JPH10509177A - ５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ａ）の化合物をカルボン酸塩と反応させ（好ましくは第４級アンモニウム塩の存在下で）、生じたエステルを加水分解することを含む５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造方法を開示する。引き続く脱塩素化により、５−ヒドロキシメチルチアゾールが得られる。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造方法 技術分野 本発明は、５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造のための方法および中間体 に関する。本発明の背景 ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物がＨＩＶプロテアーゼを試験管内でおよび生体 内で阻害するために有用であって、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染症を防 止するために有用であり並びにエイズ（後天性免疫不全症候群）を処置するため に有用であるということが最近確定された。 また最近、式Ｉ 〔ここで、Ｒ₁は低級アルキルであり、そしてＲ₂およびＲ₃はフェニルである。 〕 の化合物がＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤として特に有用で あって、ＨＩＶプロテアーゼを試験管内でおよび生体内で阻害するために有用で あり、そしてＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染症を防止するために有用であ り並びにかくしてエイズ（後天性免疫不全症候群）の処置のために有用であると いうことが確認された。 特に、式ＩＩの化合物がＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤と して格別有効であることが見出されている。 式ＩＩの最も好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（ （Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ） カルボニル）バリニル）ア ミノ）−２−（Ｎ−（（５−トリアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１ ，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物ＩＩＩ）である。 化合物ＩＩＩの製造並びにＨＩＶプロテアーゼの阻害剤としてのその使用は、 １９９４年７月７日に公開されたＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９４／１４４３６（参 照により本明細書に組み込まれる。）に開示されている。 ここにおいて用いられる用語“低級アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含有 する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン チル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２， ２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等を含むが、それらに限定されない。 化合物ＩＩＩの製造における重要な中間体は、５−ヒドロキシメチルチアゾー ルである。 ５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造方法はＷＯ９４／１４４３６に開示さ れており、反応図式１に示されたものを含む。 これらの方法のいずれもが、大規模に純粋な５−ヒドロキシメチルチアゾール を製造するには適していない。それ故、５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造 法の改良に対するニーズが依然としてある。本発明の開示 本発明は、５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造方法に関する。 本発明の方法（反応図式２参照）は、２−クロロ−５−クロロメチルチアゾー ルをカルボン酸塩（ＲＣＯＯ^-Ｘ⁺，ここでＲは水素、低級アルキルまたはフェニ ルであり、そしてＸはＮａ、Ｋ、Ｌｉ等である。）と約２５℃ないし約１２０℃ の温度にて反応させて２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールのエステル を生成する第１工程を含む。好ましくは該カルボン酸塩は、ギ酸塩（例えば、ギ 酸ナトリウム、ギ酸カリウムまたはギ酸リチウム等）である。この反応混合物は 、更に第４級アンモニウム相間移動触媒を含み得る。反応は溶媒の不在下で 行われ得、あるいは溶媒を用いることもできる。適当な溶媒は、ジメチルホルム アミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、１， ３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン等のよ うな極性非プロトン溶媒、またはヘプタン、オクタン、デカン、ベンゼン、トル エン、キシレン、クメン等のような炭化水素溶媒を含む。 ２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールのエステルは、加水分解されて ２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールを生じる。この加水分解は、工程 １からの粗製反応混合物にエステル加水分解剤（例えば、トリメチルシリル−Ｏ Ｋ／テトラヒドロフラン等、または強塩基の水溶液等）を添加することにより実 施され得る。好ましいエステル加水分解剤は、強塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯ ＨまたはＬｉＯＨ等）の水溶液である。 ２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールの脱塩素化（例えば、接触水素 添加、亜鉛／酢酸との反応、またはマグネシウム／メタノールもしくはマグネシ ウム／イソプロパノールとの反応等により）により、５−ヒドロキシメチルチア ゾールが生じる。 本発明の方法において有用な第４級アンモニウム相間移動触媒は、（１）「“ 相間移動触媒作用，新しい化学，触媒および適用”，ＡＣＳ・シンポジウム・シ リーズ（ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）３２６，アメリカン・ケ ミカル・ソサエティー，ワシントンＤ．Ｃ．，１９８７，チャールズ・エム・ス タークス（編者）」、（２）「“相間移動反応”，フルカ・コンペンジウム（Ｆ ｌｕｋａ−Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ），第１巻，ゲオルク・チーメ・フェアラーク ，ニューヨーク， １９８６，ウォルター・イー・ケラー（編者）」および（３）「“相間移動反応 ”，フルカ・コンペンジウム（Ｆｌｕｋａ−Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ），第２巻， ゲオルク・チーメ・フェアラーク，ニューヨーク，１９８７，ウォルター・イー ・ケラー（編者）」（これらの３つの文献はすべて、参照により本明細書に組み 込まれる。）に記載されている。適当な第４級アンモニウム相間移動触媒はブチ ルピリジニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、ベン ジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロ ライド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオライド、ヘキサデシルトリエチ ルアンモニウムブロマイド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、 ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライド、ジブチルジメチルアンモニウ ムクロライド、デシルトリエチルアンモニウムブロマイド、ヘプチルピリジニウ ムブロマイド、ヘキシルトリエチルアンモニウムブロマイド、ドデシルピリジニ ウムブロマイド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロマイド、メチルトリノニ ルアンモニウムクロライド、メチルトリフェニルアンモニウムブロマイド、オク チルトリエチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモ ニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモ ニウムヨーダイド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアン モニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、トリカプリルイル メチルアンモニウムクロライド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、 トリオクチルプロピルアンモニウムクロライド、テトラプロピルアンモニウムブ ロマイド等を含むが、それらに限定されない。 出発物質即ち２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールは、米国特許第４，７ ４８，２４３号に記載されているように製造され得る。 本発明の方法において、ギ酸塩（または他の同様なカルボン酸塩）は、（２− クロロ−５−クロロメチルチアゾールを基準として）約１．０〜約５．０モル当 量、好ましくは約２．５〜約３．５モル当量の量にて用いられる。 第４級アンモニウム相間移動触媒を存在させる場合、その量は（２−クロロ− ５−クロロメチルチアゾールを基準として）約０．０１〜約０．１モル当量好ま しくは約０．０１〜約０．０２モル当量である。 エステル加水分解が水性強塩基で実施される場合、該水性強塩基は、約５％な いし約５０％、好ましくは約２０％ないし約３０％（ｗ／ｗ）の濃度の強塩基を （２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを基準として）約１．０〜約２．０ モル当量の（好ましくは、約１．０〜約１．２モル当量）含む。 接触水素添加が、脱塩素化の好ましい方法である。