PT793659E - Processo para a preparacao fr 5-hidroximetiltiazolo - Google Patents
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Description
85 946 ΚΡ Ο 793 6591ΡΤ
DESCRICÃO “Processo para a preparação de 5-hidroximctiltiazolo”
Campo técnico
I
O presente invento refere-se a um processo e um intermediário para a preparação de 5-lii«Ji«’.\iinciihiazulo.
Antecedentes do invento
Determinou-se recentemente que os compostos inibidores de protease de HIV são úteis para a inibição in vitro e in vivo de protease de HIV e são úteis para inibir uma infecção por HIV (vinis de imunodeficiência humana) e são úteis para tratar SIDA (síndroma de imunodcficiéncia adquirida).
Determinou-se também recentemente que os compostos da fórmula I:
onde R| é alquilo inferior e R2 e R3 são fenilo, são particularmente úteis como inibidores de protease de HIV-1 e HIV-2 e são úteis para a inibição in vitro e in vivo de protease de HIV e são úteis para inibir infecções por HIV (vírus de imunodeficiência adquirida) e, desta forma, são úteis para 0 tratamento do SIDA (síndroma de imunodeficiência adquirida).
Verificou-se, em particular, que o composto de fórmula II é especialmente eficaz como inibidor de protease de HIV-1 e de HIV-2.
O composto mais preferido de fórmula Π é (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)-amino-l,6-difenil-3-hidroxi-hexano (composto III). A preparação do composto III e a sua utilização como inibidor de protease de HIV são divulgados no Pedido de Patente PCT N° W094/14436, publicado a 7 de Julho de 1994, que aqui se apresenta como referência. O termo “alquilo inferior” aqui utilizado refere-se a um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, mas não se limitando a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo e outros do género.
Um intermediário chave na preparação do composto III é o 5-hidroximetiltiazolo. Métodos para a preparação de 5-hidroximetiltiazolo são divulgados em W094/14436 e incluem os apresentados no Esquema 1. (Segue Esquema 1)
ΕΡ Ο 793 639 / ΡΤ 4
Nenhum destes métodos se adequa à produção em grande escala de 5-hidroximetiltiazolo puro. Desta forma, existe uma contínua necessidade de processos melhores para a preparação de 5-hidroximetiltiazolo.
Exposição do invento O presente invento refere-se a um processo para a preparação de 5-hidroximetiltiazolo:
5-hidroximetiltiazolo O processo deste invento (ver Esquema 2) compreende um primeiro passo de fazer reagir 2-cloro-5-clorometiltiazolo com um sal de ácido carboxílico (RCOCfX* onde R é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo e X é Na, K, Li ou semelhante) a uma temperatura a partir de cerca de 25°C até cerca de 120°C para proporcionar um éster de 2-cloro-5-hidroximetiltiazolo. Preferencialmente, o sal de ácido carboxílico é um sal de ácido fórmico (por exemplo, formato de sódio, formato de potássio ou formato de lítio e semelhantes). Esta mistura reaccional pode ainda compreender um catalisador de transferência de fase de amónio quaternário. A reacção pode ser efectuada na ausência de solvente ou pode ser usado um solvente. Os solventes adequados incluem solventes apróticos polares tais como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidona e semelhantes ou solventes hidrocarbonetos tais como heptano, octano, decano, benzeno, tolueno, xileno, cumeno e outros semelhantes. O éster de 2-cloro-hidroximetiltiazolo é hidrolisado para proporcionar 2-cloro-5-hidroximetiltiazolo. A hidrólise pode ser realizada adicionando à mistura reaccional bruta resultante do passo 1 um agente de hidrólise de éster (por exemplo, trimetilsilil-OK/ tetra-hidrofurano e semelhantes, ou uma solução aquosa de uma base forte e semelhantes). Um agente de hidrólise de éster preferido é uma solução aquosa de uma base forte (por exemplo, NaOH, KOH ou LiOH e semelhantes). A descloração de 2-cloro-5-hidroximetiltiazolo (por exemplo, por hidrogenação catalítica, por reacção com zinco/ácido acético ou por reacção com magnésio/metanol ou magnésio/isopropanol e semelhantes) proporciona 5-hidroximetiltiazolo. 85 946 ΕΡ Ο 793 059 / ΡΤ 5 ESQUEMA 2 1. sai de ácido carboxflico/
“Λ. /catalisador de transferência no·— de fase de amónio quaternário SY (opcional) r\ 2. hidrólise de éster 5γΝ Cl CI descloração 'r
HO s catalisadores dc transferência de fase de amónio quaternário úteis no processo do presente invento são divulgados em (1) “Phase-Transfer Catalysis, New chemistry, Catalysts and Applications”, ACS Symposium Series 326, American Chemical Society, Wash., D.C., 1987, Charles M. Starks (editor), (2) “Phase-Transfer Reactions”, Fluka-Compendium, Volume 1, Georg Thieme Verlag, New York, 1986, Walter E. Keller (editor) e (3) “Phase-Transfer Reactions”, Fluka-Compendium, Volume 2, Georg Thieme Verlag, New York, 1987, Walter E. Keller (editor), os três aqui apresentados como referência.
