CZ151297A3 - Dihydropyrimidinové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Dihydropyrimidinové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ151297A3
CZ151297A3 CZ971512A CZ151297A CZ151297A3 CZ 151297 A3 CZ151297 A3 CZ 151297A3 CZ 971512 A CZ971512 A CZ 971512A CZ 151297 A CZ151297 A CZ 151297A CZ 151297 A3 CZ151297 A3 CZ 151297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
branched
straight
mmol
pyrazinyl
Prior art date
Application number
CZ971512A
Other languages
English (en)
Inventor
Dhanapalan Nagarathnam
George Chiu
Murali T. G. Dhar
Wai C. Wong
Mohammad R. Marzabadi
Charles Gluchowski
Bharat Lagu
Shou Wu Miao
Original Assignee
Synaptic Pharmaceutical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synaptic Pharmaceutical Corporation filed Critical Synaptic Pharmaceutical Corporation
Publication of CZ151297A3 publication Critical patent/CZ151297A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Dihydropyrimidinové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká dihydropyrimidinových sloučenin, které jsou selektivními antagonisty lidských receptorů alc. Vynález se týká také použití těchto sloučenin jako léčiv pro snižování intraokulárního tlaku, inhibici syntézy cholesterolu, relaxaci tkáně dolního močového traktu, léčbu benigní hyperplasie prostaty, impotence, srdeční arrythmie a pro léčbu chorob, při níž může být užitečný antagonismus k receptoru alc· Dále se vynález týká farmaceutického prostředku na bázi výše uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Benigní hyperplasie prostaty (BPH), která bývá také označována názvem beningní hypertrofie prostaty, je progresivní stav, pro který je charakteristické nodulární zvětšení prostatické tkáně, které vede k obstrukci močové trubice. Tato obstrukce vede ke zvýšené četnosti močení, nocturii, slabému proudu moči a váhavosti nebo zpoždění začátku toku moči. Chronické důsledku BHP mohou zahrnovat hypertrofii hladkého svalstva močového měchýře, dekompenzaci močového měchýře a zvýšenému výskytu infekcí močového traktu. Specifické biochemické, histologické a farmakologické vlastnosti adenomu prostaty, které vedou k obstrukci vývodu z močového měchýře nejsou dosud známy. Vývoj BPH je považován za jev, kterému mužská populace nemůže ve stáří uniknout. BPH je pozorována u přibližně 70 % mužů ve věku nad 70 let. V současné době se v USA léčí BPH především chirurgicky (Lepor, Η., Urol. Clinics North Amer., 17 651 (1990)). Každý rok se provádí více než 400 000 prostatektomií (data z roku 1986). Medicinální alternativa k chirurgické léčbě by tedy byla velmi žádoucí. Chirurgická léčba BPH je omezena stupněm morbidity operativního postupu u starších mužů, persistencí nebo rekurencí obstruktivních a dráždivých symptomů a také značnými náklady.
α-Adrenergické receptory (McGrath et al., Med. Res. Rev. , 9, 407 až 533, 1989) jsou specifické neuroreceptorové proteiny umístěné v periferním a centrálním nervovém systému nebo tkáních a orgánech v celém těle. Tyto receptory jsou důležitými prvky regulace mnoha fyziologických funkcí, a proto představují důležité cíle pro vývoj léčiv. V posledních 40 letech bylo vyvinuto mnoho α-adrenergických léčiv, jako je například clonidine, fenoxybenzamin a prazosyn (léčení hypertense), naphazoline (nosní dekongestant) a apraclonidine (léčení glaukomu). α-Adrenergická léčiva je možno rozdělit do dvou rozdílných tříd; agonisty (jako jsou například clonidine a naphazoline), které napodobují vlastnosti endogenního neurotransmiteru, norepinephrinu, spočívající v aktivaci receptoru a antagonisty (jako jsou například fenoxybenzamin a prazosyn), které blokují účinky norepinephrinu. Mnohá z těchto léčiv jsou účinná, ale také vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky (tak například clonidine vyvolává vedle svých antihypertensivních účinků také pocit sucha v ústech a má sedativní účinek).
V minulých 15 letech došlo díky zvýšenému vědeckému úsilí k přesnějšímu porozumění α-adrenergickým receptorům a byla vyvinuta jejich léčiva. Před rokem 1977 byl znám pouze jediný α-adrenergický receptor. V rozmezí let 1977 až 1988 bylo vědeckou komunitou akceptováno, že v centrálním a periferním nervovém systému existují přinejmenším dva aadrenergické receptory, tj. a-^ a a2. Od roku 1988 bylo díky novým technikám molekulární biologie identifikováno přinejmenším 6 α-adrenergických receptorů vyskytujících se v centrálním a periferním nervovém systému: α1Α, alB' alC' α2Α' α2Β a a2C (Bylund, D. B., FASEB J. , 6, 832 (1992)). V mnoha případech není přesně známo, které fyziologické odpovědi v těle jsou řízeny těmito receptory. Kromě toho současná α-adrenergická léčiva nejsou selektivní vůči kterémukoliv konkrétnímu α-adrenergickému receptoru. Mnohá z těchto léčiv vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky, které je možno připsat jejich špatné selektivitě vůči specifickým α-adrenergickým receptorům.
Označení a1A je název, který byl nedávno schválen názvoslovnou komisí IUPHAR pro dříve označovaný alc klonovaný subtyp, jak je to uvedeno v dodatku k nomenklatuře receptorů a iontových kanálů (Receptor and Ion Channel Nomenclature Supplement (Watson a Girdlestone, 1995)). V tomto popisu, tabulkách a výkresech se však pro receptor podtypu, který byl nedávno přejmenován na a1A, používá označení alc. Vzhledem k tomu, že jak ve starší, tak v nové nomenklatuře existoval pouze jediný receptor subtypu označovaný jako alc (tj. v současné nomenklatuře se označení alC nevYskytuje), je označení alc zcela jasné pro identifikaci tohoto jedinečného subtypu receptoru.
Od poloviny 70. let se pro léčení BPH předepisují neselektivní α-antagonisty. V roce 1976 oznámili M. Caine et al. (Brit. J. Urol., 48, 255 (1976), že neselektivní aantagonista, fenoxybenzamin, je užitečný při dosahování úlevy od symptomů BPH. Toto léčivo snad vyvolává své účinky interakcí s α-receptory umístěnými na prostatě. Má však také významné vedlejší účinky, jako je závrat a asthenie, které značně omezují jeho použití při léčení pacientů v chronickém stavu. Nedávno se také zjistilo, že se pro léčení BPH hodí α-adrenergické antagonisty, prazosyn a tetrazosyn. Také tato léčiva však vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky. Nedávno bylo objeveno, že receptor alc je zodpovědný za zprostředkování kontrakce hladkého svalstva lidské prostaty (Gluchowski, C. et al., WO 94/10989, 1994; Forray, C. et al., Mol. Pharmacol. 45, 703, 1994). Tento objev ukazuje, že alc antagonisty by mohly být účinnými činidly pro použití při léčení BPH, se sníženými vedlejšími účinky. Další studie ukázaly, že alc receptor může být také přítomen v jiných tkáních spodního močového traktu, jako je hladký sval močové trubice (Ford et al., Br. J. Pharmacol., 114, 24P (1995)).
Vynález se týká dihydropyrimidinových sloučenin, které jsou selektivními antagonisty klonovaných lidských alc-receptorů. Vynález se týká také použití těchto sloučenin pro snižování intraokulárního tlaku (Zhan et al., Ophtalmol. Vis. Sci., 34, Abst. # 1133, 928, 1993), inhibici syntézy cholesterolu (D'Eletto a Javitt, J. Cardiovascular Pharmacol., 13 (Suppl. 2) S1-S4, 1989), benigní hyperplasie prostaty, impotence (Milné a Wyllie, EP 0 459 666 A2,
1991) , sympaticky mediované bolesti (Campbell, WO 92/14453,
1992) , srdeční arrhytmie (Spiers et al., J. Cardiovascular Pharmacol., 16, 824 až 830, 1990) a pro léčbu jakýchkoliv chorob, kde může být užitečný antagonismus k alc receptorů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou dihydropyrimidinové sloučeniny obecných vzorců
nebo
A
• · kde
A představuje skupinu obecného vzorce
Yl' Y2' Y3' Y4 a Y5 představuje každý nezávisle atom vodíku;
alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu, vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu, vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu, vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; skupinu vzorce -N02, -N3, -CN,
-0R3, -OCOR3, -COR3, -CONHR3, -CON(R3)2 nebo -COOR3; nebo kterékoliv dva ze zbytků Y3, Y2, Y3,
Y4 a Y5, které jsou vázány k sousedním atomům uhlíku, tvoří methylendioxyskupinu;
X přestavuje atom síry nebo kyslíku nebo skupinu
NR3;
Rj představuje atom vodíku; skupinu -N02 nebo -CN;
alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s| 1 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce —N(R3)2, —0R3, —(CH3)ρθ^3/ COR3, —CO2R3 nebo -CON(R3)2;
R2 představuje atom vodíku; alkylskupinu, hydroxyalkylskupinu, alkoxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu, vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; cykloalkylalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; cykloalkylmonofluoralkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylpolyfluoralkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cyklo» · ·«· · · · ···· · • · · · · · fr «·· alkylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu vzorce -CN; -CH2XR3, -CH2X(CH2)pNHR3, -(CH2)nNHR3, -CH2X(CH2)pN(R3)2, -CH2X(CH2)pN3, -CH2X(CH2)pNHCXR7 nebo -0R3; kde p představuje nezávisle při každém svém výskytu celé číslo 1 až 7;
n představuje nezávisle při každém svém výskytu celé číslo 0 až 5;
R3 představuje nezávisle při každém svém výskytu atom vodíku; alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvěteným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku;
R4 představuje skupinu obecného vzorce
Z P
R
R
• · • · · · « ·
• * «·· ♦ · » « · <
Rc
R<
nebo kde
Z představuje alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku; nebo skupinu CH2, O, CO,
C02, CONR3, S, SO, SO2 nebo NR3;
D představuje při každém svém výskytu nezávisle skupinu CH2, O, S, NR3, CO nebo CS;
W představuje skupinu vzorce C=0 nebo C=NOR3; substituovanou nebo nesubstituovanou fenylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrrylskupinu, naftylskupinu, indolylskupinu, imidazolylskupinu, benzofurazanylskupinu, benzofuranylskupinu nebo benzimidazolylskupinu, kde fenylskupina, pyridylskupina, thienylskupina, furylskupina, pyrazinylskupina, pyrrylskupina, naftylskupina, indolylskupina, imidazolylskupina, benzofurazanylskupina, benzofuranylskupina ·· «··· ·· nebo benzimidazolylskupina je substituována vodíkem, fluorem, chlorem, bromem, jodem, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, monofluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, polyfluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkenylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, monofluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, polyfluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -N(r3)2, -or3, -COR3, -CO2R3 nebo -con(r3)2;
V představuje při každém svém výskytu nezávisle O, S,
CR5R7, C(R7)2 nebo NR7;
m představuje nezávisle při každém svém výskytu celé číslo 0 až 3;
o představuje celé číslo 1 až 3;
R představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku; atom fluoru; alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; nebo skupinu vzorce -N(R3)2, -NO2, -CN, -CO2R3 nebo -OR3;
• # ·
R5 představuje atom vodíku; alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; fenylskupinu, thiofenylskupinu, pyridylskupinu, pyrrylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, indolylskupinu nebo skupinu vzorce -COOR3, -COR3, -CONHR3, -CN nebo ORg ;
Rg představuje při každém svém výskytu nezávisje atom vodíku, alkylskupinu, hydroxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu, alkoxyalkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo -0R3;
R7 představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou benzylskupinu, benzoylskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrrylskupinu, naftylskupinu, indolylskupinu, imidazolylskupinu, benzofurazanylskupinu, benzofuranylskupinu, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupinu, kde benzylskupina, benzoylskupina, fenylskupina, pyridylskupina, thienylskupina, furylskupina, pyrazinylskupinu, pyrrylskupina, naftylskupina, indolylsku• · • · · ·
pina, imidazolylskupina, benzofurazanylskupina, benzofuranylskupina, benzimidazolylskupinu nebo
2-keto-l-benzimidazolinylskupina je substituována vodíkem, fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, monofluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, polyfluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkenylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, monofluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, polyfluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -N(R3)2, -0R3, -COR3, -CO2R3 nebo -CON(R3)2; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; nesubstituovanou nebo substituovanou alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku, kde alkylová, monofluoralkylová, polyfluoralkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina jsou substituovány vodíkem, fenylskupinou, pyridylskupinou, thienylskupinou, fůrylskupinou, pyrazinylskupinou, pyrrylskupinou, naftylskupinou, indolylskupinou, imidazolylskupinou, benzofurazanylskupinou, benzofuranylskupinou nebo benzimidazolylskupinou; a
Rg představuje atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou benzylskupinu, benzoylskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrrylskupinu, naftylskupinu, indolylskupinu, imidazolylskupinu, benzofurazanylskupinu, benzofuranylskupinu, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupinu, kde benzylskupina, benzoylskupina, fenylskupina, pyridylskupina, thienylskupina, furylskupina, pyrazinylskupinu, pyrrylskupina, naftylskupina, indolylskupina, imidazolylskupina, benzofurazanylskupina, benzofuranylskupina, benzimidazolylskupina nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupina je substituována vodíkem, fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, monofluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, polyfluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkenylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, monofluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, polyfluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -N(R3)2, -0R3, -COR3, -CO2R3 nebo -CON(R3)2; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; nesubstituovanou nebo substituovanou alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku, kde alkylová, monofluoralkylová, polyfluoralkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina jsou substituovány vodíkem fenylskupinou, pyridylskupinou, thienylskupinou, furylskupinou, pyrazinylskupinou, pyrrylskupinou, naftylskupinou, indolylskupinou, imidazolylskupinou, benzofurazanylskupinou, benzofuranylskupinou, benzimidazolylskupinou nebo skupinou vzorce -N(R3)2, -N02, -CN, -CO2r3, -0R3;
nebo a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou rovněž (-)- a (+)-enan tiomery výše uvedených sloučenin.
V provedeních zahrnujících sloučeniny obecného vzorce
A
R • · · · • · · · se v současné době dává přednost sloučeninám následujících vzorců
R~ N i
R
X
R
V přednostním provedení vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce
kde V představuje skupinu CR5R7 nebo NR7 a p představuje číslo 1 až 3.
Předmětem vynálezu jsou přednostně sloučeniny následujících vzorců
• ·
• · ·· · · ·· «· ·«·· 9 · e ·
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny následujících vzorců
H
Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny vzorce
X
» · · ·
9 ···· » a
V provedeních zahrnujících sloučeniny obecného vzorce
A
se dává přednost sloučeninám následujících vzorců
R • · ··· · ·· ··· ·
V přednostním provedení vynález zahrnuje sloučeniny obecného
V provedeních zahrnujících sloučeniny obecného vzorce
se dává přednost sloučeninám následujících vzorců ·· ···· ·· · <* · · • ·
V přednostním provedení vynález obecného vzorce zahrnuje sloučeniny
kde R5 představuje skupinu CO2CH3 nebo atom vodíku.
• ·
Předmětem vynálezu jsou dihydropyrimidinové sloučeniny obecných vzorců
kde
nebo kde
γ1, Y2, Y3, Ϊ4 a Y5 představuje každý nezávisle atom vodíku;
alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu, vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo
alkinylskupinu, vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu, vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; skupinu vzorce -N02, -N3, -CN, -0R4, -OCOR4, -COR4, -CONHR4, -CON(R4)2 nebo -COOR4; nebo kterékoliv dva ze zbytků Y^, Y2, Y3,
Y4 a Y5, které jsou vázány k sousedním atomům uhlíku, tvoří methylendioxyskupinu;
X přestavuje atom síry nebo kyslíku nebo skupinu
NR4;
B představuje atom vodíku; alkylskupinu, monofluoralkylskupinu, polyfluoralkylskupinu, alkoxyskupinu nebo thioalkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným; nebo skupinu vzorce -SCH2C6H4OR4, -(CH2)nC6H5, -CH2X(CH2)nNHR4, -(CH2)nNHR4 nebo -0R4;
představuje atom vodíku; skupinu -N02 nebo -CN; alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce —N(R4)2/ —θΝ4 , —(CH2)pOR4, —COR4, —CO2R4 nebo -CON(R4)2;
představuje atom vodíku; alkylskupinu, hydroxyalkylskupinu, alkoxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; cykloalkylalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; cykloalkylmonofluoralkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylpolyfluoralkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu vzorce -CN; -CH2XR4,
-CH2X(CH2)pNHR4, -(CH2)nNHR4, -CH2X(CH2)pN(R4)2 , -CH2X(CH2)pN3, -CH2X(CH2)pNHCXR7 nebo -OR4; kde představuje nezávisle při každém svém výskytu celé číslo 1 až 7;
představuje nezávisle při každém svém výskytu celé číslo 0 až 5;
představuje skupinu obecného vzorce
• · · ·
28a
R« Rr P 8 n ’’ - -n R R
» · s · · · · * · · • · ··· · ·· · · · · · ···· «··· · « <* kde
Z představuje aikenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku; nebo skupinu CH2, O, CO,
CO2, CONR4, S, SO, SO2 nebo NR4;
D představuje při každém svém výskytu nezávisle skupinu CH2, O, S, NR4, CO nebo CS;
W představuje skupinu vzorce C=O nebo C=NOR4; substituovanou nebo nesubstituovanou fenylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrrylskupinu, naftylskupinu, indolylskupinu, imidazolylskupinu, benzofurazanylskupinu, benzofuranylskupinu nebo benzimidazolylskupinu, kde fenylskupina, pyridylskupina, thienylskupina, furylskupina, pyrazinylskupina, pyrrylskupina, naftylskupina, indolylskupina, imidazolylskupina, benzofurazanylskupina, benzofuranylskupina nebo benzimidazolylskupina je substituována vodíkem, fluorem, chlorem, bromem, jodem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, monofluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, polyfluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkenylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, monofluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, polyfluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -N(R4)2, -0R4, -COR4, -CO2R4 nebo -CON(R4)2;
• ·
9··
9 9 9 • · • ·
s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkenylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, monofluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, polyfluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -N(R4)2, -0R4, -COR4, -CO2R4 nebo -CON(R4)2; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; nesubstituovanou nebo substituovanou alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku, kde alkylová, monofluoralkylová, polyfluoralkylová, alkenylová, alkinylové, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina jsou substituovány vodíkem, fenylskupinou, pyridylskupinou, thienylskupinou, furylskupinou, pyrazinylskupinou, pyrrylskupinou, naftylskupinou, indolylskupinou, imidazolylskupinou, benzofurazanylskupinou, benzofuranylskupinou nebo benzimidazolylskupinou; a
Rg představuje atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou benzylskupinu, benzoylskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrrylskupinu, naftylskupinu, indolylskupinu, imidazolylskupinu, benzofurazanylskupinu, benzofuranylskupinu, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupinu, kde benzylskupina, benzoylskupina, fenylskupina, pyridylskupina, thienylskupina,
- 30 V představuje při každém svém výskytu nezávisle O, S,
-CR5R?, -C(R7)2 nebo -NR7;
m představuje při každém svém výskytu nezávisle celé číslo 0 až 3;
o představuje celé číslo 1 až 3;
R představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku; atom fluoru; alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; nebo skupinu vzorce -N(R4)2, -NO2, “CN, -CO2R4 nebo -0R4; kde
R4 představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku, alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku;
R5 představuje atom vodíku; alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; fenylskupinu, thie• ·
nylskupinu, pyridylskupinu, pyrrylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, indolylskupinu nebo skupinu vzorce -COOR4, -COR4, -CONHR4, -CN nebo 0R4 ;
Rg představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku, alkylskupinu, hydroxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu, alkoxyalkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu 0R4;
R7 představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou benzylskupinu, benzoylskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrrylskupinu, naftylskupinu, indolylskupinu, imidazolylskupinu, benzofurazanylskupinu, benzofuranylskupinu, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupinu, kde benzylskupina, benzoylskupina, fenylskupina, pyridyÍškupina, thienylskupina, furylskupina, pyrazinylskupinu, pyrrylskupina, naftylskupina, indolylskupina, imidazolylskupina, benzofurazanylskupina, benzfuranylskupina, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazo1inyÍškupina je substituována atomem vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, monofluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, polyfluoralkylskupinou • · · ·
furylskupina, pyrazinylskupinu, pyrrylskupina, naftylskupina, indolylskupina, imidazolylskupina, benzofurazanylskupina, benzofuranylskupina, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupina je substituována atomem vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, monofluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, polyfluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkenylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, monofluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, polyfluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -N(R4)2, -0R4, -COR4, -CO2R4 nebo -CON(R4)2; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; nesubstituovanou nebo substituovanou alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku, kde alkylová, monofluoralkylová, polyfluoralkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina jsou substituovány vodíkem, fenylskupinou, pyridylskupinou, thienylskupinou, furylskupinou, pyrazinylskupinou, pyrrylskupinou, naftylskupinou, indolylskupinou, imidazolylskupinou, benzofurazanylskupinou, benzofuranylskupinou, benzimidazolylskupinou nebo skupinou vzorce -n(r4)2, -no2, -CN, -co2r4, -or4;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou rovněž (-)- a (+)-enantiomery výše uvedených sloučenin.
V provedeních zahrnujících sloučeniny obecného vzorce
se v současné době dává přednost sloučeninám následujících vzorců
• · · ·
- 35 V přednostním provedení vynález zahrnuje sloučeniny
V provedeních zahrnujících sloučeniny obecného vzorce
A
se dává přednost sloučeninám následujících vzorců
• · • · • · · ·
V přednostním provedení vynález obecného vzorce zahrnuje sloučeniny
kde R5 představuje atom vodíku nebo —CC^CHg .
Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství kterékoliv ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky vhodný nosič. Podle jednoho provedení se za terapeuticky účinnou denní dávku považuje množství asi 0,01 mg/subjekt až asi 500 mg/subjekt, přednostně asi 0,1 až asi 60 mg/subjekt a ne jvýhodně ji asi 1 až asi 20 mg/subjekt. Terapeuticky účinným množstvím je asi 0,01 mg až asi 500 mg.
Podle jednoho provedení může být farmaceutický nosič přednostně kapalný a farmaceutický prostředek může být podobu roztoku. Podle jiného provedení, kterému se dává stejná přednost, je farmaceuticky vhodným nosičem pevná • · • · · · • ·
látka a prostředek má podobu prášku nebo tablety. Podle dalšího provedení je farmaceuticky vhodným nosičem gel a prostředek má formu čípku nebo krému.
Podle přednostního provedení sloučeniny, které tvoří složku farmaceutického prostředku, navíc při dávkách účinných pro zmírnění benigní hyperplasie prostaty nezpůsobují pokles krevního tlaku. Podle dalšího provedení sloučeniny ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu nezpůsobují pokles krevního tlaku u krys v dávkách 10 μg/kg tělesné hmotnosti krysy.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení subjektů postižených benigní hyperplasií prostaty, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro léčení benigní hyperplasie prostaty. Sloučeniny podle vynálezu navíc v dávkách účinných pro zmírňování benigní hyperplasie prostaty nevyvolávají pokles krevního tlaku. Podle jednoho provedení sloučeniny podle vynálezu v dávkách 10 μg/kg tělesné hmotnosti nezpůsobují pokles krevního tlaku u krys. Podle jednoho přednostního provedení sloučeniny podle vynálezu mají léčebné účinky na benigní hyperplasií prostaty prostřednictvím relaxace tkáně dolního urinárního traktu, zejména tkáně hladkého svalu močové trubice.
Vynález se dále týká způsobu léčení subjektu postiženého vysokým intraokulárním tlakem, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro snížení intraokulárního tlaku.
Vynález se dále týká způsobu léčení subjektu postiženého poruchou spojenou s vysokou hodnotou cholesterolu, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle • · · · · · · · · · » · · • · * · ···· ··· vynálezu v množství účinném pro inhibici syntézy cholesterolu.
