１分当たり２０℃の割合で３２０℃まで上昇させ、圧力を１分当たり２psiの割合で４０psiまで増加した。この条件は以下の図表でに示される。以下の結果はランダムに選択したビーズで得られた。例８ベンゾジアゼピンライブラリー例４の手順に従って、組合せライブラリーは式Ｘで構成される。但し、Ｒは、天然に存在するＤまたはＬアミノ酸の基であり；Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、低級アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミン、カルボキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、またはフェニルＣ₁−Ｃ₆アルキニルであって、該フェニル機が低級アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、またはＯ−低級アルキル基で任意に置換されたものであり；Ｒ²はＨまたはＣＯ₂Ｈであり；Ｒ³はＨまたはＯＨであり；Ｒ⁴はＨまたはＣｌであるが、Ｒ³がＯＨのときは、Ｒ²はＨであり、Ｒ²がカルボキシであるときはＲ³はＨであるという条件がある。このライブラリーは、下記一般式からなる複数のコードされたビーズを遊離する。但し、 IX_nは、式Ｉａの複数の同定基であって前記複数が、コードされたスキームで表されるものであり；Ｓは基質であり、Ｆ¹’−Ｆ²は式Ｉａのリンカーの構成要素の残基であり；Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴はＸで先に定義したとおりである。例９典型的な同定基の調製カルベン生成を経て樹脂に結合されるジアゾ化合物同定基が例示として調製される。下記一般式の化合物但し、ｎは０〜１０であり；Ａｒはペンタクロロフェノール、２，４，６−トリクロロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、または２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノールが以下のように調製される。１−ヒドロキシ−４−（２，４−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）ブタン（０．３８ｇ、１．５mmol）、メチルイソバニレート（methyl isovanillate）（０．２２８ｇ、１．５mmol）およびトリフェニルホスフィン（０．３９３ｇ、１．５mmol）のＴＨＦ（８mL）溶液へジエチルアゾジカルボキシレート（０．２８７ｇ、１．７mmol）を加えた。この溶液を室温で３６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルおよび８０％石油エーテルの混合物を用いた。）で精製し、０．４５ｇのアルデヒドを得た（７７％収率）。該アルデヒド（１００mg、０．２６mmol）をアセトン（８mL）に溶解し、ＫＭｎＯ₄（６１mg、０．３９mmol）のアセトン（４mL）および水（４mL）溶液で処理した。反応混合物を室温で１３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００mL）および水（５０mL）で希釈し、これらの層を分離した。水層を追加の酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を除去し、１０９mgの安息香酸（９３％収率）を得た。該酸（７６mg、０．１８８mmol）の塩化メチレン（２mL）溶液をオキサリルクロライド（３６mg、０．２８mmol）および触媒のＤＭＦで処理した。室温で１０分撹拌した後、ゆっくりであるが一様なガスの発生が観測された。撹拌を２時間続け、溶液をＤＣＭ（１５mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５mL ）で洗浄した。これらの層を分離した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒をエバポレートし、ベンジルクロライドを淡黄色の結晶として得た。該ベンジルクロライドを、塩化メチレン（５mL）に溶解し、これをジアゾメタンの−７８℃の撹拌したエーテル溶液に加えた。冷浴を暖まるままにさせておき、該混合物を５時間室温で撹拌させた。溶媒と過剰のジアゾメタンを減圧下に除去し、残渣を、グラジェント溶出法（但し、ヘキサン中１０％から４０％の範囲の濃度の酢酸エチルを使用。）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４８mgのジアゾ化合物を得た（６０％収率）。下記一般式の化合物但し、ｎは０〜１０であり；Ａｒはペンタクロロフェノール、２，４，６−トリクロロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、または２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノールが以下のように調製される。