JPH10507210A - 放出制御製剤（アルブテロール） - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 徐放性製剤およびその製造法と使用法を提供する。この徐放性製剤は、ゲル化剤、不活性薬剤希釈剤、任意の疎水性物質および／または疎水性コーティング物質からなる徐放性賦形剤、および徐放性経口投与用の薬剤を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】 放出制御製剤（アルブテロール） 発明の分野 本発明は、広範囲の治療活性を有する薬剤と配合することができ、経口投与の ための放出制御固体剤型に整形できる放出制御製剤（controlled release formu Iations）に関する。 発明の背景 放出制御化合物の利点は薬剤学の分野で広く知られており、比較的長期間に渡 って薬剤の所望の血液レベルを維持でき、投与回数を減らすことにより患者のコ ンプライアンスを上げることができる。これらの利点は、多種多様の方法により 達成されている。例えば、異なるヒドロゲルが放出制御薬剤に使用できるとして 記載されており、合成品もあるが、ほとんどは半合成または非合成物質である。 合成物質と非合成物質の両方を含むものも２〜３ある。しかし、これらの系の中 には、特殊な方法や製造装置を必要とするものや、さらに、種々の薬剤放出の影 響を受けやすいものもある。 経口型の放出制御送達系は理想的には、放出速度や放出特性が、生理学的およ び時間治療学的要求を満たすことができるように調節可能であるべきである。米 国特許第４，９９４，２７６号、５，１２８，１４３号、および５，１３５，７ ５７号（これらは参考として本明細書に引用される）では、ヘテロ分散多糖類（ 例えば、水性環境中での、キサンタンガムのようなヘテロ多糖と、ヘテロ多糖と 架橋反応することができるローカストビーンガムのような多糖ガムとの組合せ） の相乗的組合せからなる放出制御賦形剤は、直接打錠（すなわち、乾式造粒化） 、それに続く薬剤と滑沢性粉末の添加、通常の湿式造粒化、またはこの２つの組 合せにより、経口固体剤型に加工することができると報告されている。その製剤 からの薬剤の放出は零次または一次反応機構に従って進んだ。 米国特許第４，９９４，２７６号、５，１２８，１４３号、および５，１３５ ，７５７号に開示されている放出制御賦形剤は、本発明の譲受人であるエドワー ドメンデル社（Edward Mendell Co.，Inc.）（パターソン（Patterson）、ニュ ーヨーク）から登録商標「ＴＩＭＥＲｘ」の商品名で販売されている。 欧州特許第２３４６７０Ｂ号は、キサンタンガムを含有する放出制御薬剤を記 載しており、ここである製剤は、放出制御担体が１５〜５０重量部のジメチルシ ロキサン、３０〜１００重量部の珪酸、３０〜１００重量部のマンナンもしくは ガラクタンまたはこれらの混合物、５０〜１５０重量部のキサンタンおよび５〜 ７５重量部の微粉化海草からなる混合物を含有する製剤を除いて、キサンタンガ ムは、製剤の約７．５重量％〜約２８重量％からなっていた。 しかし、これまで、活性な薬剤の放出制御特性を改良するための、適当な割合 のホモ多糖（例えば、キサンタンガム）、ヘテロ多糖（例えば、ローカストビー ンガム）の、不活性希釈剤および薬剤学的に許容される疎水性物質との新規で予 想外の組合せを提供する放出制御製剤については記載されていない。 発明の目的と概要 従って本発明の目的は、治療活性を有する薬剤の放出制御製剤を提供すること である。 本発明のさらなる目的は、治療活性を有する薬剤の放出制御製剤の製造方法を 提供することである。 本発明のさらに別の目的は、活性薬剤の均等な放出速度を与える、治療活性を 有する薬剤の徐放性経口固体剤型の製造に使用される放出制御賦形剤を提供する ことである。 本発明のさらなる目的は、有効量の気管支拡張剤（例えば、アルブテロール） と組合せた時、過剰の薬剤が初期に放出されることなく、例えば１２または２４ 時間、薬剤の治療上有効な血中レベルを提供するような薬剤の徐放性を与えるの に適しており、放出挙動が患者の胃腸管の内容物により影響されない、放出制御 賦形剤を提供することである。 本発明のさらなる目的は、放出制御型の活性薬剤による患者の治療法を提供す ることである。 前記目的および他の目的は、本発明により達成され、本発明は、一部、治療上 有効量の薬剤からなる放出制御製剤、およびゲル化剤と膨潤剤（例えば、ホモ多 糖、ヘテロ多糖、不活性希釈剤）からなる放出制御賦形剤に関する。 本発明の好適な実施態様において、ヘテロ多糖ガム対ホモ多糖ガムの比率は、 約１：３〜約３：１である。さらに好ましくは、比率は約１：１である。ヘテロ 多糖ガムとしてはキサンタンガム、ホモ多糖ガムとしてはローカストビーンガム が好ましい。 本発明はまた、ヒト患者で治療効果を示すのに必要な量の、アルブテロールま たはその塩もしくは誘導体の徐放性経口固体剤型に関する。アルブテロールは、 例えば全製剤の約２〜約５０重量％、好ましくは全製剤の約１〜約１０重量％、 さらに好ましくは約１〜約６重量％で存在する。 この剤型は、不活性希釈剤対ゲル化剤の比率が約１：８〜約８：１であるよう に、不活性な薬剤希釈剤を含有する。好ましくは希釈剤は、薬剤学的に許容され る糖、多価アルコール、すでに工業的に生産されている直接打錠希釈剤、および これらの任意のものの混合物よりなる群からのものである。希釈剤はまた、ショ 糖、デキストロース、乳糖、微結晶セルロース、果糖、キシリトール、ソルビト ール、デンプンのような糖、およびこれらの混合物でもよい。 この剤型は随時、薬剤学的に許容される疎水性物質を含有する。いずれの薬剤 学的に許容される疎水性物質も適切に使用できる。適切な疎水性物質としては、 カルボキシメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸酢酸ポリビニ ル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリ ル酸およびメタクリル酸エステルの共重合体、蝋、シェラック、ゼイン、水素化 植物油、およびこれらの任意の混合物がある。好ましくは、疎水性物質は、セル ロースエーテル、セルロースエステルおよびアルキルセルロース（例えば、エチ ルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）から選択される。疎水性物質 は、環境液体に接触した時にゲル化剤の水和を遅らせるのに有効な量でこの剤型 中に含有されていてもよい。 疎水性物質は、好ましくは、固体剤型の約１〜９０重量％の範囲の量で存在し 、また固体剤型の約２５〜５０重量％の範囲の量で存在してもよい。 薬剤は、経口投与放出制御型が好ましい任意の薬剤でよい。好ましくは、製剤 は薬剤学的有効量のアルブテロールまたはその塩もしくは誘導体を含有するよう に調製される。 放出制御固体剤型は、従来の任意の経口投与剤型で調製され、顆粒型および、 包含される治療活性薬剤の有効な量を提供するのに充分な量の顆粒を含有するゼ ラチンカプセル中で投与される顆粒型としての錠剤を含む。錠剤剤型では、錠剤 表面の少なくとも１部を、重量が約１〜約２０重量％増加するように疎水性物質 で任意にコーティングしてもよい。さらに、顆粒剤型は、重量が約１〜約２０重 量％増加するように疎水性コーティング物質で任意にコーティングしてもよい。 疎水性物質は、例えばセルロースエーテル、セルロースエステルおよびアルキル セルロースから選択することができる。疎水性物質は、錠剤化の工程の前、その 間またはその後に、任意に添加できる。さらに、活性薬剤の早期放出が必要な場 合は、コーティングは、早期放出外層中で総活性薬剤量の約１０〜約４０％を含 有するように任意に製剤化できる。 本発明はまた、１２〜約２４時間患者を治療するのに有効な量の活性薬剤を提 供するような、上述の放出制御固体剤型の製造方法に関する。