JPH10507457A - ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン誘導体の製造方法 - Google Patents

４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン誘導体の製造方法

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JPH10507457A JP8513527A JP51352796A JPH10507457A JP H10507457 A JPH10507457 A JP H10507457A JP 8513527 A JP8513527 A JP 8513527A JP 51352796 A JP51352796 A JP 51352796A JP H10507457 A JPH10507457 A JP H10507457A
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Abstract

(57)【要約】 ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン誘導体を製造するため、特に新規なブロモ−Ｎ−脱メチルガランタミン（４）及び新規なブロモガランタミン（５）を経てガランタミン（６）の製造を促進する方法が提案される。この方法では、化合物（２）が化合物（３）に酸化的に環化される。該化合物（３）はＬ−セレクトライドで、検出しうる量のエピブロモ−Ｎ−脱メチルガランタミンを形成することなく、新規なブロモ−Ｎ−脱メチルガランタミン（４）へジアステレオ選択的に還元される。新規なブロモガンタミン（５）は、メチル化によって得られ、この（５）から臭素を脱離して、（＋／−）ガランタミン（６）を製造する。純粋なエナンチオマーをキラルな酸（特に酒石酸）の塩として沈殿させることによって得る。以下の反応ダイアグラムで示される方法は、高収率で純粋な生成物を全ての段階で与え、従って、この方法は工業的スケールで行うことができる。

Description

【発明の詳細な説明】４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３ ，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン誘導体の製造方法 本発明は、下記一般式（Ｉ）の４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒド ロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン誘導体又は これらの塩の製造方法に関する。 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1及びＹ2は、同一であるか、又は異なってお り、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はアルコキシ基、低級 の任意に分岐したアルキル基であって、例えば少なくとも１つのハロゲンで任意 に置換されたもの、低級の任意に分岐したアルケニル基、低級の任意に分岐した アルキニル基、任意に置換されたアリール、アラルキル又はアラロキシアルキル 基であって、これらのアルキル基が任意に分岐したもの、及びこれらの芳香族核 が任意に置換されたもの、ホルミル又は直鎖若しくは分岐のアルキルカルボニル 、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ア リールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、 アラルキルスルホニル又はアリールスルホニルであって、無置換であるか、又は １以上のハロゲンで置換されたものであるか、又はＹ1及びＹ2は一緒になって＝ Ｏとなる。更に、Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級の任意に分岐 した少なくとも１つのアルキル基、低級の任意に分岐した少なくとも１つのアル ケン基、低級の任意 に分岐した少なくとも１つのアルキン基、低級の任意に分岐した少なくとも１つ のアルコキシ基によって、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素によって又は幾つかの 同一又は異なったハロゲンによって、ハロゲンによって又は幾つかの同一若しく は異なったハロゲンによって置換された少なくとも１つのアルキル（例えば、ク ロロメチル及びトリフルオロメチル）、任意に置換された少なくとも１つのアラ ルキル基及び／又は少なくとも１つのヒドロキシル基、１級、２級若しくは３級 アミノ基、ニトロ基、ニトリル基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アル デヒド基、カルボン酸基、又はカルボン酸基の全ての誘導体（例えばエステル、 アミド及びハライド）によって任意に一置換又は多置換される。 本発明は更に、下記一般式（II）の４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサ ヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン誘導体 の製造方法に関する。 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1及びＹ2並びにＡは、式（Ｉ）に対して先に 与えられた意味であり、Ｚ-は、タータレート（tarttrate）、ラクテート（lact ate）、シトレート（citrate）、アセテート又はマレエート（maleate）のよう な薬学的に有効な酸の有機アニオン、又はフルオライド、クロライド、ブロマイ ド、アイオダイド、サルフェート（sulfate）、ホスフェート若しくはクロレー ト（chlorate）のような無機アニオンであり、Ｒ5は水素、ホルミル、直鎖若し くは分岐したアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニ ル、アリールカルボニル又はアラルキルカルボニルであって、無置換であるか、 又は少なくとも１つのハロゲンで置換されたもの、又は直鎖若しくは分岐したア ルキルオキシカルボニル、ア リールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、 アリールスルホニル又はアラルキルスルホニルであって、無置換であるか、又は １以上のハロゲンで置換されたものである。 置換基Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ1,2、Ｙ1,2の好ましいものは以下の通りである。 、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6：水素、直鎖若しくは分岐したアルキル、アルケニル 、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はアラル キルカルボニルであって、無置換であるか、又は１以上のハロゲンで置換された もの、又はこれらの基の任意の組み合わせ。 Ｘ1、Ｘ2：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ-、ｔ−ブチル及びいずれかの組み合わ せ。 Ｙ1、Ｙ2：Ｈ、Ｏ−Ｒ6、並びにＹ1及びＹ2＝Ｏ。 Ｒ4、Ｒ5：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6に対して述べた好ましい意味、及び直鎖又は 分岐したアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシ カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアラルキルスルホニ ルであって、無置換であるか、又は１以上のハロゲンで置換されたもの。 ガランタミンは、ヒガンバナ科（Amaryllidaceae）のタイプの植物に主として 存在する高い薬学的活性のアルカイロイドである。選択的なアセチルコリンエス テラーゼ阻害剤としてのその作用及びアルツハイマー病に対するその関連した使 用が特に強調されている。ガランタミンは、今までのところ、カフカス地方のス ノードロップのガランタスヴォロノイ（woronoyi）から、ＵＳ＄３０，０００／ ｋｇ以上のコストで毎年数ｋｇの量で単離されている。ガランタミンの合成は、 １９６０年代末から基本的には公知であるが、これには、長く、全収率の低い非 経済的な反応経路が使用されている。 上記一般式（Ｉ）及び（II）の幾つかの化合物の合成は、本質的には公知であ り、文献に開示されている。従って、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェ ニル）−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシル−フェニルエチルアミンを種々の酸化剤 の補助のもとに酸化的に環化させ、ナルヴェジン（narwedine）誘導体（ナルヴ ェジンは、ガランタミンの前駆体であるが、すでにガランタミンに特徴的な環構 造を有している。）を得る［Lit.1-2］。概して収率は理論量の１％以下であ る。従って、構造は示されうるが、ガランタミンを薬学的に興味のあるｋｇ量で 製造することはできない。 最適化された方法（特に、Kametani，Lit．３−７，22）は、Ｎ−メチル−ベ ンズアミド及びフェニルアセトアミド誘導体のこの環化を４０％までの収率で開 示しているが、全収率は低く、工業的な利用は不可能である。更に、文献では、 Ｎ，Ｎ−二置換フェニルエチルアミン誘導体の環化（Lit．8）及び電気化学的（ Lit．9-12）、微生物学的（Lit．14-15）、酵素的（lit．8）及び擬生物学的方 法(Lit．14-15)が報告されている。文献２３には、イソバニリンから４４％の全 収率でナルヴェジンの製造を開示しているが、等モル量のパラジウムとチタニウ ムトリフルオロアセテートを使用するため、この合成は不経済となっている。こ の経路（lit．23）で得られる（＋／−）ナルヴェジンは、文献２４では、所望 の（−）ナルヴェジンに富んでおり、これはＬ−セレクトライドを用いて好収率 でガランタミンに変換される。 文献８は、酸化的環化が２１％の収率で開示された合成を提案しているが、エ ナンチオマーの分離は示されていない。ブロモナルヴェジンをＴＨＦ中でＬｉＡ ｌＨ4で還元し、（＋／−）ガランタミンと（＋／−）エピガランタミンの５３ ：３１のジアステレオマー混合物を形成させることも公知である。 本発明は、大量の表題物質を再現可能な方法で、かつ工業的ステップ及び全収 率の改善された収率で製造することができる合成方法を開発する目的に基づいて いる。 この目的は、請求の範囲第１項及び第２項に記載の方法、本発明の好ましく、 有利な変更及び態様に関連した従属項によって本発明に従って達成される。特に 、以下の本発明の評価は優位であることを証明している。 ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルムのトルエンでの置き換え。ハロゲン化溶 媒は、今日、これらの毒性、これらの廃棄の困難さ、及びこれらの環境に対する 非許容性ゆえに工業的溶媒としてはほとんど使用されていない。対照的に、トル エンは、これらの不利益を有していない。 抽出による処理は有機溶媒を必要とする。本発明では、ほとんどの段階の処理 操作は、反応生成物が溶液から結晶状態で通常得られるように最適化されうる。 従って、クロマトグラフィーによる精製段階又は抽出をほとんど避けることがで きる。 更に、パラメータを改善することによって収率を非常に狭い範囲で再現するこ とができ、主生成物の純度及び複製生物の含量をこれらの反応に従って明確にす ることができる。個々の段階及び全収率の改善された再現可能な収率が本発明の 方法で可能である。とりわけ、本発明は、ブロモホルミルナルヴェジンが還元剤 で還元される方法を提供する。Ｌ−セレクトライドを還元剤として使用でき、こ の還元は、ジアステレオ選択的に高収率（例えば８５％）でＮ−脱メチルブロモ ガランタミン（これは、エシュバイラー−クラーク及び脱臭素化に従ったＮ−メ チル化により（±）ガランタミンに変換されうる。）に導く。この方法では、ク ロマトグラフィー法で反応生成物中の（＋／−）エピガランタミンを検出するこ とはできない。ガランタミン及びガランタミン誘導体は、文献に（請求の範囲第 ６４項から第６７項に示した化合物を参照。）開示されていない中間体を介して 本発明に従った方法によって工業的スケールで製造することができる。 従来技術に比べて得られた生成物の収量及び純度に関してかなり改善され、工 業的スケールで行うことができる本発明の方法は以下の例を介して説明されうる 。 下記一般式（Ｉ）の４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ− ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン誘導体又はこれらの塩 を合成するために、 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1及びＹ2は同一であるが、又は異なっており 、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル若しくはアルコキシ基、低 級の任意に分岐し、任意に置換されたアルキル基、低級の任意に分岐したアルキ ル基、低級の任意に分岐したアルキン基、任意に置換されたア リール、アラルキル若しくはアリールオキシアルキル基であって、これらのアル キル鎖が任意に分岐しており、これらの芳香核が任意に置換されたもの、ホルミ ル基、又は直鎖若しくは分岐したアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ア ラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、 アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル若し くはアリールスルホニルであって、無置換であるか又は１以上のハロゲンで置換 されたものであり、及びＹ1、Ｙ2が＝Ｏ（ケトン）である。 Ａは、ベンゼン核であって、該ベンゼン核が、低級の任意に分岐した少なく とも１つのアルキル基、低級の任意に分岐した少なくとも１つのアルケン基、低 級の任意に分岐した少なくとも１つのアルキン基、低級の任意に分岐したアルコ キシ基によって、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素によって、又は幾つかの同 一若しくは異なったハロゲンによって、少なくとも一置換されたアルキル基（例 えばクロロメチル及びトリフルオロメチル）、任意に置換された少なくとも１つ のアラルキル基、少なくとも１つのヒドロキシル基、１級、２級若しくは３級ア ミノ基、ニトロ基、ニトリル基、アルキルアミノ基若しくはアリールアミノ基、 アルデヒド基、カルボン酸基及びカルボン酸基の全ての誘導体（例えばエステル 、アミド及びハライド）で任意に一置換又は多置換されたものである。 引き続きの還元を伴う縮合ステップ、Ｎ−ホルミル化又はＮ−保護基の導入、臭 素化（これはまた、全体に渡る反応式に従えば、イソバニリンの段階ですでに行 いうる。）、酸化的環化、還元、還元剤の性質に依存して追加のＮ−メチル化、 及び光学異性体の分離を具備した方法を使用する。要求される場合には、上記方 法の個々の工程は省略することもできる。 本発明はまた、表題化合物の塩の製造に関する。 一般式（Ｉ）の化合物は、有機酸及び無機酸に変換されうる。 例えば、塩酸及び臭素酸、硫酸及びリン酸、並びに過塩素酸のような鉱酸、 乳酸、置換及び無置換の酒石酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、安息香酸、β− ナフトエ酸、アジピン酸等のような薬学的に許容しうる有機酸の塩に変換されう る。 幾つかの場合、本発明の方法で新規な化合物が生じる。新規な化合物には、下 式のブロモガランタミン 下式のエピブロモガランタミン 下式のＮ−脱メチルブロモガランタミン 及び下式のＮ−脱メチル−エピブロモガランタミン が含まれる。 本発明はまた、例により先に説明した方法で、下記一般式（II）の４ａ，５， ９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ ］［２］ベンズアゼピンの置換された誘導体の塩の製造に関する。 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1及びＹ2並びにＡは式（Ｉ）で先に与えられ た意味であり、Ｚ-はタータレート（tartrate）、ラクテート（lactate）、シト レート（citrate）、アセテート、マレエート（maleate）等のような薬学的に有 効な酸の有機アニオン、又はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素アニオン、又は サルフェート（sulfate）若しくはホスフェート、又はクロレート（chlorate） アニオンのような無機アニオンであり、Ｒ5は、水素原子、低級の直鎖若しくは 分岐したアルキル基、アリール若しくはアラルキル基であって、アルキル鎖が分 岐若しくは直鎖であるものである。 本発明に従って得ることができる化合物及びその塩には、少なくとも２つの不 斉中心が含まれ、従って、これらは幾つかの立体異性体の形態で存在しうる。本 発明はまた、得られたジアステレオマー又はラセミ体を光学的に純粋な対掌体に 分離すること、及びこれらの混合物に関する。 上記ステップは、一般的に及び以下のような例によって行われうる。 １． 縮合及び還元 一般式（Ｉ）及び（II）の化合物を製造するために、Ｒ4＝Ｈである一般式（ Ｖ）の置換された誘導体を以下の手順によって製造する。この手順では、一般式 （III）の化合物（但し、Ｒ1及びＲ2は水素、低級の直鎖若しくは分岐したア ルキル又はアリール又はアラルキルであって、アルキル鎖が直鎖若しくは分岐し たもの、並びにアルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルカルボ ニル、又は一緒になった（Ｒ1＝Ｒ2＝−ＣＨ2−）アルキル基、又はこれらの基 の組み合わせであり、Ｘ1＝Ｈ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はｔ−ブチルで ある。）を、チラミン又は置換されたチラミン（Ｒ3＝水素、低級の分岐若しく は直鎖アルキル、アリール又はアルキル鎖が分岐若しくは直鎖のアラルキル、並 びにアルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルカルボニルである 。）と縮合反応にかける。ここでの方法は以下の通りでありうる。 ９：１から１：９の比、主に１：１の比で、等モルの（III）及び（IV）と、 高級アルコールを含むトルエン、キシレン若しくはベンゼン又はこれらの混合溶 媒、主にｎ−ブタノールを含むトルエンの溶液（濃度１〜３０％）を、還流温度 で反応し、水を分離除去する。次に、溶媒を蒸留により分離除去して、＞９５％ の程度まで回収し、残渣を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ− プロパノール、メチルグリコール又はエチルグリコールのようなアルコール、水 、氷酢酸又はこれらの溶媒の混合物、主にメタノールに１〜３０％の濃度で溶解 し、０．６から５等量、好ましくは０．６５から０．７等量の、水素化ホウ素ナ トリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド及びＬｉ ＡｌＨ4、及びこれらの混合物のような還元剤、主に水素化ホウ素ナトリウムを 粉末又は顆粒の形態で、−３０℃から還流温度までにおいて、一部づつ添加する ことによって還元する。縮合生成物（Ｖ）を、濾過によって８０から８５％の収 量で、第一のフラクションとしてアルコール溶液から濾過する。１５から３０％ の容積まで蒸留によってアルコール溶液を処理し、第二のフラクションを濾過し 、収量が理論量の９０から９５％に増加する。この他の方法として、反応溶液を 水にあけ、これにより結晶性生成物（Ｖ）を沈殿させ、吸引濾過し、乾燥した後 、９５％間での収率を得る。 ２． Ｎ−ホルミル化又はＮ−保護基： Ｒ4＝ホルミル又は直鎖若しくは分岐したアラルキル、アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、 アラルキルスルホニル又はアリールスルホニルであって、無置換であるか又は１ 以上のハロゲンで置換されたものである式（Ｖ）の酸化的環化のための出発物質 は、Ｒ4＝Ｈである化合物（Ｖ）と、対応する酸、エステル、無水物、ハライド 、アジド、カーボネート又はこれらの保護基の他の反応性誘導体との反応によっ て製造されうる。 特に、Ｒ4＝Ｈである一般式（Ｖ）の化合物を、等モルから５０倍モル量のギ 酸エチル、及び触媒量のギ酸（（０．００１から１等量）を含むＴＨＦ、ジオキ サン、ＤＭＦ、トルエン、キシレン、又はこれらの溶媒の混合物の溶媒中で、０ ℃から還流温度で反応し、Ｒ4＝ＣＨＯである一般式（Ｖ）の化合物を得る。こ のプロセスで溶媒を真空蒸留によって除去し、蒸留残渣を、水及び氷を一部ずつ 加えて結晶化させ、生成物を濾過により９０％の収量で、＞９５％の含量で得る 。 ３． 臭素化 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3＝低級の直鎖又は分岐したアルキル、アリール、アラルキル、 アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はアラルキルカルボニルであり、Ｘ1 、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ4＝ホルミル、又は直鎖若しくは分岐したアラルキル、アルキル カルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカル ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルス ルホニル、アラルキルスルホニル又はアリールスルホニルであって無置換である か、又は１以上のハロゲンで置換されたものである一般式（Ｖ）の化合物におい ては、反応は以下のように行う。即ち、クロロホルム又は塩化メチレンのような ハロゲン化溶媒とアルコール（メタノール、エタノール、メチルグリコール、エ チルグリコール、エチレングリコール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール） との９：１から１：９、好ましくは３：２から２：３の比の混合溶媒中、及び純 粋なアルコール（メタノール、エタノール、メチルグリコール、エチルグリコー ル、エチレングリコール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール）の溶媒中、及 び９：１から１：９、好ましくは３：２から２：３の比でのこれらの混合物、好 ましくはエタノール／メチルグリコール中、９０から１００％の含量で、−８０ から＋６０℃、好ましくは−４０から０℃の温度において、０．５ｇから２０ｇ ／溶媒１００mlの濃度で、前記溶媒に１から９０％、好ましくは２から１０％の 濃度で元素状臭素を加えることによって得られる臭素試薬の１．０から３．０、 好ましくは１．４から１．７等量（該臭素試薬の添加時間は１０分から４時間、 好ましくは１５から３０分）と反応すれば、０．５から２４時間好ましくは３０ から６０分の反応時間後、及び後処理（１０から２５％の容積まで蒸留により濃 縮し、１０から５０倍量の氷−水にあけ、濾過し、乾燥する。）の後、Ｘ1＝Ｂ ｒである式（Ｖ）の化合物が理論量の９０から９６％の収率で得られる。 Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ4＝ＣＨＯである中間体（Ｖ）又は多臭素化された中間体の製造 は、以下の通りである。 ルート１（全工程反応式１８ページ参照）：Ｘ1、Ｘ2＝Ｈであり、Ｒ4＝Ｃ ＨＯである式（Ｖ）の化合物を与えられた操作指示に従って臭素化すると、例え ば、８２％の生成物、６％の前駆体、８％のＸ2＝Ｂｒである副生成物及び５％ の高度に臭素化された生成物が得られる。（ＨＰＬＣ、リクロソルブ（Lichro-s orb）ＲＰ１８、５μ、３００／４mm、溶出液ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ ６：４、２８０ nm）。臭素化方法を変更すると、上述の生成物の比も変化する（通常、より高度 に臭素化された生成物がより高含量で生成する。）。酸化的環化反応の後、所望 の一般式（Ｉ）の化合物（Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ4＝ＣＨＯ及びＹ1＝Ｙ2＝Ｏ）に加えて 、一般式（Ｖ）（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｂｒ、Ｒ4＝ＣＨＯ）の化合物の含量に対応した含 量で前駆体が検出され（ＨＰＬＣ、リクロソルブＳｉ６０、１０μ、３００／４ mm、溶出液：ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ ９５：５、２５４nm）、分取用クロマトグ ラフィー（シリカゲル６０、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ １〜５％）によって単離さ れうる。Ｌ−セレクトライド又は他の還元剤での還元の後、より高度に臭素化さ れたナルヴェジン（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｂｒ）を同様にしてガランタミンに還元するか、 又は分取クロマトグラフィーによって分離除去する。 ルート２：（全反応式、１８ページ参照） ベラトルムアルデヒド（veratrumaldehyde）から出発し、６−ブロモ−イソバ ニリンを経て、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ4＝ＣＨＯである式（Ｖ）の化合物を、縮合及びＮ −ホルミル化によって、より高度に臭素化された副生生物を生じることなく製造 することができる、 ４． 