メチルバニレート（０．７２９ｇ、４．０mmol）、１−ヒドロキシ−９−（２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノキシ）ノナン（１．６３４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２５９ｇ、４．８mmol）を２０mL の乾燥トルエンにアルゴン下で溶解した。ＤＥＡＤ（０．７６mL、０．８３６ｇ、４．８mmol）を滴下し、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この溶液を半分の容積に濃縮し、ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の結晶性の固体として１．０ｇの生成物（１．７mmol、４３％）を得た。上記のメチルエステル（１．０ｇ、１．７mmol）を５０mLのＴＨＦに溶解し、２mLの水を加え、次いで水酸化リチウム（１．２ｇ、５０mmol）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、更に５時間還流した。２５℃に冷却した後、この混合物を酢酸エチル（２００mL）にあけ、この溶液を１ＭＨＣｌ（５０mL×３）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、組成の酸をトルエンと一回共沸させた。上記の粗製物を１００mLのトルエンに溶解し、１０mL（１．６３ｇ、１４mmol ）の塩化チオニルを加え、該混合物を９０分還流した。溶液の容積を、蒸留によって約３０mLまで減少させ、次いで残ったトルエンをエバポレートして除いた。粗製の酸クロライドを２０mLの乾燥ＤＣＭに溶解し、アルゴン下で−７８℃に冷却し、約１０mmolのジアゾメタンの５０mL無水エーテル溶液を加えた。この混合物を室温まで温め９０分撹拌した。アルゴンを１０分間溶液を通してバブリングし、次いで溶媒をエバポレートによって除去し、粗製物をヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジアゾケトン（０．８５ｇ、１．４mmol、３ステップで８２％）を淡黄色の固体として得た。以下の同定基を上記のようにして調製した。光に不安定な開裂下式の５０の同定基を調製した。但し、Ａｒは以下の基であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０である。酸化的開裂のタイプＩ以下の７つの同定基を調製した。但し、Ａｒはであり、ｎは４、５、６、７、８、９、および１０である。酸化的開裂のタイプII 下式の１３の同定基を調製した。但し、Ａｒはであり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり、ここで３Ａｒはであり、ｎは０、３、および９である。主題の発明が、化合物を同定するための多彩で単純な方法を提供することが上記の説明から証明された。この場合、存在する化合物の量は、その反応ヒストリーの正確な決定を得るための能力の何れの保証も不可能とする。この方法は、非常に多くの異なった精製の製造を可能にし、注目の生物学的活性または他の活性を決定する種々のスクリーニング技術に使用されうる。工程の条件下で化学的に不活性であるタグを使用することによって、注目の生成物を製造するために使用される種々の合成技術によってもたらされる多様な環境で非常に融通が利くことになる。タグは、容易に合成することができ、粗製物の性質を正確に同定できる限り、正確な分析が可能である。本明細書中に引用した全ての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が特別におよび個別に指示され、参照文献によって取り込まれるように参照文献として本願の一部をなす。上述の発明が、理解を明確にする目的で例示、および例によって幾つか詳細に説明されているが、幾つかの変更および修正が、添付されている請求の範囲の意図および範囲から逸脱することなく行われうることは、本発明の教示の見地において当業者に即座に解るであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者スティル、ダブリュ・クラークアメリカ合衆国、ニューヨーク州 12572、ラインベック、ピー・オー・ボックス 815 (72)発明者オールメイヤー、マイケル・エイチ・ジェイアメリカ合衆国、ニュージャージー州 08536、プレインスボロ、ディアー・クリーク・ドライブ 903 (72)発明者ウィグラー、マイケル・エイチアメリカ合衆国、ニューヨーク州 11743、ロイド・ハーバー、ワン・ワルデン・コート（番地なし) (72)発明者ディラード、ローレンス・ダブリュアメリカ合衆国、ニュージャージー州 08536、プレインスボロ、フォックス・ラン・ドライブ 38―06 (72)発明者リーダー、ジョン・シーアメリカ合衆国、ニュージャージー州 08540、プリンストン、ビスケイン・コート・ナンバー８ 112