Vynález se také týká způsobu léčby chorob, které jsou susceptibilní léčbě na bázi antagonizace alc receptoru, při němž se subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro léčbu takové choroby.
Vynález se dále týká způsobu léčení subjektu postiženého impotencí, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro léčbu impotence.
Vynález se dále týká způsobu léčení subjektu postiženého sympaticky zprostředkovanou bolestí, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro léčbu sympaticky zprostředkované bolesti.
Vynález se týká způsobu léčení subjektu postiženému srdeční arrhytmií, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro léčbu srdeční arrhytmie.
Vynález se týká způsobu léčení subjektu postiženého benigní hyperplasií prostaty, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu spolu s inhibitorem 5-a-reduktasy v množství účinném pro léčbu benigní hyperplasie prostaty. Podle jednoho provedení vynálezu je tímto inhibitorem 5-a-reduktasy finasterid.
Farmaceutický prostředek v takovém případě zahrnuje terapeuticky účinné množství některé ze sloučenin podle vynálezu spolu s terapeuticky účinným množstvím finasteridu a farmaceuticky vhodný nosič. Podle jednoho přednostního provedení vynálezu je terapeuticky účinné množství některé • ·
ze sloučenin podle vynálezu asi 0,01 mg až asi 500 mg a terapeuticky účinné množství finasteridu asi 5 mg. Podle jiného provedení, jemuž se dává větší přednost, je terapeuticky účinné množství některé ze sloučenin podle vynálezu asi 0,1 mg až asi 60 mg a terapeuticky účinné množství finasteridu asi 5 mg. Podle dalšího provedení vynálezu je terapeuticky účinné množství některé ze sloučenin podle vynálezu asi 1 mg až asi 20 mg a terapeuticky účinné množství finasteridu je asi 5 mg.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob relaxace tkáně dolního urinárního traktu, při němž se tkáň dolního urinárního traktu kontaktuje s některou ze sloučenin podle vynálezu v množství účinném pro relaxaci tkáně dolního urinárního traktu. Podle jednoho provedení vynálezu je tkání dolního urinárního traktu hladké svalstvo močové trubice.
Vynález se rovněž týká způsobu relaxace tkáně dolního urinárního traktu u subjektu, při němž se takovému subjektu podává některá ze sloučenin podle vynálezu v množství účinném pro relaxaci tkáně dolního urinárního traktu. Podle jednoho provedení vynálezu je tkání dolního urinárního traktu hladké svalstvo močové trubice.
Předmětem vynálezu je také použití výše popsaných sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku pro snižování nitroočního tlaku, inhibici syntézy cholesterolu a léčení benigní hyperplasie prostaty, impotence, srdeční arrhytmie a chorob, při nichž je užitečné antagonizovat alc-receptor. Dále je předmětem vynálezu použití výše popsaných sloučenin pro přípravu farmaceutického prostředku pro relaxaci tkáně dolního urinárního traktu, zvláště hladkého svalu močové trubice. Předmětem vynálezu je také použití kterékoliv ze sloučenin popsaných výše pro přípravu farmaceutického prostředku, přičemž tato použitá sloučenina » · · · • · • · • · ··· · ···*»* · ···· ···· · * · v dávkách účinných pro snižování nitroočního tlaku, inhibici syntézy cholesterolu, léčbu benigní hyperplasie prostaty, impotence, srdeční arrhytmie a kterékoliv choroby, při níž je užitečné antagonizovat a-^c-receptor navíc nezpůsobuje pokles krevního tlaku. Dále je předmětem vynálezu použití některé ze sloučenin popsaných výše pro výrobu farmaceutického prostředku, který u krys v dávkách 10 μg/kg tělesné hmotnosti nevyvolává pokles krevního tlaku.
Předmětem vynálezu je také použití výše popsaných sloučenin pro výrobu léčiva pro snižování nitroočního tlaku, inhibici syntézy cholesterolu a léčení benigní hyperplasie prostaty, impotence, srdeční arrhytmie a chorob, při nichž je užitečné antagonizovat alc~receptor. Dále je předmětem vynálezu použití výše popsaných sloučenin pro přípravu léčiva pro relaxaci tkáně dolního urinárního traktu, zvláště hladkého svalu močové trubice. Předmětem vynálezu je také použití kterékoliv ze sloučenin popsaných výše pro přípravu léčiva, přičemž tato použitá sloučenina v dávkách účinných pro snižování nitroočního tlaku, inhibici syntézy cholesterolu, léčbu benigní hyperplasie prostaty, impotence, srdeční arrhytmie a kterékoliv choroby, při níž je užitečné antagonizovat alc-receptor navíc nezpůsobuje pokles krevního tlaku. Dále je předmětem vynálezu použití některé ze sloučenin popsaných výše pro výrobu léčiva, který u krys v dávkách 10 μg/kg tělesné hmotnosti nevyvolává pokles krevního tlaku.
Předmětem vynálezu je také léčivo pro snižování nitroočního tlaku, inhibici syntézy cholesterolu a léčení benigní hyperplasie prostaty, impotence, srdeční arrhytmie a chorob, při nichž je užitečné antagonizovat alc-receptor, který jako účinnou složku obsahuje kteroukoliv z výše popsaných sloučenin. Dále je předmětem vynálezu léčivo, které v dávkách účinných pro snižování nitroočního tlaku, • · • » • · • · · Λ · · ·· ··*· · • · · · ···· ··· inhibici syntézy cholesterolu, léčbu benigní hyperplasie prostaty, impotence, srdeční arrhytmie a kterékoliv choroby, při níž je užitečné antagonizovat alc-receptor, navíc nezpůsobuje pokles krevního tlaku. Dále je předmětem vynálezu léčivo, které u krys v dávkách 10 μg/kg tělesné hmotnosti nevyvolává pokles krevního tlaku.
Předmětem vynálezu je rovněž léčivo pro relaxaci tkáně dolního urinárního traktu, zvláště hladkého svalu močové trubice, které jako účinnou složku obsahuje kteroukoliv ze sloučenin popsaných výše. Předmětem vynálezu je také léčivo pro relaxaci tkáně dolního urinárního traktu, které v dávkách účinných pro relaxaci tkáně dolního urinárního traktu navíc nezpůsobuje pokles krevního tlaku. Dále je předmětem vynálezu léčivo pro relaxaci tkáně dolního urinárního traktu, který u krys v dávkách 10 μg/kg tělesné hmotnosti nezpůsobuje pokles krevního tlaku.
Do rozsahu vynálezu spadají (-)- a (+)-enantiomery všech sloučenin, které jsou v tomto popisu charakterizovány. Spadají sem i farmaceuticky vhodné soli a komplexy, které tvoří všechny výše popsané sloučeniny.
Jako neomezující příklady solí je možno uvést soli těchto sloučenin s kyselinami a bázemi. Jako anorganické kyseliny je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fluorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu boritou. Jako organické kyseliny je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu mravenčí, kyselinu šťavelovou, kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou, kyselinu fumarovou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu citrónovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluormethansulfonovou, kyselinu benzoovou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou a kyselinu mandlovou. Jako anorganické báze je možno uvést amoniak, hydroxyethylamin a hydrazin. Jako organické báze je možno • * • · uvést methylamin, ethylamin, propylamin, dimethylamin, diethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylendiamin, hydroxyethylamin, morfolin, piperazin a guanidin.
Předmětem vynálezu jsou také hydráty a polymorfní formy všech výše popsaných sloučenin.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství některé sloučeniny popsané výše a farmaceuticky vhodný nosič. Pod pojmem terapeuticky účinné množství se rozumí takové množství sloučeniny, které, podá-li se subjektu postiženému chorobou, proti níž tato sloučenina účinkuje, způsobí zmírnění, ústup nebo potlačení takové choroby. Podle jednoho provedení je terapeuticky účinné množství asi 0,01 až asi 500, přednostně asi 0,1 až asi 60 mg a nejvýhodněji asi 1 až 20 mg/subjekt/den. Pod pojmem farmaceuticky vhodný nosič se v tomto popisu rozumí jakýkoliv fyziologicky vhodný nosič známý odborníkům v tomto oboru jako užitečný při výrobě farmaceutických prostředků.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek, který obsahuje terapeuticky účinné množství některé sloučeniny popsané výše spolu s terapeuticky účinným množstvím finasteridu a farmaceuticky vhodný nosič. Podle jednoho provedení vynálezu takový farmaceutický prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství asi 0,01 až asi 500 mg/subjekt/den některé výše popsané sloučeniny a terapeuticky účinné množství finasteridu 5 mg/subjekt/den.
V přednostním provedení takový farmaceutický prostředek obsahuje asi 0,1 až asi 60 mg/subjekt/den některé výše popsané sloučeniny a asi 5 mg/subjekt/den finasteridinu.
V provedení, jemuž se dává největší přednost, obsahuje farmaceutický prostředek asi 1 až asi 20 mg/subjekt/den výše popsané sloučeniny a asi 5 mg/subjekt/den finasteridinu.
• · · · • · a · • ·
Farmaceutický nosič může přednostně být kapalný a farmaceutický prostředek může mít přednostně podobu roztoku. Podle jiného alternativního přednostního provedení je farmaceutický nosič pevný a prostředek má formu prášku nebo tablety. Podle dalšího provedení je farmaceutickým nosičem gel a prostředek má formu čípku nebo krému. Podle jiného provedení může být sloučenina zpracována jako složka farmaceuticky vhodné transdermální náplasti.
Pod pojmem pevný nosič se rozumí jedna nebo více látek, které mohou také sloužit jako aromatizační činidla, lubrikanty, solubilizátory, suspenzní činidla, plniva, kluzná činidla, pomocné lisovací látky, pojivá nebo desintegrační činidla a mohou být rovněž ve formě zapouzdřovací látky. V prášcích má nosič podobu jemně rozdělené pevné látky, která je smísena s jemně rozdělenými účinnými složkami. Při výrobě tablet se účinná složka ve vhodném poměru smísí s nosičem, který vykazuje nezbytné lisovací vlastnosti a vzniklá směs se kompaktuje na požadovaný tvar a velikost. Prášky a tablety přednostně obsahují až 99 % účinné složky. Jako vhodné pevné nosiče je možno například uvést fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktosu, dextrin, škrob, želatinu, celulosu, polyvinylpyrrolidon, nízkotající vosky a ionexové pryskyřice.
Pro přípravu roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, elixírů a tlakovaných přípravků se používají kapalné nosiče. Účinná složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky vhodném kapalném nosiči, jako je voda, organické rozpouštědlo nebo jejich směs, nebo ve farmaceuticky vhodném oleji nebo tuku. Kapalné nosiče mohou obsahovat jiné vhodné farmaceutické přísady, jako solubilizátory, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromatizační činidla, suspenzní činidla, zahuštovadla, barvicí činidla, regulátory viskosity a stabilizátory nebo regulátory osmotického tlaku.
fl · • flflfl • V fl flfl · ···· • flfl flflfl fl flfl • fl flflfl · flfl flflfl fl · • flflfl flflfl· fl»·
Jako vhodné kapalné nosiče pro orální nebo parenterální podávání je například možno uvést vodu (popřípadě obsahující přídavné látky uvedené výše, například deriváty celulosy, přednostně roztok sodné soli karboxymethylcelulosy), alkoholy (včetně jednomocných alkoholů a vícemocných alkoholů, například glykolů) a jejich deriváty a oleje (například frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej).
Pro parenterální podávání jsou vhodnými nosiči také olejovité estery, jako ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní kapalné prostředky pro parenterální podávání mohou obsahovat sterilní kapalné nosiče. Jako kapalné nosiče v tlakovaných prostředcích přicházejí v úvahu halogenované uhlovodíky nebo jiné farmaceuticky vhodné propelenty.
Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí mohou být používány například jako intramuskulární, intratékální, epidurální, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky je rovněž možno podávat intravenosně. Sloučeniny, které mají být vyrobeny ve formě sterilní pevných prostředků, je možno rozpustit nebo suspendovat ve sterilní vodě, vodném roztoku chloridu sodného nebo jiném vhodném sterilním injektovatelném médiu. Jako nosiče přicházejí v úvahu nezbytná inertní pojivá, suspenzní činidla, lubrikanty, aromatizační přísady, sladidla, konzervační činidla, barvicí činidla a povlaky.
Sloučeniny je možno podávat orálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí obsahujících další rozpuštěné látky nebo suspenzní činidla, například chlorid sodný nebo glukosu, v množství dostatečném pro isotonizaci roztoku, soli žlučových kyselin, arabskou gumu, želatinu, sorbitanmonooleát, polysorbate 80 (kopolymery ethylenoxidu s estery sorbitolu nebo jeho anhydridu a kyselinou olejovou) apod.
·· ··«· ·· · · · · 9 * * »
9» 9 9 9 t · * • · 9 9 · * · · »»*« · • · · · 9 9 9 9 «··
Sloučeniny je rovněž možno podávat orálně ve formě kapalných nebo pevných prostředků. Jako prostředky vhodné pro orální podávání je možno uvést pevné formy, jako pilule, kapsle, granule, tablety a prášky a kapalné formy, jako roztoky, sirupy, elixíry a suspenze. Pro parenterální podávání přicházejí v úvahu sterilní roztoky, emulze a suspenze.
Optimální dávky při podávání stanoví odborník v tomto oboru a budou kolísat v závislosti na použité konkrétní sloučenině, síle prostředku, způsobu podávání a vývoji chorobného stavu. Při stanovování dávek je nutno brát v potaz další faktory závislé na subjektu, který má být léčen, jako je jeho věk, hmotnost, pohlaví, strava a doba podávání.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení subjektů postižených benigní hyperplasií prostaty, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro léčení benigní hyperplasie prostaty.
Vynález se dále týká způsobu léčení subjektu postiženého vysokým intraokulárním tlakem, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro snížení intraokulárního tlaku.
Vynález se dále týká způsobu léčení subjektu postiženého poruchou spojenou s vysokou hodnotou cholesterolu, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro inhibici syntézy cholesterolu.
Vynález se také týká způsobu léčby chorob, které jsou susceptibilní léčbě na bázi antagonizace alc recep·· ···· ·· ···· ··
toru, při němž se subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro léčbu takové choroby.
Vynález se dále týká způsobu léčení subjektu postiženého impotencí, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro léčbu impotence.
Vynález se dále týká způsobu léčení subjektu postiženého sympaticky zprostředkovanou bolestí, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro léčbu sympaticky zprostředkované bolesti.
Vynález se týká způsobu léčení subjektu postiženému srdeční arrhytmií, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu v množství účinném pro léčbu srdeční arrhytmie.
Vynález se týká způsobu léčení subjektu postiženého benigní hyperplasií prostaty, při němž se takovému subjektu podává sloučenina podle vynálezu spolu s inhibitorem 5-areduktasy v množství účinném pro léčbu benigní hyperplasie prostaty. Podle jednoho provedení vynálezu je tímto inhibitorem 5-a-reduktasy finasterid. Podávané množství je asi 0,01 mg až 50 mg finasteridu vztaženo na pacienta a den v kombinaci s alc-antagonistou. Přednostní dávka podávaná pacientovi leží v rozmezí od asi 0,2 do asi 10 mg finasteridu, vztaženo na pacienta a den, v kombinaci s alc-antagonistou. Nejvýhodnější dávka podávaná pacientovi je asi 5 mg, vztaženo na pacienta a den, v kombinaci s alc-antagonistou.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že pro určení terapeutického potenciálu nárokovaných sloučenin pro léčení výše uvedených chorob je možno použít vhodných biologických testů.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Specifické metody a výsledky uvedené v těchto příkladech mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pro rozsah vynálezu jsou rozhodující připojené patentové nároky.
• ·
- 48 Příklady provedení vynálezu
Syntetický postup, podle kterého se pracuje v příkladech 1 až 17, je obecně znázorněn ve schématu 1. Všechna spektra NMR byla získána za použití přístroje 300MHz GE QEPLUS NMR.
Příklad 1
1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-2-[{(4-methoxyfenyl)methyl}thio[4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[3-(4,4difenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamidopyrimidin
a) Hydrochlorid 4,4-difenylpiperidinu
Směs monohydrátu hydrochloridu 4-piperidonu (15,0 g, 0,0976 mol) a chloridu hlinitého (130 g, 0,976 mol, 10,0 ekvivalentu) v bezvodém benzenu (600 ml) se 4 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije do směsi ledu (300 g) a vody (50 ml). Vodná směs se přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje toluenem a vysuší. Získá se 19,2 g (72 %) špinavě bílé pevné látky, která charakterizuje pomocí spektroskopie.
b) 3-(4,4-Difenylpiperidin-l-yl)propionitril
K suspenzi hydrochloridu 4,4-difenylpiperidinu (0,195 g, 0,712 mmol) v ethanolu (1,5 ml) se přidá triethylamin (0,25 ml, 1,8 mmol, 2,6 ekvivalentu) a poté akrylonitril (0,13 ml, 2,01 mmol, 2,8 ekvivalentu). Vzniklý roztok se pod atmosférou argonu 15 minut míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Ke zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 170 mg (87 %) zlatohnědé pevné látky, • ··· · ·· ···· · ··· ···· ··· která se charakterizuje pomocí spektroskopie. Takto získaného produktu se použije pro následující reakci bez přečištění.
c) 3-(4,4-Difenylpiperidin-l-yl)propylamin
K míchanému roztoku 3-(4,4-difenylpiperidin-l-yl)propionitrilu (2,00 g, 6,89 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) se pod atmosférou argonu při teplotě místnosti přidá roztok borovodíku v tetrahydrofuranu (l,0M,
24,1 ml, 24 mmol, 3,5 ekvivalentu). Reakční směs se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti, přidá se k ní vodná kyselina chlorovodíková (6N, 50 ml) a v míchání se pokračuje další hodinu. Výsledná směs se přídavkem 6N vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 9 a extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a isopropylaminu v poměru 9:1:0 až 4:1:0,2, jako elučního činidla.
Získá se 1,35 g (66 %) zlatohnědé pevné látky, která se charakterizuje pomocí spektroskopie.
d) Hydrochlorid 2-(4-methoxybenzyl)-2-thiopseudomočoviny
K důkladně míchané suspenzi thiomočoviny (7,6 g,
0,1 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se během 10 minut při 0°C přidá 4-methoxybenzylchlorid (16 g, 0,1 mol). Vzniklá směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, po 2 hodinách se zahřeje na 65’C a při této teplotě udržuje po dobu 5 hodin. Poté se vý- sledná směs ochladí na teplotu místnosti a zředí diethyl- etherem (200 ml). Vyloučená bílá sraženina se oddělí filtrací a vysuší. Získá se 22,5 g (96 %) produktu o teplotě tání 161 až 163’C.
• · ·
e) Methyl-2-{ (4-nitrofenyl)methylen}-3-oxobutyrát
Směs 4-nitrobenzaldehydu (15,1 g, 0,1 mol), methylacetoacetátu (12,773 g, 0,11 mol), piperidinu (0,41 g, 476 ml, 4,8 mmol) a kyseliny octové (0,288 g, 274 ml, 4,8 mmol) ve 2-propanolu (400 ml) se 48 hodin míchá při teplotě místosti. Vyloučená bílá pevná látka, methyl-2-{(4-nitrofenyl )methylen}-3-oxobutyrát, se odfiltruje, promyje 2propanolem (2 x 50 ml) a vysuší. Získá se 21,80 g produktu (93 %) .
f) 1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-2-[ {(4-methoxyfenyl)methyl}thio ] -4-methyl-6- (4-nitrofenyl) pyrimidin
Směs methyl-2-{ (4-nitrofenyl)methylen}-3-oxobutyrátu (8,96 g, 0,04 mol), hydrochloridu 2-(4-methoxybenzyl)2-thiopseudomočoviny (9,28 g, 0,04 mol) a octanu sodného (3,28 g, 0,04 mol) v dimethylformamidu (100 ml) se 4,5 hodiny za míchání zahřívá na 70 až 75°C. Výsledná směs se ochladí a nalije do ledové vody (300 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 400 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 60 ml), roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu 10% až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se olejovitý produkt. Tento produkt se trituruje s ethylacetátem v hexanu, čímž se získá žlutá pevná látka (11,4 g, 66,7 %) o teplotě tání 138 až 139°C.
1H NMR (CDC13): δ 2,15 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) , 4,05, 5,78 (S, d, J = 3 Hz, 1H), 4,08, 4,20 (AB q, J = 12,5 HZ, 2H), 4,21, 6,40 (s, d, J = 3 Hz, 1H), 6,66 (2d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (2d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (2d, J = 8,8 Hz,
2H), 8,7 (2d, J = 8,8 Hz, 2H) • ·
Analýza pro c2iH21N3°5S: vypočteno; C 59,00, H 4,95, N 9,83 nalezeno: C 59,02, H 4,93, N 9,77
g) 1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-2-[{(4-methoxyfenyl)methyl}thio]-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchané směsi l,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2- [ {(4-methoxyf enyl) methyl} thio ] -4-methyl-6- (4-nitrofenyl)pyrimidinu (4,5 g, 0,0105 mol), hydrogenuhličitanu sodného (3,69 g, 0,044 mol), dichlormethanu (200 ml) a vody (50 ml) se během 5 minut při 0 až 5’C přidá 4-nitrofenylchlorformiát (2,4 g, 0,0119 mol). Vzniklá směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 10 minutách podrobí analýze chromatografií na tenké vrstvě, která ukáže, že ve směsi je přítomno malé množství výchozího pyrimidinu. Ke směsi se tedy přidá další 4-nitrofenylchlorformiát (0,65 g, 0,0032 mol) a v míchání se pokračuje další 4 hodiny. Oddělí se dvě vrstvy. Dichlormethanová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se produkt ve formě bílých krystalů (5,5 g, 88,4 %) o teplotě tání 156 až 157°C.
1H NMR (CDC13): δ 2,53 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,06 , 4,36 (ABq, J = 13,5 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,
8,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
Analýza pro C28H24N4°9S: vypočteno; C 56,75, H 4,08, N 9,45 nalezeno: C 56,49, H 4,28, N 9,25 • ·
h) 1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-2-[{(4-methoxyfenyl)methyl}thio]-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[3-(4,4difenylpiperidin-l-yl)propyl]jkarboxamidopyrimidin
K míchanému roztoku 1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl2-[ {(4-methoxyfenyl)methyl}thio]-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (0,592 g, 1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidá roztok 3-[4,4-difenylpiperidin1-yl)propylaminu (0,441 g, 1,5 mmol, 1,5 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (5 ml). V míchání se pokračuje 1 hodinu, načež se z reakční směsi odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), dichlormethanový roztok se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným (3 x 25 ml), vodným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Poté se odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 10% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získaný olejovitý produkt se trituruje se směsí hexanu a několika kapek ethylacetátu, čímž se získá bílý prášek (0,32 g, 43 %) o teplotě tání 79 až 80°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,61 - 1,83 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,30 2,51 (m, 8H), 3,19 - 3,36 (m, 1H), 3,42 - 3,60 (m, 1H), 2,30 - 2,51 (m, 8H), 3,19 - 3,36 (m, 1H), 3,42 - 3,60 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,95, 4,22 (ABq, J = 13,6 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J =
8,6 HZ, 2H), 7,11 - 7,29 (m, 12H), 7,68 (brt, 1H, NH), 7,91 (d, J = 8,8 HZ, 2H)
Analýza pro C42H45N5°6S·0'33 CH2C12: vypočteno: C 65,52, H 5,93, N 9,03 nalezeno: C 65,52, H 6,01, N 9,20 • ·
- 53 Příklad 2
1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-2- [ {(4-methoxyf enyl) methyl} thio ] -4-methyl-6- (4-nitrof enyl) -1- {N- [ 3- (4-f enylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamidopyrimidin
a) 3-(4-Fenylpiperidin-l-yl)propionitril
Akrylonitril (3,1 ml, 44 mmol, 2,5 ekvivalentu) se přidá k roztoku 4-fenylpiperidinu (3,0 g, 18 mmol) v ethylalkoholu (40 ml). Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odstraní těkavé látky. Získá se
3,8 g čistého produktu ve formě hnědého oleje (99 %), který se charakterizuje pomocí spektroskopie.
b) 3- (4-Fenylpiperidin-l-yl Jpropylamin
K míchanému roztoku 3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propionitrilu (5,1 g, 24 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) se pod atmosférou argonu při teplotě místnosti přidá roztok boranu v tetrahydrofuranu (l,0M, 83 ml, 83 mmol,
3,5 ekvivalentu). Reakční směs se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní vodná kyselina chlorovodíková (6N, 130 ml) a v míchání se pokračuje 2 hodiny při 50 až 70°C. Výsledná směs se přídavkem 6N vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 9 a extrahuje ethylacetátem (100 ml) a dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a dichlormethanový roztok se smísí s roztokem chlorovodíku v etheru (l,0M, 50 ml). Rozpouštědla se odstraní a ke zbytku se přidá ether (250 ml). Vzniklá směs se přefiltruje a filtrační koláč se promyje etherem.
