JPH10507448A

JPH10507448A - 免疫調節作用を有する新規ペプチド

Info

Publication number: JPH10507448A
Application number: JP8513146A
Authority: JP
Inventors: ベルクストランド，ホーカン; エリクソン，トーマス; カラベラス，コスタス; リンドヴァッル，マグナス; セルンストランド，ベンクト
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1994-10-14
Filing date: 1995-10-06
Publication date: 1998-07-21
Also published as: CA2201479A1; WO1996011943A1; NO971625L; HUT77118A; US6103697A; EE9700087A; EP0783519A1; TR199501255A2; PL319631A1; FI971499A0; SE9403526D0; AU3713395A; ZA958140B; US6228374B1; MX9702666A; FI971499L; BR9509345A; NO971625D0; IS4459A; CZ111997A3

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｃys−Ｚ−Ｂの新規ペプチド、その製造法および医薬製剤の製造におけるその使用。新規ペプチドは、免疫調節剤として優れている。

Description

【発明の詳細な説明】免疫調節作用を有する新規ペプチド発明の分野本発明は、新規ペプチド、該ペプチドの製造法および該ペプチドを含む医薬製剤に関する。本発明のペプチドは、免疫調節剤として優れている。発明の背景悪性疾患、自己免疫疾患および喘息／アレルギーを含む多くの異なる疾患の処置における新しい、安全な免疫調節剤の必要性が長い間ある。シクロスポリンＡおよびステロイドのような現行の免疫調節剤は非常に有効な免疫抑制剤であるが、また用量依存的に重い副作用もある。免疫系に非常に特異的で、少ない副作用を示す新規免疫調節剤が、疾病経過重要な要素として異常免疫応答を有する疾患の処置に非常に有利である。従来技術細胞間のシグナル伝達は、サイトカイン、ニューロペプチドおよびホルモンを含むオリゴーまたはポリペプチド化合物により大部分が媒体されている。シグナルが伝達できるような一つの可能な経路は、システイン残基のチオール−ジスルフィド相互作用によるオキシドレダクターゼ活性を含み得る。このタイプの活性は、細胞核へのシグナルを結局もたらし得る立体配置の変化を含み得る。酸化または還元システインを基本にしたレドックス系は、炎症反応の開始、維持および／または下方制御に重要な役割を担う。現在特徴付られているレドックス系は、チオレドキシン(ＴＲ)／チオレドキシンレダクターゼ(ＴＲＲ)系(Ｈolmgren et al.，1989，Ｊ．Ｂiol．Ｃhem.，264，13963)およびグルタレドキシン／グルタチオンレダクターゼ(Ｂushweller et al.，1992，Ｂiochemistry，31，9288)のような同様の系およびタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ(ＰＤＩ)系(Ｎoiva およびＬennarz，1992，Ｊ．Ｂiol．Ｃhem.，267，3553)である。ＴＲ／ＴＲＲ系および関連するレドックス系は、ＩＬ−２Ｒα−鎖発現(Ｅspinoz-Ａdelgado et al.，1992，Ｊ．Ｉmmunol.，149，2961)、ＩＦＮ−γ活性の調節(ＤeissおよびＫimchi，1991，Ｓcience，252，117)、白血球の分化およびエフェクター機能 (ＹodoiおよびＵchiyama，1992，Ｉmmunol．Ｔoday 13，405-411)、好酸球エフェクター機能の制御(Ｂalcewics et al，1991，Ｊ．Ｉmmunol.，147，2170)、グルココルチコイド受容体の活性化(Ｇrippo et al.，1985，Ｊ．Ｂiol．Ｃhem.， 260，93-97)および妊娠中の免疫応答の調節(Ｃlarke et al.，1991，Ｊ．Ｒepro d．Ｆert.，93，525)のような異なる既知の免疫学的および炎症的因子の有効な調節剤である。ＴＲの活性部位は、−Ｃys−Ｇly−Ｐro−Ｃys−モチーフの配列を含む。選択したウイルスタンパク質、例えばヒトＴ−細胞白血病ウイルス(Ｓhimotohno et al.，1985，Ｐ.Ｎ.Ａ.Ｓ．82，302-306)のＸ領域によりコードされる遺伝子産物およびヒト免疫調節タンパク質は、このような−Ｃys−Ｇly−Ｐro−Ｃys−モチーフと相同的なシステイン含有配列を有し得る。我々は、これらのタンパク質がオキシドレダクターゼ活性を発現するかまたはこのような活性の基質となり得るかまたは恐らくこのような活性の阻害剤として働き得ることを検討している。以前に上記のようなシステインに富むＴＲ活性部位配列を基本にしたペプチドは製造され、天然タンパク質と同様の生理活性を有することが示されている。他のチオレドキシン一様活性を有するシステイン含有ペプチドの例は、ｈＦＳＨ− β−(８１−９５)から得られた(Ｇrasso et al.，Ｍolecular and Ｃellular Ｅ ndocrinology 78，163)。医薬組成物中で免疫調節剤として使用する胸腺液性因子γ２(ＴＨＦ−γ２)のアナログは、ＷＯ、Ａｌ、9501182(12.01.95)に記載されている。この明細書は、本発明から除外される、二つの環状アナログ：Ｌeu−Ｇlu−Ｃys−Ｇly−Ｐro −Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３４)およびＬeu−Ｃys−Ａla−Ｇly−Ｐro−Ｃys −Ｐhe−Ｌeu(配列番号３５)を記載している。しかしながら、この明細書はシステイン−含有配列の活性重要性を明らかにしていない。我々は、ウイルス構造タンパク質から選択した、システイン−含有モチーフ、例えばレトロウイルス膜透過性タンパク質ｐ１５Ｅおよび炎症の調節に関与するヒトタンパク質、例えば、ＴＧＢ−βを製造した。次いで、ペプチドを修飾し、最適免疫調節特性を得た。発明の概略我々は、驚くべきことに、本発明により、免疫調節剤として優れたペプチドの新規グループを発見した。本発明のペプチドは、４−１５アミノ酸から成り、一般式(Ｉ)：Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｃys−Ｚ−Ｂ (Ｉ) 〔式中、ＸはＧly、Ａla、Ｉle、Ａsp、Ｔhr、Ｓer、ＡrgまたはＴrpからなる群から選択される；Ｙは、Ｐro、ピペコール酸(以後、Ｐecと呼ぶ)またはＩleからなる群から選択される；ＺはＩle、Ｐhe、Ｐro、Ａla、ＴhyまたはＧlyからなる群から選択される；ＡはＨ、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸または保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸配列；ＢはＯＨ、ＮＨ₂、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸または保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸配列である；ただし、以下の配列は式(Ｉ)から除外される：Ｌeu−Ｇlu−Ｃys−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３４)、Ｌeu−Ｃys−Ａla−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３５)、Ｔyr−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｐro−Ｓer−Ｓer−Ｌeu−Ｌys−Ａrg−Ｌeu− Ｌeu−Ｉle(配列番号３６)、Ｔyr−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｐro−Ｓer−Ｓer−Ｌeu−Ｌys−Ａrg−Ｌeu− Ｉle(配列番号３７)、Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−Ａsp−Ｇly−Ｇln−Ｐro−Ｓer(配列番号３８)およびＴhr−Ｐro−Ｐro−Ｔhr−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｓer(配列番号３９)〕により述べることができる。ＡおよびＢの長さは、長さおよび可能なアミノ酸または他の置換基に関する基準を満たしている限り、変化できる。本発明のアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸および非天然、合成アミノ酸またはアミノ酸アナログであり得る。Ａについての保護基の例は、種々のカルバメートおよびアミドであり、その中で以下の保護基が好ましい：アセチル(Ａｃ)、９−フルオレニルメチルカルバメート(Ｆmoc)、１−メチル−１−(４−ビフェニリル)エチルカルバメート(Ｂpoc) 、トリチル(Ｔrt)、アリルカルバメート(Ａlloc)およびｔ−ブチルカルバメート (Ｂoc)。Ａについて特に好ましい保護基は、アセチル(Ａｃ)、９−フルオレニルメチルカルバメート(Ｆmoc)およびｔ−ブチルカルバメート(Ｂoc)である。Ｂについての保護基の例は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルのような種々のエステルである。式(II)、(III)および(IV)：のホモダイマー、すなわち、本発明の式(Ｉ)のペプチドのホモダイマーもまた本発明の範囲内である。式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の薬学的に許容可能な塩もまた本発明の範囲内である。数個のシステイン残基を含む式(Ｉ)で示されるペプチドは、酸化または還元形の両方で存在し得る。酸化形は、酸化モノマーによりもたらされる分子内ジスルフィド結合または式(Ｉ)のペプチドの頭部と頭部または頭部と尾部ダイマーからもたらされる分子間ジスルフィド結合を含み得る。本発明の好ましいペプチドは、ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＡla；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＧly、ＹがＩleおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰecおよびＺがＩle；ＸがＴhr、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＴhr、ＹがＰecおよびＺがＰhe；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＴyr；〔ここで、ＡおよびＢは上記で定義のように変化できる；ただし、以下の配列は式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)から除外する：Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−Ａsp−Ｇly−Ｇln−Ｐro−Ｓer(配列番号３８)〕である、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)で示されるペプチドである。本発明の好ましいペプチドは、Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１)；Ｆmoc−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１)；Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｇly−ＯＨ(配列番号２)；Ｈ−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ａla−ＯＨ(配列番号３)；Ｈ−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｔyr−ＯＨ(配列番号４)；Ｈ−Ｔrp−Ｐro−Ｃys−Ｇly−ＯＨ(配列番号３２)；Ｈ−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号５)；Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−ＮＨ₂(配列番号６)；Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−ＯＨ(配列番号７)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｄ−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号９)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａrg−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１０)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１１)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａsp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１２)