Claims

【特許請求の範囲】１．複数個の独特の固体支持体の各々に反応系列の反応ヒストリーを記録するための方法であって、前記反応系列が、薬品または反応条件を違え、複数個の前記独特の固体支持体のに関して異なった修飾を起こさせること、異なった独特の固体支持体上に複数の異なった最終生成物を生じること、前記反応ヒストリーを記録するための同定基の組合せを使用することを必要とする少なくとも２段階を包含し、前記同定基は薬品または反応条件の選択および前記反応系列の段階を定義することによって特徴づけられ、選択および段階に関して分析されうる方法であり、前記方法が、前記反応系列の第一若しくは中間段階で、前記独特の固体支持体の各グループを用いて異なった薬品、または異なった反応条件を使用して（前記グループには少なくとも１つの前記独特の固体支持体が含まれる。）、および同定基の組合せであって、前記同定基の組合せが前記独特の固体支持体の各グループに関する薬品の選択および前記系列の段階を同定しうるものを反応し、前記同定基の各々は、個別に前記独特の固体支持体に直接または上記の同定基以外のものを介して結合されており；前記グループを互いに混合し、次いで前記複数個の独特の固体支持体を、第二の中間段階または最終段階のために複数のグループに分割すること；および前記反応を少なくとも１回繰り返し、異なった個々の独特の固体支持体上に異なった生成物を有する複数の最終生成物を提供することを具備するもの。２．請求の範囲第１項に記載の方法であって、少なくとも１００の独特の固体支持体および少なくとも２つのグループが各々の前記反応（reacting）で使用される方法。３．請求の範囲第１項に記載の方法であって、注目の特性に対して前記独特の固体支持体上の前記最終生成物をスクリーニングする追加の段階、および注目の前記特性を有する少なくとも一つの最終生成物の反応ヒストリーを同定することを含有する方法。４．請求の範囲第１項に記載の方法であって、固体支持体から最終生成物を開裂すること、および前記最終生成物をスクリーニングすることを更に具備した方法。５．請求の範囲第１項に記載の方法であって、固体支持体からタグ成分をを取り外すように同定基を処理すること、および前記タグ成分を蛍光または電子捕獲によって検出することができる部分と反応することを更に具備する方法。６．請求の範囲第５項に記載の方法であって、該取り外しが光化学的にまたは酸化的に行われ、該検出可能な部分がデンシルクロライドまたはポリハロベンゾイルハライドから誘導される方法。７．請求の範囲第５項に記載の方法であって、前記タグ成分が２つの特性、即ち分離することができる特性および検出することができる特性を有する方法。８．請求の範囲第７項に記載の方法であって、前記検出することができる特性が電子捕獲によって検出される能力である方法。９．請求の範囲第７項に記載の方法であって、前記検出することができる特性が質量分光法によって検出される能力である方法。１０．請求の範囲第７項に記載の方法であって、前記検出することができる特性が放射活性である方法。１１．請求の範囲第７項に記載の方法であって、前記検出することができる特性が蛍光である方法。１２．請求の範囲第７項に記載の方法であって、前記タグがクロマトグラフィーによって分離されうる方法。１３．複数の異なった分離された有機化合物を具備したキットであって、各化合物が、検出可能な組成物、物理的測定によって決定されうる少なくとも１つのビットの異なった情報をコードすること、および少なくとも１つの一般的な機能性を有することによって特徴づけられるキット。１４．請求の範囲第１３項に記載のキットであって、少なくとも４つの異なった機能性有機化合物を包含するキット。１５．請求の範囲第１３項に記載のキットであって、前記機能性有機化合物が、Ｆ¹−Ｆ²−Ｃ−Ｅ−Ｃ’ の式であるキット。但し、Ｆ¹−Ｆ²は、固体粒子に結合し、固体粒子から取り外されるリンカーであり、Ｃ−Ｅ−Ｃ’は物理的測定によって決定されうるタグである。１６．請求の範囲第１５項に記載のキットであって、前記機能性有機化合物が、存在するメチレン基および／またはハロゲン、窒素または硫黄の数によって異なるキット。１７．請求の範囲第１５項に記載のキットであって、該Ｃ−Ｅ−Ｃ’部分が光化学的に除去しうるキット。１８．請求の範囲第１５項に記載のキットであって、該Ｃ−Ｅ−Ｃ’部分が酸化的、加水分解的、熱分解的、または還元的に除去されうるキット。１９．固体支持体に結合されたリガンドを有すること、前記固体支持体に結合された同定基の組合わせを有することによって特徴づけられる固体支持体。２０．請求の範囲第１９項に記載のキットであって、前記リガンドが、オリゴペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、ポリリピッド、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレア、ポリエーテル、ポリ（リン誘導体）であって、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスホルアミド、ホスホンアミド、亜リン酸塩、ホスフィンアミドであるもの、ポリ（硫黄誘導体）であって、スルホン、スルホン酸塩、亜硫酸塩、スルホンアミド、スルフェンアミドであるものであるオリゴマーであり、リンおよび硫黄誘導体に対しては、ほとんどの部分に対する示されたヘテロ原子がＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ若しくはＳ、およびこれらの組合せに結合する固体支持体。