K oddělené bílé pevné látce se přidá voda (60 ml), pH vodné směsi se IN hydroxidem sodným nastaví na 10 až 11 a vodná • · · · fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědla. Získá se 4,5 g (87 %) čistého produktu ve formě světle hnědé pevné látky, která se charakterizuje spektroskopicky.
c) 1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-2-[{(4-methoxyfenyl)methyl}thio]-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[3-(4-fenylpiperidin-1-yl)propyl]}karboxamidopyrimidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2-[ {(4-methoxyfenyl)methyl}thio]-4methyl-6-( 4-nitrof enyl )-l-[ (4-nitrofenyloxy)karbonylJpyrimidinu (0,77 g, 1,3 mmol) a 3-[4-fenylpiperidin-l-yl]propylaminu (0,34 g, 1,56 mmol, 1,2 ekvivalentu) a přečistí za podobných podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 1. Získá se 0,63 g (72 %) produktu o teplotě tání 123 až 124°C.
XH NMR (CDC13); δ 1,65 - 2,10 (m, 8H), 2,41 (s, 3H), 2 ,41 -
2,55 (m, 3H), 2 ,99 — 3,06 (m, 2H) , 3,2 — 3,35 (m, IH) , 3,45
- 3,60 (m, IH), 3,67 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,10, 4,33 (ABq,
J = 8,6 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 - 7,34 (m,
7H), 7,97 (brt, IH, NH), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
Analýza pro C36H41N5OgS.O,25 CH2C12:
vypočteno; C 62,82, H 6,04, N 10,11 nalezeno: C 62,54, H 6,13, N 10,03
Příklad 3
1-{N-[3-(4-Kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl ] }karboxamidol,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2-[ {(4-methyloxyfenyl)methyl}thio]-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin
a) 3-(4-Kyano-4-fenylpiperidinyl)propylamin
Hydrochlorid 4-kyano-4-fenylpiperidinu (5,01 g,
22,5 mmol) se přidá k vodě (100 ml). Vodný roztok se • ·
přídavkem 6N vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 až 11 a extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Ke zbytku se přidá hydrobromid 3-brompropylaminu (4,92 g, 22,5 mmol), bezvodý uhličitan draselný (3,42 g,
24,8 mmol, 1,10 ekvivalentu) a 1,4-dioxan (100 ml). Vzniklá směs se za míchání 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku za použití sušicí rourky se síranem vápenatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 8 ; 4 až 100 ; 20 ; 8, jako elučního činidla. Získá se 3,23 g (59 %) bezbarvého oleje, který se charakterizuje spektroskopií.
b) 1-{N-[3-(4-Kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2-[{(4-methyloxyfenyl)methyl}thio]-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2-[{(4-methoxyfenyl)methyl}thio]-4methyl-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (0,592 g, 1 mmol) a 3-[4-kyano-4-fenylpiperidin-lyl Jpropylaminu (0,292 g, 1,2 mmol, 1,2 ekvivalentu) a přečistí za podobných podmínek, které jsou popsány v příkladu 1. Získá se 0,445 g (64 %) produktu o teplotě tání 143 až 144°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,70 - 1,86 (m, 2H), 2,02 - 2,09 (m, 4H),
2,38 (s, 3H), 2,41 - 2,56 (m, 4H), 2,95 - 3,02 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,41 - 2,56 (m, 4H), 2,95 - 3,02 (m, 2H), 3,24 3,40 (m, 1H), 3,42 - 3,58 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,08, 4,23 (ABq, J = 13,5 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 HZ, 2H), 6,94 (brt, 1H, NH), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 - 7,49 (m, 5H), 7,94 (d, J = 8,8 HZ, 2H) • · • ·
- 56 Analýza pro c37H4oN6°6S: vypočteno: C 63,78, H 5,79, N 12,06 nalezeno: C 63,86, H 5,90, N 11,92
Příklad 4
1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-l-{N-[3-(4-methoxykarbonyl4-f enylpiperidin-l-yl)propy 1) ]karboxamido-2-[ {(4-methoxyf enyl)methyl}thio]-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin
a) 4-Methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin
K míchanému roztoku kyseliny sírové (16 ml) v methanolu (400 ml) se přidá 4-methylbenzensulfonát 4-fenyl4-piperidinkarboxylové kyseliny (37,7 g, 0,1 mol). Reakční směs se za míchání 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku.
Přebytek methanolu se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nalije do směsi ledu a 6N hydroxidu sodného. Přídavkem dalšího 6N hydroxidu sodného se pH směsi nastaví na 10 až 11 a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml).
Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Získá se požadovaný produkt ve formě viskosního oleje. Produktu (20,2 g, 92 %) se použije bez dalšího přečištění.
b) 3-(4-Methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin
Směs 4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidinu (8,5 g,
0,039 mol), hydrobromidu 3-brompropylaminu (12,7 g, 0,058 mol), uhličitanu draselného (13,475 g, 0,0957 mol) a jodidu draselného (3,24 g, 0,0195 mol) v 1,4-dioxanu (200 ml) se za míchání 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Dioxan se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se smísí s ledové chladným 6N hydroxidem sodným (400 ml). Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 120 ml). Ze spojených organických • · · · · · • · · · · ·
extraktů se odpaří rozpouštědlo a zbytek se vysuší uhličitanem draselným a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 20 : 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě viskosního oleje (7,8 g, 72 %).
c) 1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-l- (N- [ 3- (4-methoxykarbonyl4-fenylpiperidin-l-yl)propyl) ]karboxamido-2-[ {(4-methoxyf enyl) methyl} thio ] -4-methyl-6- (4-nitrof enyl) pyrimidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2-[ {(4-methoxyfenyl)methyl}thio]-4methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-( (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (1,0 g, 1,69 mmol) a 3-[4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl]propylaminu (0,56 g, 2,03 mmol, 1,2 ekvivalentu) a přečistí za podobných podmínek, které jsou popsány v příkladu 1. Získá se 1,085 g (88 %) produktu o teplotě tání 140 až 141°C.
1H NMR (CDC13): & 1,62 - 1,74 (m, 2H), 1,82 - 2,18 (m, 4H),
2,21 (s, 3H), 2,35 - 2,58 (m, 4H), 2,75 - 2,89 (m, 2H), 3,18 - 3,30 (m, 1H), 3,42 - 3,58 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,91, 4,15 (ABq, J = 13,6 Hz, 2Η), 6,14 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 -7,37 (m, 7Η), 7,56 (brt, 1H, NH), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2Η)
Analýza pro C38H43NgOgS:
vypočteno: C 62,54, H 5,94, N 9,60 nalezeno: C 62,41, H 6,06, N 9,34
Příklad 5
5-Methoxykarbonyl-4-methyl-6- (4-nitrof enyl) -1- {N- [3-(4,4difenylpiperidin-l-yl) propyl ]karboxamido-l, 2,3,6-tetrahydro-2-thioxopyrimidin • · · · • · • · · · • · • ·
K míchanému roztoku 1,6-dihydro-6-methoxykarbonyl2-[{(4-methoxyfenyl)methyl}thio]-4-methyl-6-(4-nitrof enyl) 1-{N-[3-(4,4-difenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamidopyrimidinu (0,14 g, 0,187 mmol) a ethanthiolu (0,5 ml) v dichlormethanu (5 ml) se při 5°C pod atmosférou argonu přidá trifluoroctová kyselina (0,5 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 3 hodinách se z ní dokonale odpaří rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (10 ml), ethylacetátový roztok se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným (5 x 1 ml) a vysuší síranem hořečnátým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 až 0 : 100, jako elučního činidla. Olejovitý produkt se nechá vykrystalovat z hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,095 g (82 %) produktu o teplotě tání 130 až 131°C.
ΧΗ NMR (CDC13): 5 1,65 - 1,8 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,31 2,49 (m, 10H), 3,25 - 3,55 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 7,01 (s, IH), 7,09 - 7,29 (m, 6H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,11 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 9,76 (brt, IH, NH)
Analýza pro C34H37N5OgS.0,3 H20:
vypočteno: C 64,50, H 5,89, N 11,06 nalezeno: C 64,45, H 6,05, N 10,87
Příklad 6
5-Methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[3-(4fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydro-2-thioxopyrimidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 1,6-dihydro-3-{N-[3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido6-methoxykarbonyl-2-[{(4-methoxyfenyl)methyl}thio]-6-(4nitrofenyl)-4-methylpyrimidinu (0,15 g, 0,223 mmol) postupem popsaným v příkladu 5 a přečistí mžikovou chromáto• · · ·
grafií. Získá se 0,102 g, 83 % produktu o teplotě tání 134 až 135°C.
^H NMR (CDC13): δ 1,72 - 1,94 (m, 4H), 1,69 - 2,11 (m, 2H) ,
2.36 (s, 3H), 3,0 - 3,09 (m, 2H), 3,32 - 3,49 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 7,06 (s, ÍH), 7,17 - 7,30 (m, 6H), 7,42 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,80 (brt, ÍH, NH)
Analýza pro C28H33N5°5S: vypočteno: C 60,96, H 6,03, N 12,70 nalezeno: C 60,63, H 5,78, N 12,55
Příklad 7
1-{N-[3-(4-Kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido5- methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-thioxopyrimidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z l-{N-[3(4-kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-l,6-dihydro-6-methoxykarbonyl-2-[{(4-methoxyfenyl)methyl}thio]6- (4-nitrofenyl)-4-methylpyrimidinu (0,15 g, 0,215 mmol) postupem popsaným v příkladu 5 a přečistí mžikovou chromatografií na sloupci. Získá se 0,118 g (95 %) produktu o teplotě tání 137 až 138°C.
XH NMR (CDC13): δ 1,69 - 1,85 (m, 2H), 2,07 - 2,20 (m, 4H),
2.37 (s, 3H), 2,37 - 2,60 (m, 4H), 2,96 - 3,06 (m, 2H), 3,31 - 3,86 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 7,09 (s, ÍH), 7,31 - 7,49 (m, 7H), 7,92 (brs, ÍH, NH), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,84 (brt, ÍH, NH)
Analýza pro CjgH-^NgOgS:
vypočteno: C 60,53, H 5,74, N 14,49 nalezeno: C 60,53, H 5,74, N 14,48 • · • · · · • · • · · · • ·
Příklad 8
5-Methoxykarbonyl-l- {N- [ 3- (4-methoxykarbonyl-4-f enylpiperidin-l-yl)propyl ] }karboxamido-4-methyl-6- (4-nitrofenyl)1,2,3,6-tetrahydro-2-thioxopyrimidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 1,6-dihydro-6-methoxykarbonyl-3- {N- [ 4-methoxykarbonylfenylpiperidin-l-yl ] propyl}karboxamido-2- [ {4-methoxyf enyl) methyl} thio]-6-(4-nitrofenyl)-4-methylpyrimidinu (0,730 g, 1 mmol) způsobem popsaným v příkladu 5 a přečistí mžikovou chromatografií na sloupci. Získá se 0,57 g (94 %) produktu o teplotě tání 135 až 136°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,62 - 2,13 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,33 2.39 (m, 4H), 2,76 - 2,84 (m, 2H), 3,34 - 3,43 (m, 2H), š,61 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 7,04 (s, IH), 7,21 - 7,35 (m, 5H),
7.40 (d, J = 8,6 HZ, 2H), 7,82 (brs, IH, NH), 8,10 (d, J =
8,9 Hz, 2H), 9,76 (brt, IH, NH)
Analýza pro c3oH35N5°7S: vypočteno: C 59,10, H 5,79, N 11,49 nalezeno: C 59,08, H 5,91, N 11,31
Příklad 9
1-{N-[ 3-(4-(4-Methoxyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6- (4-nitrof enyl) 1,2,3,6—tetrahydro—2—thioxopyrimidin
a) 4-(4-Methoxyfenyl)-4-fenylpiperidin
4-Hydroxy-4-fenylpiperidin (5,00 g, 28,2 mmol) se přidá k suspenzi chloridu hlinitého (18,8 g, 0,141 mol, 5,00 ekvivalentu) v bezvodém anisolu (100 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté 3,5 hodiny zahřívá na 50°C, ochladí na teplotu místnosti a opatrně nalije do • ·· * • · • · 9 9 • · · » • · • · · • 9 9 • 9 · • · · · ledové vody. Vodná směs se přídavkem 6N vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 11 a extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty se vnesou přímo na sloupec pro mžikovou chromatografií, který se eluuje směsí dičhlormethanu a 0,67M amoniaku v methanolu v poměru 4:1. Získá se 1,683 g (22 %) světle žlutého oleje, který se charakterizuje spektroskopií.
b) 3-[4-(4-Methoxyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yl]propionitril
Akrylonitril (1,03 ml, 15,7 mmol, 2,50 ekvivalentu) se při 0’C přidá k roztoku 4-(4-methoxyfenyl)-4-fenylpiperidinu (1,68 g, 6,28 mmol) v ethanolu (20 ml). Vzniklý roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a chloroformu v poměru 1:3, jako elučního činidla. Získá se
1,41 g (70 %) bezbarvého oleje, který se charakterizuje spektroskopií.
c) 3-[4-(4-Methoxyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin
K míchanému roztoku 3-[4-(4-methoxyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yl ]propionitrilu (1,41 g, 4,40 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se pod atmosférou argonu při teplotě místnosti přidá roztok boranu v tetrahydrofuranu (l,0M, 11,0 ml, 2,5 ekvivalentu). Reakční směs se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní vodná kyselina chlorovodíková (6N, 15 ml). Okyselená směs se míchá 2 hodiny při 55 až 60°C, načež se zalkalizuje přídavkem 6N vodného hydroxidu sodného na pH 9 a extrahuje dichlormethanem (3 x 75 ml). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se rozpustí v dičhlormethanu (10 ml). Dichlormethanový roztok se smísí s chlorovodíkem v etheru (l,0M, 9,0 ml, 2,0 ·· ···· • · · · «» · « *
ekvivalentu). Ze vzniklé směsi se odstraní rozpouštědla a ke zbytku se přidá ether (30 ml). Výsledná směs se přefiltruje a filtrační koláč se promyje etherem (2 x 10 ml). K oddělené bílé pevné látce se přidá voda (20 ml) a pH vodné směsi se IN hydroxidem sodným nastaví na 10. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 40 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 610 mg (43 %) bílé pevné látky, která se charakterizuje spektroskopicky.
d) 1-{N-[3-(4-(4-Methoxyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl) 1,2,3,6-tetrahydro-2-thioxopyrimidin
K míchané směsi l,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2[{(4-methoxyfenylJmethyl}thio]-4-methyl-6-(4-nitrofenyl) l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (0,592 g, 1 mmol) a uhličitanu draselného (0,276 g, 2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidá roztok 3-[4-(4-methoxyfenyl)-4-fenylpiperidinl-yl ] propylaminu (0,390 g, 1,2 mmol, 1,2 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (10 ml). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), dichormethanový roztok se promyje 5% hydrogenuhličitanen sodným (3 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a ochladí na 5°C. K filtrátu se přidá ethanthiol (0,5 ml) a trifluoroctová kyselina (0,5 ml). Vzniklá směs se za míchání nechá zahřát na teplotu místnosti a po 3 hodinách se z ní dokonale odpaří rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (10 ml), ethylacetátový roztok se promyje 5% hydrogenuhličitaném sodným (5 x 1 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 až 0 : 1, jako elučního činidla.
• · • · · · • · · · « · · ‘ · · • · · · · « · · ···· « ···· · · » · ···
Olejovitý produkt se nechá vykrystalovat z hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,41 g produktu o teplotě tání 120 až 121°C (41 g, 62 %).
1H NMR (CDC13): δ 1,60 - 1,80 (m, 2H)Ú, 2,31 (s, 3H), 2,31 2,51 (m, 8H), 3,32 - 3,43 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (s, IH), 7,12 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 7,20 - 7,27 (m, 6H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,76 (brt, IH, NH)
Analýza pro C35H39N50gS:
vypočteno: C 63,91, H 5,98, N 10,65
nalezeno: C 64,19, H 6,22, N 10,36
P ř í k lad 10
a) 4-Ethoxykarbonyl-4-fenylpiperidin
K míchanému roztoku kyseliny sírové (1,62 g, 16,56 mmol) v ethanolu (200 ml) se přidá 4-methylbenzensulfonát
4-fenyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny (25 g, 66,23 mmol). Reakční směs se za míchání 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Přebytek ethanolu se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nalije do směsu ledu a 6N hydroxidu sodného. Hodnota pH směsi se přídavkem dalšího 6N hydroxidu sodného nastaví na 10 až 11 a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Získá se požadovaný produkt (14,68 g, 95 %) ve formě bezbarvého viskosního oleje. ^H NMR ukáže, že byla získána čistá látka, které se použije bez dalšího přečištění.
b) 3-(4-Ethoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin
Směs 4-ethoxykarbonyl-4-fenylpiperidinu (30,5 g, 0,131 mol), hydrobromidu 3-brompropylaminu (42,93 g, 0,196 mol), uhličitanu draselného (36,14 g, 0,241 mol) a jodidu • · • · · · • · · ·
draselného (10,8 g, 0,065 mol) v 1,4-dioxanu (500 ml) se za míchání 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Dioxan se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se smísí s ledově chladným 6N hydroxidem sodným (400 ml). Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 120 ml). Ze spojených dichlormethanových extraktů se odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 20 : 2 ; 1, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě viskosního oleje (24,2 g, 83,3 %)
c) l-{N-[3-(4-Ethoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4nitrofenyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-thioxopyrimidin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z 1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2-[ {(4-methoxyfenyl)methyl}thio]- 4methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (0,592 g, 1 mmol), uhličitanu draselného (0,276 g, 2 mmol), 3-[4-ethoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl]propylaminu (0,350 g, 1,2 mmol, 1,2 ekvivalentu), ethanthiolu (0,5 ml) a trifluoroctové kyseliny (0,5 ml) postupem popsaným v příkladu 10 a přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií. Získá se 0,295 g (47 %) produktu o teplotě tání 125 až 126°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,62 - 1,80 (m, 2H), 1,87 - 2,0 (m, 2H), 2,06 - 2,18 (m, 2H), 2,31 (s, 3H),
2,34 - 2,39 (m, 2H), 2,50 - 2,55 (m, 2H), 2,79 - 2,83 (m, 2H), 3,33 - 3,51 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,18 - 7,36 (m, 6H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,78 (brt, 1H, NH)
Analýza pro C31H37N5O7S:
vypočteno: C 59,70, H 5,98, N 11,23 nalezeno: C 59,55, H 5,99, N 11,43
Příklad 11
1,6-Dihydro-l-{N-[3-(4,4-difenylpiperidin-l-yl)propyl ] }karboxamido-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin
K míchané směsi 1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy) karbonyl]pyrimidinu (0,940 g, 2 mmol) a uhličitanu draselného (0,552 g, 4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidá roztok
3-[4,4-difenylpiperidin-l-ylJpropylaminu (0,882 g, 3 mmol,
1.5 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se míchá další 1 hodinu, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), dichlormethanový roztok se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným (3 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml) a vyusuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě oleje, z něhož triturací s hexanem a několika kapkami ethylacetátu vznikne bílý prášek
1,10 g (88 %) o teplotě tání 95 až 96°C.
1H NMR (CDC13): δ 1,61 - 1,71 (m, 2H), 2,26 - 2,33 (m, 2H) ,
2,38 (s, 3H), 2,39 - 2,50 (m, 8H), 3,20 - 3,41 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,84 (brt, 1H, NH) ,
7,08 - 7,29 (m, 10H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,03 (d, J =
8.6 Hz, 2H)
Analýza pro C35H39N5°6*0'75 CH2C12: vypočteno: C 62,28, H 5,92, N 10,16 nalezeno: C 62,23, H 5,76, N 10,12
- 66 Příklad 12
5-Methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[3-(4,4difenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6tetrahydropyrimidin
a) 1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-2-methoxy-4-methyl-6-(4nitrofenyl)pyrimidin
Směs methyl-2-{(4-nitrofenyl)methylen}-3-oxobutyrátu (12,46 g, 0,05 mol), hydrogensulfátu O-methylisomočoviny (10,32 g, 0,06 mol) a octanu sodného (9,84 g, 0,06 mol) v dimethylformamidu (50 ml) se 4 hodiny za míchání zahřívá na 70 až 75°C. Reakční směs se ochladí a nalije do ledové vody (300 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Takto získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití 10% až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se
9,8 g (64 %) produktu. Podle analýzy ’-Η NMR je produkt tvořen směsí 19 : 1 aminového a iminového tautomeru a použije se ho v následujícím stupni jako takového.
NMR (CDC13): δ 2,32, 2,38 (2s, 3H), 3,59, 3,70 (2S, 3H), 3,70, 3,85 (2S, 3H), 4,50, 5,66 (s, d, J = 3 Hz, 1H), 5,50, 6,08 (s, d, J= 3 Hz, 1H), 7,43, 7,45 (2d, J = 9 Hz, 2H),
8,10, 8,11 (2d, J = 9 Hz, 2H)
b) 1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchané směsi 1,6-dihydro-2-methoxy5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidinu (5,7 g, 0,0187 mol), hydrogenuhličitanu sodného (6,27 g, 0,074 mol), dichlormethanu (200 ml) a vody (50 ml) se při 0 až 5°C během 5 minut přidá 4-nitrofenylchlorformiát (3,76 g, 0,0186 mol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po «> · hodinách se podrobí analýze chromatografií na tenké vrstvě, která ukáže, že směs obsahuje malé množství výchozího pyrimidinu. Ke směsi se proto přidá další 4-nitrofenylchlorformiát (0,65 g, 0,0032 mol) a v míchání se pokračuje další 4 hodiny. Oddělí se dvě vrstvy. Dichlormethanová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje z dichormethanu a hexanu. Získá se produkt ve formě bílých krystalů (12,8 g, 89 %) o teplotě tání 168 až 169°C.
1H NMR (CDC13): δ 2,48 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,94 (s, 3H),
6,34 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,7 HZ, 2H), 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 2H)
Analýza pro c2iHi8N4°9: vypočteno: C 53,62, H 3,86, N 11,91 nalezeno: C 53,69, H 3,92, N 11,85
c) 5-Methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl )-l-{N-[ 3-( 4,4difenylpiperidin-l-yl )propyl ] }karboxamido-2-oxo-l ,2,3,6tetrahydropyrimidin
K míchanému roztoku l,6-dihydro-2-methoxy-6methoxykarbonyl-4-methyl-6- (4-nitrofenyl )-1-{N-[3-(4,4difenylpiperidin-l-yl)propyl] }karboxamidopyrimidinu (0,208 g, 0,33 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při 5°C pod atmosférou argonu přidá 3N kyselina chlorovodíková (6 ml). Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 2 hodinách se z ní dokonale odpaří rozpouštědlo. Zbytek se smísí se 40 ml 10% hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 15 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo.
Zbytek se překrystaluje z hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,20 g (97 %) produktu o teplotě tání 197 až 198°C.