酸化的環化 Ｒ2＝水素、低級の分岐若しくは直鎖のアルキル、アリール、又はアルキル鎖 が分岐しているか若しくは直鎖のアラルキル、又はアルキルカルボニル、アリー ルカルボニル及びアラルキルカルボニル、又はこれらの基の組み合わせであり、 Ｘ1＝Ｈ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はｔ−ブチルであり、Ｒ4＝ホルミル、 又は直鎖若しくは分岐したアラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニ ル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ ニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニ ル又はアリールスルホニルであって、無置換であるか、又は１以上のハロゲンで 置換されたものであり、Ｒ3＝水素である一般式（Ｖ）を酸化的に環化し、一般 式（Ｉ）の化合物（但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1は先に定義した通りであり、Ｙ1，Ｙ2 ＝Ｏ（ケトン）であり、Ｘ2＝Ｈ又はＢｒである。）を得るためには、反応を以 下のように行う。即ち、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジ オキサン、酸、氷酢酸、水、これらのアルコール（メタノール、エタノール、メ チルグリコール、エチルグリコール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール）と の混合物（９：１から１：９の比）、更に、トルエン、キシレン又はベンゼン、 主にキシレン及びトルエンのような溶媒中、０．０５ｇから１０ｇ／溶媒１００ mlの濃度において、０．１％から飽和溶液若しくは懸濁液、主に５から２０％の 濃度の炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はピリジン、好 ましくは炭酸カリウム、及び４〜１０等量、好ましくは５．５〜６等量のＰｂ（ ＯＡｃ）4、ＫＭｎＯ4、ＦｅＣｌ3、フェリシアン化カリウム又はＨ2Ｏ2、好ま しくはフェリシアン化カリウムを用い、必要であれば、アリカート(Aliquat)若 しくはクラウンエーテルのような相間移動触媒、並びにアスコルビン酸、ＣｕＣ ｌ若しくはトリフルオロ酢酸を加えて、−４０℃から還流温度、主に５０から８ ０℃の温度で、固体として、溶媒中の溶液として又は懸濁液として、好ましくは 固体としての前駆体を迅速に若しくは一部ずつ加え、１０分から７２時間、主に １５から４５分の反応時間で、好ましくは撹拌機及びホモジナイザーを用いて激 しく機械撹拌しながら、必要であれば、Ｎ2、ＣＯ2若しくはアルゴン、主にアル ゴンのような不活性ガス下で反応を行う。トルエン層の濾過、層分離及び真 空蒸留による後処理で、粗生成物を５から６５％の収率で得る。環化生成物の精 製によってこの粗生成物から５から５０％の収率が得られる。 ５． 還元 Ｒ2が、低級の直鎖若しくは分岐したアルキル、アリール、アラルキル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル又はアラルキルカルボニルであり、Ｘ1、 Ｘ2がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はｔ−ブチルであり、Ｒ4がホルミル、又は 直鎖若しくは分岐したアラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、 アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル 、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル又 はアリールスルホニルであって、無置換であるか、又は１以上のハロゲンによっ て置換されたものであり、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ（ブロモナルヴェジンタイプ）である一 般式（Ｉ）の化合物を還元するためには、ＤｉＢＡｌ−Ｈ、ＤｉＢＡｌ−Ｈ／Ｚ ｎＣｌ2、Ａｌイソプロピレート、Ｒｅｄ−Ａｌ、Ｋ−セレクトライド、Ｌ−セ レクトライド、ＫＳ−セレクトライド、ＬＳ−セレクトライド、Ｌｉ−トリ−ｔ −ブトキシ−ＡｌＨ、Ｌｉートリ−エトキシ−ＡｌＨ、９−ＢＢＮ、スーパーハ イドライド、ＮａＢＨ4、Ｚｎ（ＢＨ4）2、ＡｌＨ3、ＡｌＣｌ2Ｈ、又はこれら の還元剤の組み合わせを用いて、以下の手順に従う。還元は、ジエチルエーテル 、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン又はベンゼンのような溶 媒中において、−５０℃から還流温度の温度で、等モル若しくは過剰の還元剤を 出発物質に加えるか、逆に、出発物質を還元剤に加えることによって行われる。 アルカリ性（主にＮＨ4ＯＨ）又は酸性（主に２Ｎ ＨＣｌ）処理し、引き続き トルエン、キシレン、ベンゼン、酢酸エチル、エーテル、クロロホルム又は塩化 メチレンのような溶媒で抽出した後、粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、 必要であれば、ジアステレオマーを単離するか、又は粗生成物を直接に更なる反 応にかける。 特に、Ｎ−脱メチルブロモガランタミンは、カラムクロマトグラフィーによる 精製の後に、Ｌ−セレクトライド又はＫ−セレクトライドでブロモ−Ｎ−ホルミ ルナルヴェジン（ナルヴェジンを使用する場合のLit．24とは対照的である。） を還元することによって理論量の７０から８５％の収率でジアステレオ選択的に 得られる。エピ−Ｎ−脱メチルブロモガランタミンはクロマトグラフィー法で検 出されなかった。 Ｎ−脱メチルブロモガランタミンは、例えば５から５０倍過剰のギ酸及びホル ムアルデヒド水溶液中で１０分から数時間煮沸することによってＮ−メチル化に より理論量の８０〜９０％の収率でブロモガランタミンに変換される。 ブロモガランタミンは、例えば０．１から１５％のパラジウム／活性炭触媒の 存在下、５から５０倍モル過剰のギ酸及びトリエチルアミンを用いて、１から１ ２時間還流温度で加熱し、臭素を除去することによってガランタミンに変換され る。収率：理論量の７０から８０％。 各反応段階はまた、中間体の単離及び精製をせずに行うことができる。 約１：１の比のＮ−脱メチルブロモガランタミン及びエピ−Ｎ−脱メチルブロ モガランタミン混合物は、前駆体をＬｉ−トリ−ｔ−ブトキシ−ＡｌＨで還元す ることによって得られる。 ＤｉＢＡｌ−Ｈでの還元は、４３％のブロモガランタミンと４１％のエピブロ モガランタミンを与える。 Ｌｉ−ＡｌＨ4／無水Ｈ2ＳＯ4での還元も約３：１の比でブロモガランタミン とエピブロモガランタミンを与える。 還元は、例えば以下に説明するようにも行われうる。 Ｒ2＝アルキル、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ（ケトン） である一般式（Ｉ）の化合物を還元するためには、前駆体を、ＴＨＦ、ジオキサ ン又は他のエーテル、主にＴＨＦ中に、０．１から２０ｇ／１００mlの濃度で加 熱することによって溶解する。次に、３から５、主に３．５等量のＬ−セレクト ライドの主に１モルＴＨＦ溶液を−５０から還流温度、主に０〜２０℃の温度で 添加し、混合物を２０から４８時間、主に１時間撹拌して反応する。還元剤と形 成された錯体を水及び水酸化アンモニウムを加えて分解し、過剰の有機溶媒を３ ０℃以下に加熱しながら真空下にエバポレートして除く。エーテル（例えば、ジ エチルエーテル）、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム、塩化メチレン、ト ルエン、ベンゼン又はキシレンのような溶媒で抽出してＮ−脱メチルブロモガラ ンタミンを粗生成物として理論量の９０から１００％の収率で得る。 Ｎ−脱メチルブロモガランタミンをモノメチル化するためには、５から３０倍 モル過剰のギ酸及びホルムアルデヒド水溶液（３７％）中のＮ−脱メチルブロモ ガランタミン溶液を、有機溶媒を用いて、又は有機溶媒を用いずに１０分から２ 時間、主に１５から２０分間流温度で加熱する。 ブロモガランタミン又はエピブロモガランタミンを脱臭素化するためには、ブ ロモ−又はエピブロモガランタミンを、５から５０倍モル過剰のギ酸及びトリエ チルアミン中において、有機溶媒を用いて、又は有機溶媒を用いずに、０．１か ら１５％のパラジウム／活性炭触媒の存在下、１から１２時間、主に２．５時間 還流温度で加熱する。 Ｒ2＝アルキル、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ（ケトン） である一般式（Ｉ）の化合物を還元するには、前駆体をベンゼン、トルエン、キ シレン、主にトルエンのような不活性有機溶媒中に、０．１から２０ｇ／１００ mlの濃度で懸濁し、３から５、主に３．５等量のＤｉＢＡｌ−Ｈを主にトルエン の１．５モル溶液として、−５０から還流温度、主に０℃から２０℃の温度で滴 下する。次に、この混合物をこの温度で２０分から１２時間、主に３０分から１ ．５時間撹拌し、形成された錯体を水及び水酸化アンモニウムで分解し、混合物 をトルエンで抽出し、粗生成物（理論量の９０から１００％）をカラムクロマト グラフィー（シリカゲル、アセトン／ヘキサン １：１）によって４３％のブロ モガランタミンと４１％のエピブロモガランタミンに分離する。 ６． 光学異性体の分離 Ａ、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2が先に述べた意味である一般式（Ｉ）のキラルな４ ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３， ２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン（Ｙ1＝Ｈ、ＯＨ；Ｙ2＝Ｈ、ＯＨ）を、光学的 に純粋な対掌体に分離するために、キラルな酸との塩の分別結晶化法を使用しう る。分別結晶化によるナルヴェジンタイプの化合物（Ｙ1及びＹ2が共に＝Ｏ（ケ トン）である一般式（Ｉ）の化合物）の（＋）及び（−）異性体の分離は以下の ようにして行われる。５から５０倍量の溶媒（例えば、水、メタノール、エタノ ール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン又はこれらの混合溶媒）中の 光学異性体の溶液又は懸濁液を、上記溶媒の１つに溶解された、等モル量又 は過剰量のキラルな酸（無置換又は一置換若しくは多置換された＋又は−酒石酸 、クエン酸、乳酸、α−メトキシフェニル酢酸、カンファースルホン酸及びこれ らの誘導体、好ましくはジ−ｐ−トリル（＋）酒石酸と混合し、この溶液に、天 然に存在する（−）ガランタミン誘導体とジ−ｐ−トリル（＋）酒石酸のような キラルな酸から調製された結晶を播き、−４０℃から＋２０℃、好ましくは０℃ で２から２４時間、又はこれ以上の間放置し、形成された結晶を濾過し、乾燥し 、次いで過剰のＮＨ4ＯＨを加え、混合物を、クロロホルム、塩化メチレン、酢 酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチ ルエーテル、石油エーテル、キシレン、ベンゼン、トルエン又は同様の溶媒のよ うな有機溶媒で抽出し、対応する（−）ガランタミン誘導体を溶媒の蒸留によっ て単離する。 このプロセスにおいて、母液を濃縮し、過剰のＮＨ4ＯＨに取り、有機溶媒（ 上述したようなもの）で抽出し、エバポレートして更にガランタミンのフラクシ ョンを得る。これから、例えばジ−ｐ−トリル（−）酒石酸のようなキラルな有 機酸の助けを借りて、上記と類似の方法で（＋）ガランタミン誘導体を得ること ができる。 本発明の方法で得られた生成物は、化学において慣例の方法、例えば分別蒸留 、結晶化又はクロマトグラフィーで精製することができる。 W.C．shieh及びJ.A．Carlsonは、（−）ガランタミンがコリン作動性機能を強 めた選択的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、アルツハイマー病に苦 しんでいる個体を治療するための製品と考えられることを報告した。 光学的に純粋な（−）ガランタミンを製造するためには、触媒量の（−）ナル ヴェジン種結晶又は（＋）ナルヴェジン種結晶を（±）ナルヴェジン溶液に加え 、結晶化を起こさせることが提案される。この手順では、（−）ナルヴェジンが 、（±）ナルヴェジンを含有する溶液から白色結晶の形態で結晶化される。還元 により（−）ナルヴェジンを（−）ガランタミンに変換するには、光学的に純粋 なナルヴェジンをジアステレオ選択的に還元することが提案される。ジアステレ オ選択的な結晶化によって得られる（−）ナルヴェジンを、−７８℃でＬ−セレ クトライドによって（−）ガランタミンにほぼ９９％の収率で立体特異的に還元 す る。この二段階プロセス（結晶化及び還元）でのラセミのナルヴェジンの（−） ガランタミンへの変換の全収率は９０％である。（±）ナルヴェジンの製造に関 する文献は、Lit．２３（Holtonら）であり、この方法は、化学両論量のパラジ ウム及びチタンが必要である。 この開示された方法の不利益の１つは、還元が−７８℃の開示されたプロセス 条件下で行われなければならないことである。更に、いくぶん微量のバッチ（２ ８５mgの前駆体）のみが開示されており、約２００倍量の溶媒中で行われ、ＣＨ2 Ｃｌ2／メタノール（６：１）を用いてクロマトグラフィーにより処理される。 本発明に従った方法の反応式を以下に示す。 本発明の方法の１つの変形に従えば、ナルヴェジンは、保護基として環状ケタ ール（Ｙ1，Ｙ2＝置換又は無置換環状ケタール又はチオケタール、例えばプロピ レングリコール：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2（ＣＨ3）−Ｏ）の導入、引き続きのＬｉＡ ｌＨ4での還元及びケタール保護基の解裂除去を経てＹ1，Ｙ2＝Ｏ（ケトン）で ある一般式（Ｉ）の環化された化合物から出発して得ることができる。ラセミの ナルヴェジン（又はＹ1，Ｙ2が＝Ｏ（ケトン）である一般式（Ｉ）の化合物）は 、触媒量の（＋）ガランタミン又は（−）ナルヴェジンを添加して富化され、（ −）ナルヴェジンを＞９８％のエナンチオマー純度で得ることができる。 本発明のこの変更の利点は、望まないエナンチオマーを所望のエナンチオマー に変換できることである。 ラセミのナルヴェジンは、触媒量の（−）ガランタミン又は（＋）ナルヴェジ ンを加えることによって、同様な方法で（＋）ナルヴェジンが富化されうる。富 化されたナルヴェジンは、Ｌ−セレクトライドを用いて好収率で光学的に純粋な ガランタミンに変換され、適切な処理によって遊離の塩、又は、直接に、臭素酸 塩が得られる。ガランタミン臭素酸塩は、該臭素酸塩の結晶化によって＞９９％ のエナンチオマー含量で得ることができる。この含量は、旋光度の測定、及びキ ラルな電解質中でのミクロキャピラリー電気泳動によるエナンチオマーの定量的 測定によって決定される。 上記ステップは、一般的に及び以下の例にしたがって行われうる。 ７． 保護基の導入 ケタール保護基を導入するためには、Ｙ1，Ｙ2が＝Ｏであり、Ｘ1がＢｒであ り、Ｒ1がＣＨＯである一般式（Ｉ）の化合物を、ベンゼン、トルエン又はキシ レン、主にトルエンのような溶媒中において、１から３０倍量のジオール（例え ば、エチレングリコール若しくはプロピレングリコール）、又はジチオール（例 えば、１，３−ジチオプロパン）と共に、ｐ−トルエンスルホン酸若しくは濃硫 酸又は他の酸の存在下、水分離器を使用して数時間還流温度で加熱する。この混 合物を引き続き冷却し、ジオール層（ジチオール層）を分離除去し、トルエンで 抽出し、得られたケタール（チオケタール）を、トルエン層をエバポレートする ことによって単離する。 ８． 還元、保護基の解裂除去 一般式（Ｉ）（主に、Ｘ1がＢｒであり、Ｒ4がＣＨＯであるもの。）の精製さ れた、又は粗製のケタール（チオケタール）はＬｉＡｌＨ4での還元、及び引き 続きのケタール基の分離除去によってナルヴェジンに変換される。例えば、一般 式（Ｉ）の化合物のプロピレングリコールケタールを、ＴＨＦに溶解し、化学量 論量の３から５倍のＬｉＡｌＨ4を加え、この混合物を１２時間還流温度で加熱 する。これによって、何れかのＸ1ＢｒもＸ1Ｈに変換され、Ｒ4ＣＨＯはＲ4ＣＨ3 に変換される。過剰のＬｉＡｌＨ4をＮＨ4ＯＨで分解し、濾過し、ＥｔＯＡｃ で抽出し、ケタール保護された一般式（Ｉ）のナルヴェジンタイプの化合物を得 る。酸、主に２Ｎ塩酸中で粗生成物を加熱し、ＮＨ4ＯＨで混合物をアルカリ性 にすると、式（Ｉ）のナルヴェジンタイプ化合物が好収率（約８０％）で得られ る。混合物をＬｉＡｌＨ4を用いて−１０°から０℃で２時間撹拌し、次いでＮ Ｈ4ＯＨで加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出すると、ケタール保護されたＮ−脱メ チルブロモナルヴェジンが得られる。Ｌ−セレクトライドでの還元の方法に匹敵 する方法として、Ｒ4がＣＨ2−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を中間体として形成 させ、これを加水分解の間に分解させてＮ−脱メチル化合物を得る。２ＮＨＣｌ で処理することによって、ケタール基を解裂除去し、脱メチル−ブロモ−ナルヴ ェジンタイプの化合物を得る。脱メチル−ブロモ−ナルヴェジンタイプのＯ−保 護された化合物又は未保護の化合物のアルキル化、又はＮ−保護基の導入、及び 存在する何れかのＯ−保護基の解裂除去により、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ（ケトン）であり 、Ｒ4が置換若しくは無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又 はアラルキル、又は何れかの保護基である異なるように置換された一般式（Ｉ） のナルヴェジン又は四級化された一般式（II）の化合物を得る。例えば、Ｚｎ／ ＣａＣｌ2での脱臭素化で、Ｎ−置換されたナルヴェジンタイプの化合物を得る 。 Ｙ1，Ｙ2＝エチレングリコールケタールである一般式（Ｉ）の化合物を、ＴＨ Ｆ中４５〜５０℃で１２時間ＬｉＡｌＨ4を用いて加熱すると、対応するケター ル保護されたナルヴェジンが形成される。この前駆体を２４時間還流温度（６５ 〜６８℃）で加熱すると、環状ケタール構造が開き、Ｙ1が−ＣＨ2−Ｃ Ｈ2−ＯＨであり、ＹがＨである生成物が形成されるが、これは同様に、主に酸 、主に２ＮＨＣｌ中で加熱することによってナルヴェジンタイプの化合物に変換 されうる。 ＬｉＡｌＨ4での還元が、０℃で脱メチル−ブロモ−ナルヴェジンケタールに 、４５℃でナルヴェジンケタールに、７０℃、４８時間以上でガランタミンヒド ロキシエチルエーテルに、４５〜７０℃で、引き続きＨＣｌで処理する（ケター ルも解裂される。）とナルヴェジンに導くことは興味のあることである。 Ｘ1がＢｒであり、Ｒ4がＣＨＯである一般式（Ｉ）のケタール保護された化合 物をＺｎ／ＣａＣｌ2で還元すると、臭素が還元され、ケタール基が解裂除去さ れるが、Ｒ4のＣＨＯはそのまま残る。 ９． 富化 Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ（ケトン）であり、Ｒ4がＣＨ3である一般式（Ｉ）のラセミ化合 物を、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、メチレン グリコール、エチレングリコール又はこれらの混合溶媒のような溶媒中、１から ３０％のトリエチルアミン又は同様な塩基と共に還流温度で加熱し、光学的に純 粋な化合物、例えば（＋）ガランタミン、又は（−）ナルヴェジンを加える。例 えば、（＋）ガランタミン又は（−）ナルヴェジンの何れかを（−）ナルヴェジ ン用に使用し、（＋）ナルヴェジン用には、例えば（−）ガランタミン又は（＋ ）ナルヴェジンを使用し、混合物を段階中ゆっくり冷却する。 好ましくは、混合物を４０℃で１から１４日間撹拌し、次いで０から２０℃に 冷却し、沈殿した光学的に富化された結晶を単離し、マイクロキャピラリー電気 泳動によってエナンチオマーの含量が＞９８％であることを決定する。例えば、 ナルヴェジンに対しては、旋光度は４０５〜４０７°（２０℃、ｃ＝１／ＣＨＣ ｌ3）である。キラルな電解質中でのマイクロキャピラリー電気泳動による決定 で、＞９８％のエナンチオマー含量が得られた。 １０． 還元： ナルヴェジンタイプの光学的に純粋な化合物（Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ、ケトン）は、す でに与えられた指示と同様にして、Ｌ−セレクトライドを用いてガランタミンタ イプ（Ｙ1又はＹ2がＯＨである）の光学的に純粋な化合物にジアステレオ選 択的に変換されうる。ＨＢｒ水溶液での処理で、＞９９％のエナンチオマー含量 をゆする対応するガランタミン臭素酸塩を理論量の８７〜９５％の収率で得る。 １１． 臭素の解裂除去： Ｘ1がＢｒである一般式（Ｉ）の化合物を、水、メタノール、エタノール、イ ソ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はこれらの混合物、主に７０％エタノール のような溶媒に溶解し、１から５倍量の亜鉛末及び１から１０倍量のＣａＣｌ2 を加え、混合物を撹拌する。平均して１から２時間後に、固体を濾別し、溶液を エバポレートし、クロマトグラフィー（シリカゲル６０、例えばアセトン溶出液 ）にかけ、８０から８５％の脱臭素化生成物を得た。 LIt．24に開示された方法と比較して、この方法を工業的スケールでの手順が 可能となるように改善することができる。例えば、前駆体を、好ましくはＬ−セ レクトライドの１モルＴＨＦ溶液に室温で粉末の形態で加え、混合物を１時間撹 拌し、メタノールを加え、混合物をエバポレートする。エタノール（例えば５〜 ３０倍量）に取り、ＨＢｒ水溶液での酸性化で、ガランタミン臭素酸塩を＞９９ ％のエナンチオマー含量で９０から９５％の収率で得る。 上述の変形方法は幾つかの場合、新規な化合物を導くか、又は新規な化合物が 中間体として形成される。新規な化合物は以下の通りである。 ブロモ−Ｎ−ホルミル−ナルヴェジンプロピレングリコールケタール（５） ナルヴェジンプロピレングリコールケタール（６） ブロモ−Ｎ−ホルミル−ナルヴェジンエチレングリコールケタール（７） ナルヴェジンエチレングリコールケタール（８） Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ガランタミン（９） ブロモ−Ｎ−脱メチル−ナルヴェジンエチレングリコールケタール（１０） ブロモ−Ｎ−ベンジル−ナルヴェジンエチレングリコールケタール（１１） ブロモ−Ｎ−脱メチルナルヴェジン（１２） これらの化合物に対して与えられた番号は、以下に再現された反応式でも使用し た。 本発明の更なる変更に従えば、ナルヴェジンタイプのラセミ化合物を製造する ために使用される手順は以下の通りである。即ち、一般式（Ｉａ）の化合物は、 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は一般式（Ｉ）に関連して与えられた意味であ り、Ｚ1及びＺ2＝Ｏ、Ｓ又はＮであり、Ｙ1及びＹ2は＝Ｏ（ケトン）である。 下記一般式（va）の化合物の酸化的環化によって製造される。 但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は一般式（Ｖ）に関連して与えられ た意味であり、Ｚ1及びＺ2＝Ｏ、Ｓ又はＮである。 引き続き生成物を、例えば先に説明した７．）段階と同様の方法でケタール若 しくはチオケタール、又は環状ケタール若しくは環状チオケタールに変換し、先 に説明した８．）段階と同様にしてＬｉＡｌＨ4のような還元剤で還元し、ケタ ール若しくはチオケタールとして単離するか、又は好ましくは酸加水分解でナル ヴェジンタイプの対応する化合物に変換する。反応式は、総説「ベンズアゼピン タイプを経るナルヴェジンの合成（Ｚ2＝Ｈ2に対するもの）（Synthese von 種々の濃度でのアルコール分解の結果として形成されうる副生成物は式（VI） の化合物である。 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｚ1及びＺ2は一般式（Ia）に関連して説明され た意味であり、Ｒ7はケタールを製造するために使用されたアルコール又はチオ ール、例えば−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨ（プロピレングリコール基）であ る。 Ｌ−セレクトライドを用いた、一般式（Ia）の化合物（Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2 は一般式（Ｉ）に関連して与えられた定義であり、Ｚ1及びＺ2＝Ｏ、Ｓ又はＮで あり、Ｙ1及びＹ2は＝Ｏ（ケトン）である。）の還元でＹ1＝ＯＨ、Ｙ2＝Ｈであ る式（Ia）の化合物が得られる。 Ｙ1，Ｙ2＝Ｏである式(Ia)の化合物をＬｉＡｌＨ4で還元すると、ガランタミ ンタイプ（Ｙ1＝ＯＨ、Ｙ2＝Ｈ）とエピガランタミンタイプ（Ｙ1＝Ｈ、Ｙ2＝Ｏ Ｈ）の混合物（但し、Ｘ1、Ｘ2＝Ｂｒは、Ｘ1、Ｘ2＝ＨはＸ1、Ｘ2＝Ｈに還元さ れ、Ｚ＝ＯはＺ＝Ｈ2に還元される。）が約５：３の比で得られる。 開示された方法の変形は、一部で以下の新規な化合物を導く。 本発明の方法の例を以下に示す。 例１： Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ）−ベ ンジルアミン （一般式（Ｖ）：但し、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ、Ｒ2＝Ｍｅ） ２１７．５ｇ（１．４３mol）のイソバニリン及び２００ｇ（１．４５mol）の チラミンを、５ｌのガラス製二重壁容器中で２．５ｌのトルエン／ｎ−ブタノー ル（１：１）に懸濁し、この懸濁液を還流温度で水を除去しながら加熱した。 ４時間後溶媒を減圧下に蒸留して除き、残渣を２．５ｌのメタノールに取り、２ ５ｇのＮａＢＨ4（０．６６mol）を透明な溶液に加えた。反応混合物を０℃で４ 時間撹拌し、析出した沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥した。 収量：３３２．３ｇ（８５．１％） 融点：１７６〜１７８℃ 分子量：Ｃ16Ｈ19ＮＯ3：２７３．３２ 例２ Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−（６−ブロモ−３，４−ジメトキシ）ベ ンジルアミン （一般式（Ｖ）、但し、Ｒ3＝Ｒ4＝Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ ） １００ml丸底フラスコ中で、５０mlトルエン／ｎ−ブタノール（１：１）中に ２．４５ｇ（１０mmol）の６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、 １．３７ｇ（１０mmol）のチラミンを懸濁し、水を除去しながら還流温度で加熱 した。３時間後、溶媒を減圧下に蒸留して除き、残渣を５０mlのメタノールに取 り、０．８ｇのＮａＢＨ4を透明な溶液に加えた。