２１．請求の範囲１９項に記載の固体支持体であって、前記リガンドが、ヘテロ環、芳香族、脂環式、または脂肪族、およびこれらの組合せである非オリゴマーである固体支持体。２２．請求の範囲第２１項に記載の固体支持体であって、該非オリゴマーがジアザ二環性、アザ三環性、または枝分かれしたアミド化合物である固体支持体。２３．請求の範囲第１９項に記載の固体支持体であって、該リガンドが、ラベルされていない結合を介して該支持体に結合されている固体支持体。２４．請求の範囲第１９項に記載の固体支持体であって、該リガンドが開裂しうる結合を介して支持体に結合されている固体支持体。２５．請求の範囲第１９項に記載の固体支持体であって、該同定基がタグを含有し、該タグが放射性同位元素、またはハロアルキル若しくはハロアリールアリルを含有する化合物である固体支持体。２６．請求の範囲第１９項に記載の固体支持体であって、直径で約１０〜２０００μｍのビーズであり、該同定基が、ビーズからの開裂の後、電子捕獲、質量分光法、蛍光、または原子発光技術によって検出されるガスクロマトグラフィーおよびまたは液体クロマトグラフィーによって分離されるタグ成分を含有する固体支持体。２７．請求の範囲第２２項に記載の複数の固体支持体を含有するライブラリー。２８．請求の範囲第２７項に記載のライブラリーであって、該最終生成物が該固体支持体から開裂されるライブラリー。２９．請求の範囲第２８項に記載のライブラリーであって、該最終生成物がジアザ二環性、アザ三環性、または分岐したアミド化合物であるライブラリー。３０．注目の特性を有する化合物を同定するための方法であって請求の範囲第２７項のライブラリーをスクリーニングすることを具備した方法。３１．請求の範囲第３０項に記載の方法であって、該化合物が固体支持体から開裂される方法。３２．請求の範囲第３１項に記載の方法であって、該化合物がジアザ二環性、アザ三環性、または分岐したアミド化合物である方法。３３．複数の独特の固体支持体の各々の上で反応系列の反応ヒストリーを記録するための方法を使用して反応系列を含むリガンドを製造する方法であって、前記反応系列が、複数の前記独特の固体支持体に関して異なった修飾を起こす薬品および／または反応条件を違えること、異なった独特の固体支持体上に複数の異なった最終生成物を生じること、前記反応ヒストリーを記録するための同定基の組合せを使用することを必要とする少なくとも２段階を含有し、前記同定基が薬品の選択または反応条件および前記反応段階を同定することによって特徴づけられ、選択および段階に関連する分析をすることができる方法であり、前記方法が、前記系列の第一若しくは中間段階で、異なった薬品、または前記独特の固体支持体の各グループを用いて異なった反応条件を使用して（前記グループは、少なくとも１つの前記独特の固体支持体を含有する。）、および同定基の組合せであって、前記同定基の組合せが薬品の選択および前記独特の固体支持体の各グループに関連した前記系列中の段階を同定するものを反応し、前記同定基の各々が、直接に、または先の同定基以外の同定基を介して個別に結合されていること；前記グループが一緒に混合され、次いで前記複数の独特の固体支持体を、第二の中間段階または最終段階のための複数のグループに分割すること；前記反応（reactiong）を少なくとも１回繰り返し、異なった個々の独特の固体表面上に異なった生成物を有する複数のリガンドを提供すること；および同定基の前記組合せによって少なくとも１つの選択された独特の固体表面の前記反応ヒストリーを同定することを具備するもの。３４．請求の範囲第３３項に記載のリガンドであって、前記同定することに注目の特性に対して前記リガンドをスクリーニングする段階を含むもの。３５．複数の独特の固体表面の各々の上で反応系列の反応ヒストリーを記録するための方法を使用して反応系列を含むリガンドを製造する方法であって、前記反応系列が、複数の前記独特の固体表面の各々に関して異なった修飾を起こす薬品および／または反応条件を違えること、異なった独特の固体表面上に複数の異なったリガンドを生じること、前記反応ヒストリーを記録するための同定基の組合せを使用することを必要とする少なくとも２段階を含有し、前記同定基の組合せが薬品の選択および／または反応条件および前記反応段階を同定することによって特徴づけられ、選択および段階に関連する分析をすることができる方法であり、前記方法が、前記系列の第一若しくは中間段階で、異なった薬品、および／または前記独特の固体表面の各グループを用いて異なった反応条件を使用して（前記グループは、少なくとも１つの前記独特の固体支持体を含有する。）