本方法は、環境液 体に接触した時にヘテロ多糖ガムを架橋することができるホモ多糖ガムと、前記 ヘテロ多糖ガムからなる約１０〜約９９重量％のゲル化剤（該ヘテロ多糖ガムと 該ホモ多糖ガムの比率は、約１：３〜約３：１である）、約０〜約８９重量％の 不活性薬剤希釈剤、および任意に、約１〜９０重量％の薬剤学的に許容される疎 水性物質、からなる徐放性賦形剤を製造する工程；および、ゲルマトリックスが 生成するように、薬剤対ゲル化剤の比率が約１：３〜約１：８となる最終生成物 を与えるために有効な量の薬剤を加える工程からなる。 添加される薬剤は、好ましくは、例えば、全製剤の約２〜約５０重量％、好ま しくは全製剤の約１〜約１０重量％、より好ましくは約１〜約６重量％の量のア ルブテロールまたはその塩もしくは誘導体である。 得られる徐放性賦形剤の混合物は、好ましくは、約１０〜約７５％のゲル化剤 、約０〜約９０％の疎水性物質、および約３０〜約７５％の不活性希釈剤を含有 する。次に、剤型を錠剤化し、薬剤学的に許容される疎水性物質で顆粒化するか 、またはゼラチンカプセル中に入れられる。錠剤は、重量が約１〜約２０％増加 するように疎水性物質でコーティングしてもよい。 好ましくは、薬剤は、少なくとも２４時間に渡って前記薬剤の治療上有効な血 中レベルを提供するのに有効な量の、アルブテロールまたはその塩もしくは誘導 体である。 本発明はさらに、患者に徐放性アルブテロール錠剤を経口投与して、少なくと も約２４時間に渡って前記薬剤の治療上有効な血中レベルを提供することからな る、患者の治療方法に関する。 「徐放性」とは本発明の目的において、薬剤の治療上有効な血中レベル（しか し、毒性レベルより低い）が長時間に渡って維持されるように、制御された速度 で、製剤から治療活性薬剤が放出される（例えば、２４時間剤型を提供する）こ とを意味する。 「環境液体」という用語は本発明の目的において、例えばインビトロの溶解試 験で使用されるような水溶液、または胃腸管液を包含する。 本発明の１つの態様において、特定の薬物動態特性を有する製剤が提供される 。例えば、本発明は、患者に経口投与された時、無限大まで計算した曲線下の面 積（「ＡＵＣ_∞」が約８９〜約１５０（ng-時間/ml）、またはさらには約１１２ 〜約１２９（ng-時間/ml）を有する薬剤血漿濃度−時間曲線を与える、経口投与 に適した製剤を提供する。さらに、本発明の製剤は、例えば約５７〜約１５７（ ng-時間/ml）（絶食患者）または約７５〜約１６２（ng-時間/ml）（摂食患者） の範囲のＡＵＣ_∞を与えることができる。 さらに、例えば、約７〜約１２ng/mlまたはさらには約９．５〜約１２ng/mlの 範囲の平均ピーク血漿濃度（Ｃmax）が提供される。さらに、本発明の製剤は、 例えば約４．５〜約１９ng/ml（絶食患者）または約６〜約１６ng/ml（摂食患者 ）の範囲のＣmaxを与えることができる。 さらに他の例においては、約３〜約１０時間またはさらには約３．５〜約８時 間の範囲の、平均ピーク血漿濃度到達時間（Ｔmax）が提供される。さらに、本 発明の製剤は、例えば約３〜約６時間（絶食患者）または約３〜約８時間（摂食 患者）の範囲のＴmaxを与えることができる。 さらなる例において、本発明の製剤は、例えば約０．５０〜約０．７０の範囲 のＡＵＣ_∞（絶食患者）対ＡＵＣ_∞（摂食患者）比を与える。 さらに本製剤は、例えば約０．９０〜約１．１０のＣmax（絶食患者）／Ｃmax （摂食患者）を与える。図面の簡単な説明 図１は、表１４と表１５（実施例１０）に記載のように製剤化したアルブテロ ール含有錠剤の、ｐＨを変化させて消化管経路を刺激し５０rpmで攪拌してII型 溶解として行なった溶解特性を示す。 図２は、表１４と表１５（実施例１０）に記載のように製剤化したアルブテロ ール含有錠剤の、ｐＨを変化させて消化管経路を刺激し１５rpmで攪拌してIII型 溶解として行なった溶解特性を示す。 図３は、表１４と表１５（実施例１０）に記載のように製剤化したアルブテロ ール含有錠剤の経口摂取により提供されるアルブテロール血漿特性を示す：黒丸 は、摂食患者の血漿特性の曲線を示し、白丸は絶食患者の血漿特性の曲線を示す 。詳細な説明 米国特許第４，９９４，２７６号、５，１２８，１４３号、および５，１３５ ，７５７号（この開示内容は、参考として本明細書に引用される）に報告されて いるように、ヘテロ分散賦形剤は、相乗効果（例えば、２つまたはそれ以上の多 糖ガムの組合せは、各ガムが単独で予測されるより高い粘性と早い水和が得られ 、得られるゲルは形成がより早くより強固である）を示すヘテロ多糖とホモ多糖 両方のゲル化剤からなる。 本発明において、ゲル化剤（ヘテロ分散多糖、例えばキサンタンガムおよびロ ーカストビーンガム）からのみなる徐放性賦形剤は、製剤が使用される環境の液 体（例えば、水溶液または胃腸管液）に接触する場合に、１２または２４時間に 渡って製剤を提供する、活性薬物の適切な徐放性を与えるには充分ではない可能 性があることがわかった。 ある実施態様において、本発明は、徐放性賦形剤と薬物とを混合し錠剤化する 前に、薬剤学的に許容される疎水性物質の溶液または分散物で徐放性賦形剤を顆 粒化することにより、薬剤は、長時間（例えば、約１２〜約２４時間）に渡って 治療上有効な血中レベルを与えるという、驚くべき発見に関連する。この疎水性 物質は、徐放性賦形剤の約０〜約９０重量％の範囲で存在し、好ましい実施態様 においては、徐放性賦形剤の約１〜２０重量％または約２５〜約７５重量％の範 囲で存在する。 徐放性賦形剤は、薬剤学的に許容される疎水性物質（例えば、アルキルセルロ ース、セルロースエーテル、セルロースエステル）で顆粒化することができる。 特に、疎水性物質は、カルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ］）、フタル酸酢 酸セルロース（「ＣＡＰ］）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ 「ＨＰＭＣＰ」）、またはフタル酸酢酸ポリビニル（「ＰＶＡＰ」）のような酢 酸ポリビニル、のようなアルキルセルロースでよい。 本発明の好適な実施態様において、徐放性賦形剤はゲル化剤と不活性希釈剤を 混合することにより調製する。ゲル化剤は、好ましくは、例えば徐放性賦形剤の 約１０〜約７５％の範囲である。次に、該混合物を、ゲル化剤の水和を遅らせる のに有効な量の疎水性物質の溶液または分散物で、親水性マトリックスを破壊せ ずに顆粒化する。次に薬剤を添加し、得られる混合物を錠剤化する。 次に本発明の別の好適な実施態様において、前述のように調製された錠剤を、 重量が約１〜約２０重量％増加するように疎水性物質でコーティングする。疎水 性物質は、例えばエチルセルロースの水分散物（「アクアコート（Aquacoat）」 （登録商標）としてＦＭＣから、または「シュアリース（Surelease）」（登録 商標）としてColorconから販売されている）のようなアルキルセルロースでよい 。 本発明で使用される「ヘテロ多糖」という用語は、２種またはそれ以上の糖ユ ニットを有する水溶性多糖として定義され、ヘテロ多糖は分岐またはらせん構造 を有し、優れた水吸上特および優れた増粘特性を有する。 特に好ましいヘテロ多糖は、キサンタンガムであり、これは高分子量（＞１０⁶ ）のヘテロ多糖である。他の好適なヘテロ多糖としては、キサンタンガムの誘 導体、例えば脱アシル化キサンタンガム、カルボキシメチルエーテル、およびプ ロピレングリコールエステルがある。 ヘテロ多糖と架橋することができる、本発明で使用されるホモ多糖ガムとして は、ガラクトマンナン、すなわちマンノースとガラクトースのみからなる多糖が ある。無置換マンノース領域の比率が高いガラクトマンナンは、ヘテロ多糖とよ り相互作用しやすいことがわかっている。ガラクトースに対するマンノースの比 率が高いローカストビーンガムは、他のガラクトマンナン（例えば、グアーやヒ ドロキシプロピルグアー）に比較して、特に好ましい。 本発明の製剤の放出制御特性は、ヘテロ多糖ガム物質対ホモ多糖ガム物質の比 が約１：１の時に最適となるが、ヘテロ分散多糖物質の約２０〜約８０重量％ま たはそれ以上の量のヘテロ多糖ガムを用いても、許容可能なゆっくりした放出生 成物が得られる。水溶液に接触した時に相乗効果を示すことが知られている任意 のホモ多糖ガムの組合せが、本発明において使用できる。