Os catalisadores de transferência de fase de amónio quaternário adequados incluem, mas não se pretende que estejam limitados a brometo de butilpiridínio, brometo de benzil-trietilamónio, cloreto de benziltrietilamónio, cloreto de benziltrimetilamónio, fluoreto de benziltrimetilamónio, brometo de hexadeciltrietilamónio, brometo de hexadeciltrimetil-amónio, cloreto de hexadeciltrimetilamónio, cloreto de dibutildimetilamónio, brometo de deciltrietilamónio, brometo de heptilpiridínio, brometo de hexiltrietilamónio, brometo de dodecilpiridínio, brometo de dodeciltrietilamónio, cloreto de metiltrinonilamónio, brometo de metiltrifenilamónio, brometo de octiltrietilamónio, brometo de tetrabutilamónio, cloreto
85 946
EP 0 793 659 / PT 6 de tetrabutilamónio, iodeto de tetrabutilamónio, hidróxido de tetrabutilamónio, cloreto de tetraetilamónio, brometo de tetrametilamónio, cloreto de tricaprililmetilamónio, cloreto de trioctilmetilamónio, cloreto de trioctilpropilamónio, brometo de tetrapropilamónio, ou semelhantes. O material reagente, 2-cloro-5-clorometiltiazolo, pode ser preparado como se descreve na Patente U.S. N° 4,748,243.
No processo do invento, utiliza-se o sal de ácido fórmico (ou outro, como sais de ácido carboxílico) numa quantidade desde cerca de 1,0 a cerca de 5,0 equivalentes molares (com base em 2-cloro-5-clorometiltiazolo), de preferência de cerca de 2,5 a cerca de 3,5 equivalentes molares.
Quando presente, o catalisador de transferência de fase de amónio quaternário é usado numa quantidade desde cerca de 0,01 a cerca de 0,1 equivalentes molares (com base em 2-cloro-5-clorometiltiazolo). de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 0,02 equivalentes molares.
Quando se realiza a hidrólise com base forte aquosa, a base forte aquosa compreende desde cerca de 1,0 a cerca de 2,0 equivalentes molares (com base em 2-cloro-5-clorometiltiazolo) da base forte (preferencialmente, desde cerca de 1,0 a cerca de 1,2 equivalentes molares) a uma concentração desde cerca de 5% a cerca de 50%, de preferência desde cerca de 20% a cerca de 30% (p/p). A hidrogenação catalítica é um método preferido para a descloração. A hidrogenação catalítica de 2-cloro-5-hidroximetiltiazolo pode ser efectuada usando hidrogénio a uma pressão de cerca de 1 atmosfera a cerca de 10 atmosferas, e um catalisador de hidrogenação (por exemplo, Pd/C, RaNi, e semelhantes) na quantidade de cerca de 1% a cerca de 25% (em peso) num solvente inerte (por exemplo, metanol, etanol, e semelhantes). O anterior pode ser mais bem entendido por referência aos exemplos que se seguem, que se proporcionam para ilustração e não se destinam a limitar o âmbito da concepção do invento.
85 946 ΕΡ Ο 793 659 / ΡΤ 7
Exemplo 1 A. Prenaracão de 2-c.loro-5-hidroximetiltiazolo
Colocou-se uma amostra de 10,56 gramas (g) de 2-cloro-5-clorometiltiazolo (62,85 milimoles (mmol)) num balão reaccional de 50 mililitros (ml). Adicionaram-se ao balão rcaccional 12,82 g (188 mmol) de formato de sódio e 0,5 g (1,2 mmol) de cloreto de tricuprililmctilamónio, c aqueueu-se a mistura e agitou-se a 8U"C durante 8,5 horas (h). Usou-se uma barra de agitação magnética para agitar a mistura e lavaram-se as paredes do balão rcaccional com 1 -2 ml de éter dietílico de 1,5 h em 1,5 h. Retirou-se a tampa do balão de reacção durante cerca de 1 minuto para deixar evaporar o éter da mistura.