ΣΗ NMR (CDC13): δ 1,63 - 1,67 (m, 2H), 2,23 - 2,28 (m, 2H),
2.34 (s, 3H), 2,37 - 2,42 (m, 8H), 3,20 - 3,41 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,08 - 7,26 (m, 11H), 7,46 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,77 (brt, 1H, NH)
Analýza pro C34H37N5O6:
vypočteno: C 66,76, H 6,10, N 11,45 nalezeno: C 66,48, H 5,97, N 11,25
Příklad 13
1-{N-[3-(4-(4-Methoxyfenyl) -4-fenylpiperidin-l-yl)propyl} ]karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6- (4-nitrof enyl) -2oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin
K míchané směsi 1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (0,47 g, 1 mmol) a uhličitanu draselného (0,552 g, 4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidá roztok
3- [ 4-(4-methoxyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yl]propylaminu (0,390 g, 1,2 mmol, 1,2 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (10 ml) a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Vyloučená pevná látka se oddělí filtrací. Filtrát se ochladí na 0 až 5°C a přidá se k němu 6N kyselina chlorovodíková (2 ml). Okyselená směs se 3 hodiny míchá, načež se z ní dokonale odpaří rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v dičhlormethanu (20 ml), roztok se promyje 10% hydrogenuhličitanem sodným (2 x 10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : l až 0 : 1, jako elučního činidla. Olejovitý produkt se nechá vykrystalovat z hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,55 g (86 %) produktu o teplotě tání 100 až 102°C.
1H NMR (CDC13): & 1,65 - 1,80 (m, 2H), 2,26 - 2,31 (m, 2H) ,
2.35 (s, 3H), 2,39 - 2,44 (m, 6H), 3,18 - 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, • ·
2H), 6,84 (brs, 1H, NH), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 7,26 (m, 5H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,78 (brt, 1H, NH)
Analýza pro c35H3gN 5°7 .0,12 ch2ci2.
vypočteno: C 64,54, H 6,12, N 10,57
nalezeno: C 64,44, H 6,12, N 10,28
P ř i k 1 a d
1-(N-[3-(4-Methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-2oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin (Schéma 2)
K míchané směsi 1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (0,47 g, 1 mmol), uhličitanu draselného (0,276 g, 2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidá roztok
3-[4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl]propylaminu (0,332 g, 1,2 mmol, 1,2 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se míchá další 2 hodiny, načež se z ní filtrací odstraní pevná látka.. Filtrát se ochladí na 0 až 5°C a přidá se k němu 6N kyselina chlorovodíková (2 ml). Výsledná směs se míchá další 3 hodiny, načež se z ní dokonale odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml), promyje 10% hydrogenuhličitaném sodným (2 x 10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 ; 1 až 0 : 1, jako elučního činidla. Olejovitý produkt se nechá vykrystalovat z hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,55 g (86 %) produktu o teplotě tání 180 až 181°C.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,60 - 1,80 (m, 2H), 1,85 - 1,95 (m, 2H), 2,03 - 2,10 (m, 2H), 2,28 - 2,33 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,48
- 2,50 (m, 2H), 3,20 - 3,40 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,48 2,50 (m, 2H), 3,20 - 3,40 (m, 2H), 3,60 (s, 3H) , 3,68 (s,
3H), 6,75 (s, IH), 7,20 - 7,34 (m, 6H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,78 (brt, IH, NH)
Analýza pro C30H35N5O8:
• · • · · ·
vypočteno: C 60,70, H 5,94, N 11,80
nalezeno: C 60,71, H 5,99, N 11,43
P ř í k 1 a d y 14a
(+)-1-{N-C 3—(4-Methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl) propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4nitrofenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin a (-)-1-{N-[3-(4-Methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl) propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4nitrofenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin (Schéma 3)
a) (-) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[(2-fenyl)ethyl]}karboxamidopyrimidin a ( + )-l,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[(2-fenyl)ethyl]} karboxamidopyrimidin
K míchanému roztoku (±)-l,6-dihydro-2-methoxy5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (2,66 g, 5,6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (80 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidá roztok (S)-(-)-a-methylbenzylaminu (0,82 g, 6,78 mmol, 1,2 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se míchá dalších 6 hodin, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), dichlormethanový roztok se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným (3 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se rozpouštědlo.
• ·
- 71 Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 5% až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Jako první hlavní produkt se eluuje (-)-l,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)l-{N-[(2-fenyl)ethyl]}karboxamidopyrimidin, který se překrystaluje z isopropyletheru. Získá se 0,85 g (33,6 %) produktu o teplotě tání 119 až 120°C.
[a]D = -329,32 (CH2C12, 10,3 g/100 ml) XH NMR (CDC13): δ 1,47 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,96 (kvint, J = 6,5 Hz, 2H), 6,66 (s, IH), 6,82 (d, J = 6,8 Hz, IH, NH), 7,22 -7,36 (m, 5H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H)
Analýza pro C23H24N4°6: vypočteno: C 61,06, H 5,35, N 12,38 nalezeno: C 60,85, H 5,13, N 12,42
Jako druhý hlavní produkt se eluuje (+)-l,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-l-(N-[(2-fenyl)ethyl]}karboxamidopyrimidin, který se překrystaluje z isopropyletheru. Získá se 0,92 g (36,4 %) tohoto produktu o teplotě tání 138 až 140°C.
[a]D = 171,81 (CH2C12, 11,31 g/100 ml)
NMR (CDC13): δ 1,47 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H),
3,644 (s, 3H), 3,917 (s, 3H), 4,989 (kvint, J = 6,5 Hz, 2H), 6,70 (s, IH), 6,81 (d, J = 6,8 Hz, IH, NH), 7,22 -7,35 (m, 5H),
7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H)
Analýza pro C23H24N4Og:
vypočteno: C 61,06, H 5,35, N 12,38 nalezeno: C 60,95, H 5,20, N 12,38
b) (+)-1-{N-[3-(4-Methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4nitrofenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin • · · · • · · · • · · « ·· · ·· · ···· • · · · · · · * ···· · ···· ···· ···
Roztok (+)-1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[ (2-fenyl)ethyl] Jkarboxamidopyrimidinu (0,226 g, 0,5 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) (0,076 g, 0,5 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se za míchání 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se z něj odpaří rozpouštědlo. Produkt se přečistí sloupcovou chromatografií za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Produkt se získá ve formě směsi aminového a iminového tautomeru (0,120 g, 78,7 %).
[a]D = +14,5 (CH2C12, 6 g/100 ml).
K důkladně míchanému roztoku (+)-l,6-dihydro-5methoxykarbonyl-2-methoxy-4-methyl-6-( 4-nitrof enyl) pyrimidinu (0,12 g, 0,393 mmol) a pyridinu (0,5 ml) v dichlormethanu (10 ml) se při 0 až 5°C během 5 minut přidá 4nitrofenylchlorformít (0,095 g, 0,472 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, po 2 hodinách se k ní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Oddělí se dvě vrstvy, dichlormethanová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 5 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a tetrahydrofuranový roztok se smísí s uhličitanem draselným (0,11 g, 0,8 mmol).
K získané směsi se přidá roztok 3-[4-methoxykarbonyl-4fenylpiperidin-l-yl]propylaminu (0,138 g, 0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá a filtrací se z ní odstraní pevná látka. Filtrát se ochladí na 0 až 5°C, přidá se k němu 6N kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a v míchání se pokračuje. Po 3 hodinách se ze směsi dokonale odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml), dichlormethanový roztok se promyje 10% hydrogenuhličitanem sodným (4 x 5 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1 až 0 : 1, jako elučního činidla. Olejovitý produkt se nechá vykrystalovat z hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,19 g (82 %) produktu o teplotě tání 138 až 140°C.
[<*]D = +108 (CH2C12, 6,65 g/100 ml)
1H NMR (CDCD13): δ 1,60 - 1,80 (m, 2H), 1,86 - 1,95 (m, 2H) ,
2,03 - 2,10 (m, 2H), 2,28 - 2,33 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 2 ,Č8
- 2, 50 (m, 2H), 3,20 - 3, 40 (m, 2H), 3,6 0 (s, 3H), 3,68 (s,
3H) , 6, ,75 (s, 1H), 7,20 - 7,34 (m, 5H), 7,46 (d, J = 8,8 HZ,
2H), 7, ,60 (brs, 1H, NH), 8,07 (d, J = 8, 8 HZ, 2H), 8,78
(brt, 1H, NH)
Analýza pro C30H35N5O8.0,2 CH2Cl2.0,2 EtOAc:
vypočteno: C 59,27, H 5,94, N 11,15 nalezeno: C 59,07, H 5,76, N 10,99
c) (-)-1-{N-[3-(4-Methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4nitrofenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin
Roztok (-)-1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[(2-fenyl)ethyl]Jkarboxamidopyrimidinu (0,35 g, 0,774 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) (0,117 g, 0,774 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se za míchání 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté se z něj odpaří rozpouštědlo. Produkt se přečistí sloupcovou chromatografii za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Produkt, (-)1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2-methoxy-4-methyl-6- (4nitrofenyl)pyrimidin, se získá ve formě směsi aminového a iminového tautomeru (0,170 g, 72 %).
[a]D = +14,5 (CH2C12, 6 g/100 ml).
K důkladně míchanému roztoku (-)-l,6-dihydro-5methoxykarbonyl-2-methoxy-4-methyl-6-( 4-nitrof enyl )pyr imi• · • · · · • · « · • · • · · <s · · ·· ··»· • · · · · · * · ·· dinu (0,152 g, 0,5 mmol) a pyridinu (0,5 ml) v dichlormethanu (10 ml) se při 0 až 5°C během 5 minut přidá 4nitrofenylchlorformiát (0,121 g, 0,6 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, po 2 hodinách se k ní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Oddělí se dvě vrstvy, dichlormethanová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 5 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a tetrahydrofuranový roztok se smísí s uhličitanem draselným (0,165 g, 1,2 mmol). K získané směsi se přidá roztoku 3-[4-methoxykarbonyl-4fenylpiperidin-l-yl]propylaminu (0,166 g, 0,6 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá a filtrací se z ní odstraní pevná látka. Filtrát se ochladí na 0 až 5'C, přidá se k němu 6N kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a v míchání se pokračuje. Po 3 hodinách se ze směsi dokonale odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml), dichlormethanový roztok se promyje 10% hydrogenuhličitanem sodným (4 x 5 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1 až 0 : 1, jako elučního činidla. Olejovitý produkt se nechá vykrystalovat z hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,19 g (64 %) produktu o teplotě tání 138 až 140’C.
[a]D = -106 (CH2C12, 3,95 g/100 ml) 1H NMR (CDCD13): δ 1,60 - 1,80 (m, 2H), 1,85 - 1,95 (m, 2H), 2,03 - 2,10 (m, 2H), 2,28 - 2,33 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,48
- 2,50 (m, 2H), 3,20 - 3,40 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,68 (s,
3H), 6,75 (S, 1H), 7,20 - 7,34 (m, 6H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz,
2H), 8,07 (d, J = 8,8 HZ, 2H), 8,78 (brt, 1H, NH)
Analýza pro C30H35N5Og.0,4 CH2C12:
vypočteno: C 58,18, H 5,75, N 11,16 nalezeno: C 58,25, H 5,67, N 10,88 • · φ · φ · φ φ
Příklad 15
1-{Ν-[ 3-(4-Ethoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6- (4-nitrof enyl )-2oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin
K míchané směsi l,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6- (4-nitrof enyl) -1- [ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (0,235 g, 0,5 mmol), uhličitanu draselného (0,138 g, 1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidá roztok
3- [ 4-ethoxykarbonyl-4-f enylpiperidin-l-yl Jpropylaminu (0,174 g, 0,6 mmol, 1,2 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (5 ml) a v míchání se pokračuje 4,5 hodiny. Vyloučená pevná látka se odstraní filtrací, filtrát se ochladí na 0 až 5°C a přidá se k němu 6N kyselina chlorovodíková (0,5 ml). Reakční směs se míchá a po 1 hodině se z ní dokonale odpaří rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml), dichlormethanový roztok se promyje IN hydrogenuhličitanem sodným (2 x 10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 až 0 ; 1, jako elučního činidla. Olejovitý produkt se nechá vykrystalovat z hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,182 g (60 %) produktu o teplotě tání 79 až 80°C.
1H NMR (CDCD13): δ 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,62 - 1,78 (m, 2H), 1,87 - 2,0 (m, 2H), 2,06 - 2,18 (m, 2H), 2,2 - 2,31 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,50 - 2,55 (m, 2H), 2,72 - 2,80 (m, 2H),
3,25 - 3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H),
6,75 (s, IH), 7,18 - 7,36 (m, 6H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,79 (brt, IH, NH)
Analýza pro C31H37N508.0,5 CgH^2·1/25 H20: vypočteno; C 62,71, H 7,06, N 11,55 nalezeno: C 62,90, H 7,20, N 11,33 • · · ·· · ·«·· • · ··· · ······ · • · · · ···· · · ·
Příklad 16
5-Benzyloxykarbonyl-l-{N-[3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-4-methy1-6-(3,4methylendioxyfenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin
a) Benzyl-2-{(3,4-methylendioxyfenyl)methylen}-3-oxobutyrát
Směs 3,4-methylendioxybenzylaldehydu (15,013 g, 0,1 mol), benzylacetoacetátu (20,18 g, 0,105 mol), piperidinu (0,41 g, 476 ml, 4,8 mmol) a octové kyseliny (0,288 g, 274 ml, 4,8 mmol) ve 2-propanolu (500 ml) se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Vyloučená bílá pevná látka, benzyl-2{(3,4-methylendioxyfenyl)methylen}-3-oxobutyrát, se odfiltruje, promyje 2-propanolem (2 x 50 ml) a vysuší. Získá se 29,84 g (92 %) produktu o teplotě tání 137 až 138°C.
b) 5-Benzyloxykarbonyl-l,6-dihydro-2-methoxy-4-methyl-6(3,4-methylendioxyfenyl)pyrimidin
Směs benzyl-2-{(3,4-methylendioxyfenyl)methylen}3-oxobutyrátu (16,266 g, 0,05 mol), hydrogensulfátu O-methylisomočoviny (10,32 g, 0,06 mol) a hydrogenuhličitanu sodného (8,4 g, 0,1 mol) v ethanolu (400 ml) se za míchání 48 hodin zahřívá na 85 až 90’C. Vyloučená pevná látka se odstraní filtrací a z filtrátu se odpaří ethanol. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (300 ml), ethylacetátový roztok se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií za použití gradientu 10% až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě viskosního oleje (11,8 g, 62 %). NMR ukáže, že produkt je tvořen směsí 1 : 1 aminového a iminového tautomeru. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni jako takového.
• · ·«· · ·· » ♦ · « · • · · · · · · · ···
c) 5-Benzyloxykarbonyl-l, 6-dihydro-2-methoxy-4-methyl-6(3,4-methylendioxyfenyl)-l-[ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku 5-benzyloxykarbonyl1,6-dihydro-2-methoxy-4-methyl-6- (3,4-methylendioxyfenyl) pyrimidinu (10,0 g, 0,0263 mol) a pyridinu (5 ml) v dichlormethanu (500 ml) se během 5 minut při 0 až 5°C přidá 4nitrofenylchlorformiát (7,56 g, 0,038 mol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 16 hodinách se k ní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a v míchání se pokračuje 30 minut. Oddělí se dvě vrstvy. Dichlormethanová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se trituruje s isopropyletherem. Získá se produkt ve formě bílých krystalů (12,8 g, 89 %) o teplotě tání 146 až 147°C.
1H NMR (CDCD13): δ 2,46 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,19, 5,92 (ABq, J = 12,6 Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,68 6,78 (m, 3H), 7,15 - 7,29 (m, 5H), 7,30 (d, J = 9,1 Hz, 2H) ,
8,22 (d, J = 9,1 Hz, 2H)
Analýza pro C28H23N30g.0,25 H20.0,25 CH2C12:
vypočteno: C 59,40, H 4,23, N 7,36 nalezeno: C 59,42, H 4,07, N 7,30
d) 5-Benzyloxykarbonyl-l-{N-[ 3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl] }karboxamido-4-methyl-6-(3,4methylendioxyf enyl) -2-oxo-l ,2,3,6-tetrahydropyrimidin
K míchané směsi 5-benzyloxykarbonyl-l,6-dihydro-2methoxy-4-methyl-6- (3,4-methylendioxyfenyl) -1-[ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (1,091 g, 2 mmol), uhličitanu draselného (0,552 g, 4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidá roztok 3-[ 4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl]propyl- 78 ·»· · · · · * to» aminu (0,663 g, 2,4 mmol, 1,2 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (10 ml) a v míchání se pokračuje 2 hodiny. Pevná látka se odstraní filtrací, filtrát se ochladí na 0 až 5C a přidá se k němu 6N kyselina chlorovodíková (2 ml) a v míchání se pokračuje. Po 3 hodinách se ze směsi dokonale odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml), dichlormethanový roztok se promyje 10% hydrogenuhličitanem sodným (2 x 10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití gradientu směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 až 0 : 1, jako elučního činidla. Získá se čistý produkt ve formě bílé pěny (0,55 g, 86 %) o teplotě tání 100 až 102°C.
ΤΗ NMR (CDCD13): δ 1,64 - 1,80 (m, 2H) , 1,80 - 1,99 (m, 2H) , 2,0 - 2,09 (m, 2H), 2,24 - 2,29 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,48 - 2,50 (m, 2H), 2,76 - 2,83 (m, 2H), 3,21 - 3,37 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 5,02, 5,18 (ABq, J = 12,5 Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,61 - 6,78 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,14 - 7,39 (m,
11H), 8,75 (brt, 1H, NH)
Analýza pro C37 H40N4°8·0'3H2O:
vypočteno: C 65,92, H 6,07, N 8,31
nalezeno: C 65,95, H 6,00, N 8,18
Přík 1 ad 17
5-Methoxykarbonyl-l-{N-[3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl ) propyl] }karboxamido-4-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin
K míchanému roztoku 5-benzyloxykarbonyl-l-{N-[3(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]Jkarboxamido-4-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-oxo-l,2,3,6tetrahydropyrimidinu (0,320 g, 0,48 mmol) v methanolu (20 ml) a kyseliny mravenčí (1 ml) se při 0 až 5°C po částech přidá 10% palladium na uhlíku (0,26 g), načež se odstaví • · ·· • · • · • · · · · · · a ··»» «ι • · · · ···· · c «I chladicí lázeň. Reakční směs se v krátkých intervalech podrobí analýze TLC, která ukáže, že reakce je skončena po 2 hodinách. Ze směsi se filtrací odstraní katalyzátor a odpaří rozpouštědlo. Získá se l-{N-[3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl ) propyl] }karboxamido-4-methyl-6-( 3,4-methylendioxyf enyl) -2-oxo-l ,2,3,6-tetrahydropyrimidin-5-karboxylová kyselina ve formě bílé pevné látky (0,275 g, 99 %), které se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění nebo charakterizace. Směs l-(N-[3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl )propyl ] }karboxamido-4methyl-6- (3,4-methylendioxyf enyl) -2-oxo-l ,2,3,6-tetrahydropyrimidin-5-karboxylové kyseliny (0,2 g, 0,346 mmol), hydrochloridu 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu (0,382 g, 2 mmol) a 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu (0,488 g, 4 mmol) v methanolu (20 ml) se za míchání 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (15 ml), promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (3 x 10 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se rozpouštědlo. Získá se čistý produkt ve formě bílého prášku (0,202 g, 99 %) o teplotě tání 139 až 141’C.
1H NMR (CDCDlg): δ 1,62 - 1,80 (m, 2H), 1,95 - 2,20 (m, 4H),
2,35 (s, 3H), 2,30 - 2,55 (m, 4H), 2,76 - 2,90 (m, 2H), 3,21
- 3,40 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 5,89 (s, 2H),
6,61 - 6,82 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 7,21 - 7,35 (m, 6H), 8,79 (brt, 1H, NH)
Analýza pro C31H36N4Og.O,3EtOAc:
vypočteno: C 62,47, H 6,25, N 9,05 nalezeno: C 62,64, H 6,25, N 8,87
Příklad 18
5- (2-Kyanoethoxykarbonyl)-4-ethyl-l,6-dihydro-l-(N- [3-(4methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl] }karboxamido2-methoxy-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin • a · ·· » * * * v · ··( c ·· ·*»* · • · · · · · » · · » ·
a) 2-Kyanoethyl-3-{(4-nitrofenyl)methylen}-4-oxopentanoát
Směs ethylpropionylacetátu (25 g, 0,173 mol) a 3hydroxypropionitrilu (18,48 g, 0,26 mol) se 2 hodiny za míchání zahřívá na 200 až 205°C, načež se z ní oddestiluje ethanol. Zbytek se podrobí destilaci za vysokého vakua a frakční destilací při 120 až 125°C za tlaku 53,3 Pa se shromáždí 2-kyanoethylpropionylacetát (21,5 g, 73,4 %). Směs
4-nitrobenzaldehydu (14,46 g, 0,957 mol), 2-kyanoethylpropionylacetátu (17,0 g, 0,1005 mol), piperidinu (0,41 g, 476 ml, 4,8 mmol) a kyseliny octové (0,288 g, 274 ml, 4,8 mmol) ve 2-propanolu (400 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. 2-Kyanoethyl-3-{(4-nitrofenyl)methylen}-4-oxopentanoát v podobě bílé pevné látky se oddělí filtrací, promyje 2-propanolem (2 x 50 ml) a vysuší. Takto získaného produktu (28,34 g, 97 %) o teplotě tání 98 až 100°C se použije bez dalšího přečištění
b) 5-(2-Kyanoethoxykarbonyl-l,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl6-(4-nitrofenylJpyrimidin
Směs 2-kyanoethyl-3-{(4-nitrofenyl)methylen}-4-oxopentanoátu (5,00 g, 16,54 mmol), hydrogensulfátu 0-methylisomočoviny (3,422 g, 19,85 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (2,78 g, 33,08 mol) v ethanolu (70 ml) se 5 hodin za míchání zahřívá na 85 až 90°C. Pevná látka se oddělí filtrací a z filtrátu se odpaří ethanol. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (300 ml), ethylacetátový roztok se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 30 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,95 g (50 %) produktu ve formě bílé pevné látky. Analýza 1H NMR ukáže, že produkt byl získán ve formě směsi 5 : 1 aminového ·· ···· ·· ···· ·» ·· • fl · * · · fl » * · a iminového tautomeru a je možno ho použít jako takového v následujícím stupni.
c) 5- (2-Kyanoethoxykarbonyl)-4-ethyl-l,6-dihydro-2-methoxy6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku 5-(2-kyanoethoxykarbonyl)-4-ethyl-l,6-dihydro-2-methoxy-6-(4-nitrofenyl)pyrimidinu (2,64 g, 7,36 mmol) a pyridinu (1,19 ml, 14,72 mmol) v dičhlormethanu (100 ml) se během 5 minut při 0 až 5°C přidá 4-nitrofenylchlorformiát (1,485 g, 7,36 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, po 16 hodinách se k ní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a v míchání se pokračuje 30 minut. Oddělí se dvě vrstvy. Dichlormethanová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 25 : 1, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě viskosního oleje (1,70 g, 44 %).
1H NMR (CDC13): δ 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,61 - 2,68 (m,
2H), 2,88 - 2,92 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H)
d) 5-(2-Kyanoethoxykarbonyl)-4-ethyl-l,6-dihydro-l-{N-[3—(4— methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido2-methoxy-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin
K míchané směsi 5-(2-kyanoethoxykarbonyl)-4-ethyl1,6-dihydro-2-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy ) karbonyl ] pyrimidinu (0,940 g, 2 mmol) a uhličitanu draselného (0,552 g, 4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidá roztok 3-[4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl]propylaminu (0,882 g, 3 mmol, 1,5 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se míchá další 1 hodinu, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Dichlormethanový roztok se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným (3 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě oleje, který po trituraci s hexanem a několika kapkami ethylacetátu přejde na bílý prášek (1,71 g, 80 %) o teplotě tání 62 až 63°C.