また本発明のガムの組 合せに関して存在する型の相乗効果は、２つのホモ多糖または２つのヘテロ多糖 の間で起こってもよい。本発明で使用される他の許容可能なゲル化剤としては、 当該技術分野で周知のゲル化剤がある。例としては、アルギン酸塩、カラゲーナ ン、ペクチン、グアーガム、キサンタンガム、修飾デンプン、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、メチルセルロースのような植物ガム、およびカルボキシメ チルセルロースナトリウムやヒドロキシプロピルセルロースのような他のセルロ ース性物質がある。このリストは排除的なものではない。 キサンタンガムとローカストビーンガム（他のホモ多糖ガムを含有してもしな くてもよい）の組合せは、特に好ましいゲル化剤である。キサンタンガムのよう な本発明の賦形剤からなるいくつかの成分についての化学的考察によれば、賦形 剤は薬剤の溶解度に対して実質的に非感受性であり、同様に消化管の長さに沿っ たｐＨの変化に対して非感受性である自己緩衝物質であると考えられる。 徐放性賦形剤の不活性な薬剤希釈剤（すなわち、充填剤）は、好ましくは薬剤 学的に許容される糖（単糖、二糖を含む）、または多価アルコール、すでに工業 的に生産されている直接打錠希釈剤、および／またはこれらの任意の混合物から なる。適切な不活性薬剤充填剤としては、ショ糖、デキストロース、乳糖、微結 晶セルロース、果糖、キシリトール、ソルビトール、デンプン、これらの混合物 などがある。しかし、乳糖、デキストロース、ショ糖またはこれらの混合物のよ うな可溶性薬剤充填剤が使用されることが好ましい。混合物が湿潤造粒工程無し で製造され、最終生成物が錠剤化される場合は、不活性希釈剤のすべてまたは一 部が、すでに工業的に生産されている直接打錠希釈剤からなることが好ましい。 このような直接打錠希釈剤は、薬剤学の分野で広く用いられており、様々な市販 品を手に入れることができる。このようなすでに工業的に生産されている直接打 錠希釈剤の例としては、エムコセル（Emcocel）（登録商標）（微結晶セルロー ス、Ｎ．Ｆ．）、エムデックス（Emdex）（登録商標）（デキストレート（dextr ates）、Ｎ．Ｆ．）、およびタブ−ファイン（Tab-Fine）（登録商標）（ショ糖 、果糖、およびデキストロースなどの多くの直接打錠糖）があり、そのすべては Edward Mendell Co.，Inc．（パターソン（Patterson）、ニューヨーク）から販 売されている。他の直接打錠希釈剤としては、Sheffield Chemical（ユニオン（ Union）、ニュージャージー州０７０８３）から販売されている無水乳糖（乳糖 Ｎ．Ｆ．、無水直接錠剤化）；Degussa（Ｄ−６００、フランクフルト（マイン ）、ドイツ）から販売されているエルセムス（Elcems）（登録商標）Ｇ−２５０ （粉末セルロース、Ｎ．Ｆ．）；Grain Processing Corp．（ムスカチン（Musca tine）、アイオワ州５２７６１）から販売されているマルトリン（Maltrin）（ 登録商標）（凝集したマルトデキストリン）；Roquette Corp．（５thアベニュ ー６４５、ニューヨーク、ニューヨーク州１００２２）から販売されているネオ ソルブ６０（Neosorb 60）（登録商標）（ソルビトール、Ｎ．Ｆ．、直接打錠） ；Ingredient Technology，Inc．（ペンサウケン（Pennsauken）、ニュージャー ジー州０８１１０）から販売されているヌ−タブ（Nu-Tab）（登録商標）（打錠 可能な糖、Ｎ．Ｆ．）；GAF Corp．（ニューヨーク、ニューヨーク州１００２０ ）から販売されているポリプラスドン（Polyplasdone）ＸＬ（登録商標）（クロ スポビドン（Crospovidone）、Ｎ．Ｆ．、架橋ポリビニルピロリドン）；Generi chem Corp．（リトルフォールズ（Little Falls）、ニュージャージー州０７４ ２４）から販売されているプリモジェル（Primojel）（登録商標）（グリコール 酸ナトリウムデンプン、Ｎ．Ｆ．、カルボキシメチルデンプン）；Edward Mende ll Co.，Inc．（カーメル（Carmel）、ニューヨーク州１０５１２）から販売さ れているソルカフロック（Solka Floc）（登録商標）（セルロースフロック）； Foremost Whey Products（バラブー（Baraboo）、ウィスコンシン州５３９１３ ）とDMV Corp．（ベーゲル（Vehgel）、オランダ）から販売されているファース トフローラクトース（Fast-Flo Factose）（登録商標）（乳糖、Ｎ．Ｆ．、噴霧 乾燥）；およびColorcon Inc．（ウェストポイント、ペンシルバニア州１９４８ ６）から販売されているSta-Rx1500（登録商標）（デンプン１５００）（予めゼ ラチン化した デンプン、Ｎ．Ｆ．、打錠可能）がある。しかし、可溶性の薬剤充填剤（例えば 、乳糖、デキストロース、ショ糖、またはこれらの混合物）の使用が好ましい。 本発明のある実施態様において、徐放性賦形剤は、ヘテロ多糖ガムとホモ多糖 ガムからなる約１０〜約９９重量％のゲル化剤、および約０〜約８９重量％の不 活性薬剤希釈剤からなる。他の実施態様において、徐放性賦形剤は、約１０〜約 ７５％のゲル化剤、および約３０〜約７５％の不活性希釈剤からなる。さらに別 の実施態様において、徐放性賦形剤は約３０〜約７５％のゲル化剤、および約１ ５〜約６５％の不活性希釈剤からなる。 本発明の徐放性賦形剤はさらに、親水性マトリックスを破壊せずにガムの水和 を遅らせる疎水性物質を取り込むことにより改変することができる。これは、本 発明の好適な実施態様では、薬剤の取り込みの前に、疎水性物質の溶解または分 散とともに徐放性賦形剤を顆粒化することにより行われる。疎水性物質は、エチ ルセルロースやカルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ］）のようなアルキルセ ルロース、他の疎水性セルロース性物質、アクリル酸および／またはメタクリル 酸エステルポリマー、アクリル酸および／またはメタクリル酸エステルの共重合 体、ゼイン、蝋、他の疎水性セルロース性物質、フタル酸酢酸セルロース（「Ｃ ＡＰ］）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣＰ」）、 またはフタル酸酢酸ポリビニル（「ＰＶＡＰ」）のような酢酸ポリビニルポリマ ー、水素化植物油、および当業者に公知の他の薬剤学的に許容される疎水性物質 から選択できる。徐放性賦形剤に導入される疎水性物質の量は、環境液体に接触 した時に形成される親水性マトリックスを破壊せずにガムの水和を遅らせるのに 有効な量である。 本発明のある好適な実施態様において、疎水性物質は約１〜約２０重量％の量 で徐放性賦形剤中に含有される。疎水性物質の溶媒は、水性溶媒もしくは有機溶 媒、またはこれらの混合物でもよい。 市販のアルキルセルロースの例としては、アクアコート（Aquacoat）（登録商 標）（ＦＭＣが販売しているエチルセルロースの水性分散物）、またはシュアリ ース（Surelease）（登録商標）（Colorconが販売しているエチルセルロースの 水性分散物）がある。疎水性物質としての使用に適した市販のアクリルポリマー の例としては、ユードラギット（Eudragit）（登録商標）ＲＳおよびＲＬ（四級 アンモニウム化合物含量が低い（例えば、１：２０または１：４０）アクリル酸 およびメタクリル酸エステルの共重合体）がある。 本発明の徐放性賦形剤がいったん調製されれば、次に例えば高剪断ミキサー中 でこれを薬剤と配合することができる。１つの実施態様において、製剤は、成分 （例えば、ヘテロ多糖、ホモ多糖、不活性充填剤、および疎水性物質）を乾燥配 合して、次に随時適量の水を添加して、配合を続け、次に流動床乾燥機中で乾式 造粒を行い、続いて得られる顆粒生成物を粉砕することにより調製できる。 本発明では、様々な治療活性物質が使用できる。本発明の組成物に使用できる 治療活性物質（例えば、薬剤）としては、水溶性のものから水不溶性のものまで の薬物がある。