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｔrp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１３)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｉle−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１４)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐec−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１５)；Ｈ−Ａla−Ｖal−Ｔrp−Ｔhr−Ｐro−Ｃys−Ｔyr−ＯＨ(配列番号３３)；Ｈ−Ｔyr−Ｐhe−Ｔyr−Ｔhr−Ｐec−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１６)；Ｈ−Ｐhe−Ｖal−Ｍet−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１７)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｔyr−Ｓer−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１８)；Ｈ−Ｉle−Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−ＯＨ(配列番号１９)；Ｈ−Ｐhe−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号２０)；Ｈ−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＮＨ₂(配列番号２１)；Ｈ−Ｇlu−Ｌys−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｔyr−Ａrg−ＯＨ(配列番号２２)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＯＨ(配列番号２３)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＮＨ₂(配列番号２４) ；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＯＡllyl(配列番号２３)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−ＮＨ₂(配列番号２５)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−ＯＨ(配列番号２６)；Ｈ−Ｐhe−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−ＮＨ₂(配列番号２７)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−Ｌeu−Ｍ et−Ｇlu−ＮＨ₂(配列番号２８)；Ｈ−Ｐhe−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−Ｌeu−Ｍ et−Ｇlu−ＮＨ₂(配列番号２９)；Ｆmoc−Ｐhe−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−Ｌeu −Ｍet−Ｇlu−ＮＨ₂(配列番号２９)；Ｈ−Ｐhe−Ｃys−Ｌeu−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−ＯＨ(配列番号３０)；である。本発明の特に好ましいペプチドは、ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＡla；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＩleおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰecおよびＺがＩle；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro；ＡおよびＢは上記で定義のように変化できる；〔ただし、以下の配列を式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)から除く：Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−Ａsp−Ｇly−Ｇln−Ｐro−Ｓer(配列番号38)〕である式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)である。本発明の特に好ましいペプチドは、Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１)；Ｈ−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ａla−ＯＨ(配列番号３)；Ｈ−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号５)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号９)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａsp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１２)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｉle−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１４)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐec−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１５)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｔyr−Ｓer−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＯＨ(配列番号２３)；Ｈ−Ｐhe−Ｃys−Ｌeu−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−ＯＨ(配列番号３０)；であるペプチドである。本発明の最も好ましいペプチドは、ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro；〔ここで、ＡおよびＢは上記で定義のように変化できる；ただし、以下の配列を式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)から除く：Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−Ａsp−Ｇly−Ｇln−Ｐro−Ｓer(配列番号３８)〕である式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)である。本発明の最も好ましいペプチドは、Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号９)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａsp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１２)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｔyr−Ｓer−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＯＨ(配列番号２３)；であるペプチドである。我々は、本発明により、驚くべきことに、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)で示されるペプチドが、免疫調節剤として優れており、従って、免疫刺激または免疫抑制作用のいずれかを有することを発見した。従って、本発明は、免疫応答の反応欠如または異常免疫応答または宿主防御不全を疑い得る疾患の処置に有利な特性のペプチドを提供する。このような疾患は、ビオスチム(Ｒadermecker，Ｍ．et al,，Ｉmmunopharmac．10，913-917，1988；Ｓcheffer，J．et al.，Ａrzn eim Forsch/Drug Res．41，815-820，1991)、リボムニルおよびブロンコ・バクソム(Ｐaupe，Ｊ．Ｒespiration 58，150-154，1991)ならびにＮ−アセチルシステイン(Ｂergstrand，Ｈ．et al，Ｆree Ｒadic．Ｂiol．Ｍed．2，119-127,198 6参照)のような免疫応答修飾剤で悪化速度の低減が先に報告されている、慢性気管支炎を含む。このような疾患は、ある形の悪性疾患を含む。従って、世界中の研究機関は、種々の形の悪性疾患の患者における免疫応答を刺激する方法を探すことを目的とし、多くの文献におけるレビューは、この試みを扱っている(Ｓtevenson，Ｆ．Ｋ.，ＦＡＳＥＢＪ．5：2250-2257，1991；Ｍelief，Ｃ．Ｊ．Ｍ．Ａdvances i n Ｃancer Ｒesearch 58：143-75；Ｃhen，Ｊ．et al.，Ｉmmunology Ｔoday 14 ：10，483-86，1993)。一つの例を述べるために、頭蓋骨内腫瘍(神経膠腫)の患者は、おそらく、ＩＬ−２分泌およびその患者由来のＴ細胞におけるＩＬ−２受容体発現の減少により、免疫性の非常な減少を示す(Ｒoszman，Ｔ．et al.，Ｉm munology Ｔoday 12，370-374，1991)。更に、黒色腫および大腸癌の免疫治療における著しいアジュバント効果が免疫刺激剤レバミゾールで報告され(Ｖan Ｗau we，Ｊ.およびＪanssen，Ｐ．Ａ．Ｊ：Ｉnt．Ｊ．Ｉmmunopharmac．13，3-9，19 91)、ＩＬ−２イン・ビボまたはＩＬ−２のエクス・ビボによるリンホカイン活性化キラー細胞の処置での免疫治療は、選択された患者の癌抑制をもたらす(Ｒo senberg，Ｓ．Ａ.，Ｉmmunology Ｔoday 9，58-62，1988)。式(I)、(II)、(III) および(IV)で示されるペプチドが有利な効果を有することが予期できる悪性疾患は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫または骨髄肉腫のような肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫または中皮肉腫のような肉腫、顆粒細胞性白血病、単球性白血病、リンパ性白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、細網肉腫またはホジキン病のような白血病およびリンパ腫、平滑筋肉腫または横紋筋肉腫のような肉腫、偏平上皮癌、基底細胞癌、汗腺癌、脂腺癌、腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、未分化癌、気管支原性癌、黒色腫、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌(bile duct carcinoma-cholangiocarcinoma)、乳頭癌、移行上皮癌、偏平細胞癌、絨毛癌、精上皮腫または胎児性癌のような上皮起源癌(腫瘍)、神経膠腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、神経鞘腫または上衣細胞癌のような中枢神経系癌のような間葉組織の癌を含む。更に、本発明のペプチドは、また、レバミゾールのような免疫刺激剤での処置による臨床的改善が先に報告されている疱疹、アフタ性口内炎および微少変化症候群のような慢性感染ならびに、ビオスチム、ブロンコ−バクソムおよびリボムニルのような免疫刺激剤での処置で利益を得る尿管または耳、鼻、喉における慢性炎症性疾患またはＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの処置にまた有利である。更に、免疫応答の損傷、欠失または不均衡は、アトピー性皮膚炎、鼻炎および喘息のようなアトピー性疾患に存在することも推定されている(Ｋatz，Ｄ．Ｈ. ，Ｉmmunology Ｒewiews 41，77-108，1977)。理論的考察が免疫応答の刺激が、不均衡および自己免疫状態の回復の最高の方法である可能性を示唆するため(Ｖe rela，Ｆ．Ｊ.およびＣoutinho，Ａ.，Ｉmmunology Ｔoday 12，159-166，1991) 、このペプチドは喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎および非肥満糖尿病、全身性エリテマトーデス、硬皮症、シェーグレン症候群、皮膚筋炎または多発性硬化症のような自己免疫疾患、関節リューマチおよび恐らく乾癬の処置にも有利であることが予期できる。更に、本発明のペプチドは、その免疫調節特性のために、種々の形のワクチン製剤のアジュバントとして有利であり得る。その免疫調節特性のために、このペプチドは、器官／組織移植の拒絶反応の阻害に有利な特性を予期できる。最後に、本発明のペプチドは、動脈硬化症(それらがその状態において、炎症過程の影響が推測されるかまたはされなくても)に有利な特性を有することが予期できる(Ｈansson，Ｇ．Ｋ．et al.，Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．ＵＳＡ 88 ，10530，1991)。本発明のペプチドは、黒色腫、乳癌、胃腸癌、神経膠腫、膀胱癌および首および頭部の偏平細胞癌のような悪性腫瘍；慢性気管支炎、肝炎、感染後アネルギーのような感染およびＡＩＤＳのような後天性免疫不全；外傷後免疫学的アネルギー；および関節リューマチ、多発性硬化症、細動脈硬化症および乾癬のような自己免疫疾患と称するものの処置に特に適当である。製造本発明のペプチドは、自動ペプチド合成機を使用した標準固相連続結合法を使用して製造し得る(例えば、Ｊones，Ｊ．Ｔhe Ｃhemical Ｓynthesis of Ｐepti des，pp 132-156、第１版、Ｏxford Ｕniversity Ｐress，1991およびＲ．Ｅpto n(ed)Ｉnnovation and Ｐerspectives in Ｓolid Ｐhase Ｓynthesis，ＳＰＣＣ (ＵＫ)Ｌtd.，1990参照)。製造は、メチルベンズヒドリルアミン、ベンンズヒドリルアミンまたはクロロメチル化樹脂または他の好適な固体支持体に結合されたＣ−末端アミノ酸から開始する。他のアミノ酸は、その側鎖を保護した後、段階的に結合する。この結合法において、アミノ酸のα−アミノ基は、Ｆmocまたはｔ−Ｂoc方法のいずれかで保護する。アミノ酸の側鎖の保護基は、当分野で既知である。完全保護ペプチドをクロロメチル化樹脂からアンモニア分解により切断して保護アミドを得るか、もしくはメチルベンジルヒドロアミンまたはベンズヒドリルアミン樹脂から酸分解により遊離する。本発明のペプチドは、段階的またはフラグメント縮合のいずれにより(例えば、Ｊones，Ｊ．Ｔhe Ｃhemical Ｓynthesis of Ｐeptides，pp 115-131，、第１版、Ｏxford Ｕniversity Ｐress，1991参照)、溶液法でも製造し得る。好適なアルファアミノ保護アミノ酸を好適なアルファカルボキシル保護アミノ酸(このような保護は、選択した結合法に依存して不必要であり得る)に、ジイミド、シンメトリックまたは非シンメトリック無水物、または他の当業者に既知の結合試薬または方法を使用して結合させる。これらの技術は化学的または酵素的であり得る。アルファアミノおよび／またはカルボキシ保護基を除去し、次の好適な保護アミノ酸またはアミノ酸のブロックを結合させ、成長ペプチドを伸長する。保護基の種々の組み合わせおよび化学的および／または酵素的方法および集合概念の種々の組み合わせが、各合成に使用できる。ダイマー(式(II)、(III)および(IV)のペプチド)およびシステイン残基間に分子内ジスルフィド結合を有するペプチドは、Ａndreu et al，Ｍethods in Ｍole cular Ｂiology，Ｐeptide Ｓynthesis Ｐrotocols vol 35(Ｈumana Ｐress Ｉn c，Ｔotowa，ＮＪ，1994)およびＲuiz-Ｇayo et al.，1988，Ｔetrahedron Ｌet ters，29，3845-3848および当業者に既知の他の参考文献に記載の一般的酸化技術により製造し得る。低一分解能マススペクトルおよび精密マス測定を、ＬＳＩＭＳインターフェースに接続したＡutospec-Ｑ、Ｆisons Ａnalytical、二焦点セクター装置で記録した。発明の詳細な記載本発明を、以下の実施例でより詳細に記載するが、本発明を限定する意図はない。実施例１Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１)の合成Ｒapp Ｐolymer(ドイツ)由来のポリエチレングリコール鎖に結合した、リンカ −ｐ−ヒドロキシメチレンフェノキシ酢酸(ＳheppardおよびＷilliams，1982，Ｉnt．Ｊ．Ｐeptide Ｐrotein Ｒes.，20，451-545)およびＦmoc−Ｉleで機能化した架橋ポリスチレン主鎖を有する樹脂(０.３７g、０.２２mequiv/g、８１μmo l)を合成に使用した。Ｎ^α−Ｆmocアミノ酸は、Ｂachem(スイス)由来であり、Ｃ ysはトリフェニルメチル(Ｔrt)基で保護した。ＤＭＦは使用前に蒸留した。Ｎ^α−Ｆmocアミノ酸を、ペプチド−樹脂に、７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル(ＨＯＡt)エステルとして結合した(Ｃarpino，1993，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc ．115，4397-4398)。これらをペプチド合成器中のその場で、適当なＮ^α−Ｆmoc アミノ酸(０.３２mmol)およびＨＯＡt(６５mg、０.４８mmol)から、ＤＭＦ(０. ５ml)およびＤＭＦ中の１,３−ジイソプロピル−カルボジイミド(０.３９Ｍ、０ .８ml、０.３１２mmol)の添加により製造した。４５分後、ＤＦＭ(０.１５mＭ、０.４ml)中のブロモフェノールブルー(ＦlegelおよびＳheppard，1990，Ｊ．Ｃh em．Ｓoc.，Ｃhem．Ｃommun．536-538)をＨＯＡtエステルに合成器によって添加し、得られる溶液をカラムを再循環させた。６００nmのブロモフェノールブルーの吸光を使用してアシル化を追跡し(ＦlegelおよびＳheppard，1990，Ｊ．Ｃhem ．Ｓoc.，Ｃhem．Ｃommun．536-538)、結合が完了した後、ペプチド−樹脂をＤＭＦで自動的に洗浄した。それぞれのＮ^α−Ｆmocアミノ酸の結合時間は、約３０分である。ペプチド樹脂のＮ^α−Ｆmocの脱保護は、カラム中にＤＭＦ中の２０％ピペリジンを１２.５分かけて流すことにより行い、ジベンゾフルベン−ピペリジン付加物の３５０nmの吸光を使用して追跡した(ＤrylandおよびＳheppard ，1986，Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin Ｔrans．Ｉ，125-137)。Ｎ^α−Ｆmoc脱保護完了後、ペプチド樹脂を再びＤＭＦで自動的に洗浄した。Ｎ−末端Ｎ^α−Ｆmoc基の合成および開裂の完了後、樹脂をジクロロメタン(５ ×５ml)で洗浄し、真空下乾燥した。次いで、ペプチド(４０μmol)が樹脂(２００mg)から開裂し、アミノ酸側鎖をトリフルオロ酢酸−水−チオアニソール−エタンジチオール(８７.５：５：５：５：２.５、２０ml)による２時間の処理により脱保護し、続いて濾過した。酢酸(２０ml)を濾液に加え、溶液を濃縮し、酢酸 (２０ml)を再び加え、その後溶液を濃縮した。残渣を酢酸−水(４：１、２５ml) に溶解し、溶液を凍結乾燥した。残渣をエーテル(１０ml)でトリツレート化し、真空下で乾燥した後、固体、粗ペプチド(２１mg)を得た。ペプチドを、Ｋromasil Ｃ-8カラム(１０００Å、４.６×２５０mm)および流速１.５ml／分のＡ中の０−８０％のＢ直線勾配および２１４nmでの検出(溶媒系Ａ：０.１％水性トリフルオロ酢酸およびＢ：アセトニトリル中の０.１％トリフルオロ酢酸)のＢeckman Ｓystem Ｇold ＨＰＬＣで分析した。粗ペプチド(２１m g)の精製を流速１１ml／分の２０×２５０mmＫromasil Ｃ-8カラムの同じＨＰＬＣ系で行い、精製生産物を得た(８.５mg、５５％)。ＦＡＢ−ＭＳ：３８９(ＭＨ⁺ )。この化合物はまた表１に記載する。実施例２−３３実施例２−３３のペプチドは、実施例１のと同じプロトコールを使用して製造した。これらの化合物を表１に記載する。実施例３４５ppm硫酸銅(II)を含むモノマー(１.５mg／ml、５０nＭリン酸緩衝液、ｐＨ＝７.２中)の溶液を室温で２０時間撹拌した。溶液を凍結乾燥し、水／アセトニトリル(８０／２０)に再溶解し、ＶＹＤＡＣＣ−１８カラム(５μm、４×２５０ mm)を使用した逆相ＨＰＬＣで精製した。０.１％トリフルオロ酢酸および５％アセトニトリルを含む水性溶液を移動相として使用した。アセトニトリルの濃度を、直線的に６０％まで、２５分間で増加させた。流速は１.５ml／分であり、成分を２２０nmのＵＶで検出した。フラクションを手作業で回収し、ＦＡＢ−ＭＳで確認した。反復注入液を貯蔵し、得られた生産物の溶液を凍結乾燥した。ＦＡＢ−ＭＳ：１５２１(ＭＨ⁺)。この化合物を表１に記載する。実施例３５−３７実施例３５−３７のペプチドは、実施例３４のと同じプロトコールを使用して製造した。これらの化合物を表１に記載する。実施例３８実施例３８のペプチドは、実施例１のと同じプロトコールを使用して製造した。これらの化合物を表１に記載する。実施例３９実施例３９のペプチドは、実施例３４−３７のと同じプロトコールを使用して製造した。この化合物を表１に記載する。実施例４０−４１実施例４０−４１のペプチドは、実施例１のと同じプロトコールを使用して製造した。これらの化合物を表１に記載する。実施例４２パラレル(頭部と頭部)ホモダイマーを製造するために、Ａcm(アセトアミドメチル)保護基をシステイン残基の一つに有し、他のシステインは非保護である一本ペプチド鎖(Ｈ−Ｐhe−Ｃys−Ｌeu−Ｇly−Ｐro−Ｃys(Ａcm)−Ｐro−ＯＨ)を実施例１のと同じプロトコールで合成した。モノマーを、実施例２のと同じプロトコールを使用して遊離システインの酸化によりダイマー化した。第２のジスルフィト結合を、Ｒuiz-Ｇayoのプロトコール(Ｒuiz-Ｇayo et al.，1988．Ｔetra hedron Ｌetters．29，3845-3848)による、Ａcm保護システインの８０％水性酢酸中のヨウ素による一容器内脱保護／酸化を使用して達成し、得られた粗生成物をＨＰＬＣで精製した。この化合物を表１に記載する。実施例４３非パラレル(頭部と尾部)ホモダイマーを製造するために、Ｒuiz-Ｇayoの一般的方法を使用した(Ｒuiz-Ｇayo et al.，1988．Ｔetrahedron Ｌetters．29，38 45-3848)。それぞれＡcm(アセトアミドメチル)保護基をシステイン残基の一つに有し、他方のシステインは非保護である二つの一本ペプチド鎖(Ｈ−Ｐhe−Ｃys −Ｌeu−Ｇly−Ｐro−Ｃys(Ａcm)−Ｐro−ＯＨおよびＨ−Ｐhe−Ｃys(Ａcm)−Ｌ eu−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−ＯＨ)を実施例１のと同じプロトコールで合成した。一つのモノマーの非保護システインをジチオピリジンで活性化し、Ｓ−ピリジル誘導体Ｈ−Ｐhe−Ｃys(ＳＰyr)−Ｌeu−Ｇly−Ｐro−Ｃys(Ａcm)−Ｐro−ＯＨを得た。この誘導体を第２のペプチド鎖を反応させ、最初のジスルフィドを得た。第２にジスルフィド結合は、８０％水性酢酸中のヨウ素の実施例４２のと同じプロトコールを使用して達成し、ＨＰＬＣで精製後、最終生産物を得た。この化合物を表１に記載する。以下の表１は、本発明の化合物およびＦＡＢ−ＭＳスペクトルによるその同定を列記する。医薬製剤本発明のペプチドは、経口、経鼻、経直腸、静脈内に、または吸入により投与し得る。用量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年令および体重ならびに特定の患者に最も好適な個別レジメおよび用量レベルを決定する場合、通常医師が考慮する他の因子に依存する。本発明のペプチドを含む医薬製剤は、簡便には、経口投与のために錠剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒、非経口投与のために滅菌非経口溶液または懸濁液または直腸投与のために坐薬であり得る。本発明のペプチドを含む医薬製剤の経口投与のための用量単位の製剤の製造のために、活性ペプチドを賦形剤または担体、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉またはアミロペクチンのような澱粉、セルロース誘導体、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンのような滑沢剤等と混合し、次いで錠剤に圧縮し得る。被覆錠剤が必要な場合、上記のようにして製造したコア(核)を、例えば、アラビアガム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含み得る濃縮糖溶液で被覆し得る。あるいは、錠剤を当業者に既知の、揮発性有機溶媒または有機溶媒の混合物に容易に溶解するポリマーで被覆し得る。異なる活性物質を含有するかまたは活性ペプチドを異なる量含有する錠剤を容易に区別するために、色素をこれらのコーティングに添加し得る。軟ゼラチンカプセルの製造のために、活性物質を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、上記の錠剤について述べた賦形剤、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉(例えば、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉またはアミロペクチン)、セルロース誘導体またはゼラチンのいずれかを使用して、活性物質の顆粒を含み得る。また液体または半固体の医薬を硬ゼラチンカプセルに充填し得る。直腸投与の用量単位は、溶液または懸濁液であり得、または活性物質を中性脂肪基剤中に含む坐剤の形または活性物質を植物油またはパラフィン油の混合物中に含むゼラチン直腸カプセルの形に製造し得る。経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形、例えば、本明細書に記載のペプチドを活性物質として含み、糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物で調製された溶液であり得る。所望により、このような液体製剤は、色素、香味剤、サッカリンおよび濃厚剤としてのカルボキシメチレンセルロースまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。