ΧΗ NMR (CDCl3): δ 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,62 - 1,78 (m, 2H), 1,80 - 1,84 (m, 2H), 2,06 - 2,18 (m, 2H), 2,28 - 2,36 (m, 2H), 2,50 - 2,53 (m, 4H), 2,58 - 2,63 (m, 2H), 2,70 2,84 (m, 4H), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,26 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (brt, 1H, NH), 7,22 -7,3 (m, 6H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H)
Analýza pro c34h4qn6°8*0'1C6H12·0'5H2O:
vypočteno: C nalezeno: C 61,44, 61,44, H H 6,27, N 6,27, H 12,93 12,11
P ř í k 1 ad 19
(+) -5-Karboxamido-4-ethyl-l- {N- (3- (4-methoxykarbonyl-4f enylpiperidin-l-yl )propyl ] }karboxamido-6- (4-nitrof enyl) 2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin (Schéma 4)
a) 2-Kyanoethy 1 -3- {(4-nitrof eny 1) methylen} -4-oxopentanoát
Směs ethylpropionylacetátu (25 g, 0,173 mol) a 3hydroxypropionitrilu (18,48 g, 0,26 mol) se za míchání 2
II · · · · · · • · · · • · hodiny zahřívá na 200 až 205°C, načež se z ní oddestiluje vzniklý ethanol. Zbytek se podrobí destilaci za vysokého vakua a frakce přecházející při 120 až 125°C za tlaku 53,3
Pa se shromáždí. Touto frakcí je 2-kyanoethylpropionylacetát (21,5 g, 73,4 %).
Směs 4-nitrobenzaldehydu (14,46 g, 0,957 mol),
2-kyanoethylpropionylacetátu (17,0 g, 0,1005 mol), piperidinu (0,41 g, 476 ml, 4,8 mmol) a kyseliny octové (0,288 g, 274 ml, 4,8 mmol) ve 2-propanolu (400 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená bílá pevná látka,
2-kyanoethyl-3-{(4-nitrofenyl)methylen}-4-oxopentanoát, se odfiltruje, promyje 2-propanolem (2 x 50 ml) a vysuší. Získá se 28,34 g (97 %) požadovaného produktu o teplotě tání 98 až 100°C.
b) 5-(2-Kyanoethoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-methoxy-4ethyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin
Směs 2-kyanoethyl-3-{(4-nitrofenyl)methylen}-4oxopentanoátu (5,00 g, 16,54 mmol), hydrogensulfátu Omethylisomočoviny (3,4222 g, 19,85 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (2,78 g, 33,08 mol) v ethanolu (70 ml) se 5 hodin za míchání zahřívá na 85 až 90°C. Pevná látka se ze směsi odstraní filtrací a z filtrátu se odpaří ethanol. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (300 ml), promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 30 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,95 g (50 %) produktu ve formě bílé pevné látky. Analýza 1H NMR ukáže, že produkt byl získán ve formě směsi 5 : 1 aminového a iminového tautomeru a je možno ho použít jako takového v následujícím stupni.
c) 5-( 2-Kyanoethoxykarbonyl) -4-ethyl-l, 6-dihydro-2-methoxy6-(4-nitrofenyl) — 1— [ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku 5-(2-kyanoethoxykarbonyl) -4-ethyl-l, 6-dihydro-2-methoxy-6- (4-nitrofenyl) pyrimidinu (2,64 g, 7,36 mmol) a pyridinu (1,19 ml, 14,72 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se během 5 minut při 0 až 5°C přidá
4-nitrofenylchlorformiát (1,485 g, 7,36 mmol). Reakčni směs se míchá zahřát na teplotu místnosti a po 16 hodinách se k ní přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Oddělí se dvě vrstvy. Dichlormethanová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 25 : 1, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě viskosního oleje (1,70 g, 44 %) XH NMR (CDC13): δ 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,61 - 2,68 (m, 2H), 2,88 - 2,92 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,34 (S, 1H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J =
8,7 HZ, 2H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H)
d) 5- (2-Kyanoethoxykarbonyl-4-ethyl-l, 6-dihydro-2-methoxy6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[(2-fenyl)ethyl]}karboxamidopyrimidin
K míchanému roztoku 5-(2-kyanoethoxykarbonyl)-4ethyl-1,6-dihydro-2-methoxy-6-(4-nitrofenyl) -1-[ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (17,5 g, 33,43 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidá (R)-(+)-a-methylbenzylamin (4,86 g,
40,11 mmol) a v míchání se pokračuje dalších 16 hodin. Z reakčni směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí • · · ·
mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 20 : 3, jako elučního činidla. Jako první hlavní produkt se eluuje (+)-5-(2kyanoethoxykarbonyl-4-ethyl-l,6-dihydro-2-methoxy-6-(4nitrofenyl)-1-{N-[(2-fenyl)ethyl]}karboxamidopyrimidin, který se získá ve formě viskosního oleje (6,11 g, 36,2 %). [a]D = +299,5 (c = 1,95, CHC13) 1H NMR (CDC13): δ 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,7 - 2,92 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,20 4,32 (m, 2H), 4,96 (kvintet, J = 6,5 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H, NH), 7,22 - 7,36 (m, 5H), 7,45 (d,
J = 8,6 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Jako druhý hlavní produkt se eluuje (-)-5-(2kyanoethoxykarbonyl-4-ethyl-l,6-dihydro-2-methoxy-6-(4nitrofenyl)-1-{N-[(2-fenyl)ethyl]}karboxamidopyrimidin, který se získá ve formě viskosního oleje (5,92 g, 35 %).
[a]D = -105,1 (c = 3,9, CHC13) XH NMR (CDC13): δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,48 (d, J = Z Hz, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,82 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,20 - 4,32 (m, 2H), 4,96 (kvintet, J = 6,5 Hz, 2H), 6,6í (s, 1H), 6,84 (d, J = 6,8 HZ, 1H, NH), 7,22 - 7,36 (m, 5H), 7,39 (d, J =
8,6 HZ, 2H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H)
e) ( + )-5-(2-Kyanoethoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-methoxy-4ethyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin
K míchanému roztoku (+)-5-(2-kyanoethoxykarbonyl4-ethyl-l,6-dihydro-2-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[(2fenyl)ethyl]}karboxamidopyrimidinu (2,62 g, 5,182 mmol) v toluenu (40 ml) se při teplotě místnosti přidá 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,237 g, 1,55 mmol). Vzniklý roztok se 3,5 minuty zahřívá na 90°C, načež se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v • · • · · ·
poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se 1,32 g (71 %) (+)-5-(2-kyanoethoxykarbonyl-4-ethyl-l,6-dihydro-2-methoxy6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[(2-fenyl)ethyl]}karboxamidopyrimidinu.
[α]θ = +4,0 (c = 3,25, CHC13)
f) (+)-5-(2-Kyanoethoxykarbonyl)-4-ethyl-l,6-dihydro-2methoxy-6-(4-nitrofenyl)—1—[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku 5-(2-kyanoethoxykarbonyl-4-ethyl-l,6-dihydro-2-methoxy-6-(4-nitrofenyl)pyrimidinu (1,62 g, 4,52 mmol) a 4-(N,N-dimethylaminopyridinu (0,663 g, 5,43 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při 0 až 5°C během 5 minut přidá 4-nitrofenylchlorformiát (1,094 g, 5,43 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 3 hodinách se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 25 : 1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (2,25 g, 95 %) ve formě bílé pevné látky.
TH NMR (CDC13): & 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2,61 - 2,68 (m, 2H), 2,88 - 2,92 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,88 - 2,92 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,34 (s, IH), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H) [a]D = +317,2 (c = 3,9, CHCl3)
g) (+)-5-(2-Kyanoethoxykarbonyl)-4-ethyl-l-{N-[3—(4— methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-6-(4-nitrofenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin
K míchané směsi (+)-5-(2-kyanoethoxykarbonyl)-4ethyl-1,6-dihydro-2-methoxy-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitro- 87 • · · · · · · · ···· · ···· ···· ··· fenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (3,60 g, 6,878 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou argonu přidá roztok 3-[4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl ]propylaminu (2,47 g, 8,94 mmol, 1,3 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (10 ml) a v míchání se pokračuje dalších 12 hodin. Reakční směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní 6N vodná kyselina chlorovodíková (10 ml). Okyselená směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá dalších 5 hodin, načež s z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu (800 ml) a poté směsi chloroformu, methanolu a 2M methanolického amoniaku v poměru 90 : 8 : 4, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku (4,40 g, 98,5 %) ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,0 - 2,1 (m,
2H), 2,40 - 2,95 (m, 12H), 3,25 - 3,50 (m, 4H), 3,65 (s,
3H), 4,27 - 4,m32 (m, 2H) , 6,64 (s, 1H), 7,20 - 7,33 (m,
5H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
8,70 - 8,90 (m, 2H) [a]D = +112,1 (c = 2,15, CHCl3)
Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez další analýzy.
h) (+)-5-Karboxamido-4-ethyl-l-{N-[3-(4-methoxykarbonyl4-fenylpiperidin-l-yl)propyl] }karboxamido-6-(4-nitrof enyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin
K míchanému roztoku (+)-5-(2-kyanoethoxykarbonyl)4-ethyl-l- (N- [ 3- (4-methoxykarbonyl-4-f enylpiperidin-l-yl) propyl ] }karboxamido-6- (4-nitrof enyl) -2-oxo-l ,2,3,6-tetrahydropyrimidinu (4,40 g, 6,8 mmol) v acetonu (50 ml) se při 0°C přikape roztok hydroxidu sodného (IN, 27,2 ml, 4 ekvivalenty) a v míchání se pokračuje, dokud výchozí látka nezmizí (1 hodina). Z reakční směsi se za sníženého tlaku odpaří většina acetonu, přičemž se teplota udržuje na 0’C.
• · · ·
Přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové se pH zbytku nastaví na 7,0. Vyloučená sraženina, (+)-4-ethyl-l-{N-[3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-6-(4nitrofenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-5-karboxylová kyselina, se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 3,59 g (89 %) produktu.
XH NMR (CDC13): δ 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,55 - 1,70 (m,
2H) , 1,72 - 1,84 (t, J = ' 7,5 Hz, 3H), 1,55 - 1,70 (m, 2H),
1,72 - 1,84 (m, 2H) , 1,84 - 2,15 (m, 2H), 2,20 - 2,40 (m,
4H), 2,70 - 2,90 (m, 2H), 3,10 - 3,40 (m, 4H), 3,51 (s, 3H) ,
6,54 (s, IH) , 7, 18 - 7,38 (m, 6H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
8,15 (d, J = : 7,8 HZ, 2H) , 8,79 (brt, IH, NH), 10,05 (brs,
IH, COOH)
Takto získaného produktu se použije v následujícím stupni ve další analýzy.
Směs (+)-4-ethyl-l-{N-[3-(4-methoxykarbonyl-4fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-6-(4-nitrofenyl)2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-5-karboxylové kyseliny (0,350 g, 0,59 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidu (0,2264 g, 1,181 mmol, 2 ekvivalenty) a 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu (0,1443 g, 1,181 mmol, 2 ekvivalenty) v bezvodém dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 40% vodný amoniak (0,6 ml) a v míchání se pokračuje dalších 12 hodin. Reakční směs se zředí 100 ml dichlormethanu a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (3 x 20 ml). Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na slikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M methanolického amoniaku v poměru 500 ; 16 : 8, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku (0,24 g, 69 %) o teplotě tání 107 až 109°C.
• · · · • · · · • · 1H NMR (CDC13): δ 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,66 - 1,72 (m, 2H), 1,79 - 2,00 (m, 3H), 2,00 - 2,20 (m, 2H), 2,29 - 2,35 (m, 2H), 2,42 - 2,60 (m, 2H), 2,62 - 2,82 (m, 3H), 3,20 3,40 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 5,70 (brm, 2H, NH2), 6,59 (s, 1H), 7,20 - 7,39 (m, 6H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,82 (t, 1H) [a]D = +115,71 (c = 1,4, CHC13)
Analýza pro C30H36N6°7·0'8H2O:
vypočteno: C 59,36, H 6,24, N 13,84
nalezeno: C 59,47, H 6,07, N 13,64
P ř í k 1 ad 2 0
(+)-5-Karboxamido-6-(3,4-difluorfenyl)-4-ethyl-l-{N-[3—(4— methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-2oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin (Schéma 5)
a) Benzyl-3-[(3,4-difluorfenyl)methylen]-4-oxopentanoát
Roztok benzylpropionylacetátu (36,3 g, 176 mmol),
3,4-difluorbenzaldehydu (25,0 g, 176 mmol), piperidinu (0,86 ml, 9,0 mmol) a kyseliny octové (0,49 ml, 9,0 mmol) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku za použití Dean-Starkova odlučovače vody. Poté se ze směsi za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou (100 ml) a poté vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se rozpouštědlo. Získá se produkt ve formě světle žlutého sirupu (60,2 g), kterého se použije při následující reakci bez dalšího přečištění.
b) 5-(Benzyloxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6(3,4-difluorfenylJpyrimidin • ·
Suspenze benzyl-3-[(3,4-difluorfenyl)methylen]-4oxopentanoátu (16,0 g, 48,0 mmol), hydrogensulfátu O-methylisomočoviny (16,65 g, 97,02 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (16,3 g, 130,2 mmol) v dimethylformamidu (190 ml) se 20 hodin míchá při 70°C, poté ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zředí ethylacetátem (300 ml), promyje vodou (4 x 100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 10% až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 5-(benzyloxykarbonyl ) -1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6-(3,4-difluorfenyl) pyrimidin ve formě bezbarvého oleje (10,6 g, 58 %). Analýza NMR ukáže, že produkt byl získán ve formě směsi aminového a iminového tautomeru a v následujícím stupni se ho použije jako takového.
c) 5- (Benzyloxykarbonyl) -4-ethyl-l, 6-dihydro-2-methoxy6-( 3,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku 5-(benzyloxykarbonyl ) -1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6-(3,4-difluorfenyl) pyrimidinu (17,0 g, 44,04 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (6,99 g, 57,25 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při teplotě místnosti přidá práškový 4-nitrofenylchlorformiát (11,54 g, 57,25 mmol). Reakční směs se míchá 12 hodin, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 10 až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se
5- (benzyloxykarbonyl) -4-ethyl-l, 6-dihydro-2-methoxy6- (3,4dif luorfenyl )-l-[ (4-nitrof enyloxy) karbonyl ] pyrimidin ve formě bezbarvého viskosního oleje (12,6 g, 50 %).
^-H NMR (CDC13): δ 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,81 - 2,98 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,14 (ABq, δΑ 5,08, δβ 5,20, J = 12,3 Hz, • · · · • · • ·
2H), 6,28 (s, 3H), 7,03 - 7,29 (m, 8H) , 7,35 (d, J = 9,in2 HZ, 2H), 8,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H)
d) 5-(Benzyloxykarbonyl)-4-ethyl-l,6-dihydro-l-{N-[2fenyl)ethyl])karboxamido-2-methoxy-6-(3,4-difluorfenyl Jpyrimidin
K míchané směsi 5-(benzyloxykarbonyl)-4-ethyl-l,6dihydro-2-methoxy-6-(3,4-difluorfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (12,6 g, 22,86 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok R-(+)-a-methylbenzylaminu (3,53 ml, 27,44 mmol). Reakční směs se 12 hodin míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Žlutý zbytek se rozpustí v chloroformu (200 ml) a chloroformový roztok se promyje 10% roztokem uhličitanu draselného (2 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získaná směs diastereomerů se rozdělí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi petroletheru a etheru v poměru 9 : 1 až 4 ; 1, jako elučního činidla. Jako první hlavní produkt se eluuje (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4-ethyl-l,6dihydro-l-{N-[2-fenyl)ethyl]}karboxamido-2-methoxy-6-(3,4difluorfenyUpyrimidin ve formě bezbarvého oleje (3,8 g, 60 %)·
Rf = 0,31 (4 : 1, petrolether ; ether).
[a]D = +267,05 (c = 0,76, CHClg) ΤΗ NMR (CDC13): δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,88 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,99 (m, 1H), 5,09 (ABq, δΑ = 5,00, δβ = 5,19, J = 12,6 Hz, 2H), 6,66 (S, 1H), 6,99 - 7,36 (m, 13H)
Jako druhý hlavní produkt se eluuje (-)-5-(benzyloxykarbonyl )-4-ethyl-l,6-dihydro-l-{N-[2-fenyl)ethyl]}karboxamido-2-methoxy-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin (3,2 g, • · · · • · • ·
51,2 %), který se získá ve formě bezbarvého oleje.
Rf = 0,22 (petrolether : ether =4:1) [a]D = -146,89 (c = 0,38, CHC13) ΧΗ NMR (CDC13): δ 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 6,6
Hz, 3H), 2,88 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,03 (m,
1Η), 5,11 (ABg, δΑ = 5,02, δβ = 5,19, J = 12,6 Hz, 2Η), 6,68 (s, 1H), 6,91 - 7,34 (m, 13H)
e) (+)-5-(Benzyloxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin
K míchanému roztoku (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4ethyl-1,6-dihydro-l-{N- [ 2-f enyl)ethyl ] }karboxamido-2methoxy-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidinu (1,83 mmol, 1,0 g) v toluenu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (0,81 mmol, 0,12 ml). Vzniklý roztok se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a míchá 12 hodin při teplotě místnosti, načež se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 0,56 g (77 %) (+)-5-(benzyloxykarbonyl )-1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6-(3,4-difluorfenyl )pyrimidinu.
f) (+) -5- (Benzyloxykarbonyl-4-ethyl-l, 6-dihydro-2-methoxy6- (3,4-difluorfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku (+)-5-(benzyloxykarbonyl )-1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6-(3,4-difluorfenyl Jpyrimidinu (17,0 g, 44,04 mmol) a 4-dimethylaminopyrimidinu (6,99 g, 57,25 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při teplotě místnosti přidá práškový 4-nitrofenylchlorformiát (11,54 g, 57,25 mmol). Reakční směs se míchá 12 hodin, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo.
Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 10 až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se (+)-5-(benzyloxykarbonyl-4-ethyl-l,6-dihydro-2methoxy-6- (3,4-difluorfenyl )-1-(( 4-nitrof enyloxy) karbonyl ] pyrimidin ve formě bezbarvého viskosního oleje (19,3 g, 76 %).
g) (+)-5-(Benzyloxykarbonyl)-6-(3,4-difluorfenyl)-4-ethyl1- {N- [ 3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin
K míchané směsi (+)-5-(benzyloxykarbonyl-4-ethyl1,6-dihydro-2-methoxy-6-(3,4-difluorfenyl)-1-[ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (0,55 g, 1,12 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok
3-[ 4-methoxykarbonyl-4-f enylpiperidin-l-yl] propylaminu (0,31 g, 1,12 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se míchá dalších 12 hodin, načež se k ní přidá roztok 10% kyseliny chlorovodíkové ve vodě (2 ml) a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Poté se ze vzniklé směsi za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml). Ethylacetátové extrakty se promyjí 10% vodným roztokem hydroxidu draselného, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-6-(3,4-difluorfenyl )-4-ethyl-l-(N-[3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidinl-yl )propyl ]}karboxamido-2-oxo-l ,2,3,6-tetrahydropyrimidin ve formě bílé pěny (0,73 g, 96,6 %). Pro stanovení čistoty se použije hydrochloridové soli získaného produktu. Této látky se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění .
Analýza pro C37H41C1F2N406.0,5CHC13:
vypočteno: C 58,43, H 5,43, N 7,27 nalezeno: C 58,11, H 5,85, N 7,64 • · • · · · • · • · · · · · ·· ···· · • · · · · · · · » · ·
h) 6-(3,4-Difluorfenyl)-4-ethyl-l-{N-[3-(4-methoxykarbonyl4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydro-2-oxopyrimidin-5-karboxylová kyselina
K suspenzi 10% palladia na uhlíku (0,14 g, 20% (hmotnostně)) v methanolu (3 ml) se za rovnoměrného míchání při teplotě místnosti přidá roztok (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-6-(3,4-difluorfenyl)-4-ethyl-l-{N-[3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo1.2.3.6- tetrahydropyrimidinu. K reakčnímu systému se připojí balon naplněný plynným vodíkem a reakční směs se 48 hodin míchá. Vzniklá černá suspenze se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 6-(3,4-difluorfenyl)-4-ethyl-l-{N-[3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido1.2.3.6- tetrahydro-2-oxopyrimidin-5-karboxylová kyselina ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 184 až 186°C.
[a]D = +142,2 (c = 0,25, CHC13).
Čistota se stanoví pomocí analýzy spalin získané sloučeniny ve formě hydrochloridové soli.
Analýza pro C30H35C1F2N4°6’0'3CHC13: vypočteno: C 55,40, H 5,42, N 8,53 nalezeno: C 55,34, H 5,80, N 8,13
i) (+)-5-Karboxamido-6-(3,4-difluorfenyl)-4-ethyl-l-{N-[3—(4— methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin
K roztoku 6-(3,4-difluorfenyl)-4-ethyl-l-{N-[3-(4methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido1.2.3.6- tetrahydro-2-oxopyrimidin-5-karboxylové kyseliny (0,22 g, 0,375 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se pod atmosférou argonu přidá 4-N,N-dimethylaminopyridin (0,14 g, • ·
1,12 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiimidu (0,21 g, 1,12 mmol). Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se k němu přidají tři kapky nasyceného roztoku hydroxidu amonného. Reakční roztok se míchá 48 hodin, promyje vodou (5 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se (+)-5-karboxamido-6-(3,4-difluorfenyl)4-ethyl-l-{N-[ 3-(4-methoxykarbonyl-4-f enylpiperidin-l-yl)propyl ] }karboxamido-2-oxo-l ,2,3,6-tetrahydropyrimidin ve formě béžové pevné látky (0,1 g, 45 %). Získaný produkt se charakterizuje ve formě hydrochloridové soli (teplota tání 136 až 138°C).
[a]D = +111,44 (c = 0,18, MeOH) TH NMR (CDC13): S 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,60 - 1,75 (m, 2H), 1,92 - 2,1 (m, 8H), 2,33 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,44 2,52 (m, 2H), 2,53 - 2,84 (m, 4H), 3,27 - 3,32 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 5,60 (brs, 2H), 6,47 (s, IH), 7,05 - 7,33 (m, 8H), 8,80 (brt, IH)
Analýza pro C30H35ClF2N4O6.l,0CHCl3:
vypočteno: C 50,35, H 5,04, N 9,47 nalezeno: C 50,40, H 5,33, N 9,13
Příklad 21
Dihydrochlorid 6- (3,4-dif luorf enyl) -5-methoxykarbonyl-4methyl-2-oxo-l- {N- [ 4- (2-pyridyl )piper idin-l-yl ] propyl) karboxamido-1,2,3,6-tetrahydropyrimidinu (schéma 7)
a) l-Benzyl-4-kyano-4-(2-pyridyl)piperidin
Ke směsi N,N-bis-(2-chlorethyl)benzylaminu (E. Szarvasi, Eur. J. Med. Chem., Chim. Ther. 11(2), 115 až 124, • · · · fl · • · flflfl · flfl flfl * · · ···· flflfl· ···
1976) (60 g, 22 mmol), 2-pyridylacetonitrilu (2,51 ml, 22 mmol) a tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (0,26 g, 0,7 mmol) v toluenu (10 ml), se během 20 minut přidá roztok hydroxidu sodného (2,43 g v 4,86 ml vody). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 65°C, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 10 ml vody. Vzniklý roztok se rozdělí mezi ethylacetát (45 ml) a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:3, jako elučního činidla. Získá se
6.2 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červené pevné látky.
1H NMR (CDC13): δ 2,05 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,30 (t, J =
13.2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,19 - 7,27 (m, 6H), 7,30 (d, J = 7,6 HZ, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H)
b) l-Benzyl-4-karboxamido-4-(2-pyridyl)piperidin
K l-benzyl-4-kyano-4-(2-pyridyl)piperidinu (4,5 g,
14.3 mmol) se přidá 10 ml koncentrované kyseliny sírové. Vzniklý roztok se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, poté ochladí na 0’C, zředí kousky ledu a nalije na drcený led. Výsledná směs se poté opatrně neutralizuje 50% roztokem hydroxidu sodného. Reakční směs se opakovaně extrahuje chloroformem (3 x 25 ml), vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 4,5 g (95 %) surového produktu, kterého se v následujícím stupni použije jako takového.
1H NMR (CDC13): δ 2,21 - 2,28 (m, 2H), 2,47 (s, 6H), 3,41 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,12 - 7,29 (m, 6H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,6 Hz, 1H)
c) l-Benzyl-4-(2-pyridyl)piperidin • ·
Roztokem l-benzyl-4-karboxamido-4-(2-pyridyl)piperidinu (4,5 g, 13,5 mmol) v bezvodém methanolu (100 ml) se po dobu 15 minut při 0°C nechá probublávat plynný chlorovodík. Poté se reakční směs 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Zbytek se neutralizuje 50% hydroxidem sodným a vzniklá směs se opakovaně extrahuje chloroformem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Surový produkt se podrobí mžikové chromatograf ií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 :
4, jako elučního činidla. Získá se 1,72 g (50 %) produktu ve formě sirupu.