Arrefeceu-se o balão reaccional até 5°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução aquosa de NaOH a 25% (5,53 g de uma solução de NaOH a 50%, diluída com 5,5 g de gelo) ao balão reaccional, com agitação durante aproximadamente 15 minutos.
Diluiu-se a mistura reaccional com 70 ml de éter metil-i-butílico, 25 ml de água, e 5 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (NaCl). Transferiu-se a mistura reaccional diluída para um funil de separação onde se formaram camadas separadas. Separou-se a camada aquosa e lavou-se com 25 ml de éter metil-/-butílico, que depois se combinou com a camada orgânica. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio (Na2SC>4). Adicionou-se-lhe 1 g de carvão activado (Darco® 60) e 2 g de sílica gel e agitou-se durante 2 minutos. Filtrou-se a mistura resultante através de uma almofada de terra de diatomáceas num funil de vidro grosso sinterizado de 30 ml. Lavou-se a almofada de terra de diatomáceas 5 vezes, com 10 ml de éter metil-/-butílico, para retirar qualquer produto final da almofada. Concentrou-se o produto resultante num vácuo, para produzir 9,45 g de 5-hidroximetil-2-clorotiazolo. 'H RMN (CDC13) δ 7,41 (s, 1H); 4,81 (s, 2H); 2,40 (s lg., 1H). EM (Cl) m/e 150/152 (M+H)+; 167/169 (M+NH4)+. B. Preparação alternativa de 2-cloro-5-hidroximetiltia7.olo
Efectuou-se a carga de um balão de 1 litro, de fundo redondo com 3 tubuladuras, equipado com um agitador suspenso com 2-cloro-5-clorometiltiazolo (100,0 g; 0,6 mol), formato de sódio (121,5 g; 1,8 mol; 3 eq.), cloreto de tricaprililmetilamónio (4,81 g; 11,9 mmol; 0,02 eq.) e heptano (125 ml). Aqueceu-se a mistura resultante até 85°C, com agitação lenta. Deixou-se a reacção a agitar durante a noite, após o que se arrefeceu a mistura até à temperatura ambiente e extinguiu-se com uma solução aquosa a 25% de hidróxido dc sódio 85 946 ΕΡ Ο 793 659 / ΡΤ 8 (100 g de NaOH aq. a 50%, 100 g de gelo), não deixando a temperatura interna da mistura extinta exceder os 25°C. Agitou-se então a mistura reaccional durante 30 minutos e depois diluiu-se com H2O (100 ml), NaCl aq. a 20% (100 ml) e éter metil-/-butílico (200 ml). Continuou-sc a agitar durante mais 15 minutos. Depois de sedimentar, separaram-se as camadas e cxtractou-se novamente a camada aquosa inferior com éter metil-t-butílico (2 x 200 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio (75 g) e filtraram-sc. Fcz-se a carga deste filtrado com carbono Darco G-60 (9,47 g) e sílica gel de 230 210 meah (18,0 g). Agitou-se esta suspensão à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois filtrou-sc através de um leito de terra de diatomáceas. Usou-se éter metil-t-butílico (5 x 20 ml) para enxaguar o balão e 0 bolo de filtração. Concentraram-se, a pressão reduzida, os filtrados combinados (42°C) até se atingir um peso constante. Foi assim isolado o 2-cloro-5-hidroximetiltiaz.olo sob a forma de um óleo de coloração amarela viva (84,0 g; 94,4%). '·(' RMN (CDCI.i) (ppm) 57, 138, 141, 152. C. Preparação de 5-hidroximetiltiazolo Díssolvcu-se uma amostra de 2,04 g (13,64 mmol) de 5-hidroximetil-2-clorotiazolo em 25 ml de metanol. Colocou-se a amostra dissolvida num agitador Parr que se carregou com acetato de sódio^HiO (1,1 equivalentes molares) e 200 miligramas (mg) de paládio/carbono a 10%. Fez-se a carga do sistema com 4 atmosferas de gás H2 e aqueceu-se a 60°C com agitação durante 18-24 h. Arrefeceu-se o agitador, filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-sc o filtrado num vácuo. Espessou-se o concentrado com 50 ml de éter metil-í-butilico e secou-se subsequentemente sobre Na2SC>4. Concentrou-se a solução seca num vácuo e obtiveram-se 1,74 g de um óleo límpido. Submeteram-se 1,24 g do óleo a cromatografia em 15 g de dióxido de silício (S1O2). Eluiu-se o óleo com etilacetato a 100%. Combinaram-se os eluídos e concentraram-se sob vácuo para proporcionarem 1,02 g de 5-hidroximetiltiazolo na forma de um óleo. 'H RMN (CDCI3) δ 8,76 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 4,92 (s, 2H); 2,88 (s lg., 1H). EM (Cl) m/e 116 (M+H)+; 133 (M+NH4)+. D. Preparação alternativa de 5-hidroximetiltiazolo