、および同定基の組合せであって、前記同定基の組合せが薬品の選択および前記独特の固体表面の各グループに関連した前記系列中の段階を同定するものを反応し、前記同定基の各々が、開裂しうる結合によって、先の同定基以外の同定基を介して前記独特の固体表面に個別に結合されていること；前記グループが一緒に混合され、次いで前記複数の独特の固体支持体を、第二の中間段階または最終段階のための複数のグループに分割すること；前記反応（reacti-ng）を繰り返し、異なった個々の独特の固体表面上に異なったリガンドを有する複数のリガンドを提供すること；注目の特性に対して複数の前記独特の固体表面の各々からのリガンドをスクリーニングすること；前記独特の固体表面からのタグの構成要素を取り外し、異なった特性によって同定すことによって注目の前記特性を有するリガンドを持った少なくとも１つの選択された独特の固体表面の前記反応ヒストリーを同定することを具備するもの。３６．請求の範囲第３５項に記載の方法であって、前記タグが同族の系列で異なっており、電子捕獲ガスクロマトグラフィーまたは質量分光法によって検出される方法。３７．式Ｉの化合物Ｆ¹−Ｆ²−Ｃ−Ｅ−Ｃ’ Ｉ但し、Ｆ¹−Ｆ²は支持体に結合され、支持体からタグを分離しうるリンカーであり、Ｃ−Ｅ−Ｃ’は検出でき、識別能を有するタグであり、Ｅは、タグ成分であって、検出できるもの、または変化しうる置換基の結果として検出および分離が可能なものであり、ＣおよびＣ’は、個別的に区別しうるタグ成分であり、Ｆ²は、選択的に開裂され、タグ成分を放出しうる結合成分であり、Ｆ¹は、合成支持体に化合物の結合を容易にさせる官能基である。３８．下式を有する請求の範囲第３７項に記載の化合物。Ｆ¹−Ｆ²−（Ｃ（Ｅ−Ｃ’）_a）_b ここで、Ｆ¹は、ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂Ｘ、ＣＮＲ¹Ｒ¹、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹、ＯＨ、ＣＨＮ₂、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ₂、Ｓ（Ｏ₂）Ｃｌ、Ｓ（Ｏ₂）ＣＨＮ₂、Ｎ₃、ＮＯ₂、ＮＯ、Ｓ（Ｏ₂）Ｎ₃、ＯＣ（Ｏ）Ｘ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＮＣＯ、またはＮＣＳであり、Ｆ²は、以下の基であるが、Ｆ２が結合である場合、Ｆ１はＯＨまたはＣＯＯＨであるという制限がある。Ａは、−Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｃは、結合、１〜４０のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＲ⁴ Ｒ⁴、ＯＲ⁴、若しくはＮＲ⁴で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、または− ［（Ｃ（Ｒ⁴）₂）_m−Ｙ−Ｚ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ⁴）₂）_n−Ｙ−Ｚ−Ｙ］_p−であるが、Ｃ＋Ｃ’の最大の炭素数が好ましくは２０であるという制限があるものであり；Ｃ’は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；１〜４０のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＲ⁴Ｒ⁴、ＯＲ⁴、若しくはＮＲ⁴で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、または−［（Ｃ（Ｒ⁴）₂）_m−Ｙ−Ｚ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ⁴）₂）_n−Ｙ−Ｚ−Ｙ］_p −であり；Ｅは、１〜２０のＦ、Ｃｌ若しくはＢｒで置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル；またはＱ−アリール（ここでアリールは、１〜７のＦ、Ｃｌ、ＮＯ₂、ＳＯ₂ Ｒ⁵で置換されるか、または、置換基が１〜５のＦ、Ｃｌ、ＮＯ₂、若しくはＳＯ₂ Ｒ⁵であるフェニルで置換されている。）であり；Ｒ¹は、Ｈ若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ³は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹、Ｓ、ＳＯ、若しくはＳＯ₂ であり；Ｒ⁴は、Ｈ若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり；ａは１〜５であり；ｂは、１〜３であり；ｍおよびｎは、それぞれ０〜２０であり；ｐは、１〜７であり；Ｑは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁴、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、若しくは−ＯＣ（Ｏ）−であり；Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフレート、メシレート、トシレート、若しくはＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁵のような脱離基であり；Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、若しくはＮＲ⁴であり；Ｚは、結合；フェニルであって、１〜４のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、１〜１３のＦ、Ｃｌで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、或いは１〜１３のＦ、Ｃｌ、若しくはＢｒで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシで任意に置換されたフェニル；（Ｃ（Ｒ⁴）₂）_1-20；または（ＣＦ₂）_1-20であるが、Ｚが結合である場合は、その隣のＹの１つも結合であるという制限があるものであり；アリールは、１０までの炭素原子、並びにＯ、Ｓ、およびＮから選択される２までのヘテロ原子を含有する単環若しくは二環性芳香族環である。３９．請求の範囲第３９項に記載の化合物であって、Ｆ¹がＣＯ₂Ｈ、ＯＨ、ＣＨＮ₂、Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ₂、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＮＣＳ、またはＣＨ₂Ｘであり；Ｆ²が以下の基であり；ＣおよびＣ’が、それぞれ独立に無置換Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキレン若しくはＦまたはＣｌで置換されたＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、または［Ｏ−（ＣＨ₂）_2-3］_p であり；Ｅが、１〜２０のＦ若しくはＣｌで置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル；アリールが、１〜７のＦ若しくはＣｌで置換された二環性芳香族環であるＱ−アリール；または１〜５のＦ、Ｃｌ、ＮＯ₂、またはＳＯ₂Ｒ⁵によって置換されたＱ −フェニルであり、Ｑが結合、Ｏ、−ＮＲ⁵Ｃ（Ｏ）−、若しくは−ＯＣ（Ｏ）−であるものである。４１．下式を有する請求の範囲第３８項に記載の化合物。但し、Ａｒは、ペンタフルオロ−、ペンタクロロ、若しくはペンタブロモフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）フェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル、または２，３，５，６−テトラフルオロフェニルである。４２．請求の範囲第３８項に記載の化合物であって、Ｅ−Ｃ’がＨ、ＯＨ、またはＮＨ₂である化合物。４３．下式の化合物。Ｓ−Ｆ¹’−Ｆ²−Ｃ−Ｅ−Ｃ’ 但し、Ｓは、可溶性または固体支持体であり；Ｃ−Ｅ−Ｃ’は検出でき、識別能を有するタグであって、Ｅは、タグ成分であって、（ａ）検出できるもの、例えばガスクロマトグラフィー若しくは質量スペクトルで分析できる求電子的な基、または（ｂ）検出および分離が可能なものであり、ＣおよびＣ’は、１つのタグが他の全てのタグから個別的に区別しうるタグ成分であり、通常は、長さまたは置換基（substitution）を変化した結果、例えばクロマトグラフィーの保持時間または質量分析スペクトルの比Ｚ／ｅが変化し、分離が可能になるものであり、Ｆ²は、選択的に開裂され、タグ成分を放出しうる結合性分であり、Ｆ¹は、支持体に結合するために提供される官能基である。４４．請求の範囲第４３項に記載の組成物であって、Ｓが、キャピラリー、中空繊維（hollow fiber）、針、固体繊維、セルローズビーズ、細孔ガラスビーズ、シリカゲル、任意にビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンビーズ、グラフト共重合ビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、Ｎ，Ｎ’− ビスアクリロイルエチレンジアミンで任意に架橋されたジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性ポリマーでコートされたガラス粒子、または低分子量の架橋されていないポリスチレンであり；Ｆ¹’−Ｆ２−Ｃ−Ｅ−Ｃ’がＳに結合された式Ｉの残基である組成物。４５．請求の範囲第１項に記載の方法であって、該同定基の組合せが、バイナリーコードスキームを定義する方法。４６．請求の範囲第１項に記載の方法であって、該同定基が請求の範囲第３７項に記載のものである方法。４７．請求の範囲第１項に記載の方法であって、該同定基が請求の範囲第３８項に記載のものである方法。