1H NMR (CDC13): δ 1,8 - 1,94 (m, 4H), 2,11 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,70 - 2,72 (m, 1H), 3,02 (d, J = 11,4 Hz, 2H) , 3,54 (s, 2H), 7,07 - 7,36 (m, 7H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 4,6 Hz, 1H)
d) 3-[4-(2-Pyridyl)piperidin-l-yl]propylamin (Schéma 6)
K l-Benzyl-4-(2-pyridyl)piperidinu (3,26 g, 12,9 mmol) v suchém methanolu (25 ml) se přidá 10% hydroxidu palladnatého (1,9 g). Výsledná směs se 24 hodin hydrogenuje za tlaku 1374 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje. Získá se 2,1 g (99 %) 4-(2-pyridyl) piperidinu, kterého se v následujícím stupni použije jako takového. Směs hydrobromidu 3-brompropylaminu (20 g,
91,3 mmol), uhličitanu draselného (37,85 g, 273,9 mmol) a diterc.butyldikarbonátu (21,90 g, 100 mmol) v methanolu se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozdělí mezi 250 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4,5 : 0,5. Získá se 17,5 g (80 %) produktu ve formě světle žlutého oleje. K míchanému • · · · · · • · · · • · • » ··· · · · · ► ·' * • · · · «··« · · roztoku 4-(2-pyridyl)piperidinu (1,86 g, 11,4 mmol) v dioxanu (20 ml) se přidá N-(terč.butoxykarbonyl)-3-brompropylamin (2,82 g, 11,4 mmol) a uhličitan draselný (3,16 g, 22,9 mmol). Reakčni roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Zbytek se rozdělí mezi 40 ml chloroformu a 5 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se 1,86 g (49 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
ΧΗ NMR (CDC13): & 1,45 (s, 9H), 1,54 - 1,69 (m, 8H), 2,21 2,68 (m, 2H), 2,74 - 2,80 (m, 1H), 3,02 - 3,22 (m, 4H), 5,41 (s, 1H), 7,13 - 7,17 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 1H),
7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,5Č (d, J = 4,6 Hz, 1H)
K N-(terč.butoxykarbonyl)-3-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propylaminu (0,15 g, 0,45 mmol) v 5 ml dichlormethanu se přidá 1 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se neutralizuje 10% hydroxidem draselným a extrahuje 25 ml dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 0,098 g (100 %) 3-[4-(2-pyridyl)piperidin-lyl]propylaminu, kterého se použije v následujícím stupni (stupni h) jako takového.
e) Methyl-2-{(3,4-difluorfenyl)methylen}-3-oxobutyrát
Směs 3,4-difluorbenzaldehydu (14,2 g, 0,1 mol), methylacetoacetátu (12,2 g, 0,105 mol), piperidinu (0,430 g, 5 mmol) a kyseliny octové (0,30 g, 5 mmol) v benzenu (150 ml) se za míchání 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku za použití Dean-Starkova odlučovače. Poté se z reakčni směsi odpaří benzen, zbytek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml).
• · · · ·· · · « · ·*·· • · · · · » · ·* • · «·· · · · · ».· - * • · · · « 9 · « «*·
Ethylacetátový roztok se postupně promyje vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), nasyceným roztokem hydrogensíránu draselného (50 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10 až 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Získá se methyl-2-{(3,4-difluorfenyl)methylen}-3-oxobutyrát ve formě žlutého oleje (0,98 g, 98,3 %), kterého se použije v následujícím stupni bez jakékoliv další charakterizace.
f) 6-(3,4-Difluorfenyl-1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methylpyrimidin
Směs methyl-2-{(3,4-difluorfenyl)methylen}-3-oxobutyrátu (8,8 g, 36,6 mmol), hydrogensulfátu O-methylisomočoviny (9,4 g, 55 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (12,3 g, 0,146 mol) v dimethylformamidu (30 ml) se 16 hodin za míchání zahřívá na 70°C. Poté se reakční směs ochladí a zředí ethylacetátem (300 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (5 x 300 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10 až 20% ethylacetátu v hexanu, jako gradientového elučního činidla. Získá se olejovitý produkt (3,82 g, 30,2 %).
1H NMR (CDC13): δ 2,32, 2,39 (2s, 3H), 3,58, 3,64 (2s, 3H) , 3,72, 3,85 (2s, 3H), 5,55 (s, 1H), 6,13 - 7,8 (m, 4H)
g) 6-(3,4-Difluorfenyl)-l,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K roztoku 6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-2-methoxy
5-methoxykarbonyl-4-methylpyrimidinu (2,82 g, 9,52 mmol) a 4dimethylaminopyridinu (1,16 g, 9,52 mmol) v dichlormethanu
- 100 *· « ·· · ·· ··»·
(50 ml) se při 0 až 5’C přidá 4-nitrofenylchlorformiát (1,82 g, 9,04 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 12 hodinách se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití 10 až 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílých krystalů (3,72 g, 84,7 %) o teplotě tání 172 až 174’C.
XH NMR (CDC13): δ 2,51 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,97 (s, 3H),
6,26 (s, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 3H), 7,38 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 9,3 HZ, 2H)
h) Dihydrochlorid 6-(3, 4-Difluorfenyl)-5-methoxykarbony14-methyl-2-oxo-l-(N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl }karboxamido-l ,2,3,6-tetrahydropyrimidinu
K 6-(3,4-difluorfenyl)-1,6-dihydro-2-methoxy-5methoxykarbonyl-4-methyl-l-( 4-nitrof enoxy) karbonylpyrimidinu (0,04 g, 0,086 mmol) v 10 ml suchého dichlormethanu se přidá 3-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propylamin (0,038 g, 0,17 mmol). Reakční roztok se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Poté se k reakční směsi přidají 2 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se 1 hodinu míchá a neutralizuje 10% vodným roztokem hydroxidu draselného a extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje.
Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4,5 : 0,5, jako elučního činidla. Získá se 0,040 g (89 %) produktu ve formě sirupu.
1H NMR (CDC13): δ 1,73 - 2,11 (m, 7H), 2,41 (s, 6H) , 2,69 (m, 1H), 3,04 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,31 - 3,48 (m, 2H),
3,71 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,24 - 7,27 (m, 5H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,89 (t, J = 5,1 Hz, 2H) • ·
- 101
K volné bázi (0,04 g, 0,07 mmol) ve 4 ml dichlormethanu se přidá 5 ml IN chlorovodíku v etheru. Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z etheru. Získá se 0,046 g (98 %) dihydrochloridu 6-(3,4-difluorfenyl)-5-methoxykarbonyl-4-methyl-2oxo-1-{N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl}karboxamido1,2,3,6-tetrahydropyrimidinu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 170 až 174°C.
Analýza pro C27H33C12F2N5°4'1 '0Ii2O:
vypočteno: C 52,43, H 5,70, N 11,30
nalezeno: C 52,16, H 5,35, N 11,10
P ř í k 1 ad 2 2
Dihydrochlorid 6-(3,4-benzofurazan-5-yl)-5-methoxykarbonyl4-methyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl} karboxamido-1,2,3,6-tetrahydropyrimidinu (Schéma 8)
5-Methylbenzfuroxan
4-Methyl-2-nitroanilin (100 g, 0,650 mol) se supenduje v nasyceném alkoholickém roztoku hydroxidu sodného (1,50 litru). Ke vzniklé suspenzi se za chlazení (5°C) přidává vodný chlornan sodný (dostupný na trhu), dokud nevymizí červené zabarvení. Vyloučená chmýřovitá žlutá sraženina se odfiltruje, promyje chladnou vodou a překrystaluje z ethanolu. Získá se 5-methylbenzfuroxan (88,2 g, výtěžek 89 %) ve formě světlé pevné látky.
5-Methylbenzofurazan
K 5-methylbenzfuroxanu (88,2 g, 0,59 mol) v refluxuj ícím ethanolu (75 ml) se přikape triethylester kyseliny ortho-fosforité [P(OEt)3] (150 ml). Po dokončení přídavku se • · · · • · · · • ·
- 102 v refluxování pokračuje ještě 1 hodinu. Poté se z reakční směsi v rotačním odpařováku odstraní rozpouštědlo a zbytek se pro třepe s vodou (200 ml) a nechá stát přes noc při 0 až 5’C. Vyloučená hnědá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a chromatografuje na silikagelu. Získá se 5-methylbenzofurazan (70 g, 87 %) ve formě bílých jehliček.
5-Dibrommethylbenzofurazan
5-Methylbenzofurazan (70 g, 0,52 mol), NBS (325 g,) a benzoylperoxid (0,5 g) v tetrachlormethanu (1,5 litru) se za míchání za vyloučení vlhkosti 30 minut zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se promyje vodou (2 x 0,5 litru), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 ;
150, jako elučního činidla. Získá se 122 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. Takto připravené bílé pevné látky se použije v následujícím stupni bez další charakterizace.
5-Formylbenzofurazan
K refluxující směsi dibrommethylbenzofurazanu (122 g, 418 mmol) v ethánolu (1 litr) se přidá dusičnan stříbrný (163 g) ve 2 litrech vody. Vzniklá směs se další 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes celit, čímž se z ní odstraní bromid stříbrný. Filtrát se zkoncentruje na malý objem. Vzniklý roztok se extrahuje toluenem (10 x 100 ml). Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něho odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsu ethylacetátu a hexanu v poměru 8 : 1000, jako elučního činidla. Získá se 48,2 g aldehydu uvedeného v nadpisu (78 %) ve formě bílé pevné látky.
- 103 • · • · · ·
a) Methyl-2-[(benzofuran-5-yl)methylen]-3-oxobutyrát
Směs 5-formylbenzofurazanu (0,6 g, 4,1 mmol), methylacetoacetátu (0,52 g, 4,5 mmol), piperidinu (0,019 g, 0,225 mmol) a kyseliny octové (0,014 g, 0,225 mmol) v benzenu (30 ml) se za míchání za použití Dean-Starkova odlučovače 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se ze směsi odpaří benzen a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (80 ml). Ethylacetátový roztok se promyje postupně vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), nasyceným roztokem hydrogensíranu draselného (50 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10 až 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se methyl-2-[ (benzofuran-5-yl)methylen]-3-oxobutyrát ve formě oleje (0,98 g, 98,3 %), kterého se použije v následujícím stupni bez další charakterizace.
b) 6-(Benzofurazan-5-yl)-1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methylpyrimidin
Směs methyl-2-[(benzofuran-5-yl)methylen]-3-oxobutyrátu (1,02 g, 4,1 mmol), hydrogensulfátu O-methylisomočoviny (1,06 g, 6,2 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,3 g, 16,4 mmol) v dimethylf ormamidu (15 ml) se za míchání 16 hodin zahřívá na 70’C, poté ochladí a zředí ethylacetátem (50 ml). Zředěná směs se promyje vodou (5 x 50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 10 až 20% ethylacetátu v hexanu, jako gradientového elučního činidla. Získá se produkt ve formě oleje (0,52 g, 43 %).
1H NMR (CDC13): δ 2,38, 2,42 (s, 3H), 3,60, 3,66 (2s, 3H), 3,74, 3,82 (2s, 3H) , 5,53, 5,68 (2s, 1H), 6,31, 6,32 (br S, 1H), 7,0 - 7,8 (m, 3H)
- 104
c) 6-(Benzofurazan-5-yl)-1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K roztoku 6-(benzofurazan-5-yl)-1,6-dihydro-2methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methylpyrimidinu (0,485 g, 1,6 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,2 g, 1,6 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při 0 až 5’C přidá 4-nitrofenylchlorformiát (0,307 g, 1,52 mmol). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 12 hodinách se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 10 až 15% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílých krystalů (0,665 g, 89 %) o teplotě tání 180 až 183°C.
ΤΗ NMR (CDC13): δ 2,54 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,98 (s, 3H),
6,37 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J =
9,3 HZ, 2H)
d) Dihydrochlorid 6-(3,4-benzofurazan-5-yl)-5-methoxykarbonyl-4-methyl-2-oxo-l-(N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydropyrimidinu
K 6-(benzofurazan-5-yl)-1,6-dihydro-2-methoxy-5methoxykarbonyl-4-methyl-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (0,04 g, 0,085 mmol) v 10 ml suchého dichlormethanu se přidá 3-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propylamin (0,037 g, 0,17 mmol). Vzniklý roztok se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, načež se k němu přidají 2 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá další 1 hodinu a neutralizuje se přídavkem 10% vodného roztoku hydroxidu draselného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi • · • · · · • ·
- 105 ethylacetátu a methanolu v poměru 4,5 : 0,5. Získá se 0,040 g (89 %) produktu ve formě sirupu.
1H NMR (CDC13): 5 1,74 - 2,10 (m, 7H), 2,46 (s, 6H), 2,70 -
2,72 (m, 1H) , 3,05 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,34 - 3,
2H), 3,76 (s, 3H), 6,82 (s,lH),7,ll - 7,32 (m, 3H)
7,78 (m, 4H) , 8,53 (d, J = 4,6 HZ, 1H), 8,89 (t, J
Hz, 2H).
K volné bázi (0,04 g, 0,07 mmol) ve 4 ml dichlormethanu se přidá 5 ml IN chlorovodíku v etheru. Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Po překrystalování z etheru se získá 0,040 g (87 %) dihydrochloridu 6(3,4-benzofurazan-5-yl)-5-methoxykarbonyl-4-methyl-2-oxo1- (N- [ 4- (2-pyridyl)piperidin-l-yl]-propyl}karboxamido1,2,3,6-tetrahydropyrimidinu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 200 až 204°C.
Analýza pro c27H33cl2N7°5·2'5H2O: vypočteno: C 49,77, H 5,88 nalezeno: C 49,41, H 5,20
Příklad 23
6-(3,4-Difluorfenyl)-1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-l(5- (4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)pentyl)2,4-dimethylpyrimidin (Schéma 9)
a) 6- (3,4-Difluorfenyl)-1,6-dihydro-2,4-dimethyl-5-methoxykarbonylpyrimidin
K roztoku hydrochloridu acetamidinu (1,53 g, 16,2 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se při 0’C přidá roztok terc.butoxidu draselného (1,33 g, 11,8 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) a roztok methyl-(2-(3,4-difluorfenyl)methylen}-3-oxobutanoátu (2,6 g, 10,8 mmol) v dimethylf ormamidu • · • · · · « ·
- 106
(10 ml). Vzniklá směs se míchá 0,5 hodiny při 0°C a poté se k ní přidá monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (4,1 g,
21,5 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 100 až 120“C, ochladí na teplotu místnosti, rozloží vodným roztokem hydroxidu sodného (2N, 60 ml) a extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činida. Získá se produkt (1,8 g, výtěžek 59 %) ve formě žluté pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,98 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,59 (3H, s), 5,47 (IH, s), 7,03 - 7,05 (3H, m)
b) 1-(5-Chlorpentyl)-6-(3,4-difluorfenyl)-1,6-dihydro-2,4dimethyl-5-methoxykarbonylpyrimidin
K suspenzi natriumhydridu (90 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 2,25 mmol) v tetrahydrofuranu (7 ml) se při 0eC přidá roztok žluté pevné látky získané podle předchozího odstavce (0,6 g, 2,14 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml). Po 20 minutách se ke vzniklé směsi přidá l-brom-5chlorpentan (1 ml, d 1,408, 7,59 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se produkt (0,614 g, výtěžek 75 %) ve formě žlutého oleje.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,42 - 1,75 (6H, m), 2,17 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,05 - 3,45 (2H, m), 3,49 (2H, t, J = 5,88 Hz), 3,63 (3H, s), 5,23 (IH, s), 7,01 - 7,15 (3H, m)
c) 6-( 3,4-Dif luorf enyl)-1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-l-(5(4-methoxykarbonyl-4-f enylpiperidin-l-yl )pentyl)-2,4dimethylpyrimidin
- 107 • · ··· · ·· ···· · «··· ···· ···
Směs žlutého oleje získaného podle předchozího odstavce (0,667 g, 1,73 mmol), 4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidinu (0,76 g, 3,47 mmol), uhličitanu draselného (0,96 g, 6,95 mmol), jodidu sodného (0,52 g, 3,47 mmol) a 1,4-dioxanu (15 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Nerozpuštěná pevná látka se poté odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 80 : 2 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,768 g, výtěžek 78 %) ve formě žlutého oleje.
CIMS rn/z 568 (MH+) 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,23 - 1,28 (2H, m), 1,43 - 1,51 (2H, m), 1,77 - 2,13 (8H, m), 2,16 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,47 - 2,55 (2H, m), 2,74 - 2,81 (2H, m), 3,00 - 3,12 (1H, m), 3,22 - 3,38 (1H, m), 3,613 (3H, s), 3,615 (3H, s), 5,22 (1H, s), 6,99 - 7,35 (3H, m)
Takto získaná volná báze se nechá reagovat se 2 ekvivalenty IM chlorovodíku v etheru, čímž se získá hydrochloridová sůl ve formě žluté pěny o teplotě tání 170 až 176°C.
Analýza pro C32H39F2N3O4.2HC1.2,3H2O:
vypočteno: C 56,35, H 6,74, N 6,16
nalezeno: C 56,34, H 6,62, N 5,86
Přík 1 ad 2 4
Dihydrochlorid (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-5-methoxykarbonyl4-methyl-2-oxo-l-(N-[3-(4-(2-pyridyl)-4-hydroxypiperidin1-yl)propyl]}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydropyrimidinu
Roztok (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-1,6-dihydro-2methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l-( 4-nitrof enoxy)karbonylpyrimidinu (0,894 g, 2 mmol), 3-[4-(2-pyridyl)-4-hydro• * · · • · · · • · • ·
- 108 xypiperidin-l-yl]propylaminu (0,517 g, 2,2 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a poté se k němu přidají 2 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá další 1 hodinu, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu draselného a extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se z nich rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 90 : 8 : 4, jako elučního činidla. Získá se 1,20 g (97 %) sirupu. Takto získaná volná báze se rozpustí ve 20 ml bezvodého etheru. Etherový roztok se ochladí na 0 až 5°C a smísí s 10 ml IN chlorovodíku v etheru. Bílý prášek se odfiltruje a vysuší. Získá se dihydrochlorid 6-(3,4-difluorfenyl)-5-methoxykarbonyl4-methyl-2-oxo-l- (N- [3-(4-( 2-pyridyl) -4-hydroxypiperidin1-yl)propyl ]}karboxamido-1,2,3,6-tetrahydropyrimidinu o teplotě tání 200 až 206’C.
[α]θ = +91 (c = 1,15 g ve 100 ml chloroformu)
Analýza pro C27H33Cl2N5O4.0,4CHCl3:
vypočteno: C 48,18, H 4,92, N 10,18 nalezeno: C 48,34, H 5,01, N 10,08
Příklad 25
Dihydrochlorid ( + )-1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl ]- (2-hydroxypropyl) }karboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo-6- (3,4-dif luorfenyl) -4-methylpyrimidinu
a) 3-[ 4- (2-Pyridyl)piperidin-l-yl ]- (2-hydroxypropyl) ftalimid
Směs 4-(2-pyridyl)piperidinu (3,25 g, 19,90 mmol) a
2,3-epoxypropylftalimidu (4,449 g, 21,89 mmol) v dimethyl- 109 formamidu (20 ml) se za míchání 48 hodin zahřívá na 70’C. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 1000 : 28 : 14, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě viskosního oleje (6,15 g, 84 %).
b) 3-[4-(2-Pyridyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropylamin
Směs 3-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]-(2-hydroxypropyl)ftalimidu (1,35 g, 3,68 mmol) a hydrazinu (0,588 g,
18,4 mmol) v methanolu (15 ml) se za míchání 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje.
Oddělená pevná látka se promyje methanolem (30 ml) a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se produkt ve formě viskosního oleje (0,85 g, 98 %).
c) Dihydrochlorid ( +)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]-(2-hydroxypropyl)}karboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4-difluorfenyl)-4-methylpyrimidinu
Roztok (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l-(4-nitrofenoxy)karbonylpyrimidinu (105 mg, 0,23 mmol) a 3-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropylaminu (50 mg, 0,23 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu draselného a extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se z nich rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití dichlormethanu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 90 : 8 : 4, jako elučního činidla. Získá se 120 mg (97 %) produktu ve formě
110 sirupu. Hydrochloridová sůl se získá reakcí volné báze s IN chlorovodíkem v etheru a má teplotu tání 215 až 220°C.
[α]θ = +41 (c = 1,15 g ve 100 ml methanolu)
Analýza pro C27H33N 5°6 F2C12 .0, 8MeOH:
vypočteno: C 52,00, H 5,68, N 10,90
nalezeno: C 52,08, H 5,70, N 10,53
Pří k lad y 2 6 a 2 7
Dihydrochlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-[3-(4-(2-pyridyl )piperidin-l-yl)-( 2-f luor) propyl] }karboxamido-5methoxykarbonyl-2-oxo-6- (3,4-difluorfenyl) -4-methylpyrimidinu
Směs (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl-( 2-hydroxy)propyl] }karboxamido-5methoxykarbonyl-2-oxo-6- (3,4-difluorfenyl) - 4-methy lpyr imidinu (0,50 g, 0,92 mmol), diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST, 0,222 g, 1,38 mmol, 1,5 ekvivalentu) a benzenu (50 ml) se 24 hodin míchá při 70’C pod atmosférou suchého argonu. Analýza reakční směsi pomocí TLC ukáže, že výchozí látky jsou zcela spotřebovány. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (20 g) za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 500 : 16 : 8, jako elučního činidla. Získají se dva produkty ve formě směsi dvou diastereomerů. Tato směs diastereomerů se rozdělí vysokotlakou chirálni kapalinovou chromatografií na sloupci Chiralpak A3 (4,6 x 250 mm), za isokratických podmínek za použití směsi 90 % hexanu a 10 % ethanolu s obsahem 0,5% DEA, jako elučního činidla. Retenční doba prvního produktu (příklad 26) je 12,97 minuty a retenční doba druhého produktu (příklad 27) je 16,18 minuty. Celkový výtěžek obou produktů (65 mg + 65 mg) je 24 %. Hydrochloridová sůl se vyrobí tak, že se volné báze • · · ·
- 111
nechají reagovat s IN chlorovodíkem v etheru. První produkt (příklad 26) má teplotu tání 132 až 134°C.
[α]θ = +108 (c = 0,715 g ve 100 ml chloroformu)
Analýza pro C28H32N5°4F3Cl2-2'0H2O: vypočteno; C 53,38, H 5,60, N 11,12 nalezeno: C 53,28, H 5,89, N 10,96
Druhý produkt (příklad 27) má teplotu tání 130 až
132°C.
[a]D = +100 (c = 0,7 g ve 100 ml chloroformu)
Analýza pro C28H32N5°4F3Cl2’1·5H2O: vypočteno; C 54,15, H 5,52, N 11,28 nalezeno: C 5č,17, H 5,57, N 11,00
Poznámka: Produkty z příkladů 26 a 27 jsou dva diastereomerní produkty odvozené od (+)-enantiomerů na pyrimidinové části a dvou možných enantiomerních sloučenin vzhledem k fluormethylenovému chirálnímu centru.
Příklad 28 (+)-5-Karboxamido-6-(2,4-difluorfenyl)-4-ethyl-l-{N-[3-(4kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo1,2,3,6-tetrahydropyrimidin
a) 3-(4-Kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propylftalimid
Směs hydrochloridu 4-kyano-4-fenylpiperidinu (111 g, 0,5 mol), 3-brompropylftalimidu (135,39 g, 0,505 mol), uhličitanu draselného (276,42 g, 2 mol) a jodidu draselného (5,4 g) v dimethylformamidu (1 litr) se za míchání 8 hodin zahřívá na 100 až 110C a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří asi 80 % rozpouštědla. Zbytek se zředí dichlormethanem (1 litr), dichlormethanový roztok se promyje roztokem chloridu sodného (3 x 300 ml), vysuší síranem
- 112 sodným a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se smísí s isopropylalkoholem (400 ml) a vzniklá směs se ochladí.