反応混合物を０℃で４時間撹 拌し、溶媒を減圧下に蒸留して除き、残渣を１００mlのＣＨ2Ｃｌ2に取り、有機 層を１０mlの水で２回洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を 減圧下に除去した。残った残渣を１５０ｇのシリカゲル上で、ヘキサン：酢酸エ チル＝２：８を用いてクロマトグラフィーにかけた。 収量：２．９５ｇ（８０．６％）の粘稠な油状物 分子量：Ｃ17Ｈ20ＢｒＮＯ3：３６６．２３ 例３ Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−（４−メトキシ−３−メトキシメトキシ ）ベンジルアミン （一般式（Ｖ）、但し、Ｒ1＝ＭｅＯＣＨ2Ｏ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｘ3 ＝Ｘ4＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ） １００ml丸底フラスコ中で、０．８３ｇ（４．２mmol）の４−メトキシ−３− メトキシメトキシベンズアルデヒド［Lit.16-17］及び０．５５ｇ（４．０mmol ）のチラミンを５０mlのトルエン／ｎ−ブタノール（１：１）に懸濁し、この懸 濁液を水を除去しながら還流温度で加熱した。４時間後、溶媒を減圧下に蒸留し て除き、残渣を５０mlのメタノールにとり、０．３５ｇのＮａＢＨ4を透明な溶 液に加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸留して除き、 残渣を１００mlのＣＨ2Ｃｌ2に取り、有機層を１０mlの水で二回洗浄した。有機 層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残った残渣を６５ ｇのシリカゲル上で酢酸エチル：メタノール＝７：３を用いてクロマトグラフィ ーにかけた。 収量：１．１２ｇ（８３．４％）の粘稠な油状物 分子量：Ｃ18Ｈ23ＮＯ4：３１７．３７ 例４ Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−（６−ブロモ−３−ヒドロキシ−４−メ トキシ）ベンジルアミン （一般式（Ｖ）、但し、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝ Ｂｒ） 方法１： ５０mlの丸底フラスコ中で、１．０ｇ（４．３mmol）の６−ブロモ−４−メト キシ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド［Lit．18］及び０．６ｇ（４．３mmo l）のチラミンを２０mlのトルエン／ｎ−ブタノール（１：１）に懸濁し、この 懸濁液を、水を除去しながら還流温度で加熱した。９０分後、溶媒を減圧下に蒸 留して除き、残渣を２０mlのメタノールに取り、０．３３ｇのＮａＢＨ4を透明 な溶液に加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸留して除 き、残渣を５０mlのＣＨ2Ｃｌ2に取り、有機層を１０mlの水で二回洗浄した。有 機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残った残渣を６ ０ｇのシリカゲル上で酢酸エチル：メタノール＝９７：３→９５：５を用いてク ロマトグラフィーにかけた。 収量：１．４３ｇ（９３．８％） 方法２： １ｌの丸底フラスコ中で、５３．３８ｇ（２３１mmol）の６−ブロモ−４−メ トキシ−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド［Lit．18］及び３１．７ｇ（２３ １mmol）のチラミンを５３０mlのトルエン／ｎ−ブタノール（１：１）に懸濁し 、この懸濁液を、水を除去しながら還流温度で加熱した。９０分後、溶媒を減圧 下に蒸留して除き、残渣を３５０mlのメタノールに取り、１２ｇのＮａＢＨ4を 懸濁液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、３ｌの氷−水に滴下した。 混合物を３０分撹拌した後、沈殿した生成物を濾別し、水で二回洗浄し、真空乾 燥キャビネット中６０で乾燥した。 収量：７０．２ｇ（８６．３％） 融点：１２２〜１２５℃ 分子量：Ｃ16Ｈ18ＢｒＮＯ3：３５２．２１ IR/KBr: 655.76w; 800.45m，824.97m; 1022.56m; 1165.88m; 1245.88s; 1 409.83s; 1448.40s; 1510.79s; 1554.48s; 3200-3370br. 1H-NMR(DMSO-d6): 7.0-6.60(m，6H); 6.73(m，2H); 3.77(s，3H); 2.75-2 .58(m，4H); 2.88(s，2 OH). 13C-NMR(CDCl3+DMSO-d6): 155.46 s，147.28 s，145.95 s，130.56 s，12 9.68 s，129.12 2d，116.93 d，115.61 d，114.99 2d，110.95 s，55.85 q，51. 76 t，50.16 t，34.50 t. 例５ Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−（４−メトキシ−３−ブチルカルボニル オキシ）ベンジルアミン （一般式（Ｖ）、但し、Ｒ1＝Ｍｅ3ＣＣＯ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｒ3＝ Ｒ4＝Ｈ） ５０mlの丸底フラスコ中で、３．６３ｇ（１６．５mmol）の（４−メトキシ− ３−ｔ−ブチルカルボニルオキシ）ベンズアルデヒド及び２．０６ｇ（１５mmol ）のチラミンを３２mlのトルエン／ｎ−ブタノール（１：１）に懸濁し、 この懸濁液を、水を除去しながら還流温度で加熱した。３時間後、溶媒を減圧下 に蒸留して除き、残渣を３２mlのメタノールに取り、１．３２ｇのＮａＢＨ4を 透明な溶液に加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸留し て除き、残渣を５０mlのＣＨ2Ｃｌ2に取り、有機層を１０mlの水で二回洗浄した 。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残った残渣 を１４０ｇのシリカゲル上で酢酸エチル：メタノール＝９：１→８：２を用いて クロマトグラフィーにかけた。 収量：１．７ｇ（２８．８％）の粘稠なオイル 分子量：Ｃ21Ｈ27ＮＯ4：３５７．４３ 例６ Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−（３−ヒドロキシ−４− メトキシ）ベンジルアミン （一般式（Ｖ）、但し、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨ Ｏ） ３７０ｇ（１．３５mmol）の化合物５（Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ、Ｒ2＝ Ｍｅ）、５ｌのテクニカルグレードのジオキサン及び３７０mlのテクニカルグレ ードのＤＭＦをまず１０ｌの三口フラスコ（滴下漏斗、還流冷却器、バブルカウ ンター、ガス導入管）に導入した。滴下漏斗を１１００ml（１３．６６mol）の ＨＣＯＯＥｔと１０mlのＨＣＯＯＨの混合物で満たし、懸濁液をアルゴン下で磁 気撹拌し、沸点まで加熱した。内部温度は１００から１０３℃まで上昇し、懸濁 液が均一になった。滴下漏斗から溶液を２０から３０分の間にこの均一溶液に加 えた。これによって内部温度が８７から８９に下がった。濁った溶液を４時間還 流温度で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、８ｌの氷−水を一部ずつ残渣に加え た。沈殿した結晶を濾別し、２ｌの水で３回洗浄し、１２時間減圧下に乾燥した 。 収量：３６０．５ｇ（８８．６％） 融点： １４４〜１４８℃ 分子量：Ｃ17Ｈ19ＮＯ4：３０１．３３ 例７ Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−（６−ブロモ−３，４− ジメトキシ）ベンジルアミン （一般式（Ｖ）、但し、Ｒ3＝Ｘ2＝Ｈ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4 ＝ＣＨＯ） ４．５３ｇ（１２．２mmol）の化合物５（Ｒ3＝Ｒ4＝Ｘ2＝Ｈ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ1 ＝Ｒ2＝Ｍｅ）、１００mlのテクニカルグレードのジオキサン及び１０．０ml（ １２２．０mmol）のＨＣＯＯＥｔと０．１mlのＨＣＯＯＨを２５０mlの三口フラ スコ（滴下漏斗、還流冷却器、バブルカウンター、ガス導入管）中で、還流下に 煮沸した。６８時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を４０mlのＭｅＯＨから結 晶化した。 収量：３．６１ｇ（７５％） 融点： １６０〜１６２℃ 分子量：Ｃ18Ｈ20ＢｒＮＯ4：３９４．２４ 例８ Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−（４−メトキシ−３−ｔ −ブチルカルボニルオキシ）ベンジルアミン （一般式（Ｖ）、但し、Ｒ1＝Ｍｅ3ＣＣＯ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｒ3＝ Ｈ、Ｒ4＝ＣＨＯ） １．７ｇ（４．７mmol）の式（Ｖ）の化合物（Ｒ1＝Ｍｅ3ＣＣＯ、Ｒ2＝Ｍｅ 、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）、７．５mlのテクニカルグレードのジオキサン、７ ．５mlのＨＣＯＯＥｔと一滴のＨＣＯＯＨを５００mlの三口フラスコ中で、還流 下に煮沸した。１５時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をＡｃＯＥｔを用いて ３０ｇのＳｉＯ2でクロマトグラフィーにかけた。 収量：１．５ｇ（８１．８％）の粘稠な油状物 融点： １６０〜１６２℃ 分子量：Ｃ22Ｈ27ＮＯ5：３８５．４４ 1H-NN4R(CDCl3): 8.20及び7.80(2s，1H); 7.16-6.80(m，7H)，4.30(d，2H ); 3.78(s，3H); 3.35(m，2H); 2.70(m，2H);1.38(s，9H). 13C-NMR(CDCl3): 176.69 s; 163.24及び162.90 d; 155.36及び154.99 s; 150.99及び150.70 s; 140.35及び140.18 s; 129.67から112.30 m; 55.85 q; 50. 94及び48.46 t; 44.60及び43.61 t; 38.94 s; 33.60及び32.24 t; 27.053q. 例９ Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−（６−ブロモ−３−ヒド ロキシ−４−メトキシ）ベンジルアミン （一般式（Ｖ）、但し、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｘ2＝Ｈ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4 ＝ＣＨＯ） 方法１： ２７ｇ（７６．６mmol）の式（Ｖ）の化合物（Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｘ2＝Ｈ、Ｘ1 ＝Ｂｒ、Ｒ2＝Ｍｅ）、３００mlのテクニカルグレードのジオキサン、３０．０m l（３７．２mmol）のＨＣＯＯＥｔと０．１mlのＨＣＯＯＨを５００mlの三口フ ラスコ（滴下漏斗、還流冷却器、バブルカウンター、ガス導入管）中で、還流下 に煮沸した。７２時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を５０mlのクロロホルム から結晶化した。 収量：２３．９５ｇ（８２．３％） 方法２： ３００ｇ化合物（Ｖ）（Ｒ1＝Ｒ3＝Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ） を４０℃に加熱することによって２０００mlの無水エタノール及び２０００mlの メチルグリコール（Ｈ2Ｏ＜０．１％）に溶解し、次にこの溶液を−２０℃に冷 却し、１４mlの臭素の、１０００mlエタノール／メチルグリコール（１：１）溶 液を、温度が−２０℃を越えないように１５分のうちに滴下した。次に混合物を −２０℃で３０分撹拌し、次に溶液を約１０００mlまで濃縮し、３０ｌの氷−水 に激しく撹拌しながらあけた。この混合物を０℃で４時間撹拌し、固体を吸引に より濾別し、無色の結晶性物質を減圧下に乾燥した（６０℃）。 収量：３７０．２ｇ（理論量の９６％）；含量（ＨＰＬＣ）８２％ 融点：１６２〜１６４℃ 分子量：Ｃ17Ｈ18ＢｒＮＯ4：３８０．２２ 例１０ Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−（４−メトキシ−３−メ トキシメトキシ）ベンジルアミン （一般式（Ｖ）、但し、Ｒ1＝ＭｅＯＣＨ2Ｏ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｒ3 ＝Ｈ、Ｒ4＝ＣＨＯ） ４．９ｇ（１５．４mmol）の式（Ｖ）の化合物（Ｒ1＝ＭｅＯＣＨ2Ｏ、Ｒ2＝ Ｍｅ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）、６０ml（３７．２mmol）のＨＣＯＯＥｔと一 滴のＨＣＯＯＨを５０mlの三口フラスコ（滴下漏斗、還流冷却器、バブルカウン ター、ガス導入管）中で、還流下に煮沸した。１８時間後、溶媒を減圧下に除去 し、残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化した。 収量：３．９５ｇ（７４％） 融点： １０２〜１０４℃ 分子量：Ｃ19Ｈ23ＮＯ5：３４５．３８ 1HNMR(CDCl3): 8.23及び7.83(2s，1H); 7.05から6.70(m，7H); 5.20(s，2 H); 4.46及び4.28(2s，2H); 3.87(s，3H); 3.52(s，3H); 3.38(m，2H); 2.70(m ，2H). 13C-NMR(CDCl3): 163.20及び162.86 d，155.41及び155.05 s; 149.53及び 149.30 s，146.53及び146.33 s; 129.66及び129.59 s; 129.52 d; 128.56及び12 8.02 s; 122.40 d; 121.64 d; 116.71 d; 115.88 d; 115.60及び115.33 d; 111. 75 d; 95.39 t; 56.13 q; 55.79 q; 51.44及び48.62 t; 45.10及び43.71 t; 33. 72及び32.27 t. 例１１ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロモ−３−メトキシ −１１−ホルミル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼ ピン−６−オン （一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、 Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ） １２０ｇ（０．３１６mol）の微粉末化した化合物（Ｖ）（Ｒ1＝Ｒ3＝Ｘ2＝Ｈ 、Ｘ2＝Ｂｒ、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ）を、１６ｌのトルエン、６００ｇのＫ3 ［Ｆｅ（ＣＮ）6］及び２ｌの１０％濃度のＫ2ＣＯ3懸濁液に７０℃ですべて一 度に加えた。次にホモジナイザーのスイッチを入れ、反応混合物を同温度で３０ 分激しく撹拌し、不溶性のポリマーを沈殿させた。反応混合物を濾過し、有機層 をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。 収量：５９．６ｇ（４９．９％） 例９方法２に従って製造された前駆体を環化に使用した場合、一般式（Ｉ）（ Ｒ2＝ＣＨ3、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｂｒ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ）の副生成物が、カ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１〜５％） ）で分離した後に６％で得られた。 1H-NMR(CDCl3): 8.23(d，1H)，7.30(s，1H)，6.98(s，1H)，5.85-3.95(m ，3H)，4.70(s，1H)，3,80(s，3H)，3.35(m，2H)，2.95(m，1H)，2.15(m，2H). 13C-NMR(CDCl3+DMSO d6): 185.31及び185.25 s; 162.43及び161.43 d; 14 7.12及び146.84 s; 144.61及び144.37 s; 142.33及び141.97 d; 129.27及び129. 13 s; 126.62及び126.40 s; 123.40及び123.25 s; 116.67及び116.46 d; 114.27 及び112.74 s; 87.00及び86.86 d; 56.01 q; 52.38及び51.55 s; 46.18及び45.8 0 t; 40.58 t; 37.68及び36.86 t; 34.26 t. 例１２ （４α，６β）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メト キシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズア ゼピン−６−オール（ガランタミン） （一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1＝ＯＨ ） 方法１： ４．６ｇ（１２１．２１mmol）のＬｉＡｌＨ4の無水ＴＨＦ溶液をまず１ｌの 三口フラスコに導入し、０℃に冷却した。７．３６ｇ（１９．４７mmol）の化合 物（Ｖ）（Ｒ1＝Ｈ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ）の４６ ０ml無水ＴＨＦ溶液をこの懸濁液に５分の間に撹拌しながら滴下し、混合物を０ ℃で１時間撹拌し、２１時間還流下に煮沸した。次に反応混合物を１ｌの一口フ ラスコに移し、０℃に冷却し、過剰のＬｉＡｌＨ4を数滴のＨ2Ｏで分解し、溶媒 を減圧下に除去した。Ｈ2Ｏを残渣に加え、２ＮＨＣｌでｐＨを１にした。反応 溶液を震盪し、沈殿が溶解するまで温めた。次に２ＮＮａＯＨでｐＨを９にし、 酢酸エチルを濁った溶液に加え、混合物を徹底的に震盪し、分離した沈殿を濾別 し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶か し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をクロマトグラフィー（３００ｇのＳｉＯ2 、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９７：３→９５：５を使用）で精製して無色の結晶を 得た。 収量：２．２３ｇ（４０．０３％） 方法２： ３６５mg（１．０mmol）の化合物（Ｉ）（Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝ Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1＝ＯＨ）の４ml無水ＴＨＦ溶液を２４０mg（６．３mmol）のＬｉＡ ｌＨ4の４ml無水ＴＨＦ懸濁液に０℃で滴下し、混合物を室温で１時間、次いで 還流温度で２３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、過剰の還元剤をＨ2 Ｏで分解し、この混合物を５０mlの酢酸エチルで希釈した。震盪した後、分離し た沈殿を濾別し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わ せ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をクロマトグ ラフィー（２５ｇのＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９９：１→９６：４を使用 ）で精製し、１４０mg（４９％）の化合物（Ｉ）（Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｘ2＝ Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1＝ＯＨ）を得た。 方法３： １．０mlのＨＣＯＯＨを、１００mg（０．２７mmol）の化合物（Ｉ）（Ｒ2＝ Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1＝ＯＨ）及び１０mgの１０％濃 度のＰｄ／Ｃの３ml Ｅｔ3Ｎ懸濁液に滴下した。混合物を還流温度で２． ５時間撹拌した後、Ｐｄ／Ｃをセライトを通して濾別し、溶媒を減圧下に除去し 、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取った。有機溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で２回、Ｈ2Ｏで１ 回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートした。残渣をカラ ムクロマトグラフィー（９ｇのＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５）によ り分離した。 収量：６２mg（７９％）の化合物（Ｉ）（Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｙ2＝ Ｈ、Ｙ1＝ＯＨ） 融点：１１９〜１２１℃ 分子量：Ｃ17Ｈ21ＮＯ3：２８７．３４ 例１３ （４α，６β）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロ モ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［ ２］ベンズアゼピン−６−オール（ブロモガランタミン） （一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1 ＝ＯＨ）、及び （４α，６α）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロ モ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［ ２］ベンズアゼピン−６−オール（エピブロモガランタミン） （一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｙ1＝Ｈ、Ｙ2 ＝ＯＨ） １０ml（３６mmol）の１．５ＭＤｉＢＡｌ−Ｈトルエン溶液を、８．０ｇ（２ １mmol）の化合物（Ｖ）（Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1 ，Ｙ2＝Ｏ）の１５０mlトルエン懸濁液に０℃に滴下した。反応物を室温で１時 間撹拌し、残った還元剤をＨ2Ｏで分解し、次に１２mlの濃ＮＨ4ＯＨを加えた。 混合物を室温で２０分撹拌した後、沈殿した物質を濾別し、有機層を分離し、水 層を５０mlのトルエンで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で関すし、濾過 し、溶媒を減圧下に除去した。残渣（７．７ｇ）をカラムクロマトグラフィーで 分離した。 収量：３．２ｇ（４５．１％）の化合物（Ｉ）（但し、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1 ＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1＝ＯＨ）及び０．８ｇ（２０．７％）の化合物（Ｉ ）（但し、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｙ1＝Ｈ、Ｙ2＝ＯＨ）。 ブロモガランタミン（化合物（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2 ＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1＝ＯＨ）のデータ： IR(KBr): 689.03m; 778.57m; 839.37m; 989.86m; 1050.66s; 1212.43s; 1 279.87s; 1434.08s; 14.72s; 1613.99s; 2667.39m; 3370から3778 br. 1H-NMR(CDCl3): 6.9(s，1H)，6.06(m，2H)，4.60(d，1H)，4.15(t，1H)， 3.92(d，1H)，3.82(s，3H)，3.24(m，1H)，2.98(dt，1H)，2.68(dd，1H)，2.42( s，3H)，2.05(m，2H)，1.60(dt，1H). 13C-NMR(CDCl3); 145.32 s; 144.00 s; 133.96 s; 127.95 d; 127.68 s; 126.51 d; 115.61 d; 114.22 s; 88.56 d; 61.58 d; 58.56 t; 55.95 q; 53.26t ; 48.56 s; 42.06 q; 33.47 t; 29.69 t. エピブロモガランタミン（化合物（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ 、Ｘ2＝Ｙ1＝Ｈ、Ｙ2＝ＯＨ）のデータ： 分子量：Ｃ17Ｈ19ＢｒＮＯ3：３６５．２３ IR(KBr): 667.95w; 752m; 836.68m; 1040.31s; 1208.39s; 12.82m; 1435. 25m; 1485.72m; 1512.94w; 1558.27w; 1615.19m; 1667.14w; 2943.24w; 3360か ら3575br. 1HNMR(CDCl3): 6.85(s，1H); 5.96(AB，2H); 4.69(m，2H); 4.28(d，1H); 3.90(d，1H); 3.83(s，1H); 3.25(m，1H); 2.95(m，1H); 2.85(dt，1H); 2.36( s，3H); 2.15(td，1H); 1.69(m，2H);. 