このような治療活性物質の例としては、抗ヒスタミン薬（例えば 、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、およびマレ イン酸ｄ−クロルフェニラミン）、鎮痛薬（例えば、アスピリン、コデイン、モ ルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドン、など）、非ステロイド抗炎症薬（例 えば、ナプロキシン、ジクロフェナック、インドメタシン、イブプロフェン、ス リンダック）、制吐薬（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん薬（例えば、 フェニトイン、メプロバメート、およびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、 ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカラジリン）、鎮咳薬と去痰 薬（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、 鎮痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病薬（例えば、インスリ ン）、利尿薬（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルアジド）、抗低血圧薬（例 えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン、メ チルドーパ）、気管支拡張薬（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば 、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニソン）、抗生物質（例えば、 テトラサイクリン）、抗痔薬、催眠薬、向精神薬、下痢止め薬、粘液溶解薬、鎮 静薬、うっ血除去薬、緩下薬、ビタミン、興奮薬（フェニルプロパノールアミン のような食欲抑制薬を含む）がある。上記リストは、排除的なものではない。 好適な実施態様において、治療活性物質は、交感神経作用薬、例えば塩酸ドブ タミン、塩酸ドパミン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、塩酸フェンフルラミ ン、イソエタリン、イソプロテレノール、硫酸メフェンテルミン、硫酸メタプロ テレノール、二酒石酸メタラミノール、塩酸メトキサミン、二酒石酸ノルエピネ フリン、塩酸フェニルエフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、シュードエ フェドリン、塩酸リトドリン、硫酸テルブタリン、塩酸テトラヒドロゾリン、ト リプロリジン及びシュードエフェドリン、塩酸キシロメタゾリン、イソプロテレ ノール及びドブタミン、並びにβ２選択性アドレナリン作用性アゴニスト、例え ば、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン、ピルブテロールおよびビト ルテロールがある（グッドマンとギルマンの治療薬の薬学的基礎（GOODMAN AND GILMAN'S，THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS）、第８版、この開示 内容は参考のため本明細書に引用される）。 一般的に任意の香味添加物、例えば「食品加工で使用される化学物質」（Chem icals Used in Food Processing）、１２７４出版、米国立科学アカデミー、６ ３−２５８頁、（参考として本明細書に引用される）に記載の食品添加物が使用 できる。一般的に、最終生成物は、約０．１重量％〜約５重量％の香味剤を含有 してもよい。 本発明の錠剤はまた、有効量の着色物質（例えば、二酸化チタン、Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．およびＤ．＆Ｃ．色素；カーク−オスマー化学技術百科事典（Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology）、第５巻、８５７−８８４頁を参照、 参考として本明細書に引用される）、安定剤、結合剤、臭い制御物質、および保 存剤を含んでいてもよい。 あるいは、本発明の製剤は、打錠されない形で他に応用することができる。例 えば、顆粒は、活性成分と混合し、次に混合物をカプセルに充填する。顆粒をさ らに、錠剤に典型的に関連する形以外の形に成形する。例えば、顆粒を活性成分 とともに、使用する環境の特定の部位（例えば、移植物）に一致するように成形 する。このような利用はすべて、当業者が理解できるものであり、それらは添付 の請求の範囲の範囲に包含される。 疎水性物質（例えば、疎水性ポリマー）は、有機溶媒に溶解させるか、または 水溶液中に分散させる。次に疎水性物質は、薬剤／徐放性賦形剤の顆粒をコーテ ィングするのに使用される。顆粒は、重量が例えば約１〜約２０％、好ましくは 約５〜約１０％増加するように疎水性物質でコーティングしてもよい。次に顆粒 を好ましくは乾燥させる。次に顆粒をさらに、例えば得られる顆粒を適当なサイ ズの錠剤に打錠し、ゼラチンカプセルを適当量の顆粒（顆粒の打錠有りまたは無 しで）で充填して適当な経口剤型に製剤化され、および当業者に公知の他の経口 剤型の製造に使用される。この実施態様は、製剤が使用される環境液体に接触す る（例えば、インビトロ溶解または胃腸管内での溶解）時、溶解の初期に放出さ れる薬剤の量を減少させるのに特に有用である。 一般的に受け入れられている薬剤滑沢剤（カルシウムまたはマグネシウム石鹸 など）の有効量を、薬剤が加えられる時または前期剤型に打錠される前に加えら れる上記賦形剤成分に、加えることができる。適切な滑沢剤の例は、固体剤型の 約０．５〜約３重量％のステアリン酸マグネシウムである。特に好適な滑沢剤は 、ステアリルフマル酸ナトリウムＮＦ（Edward Mendell Co.，Inc.から商品名「 プルブ」（Pruv）（登録商標）で販売されている）である。 本発明の徐放性賦形剤は、ある範囲の異なる粒子サイズ分布にわたって均一な 充填特性を有し、直接打錠を用いて次に薬剤と滑沢剤粉末を加えるか、または通 常の湿式造粒法により、最終剤型（例えば、錠剤）に加工することができる。 本発明に従って調製される特定の賦形剤システムの性質および特性は、ポリマ ー溶解性、ガラス転移温度などの面で、一部はホモ多糖成分およびヘテロ多糖成 分の各特性に依存し、並びに溶解液−賦形剤相互作用の修飾における異なるホモ 多糖とヘテロ多糖の間の相乗作用、およびホモ多糖やヘテロ多糖の不活性な糖成 分の間の相乗作用に依存する。 ゲル化剤（すなわち、キサンタンガムとローカストビーンガムとの混合物）と 不活性希釈剤の組合せは、即使用できる生成物を与え、ここでは配合者は、目的 の活性薬剤と任意の滑沢剤とを賦形剤と配合し、次に混合物を打錠して徐放性錠 剤を形成するだけでよい。賦形剤は、ガムと可溶性賦形剤（例えば、打錠可能な ショ糖、乳糖またはデキストロース）の物理的混合物とを含んでいてもよいが、 ガムを単純（すなわち、結晶性）ショ糖、乳糖、デキストロースなどで顆粒化ま たは凝集させて賦形剤を形成することが好ましい。顆粒型は、流れと圧縮性につ いて最適化できる；錠剤化でき、カプセル化でき、押し出しができ、そして活性 薬剤とともに球状化してペレットを形成できるなどという、いくつかの利点を有 する。 本発明に従って調製される医薬賦形剤は、いかなる凝集法に従って調製されて もよく、これにより許容される賦形剤産物を得ることができる。乾式造粒法では 、賦形剤、すなわち所望量のヘテロ多糖ガム、ホモ多糖ガム、および不活性希釈 剤は、次に活性薬剤と混合され、そして次に圧縮により（水または他の溶媒の添 加無しで）錠剤などに形成される。 湿式造粒法では、所望量のヘテロ多糖ガム、ホモ多糖ガム、および不活性希釈 剤を一緒に混合し、次に水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール などの湿潤剤を加えて、湿潤塊を調製する。次にこの湿潤塊を乾燥させる。