Vyloučený světle žlutý krystalický produkt se odfiltruje, promyje ledově chladným isopropylalkoholem a vysuší. Získá se 168,6 g (90 %) produktu o teplotě tání 96 až 98°C.
b) 3-(4-Kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin
K roztoku 3-(4-kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propylftalimidu (112 g, 0,3 mol) v methanolu (1,5 litru) se přidá hydrazin (30 ml). Vzniklá směs se za míchání 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Vyloučená bílá pevná látka se odfiltruje, promyje dalším methanolem (200 ml) a z fitrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se suší za vakua po dobu 4 hodin a poté se k němu přidá chloroform (500 ml), výsledná směs se míchá 1 hodinu a přefiltruje. Oddělená bílá pevná látka se promyje dalším chloroformem (200 ml) a ze spojených filtrátů se odpaří rozpouštědlo. Získá se produkt ve formě oleje (70 g, 96 %).
c) Benzyl-2-[ (2,4-dif luorf enyl )methylen]-3-oxopentanoát
Roztok benzylpropionylacetátu (157 g, 0,758 mol),
2,4-difluorbenzaldehydu (107,65 g, 0,758 mol) a piperidiniumacetátu (5,49 g, 38 mmol) v benzenu (1 litr) se 96 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se produkt ve formě světle žlutého sirupu (251,2 g), kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
d) 5- (Benzyloxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl6- (2,4-difluorfenyl)pyrimidin • · · · • · · · • ·
- 113 Suspenze benzyl-2-[(2,4-difluorfenyl)methylen]-3-oxopentanoátu (80,0 g, 0,241 mol), hemisulfátu O-methylisomočoviny (63,8 g, 0,362 mol, 1,5 ekvivalentu), hydrogenuhličitanu sodného (60,48 g, 0,72 mol) v ethanolu (800 ml) se 20 hodin míchá při 60 až 70“C, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje ethanolem (200 ml). Ze spojených filtrátů se odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10 až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 5-(benzyloxykarbonyl)-l,6-dihydro-2methoxy-4-ethyl-6-( 2,4-dif luorf enyl) pyrimidin ve formě světle žlutého oleje (39 g, 42 %). Analýza NMR ukáže, že produkt byl získán ve formě směsi aminového a iminového tautomeru a v následujícím stupni se ho použije jako takového.
e) 5-(Benzyloxykarbonyl)-4-ethyl-l, 6-dihydro-2-methoxy-6(2,4-difluorfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku 5-(benzyloxykarbonyl ) -1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6-(2,4-difluorfenyl)pyrimidinu (22,5 g, 59,3 mmol) a 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu (9,3 g, 75,8 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při 0°C přidá práškový 4-nitrofenylchlorformiát (15,3 g,
75,8 mmol). Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda (50 ml). Přídavkem 6N hydroxidu sodného se pH vodné vrstvy nastaví na 10 až 11. Dichlormethanová vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 20 až 50% dichlormethanu v hexanu, jako elučního činidla.
Získá se 32,0 g (98 %) produktu ve formě viskosního oleje.
• · · · • · · ·
- 114 • · ··· · ·· ···>« · ···· ···· *··
f) 5-(Benzyloxykarbonyl)-4-ethyl-l,6-dihydro-l-{N-[2fenyl)ethyl]}karboxamido-2-methoxy-6-(2,4-difluorfenyl)pyrimidin
K míchanému roztoku 5-(benzyloxykarbonyl)-4-ethyl1.6- dihydro-2-methoxy-6-(2,4-difluorfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbony1]pyrimidinu (32 g, 58,18 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při teplotě místnosti přidá (R)-(+)-amethylbenzylamin (9,16 g, 75,6 mmol) a v míchání se pokračuje 12 hodin. Reakčni směs se zředí dalším dichlormethanem (200 ml) a promyje 0,5N roztokem hydroxidu sodného (2 x 60 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Získaná směs diastereomerů se rozdělí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 3% ethylacetátu v toluenu, jako elučního činidla. Jako první hlavní produkt se eluuje (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4-ethyl1.6- dihydro-l-(N-[2-fenyl)ethyl]}karboxamido-2-methoxy-6(2,4-difluorfenyl)pyrimidin (12,15 g, 38 %).
[a]D = +214 (c = 1,5 g ve 100 ml CHC13).
Jako druhý hlavní produkt se eluuje druhý diastereomer a nebyla vyvinuta žádná snaha jej izolovat.
g) (+)-5-(Benzyloxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl6-(2,4-difluorfenyl)pyrimidin
K míchanému roztoku (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4ethyl-1,6-dihydro-l-{N-[2-fenyl)ethyl]}karboxamido-2methoxy-6-(2,4-difluorfenyl)pyrimidinu (11,15 g, 20,41 mmol) v toluenu (250 ml) se přidá 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7en (4,04 g, 26,53 mmol). Vzniklá směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-1,6115 dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6-( 2,4-dif luorfenyl) pyrimidin ve formě viskosního oleje (6,15 g, 78 %).
h) ( + )-5-( Benzyloxykarbonyl) -4-ethyl-l, 6-dihydro-2-methoxy6- ( 2,4-difluorfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku (+)-5-(benzyloxykarbonyl ) -1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6- (2,4-dif luorfenyl) pyrimidinu (4,1 g, 10,62 mmol) a 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu (1,69 g, 13,80 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při teplotě místnosti přidá práškový 4-nitrofenylchlorformiát (2,78 g, 13,80 mmol). Reakční směs se míchá 12 hodin a poté zředí 0,5N roztokem hydroxidu sodného (2 x 50 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 20 až 50% dichlormethanu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se (+)-5-(benzyloxykarbonyl)4-ethyl-l, 6-dihydro-2-methoxy-6- (2,4-dif luorfenyl) -1- [ (4nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin (5,37 g, 92 %) ve formě viskosního oleje.
i) (+) -5- (Benzyloxykarbonyl) -6- (2,4-dif luorfenyl) -4-ethyll-{N-[ 3-(4-kyano-4-f enylpiperidin-l-yl) propyl] }karboxamido-2-oxo-l ,2,3,6-tetrahydropyrimidin
Směs (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4-ethyl-l,6-dihydro2-methoxy-6-( 2,4-difluorfenyl)-l-[ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (6,50 g, 11,81 mmol) a 3-[4-kyano-4-fenylpiperidin-l-yl ]propylaminu (3,60 g, 15,36 mmol) v tetrahydrofuranu (500 ml) se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, ochladí na 0°C a přidá se k ní 10% kyselina chlorovodíková ve vodě (2 ml). Okyselená směs se 2 hodiny míchá a promyje 0,5N vodný roztokem hydroxidu sodného (30 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek
- 116 • · · ·
se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-6-(2,4-difluorfenyl)-4-ethyll-{N-[3-(4-kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]Jkarboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin ve formě bílé pěnové pevné látky (7,05 g, 93 %).
j) 6-(2,4-Difluorfenyl)-4-ethyl-l-{N-[3-(4-kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydro2-oxopyrimidin-5-karboxylová kyselina
K suspenzi 10% palladia na uhlíku (2,1 g) v methanolu (100 ml) a vodě (200 ml) se přidá roztok (+)-5(benzyloxykarbonyl)-6-(2,4-difluorfenyl)-4-ethyl-l-{N-[3(4-kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo1,2,3,6-tetrahydropyrimidinu (7,55 g, 11,2 ml) v methanolu (100 ml). Vzniklá směs se hydrogenuje 14 hodin za tlaku 550 kPa. Černá suspenze se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje důkladně methanolem (2,0 litru) a směsí methanolu a chloroformu (1 : 2, 200 ml). Ze spojených filtrátů se odpaří rozpouštědlo. Získá se 6-(2,4-difluorfenyl)-4-ethyl-l-{N-[3-(4-kyano-4-fenylpiperidin-lyl ) propyl ] }karboxamido-l ,2,3,6-tetrahydro-2-oxopyrimidin5-karboxylová kyselina ve formě bílé pevné látky (6,06 g, 98 %). Takto připraveného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
k) (+)-5-Karboxamido-6-(2,4-difluorfenyl)-4-ethyl-l-(N- [3(4-kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl] }karboxamido-2-oxo1,2,3,6-tetrahydropyrimidin
Směs 6-(2,4-difluorfenyl)-4-ethyl-l-{N-[3-(4-kyano4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydro-2-oxopyrimidin-5-karboxylové kyseliny (6,30 g, 11,18 • · · ·
- 117 • · · · · · ·· ·**« · • · · · ···· ··· mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (4,29 g, 22,36 mmol, 2 ekvivalenty) a 4-(N,Ndimethylamino)pyridinu (3,41 g, 27,95 mmol, 2,5 ekvivalentu) v bezvodém dichlormethanu (400 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 40% vodný amoniak (6,13 g, 5 ekvivalentů) a v míchání se pokračuje 12 hodin. Výsledná směs se zředí 200 ml dichlormethanu a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (3 x 200 ml). Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku (5,45 g, 87 %) o teplotě tání 210 až 211°C. Část získané sloučeniny (300 mg) se rozpustí v dichlormethanu (3 ml). Dichlormethanový roztok se ochladí na 0 až 5°C a smísí s IN chlorovodíkem v etheru (10 ml) a poté bezvodým etherem (20 ml). Vzniklý bílý prášek se odfiltruje, promyje etherem (100 ml) a vysuší. Získá se 320 mg (100 %) produktu o teplotě tání 196 až 197°C.
[α]β = +126 (c = 0,505 g ve 100 ml směsi chloroformu a methanolu v poměru 1:1)
Analýza pro C29H33N6°3F2C·1·:
vypočteno: C 59,27, H 5,78, N 14,24
nalezeno: C 59,33, H 5,67, N 14,32
P ř i k 1 ad 2 9
Dihydrochlorid (+)-5-karboxamido-6-(3,4-difluorfenyl)-4methoxymethyl-1-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyl]}kaboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidinu
a) 2-Kyanoethyl-4-methoxyacetoacetát · · · · V • · · · »· ··
- 118 • · < · • · · · • · e « t » · · · ·
Směs methyl-4-methoxyacetoacetátu (50 g, 0,342 mol) a 3-hydroxypropionitrilu (31,61 g, 0,444 mol) se v destilačním zařízení zahřeje na 160 až 180“C a při této teplotě udržuje, dokud neustane destilace methanolu (2 hodiny).
Žlutého olejovitého zbytku, 2-kyanoethyl-4-methoxyacetoacetátu (56,4 g, 90 %) se použije jako takového, bez dalšího přečištění.
b) 2-Kyanoethyl-2-[ (3,4-difluorfenyl)methylen]-3-oxo-4methoxybutyrát
K roztoku 2-kyanoethyl-4-methoxyacetoacetátu (17,8 g, 0,125 mol), 3,4-difluorbenzaldehydu (25,5 g, 6,26 mmol), kyseliny octové (0,376 g, 6,26 mmol) a piperidinu (0,533 g,
6,26 mmol) v benzenu (500 ml) se přidá molekulární síto (200 g). Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 100 : 5, jako elučního činidla. Získá se 29 g (75 %) produktu ve formě oleje.
c) 5- (2-Kyanoethoxykarbonyl) -1,6-dihydro-2-methoxy-4methoxymethyl-6- (3,4-dif luorf enyl )pyrimidin
Suspenze 2-kyanoethyl-2-[(3,4-difluorfenyl)methylen]-3-oxo-4-methoxybutyrátu (29 g, 0,094 mol), hemisulfátu O-methylisomočoviny (21 g, 0,121 mol, 1,3 ekvivalentu), dimethylaminopyridinu (29,67 g, 0,243 mol, 2,5 ekvivalentu) v ethanolu (400 ml) se 6 hodin míchá při 50 až 55°C. Ze spojených filtrátů se odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10 až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 5-(2-kyanoethoxykarbonyl)-l,6-dihydro-2me thoxy- 4 -methoxyme thy 1- 6 - (3,4 -di f luorf enyl) pyrimidin ve formě světle žlutého oleje (10,5 g, 31 %). Analýza 1H NMR ·· ···· • ♦ · · Λ 9 ·
- 119
ukáže, že produkt byl získán ve formě směsi aminového a iminového tautomeru a v následujícím stupni se ho použije jako takového.
d) 5-(2-Kyanoethoxykarbonyl)-4-methoxymethyl-l,6-dihydro-2-methoxy-6-(3,4-difluorfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy )karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku 5-(2-kyanoethoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-methoxy-4-methoxymethyl-6-(3,4difluorfenyl)pyrimidinu (10,5 g, 28,74 mmol) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (6,95 g, 34,49 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při 0°C přidá práškový 4-nitrofenylchlorformiát (4,21 g, 34,49 mmol). Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 20 až 50% dichlormethanu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 6,5 g (43 %) produktu ve formě viskosního oleje.
e) 5- (2-Kyanoethoxykarbonyl)-4-methoxymethyl-l, 6-dihydrol-{N-[2-fenyl)ethyl]}karboxamido-2-methoxy-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin
K míchanému roztoku 5-(2-kyanoethoxykarbonyl)-4methoxymethyl-1,6-dihydro-2-methoxy-6- (3,4-difluorfenyl)l-[ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (6,5 g, 12,25 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se při teplotě místnosti přidá R-(+)-a-methylbenzylamin (1,78 g, 14,7 mmol) a v míchání se pokračuje 12 hodin. Poté se ze směsi odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10 až 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Jako první produkt se eluuje (+)-5-(2-kyanoethoxykarbonyl )-4-methoxymethyl-l,6-dihydro-l- {N-[2-fenyl)ethyl]}karboxamido-2-methoxy-6- (3,4-dif luorf enyl) pyrimidin (2,54 g, 44,5 %).
[a]D = +177,8 (c = 9,2 g ve 100 ml CHC13)
Jako druhý produkt se eluuje druhý diastereomer a nebyla vyvinuta žádná snaha jej izolovat.
f) (+)-5-(2-Kyanoethoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-methoxy4-ethyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin
K míchanému roztoku (+)-5-(2-kyanoethoxykarbonyl)-4-methoxymethyl-l,6-dihydro-l-{N-[2-fenyl)ethyl]}karboxamido-2-methoxy-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidinu (2,80 g, 5,46 mmol) v toluenu (80 ml) se přidá 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,250 g, 1,64 mmol). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při 75’C, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 :
1, jako elučního činidla. Získá se (+)-5-(2-kyanoethoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin ve formě viskosního oleje (0,82 g, 40,5 %).
g) (+)-5-(2-Kyanoethoxykarbonyl)-4-methoxymethyl-l,6-dihydro-2-methoxy-6-(3,4-difluorfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy )karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku (+)-5-(2-kyanoethoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-methoxy-4-methoxymethyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidinu (0,82 g, 2,24 mmol) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (0,329 g, 2,69 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při teplotě místnosti přidá práškový 4-nitrofenylchlorformiát (0,543 g, 2,69 mmol). Ze vzniklé směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 20 až 50% dichlormethanu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se (+)-5-(2-kyanoethoxykarbonyl)-4-methoxymethyl-l,6-dihydro-2-methoxy-6- 121 (3,4-dif luorfenyl )-1-[ (4-nitrofenyloxy) karbonyl ] pyrimidin (0,80 g, 67 %) ve formě viskosního oleje.
h) ( + )-5-( 2-Kyanoethoxykarbonyl-6- (3,4-dif luorfenyl) -4methoxymethyl-l-{N-[ 3-(4-( 2-pyridyl) piperidin-l-yl )propyl] }karboxamido-2-oxo-l ,2,3,6-tetrahydropyrimidin
Směs (+)-5-(2-kyanoethoxykarbonyl)-4-methoxymethyl1,6-dihydro-2-methoxy-6- (3,4-dif luorfenyl) -1- [ (4-nitrof enyloxy) karbonyl Jpyrimidinu (0,44 g, 0,83 mmol) a 3-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propylaminu (0,218 g, 0,996 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, ochladí na 0°C a přidá se k ní 10% kyselina chlorovodíková ve vodě (2 ml). Okyselená směs se 2 hodiny míchá a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se (+)-5-(2kyanoethoxykarbonyl-6- (3,4-dif luorfenyl) -4-methoxymethyl1- {N-[ 3-(4-(2-pyridyl) piperidin-l-yl) propyl] Jkarboxamido2- oxo-l, 2,3,6-tetrahydropyrimidin ve formě pěnové bílé pevné látky (0,41 g, 73 %).
i) 6- (3,4-Dif luorfenyl) -4-methoxymethyl-l- {N- [3-(4-(2pyridyl)piperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-1,2,3,6tetrahydro-2-oxopyrimidin-5-karboxylová kyselina
K míchanému roztoku (+)-5-(2-kyanoethoxykarbonyl6- (3,4-dif luorfenyl) -4-methoxymethyl-l- {N- [3-(4-( 2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyl ] }karboxamido-2-oxo-l ,2,3,6tetrahydropyrimidinu (0,34 g, 0,57 mmol) v acetonu (5 ml) se při 0°C přikape roztok hydroxidu sodného (IN, 1,71 ml) a v míchání se pokračuje, dokud výchozí látka nezmizí (1 hodinu). Poté se z reakční směsi za sníženého tlaku odpaří většina acetonu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje na
- 122 • · • · • · · · • ·
O’C. Přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové se pH zbytku nastaví na 7,0. Vyloučená bílá sraženina, 6-(3,4-difluorfenyl )-4-methoxymethyl-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-lyl)propyl]}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydro-2-oxopyrimidin5-karboxylová kyselina, se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 0,30 g (96 %) produktu.
j) (+)-5-Karboxamido-6-(3,4-difluorfenyl)-4-methoxymethyl1-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin
Směs (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-4-methoxymethyl-l{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyl]}karboxamido1,2,3,6-tetrahydro-2-oxopyrimidin-5-karboxylové kyseliny (0,30 g, 0,55 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,212 g, 1,1 mmol, 2 ekvivalenty) a 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu (0,134 g, 1,1 mmol, 2 ekvivalenty v bezvodém dichlormethánu (20 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté se k ní přidá 40% vodný amoniak (0,64 g, 10 ekvivalentů) a v míchání se pokračuje dalších 12 hodin. Reakční směs se zředí 20 ml dichlormethánu a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (3 x 200 ml). Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku (0,232 g, 78 %). Reakcí takto získané sloučeniny s IN chlorovodíkem v etheru se získá hydrochloridová sůl o teplotě tání 95 až 97°C.
[a]D = +139 (c = 2,1 g ve 100 ml chloroformu)
Analýza pro C27H34N6°4F2C12* 2'2H2O: vypočteno: C 49,50, H 5,91, N 12,83 nalezeno: C 49,50, H 5,89, N 12,43
Příklad 30
123 (+)-5-Methoxykarbonyl-6-(3,4-difluorfenyl)-4-methoxymethyl-1-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin
Směs (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-4-methoxymethyl-l{ N- [ 3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyl]}karboxamido1,2,3,6-tetrahydro-2-oxopyrimidin-5-karboxylové kyseliny (0,30 g, 0,55 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,212 g, 1,1 mmol, 2 ekvivalenty) a 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu (0,134 g, 1,1 mmol, 2 ekvivalenty) v methanolu (20 ml) se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a dichlormethanový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (3 x 200 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku (278 mg, 91 %). Reakcí této sloučeniny s IN chlorovodíkem v etheru se získá hydrochloridová sůl titulní sloučeniny o teplotě tání 180 až 184°C.
[a]D = +122 (c = 1,25 g ve 100 ml methanolu)
Analýza pro C28H35N5°5 iF2C12 •1, 0H2O:
vypočteno: C 51,86, H 5,75, N 10,80
nalezeno: C 52,14, H 5,72, N 10,53
P ř i k 1 ad 3 1
Dihydrochlorid (+)-1,2,3,6-Tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)-(2-oxo)propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4-difluorfenyl)-4-methoxymethylpyrimidinu
124 * ·
a) Methyl-2-[(3,4-difluorfenyl)methylen]-3-oxo-4-methoxybutyrát
K roztoku methyl-4-methoxyacetoacetátu (84,32 g,
0,577 mol), 3,4-difluorbenzaldehydu (82 g, 0,577 mmol) a piperidiniumacetátu (5,86 g, 0,068 mol) v benzenu (1,5 litru) se přidá molekulární síto (400 g). Vzniklá směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odfiltruje molekulární síto a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 100 : 3, jako elučního činidla.
Získá se produkt ve formě oleje (67 g, 47 %).
b) 5-Methoxykarbonyl-l, 6-dihydro-2-methoxy-4-methoxymethyl6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin
Suspenze methyl-2-[(3,4-difluorfenyl)methylen]-3oxo-4-methoxybutyrátu (7,50 g, 27,75 mmol), hemisulfátu O-methylisomočoviny (7,17 g, 41,63 mmol, 1,5 ekvivalentu), hydrogenuhličitanu sodného (6,99 g, 83,25 mmol, 3 ekvivalenty) v ethanolu (400 ml) se 6 hodin míchá při 50 až 55eC. Ze spojených filtrátů se odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10 až 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Získá se 5-methoxykarbonyl-l,6-dihydro-2-methoxy-4-methoxymethyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin ve formě světle žlutého oleje (4,3 g, 47 %). Analýza NMR ukáže, že produkt byl získán ve formě směsi aminového a iminového tautomeru a v následujícím stupni se ho použije jako takového.
c) 5-Methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-l, 6-dihydro-2-methoxy6-(3,4-difluorfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin • · • · · · • · · · • ·
- 125
K důkladně míchanému roztoku 5-methoxykarbonyl1,6-dihydro-2-methoxy-4-methoxymethyl-6-(3,4-difluorfenyl ) pyrimidinu (4,3 g, 13,18 mmol) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (2,09 g, 17,13 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při 0’C přidá práškový 4-nitrofenylchlorformiát (3,45 g, 17,13 mmol). Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, načež se z ní filtrací odstraní pevná látka. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 20 až 50% dichlormethanu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě viskosního oleje (3,85 g, 59 %).
d) 5-Methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-l,6-dihydro-l-{N[2-fenyl)ethyl]}karboxamido-2-methoxy-6-(3,4-difluorfenyl )pyrimidin
K míchanému roztoku 5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-1,6-dihydro-2-methoxy-6-(3,4-difluorfenyl)-1-[(4nitrofenyloxy)karbony1]pyrimidinu (3,82 g, 7,77 mmol) v tetrahydrofuranu (140 ml) se při teplotě místnosti přidá R-(+)-a-methylbenzylamin (1,13 g, 9,33 mmol, 1,2 ekvivalentu) a v míchání se pokračuje 12 hodin. Poté ze ze směsi odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10 až 20% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Jako první hlavní produkt se eluuje (+) -5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-l, 6-dihydro-l{N-[2-fenyl)ethyl] }karboxamido-2-methoxy-6-( 3,4-dif luorfenyl) pyrimidin (1,74 g, 44,5 %).
[a]D = +205,5 (c = 5,1 g ve 100 ml CHC13)
Jako druhý hlavní produkt se eluuje druhý diastereomer a nebyla vyvinuta žádná snaha jej izolovat.
e) (+) -5-Methoxykarbonyl-l, 6-dihydro-2-methoxy-4-methoxymethyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin
- 126
K míchanému roztoku (+)-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-1,6-dihydro-l- {N-[ 2-fenyl)ethyl ] }karboxamido2-methoxy-6-( 3,4-dif luorf enyl) pyrimidinu (1,74 g, 3,67 mmol) v toluenu (40 ml) se přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7en (0,250 g, 1,64 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 70 až 80 °C, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se (+)-5-methoxykarbonyl-l,6-dihydro-2-methoxy-4-methoxymethyl-6-( 3,4-dif luorf enyl )pyrimidin ve formě viskosního oleje (1,11 g, 92,5 %).
f) (+) -5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-l, 6-dihydro-2methoxy-6- (3,4-dif luorf enyl) -1- [ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku (+)-5-methoxykarbonyl-1,6-dihydro-2-methoxy-4-methoxymethyl-6- (3,4-difluorfenyl)pyrimidinu (1,11 g, 3,4 mmol) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (0,54 g, 4,42 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při teplotě místnosti přidá práškový 4-nitrofenylchlorformiát (0,891 g, 4,42 mmol). Ze vzniklé směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití 20 až 50% chloroformu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se (+)-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-1,6-dihydro-2-methoxy-6- (3,4-dif luorf enyl) l-[ (4-nitrof enyloxy)karbonyl] pyr imidin (1,30 g, 78 %) ve formě viskosního oleje.