注射による非経口投与用の溶液は、活性物質の水−溶解性の薬学的に許容可能な塩の水性溶液中に製造し得る。これらの溶液は、また、安定化剤および／または緩衝剤も含み得、溶解性の改善のために界面活性剤の使用を含み得る。それらは、簡便には種々の用量単位のアンプルとして提供され得る。本発明の化合物は、経口または経鼻吸入のための加圧用量計測型の吸入剤または乾燥粉末吸入剤または噴霧のための液体製剤に製剤し得る。活性物質は、微小化されるかまたはさもなければ吸入治療に好適な粒子サイズに加工される(粒子平均直径＜４μm)。加圧計測用量の吸入剤の製造には、微小化物質を、溶媒としても作用できる液化スプレーガスまたはそれらの混合物に懸濁し、測定用バルブがついた容器に満たす。使用するスプレーガスは、異なる組成のヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)であり得る。最も頻繁に使用されるＨＦＡは、テトラフルオロエタン(推進剤１３４ａ)およびヘプタフルオロプロパン(推進剤２２７)である。ソルビタントリオレエート、レクチン、オレイン酸または他の好適な物質のような界面活性剤の低濃度が、製剤の物理的安定性を改善するために使用し得る。エタノールまたは他の溶媒が、液化ガス中への物質の溶解性を増加するのに使用し得る。活性物質は、乾燥粉末吸入に好適な携帯用吸入器を経由しても投与し得る。活性物質は、単独または、ラクトース、マンニトールまたはグルコースのような他の担体物質との組み合わせであり得る。他の添加剤は、また、安定性の増加のような種々の理由により、粉末製剤に含まれ得る。吸入は、一回の予め処方した量の一回量吸入器または用量が吸入器内の計測装置により設定され、または予め処方した用量の組み合わせを用いる多用量吸入器であり得る。生物学的検討本発明のペプチドの、免疫応答を調節する能力は、マウスの動物遅延型過敏症 (ＤＴＨ)試験におけるその効果により説明できる。Ｂomholtsgaard(デンマーク)から得た雄および雌の両方のＢalb/cマウスを体重１８−２０グラムで使用した。４−エトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オン(ＯＸＡ)(英国) は、この試験で抗原として作用した。マウスを、０日目に、毛を剃った腹部への３％ＯＸＡを含む無水エタノール− アセトン(３：１)溶液１５０μlの上皮内投与により感作した。ペプチドまたは溶媒(０．９％ＮａＣｌ)での処置を、感作直後の経口食餌により開始し、一日一回６日目まで続けた。感作７日後(６日目)、すべてのマウスの両方の耳を、両側からピーナッツ油に溶解した１％ＯＸＡ２０μlの局所投与により攻撃した。耳の厚さをＯditestバネカリパスを使用して、攻撃前ならびに２４および４８時間後に測定した。攻撃および測定を軽いペントバルビタール麻酔下に行った。ＤＴＨ応答の強度を、式：Ｔ_t24/48−Ｔ_t0μm単位(式中、ｔ０、ｔ２４およびｔ４８は、ここの試験(Ｔ)の攻撃前、攻撃後２４および４８時間の耳の厚さをそれぞれ意味する)で表した、結果は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で示した。グループの平均の間の有意差のレベルは、ステューデントの両側ｔ検定で行った。ペプチドの免疫調節効果は、対照と比較した耳の厚さの増加または減少の有意な差に反映される。総括本発明は、免疫応答の反応欠如、異常免疫応答または病原体に対する末梢耐性または宿主防御不全を疑い得る疾患の処置に有利な特性を有することが予期できるペプチドを記載する。これらのタイプの薬剤は、多くの疾患の処置のために、現在のより毒性の医薬の変わりまたは補薬として、市場に緊急の必要性がある。略語Ｐec ピペコール酸Ａc アセチルＦmoc ９−フルオレニルメチルカルバメートＢpoc １−メチル−１−(４−ビフェニリル)エチルカルバメートＴrt トリチルＡlloc アリルカルバメートＢoc ｔ−ブチルカルバメートＦＡＢ−ＭＳ高速原子衝撃マススペクトルＤＴＨ遅延型過敏症ＯＸＡ４−エトキシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オンＡcm アセトアミドメチル

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年９月１７日【補正内容】請求の範囲１．治療に使用するための、４−１５アミノ酸から成る、式(II)、(III)および(IV)：〔式中、ＸはＧly、Ａla、Ｉle、Ａsp、Ｔhr、Ｓer、ＡrgまたはＴrpからなる群から選択される；Ｙは、Ｐro、ＰecまたはＩleからなる群から選択される；ＺはＩle、Ｐhe、Ｐro、Ａla、ＴhyまたはＧlyからなる群から選択される；ＡはＨ、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸または保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸配列；ＢはＯＨ、ＮＨ₂、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸または保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸配列；ＡおよびＢの長さは、長さおよび可能なアミノ酸に関する基準を満たしている限り、変化できる〕で示されるペプチドのホモダイマーおよび式(II)、(III)および(IV)で示されるホモダイマーの薬学的に許容可能な塩。２．治療に使用するための、ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＡla；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＧly、ＹがＩleおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰecおよびＺがＩle；ＸがＴhr、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＴhr、ＹがＰecおよびＺがＰhe；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＴyr；である、請求項１に記載のホモダイマー。３．治療に使用するための、ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro である、請求項１に記載のホモダイマー。４．ＡがＨ、Ａｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択される保護基、保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet、Ｓer、ＬysまたはＴyrから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸もしくは配列のＣ−末端側の配列に保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰ he、Ｌeu、Ｍet、Ｓer、ＬysまたはＴyrで開始するアミノ酸配列；およびＢは、ＯＨ、ＮＨ₂およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選択される保護基、保護側鎖−官能基ありまたはなしでＣ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わるＬeu、ＬysまたはＡ rgから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸、保護側鎖−官能基ありまたはなしで、Ｃ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わる、配列のＮ −末端側がＬeu、ＬysまたはＡrgで開始する、アミノ酸配列である、治療に使用するための、請求項１、２または３のいずれかに記載のホモダイマー。５．免疫調節剤として使用する、請求項１、２、３および４のいずれかに記載のホモダイマー。６．免疫調節作用を有する医薬を製造するための、請求項１、２、３および４のいずれかに記載のホモダイマーの使用。７．経口投与用医薬を製造するための、請求項１、２、３および４のいずれかに記載のホモダイマーの使用。８．請求項１、２、３および４のいずれかに記載のホモダイマーの有効量を、免疫調節が必要な宿主に投与する、免疫調節をする方法。９．治療に使用するための、４−１５アミノ酸から成り、式(Ｉ)：Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｃys−Ｚ−Ｂ (Ｉ) 〔式中、ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＡla；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＧly、ＹがＩleおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰecおよびＺがＩle；ＸがＴhr、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＴhr、ＹがＰecおよびＺがＰhe；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＡはＨ、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸または保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸配列；ＢはＯＨ、ＮＨ₂、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸または保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸配列である；ＡおよびＢの長さは、長さおよび可能なアミノ酸に関する基準を満たしている限り、変化できる；および数個のシステイン残基を含む式(Ｉ)で示されるペプチドは、酸化または還元形の両方で存在し得、酸化形は、酸化モノマーによりもたらされる分子内ジスルフィド結合を含み得る〕で示されるペプチドおよびその薬学的に許容可能な塩(ただし、以下の配列は式( Ｉ)から除外される：Ａsp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｉle １０．治療のために使用する、以下の配列：Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−Ａsp−Ｇly−Ｇln−Ｐro−Ｓer が式(Ｉ)から除外される、請求項９に記載のペプチド。１１．治療に使用するための、ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro である、請求項９および１０のいずれかに記載のペプチド。１２．ＡがＨ、Ａｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択される保護基、保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet 、Ｓer、ＬysまたはＴyrから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸もしくは配列のＣ−末端側の配列に保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc 、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet、Ｓer、ＬysまたはＴyrで開始するアミノ酸配列、Ｂは、ＯＨ、ＮＨ₂およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選択される保護基、保護側鎖−官能基ありまたはなしでＣ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わるＬeu、ＬysまたはＡ rgから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸、保護側鎖−官能基ありまたはなしで、Ｃ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わる、配列のＮ −末端側がＬeu、ＬysまたはＡrgで開始する、アミノ酸配列である、治療に使用するための、請求項９、１０および１１のいずれかに記載のペプチド。１３．免疫調節剤として使用するための、４−１５アミノ酸から成り、式(Ｉ) ：Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｃys−Ｚ−Ｂ (Ｉ) 〔式中、ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＡla；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＧly、ＹがＩleおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰecおよびＺがＩle；ＸがＴhr、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＴhr、ＹがＰecおよびＺがＰhe；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＡはＨ、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸または保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸配列；ＢはＯＨ、ＮＨ₂、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸または保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸配列である；ＡおよびＢの長さは、長さおよび可能なアミノ酸に関する基準を満たしている限り、変化できる；および数個のシステイン残基を含む式(Ｉ)で示されるペプチドは、酸化または還元形の両方で存在し得、酸化形は、酸化モノマーによりもたらされる分子内ジスルフィド結合を含み得る〕で示されるペプチドおよびその薬学的に許容可能な塩。