乾燥 させた塊を次に、通常の装置で粉砕して顆粒にする。従って賦形剤生成物は即に 使用できる。 徐放性賦形剤は、易流動性で直接打錠可能である。従って、賦形剤は所望の比 率で治療活性を有する薬剤および任意の滑沢剤と混合することができる（乾式造 粒法）。あるいは、賦形剤のすべてまたは一部を活性成分と湿式造粒法に付し、 次に錠剤にする。製造される最終生成物が錠剤の場合、完全な混合物は錠剤の均 一なバッチを製造するのに充分な量で、通常の製造規模の錠剤成型機中でふつう の圧縮圧（すなわち、約２０００〜１６００ポンド／平方インチ）で錠剤化され る。しかし、胃液に接触した時に水和が困難になるほど混合物を圧縮してはなら ない。 錠剤製造の方法としての直接打錠法の１つの限界は、錠剤のサイズである。活 性（薬剤）量が多い場合、薬剤配合者は、湿式造粒法を選択して活性薬剤と他の 賦形剤を顆粒化して、よりコンパクトな錠剤を製造できる。湿式造粒法の工程が 錠剤の所望の物理的性質にある程度寄与するため、通常、湿式造粒法に必要な充 填剤／結合剤または賦形剤の量は、直接打錠法のそれより少ない。 丸錠剤の平均錠剤サイズは、好ましくは約３００mg〜７５０mgで、カプセル型 錠剤については、約７５０mg〜１０００mgである。 本発明の顆粒化賦形剤の平均粒子サイズは、約５０ミクロン〜約４００ミクロ ンであり、好ましくは約１８５ミクロン〜約２６５ミクロンである。顆粒化の粒 子サイズは決定的に重要ではなく、重要なパラメータは、顆粒の平均粒子サイズ であり、薬学的に許容される錠剤を形成する直接打錠賦形剤の形成を可能にしな ければならない。本発明の造粒の所望のタップ密度およびバルク密度は、通常約 ０．３〜約０．８g/mlであり、平均密度は約０．５〜約０．７g/mlである。最適 の結果を得るには、本発明の造粒法により形成される錠剤は、約６〜約８kg硬度 である。本発明に従って調製される顆粒の平均流速は、約２５〜約４０g/秒であ る。回転錠剤機を用いて打錠された錠剤は、不活性な糖成分にほとんど依存しな い強度的特徴を有することがわかっている。主に錠剤表面の走査電子顕微鏡写真 により、圧縮時の広範なプラスチックの変形が錠剤表面と割れ目の表面の両方で 見られ、初期の溶媒の浸入および溶液の浸出が起きる表面孔の証拠も示される。 本発明のある実施態様において、錠剤は、１２または２４時間製剤が得られる ような薬剤の放出を与えることができる製剤にするために、充分な量の疎水性物 質（例えば、疎水性ポリマー）でコーティングされる。錠剤コーティングに含有 される疎水性物質は、徐放性賦形剤とともに任意に造粒される疎水性物質と比較 して同じかまたは異なる疎水性物質である。 本発明の別の実施態様において、錠剤コーティングは、疎水性物質コーティン グに加えてまたはその代わりに腸溶コーティング物質を含んでいてもよい。適当 な腸溶ポリマーの例としては、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル酸共重合体、シ ェラック、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルローストリ メリテート、およびこれらの任意の混合物がある。適当な市販の腸溶物質の例に は、商品名ユードラギット（Eudragit）（登録商標）Ｌ１００−５５５がある。 別の実施態様において、剤型は、上記コーティングに加えてまたはその代わり に親水性コーティングを有するコーティングでもよい。このような親水性コーテ ィングに使用される適当な物質の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース（例えば、オパドライ（Opadry）（登録商標）、コロルコン社（Colorcon I nc.）（ウェストポイント、ペンシルバニア州）から販売されている）がある。 このコーティングは、当業者に公知の任意の薬学的に許容される方法で行われ る。例えばある実施態様では、コーティングは流動床を介してまたはコーティン グパン中で行われる。例えば、コーティングされた錠剤は、約６０〜７０℃で約 ３〜４時間コーティングパン中で行われる。疎水性物質または腸溶コーティング のための溶媒は、有機溶媒、水性溶媒、または有機溶媒と水性溶媒の混合物でも よい。有機溶媒としては、例えばイソプロピルアルコール、エタノールなどが挙 げられ、水を含んでいても含んでいなくてもよい。 本発明の別の実施態様において、本発明により製造される錠剤に支持プラット フォーム(support platform)が使用される。適当な支持プラットフォームは当業 者に公知である。適当な支持プラットフォームの例は、例えば米国特許第４，８ ３９，１７７号に記載されている（これは、参考として本明細書に組み込まれる ）。この特許では、支持プラットフォームは錠剤を部分的にコーティングし、か つ水性液体に不溶性のポリマー物質よりなる。支持プラットフォームは例えば、 治療活性を有する薬剤の移動中の不浸透性を維持するように設計される。支持プ ラットフォームの錠剤への使用は、例えば、支持プラットフォームを含有するポ リマー物質の錠剤表面のすべてまたは一部への噴霧コーティング、または疎水性 物質の溶液への錠剤の浸漬により、錠剤表面の部分への圧縮コーティングを経て 行われる。 支持プラットフォームの厚さは、圧縮により使用される場合は約２mmで、噴霧 コーティングまたは浸漬コーティングにより適用される場合は約１０μlである 。一般に、疎水性物質または腸溶コーティングが錠剤に使用される本発明の態様 においては、錠剤は重量が約１〜約２０％、又ある実施態様では好ましくは約５ ％〜約１０％増加するようにコーティングされる。 疎水性コーティングおよび本発明の支持プラットフォームに有用な物質には、 アクリル酸の誘導体（例えば、アクリル酸のエステル、メタクリル酸、およびこ れらの共重合体）、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース） 、ポリビニルアルコールなどがある。 本発明のある実施態様において、錠剤の核は、疎水性コーティング若しくは腸 溶コーティング中、または錠剤の核の外表面（疎水性コーティングまたは腸溶コ ーティング無し）上にコーティングされた追加の外コーティング中、または疎水 性コーティング若しくは腸溶コーティング物質を含んでなるベースコーティング の表面にコーティングされた第２のコーティング層中に含有される追加量の薬剤 を含有する。これは、例えば製剤が最初に胃液に接触する時の活性物質の治療上 有効な血中レベルを与えるのに、治療活性物質の増量が必要な場合に好ましい。 コーティング層に含有される薬剤の増加量は、製剤中に含有される薬剤の総量の 例えば約１０％〜約４０％にすることができる。アルブテロール放出制御製剤 さらに好適な実施態様において、治療活性物質はアルブテロール、またはその 塩もしくは誘導体（例えば、硫酸アルブテロール）である。硫酸アルブテロール は、ベータ２−選択性アドレナリン作用性アゴニストであり、可逆性閉塞性気道 疾患を有する患者の気管支痙攣の緩和に必要とされる。このような患者の気管支 痙攣症状を充分コントロールするには、患者のコンプライアンスと活性薬剤の均 等に維持される血中レベルとが重要である。ヒトの体内での硫酸アルブテロール の半減期は、わずかに約５時間である。従って、アルブテロールの持続した送達 のための放出制御型は、１日あたりの投与回数を減少させて患者のコンプライア ンスを改善し、またこのような治療が必要な患者にとってより一定のアルブテロ ールの血中レベルを提供する。 アルブテロール放出制御製剤は、糖成分とともに相乗作用性ヘテロ分散多糖か らなる。ホモ多糖成分とヘテロ多糖成分との間の相乗作用は、異なる速度の制御 機序の操作を可能にする。適当な薬剤放出を達成するために、糖は相互作用の強 度およびある糖と別の糖との比に基づいて最適化される。製造 本発明のアルブテロール含有製剤は、例えばヘテロ多糖、ホモ多糖、不活性充 填剤、および疎水性物質を乾燥混合し、混合を続けながら適量の水を加え、流動 床乾燥機中で乾式造粒を行い、得られる顆粒生成物を粉砕することにより製造さ れる。