13C-NMR(CDCl3＋DMSO-d6): 145.84 s; 143.49 s; 133.89 s; 133.14 d; 1 26.12 s; 124.35 d; 115.04 s; 113.01s; 88.26 d; 61.10 d; 57.44 t; 55.58 q ; 52.84 t; 47.86 s; 41.20 q; 33.35 t; 31.43 t. 例１４ （４α，６α）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メト キシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズア ゼピン−６−オール（エピガランタミン） （一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｙ1＝Ｈ、Ｙ2＝ＯＨ ） ３６５mg（１．０mmol）の化合物（Ｉ）（Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝ Ｙ1＝Ｈ、Ｙ2＝ＯＨ）の４ml無水ＴＨＦ溶液を、２４０mg（６．３mmol）のＬｉ ＡｌＨ4の４ml無水ＴＨＦ懸濁液に０℃で滴下し、混合物を１時間室温で、次い で２３時間還流温度で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、過剰の還元剤をＨ2 Ｏで分解し、混合物を５０mlの酢酸エチル及び５０mlの濃ＮＨ4ＯＨで希釈した 。震盪した後、分離した沈殿を濾別し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで洗 浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去し た。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯ2、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯ Ｈ＝９９：１→９６：４）により分した。 収量：１４０mg（４９％）の１（Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｙ1＝Ｈ、Ｙ2＝ ＯＨ） 融点：１９９〜２０１℃ 分子量：Ｃ17Ｈ21ＮＯ3：２８７．３４ 例１５ （４α，６β）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロ モ−３−メトキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼ ピン−６−オール（Ｎ−脱メチル−ブロモガランタミン） （一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ4＝Ｘ2＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1 ＝ＯＨ） １００ml（１００mmol）の１ＭＬ−セレクトライド溶液を、１０ｇ（２６．４ mmol）の（１）（Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1＝Ｙ2＝Ｏ ）の２００mlＴＨＦ懸濁液に０℃で３０分の間に滴下した。混合物を０℃で６０ 分撹拌した後、試薬と形成された錯体をＨ2Ｏで分解し、１００mlの２５％の濃 度のＮＨ4ＯＨ溶液を反応混合物に加えた。混合物を３０分室温で撹拌した後、 溶媒を減圧下に半分まで濃縮し、混合物を震盪漏斗（shaking funnel） に移し、１００mlの２５％濃度のＮＨ4ＯＨ溶液を加え、混合物を３×２００ml のＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒 を減圧下にエバポレートして除いた。クロマトグラフィー（６５０ｇのＳｉＯ2 シリカゲル、ＣＩＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５→９：１）による残渣の精製で無 色の発泡体を得た。 収量：７．３ｇ（７５．８％） Ｃ16Ｈ18ＢｒＮＯ3：３５２．２１ IR(KBr): 748.19m; 793.11m; 828.59m; 927.62w; 991.65w; 1058.8s; 121 4.79s; 1281.61s; 14.29s; 1488.49s; 1571.11w; 1616.51s; 2912.36s; 3280か ら3420br. UV(MeOH): λmax: 225.0及び297.5nm. 1H-NMR(CDCl3): 6.85(s，1H); 6.02(AB，2H); 4.53(s，1H); 4.81及び4 .48(AB，2H); 4.10(m，1H); 3.78(s，3H); 3.22(m，2H); 2.63(dd，1H); 2.29(s ，br，2H); 2.00(m，1H); 1.78(m，2H). 13C-NMR(CDCl3): 145.79s; 143.96s; 134.06s; 131.64s; 127.87d; 126 .83d; 115.46d; 113.02s; 88.44d; 61.67d; 56.04q; 52.65t; 49.23s; 46.59t; 39.81tt; 29.71t. 例１６ （４α，６β）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロ モ−３−メトキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼ ピン−６−オール（Ｎ−脱メチル−ブロモガランタミン） （一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ4＝Ｘ2＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1 ＝ＯＨ）及び（４α，６β）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ −１−ブロモ−３−メトキシ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ ベンズアゼピン−６−オール（Ｎ−脱メチル−エピブロモガランタミン） （一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ4＝Ｘ2＝Ｙ1＝Ｈ、Ｙ2 ＝ＯＨ） １５ml ＴＨＦ中の３．０ｇ（１１．８mmol）のＬｉＡｌＨ（ｔ−Ｂ4Ｏ）3を 、 １．０ｇ（２．６mmol）の（Ｉ）（Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝ Ｈ、Ｙ1＝Ｙ2＝Ｏ）の５ml ＴＨＦ懸濁液に０℃で３０分の間に滴下した。反応 混合物を０℃で３０分撹拌し、還流下に煮沸した。混合物を２２時間煮沸した後 、試薬と形成された錯体をＨ2Ｏで分解し、１０mlの２５％濃度のＮＨ4ＯＨ溶液 をこの反応溶液に加えた。混合物を３０分室温で撹拌し、溶媒を減圧下に半分ま で濃縮し、混合物を震盪漏斗に移し、１０mlの２５％濃度のＮＨ4ＯＨ溶液を加 え、混合物を３×２０mlのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下にエバポレートした。クロマトグラフィー（６ ０ｇのＳｉＯ2、シリカゲル、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５→９：１→８：２ ）による残渣の精製で２つの生成物を得た。 無色発泡体として３００．０mg（３２．２％）のＮ−脱メチル−ブロモガラン タミン（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ4＝Ｘ2＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1 ＝ＯＨ）、及び無色発泡体として２７０mg（２９％）のＮ−脱メチル−エピブロ モガランタミン（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ4＝Ｘ2＝Ｙ1 ＝Ｈ、Ｙ2＝ＯＨ） Ｎ−脱メチル−エピブロモガランタミンのデータ： IR(KBr): 781.60w; 834.28w; 976.63w; 1050.28m; 1179.73m; 1211.87m ，1280.07m; 1435.24m; 1486.10m; 1616.37m; 2923.54w: 3700-2900 mbr. 1H-NMR(CDCl3): 6.86(s，1H); 5.92(AB，2H); 4.56(m，2H); 4.50及び3 .82(AB，2H); 3.80(s，3H); 3.28(m，2H); 2.52(m，1H); 2.20-1.70(m，3H). 13C-NMR(CDCl3): 146.73s; 143.91s; 134.10s; 132.17s; 132.17d; 131 .48d; 126.34d; 115.34d; 112.44s; 88.51d; 62.81d; 56.10q; 52.34t; 49.25s; 46.82t; 40.52t; 32.07t. 例１７ （４α，６β）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブ ロモ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］ ［２］ベンズアゼピン−６−オール（Ｎ−脱メチル−ブロモガランタミン） （一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1 ＝ＯＨ） 方法１： ５mlの８９％濃度のＨＣＯＯＨ及び５mlの３７％濃度のＣＨ2Ｏを、２．０ｇ （５．６mmol）の（Ｉ）（Ｒ2＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｒ4＝Ｘ2＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1＝Ｏ Ｈ）の２０ml Ｈ2Ｏ溶液に加え、混合物を還流下に煮沸した。反応混合物を１５ 分間煮沸した後、これをＨ2Ｏで希釈し、２５％濃度のＮＨ4ＯＨでｐＨを９にし 、混合物を３×２０mlのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で 乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下にエバポレートした。クロマトグラフィー（１５ ０ｇのＳｉＯ2シリカゲル、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９７：→９５：５）による残 渣の精製で無色の発泡体を得た。 収量：２．０ｇ（９６．４％） 方法２： １００ml（１００mmol）の１ＭＬ−セレクトライドを、１０ｇ（２６．４mmol ）の（Ｉ）（Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ2＝Ｙ1＝Ｏ）の ２００ml ＴＨＦ懸濁液に０℃で３０分の間に滴下した。混合物を０℃で６０分 撹拌した後、試薬をＨ2Ｏで分解し、１００mlの２５％濃度のＮＨ4ＯＨ溶液を反 応混合物に加えた。混合物を室温で３０分撹拌した後、溶媒を減圧下に半分まで 濃縮し、混合物を震盪漏斗に移し、１００mlの２５％濃度のＮＨ4ＯＨを加え、 混合物を３×２００mlのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で 乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。５０mlのＨ2Ｏ、３ ０mlの９８％濃度のＨＣＯＯＨ及び３０mlの３７％濃度のＣＨ2Ｏ溶液を残渣に 加え、反応混合物を還流下に煮沸した。混合物を１５分煮沸した後、反応物をＮ Ｈ4ＯＨで中和し、３×２００mlのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮ ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。クロマト グラフィー（６００ｇのＳｉＯ2シリカゲル、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９：１→８ ：２）による残渣の精製で無色の発泡体を得た。 収量：６．４ｇ（６６．２％） 例１８ （±）ガランタミンの光学分離 ６７３．２mg（１．７４mmol）の（＋）ジ−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸の４ml ＭｅＯＨ溶液を、５００mlの（±）ガランタミン（１．７４mmol）、化合物（Ｉ ）（Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1＝ＯＨ）の１．０mlＭｅＯＨ懸濁 液に室温で加えた。混合物を２４時間冷蔵庫中に静置し、沈殿した結晶性物質を 濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。母液を他の異性体を得るために保存した。ＥｔＯ Ｈから再結晶して４５０mgの（−）ガランタミン（＋）ジ−ｐ−トルオイル−酒 石酸（化合物（II）、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｒ5＝Ｘ1＝Ｘ2＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1＝ＯＨ、 Ｚ＝（＋）ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸）を得た。融点１８２〜１８４℃。遊離 の塩基をＣＨＣｌ3／ＮＨ4ＯＨを用いて塩から遊離させた。［α］D＝−１０１ ．８°。 メタノール性の母液をエバポレートし、塩基をＣＨＣｌ3／ＮＨ4ＯＨを用いて 塩から遊離させ、０．５mlのＭｅＯＨに溶解し、２１５mg（０．５５mmol）の（ −）ジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸の溶液を加えた。混合物を２４時間冷蔵庫中 で静置した後、沈殿した物質を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ＥｔＯＨから再結 晶して、２４２mgの（＋）ガランタミン（−）ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸（化 合物（II）、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｍｅ、Ｒ5＝Ｘ1＝Ｘ2＝Ｙ2＝Ｈ、Ｙ1＝ＯＨ、Ｚ＝（− ）ジ−ｐ−トルオイル−酒石酸）を得た。融点１４４〜１４８℃。塩をＣＨＣｌ3 ／ＮＨ4ＯＨを用いて遊離の塩基に変換した。［α］D＝＋９８．９° 例１９ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロモ−３−メトキシ −１１−ホルミル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼ ピン ６−エチレンケタール（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、 Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−） ５ｇの、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏである 化合物（Ｉ）、１０．０ｇのエチレングリコール及び０．０５ｇのｐ−ＴｓＯＨ を１００mlのトルエン中（室温で２層混合物）で激しく機械撹拌しながら還流温 度に加熱し（約９０℃から均一化）、混合物を２時間水を分離しながら煮沸 した。冷却後、層（トルエン層が上層である。）を分離し、エチレングリコール 層を２０mlのトルエンで２回抽出し、合わせたトルエン層を２×５０mlの飽和Ｎ ａＨＣＯ3溶液と浸透し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートした。 収量：５．４０ｇの黄色がかった発泡体（理論量の９６．７％、粗製）。これ を一夜結晶化させた。 １．０ｇのカラムクロマトグラフィー（６０ｇのシリカゲル６０、ＣＨＣｌ3 ／１〜２％のＭｅＯＨ）で０．６２ｇの無色発泡体を得、これをＥｔＯＡｃから 結晶化した。 融点：２１２〜２１４℃ 分子量：Ｃ19Ｈ20ＢｒＮＯ5：４２２．２８ 1H-NMR(CDCl3): 8.12(d，H)，6.87(s，H)6.06(t，H)，5.72(d，H)，5.6 4(d，H/2)，5.11(d/H2)，4.54(b，H)，4.48(d，H/2)，4.31(d，H/2)，3.50-4.10 (m，6H)，3.82(s，3H)，2.65(d，H)，2.27(d，H)，1.74-2.10(m，2H). 13C-NMR(CDCl3): 162.40，161.65，147.08，144.81，144.55，132.14， 131.96，127.68，127.48，115.68，115.43，126.71，126.44，113.12，111.59， 102.04，87.07，86.90，65.14，64.23，55.88，51.43，46.11，48.41，40.67，3 9.27，35.96，32.94. 例２０ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロモ−３−メトキシ −１１−ホルミル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼ ピン ６−プロピレンケタール（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ 、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−） １００ｇの、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏで ある化合物（Ｉ）、１００ｇのプロピレングリコール及び０．５ｇの硫酸を８０ ０mlのトルエン中（室温で２層混合物）で激しく機械撹拌しながら還流温度に加 熱し（約９０℃から均一化）、混合物を１４時間水を分離しながら煮沸した。冷 却後、層（トルエン層が上層である。）を分離し、プロピレングリコール層を１ ００mlのトルエンで２回抽出し、合わせたトルエン層を２×２００mlの飽和 ＮａＨＣＯ3溶液と浸透し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートした。 収量：５．４０ｇの黄色がかった発泡体（理論量の１００％、粗製）。これを 一夜結晶化させた。 １．０ｇのカラムクロマトグラフィー（６０ｇのシリカゲル６０、ＣＨＣｌ3 ／１〜２％のＭｅＯＨ）で０．８０ｇの無色発泡体を得、これをＥｔＯＡｃから 結晶化した。 融点：１７０〜１７１℃ 分子量：Ｃ20Ｈ22ＢｒＮＯ5：４３６．２８ 1H-NMR(CDCl3): 8.12(d，H)，6.88(s，H)，5.96-6.17(m，H)，5.75(dd ，H)，5.68(d，H/2)，5.10(d，H/2)，4.53(b，H)，4.48(d，H/2)，4.31(d，H/2) ，3.12-4.38(m，5H)，3.8(s，3H)，2.56-2.80(m，H)，2.05-2.35(dd，H)，1.83- 2.05(m，2H)，1.22-1.47(m，3H). 13C-NMR(CDCl3): 162.48，161.72，147.17，144.89，144.64，132.16， 129.04，128.51，128.57，127.82，127.70，127.61，115.70，115.48，127.09， 126.77，126.5，113.20，111.66，102.38，102.22，87.25，87.07，73.38，72.4 6，71.67，71.41，71.23，70.55，70.28，55.92，51.52，46.18，48.43，40.77 ，39.29，36.07，35.97，34.58，33.68，33.44，33.13，18.68，17.59，17.45. 注 ＮＭＲ1ジアステレオマー：（＋／−）プロピレングリコールによりキラ ル中心がさらに導入されるため、形成されたジアステレオマーは、ホルミル基に よって起こるシグナルの分裂に加えて、更にシグナルの分裂を起こす。 例２１ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−ホル ミル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン ６−エ チレンケタール（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ 、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−） ２．０ｇの、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝−Ｏ −（ＣＨ2）2−Ｏ−である化合物（Ｉ）を５０mlの無水ＴＨＦに懸濁し、こ の懸濁液を０℃に冷却し、２０mlのＬｉＡｌＨ4／ジエチルエーテル（１Ｍ）を ５分の間に滴下し、混合物を室温に暖めた。次に、これを還流温度（４５〜５２ ℃）で１２時間撹拌し、冷却し、３mlのＴＨＦ／水（２：１）を滴下し、混合物 を５０mlのＮＨ4ＯＨ（２５％）でアルカリ性にし、５０mlのＥｔＯＡｃで４回 抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートした。 収量：１．５２ｇの黄色がかった油状物（理論量の９２．９％）。 カラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル６０、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８：２）で０．８２ｇの無色の結晶を得た。 融点：１０９〜１１０℃ 分子量：（Ｃ19Ｈ23ＮＯ4）：３２９．４０ 1H-NMR(CDCl3): 1.65(ddd，1H)，2.10(ddd，1H)，2.15(dd，1H)，2.40( s，3H)，2.65(dd，1H)，3.05(ddd，1H)，3.20(ddd，1H)，3.60(d，1H)，3.80(s ，3H)，3.90-4.05(m，4H)，4.10(d，1H)，4.55(dd，1H)，5.65(d，1H)，6.15(d ，1H)，6.55，6.60(2x d，2H) 13C-NMR(CDCl3): 33.2(t)，33.8(t)，41.7(q)，47.8(t)，53.8(s)，55. 5(q)，60.2(t)，64.0，65.0(2× t)，87.1(d)，102.5(s)，110.9(d)，121.1(d) ，125.9(d)，128.7(s)，128.9(s)，131.8(d)，143.8(s)，146.5(s). 例２２ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチ ル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン ６−（２ −ヒドロキシエチル）エーテル（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨ3 、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1＝Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、Ｙ2＝Ｈ） １．０ｇの、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝−Ｏ −（ＣＨ2）2−Ｏ−である化合物（Ｉ）を２５mlのＴＨＦに溶解し、この溶液を ０℃に冷却し、９mlのＬｉＡｌＨ4／ＴＨＦ（１Ｍ）を５分の間に滴下し、混合 物を０℃で３０分撹拌した。これを還流温度で４８時間撹拌し、冷却し、２５ml のＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）を滴下し、混合物を２０mlのＥｔＯＡｃで４回抽出 した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートした。 収量：０．７６ｇの黄色がかった油状物（理論量の９２．９％）。 カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル６０、ＣＨＣｌ3／２〜７％ のＭｅＯＨ）で０．６２ｇの無色の発泡体を得た。 分子量：（Ｃ19Ｈ24ＮＯ4）：３３０．４０ 1H-NMR(CDCl3): 1.52(dd，H)，1.85(td，H)，2.10(dt，H)，2.35(s，3H )，2.82(d，H)，3.02(d，H)，3.20(b，H，D2O-交換可能)，3.24(d，H)，3.53-3. 72(m，5H)，3.78(s，3H)，3.94(t，H)，4.10(d，H)，4.54(b，H)，5.94(d，H)， 6.22(d，H)，6.33(d，H)，6.61(d，H). 13C-NMR(CDCl3): 26.50，34.35，41.57，48.01，53.57，55.72，60.17 ，61.78，68.42，69.48，86.85，111.06，121.22，124.60，128.95，129.21，13 1.86，143.88，146.15. 例２３ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロモ−３−メトキシ −１１−脱メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼ ピン ６−エチレンケタール（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ1 ＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1＝Ｙ2＝Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−） ０．１１ｇの、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝− Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−である化合物（Ｉ）を１０mlのＴＨＦに溶解し、この溶液 を０℃に冷却し、０．３mlのＬｉＡｌＨ4／ＴＨＦ（１Ｍ）を５分の間に滴下し 、混合物を０℃で３０分撹拌した。過剰のＴＨＦをエバポレートして除去し、残 渣を１０mlのＮＨ4ＯＨ（２５％濃度）に取り、混合物を１０mlのＥｔＯＡｃで ３回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートした。 収量：０．１３ｇの油状粗生成物。 カラムクロマトグラフィー（５ｇのシリカゲル６０、ＣＨＣｌ3／２〜７％の ＭｅＯＨ）で８０mgの無色の発泡体を得た（理論量の７７．９％）。 分子量：（Ｃ18Ｈ20ＢｒＮＯ4：３９４．