１４．免疫調節剤として使用する、以下の配列：Ａsp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｉle が式(Ｉ)から除外される、請求項１３に記載のペプチド。１５．免疫調節剤として使用するための、ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰｈe；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro である、請求項１３および1４のいずれかに記載のペプチド。１６．ＡがＨ、Ａｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択される保護基、保護側鎖一官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet 、Ｓer、ＬysまたはＴyrから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸もしくは配列のＣ−末端側の配列に保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰ he、Ｌeu、Ｍet、Ｓer、ＬysまたはＴyrで開始するアミノ酸配列、Ｂは、ＯＨ、ＮＨ₂およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選択される保護基、保護側鎖−官能基ありまたはなしでＣ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わるＬeu、ＬysまたはＡ rgから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸、保護側鎖−官能基ありまたはなしで、Ｃ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わる、配列のＮ −末端側がＬeu、ＬysまたはＡrgで開始する、アミノ酸配列である、免疫調節剤として使用するための、請求項１３、１４および１５のいずれかに記載のペプチド。１７．４−１５アミノ酸から成り、式(Ｉ)：Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｃys−Ｚ−Ｂ (Ｉ) 〔式中、ＸはＧly、Ａla、Ｉle、Ａsp、Ｔhr、Ｓer、ＡrgまたはＴrpからなる群から選択される；Ｙは、Ｐro、ＰecまたはＩleからなる群から選択される；ＺはＩle、Ｐhe、Ｐro、Ａla、ＴhyまたはＧlyからなる群から選択される；ＡはＨ、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸または保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸配列；ＢはＯＨ、ＮＨ₂、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸または保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸配列である；ただし、以下の配列は式(Ｉ)から除外される：Ｌeu−Ｇlu−Ｃys−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３４)、Ｌeu−Ｃys−Ａla−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３５)、Ｔyr−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｐro−Ｓer−Ｓer−Ｌeu−Ｌys−Ａrg−Ｌeu− Ｌeu−Ｉle(配列番号３６)、Ｔyr−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｐro−Ｓer−Ｓer−Ｌeu−Ｌys−Ａrg−Ｌeu− Ｉle(配列番号３７)、Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−Ａsp−Ｇly−Ｇln−Ｐro−Ｓer(配列番号３８)およびＴhr−Ｐro−Ｐro−Ｔhr−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｓer(配列番号３９)；ＡおよびＢの長さは、長さおよび可能なアミノ酸に関する基準を満たしている限り、変化できる；および数個のシステイン残基を含む式(Ｉ)で示されるペプチドは、酸化または還元形の両方で存在し得、酸化形は、酸化モノマーによりもたらされる分子内ジスルフィド結合または式(Ｉ)のペプチドの頭部と頭部または頭部と尾部ダイマーからもたらされる分子間ジスルフィド結合を含み得る〕で示されるペプチドおよび式(Ｉ)で示されるペプチドの、薬学的に許容可能な塩の、免疫調節作用を有する医薬の製造における使用。１８．以下の配列：Ａsp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｉle が式(Ｉ)から除外される、免疫調節作用を有する医薬の製造のための、請求項１７に記載のペプチド使用。１９．ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＡla；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＧly、ＹがＩleおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰecおよびＺがＩle；ＸがＴhr、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＴhr、ＹがＰecおよびＺがＰhe；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＴyr である、免疫調節作用を有する医薬を製造するための、請求項１７および１８のいずれかに記載のペプチドの使用。２０．ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro である、免疫調節作用を有する医薬を製造するための、請求項１７、１８および１９のいずれかに記載のペプチドの使用。２１．ＡがＨ、Ａｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択される保護基、保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet 、Ｓer、ＬysまたはＴyrから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸もしくは配列のＣ−末端側の配列に保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc 、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰ he、Ｌeu、Ｍet、Ｓer、ＬysまたはＴyrで開始するアミノ酸配列、Ｂは、ＯＨ、ＮＨ₂およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選択される保護基、保護側鎖−官能基ありまたはなしでＣ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わるＬeu、ＬysまたはＡ rgから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸、保護側鎖−官能基ありまたはなしで、Ｃ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わる、配列のＮ −末端側がＬeu、ＬysまたはＡrgで開始する、アミノ酸配列である、免疫調節作用を有する医薬を製造するための、請求項１７、１８、１９および２０のいずれかに記載のペプチドの使用。２２．４−１５アミノ酸から成り、一般式(Ｉ)：Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｃys−Ｚ−Ｂ (Ｉ) 〔式中、ＸはＧly、Ａla、Ｉle、Ａsp、Ｔhr、Ｓer、ＡrgまたはＴrpからなる群から選択される；Ｙは、Ｐro、ＰecまたはＩleからなる群から選択される；ＺはＩle、Ｐhe、Ｐro、Ａla、ＴhyまたはＧlyからなる群から選択される；ＡはＨ、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸または保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸配列；ＢはＯＨ、ＮＨ₂、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸または保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸配列である；ただし、以下の配列は式(Ｉ)から除外される：Ｌeu−Ｇlu−Ｃys−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３４)、Ｌeu−Ｃys−Ａla−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３５)、Ｔyr−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｐro−Ｓer−Ｓer−Ｌeu−Ｌys−Ａrg−Ｌeu− Ｌeu−Ｉle(配列番号３６)、Ｔyr−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｐro−Ｓer−Ｓer−Ｌeu−Ｌys−Ａrg−Ｌeu− Ｉle(配列番号３７)、Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−Ａsp−Ｇly−Ｇln−Ｐro−Ｓer(配列番号３８)およびＴhr−Ｐro−Ｐro−Ｔhr−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｓer(配列番号３９)；ＡおよびＢの長さは、長さおよび可能なアミノ酸に関する基準を満たしている限り、変化できる；および数個のシステイン残基を含む式(Ｉ)で示されるペプチドは、酸化または還元形の両方で存在し得、酸化形は、酸化モノマーによりもたらされる分子内ジスルフィド結合または式(Ｉ)のペプチドの頭部と頭部または頭部と尾部ダイマーからもたらされる分子間ジスルフィド結合を含み得る〕で示されるペプチドおよび式(Ｉ)で示されるペプチドの薬学的に許容可能な塩の、経口投与用医薬の製造における使用。２３．ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＡla；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＧly、ＹがＩleおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰecおよびＺがＩle；ＸがＴhr、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＴhr、ＹがＰecおよびＺがＰhe；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＴyr である、経口投与用医薬を製造するための、請求項２２に記載のペプチドの使用。２４．ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro である、経口投与用医薬を製造するための、請求項２２に記載のペプチドの使用。２５．ＡがＨ、Ａｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択される保護基、保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet 、Ｓer、ＬysまたはＴyrから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸もしくは配列のＣ−末端側の配列に保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc 、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet、Ｓer、ＬysまたはＴyrで開始するアミノ酸配列、Ｂは、ＯＨ、ＮＨ₂およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選択される保護基、保護側鎖−官能基ありまたはなしでＣ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わるＬeu、ＬysまたはＡ rgから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸、保護側鎖−官能基ありまたはなしで、Ｃ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わる、配列のＮ −末端側がＬeu、ＬysまたはＡrgで開始する、アミノ酸配列である、経口投与用医薬を製造するための、請求項２２、２３および２４のいずれかに記載のペプチドの使用。