Dissolveu-se 2-cloro-5-hidroximetilazolo (74,0 g; 495 mmol) em metanol (925 ml) e efectuou-se a sua carga num agitador Parr. A esta solução juntou-se carbonato de sódio (26,76 g; 252,5 mmol; 0,51 eq.) e paládio sobre carbono a 10% (11,1 g). Aqueceu-se o sistema (60°C), a 50 psi (3,40 atm) de gás hidrogénio, e agitou-se durante 8 horas. (Pode-se ventilar periodicamente a mistura reaccional para libertar o gás de dióxido de carbono formado). Arrefeceu-se depois o agitador e filtrou-se o conteúdo através dc um leito de terra 9 85 946 ΕΡ Ο 793 659 /ΡΤ de diatomáceas. Concentrou-se então o filtrado a pressão reduzida (38°C) e retomou-se o resíduo que daí resultou em éter metil-í-butílico (600 ml) e secou-se sobre sulfato de sódio (70 g). Filtrou-se depois esta solução seca e conccntrou-sc a pressão reduzida (38°C) para proporcionar 5-hidroximetiltiazolo, 52,2 g, 91,6%. O anterior é meramente ilustrativo do invento e não se destina a limitar o invento aos processos e condições reaccionais apresentados. Pretende-se que as variações que sejam óbvias para os peritos na arte sejam incluídas no âmbito e natureza do invento, que são definidos nas reivindicações em anexo.
Lisboa, 24.
Por ABBOTT LABORATORIES -O AGENTE OFICIAL-
Claims (10)
- 85 946 ΕΡ Ο 793 659 / ΡΤ 1/2REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparar 5-hidroximetiltiazolo que compreende: (a) fazer reagir 2-cloro-5-clorometiltiazolo com um sal de ácido carboxílico; (b) fazer reagir o produto resultante do passo (a) com um agente de hidrólise dc éster; c (c) fazer a descloração do produto do passo (b).
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda no passo (a) um catalisador de transferência de fase de amónio quaternário.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a descloração é conseguida por hidrogenação catalítica ou por reacção com zinco/ácido acético.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 2 para preparar 5-hidroximetiltiazolo, que compreende: (a) fazer reagir 2-cloro-5-clorometiltiazolo com um sal de ácido fórmico na presença de um catalisador de transferência de fase de amónio quaternário; (b) fazer reagir o produto resultante do passo (a) com uma solução aquosa de base forte; e (c) fazer a descloração do produto do passo (b).
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o sal de ácido fórmico é formato de sódio, formato de potássio ou formato de lítio.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o catalisador de transferência de fase de amónio quaternário é cloreto de tricaprililmetilamónio.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a descloração é conseguida por hidrogenação catalítica ou por reacção com zinco/ácido acético.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 4 para preparar 5-hidroximetiltiazolo, que compreende: 85 946 ΕΡ Ο 793 659/ΡΤ 2/2 (a) fazer reagir 2-cloro-5-clorometiltiazolo com um sal de ácido fórmico na presença de cloreto de tricaprililmetilamónio; (b) fazer reagir υ produlo resultante do passo (a) com hidróxido de sódio aquoso; e (c) a hidrogenação catalítica do produto do passo (b).
- 9. Processo para preparar 2-cloro-5-hidroximetiltiazolo, que compreende: (a) fazer reagir 2-cloro-5-clorometiltiazolo com um sal de ácido fórmico na presença de um catalisador de transferência de fase de amónio quaternário; e (b) fazer reagir o produto resultante do passo (a) com uma solução aquosa de base forte.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o sal de ácido fórmico é formato de sódio, e o catalisador de transferência de fase de amónio quaternário é o cloreto de tricaprililmetilamónio. Lisboa, 24. Por ABBOTT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL -Ag. 0{. Pc índ-
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