２７ 1H-NMR(CDCl3): 6.82(s，H)，6.16(d，H)，5.67(d，H)，4.55(b，H)，4 .48(d，H)，3.84-4.08(m，5H)，3.78(s，3H)，3.04-3.37(m，2H)，2.62(bd，H) ， 2.15(dd，H)，1.70-1.95(m，3H). 13C-NMR(CDCl3): 146.69，144.00，133.07，131.29，129.00，112.16， 126.30，115.25，102.37，87.28，65.11，64.17，55.78，52.46，49.02，40.13 ，33.06. 例２４ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロモ−３−メトキシ −１１−ベンジル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼ ピン ６−エチレンケタール（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨ2− Ｐｈ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1＝Ｙ2＝Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−） ２５０mg（０．６３ml）の、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1 ，Ｙ2＝−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｎ−脱メチルブロモナルヴェジンエチレンケ タール）である化合物（Ｉ）及び６３mg（０．６３mmol）のトリエチルアミンを まず１５mlの無水ＴＨＦに導入し、１０８ml（０．６３mmol）の臭化ベンジルを 室温で加え、次に、混合物を２４時間撹拌した。５０mlの水を反応混合物に加え 、水層を毎回２０mlの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 溶液で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4で）し、エバポレートした。 収量：２６０mg（理論量の８４．７％）の無色結晶。 融点：１１８〜１１９℃ ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１ 分子量：（Ｃ25Ｈ26ＢｒＮＯ4）：４８４．３９ 1H-NMR(CDCl3; d(ppm)): 1.65(ddd，1H)，2.05-2.30(m，2H)，2.65(dd ，1H)，3.00-3.30(m，2H)，3.70(s，2H)，3.80(s，3H)，3.90-4.20(m，5H)，4.3 5(dd，1H)，4.60(ddd，1H)，5.70(d，1H)，6.25(d，1H)，6.85(s，1H)，7.25-7. 30(m，5H). 13C-NMR(CDCl3，d(ppm)): 33.1(d)，33.4(t)，48.5(s)，50.7(t)，55.8 (q)，56.4(t)，56.9(t)，64.2，65.1(2*t)，87.4(d)，102.3(s)，113.6(s)，115 .6(d)，126.6，128.2，128.9(3*d)，127.1(d)，3.1(s)，137.9(s)，144.2(s)，1 46.3(s). 例２５ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロモ−３−メトキシ −１１−脱メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼ ピン−６−オン（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝ Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ）＝Ｎ−脱メチルナルヴェジン ２５０mg（０．６３ml）の、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1 ，Ｙ2＝−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（Ｎ−脱メチルブロモナルヴェジンエチレンケ タール）である化合物（Ｉ）を２０mlの２Ｎ塩酸に溶解し、この溶液を１００℃ で１５分加熱した。次に、２０mlの濃アンモニア水を加え、反応混合物を一時的 に加熱し、冷却して沈殿を得た。この沈殿を吸引濾過して除き、５０℃／２０分 で乾燥した。 収量：１３０mg（理論量の５８．６％）の無色結晶。 融点：１７３〜１７４℃ ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８：２ 分子量：（Ｃ16Ｈ16ＢｒＮＯ3）：３５０．２１ 1H-NMR(DMSO-d6，d(ppm)): 1.90-2.15(m，2H)，2.75(dd，1H)，2.95(dd ，1H)，3.10-3.35(m，2H)，3.75(s，3H)，3.90(d，1H)，4.40(d，1H)，4.55(dd ，1H)，5.90(d，1H)，6.90(s，1H)，7.05(d，1H). 13C-NMR(DMSO-d6，d(ppm)): 36.3(d)，37.0(t)，45.6(s)，49.5(t)，51 .3(t)，55.9(q)，87.6(d)，112.5(s)，116.0(d)，126.6(d)，129.6(s)，132.0(s )，143.7(s)，144.8(d)，146.6(s)，194.0(s) 例２６ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−脱メ チル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６−オ ン（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝Ｈ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ） 例２７ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−ベン ジル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６−オ ン（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨ2−Ｐｈ、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1， Ｙ2＝Ｏ） 例２８ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチ ル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン ６−プロ ピレンケタール（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨ3、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ 、Ｙ1，Ｙ2＝−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−） ３７．５ｇのＬｉＡｌＨ4を、予め乾燥した４ｌの複数の口のついたフラスコ にアルゴン下で導入し、８００mlのＴＨＦを滴下漏斗から導入し、激しく発泡さ せながら温度を約４５℃にあげた（ＴＨＦの含水量及び反応フラスコの含水量に 依存する。）。１１４ｇの化合物（Ｉ）（但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1 ＝臭素、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、粗製）の４ ００ml ＴＨＦ懸濁液を１５分の間に滴下し、温度を還流温度（約６５〜６８℃ ）にあげた。混合物を、機械撹拌しながら１０時間還流温度で加熱し、冷却し、 １００mlの水の１００ml ＴＨＦ溶液を冷却しながら滴下した。 １０mlを除去し、ＮＨ4ＯＨでアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ml）で 抽出し、エバポレートの後油状生成物を得た。 ０．１７ｇのカラムクロマトグラフィー（５ｇのシリカゲル６０、ＣＨＣｌ3 ／３〜５％のＭｅＯＨ）で、０．１ｇの無色の発泡体を得た。 分子量：（Ｃ20Ｈ25ＮＯ4）：３４３．４２ 1H-NMR(CDCl3): 6.60(dd，2H)，6.16(dt，H)，5.68(dd，H)，4.55(m，H )，4.38-4.00(m，3H)，3.80(s，3H)，3.68-2.95(m，4H)，2.78-2.80(m，H)，2.3 5(s，3H)，2.24-2.02(m，2H)，1.62(bd，H)，1.28(t，3H) 13C-NMR(CDCl3): 146.59，143.92，132.04，131.90，129.57，129.16， 128.86，128.76，128.39，127.44，126.92，126.12，126.02，121.16，111.05， 110.90，110.77，102.87，102.73，87.23，73.15，72.24，71.43，71.12，70.44 ，70.17，60.28，55.59，55.53，55.45，53.83，47.87，47.80，47.75，41.80， 41.70，34.84，33.95，33.66，33.37，18.66，17.62，17.43 注 ＮＭＲ、ジアステレオマー：（＋／−）プロピレングリコールによりキラ ル中心がさらに導入されるため、形成されたジアステレオマーは、ホルミル基に よって起こるシグナルの分裂に加えて、更にシグナルの分裂を起こす。 例２９ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチ ル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６−オン 、ナルヴェジン（一般式（Ｉ）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨ3、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ 、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ） ３７．５ｇのＬｉＡｌＨ4を、予め乾燥した４ｌの複数の口のついたフラスコ にアルゴン下で導入し、８００mlのＴＨＦを滴下漏斗から導入し、激しく発泡さ せながら温度を約４５℃にあげた（ＴＨＦの含水量及び反応フラスコの含水量に 依存する。）。１１４ｇの化合物（Ｉ）（但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨＯ、Ｘ1 ＝臭素、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−、粗製）の４ ００ml ＴＨＦ懸濁液を１５分の間に滴下し、温度を還流温度（約６５〜６８℃ ）にあげた。次に、混合物を、機械撹拌しながら１０時間還流温度で加熱し、冷 却し、１００mlの水の１００ml ＴＨＦ溶液を冷却しながら滴下した。 次に、１．２５リットルの２ＮＨＣｌ及び６０mlの濃ＨＣｌでｐＨを０から１ にし、混合物を６０℃で３０分撹拌し、次いで５リットルの分液漏斗に移し、１ リットルのＥｔＯＡｃの層で覆い、ＮＨ4ＯＨ（約２５０ml）でｐＨ１０にし、 抽出した。水層を、１ｌのＥｔＯＡｃ＋３００mlのＴＨＦで１回以上抽出し、次 に沈殿をセライトを通して濾別し、抽出を５００mlのＥｔＯＡｃで更に２回行っ た。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートした。 収量：６４．８ｇ（理論量の８６．９％ 粗製）の黄色の結晶 分子量：２８５．３２（Ｃ17Ｈ19ＮＯ3） ＴＬＣ：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（５％） 融点：１８９〜１９２℃ 例３０ （−）ナルヴェジン １２２．４ｇの（＋／−）ナルヴェジンを１．９ｌのＥｔＯＨ（９６％濃度） ／トリエチルアミン（９：１）中で、均一な溶液が形成されるまで還流温度で加 熱した。次に、この混合物をゆっくり冷却し、４．０ｇの（−）ナルヴェジンを ６８℃で加え、混合物を４０℃で７日間撹拌した。室温まで冷却し、吸引濾過し 、結晶性沈殿物を乾燥し、（−）ナルヴェジン（フラクションＩ）を得た。母液 を乾燥するまでエバポレートし、残渣を２００mlのエタノール（９６％濃度）／ トリエチルアミン（９：１）で還流温度に加熱し、０．４ｇの（−）ナルヴェジ ンを加え、混合物を４０℃で７日間上記と同様の方法で撹拌した。冷却し、吸引 濾過し、乾燥して、（−）ナルヴェジンを得た（フラクションII）。 収量： フラクションＩ：９８．６ｇの無色結晶（理論量の８０．５％） フラクションII：７．４ｇ（理論量の６．０％） 旋光度：フラクションＩ：［α］18＝−４０７°（ｃ＝１．５／ＣＨＣｌ3） フラクションII：［α］18＝−４０１°（ｃ＝１．５／ＣＨＣｌ3） 分子量：Ｃ17Ｈ19ＮＯ3（２８５．３２） 融点：１８９〜１９２℃ 例３１ （−）ガランタミン ９８．６ｇの（−）ナルヴェジンを、１ｌのＬ−セレクトライドのＴＨＦ（１ モル）溶液に室温で一部ずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に、１００mlの ＭｅＯＨをゆっくり滴下し、濁った溶液を乾燥するまでエバポレートし、残渣を ３ｌのエタノール（９６％）に取った。混合物を６０％濃度の水性ＨＢｒのＥｔ ＯＨ溶液（１：１）を滴下してｐＨ１に酸性化し、０℃で１夜静置した。沈殿し た結晶を吸引濾過し、乾燥した。 収率：１２０．１ｇ（理論量の９４．５％） 旋光度：［α］18＝−８８°（ｃ＝１．５／Ｈ2Ｏ） 分子量：Ｃ17Ｈ21ＮＯ3×ＨＢｒ（３６８．２５） 融点：２４４〜２４７℃（分解） 例３２ ３−ベンゾイルオキシ−Ｎ−４−（ベンジルオキシフェネチル）−６−ブロモ −４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（一般式（Va）、但し、Ｒ1，Ｒ3＝ベ ンジル、Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＨ3、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｚ1＝Ｏ、Ｚ2＝Ｈ2） ２０．０ｇの３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を２５ ０mlのクロロホルムp.a.に溶解し、次いで２１．６mlの塩化チオニル（３５．２ ９mg＝０．２９７mol＝５等量）を加え、混合物を３時間還流し、次いで過剰の ＣＨＣｌ3＋ＳＯＣｌ2を蒸留して除いた。得られた酸塩化物をを１５０mlのＣＨ Ｃｌ3に取った。 １４．２４ｇのＯ−ベンジル−Ｎ−メチルチラミンを６０mlのＣＨＣｌ3p.a. に溶解し、次いで１００mlの２ＮＮａＯＨを加えた。溶解した酸塩化物を室温で 激しく撹拌しながら２層混合物に加え、混合物を一夜撹拌した。次に層を分離し た。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレーションで濃縮し た。得られた油状物を２５０mlのエタノールから再結晶した。 収量：２７．７６ｇ（理論量の８３％）の無色結晶 ＴＬＣ：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２５：７５） 1H-NMR(CDCl3):アミドにより２つの配座異性体（回転異性体）が存在す る。 2.69+3.12(2s，各 1.5H)，2.95+3.21(2t，各 1H)，3.75(t，1H)，3.9(s，3H); 4 .96-5.14(m，4H)，7.1-7.48(m，16H). 13C-NMR(CDCl3): 32.26，36.55，32.48，33.39，48.75，52.34，56.14 ，70.92，71.10，112.82，113.05，114.77，115.69，127.23，128.47，129.73， 129.78. 例３３ ６−ブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−４−メト キシ−Ｎ−メチルベンズアミド（一般式（Va）、但し、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｈ、Ｒ2＝Ｒ4 ＝ＣＨ3、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｚ1＝Ｏ、Ｚ2＝Ｈ2） ５．０ｇの３−ベンジルオキシ−Ｎ−４−（ベンジルオキシフェネチル）−６ −ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（一般式（Va）、但し、Ｒ1 ，Ｒ3＝ベンジル、Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＨ3、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｚ1＝Ｏ、Ｚ2＝Ｈ2 ）を５０mlのエタノール及び２１．６mlのＨＢｒと６０℃に加熱し、加熱した混 合物を９時間撹拌した。この溶液をゆっくり１ｌの氷−水にあけ、２時間撹拌し 、生成物を結晶化した。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。 収量：３．２３ｇ（理論量の９５．２２％）の無色結晶 ＴＬＣ：ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９：１ 融点：１６２〜１６６．５℃ 1H-NMR(CDCl3/DMSO):アミドにより２つの異性体が存在する。 2.49+2.81(2s,各 1.5H); 3.08+3.42(2t,各 1H); 3.65(s,3H); 6.43-6.6(m,4H); 6.72(s，1H); 6.88(s，1H); 8.31-8.59(b，2H). 13C-NMR(CDCl3/DMSO): 32.08+33.52，32.36+36.54，48.91+54.49，55.9 2，113.97，114.39，115.43+115.28，129.44+129.30，168.61+168.97. 例３４ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロモ−３−メトキシ −１１−メチル−１２−オキソ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２ ］ベンズアゼピン−６−オン（一般式（Ia）、但し、Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ4＝ＣＨ3、 Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ、Ｚ1＝Ｏ、Ｚ2＝Ｈ2） ４０．５ｇのヘキサシアノ鉄（III）カリウム（１２３mol）及び１８ｇのＫ2 ＣＯ3（０．１３mol）を２．７ｌのトルエンと１８０mlの水の溶液に溶解し、こ の溶液を６０℃に加熱した。次に、９．０ｇの６−ブロモ−３−ヒドロキシ−Ｎ −（４−ヒドロキシフェネチル）−４−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（一 般式（Va）、但し、Ｒ1，Ｒ3＝Ｈ、Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＨ3、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝ Ｈ、Ｚ1＝Ｏ、Ｚ2＝Ｈ2）（０．０２４mol）を加えた。反応混合物を３５分間激 しく機械撹拌した。生じたポリマーをセライトを通して濾過した。水層を分離し 、トルエン層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレーション によって濃縮した。 粗製収量：５．３９ｇ（理論量の６０．２２％）の黄色がかった油状物 １．８ｇを１００ｇのシリカゲル（溶出液：ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９８：２ ）でクロマトグラフィーにかけた。 収量：１．１３ｇ（理論量の３７．８％）の無色結晶 ＴＬＣ：ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５ 融点：２１８〜２２２℃ 1H-NMR(CDCl3): 1.92+2.48(dd，2H); 2.75+3.1(dd，2H); 3.34+3.82(dd ，2H); 3.91(s，3H); 4.83(t，1H); 5.9-6.0＋6.3-6.39(dd，2H); 7.11(s，1H) 13C-NMR(CDCl3/DMSO): 34.00，36.44+36.58，48.44，48.55，56.31，89 .15，113.88，118.55，122.84，125.84，129.35，145.60，146.02，146.61，164 .57，192.93 例３５ ４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロモ−３−メトキシ −１１−メチル−１２−オキソ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２ ］ベンズアゼピン−６，６−プロピレングリコールケタール（一般式（Ia）、但 し、Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＨ3、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｏ−、Ｚ1＝Ｏ、Ｚ2＝Ｈ2） １ｇの前駆体（１２）（０．００２６mol）、５０mlのトルエン、２mlのプロ ピレングリコール及び０．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸を水分離器を用いて４ 時間還流した。冷却後、溶液をＮａＨＣＯ3及びＨ2Ｏで抽出し、抽出物をＮａ2 ＳＯ4で乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した。 収量：０．９２ｇ、理論量の７９．７５％ ０．９ｇの生成物を５０ｇのシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。溶出 液：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９９：１。 フラクション１：０．３４ｇの無色発泡体（理論量の３０．１％） フラクション２：０．１９ｇの無色発泡体 フラクション３：０．１７ｇの無色発泡体 ＴＬＣ：ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９５：５ フラクション１ 1H-NMR(CDCl3): 6.95(s，1H)，5.38-5.60(m，2H)，4.64(m，1H)，4.15( m，1H)，3.80(s，3H)，3.35-4.10(m，2H)，3.10(s，3H)，3.00(dd，H)，2.85(dd ，H)，2.15-2.35(m，2H)，1.70-1.95(m，2H)，1.12-1.25(m，3H). フラクション２ 1H-NMR(CDCl3): 0.96-1.1(m，3H)，1.18-1.32(m，3H)，1.40-1.71(m，2 H)，1.85(b，H)，1.90-2.20(m，2H)，2.35-2.66(m，2H)，2.70-2.82(m，H)，3.1 0(s，3H)，3.20(b，H)，3.42-3.81(m，6H)，3.85(s，3H)，4.02(m，H)，4.20(m ，H)，4.50(bd，H)，7.05(s，H). フラクション３ 1H-NMR(CDCl3): 0.95-1.1(m，3H)，1.20-1.35(m，3H)，1.51-1.72(m，H )，1.82(b，H)，1.80-2.12(m，3H)，2.30-2.68(m，2H)，3.12(s，3H)，3.20-3.7 5(m，7H)，3.83(s，3H)，3.96-4.15(m，H)，4.22(m，H)，4.52(bd，H)，7.07(s ，H) 例３６ ナルヴェジン（一般式（Ia）、但し、Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＨ3、Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1， Ｙ2＝Ｏ、Ｚ1＝Ｚ2＝Ｈ2） ０．３５ｇの４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１−ブロモ− ３−メトキシ−１１−メチル−１２−オキソ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２ −ｅｆ］［２］ベンズアゼピン−６，６−プロピレングリコールケタール（一般 式（Ia）、但し、Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＨ3、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1，Ｙ2＝Ｏ−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−、Ｚ1＝Ｏ、Ｚ2＝Ｈ2）を、冷却しながら０．２ｇのＬｉＡｌ Ｈ4の２０ml無水ＴＨＦ溶液加え、混合物を一夜室温で撹拌した。次に２０ mlの２ＮＨＣｌを加え、混合物を４０℃で３０分撹拌し、濃ＮＨ4ＯＨでアルカ リ性にし、酢酸エチル（４×３０ml）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、有機層 をエバポレーションによって濃縮し、０．２１ｇの黄色がかった油状物を得た。 これをＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いて１５ｇのシリカゲルでクロマ トグラフィーにかけ、０．１４ｇ（理論量の６１．２％）のナルヴェジンを無色 の結晶として得た。 ＴＬＣ：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（９５：５） 例３７ Ｌ−セレクトライドを用いた化合物（１２）の一般式（Ia）の化合物（但し、 Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＨ3、Ｘ1＝Ｂｒ、Ｘ2＝Ｈ、Ｙ1＝ＯＨ、Ｙ2＝Ｈ、Ｚ1＝Ｏ、Ｚ2＝ Ｈ2）への還元 １ｇの前駆体（１２）（０．００２６mol）を５０mlの無水ＴＨＦに溶解し、 次いで７．９３mlのＬ−セレクトライド（０．００７９mol＝３等量）を加え、 混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を１０mlの２ＮＨＣｌで酸性にし、５mlの ＮＨ4ＯＨで中和し、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、 ロータリーエバポレータで濃縮した。 収量：１．０７ｇ、理論量の１０６．４７％ 生成物を５０ｇのシリカゲル（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９８：２）でクロマト グラフィーにかけた。 収量：Ｆｒ．３４〜４９：０．３１ｇ ＴＬＣ：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝９５：５ 融点：７５．２〜８０℃ 1H-NMR(CDCl3): 1.65-1.80(m，H)，1.95-2.17(m，H)，2.19-2.38(dt，H )，2.65(dm，H)，3.13-3.22(m，H)，3.15(s，3H)，3.70-3.88(m，H)，3.85(s，3 H)，4.12(m，H)，4.70(b，H)，5.50(d，H)，5.88(dd，H)，7.08(s，H). 13C-NMR(CDCl3): 29.64，33.91，38.01，48.13，48.63，56.12，60.59 ，89.68，113.47，117.78，123.08，126.20，130.64，131.90，144.61，146.02 ，164.94. 上記開示で使用した略称の説明： ＤｉＢＡｌ−Ｈ： 水素化ジイソプロピルアルミニウム Ｒｅｄ−ＡｌR： 二水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ ウムナトリウム スーパーハイドライドR： 水素化トリエチルホウ素リチウム ９−ＢＢＮ： ９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン Ｌ−セレクトライドR： 水素化トリ sec−ブチルホウ素リチウム（アルド リッチ） Ｋ−セレクトライドR： 水素化トリ sec−ブチルホウ素カリウム ＬＳ−セレクトライドR： 水素化トリシアミルホウ素リチウム（アルドリッ チ） ＫＳ−セレクトライドR： 水素化トリシアミルホウ素カリウム（アルドリッ チ） アリカート（Aliquat）： ３−メチル−トリオクチルアンモニウムクロライ ド ＳＶ： 溶媒 ＭＬ： 母液 ＴＨＦ： テトラヒドロフラン ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル ＴｓＯＨ： ｐ−トルエンスルホン酸 ＲＴ： 室温