２６．４−１５アミノ酸から成り、式(Ｉ)：Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｃys−Ｚ−Ｂ (Ｉ) 〔式中、ＸはＧly、Ａla、Ｉle、Ａsp、Ｔhr、Ｓer、ＡrgまたはＴrpからなる群から選択される；Ｙは、Ｐro、ＰecまたはＩleからなる群から選択される；ＺはＩle、Ｐhe、Ｐro、Ａla、ＴhyまたはＧlyからなる群から選択される；ＡはＨ、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸または保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸配列；ＢはＯＨ、ＮＨ₂、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸または保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸配列である；ただし、以下の配列は式(Ｉ)から除外される：Ｌeu−Ｇlu−Ｃys−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３４)、Ｌeu−Ｃys−Ａla−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３５)、Ｔyr−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｐro−Ｓer−Ｓer−Ｌeu−Ｌys−Ａrg−Ｌeu− Ｌeu−Ｉle(配列番号３６)、Ｔyr−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｐro−Ｓer−Ｓer−Ｌeu−Ｌys−Ａrg−Ｌeu− Ｉle(配列番号３７)、Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−Ａsp−Ｇly−Ｇln−Ｐro−Ｓer(配列番号３８)およびＴhr−Ｐro−Ｐro−Ｔhr−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｓer(配列番号３９)；ＡおよびＢの長さは、長さおよび可能なアミノ酸に関する基準を満たしている限り、変化できる；および数個のシステイン残基を含む式(Ｉ)で示されるペプチドは、酸化または還元形の両方で存在し得、酸化形は、酸化モノマーによりもたらされる分子内ジスルフィド結合または式(Ｉ)のペプチドの頭部と頭部または頭部と尾部ダイマーからもたらされる分子間ジスルフィド結合を含み得る〕で示されるペプチドおよび式(Ｉ)で示されるペプチドの薬学的に許容可能な塩を、免疫調節を必要とする宿主に投与する、免疫調節をする方法。２７．以下の配列：Ａsp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｉle が式(Ｉ)から除外される、請求項２６に記載のペプチドの有効量を、免疫調節を必要とする宿主に投与する、免疫調節をする方法。２８．ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＡla；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＧly、ＹがＩleおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰecおよびＺがＩle；ＸがＴhr、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＴhr、ＹがＰecおよびＺがＰhe；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＴyr である、請求項２６および２７のいずれかに記載のペプチドの有効量を、免疫調節を必要とする宿主に投与する、免疫調節をする方法。２９．ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro である、請求項２６、２７および２８のいずれかに記載のペプチドの有効量を、免疫調節を必要とする宿主に投与する、免疫調節をする方法。３０．ＡがＨ、Ａｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択される保護基、保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet 、Ｓer、ＬysまたはＴyrから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸もしくは配列のＣ−末端側の配列に保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc 、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet、Ｓer、ＬysまたはＴyrで開始するアミノ酸配列、Ｂは、ＯＨ、ＮＨ₂およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選択される保護基、保護側鎖−官能基ありまたはなしでＣ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わるＬeu、ＬysまたはＡ rgから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸、保護側鎖−官能基ありまたはなしで、Ｃ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わる、配列のＮ −末端側がＬeu、ＬysまたはＡrgで開始する、アミノ酸配列である、請求項２６、２７および２８のいずれかに記載のペプチドの有効量を、免疫調節を必要とする宿主に投与する、免疫調節をする方法。３１．４−１５アミノ酸から成り、式(II)、(III)または(IV)：〔式中、ＸはＧly、Ａla、Ｉle、Ａsp、Ｔhr、Ｓer、ＡrgまたはＴrpからなる群から選択される；Ｙは、Ｐro、ＰecまたはＩleからなる群から選択される；ＺはＩle、Ｐhe、Ｐro、Ａla、ＴhyまたはＧlyからなる群から選択される；ＡはＨ、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸または保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸配列；ＢはＯＨ、ＮＨ₂、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸または保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸配列である；ＡおよびＢの長さは、長さおよび可能なアミノ酸に関する基準を満たしている限り、変化できる〕で示されるペプチドのホモダイマーおよび式(II)、(III)または(IV)で示されるペプチドの薬学的に許容可能な塩(ただし、以下のホモダイマーは除外される： (式中、Ａcmはアセトアミドメチルおよび(Ｘ)は酸素または存在しない)。３２．ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＡla；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＧly、ＹがＩleおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰecおよびＺがＩle；ＸがＴhr、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＴhr、ＹがＰecおよびＺがＰhe；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＴyr である、請求項３１に記載のホモダイマー。３３．ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro である、請求項３１に記載のホモダイマー。３４．ＡがＨ、Ａｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択される保護基、保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet 、Ｓer、ＬysまたはＴyrから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸もしくは配列のＣ−末端側の配列に保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc 、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet、Ｓer、ＬysまたはＴyrで開始するアミノ酸配列、Ｂは、ＯＨ、ＮＨ₂およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選択される保護基、保護側鎖−官能基ありまたはなしでＣ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わるＬeu、ＬysまたはＡ rgから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸、保護側鎖−官能基ありまたはなしで、Ｃ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わる、配列のＮ −末端側がＬeu、ＬysまたはＡrgで開始する、アミノ酸配列である、請求項３１、３２および３３のいずれかに記載のホモダイマー。３５．である、請求項３１記載のホモダイマー。３６．である、請求項３１記載のホモダイマー。３７．である、請求項３１記載のホモダイマー。３８．４−１５アミノ酸から成り、式(Ｉ)：Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｃys−Ｚ−Ｂ (Ｉ) 〔式中、ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＡla；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＧly、ＹがＩleおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰecおよびＺがＩle；ＸがＴhr、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＴhr、ＹがＰecおよびＺがＰhe；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＡはＨ、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸または保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸配列；ＢはＯＨ、ＮＨ₂、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸または保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸配列である；ただし、以下の配列は式(Ｉ)から除外される：Ａsp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｉle ＡおよびＢの長さは、長さおよび可能なアミノ酸に関する基準を満たしている限り、変化できる〕から成るペプチドおよびその薬学的に許容可能な塩。３９．ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro である、請求項３８に記載のペプチド。４０．ＡがＨ、Ａｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択される保護基、保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet 、Ｓer、ＬysまたはＴyrから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸もしくは配列のＣ−末端側の配列に保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc 、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet、Ｓer、ＬysまたはＴyrで開始するアミノ酸配列、Ｂは、ＯＨ、ＮＨ₂およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選択される保護基、保護側鎖−官能基ありまたはなしでＣ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わるＬeu、ＬysまたはＡ rgから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸、保護側鎖−官能基ありまたはなしで、Ｃ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わる、配列のＮ −末端側がＬeu、ＬysまたはＡrgで開始する、アミノ酸配列である、請求項３８および３９のいずれかに記載のペプチド。４１．Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１)；Ｆmoc−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１)；Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｇly−ＯＨ(配列番号２)；Ｈ−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ａla−ＯＨ(配列番号３)；Ｈ−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｔyr−ＯＨ(配列番号４)；Ｈ−Ｔrp−Ｐro−Ｃys−Ｇly−ＯＨ(配列番号３２)；Ｈ−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号５)；Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−ＮＨ₂(配列番号６)；Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−ＯＨ(配列番号７)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｄ−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号９)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａrg−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１０)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１１)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａsp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１２)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｔrp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１３)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｉle−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１４)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐec−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１５)；Ｈ−Ａla−Ｖal−Ｔrp−Ｔhr−Ｐro−Ｃys−Ｔyr−ＯＨ(配列番号３３)；Ｈ−Ｔyr−Ｐhe−Ｔyr−Ｔhr−Ｐec−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１６)；Ｈ−Ｐhe−Ｖal−Ｍet−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１７)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｔyr−Ｓer−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１８)；Ｈ−Ｉle−Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−ＯＨ(配列番号１９)；Ｈ−Ｐhe−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号２０)；Ｈ−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＮＨ₂(配列番号２１)；Ｈ−Ｇlu−Ｌys−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｔyr−Ａrg−ＯＨ(配列番号２２)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＯＨ(配列番号２３)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＮＨ₂(配列番号２４) ；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＯＡllyl(配列番号２３；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−ＮＨ₂(配列番号２５)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−ＯＨ(配列番号２６)；Ｈ−Ｐhe−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−ＮＨ₂(配列番号２７)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−Ｌeu−Ｍ et−Ｇlu−ＮＨ₂(配列番号２８)；Ｈ−Ｐhe−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−Ｌeu−Ｍ et−Ｇlu−ＮＨ₂(配列番号２９)；Ｆmoc−Ｐhe−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−Ｌeu −Ｍet−Ｇlu−ＮＨ₂(配列番号２９)；Ｈ−Ｐhe−Ｃys−Ｌeu−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−ＯＨ(配列番号３０) である、請求項３８に記載のペプチド。４２．Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１)；Ｈ−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ａla−ＯＨ(配列番号３)；Ｈ−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号５)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号９)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａsp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１２)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｉle−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１４)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐec−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１５)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｔyr−Ｓer−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＯＨ(配列番号２３)；Ｈ−Ｐhe−Ｃys−Ｌeu−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−ＯＨ(配列番号３０)；である、請求項３８に記載のペプチド。４３．薬学的に許容可能な担体と共に、活性剤として請求項３１記載のホモダイマーを含む、医薬組成物。４４．アミノ酸を自動合成機に使用するための固相に連続して結合させるか、またはアミノ酸を好適なアミノ酸誘導体として溶液中で段階的に結合させる、請求項３１記載のホモダイマーの製造法。４５．薬学的に許容可能な担体と共に、活性剤として請求項３８記載のペプチドを含む、医薬組成物。４６．アミノ酸を自動合成機に使用するための固相に連続して結合させるか、またはアミノ酸を好適なアミノ酸誘導体として溶液中で段階的に結合させる、請求項３８記載のペプチドの製造法。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年１１月７日【補正内容】Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰ he、Ｌeu、Ｍet、Ｓer、ＬysまたはＴyrで開始するアミノ酸配列、Ｂは、ＯＦ、ＮＨ₂およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選択される保護基、保護側鎖−官能基ありまたはなしでＣ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わるＬeu、ＬysまたはＡ rgから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸、保護側鎖−官能基ありまたはなしで、Ｃ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わる、配列のＮ −末端側がＬeu、ＬysまたはＡrgで開始する、アミノ酸配列である、免疫調節作用を有する医薬を製造するための、請求項１７、１８、１９および２０のいずれかに記載のペプチドの使用。２２．４−１５アミノ酸から成り、一般式(Ｉ)：Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｃys−Ｚ−Ｂ (Ｉ) 〔式中、ＸはＧly、Ａla、Ｉle、Ａsp、Ｔhr、Ｓer、ＡrgまたはＴrpからなる群から選択される；Ｙは、Ｐro、ＰecまたはＩleからなる群から選択される；ＺはＩle、Ｐhe、Ｐro、Ａla、ＴhyまたはＧlyからなる群から選択される；ＡはＨ、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸または保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸配列；ＢはＯＨ、ＮＨ₂、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸または保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸配列である；ただし、以下の配列は式(Ｉ)から除外される：Ｌeu−Ｇlu−Ｃys−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３４)、Ｌeu−Ｃys−Ａla−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３５)、Ｔyr−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｐro−Ｓer−Ｓer−Ｌeu−Ｌys−Ａrg−Ｌeu− Ｌeu−Ｉle(配列番号３６)、Ｔyr−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｐro−Ｓer−Ｓer−Ｌeu−Ｌys−Ａrg−Ｌeu− Ｉle(配列番号３７)、Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−Ａsp−Ｇly−Ｇln−Ｐro−Ｓer(配列番号３８)およびＴhr−Ｐro−Ｐro−Ｔhr−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｓer(配列番号３９)；ただし、ＸがＡrgまたはＡlaおよびＹがＩleである場合、ＺはＰhe、Ｐro、Ｉle またはＧlyではない；ＡおよびＢの長さは、長さおよび可能なアミノ酸に関する基準を満たしている限り、変化できる；および数個のシステイン残基を含む式(Ｉ)で示されるペプチドは、酸化または還元形の両方で存在し得、酸化形は、酸化モノマーによりもたらされる分子内ジスルフィド結合または式(Ｉ)のペプチドの頭部と頭部または頭部と尾部ダイマーからもたらされる分子間ジスルフィド結合を含み得る〕で示されるペプチドおよび式(Ｉ)で示されるペプチドの薬学的に許容可能な塩の、経口投与用医薬の製造における使用。２３．ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＡla；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＴyr；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡrg、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＩle、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＴrp、ＹがＰroおよびＺがＧly；ＸがＧly、ＹがＩleおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰecおよびＺがＩle；

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｋ 7/08 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＢ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リンドヴァッル，マグナススウェーデン、エス−224 65ルンド、ペル・ヘンリク・リンクス・ヴェーグ７番 (72)発明者セルンストランド，ベンクトスウェーデン、エス−223 61ルンド、ロビューガータン11ベー番

Claims