２−クロロ−５−ヒドロキ シメチルチアゾールの接触水素添加は、約１気圧ないし約１０気圧の圧力の水素 並びに不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）中約１％ないし約２５ ％（重量による）の量の水素添加触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＲａＮｉ、等）を用 いて実施され得る。 本発明は次の例を参照することにより一層十分に理解され得、しかしてこれら の例は単なる例示にすぎず、本発明の概念の範囲を制限するものではない。 例１ Ａ． ２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造 ２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの１０．５６グラム（ｇｍ）の試料 （６２．８５ミリモル（ｍｍｏｌ））を、５０ミリリットル（ｍＬ）の反応フラ スコ中に入れた。反応フ ラスコに１２．８２ｇｍ（１８８ｍｍｏｌ）のギ酸ナトリウムおよび０．５ｇｍ （１．２ｍｍｏｌ）のトリカプリルイルメチルアンモニウムクロライドを添加し 、そしてこの混合物を８０℃にて８．５時間（ｈｒ）加熱撹拌した。該混合物を 撹拌するために磁気撹拌棒を用い、そして反応フラスコの側部を１．５ｈｒ毎に １〜２ｍｌのジエチルエーテルで洗浄した。反応フラスコの栓を約１分間はずし て、該エーテルが当該混合物から蒸発するようにした。 反応フラスコを５℃に冷却し、そしておおよそ１５分間撹拌しながらＮａＯＨ の２５％水溶液（５．５ｇｍの氷で希釈した５．５３ｇｍの５０％ＮａＯＨ溶液 ）を反応フラスコに滴下添加した。 この反応混合物を、７０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル、２５ｍＬの水およ び５ｍＬの水性飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）溶液で希釈した。この希釈した 反応混合物を分液漏斗に移し、そこで層を分離させた。水性層を分離しそして２ ５ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、次いで有機層と再び一緒にした。 この有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）上で乾燥した。これに１ｇｍの活性 炭（ダルコ（Ｄａｒｃｏ）（登録 商標）６０）および２ｇｍのシリカゲルを添加し、そして２分間渦動させた。生 じた混合物を、３０ｍＬの粗い焼結ガラス漏斗中のケイソウ土パッドを通じて濾 過した。該ケイソウ土パッドを１０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで５回洗浄 して、該パッドから最終生成物を除去した。生じた生成物を真空にて濃縮して、 ９．４５ｇｍの５−ヒドロキシメチル−２−クロロチアゾールを得た。¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４１（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．４０ （ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ１５０／１５２（Ｍ＋Ｈ）⁺、１６７／１ ６９（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。Ｂ． ２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールの別の製造法 頭上撹拌機を備えた１リットルの三口丸底フラスコに、２−クロロ−５−クロ ロメチルチアゾール（１００．０ｇ，０．６モル）、ギ酸ナトリウム（１２１． ５ｇ，１．８モル，３当量）、トリカプリルイルメチルアンモニウムクロライド （４．８１ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，０．０２当量）およびヘプタン（１２５ｍＬ ）を装填した。生じた混合物を、ゆるやかに撹拌しながら８５℃に加熱した。こ の反応物を一晩撹拌した後、 この混合物を室温に冷却しそして水酸化ナトリウムの２５％水溶液（１００ｇの ５０％水性ＮａＯＨ，１００ｇの氷）で急冷して、急冷された混合物の内部温度 が２５℃を越えないようにした。この反応混合物を次いで３０分間撹拌し、そし て次いでＨ₂Ｏ（１００ｍＬ）、２０％水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）およびメチ ルｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。撹拌を、更に１５分間続けた 。静置後、層を分離し、そして下層の水性層をメチルｔ−ブチルエーテル（２× ２００ｍＬ）で再抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム（７５ｇ） で乾燥し、そして濾過した。この濾液に、ダルコ（Ｄａｒｃｏ）Ｇ−２０カーボ ン（９．４７ｇ）およびシリカゲル２３０〜４００メッシュ（１８．９ｇ）を装 入した。この懸濁液を３０分間室温にて撹拌し、次いでケイソウ土の床を通じて 濾過した。メチルｔ−ブチルエーテル（５×２０ｍＬ）を、フラスコおよび濾過 ケーキをすすぐために用いた。一緒にした濾液を、一定重量となるまで減圧（４ ２℃）下で濃縮した。かくして２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールが 、薄黄色の油（８４．０ｇ，９４．４％）として単離された。¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）（ｐｐｍ）５７、１３８、１４１、１５２。