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年９月３０日 【補正内容】 請求の範囲 １． 下式よりなる群から選択される一般式を有する４ａ，５，９，１０，１ １，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベン ズアゼピン誘導体又はこれらの塩の製造方法であって、 及び 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであっ て、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキ ルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選 択される； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１ つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリ ール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、ア ラルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から選択されるか、又は一 緒になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； Ｚ-は、薬学的に許容しうる有機酸のアニオン又は無機アニオンである； Ｒ5は水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオ キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルよりなる群か らから選択される； （Ａ）一般式（III）の化合物を、 但し、Ｒ1及びＲ2は水素、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたア ルキル、アルケニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキル、アルキルカ ルボニル、及びアラルキルカルボニルよりなる群から選択される。 Ｘ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びターシャリー−ブチルで ある； （Ｂ）一般式（IV）の化合物と縮合し、 但し、Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルオキシカルボニルであり、 Ｒ3、基は少なくとも１つのハロゲンで任意に置換される； 一般式（Ｖ）の化合物を得ること、 生じた縮合生成物（シッフ塩基）を還元すること、更に、Ｒ4が水素である場合 、Ｎ−保護基を一般式（Ｖ）の化合物に任意に導入すること、 （Ｃ）生じた一般式（Ｖ）の化合物を、塩基と及び酸化剤と反応することによっ て酸化的環化にかけること、 （Ｄ）生じた一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ（ケ トン）である。）を、Ｌ−セレクトライド、Ｋ−セレクトライド、ＫＳ−セレク トライド又はＬＳ−セレクトライドで一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｙ1はヒド ロキシルである。）に還元すること、及び一般式（Ｉ）のラセミ化合物（但し、 Ｒ4が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアラルキルより なる群から選択される。）をキラルな酸との結晶化によって対応するエナンチオ マーに分割すること、 を特徴とする方法。 ２． 下式よりなる群から選択される一般式を有する４ａ，５，９，１０，１ １，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベン ズアゼピン誘導体又はこれらの塩の製造方法であって、 及び 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであっ て、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキ ルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選 択される； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラ ルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から 選択されるか、又は一緒になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； Ｚ-は、薬学的に許容しうる有機酸のアニオン又は無機アニオンである； Ｒ5は水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオ キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルよりなる群か らから選択される； （Ａ）一般式（III）の化合物を、 但し、Ｒ1及びＲ2は水素、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたア ルキル、アルケニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキル、アルキルカ ルボニル、及びアラルキルカルボニルよりなる群から選択される。 Ｘ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びターシャリー−ブチルで ある： （Ｂ）一般式（IV）の化合物と縮合し、 但し、Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルオキシカルボニルであり、 Ｒ3、基は少なくとも１つのハロゲンで任意に置換される； 一般式（Ｖ）の化合物を得ること、 生じた縮合生成物（シッフ塩基）を還元すること、更に、Ｒ4が水素である場合 、Ｎ−保護基を一般式（Ｖ）の化合物に任意に導入すること、 （Ｃ）生じた一般式（Ｖ）の化合物を、塩基と及び酸化剤と反応することによっ て酸化的環化にかけること、 （Ｄ）生じた一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ（ケ トン）である。）を、ＤｉＢＡｌ、ＲＥＤＡｌ又はスーパーハイドライドで一般 式（Ｉ）の化合物に還元すること、及び生じた一般式（Ｉ）の化合物のジアステ レオマー（但し、Ｙ1又はＹ2の何れかがヒドロキシルである。）をクロマトグラ フィー法で分割すること、及び一般式（Ｉ）のラセミ化合物（但し、Ｒ4が水素 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアラルキルよりなる群から 選択される。）をキラルな酸との結晶化によって対応するエナンチオマーに分割 すること、 を特徴とする方法。 ３． 下式よりなる群から選択される一般式を有する４ａ，５，９，１０，１ １，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベン ズアゼピン誘導体又はこれらの塩の製造方法であって、 及び 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであっ て、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキ ルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選 択される； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラ ルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から 選択されるか、又は一緒になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； Ｚ-は、薬学的に許容しうる有機酸のアニオン又は無機アニオンである； Ｒ5は水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオ キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルよりなる群か らから選択される； （Ａ）一般式（III）の化合物を、 但し、Ｒ1及びＲ2は水素、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたア ルキル、アルケニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキル、アルキルカ ルボニル、及びアラルキルカルボニルよりなる群から選択される。 Ｘ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びターシャリー−ブチルで ある： （Ｂ）一般式（IV）の化合物と縮合し、 但し、Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルオキシカルボニルであり、 Ｒ3、基は少なくとも１つのハロゲンで任意に置換される； 一般式（Ｖ）の化合物を得ること、 生じた縮合生成物（シッフ塩基）を還元すること、更に、Ｒ4が水素である場合 、Ｎ−保護基を一般式（Ｖ）の化合物に任意に導入すること、 （Ｃ）生じた一般式（Ｖ）の化合物を、塩基と及び酸化剤と反応することによっ て酸化的環化にかけること、 （Ｄ）生じた一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ（ケ トン）である。）をケタール又はチオケタールに変換し、生じたケタール又はチ オケタールを還元し、ケタール又はチオケタール基を生じたナルヴェジンケター ルタイプの化合物から除去し、一般式（Ｉ）のラセミ化合物（但し、Ｒ4が水素 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアラルキルよりなる群から 選択される。）をキラルに誘導される結晶化によって対応するエナンチオマーに 変換し、生じたエナンチオマーをＬ−セレクトライド、Ｋ−セレクトライド、Ｋ Ｓ−セレクトライド又はＬＳ−セレクトライドで一般式（Ｉ）の化合物に還元す ること、 を特徴とする方法。 ４． 下式よりなる群から選択される一般式を有する４ａ，５，９，１０，１ １，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベン ズアゼピン誘導体又はこれらの塩の製造方法であって、 及び 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであっ て、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキ ルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選 択される； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラ ルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から 選択されるか、又は一緒になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； Ｚ-は、薬学的に許容しうる有機酸のアニオン又は無機アニオンである； Ｒ5は水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオ キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルよりなる群か らから選択される； 一般式（Va）の化合物を、 但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は請求の範囲第１項で定義したとお りであり、Ｚ1及びＺ2は＝Ｏ、Ｓ、Ｎであり、Ｒ4が水素である場合はＮ−保護 基が一般式（Va）の化合物に任意に導入される； 酸化的環化にかけ、これを塩基と及び酸化剤と反応することによって一般式（Ia ）の化合物を得ること、 （Ｄ）生じた一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ（ケ トン）である。）をケタール又はチオケタールに変換し、生じたケタール又はチ オケタールを還元し、ケタール又はチオケタール基を生じたナルヴェジンケター ルタイプの化合物から除去し、一般式（Ｉ）のラセミ化合物（但し、Ｒ4が水素 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアラルキルよりなる群から 選択される。）をキラルに誘導される結晶化によって対応するエナンチオマーに 変換し、生じたエナンチオマーをＬ−セレクトライド、Ｋ−セレクトライド、Ｋ Ｓ−セレクトライド又はＬＳ−セレクトライドで一般式（Ｉ）の化合物に還元す ること、 を特徴とする方法。 ５． 請求の範囲第１項から第４項の１に記載の方法であって、縮合反応（段 階Ｂ）が還流温度で溶媒中で行われ、生成する何れの水も分離除去することを特 徴とする方法、 ６． 請求の範囲債１項から第５項の１に記載の方法であって、段階Ｂで得ら れた縮合生成物（シッフ塩基）の還元が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ 素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、ＬｉＡｌＨ4及びこれらの混 合物よりなる群から選択される還元剤で行われることを特徴とする方法。 ７． 請求の範囲第１項から第６項の１に記載の方法であって、段階Ｃにおい て、一般式（Ｖ）又は（Va）の化合物を炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ ａＯＨ、ＫＯＨ及びピリジンよりなる群から選択される塩基と反応することを特 徴とする方法。 ８． 請求の範囲第１項から第７項の１に記載の方法であって、段階Ｃにおい て、一般式（Ｖ）又は（Va）の化合物をＰｂ（ＯＡｃ）4、ＫＭｎＯ4、塩化鉄、 フェリシアン化カリウム及びＨ2Ｏ2よりなる群から選択される酸化剤と反応する ことを特徴とする方法。 ９． 請求の範囲第１項から第８項の１に記載の方法であって、段階Ｃにおけ る反応が、トルエン及びキシレンよりなる群から選択される溶媒中で行われるこ とを特徴とする方法。 １０． 請求の範囲第３項から第９項の１に記載の方法であって、段階Ｄにお いて、一般式（Ｉ）又は（Ia）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ （ケトン）である。）が、一般式（Ｉ）又は（Ia）の化合物を、アルコールＲ6 −ＯＨ及びチオールＲ6−ＳＨ（Ｒ6は、アルキル、アルケニル、アリール、アラ ルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルカルボニルよ りなる群から選択され、Ｒ6が少なくとも１つのハロゲンで任意に置換される。 ）よりなる群から選択される化合物と反応することによってケタール又はチオケ タールに変換されることを特徴とする方法。 １１． 請求の範囲第３項から第９項の１に記載の方法であって、段階Ｄにお いて、一般式（Ｉ）又は（Ia）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ （ケトン）である。）が、一般式（Ｉ）の化合物を、ジオールＲ6（ＯＨ）2又は ジチオールＲ6（ＳＨ）2（但し、Ｒ6は請求の範囲第１０項で定義したとおりで ある。）と反応することによってケタール又はチオケタールに変換されることを 特徴とする方法。 １２． 請求の範囲第１１項に記載の方法であって、段階Ｄにおいて、反応が プロピレングリコールで行われ、ケタールが形成されることを特徴とする方法。 １３． 請求の範囲第３項から第１２項の１に記載の方法であって、ケタール 又はチオケタールが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリ ウムシアノボロハイドライド、ＬｉＡｌＨ4、Ｌ−セレクトライド、ＤｉＢＡｌ 、ＲＥＤＡｌ、Ｋ−セレクトライド、ＫＳ−セレクトライド、ＬＳ−セレクトラ イド、スーパーハイドライド、９−ＢＢＮ、Ｚｎ／ＣａＣｌ2及びこれらの混合 物よりなる群から選択される還元剤で還元されることを特徴とする方法。 １４． 請求の範囲第１３項に記載の方法であって、還元剤がＬｉＡｌＨ4で あることを特徴とする方法。 １５． 請求の範囲第１項から第１４項の１に記載の方法であって、得られた 化合物が一般式（II）の四級アンモニウム塩であること特徴とする方法。 １６． 請求の範囲第１５項に記載の方法であって、Ｚ-がタータレート、ラ クテート、シトレート、アセテート、マレエート、フルオライド、クロライド、 ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ホスフェート、及びクロレートより なる群から選択されることを特徴とする方法。 １７． 請求の範囲第１６項に記載の方法であって、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水 素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アリ ールカルボニル及びアラルキルカルボニルよりなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2及 びＲ3が、任意に少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されることを特徴とす る方法。 １８． 請求の範囲第１項から第１６項の１つに記載の方法であって、Ｒ4及 びＲ5が、水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ア ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルスル ホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルよりなる群から選択され 、Ｒ4及びＲ5が、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されることを特徴とす る方法。 １９． 請求の範囲第１項から第１８項の１に記載の方法であって、Ｘ1及び Ｘ2が水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びｔ−ブチルよりなる群から選択さ れることを特徴とする方法。 ２０． 請求の範囲第１項から第１９項の１に記載の方法であって、一般式( Ｖ)又は（Va）の窒素が酸化の前に、ホルミル、アラルキル、アルキルカルボニ ル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル 、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる 群から選択される化合物を導入することによって保護されることを特徴とする方 法。 ２１． 請求の範囲第２０項に記載の方法であって、１から５０倍モル量の蟻 酸エチルを触媒量の蟻酸の存在下で一般式（Ｖ）又は（Va）の化合物と反応する ことによってホルミル基が導入されることを特徴とする方法。 ２２． 請求の範囲第１項から第２１項の１に記載の方法であって、一般式( Ｖ)の化合物が 但し、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルキ ルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルカルボニルよりなる群から選 択され、 Ｘ1が臭素であり、 Ｘ2が水素であり、 Ｒ4が水素、ホルミル、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカ ルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ カルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルス ルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選択される； 一般式（Ｖ）の化合物を、 但し、Ｒ4はＣＨＯであり、Ｘ1が水素である； 臭素化剤と反応することによって製造されることを特徴とする方法。 ２３． 請求の範囲第１項から第２２項の１に記載の方法であって、一般式( Ｖ)の化合物が 但し、Ｒ2が水素、アルキル、アリール、アリールカルボニル、アラルキル 、アルキルカルボニル及びアリールカルボニルよりなる群から選択され、 Ｘ1が水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びｔ−ブチルよりなる群から選 択され、 Ｒ4が水素、ホルミル、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボ ニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ ル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル 及びアリールスルホニルよりなる群から選択される； Ｒ3が水素である； 塩基と及び酸化剤との反応により一般式（Ｉ）の化合物 但し、Ｒ2、Ｒ4及びＸ1は先に定義したとおりであり、 Ｘ2が水素又は臭素であり、 Ｙ1及びＹ2が一緒になって＝Ｏである； に環化されることを特徴とする方法。 ２４． 請求の範囲第２３項に記載の方法であって、酸化的還元がアリカート のようなテトラアルキルアンモニウムクロライド、クラウンエーテル、アスコル ビン酸、塩化銅又はトリフルオロ酢酸又はこれらの混合物の存在下で行われるこ とを特徴とする方法。 ２５． 一般式（Ｉ）の化合物のモノメチル化の方法であって、一般式（Ｉ） の化合物を、 但し、Ｒ4は水素であり、 Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるが、又は異なっており、水素、フッ素 、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はアルコキシ、低級アルキルであって、 少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキ ルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選 択される； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラ ルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から選択されるか、又は一緒 になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； 蟻酸及びホルムアルデヒドでメチル化することを特徴とする方法。 ２６． 一般式（Ｉ）の化合物の脱臭素化の方法であって、一般式（Ｉ）の化 合物を、 但し、Ｘ1は臭素である； Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、フッ素 、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はアルコキシ、低級アルキルであって、 少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アル キニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキル カルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカル ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルス ルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選択さ れる； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラ ルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から選択されるか、又は一緒 になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、ア リールアミノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に 一置換又は多置換される； ａ）蟻酸、トリエチルアミン及びパラジウム／活性炭、又は ｂ）アルコール中の金属亜鉛末及びＣａＣｌ2 よりなる混合物と脱ブロム化のために反応することを特徴とする方法。 ２７． Ｎ−脱メチルブロモガランタミン及びＮ−脱メチル−エピブロモガラ ンタミンのタイプの化合物を製造するための方法であって、一般式（Ｉ）の化合 物を、 但し、 （ｃ）下式のＮ−脱メチルブロモガランタミン （ｄ）下式のＮ−脱メチルエピブロモガランタミン （ｅ）下式のブロモ−Ｎ−ホルミル−ナルヴェジンプロピレングリコールケター ル （ｆ）下式のナルヴェジンプロピレングリコールケタール （ｇ）下式のブロモ−Ｎ−ホルミル−ナルヴェジンエチレングリコールケタール （ｈ）下式のナルヴェジンエチレングリコールケタール （ｉ）下式のＯ−（２−ヒドロキシエチル）−ガランタミン （ｊ）下式のブロモ−Ｎ−脱メチル−ナルヴェジンエチレングリコールケタール （ｋ）下式のブロモ−Ｎ−ベンジル−ナルヴェジンエチレングリコールケタール （ｌ）下式のブロモ−Ｎ−脱メチルナルヴェジン （ｎ） （ｏ） よりなる群から選択される新規化合物。 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１２月１６日 【補正内容】 請求の範囲 １． 下式よりなる群から選択される一般式を有する４ａ，５，９，１０，１ １，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベン ズアゼピン誘導体又はこれらの塩の製造方法であって、 及び 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであっ て、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキ ルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選 択される； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１ つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリ ール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、ア ラルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から選択されるか、又は一 緒になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； Ｚ-は、薬学的に許容しうる有機酸のアニオン又は無機アニオンである； Ｒ5は水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオ キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルよりなる群か らから選択される； （Ａ）一般式（III）の化合物を、 但し、Ｒ1及びＲ2は水素、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたア ルキル、アルケニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキル、アルキルカ ルボニル、及びアラルキルカルボニルよりなる群から選択される。 Ｘ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びターシャリー−ブチルで ある； （Ｂ）一般式（IV）の化合物と縮合し、 但し、Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルオキシカルボニルであり、 Ｒ3基は少なくとも１つのハロゲンで任意に置換される； 一般式（Ｖ）の化合物を得ること、 生じた縮合生成物（シッフ塩基）を還元すること、更に、Ｒ4が水素である場合 、Ｎ−保護基を一般式（Ｖ）の化合物に任意に導入すること、 （Ｃ）生じた一般式（Ｖ）の化合物を、塩基と及び酸化剤と反応することによっ て酸化的環化にかけること、 （Ｄ）生じた一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ（ケ トン）である。）を、Ｌ−セレクトライド、Ｋ−セレクトライド、ＫＳ−セレク トライド又はＬＳ−セレクトライドで一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｙ1はヒド ロキシルである。）に還元すること、及び一般式（Ｉ）のラセミ化合物（但し、 Ｒ4が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアラルキルより なる群から選択される。）をキラルな酸との結晶化によって対応するエナンチオ マーに分割すること、 を特徴とする方法。 ２． 下式よりなる群から選択される一般式を有する４ａ，５，９，１０，１ １，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベン ズアゼピン誘導体又はこれらの塩の製造方法であって、 及び 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであっ て、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキ ルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選 択される； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラ ルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から 選択されるか、又は一緒になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； Ｚ-は、薬学的に許容しうる有機酸のアニオン又は無機アニオンである； Ｒ5は水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオ キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルよりなる群か らから選択される； （Ａ）一般式（III）の化合物を、 但し、Ｒ1及びＲ2は水素、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたア ルキル、アルケニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキル、アルキルカ ルボニル、及びアラルキルカルボニルよりなる群から選択される。 Ｘ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びターシャリー−ブチルで ある； （Ｂ）一般式（IV）の化合物と縮合し、 但し、Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルオキシカルボニルであり、 Ｒ3基は少なくとも１つのハロゲンで任意に置換される； 一般式（Ｖ）の化合物を得ること、 生じた縮合生成物（シッフ塩基）を還元すること、更に、Ｒ4が水素である場合 、Ｎ−保護基を一般式（Ｖ）の化合物に任意に導入すること、 （Ｃ）生じた一般式（Ｖ）の化合物を、塩基と及び酸化剤と反応することによっ て酸化的環化にかけること、 （Ｄ）生じた一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ（ケ トン）である。）を、ＤｉＢＡｌ、ＲＥＤＡｌ又はスーパーハイドライドで一般 式（Ｉ）の化合物に還元すること、及び生じた一般式（Ｉ）の化合物のジアステ レオマー（但し、Ｙ1又はＹ2の何れかがヒドロキシルである。）をクロマトグラ フィー法で分割すること、及び一般式（Ｉ）のラセミ化合物（但し、Ｒ4が水素 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアラルキルよりなる群から 選択される。）をキラルな酸との結晶化によって対応するエナンチオマーに分割 すること、 を特徴とする方法。 ３． 下式よりなる群から選択される一般式を有する４ａ，５，９，１０，１ １，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベン ズアゼピン誘導体又はこれらの塩の製造方法であって、 及び 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであっ て、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキ ルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選 択される； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラ ルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から 選択されるか、又は一緒になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； Ｚ-は、薬学的に許容しうる有機酸のアニオン又は無機アニオンである； Ｒ5は水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオ キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルよりなる群か らから選択される； （Ａ）一般式（III）の化合物を、 但し、Ｒ1及びＲ2は水素、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたア ルキル、アルケニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキル、アルキルカ ルボニル、及びアラルキルカルボニルよりなる群から選択される。 Ｘ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びターシャリー−ブチルで ある； （Ｂ）一般式（IV）の化合物と縮合し、 但し、Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルオキシカルボニルであり、 Ｒ3基は少なくとも１つのハロゲンで任意に置換される； 一般式（Ｖ）の化合物を得ること、 生じた縮合生成物（シッフ塩基）を還元すること、更に、Ｒ4が水素である場合 、Ｎ−保護基を一般式（Ｖ）の化合物に任意に導入すること、 （Ｃ）生じた一般式（Ｖ）の化合物を、塩基と及び酸化剤と反応することによっ て酸化的環化にかけること、 （Ｄ）生じた一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ（ケ トン）である。）をケタール又はチオケタールに変換し、生じたケタール又はチ オケタールを還元し、ケタール又はチオケタール基を生じたナルヴェジンケター ルタイプの化合物から除去し、一般式（Ｉ）のラセミ化合物（但し、Ｒ4が水素 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアラルキルよりなる群から 選択される。）をキラルに誘導される結晶化によって対応するエナンチオマーに 変換し、生じたエナンチオマーをＬ−セレクトライド、Ｋ−セレクトライド、Ｋ Ｓ−セレクトライド又はＬＳ−セレクトライドで一般式（Ｉ）の化合物に還元す ること、 を特徴とする方法。 ４． 下式よりなる群から選択される一般式を有する４ａ，５，９，１０，１ １，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベン ズアゼピン誘導体又はこれらの塩の製造方法であって、 及び 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであっ て、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキ ルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選 択される； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラ ルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から 選択されるか、又は一緒になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； Ｚ-は、薬学的に許容しうる有機酸のアニオン又は無機アニオンである； Ｒ5は水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオ キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルよりなる群か らから選択される； 一般式（Va）の化合物を、 但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は請求の範囲第１項で定義したとお りであり、Ｚ1及びＺ2は＝Ｏ、Ｓ、Ｎであり、Ｒ4が水素である場合はＮ−保護 基が一般式（Va）の化合物に任意に導入される； 酸化的環化にかけ、これを塩基と及び酸化剤と反応することによって一般式(Ia) の化合物を得ること、 （Ｄ）生じた一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ（ケ トン）である。）をケタール又はチオケタールに変換し、生じたケタール又はチ オケタールを還元し、ケタール又はチオケタール基を生じたナルヴェジンケター ルタイプの化合物から除去し、一般式（Ｉ）のラセミ化合物（但し、Ｒ4が水素 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアラルキルよりなる群から 選択される。）をキラルに誘導される結晶化によって対応するエナンチオマーに 変換し、生じたエナンチオマーをＬ−セレクトライド、Ｋ−セレクトライド、Ｋ Ｓ−セレクトライド又はＬＳ−セレクトライドで一般式（Ｉ）の化合物に還元す ること、 を特徴とする方法。 ５． 請求の範囲第１項から第４項の１に記載の方法であって、縮合反応（段 階Ｂ）が還流温度で溶媒中で行われ、生成する何れの水も分離除去することを特 徴とする方法。 ６． 請求の範囲債１項から第５項の１に記載の方法であって、段階Ｂで得ら れた縮合生成物（シッフ塩基）の還元が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ 素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、ＬｉＡｌＨ4及びこれらの混 合物よりなる群から選択される還元剤で行われることを特徴とする方法。 ７． 請求の範囲第１項から第６項の１に記載の方法であって、段階Ｃにおい て、一般式（Ｖ）又は（Va）の化合物を炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ ａＯＨ、ＫＯＨ及びピリジンよりなる群から選択される塩基と反応することを特 徴とする方法。 ８． 請求の範囲第１項から第７項の１に記載の方法であって、段階Ｃにおい て、一般式（Ｖ）又は（Va）の化合物をＰｂ（ＯＡｃ）4、ＫＭｎＯ4、塩化鉄、 フェリシアン化カリウム及びＨ2Ｏ2よりなる群から選択される酸化剤と反応する ことを特徴とする方法。 ９． 請求の範囲第１項から第８項の１に記載の方法であって、段階Ｃにおけ る反応が、トルエン及びキシレンよりなる群から選択される溶媒中で行われるこ とを特徴とする方法。 １０． 請求の範囲第３項から第９項の１に記載の方法であって、段階Ｄにお いて、一般式（Ｉ）又は（Ia）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ （ケトン）である。）が、一般式（Ｉ）又は（Ia）の化合物を、アルコールＲ6 −ＯＨ及びチオールＲ6−ＳＨ（Ｒ6は、アルキル、アルケニル、アリール、アラ ルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルカルボニルよ りなる群から選択され、Ｒ6が少なくとも１つのハロゲンで任意に置換される。 ）よりなる群から選択される化合物と反応することによってケタール又はチオケ タールに変換されることを特徴とする方法。 １１． 請求の範囲第３項から第９項の１に記載の方法であって、段階Ｄにお いて、一般式（Ｉ）又は（Ia）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ （ケトン）である。）が、一般式（Ｉ）の化合物を、ジオールＲ6（ＯＨ）2又は ジチオールＲ6（ＳＨ）2（但し、Ｒ6は請求の範囲第１０項で定義したとおりで ある。）と反応することによってケタール又はチオケタールに変換されることを 特徴とする方法。 １２． 請求の範囲第１１項に記載の方法であって、段階Ｄにおいて、反応が プロピレングリコールで行われ、ケタールが形成されることを特徴とする方法。 １３． 請求の範囲第３項から第１２項の１に記載の方法であって、ケタール 又はチオケタールが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリ ウムシアノボロハイドライド、ＬｉＡｌＨ4、Ｌ−セレクトライド、ＤｉＢＡｌ 、ＲＥＤＡｌ、Ｋ−セレクトライド、ＫＳ−セレクトライド、ＬＳ−セレクトラ イド、スーパーハイドライド、９−ＢＢＮ、Ｚｎ／ＣａＣｌ2及びこれらの混合 物よりなる群から選択される還元剤で還元されることを特徴とする方法。 １４． 請求の範囲第１３項に記載の方法であって、還元剤がＬｉＡｌＨ4で あることを特徴とする方法。 １５． 請求の範囲第１項から第１４項の１に記載の方法であって、得られた 化合物が一般式（II）の四級アンモニウム塩であること特徴とする方法。 １６． 請求の範囲第１５項に記載の方法であって、Ｚ-がタータレート、ラ クテート、シトレート、アセテート、マレエート、フルオライド、クロライド、 ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ホスフェート、及びクロレートより なる群から選択されることを特徴とする方法。 １７． 請求の範囲第１６項に記載の方法であって、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水 素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アリ ールカルボニル及びアラルキルカルボニルよりなる群から選択され、Ｒ1、Ｒ2及 びＲ3が、任意に少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されることを特徴とす る方法。 １８． 請求の範囲第１項から第１６項の１つに記載の方法であって、Ｒ4及 びＲ5が、水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ア ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルスル ホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルよりなる群から選択され 、Ｒ4及びＲ5が、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されることを特徴とす る方法。 １９． 請求の範囲第１項から第１８項の１に記載の方法であって、Ｘ1及び Ｘ2が水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びｔ−ブチルよりなる群から選択さ れることを特徴とする方法。 ２０． 請求の範囲第１項から第１９項の１に記載の方法であって、一般式（ Ｖ）又は（Va）の窒素が酸化の前に、ホルミル、アラルキル、アルキルカルボニ ル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル 、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる 群から選択される化合物を導入することによって保護されることを特徴とする方 法。 ２１． 請求の範囲第２０項に記載の方法であって、１から５０倍モル量の蟻 酸エチルを触媒量の蟻酸の存在下で一般式（Ｖ）又は（Va）の化合物と反応する ことによってホルミル基が導入されることを特徴とする方法。 ２２． 請求の範囲第１項から第２１項の１に記載の方法であって、一般式( Ｖ)の化合物が 但し、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルキ ルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルカルボニルよりなる群から選 択され、 Ｘ1が臭素であり、 Ｘ2が水素であり、 Ｒ4が水素、ホルミル、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカ ルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ カルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルス ルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選択される； 一般式（Ｖ）の化合物を、 但し、Ｒ4はＣＨＯであり、Ｘ1が水素である； 臭素化剤と反応することによって製造されることを特徴とする方法。 ２３． 請求の範囲第１項から第２２項の１に記載の方法であって、一般式( Ｖ)の化合物が 但し、Ｒ2が水素、アルキル、アリール、アリールカルボニル、アラルキル 、アルキルカルボニル及びアリールカルボニルよりなる群から選択され、 Ｘ1が水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びｔ−ブチルよりなる群から選 択され、 Ｒ4が水素、ホルミル、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボ ニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ ル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル 及びアリールスルホニルよりなる群から選択される； Ｒ3が水素である； 塩基と及び酸化剤との反応により一般式（Ｉ）の化合物 但し、Ｒ2、Ｒ4及びＸ1は先に定義したとおりであり、 Ｘ2が水素又は臭素であり、 Ｙ1及びＹ2が一緒になって＝Ｏである； に環化されることを特徴とする方法。 ２４． 請求の範囲第２３項に記載の方法であって、酸化的還元がアリカート のようなテトラアルキルアンモニウムクロライド、クラウンエーテル、アスコル ビン酸、塩化銅又はトリフルオロ酢酸又はこれらの混合物の存在下で行われるこ とを特徴とする方法。 ２５． 一般式（Ｉ）の化合物のモノメチル化の方法であって、一般式（Ｉ） の化合物を、 但し、Ｒ4は水素であり、 Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、フッ素 、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はアルコキシ、低級アルキルであって、 少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキ ルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選 択される； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラ ルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から選択されるか、又は一緒 になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； 蟻酸及びホルムアルデヒドでメチル化することを特徴とする方法。 ２６． 一般式（Ｉ）の化合物の脱臭素化の方法であって、一般式（Ｉ）の化 合物を、 但し、Ｘ1は臭素である； Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、フッ素 、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はアルコキシ、低級アルキルであって、 少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アル キニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキル カルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカル ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルス ルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選択さ れる； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラ ルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から選択されるか、又は一緒 になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、ア リールアミノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に 一置換又は多置換される； ａ）蟻酸、トリエチルアミン及びパラジウム／活性炭、又は ｂ）アルコール中の金属亜鉛末及びＣａＣｌ2 よりなる混合物と脱ブロム化のために反応することを特徴とする方法。 ２７． Ｎ−脱メチルブロモガランタミン及びＮ−脱メチル−エピブロモガラ ンタミンのタイプの化合物を製造するための方法であって、一般式（Ｉ）の化合 物を、 但し、 Ｒ2、はアルキルであり、 Ｘ1は臭素であり、 Ｒ4はＣＨＯであり、 Ｘ2は水素であり、 Ｙ1及びＹ2は＝Ｏであり、 Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン、 低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つのハ ロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ、 ２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミノ 、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は多 置換される； 還元することを特徴とする方法。 ２８． 請求の範囲第２７項に記載の方法であって、還元がＤＩＢＡｌ−Ｈ、 ＲＥＤＡｌ又はスーパーハイドライド、Ｌ−セレクトライド、Ｋ−セレクトライ ド、ＫＳ−セレクトライド又はＬＳ−セレクトライドで行われることを特徴とす る方法。 ２９． 請求の範囲第１項から第２４項に１に記載の方法であって、キラルな 酸が、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酒石酸、クエン酸、樟 脳酸、カンファン酸、カンファースルホン酸又はマンデル酸よりなる群から選択 されることを特徴とする方法。 ３０． 請求の範囲第２９項に記載の方法であって、キラルな酸が（＋）−ジ −ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸より なる群から選択されることを特徴とする方法。 ３１．請求の範囲第３項から第３０項の１に記載の方法であって、Ｙ1及びＹ2 がＯＲ6及びＯＲ5Ｏよりなる群から選択され、Ｘ1が臭素であり、Ｒ4がＣＨＯで ある方法。 ３２． （ａ）下式のブロモガランタミン （ｂ）下式のエピブロモガランタミン （ｃ）下式のＮ−脱メチルブロモガランタミン （ｄ）下式のＮ−脱メチルエピブロモガランタミン （ｅ）下式のブロモ−Ｎ−ホルミル−ナルヴェジンプロピレングリコールケター ル （ｆ）下式のナルヴェジンプロピレングリコールケタール （ｇ）下式のブロモ−Ｎ−ホルミル−ナルヴェジンエチレングリコールケタール （ｈ）下式のナルヴェジンエチレングリコールケタール （ｉ）下式のＯ−（２−ヒドロキシエチル）−ガランタミン （ｊ）下式のブロモ−Ｎ−脱メチル−ナルヴェジンエチレングリコールケタール （ｋ）下式のブロモ−Ｎ−ベンジル−ナルヴェジンエチレングリコールケタール （ｌ）下式のブロモ−Ｎ−脱メチルナルヴェジン （ｎ） （ｏ） よりなる群から選択される新規化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヨルディス、 ウルリヒ オーストリア国、エー − 1190 ウィー ン、ホフツァイレ ６ (72)発明者 キュエンブルク、 べルンハルト オーストリア国、エー − 1190 ウィー ン、ビルロトシュトラーセ 39／３／10