次に、例えば総製剤の約２〜約５０重量％、好ましくは総製剤の約１〜約 １０重量％、より好ましくは約１〜約６重量％の範囲の硫酸アルブテロールを、 造粒生成物と混合し、丸剤、カプレット（caplet）、またはカプセルに製剤化す る。製剤の種類に関係なく、そのような丸剤、カプレットまたはカプセルは、そ れぞれ治療上有効量のアルブテロールまたはその誘導体もしくは塩を含有するこ とが好ましい。例えば、丸剤、カプレットまたはカプセルは、遊離塩基の投与単 位あたり約４〜約１６mgのアルブテロール遊離塩基に等しい量の硫酸アルブテロ ールを含有することができる。より好ましくは、丸剤、カプレットまたはカプセ ルは、約８〜約１２mgの遊離塩基に等しい量の硫酸アルブテロールを含有するこ とができる。比較すると、９．６mgの硫酸アルブテロールは８mgの遊離塩基に等 しい。他の薬学的に許容されるアルブテロール誘導体またはその塩の有効量を使 用してもよく、その量はアルブテロール遊離塩基について提供される重量範囲に 比較して調整される。溶解試験 試験製剤を種々の溶解条件下で評価して、ｐＨ、媒体、攪拌および装置の影響 を調べた。溶解試験は、ＵＳＰIII型（バンケルバイオーディスII（Vankel Bio- Dis II））装置を用いて行なった。ｐＨ、攪拌、極性、酵素および胆汁酸塩の影 響を評価した。バイオアベイラビリティ試験 無作為で、均衡のとれたオープンラベルの単回投与、クロスオーバーデザイン を用いて、硫酸アルブテロールの試験製剤のバイオアベイラビリティを評価する ために試験を実施した。試験は、年齢１８〜３５才の１２名の健常男性志願者と 健常女性志願者とを用いて行なった。血液試料は、０、０．５、１、２、３、４ 、６、８、１０、１２、１５および２５時間に採取した。被験者が標準的高脂肪 朝食を与えられた、「摂食」治療を除いて、薬剤が投与された後４時間目に標準 的昼食が与えられるまでは食物を摂取させなかった。各時点のデータを用いて薬 物動態パラメータを求めた（血漿濃度−時間曲線下の面積（「ＡＵＣ」）（例え ばＡＵＣＯ−ｔ、ＡＵＣＯ−∞）、平均ピーク血漿濃度（「Ｃmax」）および平 均ピーク血漿濃度に達するまでの時間（「Ｔmax」）。）。これらのデータによ り、本発明の製剤が硫酸アルブテロールの放出制御を与えることが確認された。 上記方法に基づき本発明をさらに以下の実施例で説明するが、これらは決して本 発明の範囲を限定するものではない。 実施例１〜２ カルボキシメチルセルロースによる放出制御製剤の調製およびその溶解試験 徐放性賦形剤は、必要量のキサンタンガム、ローカストビーンガム、薬学的に 許容される疎水性ポリマーおよび不活性希釈剤を高速混合機／造粒機中で２分間 乾式混合することにより調製した。チョッパー／回転翼を駆動しながら、水を添 加して、混合物をさらに２分間造粒した。次に造粒物を流動床乾燥機で乾燥して 、乾燥減量（「ＬＯＤ」）を４〜７％にした。次に造粒物を２０メッシュのスク リーンを使用して粉砕した。実施例１〜２で使用される徐放性賦形剤の成分を、 下記表１に示す： 次に、上に詳述したように調製した徐放性賦形剤を、所望量の薬剤（以下の実 施例では薬剤は硫酸アルブテロールである）とＶ型混合機中で１０分間乾式混合 する。以下の実施例のために、適量の打錠滑沢剤プルブ（Pruv）（登録商標）（ ステアリルフマル酸ナトリウム、ＮＦ、エドワードメンデル社（Edward Mendell Co.，Inc.）から販売されている）を添加して、混合物をさらに５分間混合する 。この最終混合物を圧縮して錠剤にする。各錠剤は、それぞれ２．９重量％（実 施例１）または４．７重量％（実施例２）の硫酸アルブテロールを含有する。実 施例１および２で製造した錠剤の重量は、それぞれ３３４．６mgおよび２０４． ７mgであった。実施例１および２の錠剤の成分比を、下記表２に示す。 次に実施例１および２の錠剤について、溶解試験を行った。溶解試験は、自動 ＵＳＰ溶解装置（パドルII型、ｐＨ７．５緩衝液、５００mL中５０rpm）で実施 した。結果を、時間（時間）の関数としての％放出として示す。 徐放性賦形剤の割合の高い実施例１の錠剤は、溶解試験において最大の放出延 長を提供した。 実施例３〜４ フタル酸酢酸セルロースによる放出制御製剤の調製およびその溶解試験 徐放性賦形剤は、必要量のキサンタンガム、ローカストビーンガム、薬学的に 許容される疎水性ポリマーおよび不活性希釈剤を、上記実施例１〜２について記 載したように、乾式混合することにより調製したが、実施例３および４について は下記表４に詳述するように、疎水性ポリマーとしてフタル酸酢酸セルロース（ 「ＣＡＰ」）を使用した。 次に、上に詳述したように調製した徐放性賦形剤を、所望量の硫酸アルブテロ ールと上記実施例１〜２に記載したように乾式混合した。次にこの最終混合物を 圧縮して錠剤にした。各錠剤は、それぞれ２．９重量％の硫酸アルブテロールを 含有していた。実施例３および４により製造された錠剤の重量は、それぞれ３３ ４．６mgであった。実施例３および４の錠剤の成分比を、下記表５に示す： 次に実施例３および４の錠剤について、溶解試験を行った。溶解試験は、自動 ＵＳＰ溶解装置で、胃内（ｐＨ１．５の酸性緩衝液で時間：０〜１時間）および 腸内（ｐＨ７．５のアルカリ性緩衝液で時間：１〜１２時間）での胃腸管を通過 するモデルに従って実施した（パドルII型、５００mL中５０rpm）。結果を、時 間（時間）の関数としての％放出として、下記表６に示す。 実施例４において試験した錠剤は、溶解試験において最大の放出延長を提供し た。 実施例５〜６ フタル酸酢酸ポリビニルによる放出制御製剤の調製およびその溶解試験 徐放性賦形剤は、必要量のキサンタンガム、ローカストビーンガム、薬学的に 許容される疎水性ポリマーおよび不活性希釈剤を、上記実施例１〜２に記載した ように、乾式混合することにより調製し、実施例５および６では下記表７に詳述 するように、疎水性ポリマーとしてフタル酸酢酸ポリビニル（「ＰＶＡＰ」）を 使用した。 次に、上に詳述したように調製した徐放性賦形剤を、所望量の硫酸アルブテロ ールと上記実施例１〜２に記載したように乾式混合した。次にこの最終混合物を 圧縮して錠剤にした。各錠剤は、それぞれ２．９重量％の硫酸アルブテロールを 含有していた。実施例５および６により製造された錠剤の重量は、それぞれ３３ ４．６mgであった。実施例５および６の錠剤の成分比を、下記表８に示す： 次に実施例５および６の錠剤について、溶解試験を行った。溶解試験は、自動 ＵＳＰ溶解装置で、胃内（ｐＨ１．５の酸性緩衝液で時間：０〜１時間）および 腸内（ｐＨ７．５のアルカリ性緩衝液で時間：１〜１２時間）での胃腸管を通過 するモデルに従って実施した（パドルII型、５００mL中５０rpm）。結果を、時 間（時間）の関数としての％放出として、下記表９に示す。 実施例６において試験した錠剤は、溶解試験において最大の放出延長を提供し た。 実施例７〜８ フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースによる放出制御製剤の調製および その溶解試験 徐放性賦形剤は、必要量のキサンタンガム、ローカストビーンガム、薬学的に 許容される疎水性ポリマーおよび不活性希釈剤を、上記実施例１〜２に記載した ように乾式混合することにより調製し、実施例７および８では、下記表１０に詳 述するように、疎水性ポリマーとしてフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース（「ＨＰＭＣＰ」）を使用した。 前記実施例については、上に詳述されるように徐放性賦形剤を調製し、所望量 の硫酸アルブテロールと上記実施例１〜２に記載したように乾式混合した。次に この最終混合物を圧縮して錠剤にした。各錠剤は、それぞれ２．９重量％の硫酸 アルブテロールを含有していた。実施例７および８により製造された錠剤の重量 は、それぞれ３３４．６mgであった。実施例７および８の錠剤の成分比を、下記 表１１に示す： 溶解試験は、自動ＵＳＰ溶解装置で、例えば、実施例５〜６に上述したように 、胃腸管を通過するモデルに従って実施した。結果を、時間（時間）の関数とし ての％放出として、下記表１２に示す。 