Ｃ． ５−ヒドロキシメチルチアゾールの製造 ５−ヒドロキシメチル−２−クロロチアゾールの２．０４ｇｍ（１３．６４ｍ ｍｏｌ）の試料を、２５ｍＬのメタノールに溶解した。この溶解した試料をパー （Ｐａｒｒ）振とう機中に入れ、これに酢酸ナトリウム３Ｈ₂Ｏ（１．１モル当 量）および２００ミリグラム（ｍｇ）の１０％パラジウム／カーボンを装填した 。この装置に４気圧のＨ₂ガスを装入し、そして１８〜２４時間振とうしながら ６０℃にて加熱した。振とう機を冷却し、この反応混合物を濾過し、そして濾液 を真空にて濃縮した。この濃縮物を５０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルでスラ リー化し、そして続いてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。この乾燥した溶液を真空にて濃 縮し、そして１．７４ｇｍの透明な油を得た。１．２４ｇｍのこの油を、１５ｇ ｍの二酸化珪素（ＳｉＯ₂）上でクロマトグラフィーにかけた。該油を、１００ ％エチルアセテートで溶離した。溶離物を一緒にし、そして真空下で濃縮して１ ．０２ｇｍの５−ヒドロキシメチルチアゾールを油として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、４．９２（ｓ， ２Ｈ）、２．８８（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ１１６（Ｍ＋Ｈ）⁺、 １３３（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ 。Ｄ． ５−ヒドロキシメチルチアゾールの別の製造法 ２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾール（７４．０ｇ，４９５ｍｍｏｌ ）をメタノール（９２５ｍＬ）中に溶解し、そしてパー（Ｐａｒｒ）振とう機中 に装填した。この溶液に、炭酸ナトリウム（２６．７６ｇ，２５２．５ｍｍｏｌ ，０．５１当量）および１０％パラジウム／カーボン（１１．１ｇ）を装入した 。この装置を、５０ｐｓｉ（３．４０気圧）の水素ガス下で加熱（６０℃）しそ して８時間かきまぜた（反応混合物は、生成された二酸化炭素ガスを放出するた めに周期的にガス抜きされ得る。）。振とう機を次いで冷却し、その内容物をケ イソウ土の床を通じて濾過した。濾液を次いで減圧（３８℃）下で濃縮し、生じ た残渣をメチルｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）中に取り、そして硫酸ナトリ ウム（７０ｇ）で乾燥した。この乾燥した溶液を次いで濾過し、そして減圧（３ ８℃）下で濃縮して５−ヒドロキシメチルチアゾール５２．２ｇ（９１．６％） を得た。 上記記載は単に本発明の例示であって、本発明は記載されている方法および反 応条件に限定されるものではない。当業者に 明白である種々の変型が、添付の請求の範囲において定義される本発明の範囲お よび思想内に含められるように意図されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ５−ヒドロキシメチルチアゾールを製造する方法であって、 （ａ）２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールをカルボン酸塩と反応させ、 （ｂ）工程（ａ）の生成物をエステル加水分解剤と反応させ、そして （ｃ）工程（ｂ）の生成物を脱塩素化する ことからなる上記方法。 ２． 更に工程（ａ）において第４級アンモニウム相間移動触媒を含む、請求の 範囲第１項の方法。 ３． 脱塩素化が接触水素添加または亜鉛／酢酸との反応により実施される、請 求の範囲第１項の方法。 ４． ５−ヒドロキシメチルチアゾールを製造する方法であって、 （ａ）２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを第４級アンモニウム相間移動 触媒の存在下でギ酸塩と反応させ、 （ｂ）工程（ａ）の生成物を強塩基の水溶液と反応させ、そし て （ｃ）工程（ｂ）の生成物を脱塩素化する ことからなる上記方法。 ５． ギ酸塩がギ酸ナトリウム、ギ酸カリウムまたはギ酸リチウムである、請求 の範囲第４項の方法。 ６． 第４級アンモニウム相間移動触媒がトリカプリリルメチルアンモニウムク ロライドである、請求の範囲第４項の方法。 ７． 脱塩素化が接触水素添加または亜鉛／酢酸との反応により実施される、請 求の範囲第４項の方法。 ８． ５−ヒドロキシメチルチアゾールを製造する方法であって、 （ａ）２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールをトリカプリルイルメチルアン モニウムクロライドの存在下でギ酸塩と反応させ、 （ｂ）工程（ａ）の生成物を水性水酸化ナトリウムと反応させ、そして （ｃ）工程（ｂ）の生成物を接触水素添加する ことからなる上記方法。 ９． ２−クロロ−５−ヒドロキシメチルチアゾールを製造す る方法であって、 （ａ）２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを第４級アンモニウム相間移動 触媒の存在下でギ酸塩と反応させ、そして （ｂ）工程（ａ）の生成物を強塩基の水溶液と反応させる ことからなる上記方法。 １０． ギ酸塩がギ酸ナトリウムであり、そして第４級アンモニウム相間移動触 媒がトリカプリルイルメチルアンモニウムクロライドである、請求の範囲第９項 の方法。