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下式よりなる群から選択される一般式を有する４ａ，５，９，１０，１ １，１２−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベン ズアゼピン誘導体又はこれらの塩の製造方法であって、 及び 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであっ て、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキ ルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選 択される； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニ ル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカル ボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニ ル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホ ニル、アラルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から選択されるか 、又は一緒になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； Ｚ-は、薬学的に許容しうる有機酸のアニオン又は無機アニオンである； Ｒ5は水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオ キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルよりなる群か らから選択される； （Ａ）一般式（III）の化合物を、 但し、Ｒ1及びＲ2は水素、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたア ルキル、アルケニル、アリール、アリールカルボニル、アラルキル、アルキルカ ルボニル、及びアラルキルカルボニルよりなる群から選択される。 Ｘ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びターシャリー−ブチルで ある； （Ｂ）一般式（IV）の化合物と縮合し、還元して、 但し、Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルオキシカルボニルよりなる 群から選択され、Ｒ3基は少なくとも１つのハロゲンで任意に置換される； 一般式（Ｖ）の化合物を得ること、 更に、Ｒ4が水素である場合、Ｎ−保護基を一般式（Ｖ）の化合物に任意に導入 すること、 （Ｃ）生じた一般式（Ｖ）の化合物を酸化的環化にかけること、 （Ｄ）生じた一般式（Ｉ）の化合物（但し、Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ（ケ トン）である。）を一般式（Ｉ）の化合物に還元すること を特徴とする方法。 ２． 請求の範囲第１項に記載の方法であって、得られた化合物が一般式（II ）の四級アンモニウム塩であることを特徴とする方法。 ３． 請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法であって、Ｚ-がタータレー ト、ラクテート、シトレート、アセテート、マレエート、フルオライド、クロラ イド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ホスフェート、及びクロレー トよりなる群から選択されることを特徴とする方法。 ４． 請求の範囲第１項から３項の１つに記載の方法であって、Ｒ1、Ｒ2及び Ｒ3が、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルカルボ ニル、アリールカルボニル及びアラルキルカルボニルよりなる群から選択され、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、任意に少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されること を特徴とする方法。 ５． 請求の範囲第１項から第４項の１つに記載の方法であって、Ｒ4及びＲ5 が、水素、ホルミル、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキル カルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルカルボニル、アルキルスルホニ ル、アリールスルホニル及びアラルキルスルホニルよりなる群から選択され、Ｒ4 及びＲ5が、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されることを特徴とする方 法。 ６． 請求の範囲第１項から第５項の１に記載の方法であって、Ｘ1及びＸ2が 水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びｔ−ブチルよりなる群から選択されるこ とを特徴とする方法。 ７． 請求の範囲第１項から第６項の１に記載の方法であって、Ｙ1及びＹ2が 、水素、＝Ｏ（ケトン）及びＯ−Ｒ6（Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル、ア リール、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキル カルボニルよりなる群から選択され、Ｒ6が少なくとも１つのハロゲンで任意に 置換される。）よりなる群から選択されることを特徴とする方法。 ８． 請求の範囲第１項から第７項の１に記載の方法であって、縮合反応が還 流温度で溶媒中において行われ、形成された水を分離除去し、溶媒を分離除去し た後に得られた縮合生成物（シッフ塩基）を還元することを特徴とする方法。 ９． 請求の範囲第１項から第８項に記載の方法であって、還元剤が、水素化 ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド 、ＬｉＡｌＨ4、Ｌ−セレクトライド、ＤｉＢＡｌ、ＲＥＤＡｌ、Ｋ−セレクト ライド、ＫＳ−セレクトライド、ＬＳ−セレクトライド、スーパーハイドライド 、９−ＢＢＮ、Ｚｎ／ＣａＣｌ2及びこれらの混合物よりなる群から選択される ことを特徴とする方法。 １０． 請求の範囲第９項に記載の方法であって、還元剤がＬ−セレクトライ ドであることを特徴とする方法。 １１． 請求の範囲第１項から第１０項の１に記載の方法であって、一般式（ Ｖ）の化合物の窒素が酸化の前に、ホルミル、アラルキル、アルキルカルボニル 、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、 アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群 から選択される化合物を導入することによって保護されることを特徴とする方法 。 １２． 請求の範囲第１１項に記載の方法であって、１から５０倍モル量の蟻 酸エチルを触媒量の蟻酸の存在下で一般式（Ｖ）の化合物と反応することによっ てホルミル基が導入されることを特徴とする方法。 １３． 請求の範囲第１項から第１２項の１に記載の方法であって、一般式（ Ｖ）の化合物が 但し、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アルキ ルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルカルボニルよりなる群から選 択され、 Ｘ1が臭素であり、 Ｘ2が水素であり、 Ｒ4が水素、ホルミル、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカ ルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ カルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルス ルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選択される； 一般式（Ｖ）の化合物を、 但し、Ｒ4はＣＨＯであり、Ｘ1が水素である； 臭素化剤と反応することによって製造されることを特徴とする方法。 １４． 請求の範囲第１項から第１３項の１に記載の方法であって、一般式（ Ｖ）の化合物が 但し、Ｒ2が水素、アルキル、アリール、アリールカルボニル、アラルキル 、アルキルカルボニル及びアリールカルボニルよりなる群から選択され、 Ｘ1が水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びｔ−ブチルよりなる群から選 択され、 Ｒ4が水素、ホルミル、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボ ニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ ル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルホニル 及びアリールスルホニルよりなる群から選択される； Ｒ3が水素である； 塩基と及び酸化剤との反応により一般式（Ｉ）の化合物 但し、Ｒ2、Ｒ4及びＸ1は先に定義したとおりであり、 Ｘ2が水素又は臭素であり、 Ｙ1及びＹ2が一緒になって＝Ｏ（ケトン）である； に環化されることを特徴とする方法。 １５． 請求の範囲第１４項に記載の方法であって、該塩基が、炭酸水素ナト リウム、炭酸カリウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ピリジンよりなる群から選択され、 該酸化剤がＰｂ（ＰＡｃ）4、ＫＭｎＯ4、塩化鉄、フェリシアン化カリウム、及 びＨ2Ｏ2から選択されることを特徴とする方法。 １６． 請求の範囲第１４項又は第１５項に記載の方法であって、酸化的環化 が、アリカートのようなテトラアルキルアンモニウムクロライド、クラウンエー テル、アスコルビン酸、塩化銅又はトリフルオロ酢酸又はこれらの混合物の存在 下で行われることを特徴とする方法。 １７． 請求の範囲第１項から第１６項の１に記載の方法であって、一般式（ Ｉ）（但し、Ｙ1及びＹ2が一緒になって＝Ｏ（ケトン）である。）の化合物を一 般式（Ｉ）（但し、Ｙ1＝ＯＨ、Ｙ2＝Ｈである。）の化合物に還元することを特 徴とする方法。 １８． 請求の範囲第１７項に記載の方法であって、還元剤がＬ−セレクトラ イドであることを特徴とする方法。 １９． 請求の範囲第１７項又は１８項に記載の方法であって、式（Ｉ）の化 合物が、ジオキサン、エーテル及びテトラヒドロフランよりなる群から選択され る溶媒に溶解されることを特徴とする方法。 但し、一般式（Ｉ）の化合物は Ｒ2が水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル 、アリールカルボニル及びアラルキルカルボニルよりなる群から選択され、 Ｘ1及びＸ2が、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びｔ−ブチル夜なる 群から選択され、 Ｒ4が水素、ホルミル、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールカル ボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカ ルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラルキルスル ホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選択され、 Ｙ1及びＹ2が一緒になって＝Ｏ（ケトン）となる；である。 ２０． 請求の範囲第１項から第２０項の１に記載の方法であって、還元剤と 形成された錯体が水及び水酸化アンモニウムを添加することによって分解され、 生成物が単離されることを特徴とする方法。 ２１． 請求の範囲第１項から第２０項の１に記載の方法であって、（−）ガ ランタミンが（−）ナルヴェジンから化合物（Ｉ）として製造されることを特徴 とする方法。 ２２． 一般式（Ｉ）の化合物のモノメチル化の方法であって、一般式（Ｉ） の化合物を、 但し、Ｒ4は水素であり、 Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるが、又は異なっており、水素、フッ素 、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はアルコキシ、低級アルキルで あって、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、 低級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオ キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ア ルキルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群か ら選択される； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラ ルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から選択されるか、又は一緒 になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； 蟻酸及びホルムアルデヒドでメチル化することを特徴とする方法。 ２３． 一般式（Ｉ）の化合物の脱臭素化の方法であって、一般式（Ｉ）の化 合物を、 但し、Ｘ1は臭素である； Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるが、又は異なっており、水素、フッ素 、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル又はアルコキシ、低級アルキルであって、 少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アル キニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキル カルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカル ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルス ルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選択さ れる； Ｙ1及びＹ2は同一であるか又は異なっており、水素、フッ素、塩素、臭素 、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであって、少なくとも１つ のハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー ル、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、ア リールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリー ルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アラ ルキルスルホニル、アリールスルホニルよりなる群から選択されるが、又は一緒 になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； 酸と、塩基と及び触媒と反応することを特徴とする方法。 ２４． 請求の範囲第２３項に記載の方法であって、脱臭素化が、 （ａ）蟻酸及びトリエチルアミン （ｂ）パラジウム／活性炭 （ｃ）アルコール中の金属亜鉛末及びＣａＣｌ2 よりなる群から選択される混合物で行われることを特徴とする方法。 ２５． （＋／−）ブロモガランタミン及び（＋／−）エピブロモガランタミ ンよりなる群から選択される化合物を製造するための方法であって、一般式（Ｉ ）の化合物を、 但し、 Ｒ2はアルキルであり、 Ｘ1は臭素であり、 Ｒ4はＣＨＯであり、 Ｘ2は水素であり、 Ｙ1及びＹ2は＝Ｏ（ケトン）であり、 Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン、 低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つのハ ロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ、 ２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミノ 、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は多 置換される； ＤＩＢＡＬ−Ｈで還元することを特徴とする方法。 ２６． 請求の範囲第１項から２５項の１に記載の方法であって、Ｒ4が水素 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアラルキルよりなる群から 選択される一般式（Ｉ）のラセミ化合物が、キラルな酸を用いた結晶化によって 対応するエナンチオマーに分割されることを特徴とする方法。 ２７． 請求の範囲第２６項に記載の方法であって、キラルな酸が、ジベンゾ イル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酒石酸、クエン酸、樟脳酸、カンファ ン酸、カンファースルホン酸又はマンデル酸よりなる群から選択されることを特 徴とする方法。 ２８． 請求の範囲第２７項に記載の方法であって、キラルな酸が、（＋）− ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び（−）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸よ りなる群から選択されることを特徴とする方法。 ２９． 請求の範囲第１項から第２８項の１に記載の方法であって、式（Ｉ） の化合物が、 但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は、同一であるか、又は異なっており、水素、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキルであっ て、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたもの、低級アルケニル、低級 アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、ホルミル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルオキシ カルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキ ルスルホニル、アラルキルスルホニル及びアリールスルホニルよりなる群から選 択される； Ｙ1及びＹ2は一緒になって＝Ｏ（ケトン）となる； Ａは、ベンゼン核であり、該ベンゼン核は、低級アルキル、低級アルケン 、低級アルキン、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、少なくとも１つの ハロゲンによって置換されたアルキル、アラルキル、ヒドロキシル、１級アミノ 、２級アミノ、３級アミノ、ニトロ、ニトリル、アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アルデヒド、カルボン酸、及びカルボン酸誘導体によって任意に一置換又は 多置換される； 還元される前に、一般式（Ｉ）の化合物をアルコール、Ｒ6−ＯＨ及びチオール Ｒ6−ＳＨ（但し、Ｒ6はアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アル キルカルボニル、アリールカルボニル及びアラルキルカルボニルよりなる群から 選択され、Ｒ6は少なくとも１つのハロゲンで任意に置換される。）よりなる群 から選択される化合物と反応することによってケタール又はチオケタールに変換 されることを特徴とする方法。 ３０． 請求の範囲第１項から第２８項の１に記載の方法であって、一般式（ Va）の化合物を 但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は請求の範囲第１項で定義したとお りであり、Ｚ1及びＺ2は＝Ｏ、Ｓ、Ｎである； 酸化的環化にかけ、一般式（Ia）の化合物を得、 但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1及びＸ2は請求の範囲第１項で定義したとお りであり、Ｚ1及びＺ2は＝Ｏ、Ｓ、Ｎである； 次いで、生成物を対応するケタール又はチオケタールに変換し、還元剤で還元し 、ケタール又はチオケタールの脱離によって対応するナルヴェジンタイプの化合 物へ変換することを特徴とする方法。 ３１． 請求の範囲第２９項又は３０項に記載の方法であって、ケタールを形 成するために、ジオールＲ6（ＯＨ）2及びジチオールＲ6（ＳＨ）2よりなる群か ら選択される化合物を使用することを特徴とする方法。 ３２． 請求の範囲第２９項から第３１項の１に記載の方法であって、一般式 （Ｉ）のケタールが還元剤で還元されることを特徴とする方法。 ３３． 請求の範囲債２９項から第３２項の１に記載の方法であって、Ｙ1及 びＹ2がＯＲ6及びＯＲ6Ｏよりなる群から選択され、Ｘ1が臭素であり、Ｒ4がＣ ＨＯである方法。 ３４． 請求の範囲第２９項から第３３項の１に記載の方法であって、還元剤 が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムシアノボロハ イドライド、ＬｉＡｌＨ4、Ｌ−セレクトライド、ＤｉＢＡｌ、ＲＥＤＡｌ、Ｋ −セレクトライド、ＫＳ−セレクトライド、ＬＳ−セレクトライド、スーパーハ イドライド、９−ＢＢＮ、Ｚｎ／ＣａＣｌ2及びこれらの混合物よりなる群から 選択されることを特徴とする方法。 ３５． 請求の範囲第第３４項に記載の方法であって、還元剤がＬ−セレクト ライドであることを特徴とする方法。 ３６． 請求の範囲第２９項から第３５項の１に記載の方法であって、反応混 合物が、塩基でアルカリ性にされ、所望の生成物を分離することを特徴とする方 法。 ３７． 請求の範囲第２９項から第３５項の１に記載の方法であって、反応溶 液が酸で処理され、該溶液が塩基でアルカリ性にされ、所望の生成物が分離され ることを特徴とする方法。 ３８． （ａ）下式のブロモガランタミン （ｂ）下式のエピブロモガランタミン （ｃ）下式のＮ−脱メチルブロモガランタミン （ｄ）下式のＮ−脱メチルエピブロモガランタミン （ｅ）下式のブロモ−Ｎ−ホルミル−ナルヴェジンプロピレングリコールケター ル （ｆ）下式のナルヴェジンプロピレングリコールケタール （ｇ）下式のブロモ−Ｎ−ホルミル−ナルヴェジンエチレングリコールケタール （ｈ）下式のナルヴェジンエチレングリコールケタール （ｉ）下式のＯ−（２−ヒドロキシエチル）−ガランタミン （ｊ）下式のブロモ−Ｎ−脱メチル−ナルヴェジンエチレングリコールケタール （ｋ）下式のブロモ−Ｎ−ベンジル−ナルヴェジンエチレングリコールケタール （ｌ）下式のブロモ−Ｎ−脱メチルナルヴェジン （ｍ） （ｎ） （ｏ） よりなる群から選択される新規化合物。
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