表１２のデータは、実施例７および８の両方とも、溶解試験において有効なア ルブテロールの放出延長を提供したことを示す。 実施例９〜１２ エチルセルロースコーティングによる放出制御製剤の調製およびその溶解試験 徐放性賦形剤は、上記実施例１〜２に記載したように、必要量のキサンタンガ ム、ローカストビーンガム、および不活性希釈剤を、乾式混合することにより調 製したが、疎水性ポリマーを使用せず、成分の添加後さらに２分間の造粒（添加 後の造粒は全部で４分間）を行った。エチルセルロース水性分散液を上記方法に おける水と置換した。実施例９〜１２の賦形剤の成分は、下記表１３に詳述され る。 製剤に添加される量（すなわち、５％）は固体のみである。例えば、コロルコン （Colorcon）からシュアリース（Surelease）（登録商標）として販売されてい る。 キサンタンガムおよびローカストビーンガムを、Ｖ型混合機中で１０分間混合 し、デキストロースを添加して、この混合物をさらに５分間混合した。次にＥＡ Ｄを添加し、続いてさらに５分間混合した。次に生じた造粒物を、打錠滑沢剤で あるステアリルフマル酸ナトリウムと共に圧縮して錠剤にした。この錠剤をさら にエチルセルロース水性分散液でコーティングした。これを行うために、エチル セルロース（シュアリース（Surelease）（登録商標）、４００ｇ）を水（１０ ０ｇ）と混合して水性懸濁液を形成した。次に、錠剤をキース機械（Keith Mach inery）のコーティングパン（直径３５０mm；パン速度２０rpm；スプレーガンノ ズル０．８mm；錠剤床温度４０°〜５０℃；バッチ当たりの投入量１kg；乾燥空 気−コネアー・プロスタイル１２５０（Conair Prostyle 1250）、６０°〜７０ ℃）でコーティングした。錠剤をコーディングしたことにより、重量が約５％増 加した。 錠剤の重量は、それぞれ１８１．４mgであった。錠剤の成分比を、下記表１４ に示す： 溶解試験は、自動ＵＳＰ溶解装置で、例えば、実施例５〜６に上述したように 、胃腸管を通過するモデルに従って実施した。結果を、時間（時間）の関数とし ての％放出として、下記表１５に示す。カラムは、「コーティングなし」（実施 例９）、２重量％（実施例１０）、３重量％（実施例１１）および４重量％（実 施例１２）のコーティングである。 上記表は、疎水性コーティングの重量パーセントに比例して、放出が延長する ことを明瞭に示す。 上記実施例９〜１２で試験した一連のコーティング錠について、摂食状態と絶 食状態との間の溶解速度の差（もしあれば）を測定するために、同じ錠剤を、典 型的な食餌脂肪負荷のかかった胃腸管のモデルを作るために、３０％落花生油を 含有する溶液（「摂食」）中の溶解速度についてインビトロで試験を行った。対 照としては、脂肪負荷を欠いた溶液（「絶食」）中の溶解速度を測定した。ｐＨ −時間のプロトコール（消化過程のモデルを作るため酸性からアルカリ性にわた る範囲）を、下記の表１６に示す。 表１７から理解されるように、３０％落花生油の存在（「摂食」）下の溶解速 度(in vitro)は、３０％落花生油の不存在（「絶食」）下の溶解速度と有意な差 はなく、このことは、２％エチルセルロースコーティングにより放出速度の制御 が改善されること、本発明の製剤によれば、有意な「摂食／絶食」効果がないこ との両方を証明している。 結果と考察 図１および図２は、表１４および表１５（実施例１０）、すなわち、２％エチ ルセルロースでコーティングされた表１４の製剤化により製剤化された製剤のin vitroでの溶解プロフィールを示す。試験製剤の平均in vivo血漿プロフィール は、図３に提供される。図１は、上述のように表１４および表１５（実施例１０ ）により製剤化されたアルブテロール含有錠剤の溶解プロフィールを示す。図１ の溶解プロフィールは、胃および腸の輸送を模倣するためにｐＨを変化させ、撹 拌を５０rpmで行うII型溶解として実施した（ｐＨ１．５の酸性緩衝液で時間： ０〜１時間、続いてｐＨ７．５のアルカリ性緩衝液で時間：１〜１２時間）。図 ２は、上述の表１４および表１５により製剤化し、かつ胃および腸の輸送を模倣 するためにｐＨを変化（上記表１６に記載されたｐＨプロフィール）させ、撹拌 を１５rpmで行うIII型溶解として実施した、アルブテロール含有錠剤の溶解プロ フィールを示す。図３は、表１４および表１５（実施例１０）により製剤化され たアル ブテロール含有錠剤の摂取により提供されるアルブテロールの血漿プロフィール を示す：黒丸は、摂食被検体の血漿プロフィールの曲線を示し；白丸は、絶食被 検体の血漿プロフィールの曲線を示す。 薬物動態パラメーターのＣmax、Ｔmax、およびＡＵＣ_∞の解析（表１８）によ り、試験された製剤が、１２時間アルブテロール製剤の理想的な候補であること が確認される。さらに、摂食および絶食状態における試験製剤の比較により、試 験製剤が、食物により有意な影響を受けないことが示される。摂食状態で予想さ れる胃の空腹化の遅れは、最大血漿濃度に達するのに要する時間の延長の原因で ある。 結論 上記実施例の結果から、本発明の製剤が、胃腸管内の食物の存在により「摂食 ／絶食」効果によって有意な差が誘導されることなく、硫酸アルブテロールのよ うな活性な薬剤の放出制御を提供することが判る。したがって、本結果により、 本発明により製造される錠剤は、経口で２４時間にわたる経口固体剤型として薬 剤を送達するのに適切であることが判る。 本発明は、本明細書に記載された具体的な実施態様により範囲を限定されるこ とはない。実際、本明細書に記載される発明に加えて、種々の本発明の改良が、 前述の説明から当業者には明らかであろう。このような改良は、請求の範囲に包 含される。種々の発表が本明細書に引用されており、その開示の全体が参考のと して本明細書に組み込まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療活性を有する薬剤を治療の必要な患者に経口投与するための放出制御固 体剤型であって、 薬剤の必要な患者に投与される、薬剤学的に有効な量の薬剤； 環境液体に接触した時に相互に架橋することができるヘテロ多糖ガムとホモ多 糖ガムからなるゲル化剤であって、前記ヘテロ多糖ガムと前記ホモ多糖ガムの比 率が約１：３〜約３：１である前記ゲル化剤；薬剤学的に許容される糖、多価ア ルコール、すでに工業的に生産されている直接打錠希釈物、およびこれらの任意 の混合物よりなる群から選択される不活性希釈剤、からなる徐放性賦形剤であっ て、前記不活性基借財と前記ゲル化剤の比率が約１：８〜約８：１である前記徐 放性賦形剤（該剤型は環境液体に接触した時該薬剤の徐放性を提供する）、およ び 薬剤学的に許容される疎水性物質、 からなる、前記放出制御固体剤型。 ２．前記希釈剤が、ショ糖、デキストロース、乳糖、微結晶セルロース、果糖、 キシリトール、ソルビトール、デンプンおよびこれらの混合物よりなる群から選 択される、請求項２記載の放出制御固体剤型。 ３．前記ヘテロ多糖ガムがキサンタンガムからなり、前記ホモ多糖ガムがローカ ストビーンガムからなる、請求項１記載の放出制御固体剤型。 ４．前記キサンタンガムと前記ローカストビーンガムが、約１：１の重量比で存 在する、請求項２記載の放出制御固体剤型。 ５．前記疎水性物質が、セルロースエーテル、セルロースエステルおよびアルキ ルセルロースよりなる群から選択される、請求項１記載の放出制御固体剤型。 ６．前記疎水性物質が、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、フタ ル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢 酸ポリビニルポリマーよりなる群から選択される、請求項１記載の放出制御固体 剤型。 ７．前記疎水性物質が、固体剤型の約１〜約９０重量％の範囲の量で存在する、 請求項１記載の放出制御固体剤型。 ８．前記疎水性物質が、固体剤型の約２５〜約５０重量％の範囲の量で存在する 、請求項１記載の放出制御固体剤型。 ９．前記薬剤が、薬剤学的に有効な量のアルブテロールまたはその塩もしくは誘 導体である、請求項１記載の放出制御固体剤型。 １０．前記剤型が錠剤である、請求項１記載の放出制御固体剤型。 １１．