４８．請求の範囲第１項に記載の方法であって、該同定基が請求の範囲第３９項に記載のものである方法。４９．請求の範囲第１項に記載の方法であって、該同定基が請求の範囲第４２項に記載のものである方法。５０．請求の範囲第１項に記載の方法であって、前記独特の固体表面からタグの構成要素を取り外すことを更に具備した方法。５１．請求の範囲第５０項に記載の方法であって、該タグの構成要素が、光化学的に、酸化的に、加水分解的に、熱分解的に、または還元的に取り外される方法。５２．請求の範囲第１項に記載の方法であって、前記独特の固体表面から非オリゴマーリガンドを光化学的に取り外すことを更に具備した方法。５３．下式の化合物。但し、Ｐはポリスチレン樹脂であり、 IXa‐fは、下式の複数の残基であり、但し、ｎは１〜６であり、Ｒは、ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、（ＣＨ₂）₄ＮＨ₂、ＣＨ₂ −Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ、またはＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり、Ｒ¹は、Ｈ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、またはＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である。５４．化合物の構造が容易に決定できるような化学化合物を合成する方法であって、該化合物の合成の完了時で固体支持体が、化合物の合成に関連した反応段階をコードする複数の同定基をこれに結合するような条件下で固体支持体の表面上で該化合物を合成することを具備した方法。５５．ライブラリー中の各化合物の構造を容易に決定できるように化学化合物のライブラリーを合成する方法であって、独特の固体支持体の表面上で各化合物を、化合物のライブラリーの合成の完了時に、このような各々の独特の支持体が、このような固体支持体上で合成された化合物の合成に関連した反応段階をコードする複数の同定基をこれに結合する条件下で合成することを具備した方法。５６．化学化合物の構造を決定する方法であって、請求の範囲第５４項又は第５５項に記載の方法によって該化合物を合成すること、該化合物が合成された固体支持体を単離すること、該固体支持体に結合された該同定基の各々のタグ成分を遊離させように、そのように単離された固体支持体を処理すること、そのように遊離された各タグ成分の個性（identity）若しくは量またはその両方を決定し、このようなタグ成分の全ての個性若しくは量またはその両方から該化合物の構造を得ることを具備した方法。５７．所望の特性を有する化合物を同定する方法であって、請求の範囲第５５項に記載の方法によって化学化合物のライブラリーを合成すること、所望の特性を有するライブラリーに存在する任意の化合物を同定するようにアッセイにおいて生じたライブラリー中の該化合物の各々を別途試験することを具備した方法。５８．請求の範囲第５７項に記載の方法であって、そのように同定された該化合物の構造を決定することを更に具備した方法。５９．化学化合物のライブラリーであって、該ライブラリー中の化合物が、独特の固体支持体に結合され、このような該固体支持体が、このような固体支持体に結合された化合物の合成に関連した反応段階をコードする複数の同定基をこれに結合するライブラリー。６０．請求の範囲第５９項に記載のライブラリーであって、該ライブラリー中の化合物がジアザ二環性化合物であるもの。６１．請求の範囲第５９項に記載のライブラリーであって、該ライブラリー中の化合物がジアザ三環性化合物であるもの。６２．請求の範囲第５９項に記載のライブラリーであって、該ライブラリー中の化合物が分岐したアミド化合物であるもの。６３．請求の範囲第５９項に記載のライブラリーであって、該ライブラリー中の化合物がペプチドであるもの。６４．所望の特性を有する化合物を同定するための方法であって、所望の特性を有するライブラリーに存在する任意の化合物を同定するように、所望の特性を有する化合物を同定するアッセイにおいて請求の範囲第５８項に記載の化学化合物のライブラリーを試験することを具備した方法。６５．請求の範囲第６４項に記載の方法であって、このように同定された化合物の構造を決定することを更に具備した方法。６６．請求の範囲第６３項に記載の方法によって同定される化合物。６７．請求の範囲第６４項に記載の方法であって、該所望の特性が、ヒトニューロキニン１／ブランジキン受容体に対する拮抗作用であり、該化学化合物のライブラリーがアザ三環性化合物を包含する方法。６８．請求の範囲第６４項に記載の方法であって、該所望の特性が、筋弛緩剤、向精神剤または鎮痛剤としての有用性であり、該化学化合物のライブラリーがベンゾジアゼピンを包含する方法。６９．請求の範囲第６４項に記載の方法であって、所望の特性が、高血圧またはレイノー症候群の治療に有効であり、該化学化合物のライブラリーが枝分かれしたアミドを包含する方法。