【特許請求の範囲】１．４−１５アミノ酸から成り、一般式(Ｉ)：からなるアミノ酸ならびに式(II)、(III)および(IV)：のホモダイマー〔式中、ＸはＧly、Ａla、Ｉle、Ａsp、Ｔhr、Ｓer、ＡrgまたはＴrpからなる群から選択される；Ｙは、Ｐro、ＰecまたはＩleからなる群から選択される；ＺはＩle、Ｐhe、Ｐro、Ａla、ＴhyまたはＧlyからなる群から選択される；ＡはＨ、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸または保護側鎖−官能基および／またはＮ−末端保護ありまたはなしのアミノ酸配列；ＢはＯＨ、ＮＨ₂、保護基、Ｌ−またはＤ−形で、保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸または保護側鎖−官能基ありまたはなしおよびＣ−末端アミド、遊離カルボキシルまたは保護基で終了しているアミノ酸配列である；ただし、以下の配列は式(Ｉ)から除外される：Ｌeu−Ｇlu−Ｃys−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３４)、Ｌeu−Ｃys−Ａla−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｌeu(配列番号３５)、Ｔyr−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｐro−Ｓer−Ｓer−Ｌeu−Ｌys−Ａrg−Ｌeu− Ｌeu−Ｉle(配列番号３６)、Ｔyr−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−Ｐro−Ｓer−Ｓer−Ｌeu−Ｌys−Ａrg−Ｌeu− Ｉle(配列番号３７)、Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−Ａsp−Ｇly−Ｇln−Ｐro−Ｓer(配列番号３８)およびＴhr−Ｐro−Ｐro−Ｔhr−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｓer(配列番号３９)；ＡおよびＢの長さは、長さおよび可能なアミノ酸に関する基準を満たしている限り、変化できる；および数個のシステイン残基を含む式(Ｉ)で示されるペプチドは、酸化または還元形の両方で存在し得、酸化形は、酸化モノマーによりもたらされる分子内ジスルフィド結合または式(Ｉ)のペプチドの頭部と頭部または頭部と尾部ダイマーからもたらされる分子間ジスルフィド結合を含み得る〕および式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)で示されるペプチドの薬学的に許容可能な塩。２．ＡがＨ、Ａｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択される保護基、保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰhe、Ｌeu、Ｍet、Ｓer、ＬysまたはＴyrから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸もしくは配列のＣ−末端側の配列に保護側鎖−官能基および／またはＡｃ、Ｆmoc、Ｂpoc、Ｔrt、ＡllocおよびＢocから選択されるＮ−末端保護官能基ありまたはなしのＰ he、Ｌeu、Ｍet、Ｓer、ＬysまたはＴyrで開始するアミノ酸配列、Ｂは、ＯＨ、ＮＨ₂およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選択される保護基、保護側鎖−官能基ありまたはなしでＣ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わるＬeu、ＬysまたはＡ rgから選択される、Ｌ−またはＤ−形のアミノ酸、保護側鎖−官能基ありまたはなしで、Ｃ−末端アミド、遊離カルボン酸またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリル、アダマンチル、ベンジルおよびｔ−ブチルから選ばれる保護基で終わる、配列のＮ −末端側がＬeu、ＬysまたはＡrgで開始する、アミノ酸配列である、請求項１記載のペプチド。３．ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＡla；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＩleおよびＺがＩle；ＸがＧly、ＹがＰecおよびＺがＩle；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro である、請求項１記載のペプチド。４．ＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡla、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＡsp、ＹがＰroおよびＺがＩle；ＸがＳer、ＹがＰroおよびＺがＰhe；またはＸがＧly、ＹがＰroおよびＺがＰro である、請求項３記載のペプチド。５．ＸがＧly、Ａla、ＡspまたはＳerからなる群から選択される、請求項２記載のペプチド。６．Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１)；Ｆmoc−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１)；Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｇly−ＯＨ(配列番号２)；Ｈ−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ａla−ＯＨ(配列番号３)；Ｈ−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｔyr−ＯＨ(配列番号４)；Ｈ−Ｔrp−Ｐro−Ｃys−Ｇly−ＯＨ(配列番号３２)；Ｈ−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号５)；Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−ＮＨ₂(配列番号６)；Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−ＯＨ(配列番号７)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｄ−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号９)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａrg−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１０)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｉle−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１１)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａsp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１２)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｔrp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１３)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｉle−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１４)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐec−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１５)；Ｈ−Ａla−Ｖal−Ｔrp−Ｔhr−Ｐro−Ｃys−Ｔyr−ＯＨ(配列番号３３)；Ｈ−Ｔyr−Ｐhe−Ｔyr−Ｔhr−Ｐec−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１６)；Ｈ−Ｐhe−Ｖal−Ｍet−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１７)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｔyr−Ｓer−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１８)；Ｈ−Ｉle−Ｓer−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−Ｌys−ＯＨ(配列番号１９)；Ｈ−Ｐhe−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号２０)；Ｈ−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＮＨ₂(配列番号２１)；Ｈ−Ｇlu−Ｌys−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｔyr−Ａrg−ＯＨ(配列番号２２)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＯＨ(配列番号２３)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＮＨ₂(配列番号２４) ；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＯＡllyl(配列番号２３)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−ＮＨ₂(配列番号２５)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−ＯＨ(配列番号２６)；Ｈ−Ｐhe−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−ＮＨ₂(配列番号２７)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−Ｌeu−Ｍ et-Ｇlu−ＮＨ₂(配列番号２８)；Ｈ−Ｐhe−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−Ｌeu−Ｍ et-Ｇlu−ＮＨ₂(配列番号２９)；Ｆmoc−Ｐhe−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−Ａsn−Ａrg−Ｌeu −Ｍet−Ｇlu−ＮＨ₂(配列番号２９)；またはＨ−Ｐhe−Ｃys−Ｌeu−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−ＯＨ(配列番号３０)；である、請求項２記載のペプチド。７．そのホモダイマーの形である、請求項６記載のペプチド。である、請求項７記載のペプチド。９．Ｈ−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１)；Ｈ−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ａla−ＯＨ(配列番号３)；Ｈ−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号５)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａla−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号９)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ａsp−Ｐro−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１２)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｉle−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１４)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐec−Ｃys−Ｉle−ＯＨ(配列番号１５)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｔyr−Ｓer−Ｐro−Ｃys−Ｐhe−ＯＨ(配列番号１８)；Ｈ−Ｌeu−Ｌeu−Ｐhe−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｉle−Ｌeu−ＯＨ(配列番号２３)；Ｈ−Ｐhe−Ｃys−Ｌeu−Ｇly−Ｐro−Ｃys−Ｐro−ＯＨ(配列番号３０)；である、請求項２記載のペプチド。１０．治療に使用する、請求項１記載のペプチド。１１．免疫調節剤として使用する、請求項１記載のペプチド。１２．免疫調節作用を有する医薬を製造するための、請求項１記載のペプチドの使用。１３．請求項１記載のペプチドの有効量を、免疫調節が必要な宿主に投与する、免疫調節をする方法。１４．薬学的に許容可能な担体と共に、活性剤として請求項１記載のペプチドを含む、医薬組成物。１５．アミノ酸を自動合成機に使用するための固相に連続して結合させるか、またはアミノ酸を好適なアミノ酸誘導体として溶液中で段階的に結合させる、請求項１記載のペプチドの製造法。