前記剤型が顆粒型である、請求項１記載の放出制御固体剤型。 １２．有効な用量の治療活性を有する薬剤を提供するのに充分な量の前記顆粒を 含有するゼラチンカプセルからなる、請求項１１記載の放出制御固体剤型。 １３．前記疎水性物質が、カルボキシメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロー ス、フタル酸酢酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 エチルセルロース、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの共重合体、蝋 、シェラック、ゼイン、およびこれらの任意の混合物よりなる群から選択され、 前記薬剤が取り込まれる前に前記疎水性物質が、環境液体に接触した時にゲル化 剤の水和を遅らせるのに有効な量で前記剤型に含有される、請求項９記載の放出 制御固体剤型。 １４．前記剤型が錠剤であって、該錠剤表面の少なくとも１部が、重量が約１〜 約２０重量％増加するように疎水性物質でコーティングされている、請求項１２ 記載の放出制御固体剤型。 １５．重量が約１％〜約２０％増加するように疎水性物質でコーティングされた 顆粒からなる、請求項１記載の放出制御固体剤型。 １６．前記疎水性物質が、セルロースエーテル、セルロースエステルおよびアル キルセルロースよりなる群から選択される、請求項１４記載の放出制御固体剤型 。 １７．前記剤型が錠剤であって、該錠剤表面の少なくとも１部が、重量が約１〜 約２０重量％増加するように疎水性物質でコーティングされている、請求項１６ 記載の放出制御固体剤型。 １８．徐放性賦形剤と薬剤の混合物が、錠剤化の前に疎水性物質でコーティング される、請求項１７記載の放出制御固体剤型。 １９．前記剤型が錠剤であって、該錠剤がさらに前記剤型に含有される前記薬剤 の総量の約１０〜約４０％を含有するコーティング物質からなる、請求項１記載 の放出制御固体剤型。 ２０．アルブテロールの量が、アルブテロール遊離塩基の約４mg〜約１６mgに相 当する量である、請求項１記載の放出制御固体剤型。 ２１．経口投与用の薬剤からなる放出制御固体剤型の製造方法であって、 ヘテ ロ多糖ガムと、環境液体に接触した時に前記ヘテロ多糖ガムを架橋することがで きるホモ多糖ガムからなり、前記ヘテロ多糖ガムと前記ホモ多糖ガムの比率が約 １：３〜約３：１である、約１０〜約９９重量％のゲル化剤；約０〜約８９重量 ％の不活性薬剤希釈剤、および約１〜９０重量％の薬剤学的に許容される疎水性 物質、からなる徐放性賦形剤を製造する工程、および 前記製剤が環境液体に接触した時にゲルマトリックスが形成され、前記製剤が 少なくとも１２時間に渡って薬剤の治療上有効な血中レベルを提供するように、 前記薬剤対前記ゲル化剤の比率が約１：３〜約１：８である最終生成物が得られ るように、有効な量の薬剤を前記賦形剤に加える工程、 からなる上記方法。 ２２．前記徐放性賦形剤と前記薬剤の前記混合物を錠剤化する工程をさらに含ん でなる、請求項２１記載の方法。 ２３．重量が約１〜約２０％増加するように疎水性コーティング物質により前記 錠剤をコーティングする工程をさらに含んでなる、請求項２１記載の方法。 ２４．前記徐放性賦形剤を疎水性物質で顆粒化する工程をさらに含んでなる、請 求項２１記載の方法。 ２５．前記薬剤がアルブテロールまたはその塩もしくは誘導体である、請求項２ １記載の方法。 ２６．前記疎水性コーティング物質がエチルセルロースからなる、請求項２１記 載の方法。 ２７．アルブテロールの量が、アルブテロール遊離塩基の約４mg〜約１６mgに相 当する量である、請求項２５記載の方法。 ２８．前記徐放性賦形剤が、約１０〜約７５％のゲル化剤、約０〜約９０％の疎 水性物質、および約３０〜約７５％の不活性希釈剤からなる、請求項２１記載の 方法。 ２９．前記製剤が、少なくとも２４時間に渡って前記薬剤の治療上有効な血中レ ベルを提供する、請求項２１記載の方法。 ３０．前記徐放性賦形剤と前記錠剤の混合物を錠剤に圧縮する工程をさらに含ん でなる、請求項２１記載の方法。 ３１．前記薬剤が、治療上有効な用量のアルブテロールまたはその塩及び誘導体 を含有する、請求項２１記載の方法。 ３２．アルブテロールで患者を治療する方法であって、 ヘテロ多糖ガムと、環境液体に接触した時に前記ヘテロ多糖ガムを架橋するこ とができるホモ多糖ガムからなり、前記ヘテロ多糖ガムと前記ホモ多糖ガムの比 率が約１：３〜約３：１である、約１０〜約９９重量％のゲル化剤、約０〜約８ ９重量％の不活性薬剤希釈剤、および約１〜９０重量％の薬剤学的に許容される 疎水性物質、からなる徐放性賦形剤を製造する工程、 前記製剤が環境液体に接触した時にゲルマトリックスが形成され、前記製剤が 少なくとも１２時間に渡ってアルブテロールの治療上有効な血中レベルを提供す るように、アルブテロール対前記ゲル化剤の比率が約１：３〜約１：８である最 終生成物が得られるように、前記徐放性賦形剤に治療上有効な量のアルブテロー ルまたはその塩もしくは誘導体を加える工程、 所望の治療効果を与えるのに有効な量のアルブテロールを加える工程、 前記錠剤が胃腸管液に接触した時にゲルマトリックスが形成され、前記錠剤が アルブテロールの治療上有効な血中レベルを与えるように、アルブテロールと前 記ゲル化剤の比率が約１：３〜約１：８である最終生成物が得られるように、得 られる混合物を錠剤化する工程、及び 前記錠剤を約１２〜約２４時間のあらかじめ決められた投与間隔で患者に投与 する工程、 からなる前記方法。 ３３．重量が約１％〜約２０％増加するように疎水性物質により前記錠剤をコー ティングする工程をさらに含んでなる、請求項３２記載の方法。 ３４．少なくとも２４時間に渡って前記薬剤の治療上有効な血中レベルを提供す るように、前記製剤を製造する工程をさらに含んでなる、請求項３２記載の方法 。 ３５．患者に経口投与した時に、無限大までの曲線下の面積が約８９〜約１５０ （ng-時間/ml）の範囲の薬剤血漿濃度一時間曲線を与える、請求項１記載の放出 制御固体剤型。 ３６．絶食患者に経口投与した時に、無限大までの曲線下の面積が約５７〜約１ ５７（ng-時間/ml）の範囲の薬剤血漿濃度一時間曲線を与える、請求項１記載の 放出制御固体剤型。 ３７．摂食患者に経口投与した時に、無限大までの曲線下の面積が約７５〜約１ ６２（ng-時間/ml）の範囲の薬剤血漿濃度一時間曲線を与える、請求項１記載の 放出制御固体剤型。 ３８．患者に経口投与した時に、約７〜約１２ng/ml の範囲の平均ピーク血漿濃 度を与える、請求項１記載の放出制御固体剤型。 ３９．絶食患者に経口投与した時に、約４．５〜約１９ng/ml の範囲の平均ピー ク血漿濃度を与える、請求項１記載の放出制御固体剤型。 ４０．摂食患者に経口投与した時に、約６〜約１６ng/ml の範囲の平均ピーク血 漿濃度を与える、請求項１記載の放出制御固体剤型。 ４１．患者に経口投与した時に、約３〜約１０時間の範囲の平均ピーク血漿濃度 到達時間を与える、請求項１記載の放出制御固体剤型。 ４２．絶食患者に経口投与した時に、約３〜約６時間の範囲の平均ピーク血漿濃 度到達時間を与える、請求項１記載の放出制御固体剤型。 ４３．摂食患者に経口投与した時に、約３〜約８時間の範囲の平均ピーク血漿濃 度到達時間を与える、請求項１記載の放出制御固体剤型。 ４４．無限大までの血漿濃度曲線下の面積が約１１２〜約１２９（ng-時間/ml） の範囲である、請求項３５記載の放出制御固体剤型。 ４５．平均ピーク血漿濃度が約９．５〜約１２ngの範囲である、請求項３８記載 の放出制御固体剤型。 ４６．平均ピーク血漿濃度到達時間が約３．５〜約８時間の範囲である、請求項 ４２記載の放出制御固体剤型。 ４７．患者に経口投与した時の、絶食患者のピーク血漿濃度到達時間を、摂食患 者のピーク血漿濃度到達時間で割ると、約０．５０〜約０．７０の範囲となる薬 剤血漿濃度−時間曲線を与える、請求項１記載の放出制御固体剤型。 ４８．患者に経口投与した時の、絶食患者のピーク血漿濃度を、摂食患者のピー ク血漿濃度で割ると、約０．９０〜約１．１０の範囲となる薬剤血漿濃度−時間 曲線を与える、請求項１記載の放出制御固体剤型。