[a]D = +262,2 (c = 2,3 g ve 100 ml CHCI-*)
g) ( + )-1,2,3,6-Tetrahydro-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl) (2-hydroxy)propyl] }karboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo6- (3,4-dif luorf enyl) -4-methoxymethy lpyr imidin
- 127
Roztok (+)-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-l,6dihydro-2-methoxy-6-(3,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (0,450 g, 0,91 mmol), 3-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]-2-hydroxypropylaminu (0,280 g, 1,19 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se k ní přidají 2 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá další 1 hodinu, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zalka1izuje 10% vodným roztokem hydroxidu draselného a extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se z nich rozpouštědlo.
Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 90 : 8 : 4, jako elučního činidla. Získá se 0,514 g (98 %) produktu ve formě sirupu.
h) Dihydrochlorid ( +)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl) piperidin-l-yl)- (2-oxo)propyl ] }karboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo-6- (3,4-dif luorfenyl) -4-methoxymethylpyrimidinu
K míchanému roztoku dimethylsulfoxidu (0,174 g,
2,23 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při -78°C přidá oxalylchlorid (0,135 g, 1,07 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Vzniklá směs se míchá 3 minuty a přidá se k ní roztok ( + )1,2,3,6-tetrahydro-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)-(2hydroxy)propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo-6(3,4-difluorfenyl)-4-methoxymethylpyrimidinu (0,51 g, 0,889 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a v míchání se 15 minut pokračuje. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k ní 5 ml vody. Vzniklá směs se přídavkem IN hydroxidu sodného zalkalizuje na 10 až 11 a extrahuje několikrát dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatograf ií za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 2M • · « ·
- 128 amoniaku v methanolu v poměru 90 : 8 : 4, jako elučního činidla. Získá se 0,32 g (63 %) produktu ve formě sirupu. [a]D = +122 (c = 0,55 g ve 100 ml CHC13)
Analýza pro C2gH33N5O6F2Cl2- 2,5H2O:
vypočteno: C 48,77, nalezeno: C 48,71, H 5,55, N N 10,16 9,89
H 5,72,
Pří k lad y 3 2 a 3 3
Syn- a anti-isomer dihydrochloridu (+)-1,2,3,6-tetrahydro1-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)-(2-hydroxyimino)propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4-difluorfenyl)-4-methoxymethylpyrimidinu
Roztok (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl )piperidin-l-yl)-(2-oxo)propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4-difluorfenyl)-4-methoxymethylpyrimidinu (0,14 g, 0,22 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (19,6 mg, 0,28 mmol) a octanu sodného (74,8 mg, 0,55 mmol) v methanolu (5 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se smísí s dichlormethanem (30 ml) a dichlormethanová směs se promyje vodou. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 90 : 8 : 4, jako elučního činidla. Jako první produkt se eluuje syn-isomer (vzhledem k oximové hydroxyskupině a piperidinu) (30 mg).
[a]D = +94,1 (c = 0,528 g ve 100 ml CHC13)
Reakcí takto získané volné báze s IN chlorovodíkem v etheru se získá hydrochloridová sůl, která je v nadpisu uvedena jako první, o teplotě tání 90 až 92’C.
- 129 Analýza pro C28H34N6°6F2C12 ·1'5H20,0 · 6CH2Cl2 : vypočteno: C 47,65, H 5,35, N 11,26 nalezeno: C 47,67, H 5,56, N 11,36
Jako druhý produkt se eluuje anti-isomer (vzhledem k oximovému hydroxylu a piperidinu) (70 mg).
[a]D = +104 (c = 0,3 g ve 100 ml CHC13)
Reakcí takto získané volné báze s IN chlorovodíkem v etheru se získá hydrochloridová sůl, která je v nadpisu uvedena jako druhá, o teplotě tání 103 až 105’C.
Analýza pro C28H34N6°6F2C12* 2'2H2°*0'22CH2Cl2:
vypočteno: C 47,74, H 5,51, N 11,84
nalezeno: C 48,01, H 5,72, N 11,57
P ř í k 1 ad 3 4
Dihydrochlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)-(2-methoxyimino)propyl]}karboxamido-5methoxykarbonyl-2-oxo-6-( 3,4-dif luorf enyl )-4-methoxyme thylpyrimidinu
Roztok (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)- (2-oxo-propyl] }karboxamido-5-methoxykarbonyl2-oxo-6-( 3,4-dif luorfenyl )-4-methoxymethylpyrimidinu (30 mg, 0,047 mmol), hydrochloridu O-methoxylaminu (7,78 mg, 0,093 mmol) a octanu sodného (32 mg, 0,24 mmol) v methanolu (5 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se smísí s dichlormethanem (30 ml) a dichlormethanová směs se promyje vodou. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 90 : 8 : 4, jako elučního činidla. Při této purifikaci je detegován pouze jeden isomerický produkt (20 mg, 71 %).
130
[a]D = +98 (c = 0,4 g ve 100 ml CHC13)
Reakcí takto získané volné báze s IN chlorovodíkem v etheru se získá hydrochloridová sůl uvedená v nadpisu o teplotě tání 109 až 112°C.
Analýza pro C29H36N6°6F2C12’2,3H2O,0'46CH2C-1-2:
vypočteno: C 46,93, H 5,55, N 11,15
nalezeno: C 47,08, H 5,66, N 10,88
P ř í k 1 ad 3 5
Dihydrochlorid (±)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-karboxamidofenyl)piperazin-l-yl)propyl]}karboxamido-5-acetyl-2oxo-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-4-methylpyrimidinu
a) 3-((3,4,5-Trifluorfenyl)methylen}-2,3-pentandion
Směs 3,4,5-trifluorbenzaldehydu (4,2 g, 26,2 mmol),
2,4-pentandionu (2,62 g, 26,2 mmol), piperidinu (0,430 g, 5 mmol) v benzenu (150 ml) se za míchání 8 hodin refluxuje za použití Dean-Starkova odlučovače. Poté se z reakčni směsi odpaří benzen. Jako žlutý olejovitý zbytek se získá
3-{(3,4,5-trifluorfenyl)methylen}-2,3-pentandion, kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
b) 6-(3,4,5-Trifluorfenyl)-l,6-dihydro-2-methoxy-5-acetyl4-methylpyrimidin
Směs 3-((3,4,5-trifluorfenyl)methylen)-2,3-pentandionu (26,2 mmol), hydrogensulfátu O-methylisomočoviny (3,22 g, 39,3 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (6,6 g, 78,6 mmol) v ethanolu (400 ml) se za míchání 6 hodin zahřívá na 95 až 100°C a poté přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje ethanolem (100 ml). Filtrát a promývací louh se spojí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10 • ·
- 131
až 25% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě oleje (2,80 g, 36 %).
c) 6-(3,4,5-Trifluorfenyl)-1,6-dihydro-2-methoxy-5-acetyl4-methyl-l-[ (4-nitrof enyloxy )karbonyl )pyrimidin
K roztoku 6-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,6-dihydro-2methoxy-5-acetyl-4-methylpyrimidinu (2,8 g, 9,38 mmol) a pyridinu (10 ml) v dichlormethanu (200 ml) se při 0 až 5°C přidá 4-nitrofenylchlorformiát (1,886 g, 9,38 mmol). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 12 hodinách se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu zapoužití 10 až 15% dichlormethanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílého prášku (4,0 g, 92 %).
d) 6-(3,4,5-Trifluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5acetyl-4-methyl-l-[ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku 6-(3,4,5-trifluorfenyl )-1,6-dihydro-2-methoxy-5-acetyl-4-methyl-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (4,0 g, 8,63 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při 0 až 5°C přidá 6N vodná kyselina chlorovodíková (4 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a po 2 hodinách se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vysuší za vakua. Získá se čistý produkt (3,88 g, 100 %), který obsahuje pouze jednu složku, a není ho tedy nutno dále čistit.
e) Dihydrochlorid (±)-l,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-karboxamidof enyl )piperazin-l-yl)propyl] }karboxamido-5-acetyl-2oxo-6- (3,4,5-trif luorfenyl) -4-methylpyrimidinu
Směs 6-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2oxo-5-acetyl-4-methyl-l-[ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimi- 132 dinu (44,9 mg, 0,1 mmol) a 3-[4-(2-karboxamidofenyl)piperazin-l-yl]propylaminu (26,2 mg, 0,1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se 10 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dičhlormethanu (10 ml) a dichlormethanový roztok se promyje ledově chladným 0,5N hydroxidem sodným (2 x 5 ml). Organická fáze se vysuší a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bílého prášku (60 mg, 93 %). Reakcí takto získané volné báze s IN chlorovodíkem v etheru se získá dihydrochloridová sůl uvedená v nadpisu.
Analýza pro C28H33N6°4 C12F3 .0 ,4H2O:
vypočteno: C 51,52, H 5,22, N 12,88
nalezeno: C 51,70, H 5,25, N 12,53
P ř í k 1 ad 3 6
Hydrochlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl)ethyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oxopyrimidinu
a) 6- (3,4-Dif luorf enyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l-(4-nitrofenoxy)karbonylpyrimidin
K důkladně míchanému roztoku 6-(3,4-difluorfenyl)1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l-(4-nitrofenoxy)karbonylpyrimidinu (10 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) se při teplotě místnosti přidá 6N vodná kyselina chlorovodíková (10 ml) a v míchání se pokračuje další 3 hodiny. Poté se ze směsi odpaří rozpouštědlo a zbytek se vysuší za vakua. Získá se produkt ve formě bílého prášku (9,7 g, 100 %) o teplotě tání 185 až 186C.
- 133 ···· · · ♦ · » » ·
b) 6-(3,4-Difluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-methoxykarbony 1-4 -methy 1-1-(2 -br omethy laminokarbony 1) pyr imidin
Směs 6-(3,4-difluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2-oxo5-methoxykarbonyl-4-methyl-l- (4-nitrof enoxy) karbonylpyrimidinu (0,5 g, 1,118 mmol), hydrobromidu 2-bromethylaminu (0,458 g, 2,237 mmol) a uhličitanu draselného (2,0 g) ve směsi tetrahydrofuranu a vody (50 ml/5 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří většina rozpouštědla. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml). Dichlormethanová vrstva se oddělí, promyje ledově chladným 0,5N hydroxidem sodným (2 x 50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se produkt, který obsahuje jedinou sloučeninu (0,48 g, 100 %) ve formě bílého prášku o teplotě tání 159 až 160°C.
c) Hydrochlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[2-(4-(4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl)ethyl]}karboxamido-5-methoxy-4methyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oxopyrimidinu
Směs 6-(3,4-difluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo5-methoxykarbonyl-4-methyl-l-( 2-bromethylaminokarbonyl)pyrimidinu (43 mg, 0,1 mmol), p-toluensulfonátu 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinu (57 mg, 0,15 mmol), uhličitanu draselného (300 mg) a jodidu draselného (30 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se odstraní filtrací a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo.
Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M roztoku amoniaku v methanolu v poměru 100 : 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě viskosního oleje, který se reakcí s IN chlorovodíkem v etheru převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 159 až 160C.
- 134 -
Analýza pro C29H29N 4°5 t3.ihci. 0,8Et2O
vypočteno; C 57,27, H 5,85, N 8,56
nalezeno: C 57,31, H 5,75, N 8,79
P ř í k 1 ad 3
Hydrochlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(4-fluorfenyl)4-hydroxypiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oxopyrimidinu
a) 6- (3,4-Difluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l-( 3-brompropylaminokarbonyl) pyrimidin
Směs 6-(3,4-difluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo5-methoxykarbonyl-4-methyl-l-( 4-nitrof enoxy) karbonylpyrimidinu (1,0 g, 2,237 mmol), hydrobromidu 3-brompropylaminu (0,979 g, 4,474 mmol) a uhličitanu draselného (4,0 g) ve směsi tetrahydrofuranu (100 ml) a vody (10 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří většina rozpouštědla. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml). Dichlormethanová vrstva se oddělí, promyje ledově chladným 0,5N hydroxidem sodným (2 x 50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se z ní rozpouštědlo. Získá se jednosložkový produkt (0,98 g, 100 %) ve formě bílého prášku a jeho struktura se potvrdí -^Η NMR.
b) Hydrochlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(4-fluorfenyl)4-hydroxypiperidin-l-yl)propyl] }karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6- (š, 4-dif luorf enyl) -2-oxopyrimidinu
Směs 6-(3,4-difluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2oxo-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l- (3-brompropylaminokarbonyl)pyrimidinu (44,6 mg, 0,1 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4hydroxypiperidinu (28,7 mg, 0,15 mmol), uhličitanu draselného (300 mg) a jodidu draselného (30 mg) v tetrahydro• · · ·
- 135 furanu (10 ml) se 20 hodin míchá při teplotě místnosti.
Pevná látka se odstraní filtrací a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M roztoku amoniaku v methanolu v poměru 100 : 2:1, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě viskosního oleje, který se reakcí s IN chlorovodíkem v etheru převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání 160 až 164°C.
Analýza pro C29H29N4°5F3’’θ'8Ε^2Ο: vypočteno: C 57,27, H 5,85, N 8,56 nalezeno: C 57,31, H 5,75, N 8,79
Příklad 38 (-)-1,2,3,6-Tetrahydro-5-{N-[3-(4-methoxykarbonyl)-4fenylpiperidin-l-yl]propyl}karboxamido-l-methoxykarbonyl-4-ethyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oxopyrimidin
a) (-)-5-(Benzyloxykarbonyl)-4-ethyl-l,6-dihydro-2-methoxy6-(3,4-difluorfenyl)-1-[methoxykarbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku (-)-5-(benzyloxykarbonyl )-1,6-dihydro-2-methoxy-4-ethyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidinu (0,6 g, 1,5 mmol) a 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu (0,32 g, 2,66 mmol) v dichlormethanu (6 ml) se při teplotě místnosti přidá methylchlorformiát (0,2 ml, 2,66 mmol). Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi petroletheru a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 0,45 g (výtěžek 78 %) (-)-5-(benzyloxykarbonyl)-4-ethyl1,6-dihydro-2-methoxy-6-(3,4-difluorfeny1)-1-[methoxykarbonyl ] pyrimidinu ve formě bezbarvého oleje.
- 136 b) (-)-1,2,3,6-Tetrahydro-4-ethyl-2-oxo-6-(3,4-difluorfenyl ) -1-(methoxykarbonyl)pyrimidin-5-karboxylová kyselina
K roztoku (-)-5-(benzyloxykarbonyl)-4-ethyl—
1,6-dihydro-2-methoxy-6- (3,4-dif luorf enyl) -1- (methoxykarbonyl) pyrimidinu (0,45 g, 1,18 mmol) ve 20 ml methanolu se přidá 0,05 g 10% palladia na uhlíku. Výsledná suspenze se hydrogenuje 12 hodin za tlaku 687 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrační vrstva se promyje methanolem. Methanolické promývací louhy a filtrát se shromáždí a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštědlo. Získá se 0,42 g (-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-ethyl-2oxo-6- (3,4-dif luorf enyl) -1-(methoxykarbonyl)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (výtěžek 99 %) ve formě bílé pevné látky, které se použije pro následující reakci bez dalšího přečištění.
c) (-)-1,2,3,6-Tetrahydro-5-{N-[3-(4-methoxykarbonyl)-4f enylpiperidin-l-yl ] propy l}karboxamido-l-methoxykarbonyl-4-ethyl-6- (3,4-dif luorf enyl)-2-oxopyrimidin
K roztoku (-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-ethyl-2oxo-6-(3,4-dif luorf enyl )-l-(methoxykarbonyl )pyrimidin-5karboxylové kyseliny (1,18 mmol, 0,4 g) a 3-[4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylaminu (0,34 g, 1,23 mmol) ve 20 ml dichlormethánu se přidá 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (1,16 mmol, 0,15 g) a poté l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (1,84 mmol, 0,54 g). Vzniklý roztok se 2 dny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu, poté převede do dělicí nálevky, extrahuje dichlormethanem, extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného (2 x 20 ml) a poté roztokem chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným, přefiltruje a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštěd• · · ·
- 137 lo. Špinavě bílý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se (-)-1,2,3,6tetrahydro-5-{N-[3-(4-methoxykarbonyl)-4-fenylpiperidin-lyl ]propyl}karboxamido-l-methoxykarbonyl-4-ethyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oxopyrimidin ve formě bílé pevné látky (0,55 g, výtěžek 79 %) o teplotě tání 53 až 55°C.
[a]D = -48,5 (c = 0,43, CHClg)
Získaná sloučenina se charakterizuje ve formě hydrochloridové soli.
Analýza pro C31H37N406F2C1.0,4CHC13:
vypočteno: C 55,23, H 5,52, N 8,20
nalezeno: C 55,29, H 5,35, N 7,99
P ř i k 1 ad 3 9
Methylester (+)-l,3-{[4-(3,4-difluorfenyl)-2,5-dioxo1,2,5,7-tetrahydro-4H-furo[3,4-d]pyrimidin-3-karbonyl ] amino}propyl-4-fenylpiperidin-5-karboxylové kyseliny
a) (+)-6-(3,4-Difluorfenyl)-1,6-dihydro-2-oxo-5-methoxykarbonyl-4-brommethyl-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K důkladně míchanému roztoku (+)-6-(3,4-difluorfenyl ) -1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu (1,5 mmol, 0,66 g) v 5 ml chloroformu se při 0‘C přidá roztok bromu (1,5 mmol, 0,09 ml) ve 3 ml chloroformu. Výsledný roztok se během 1,5 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti a poté se z něho za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí znovu v chloroformu (20 ml) a chloroformový roztok se promyje roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným, přefiltruje a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se 0,81 g (+)-6- 138 • · · ·· · · · · • · ··· · · r ·»»· · • · · · · · · · ··· (3,4-difluorfenyl)-1,6-dihydro-2-oxo-5-methoxykarbonyl-4brommethyl-l-[ (4-nitrof enyloxy Jkarbonyl] pyrimidinu ve formě žluté pěny. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
b) 4-Nitrofenylester (+)-4-(3,4-difluorfenyl)-2,5-dioxo1.2.4.5.6.7- hexahydrocyklopentapyrimidin-3-karboxylové kyseliny (+)-6-(3,4-Difluorfenyl)-1,6-dihydro-2-oxo-5methoxykarbonyl-4-brommethyl-l-[ (4-nitrof enyloxy Jkarbonyl ]pyrimidin (1,5 mmol, 0,81 g) se 3 hodiny zahřívá v olejové lázni o teplotě 130°C. Výsledný hnědý zbytek se promyje chloroformem. Získá se 4-nitrofenylester (+)-4(3,4-difluorfenyl)-2,5-dioxo-l,2,4,5,6,7-hexahydrocyklopentapyrimidin-3-karboxylové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky (výtěžek surového produktu 0,51 g), které se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
c) Methylester (+)-1-3-([4-(3,4-difluorfenyl)-2,5-dioxo1.2.5.7- tetrahydro-4H-furo[3,4-d]pyrimidin-3-karbonyl]amino}propyl-4-fenylpiperidin-5-karboxylové kyseliny
Roztok 4-nitrofenylesteru (+)-4-(3,4-difluorfenyl )—2,5-dioxo-l,2,4,5,6,7-hexahydrocyklopentapyrimidin-3-karboxylové kyseliny (0,30 mmol, 0,13 g) a 3—[4— methoxykarbonyl-4-f eny lpiperidin-l-yl) propylaminu (0,32 mmol, 0,09 g) v 10 ml bezvodého tetráhydrofuranu se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 : 1, jako elučního činidla. Získá se methylester (+)-1-3{[ 4- (3,4-difluorfenyl)-2,5-dioxo-l,2,5,7-tetrahydro-4Hf ur o [ 3,4-d]pyrimidin-3-karbonyl]amino}propyl-4-fenylpi« ·
- 139
peridin-5-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky (0,12 g, 70 %).
[a]D = 128,1 (c = 0,252, CHC13)
Titulní produkt se charakterizuje ve formě hydrochloridové soli, která má teplotu tání 142 až 145°C.
Analýza pro c29H3iN4°6F2c^·0'23 CHC13:
vypočteno: C 55,55, H 4,98, N 8,87 nalezeno: C 55,25, H 5,03, N 8,52
Příklad 40
Methylester (—)—1,3—{[4—(3,4-difluorfenyl)-2,5-dioxo1,2,5,7-tetrahydro-4H-furo[ 3,4-d] pyrimidin-3-karbonyl ]amino}propyl-4-fenylpiperidin-5-karboxylové kyseliny
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 39, se za použití (-)-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-2-oxo-5methoxykarbonyl-4-brommethyl-l-[ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidinu jako výchozí látky vyrobí methylester (-)-1,3{[4-( 3,4-difluorfenyl)-2,5-dioxo-l,2,5,7-tetrahydro-4Hf uro [3,4-d] pyrimidin-3-karbonyl ] amino }propyl-4-f enylpiperidin-5-karboxylové kyseliny v celkovém výtěžku 27 % o teplotě tání 162 až 165’C.
[a]D = -121,3 (c = 0,52, CHC13)
Příklad 41 ( + )-1,2,3,6-Tetrahydro-l- (N- [ 4- (2-karboxamidof enyl) piperazin-l-yl) propyl }karboxamido-4-methyl-6-( 3,4-dif luorfenyl )2-oxopyrimidin
a) l-(2-Karboxamido)piperazin
Koncentrovaná kyselina sírová (15 ml) se přidá k l-(2-kyanofenyl)piperazinu (1,5 g, 8,0 mmol) umístěnému v
- 140 • · · · · ····· ··· ··« ·>·· * · · · · · · · ·,*>· · • · · · · » · · ··* baňce s kulatým dnem. Výsledná suspenze se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se velmi pomalu nalije na drcený led a přídavkem 50% roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 9. Vodná vrstva se extrahuje několikrát ethylacetátem, vysuší uhličitanem draselným, přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se l-(2-karboxamidofenyl)piperazin ve formě špinavě bílé pevné látky (1,2 g, 73 %). Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
MS 206 (M+l,100%)
Analýze spalin se podrobí hydrochloridová sůl získané sloučeniny.
Analýza pro C31H17N3OC1.0,3 CHC13:
vypočteno: C 43,23, H 5,55, N 13,30 nalezeno: C 43,58, H 5,70, N 12,79
b) (+)-1,2,3,6-Tetrahydro-l-(N-[4-(2-karboxamidofenyl)piperazin-l-yl]propyl}karboxamido-4-methyl-6-(3,4-d ifluorfenyl)-2-oxopyrimidin
K roztoku (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l-(3-brompropylaminokarbonyl)pyridiminu (0,435 g, 1,0 mmol) a l-(2-karboxamidofenyl)piperazinu (0,4 g, 2,0 mmol) ve 25 ml bezvodého acetonu se přidá práškový uhličitan draselný (0,69 g, 5,0 mmol) a jodid draselný (0,17 g, 1,0 mmol). Výsledná suspenze se 10 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Chromatografií na tenké vrstvě se potvrdí, že tvorba produktu zcela skončila (Rf = 0,4, 3 : 0,5 EtOAc/MeOH). Poté se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí ve vodě (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Oddělený organický extrakt se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z něj odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se • ·
- 141 • · · · • ·
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[4-(2-karboxamidofenylJpiperazin-l-yl) propyl }karboxamido-4-methyl-6-( 3,4-dif luorfenyl )2-oxopyrimidin ve formě světle žlutého prášku (0,48 g, výtěžek 84 %). Produkt se analyzuje ve formě dihydrochloridu, kteru má teplotu tání 190 až 193°C.
[a]D = 98,8 (c = 0,31, MeOH)
Analýza pro C28H34N6F2°5C^2·0,35 EtOAc:
vypočteno: C 52,16, H 5,50, N 12,46 nalezeno: C 51,84, H 5,67, N 12,05
Příklad 42
1,2,3,6-Tetrahydro-l-{N-[4-(N-benzimidazolyl)piperidin-1yl ] propyl }karboxamido-4-methyl-6-( 3,4-dif luorfenyl)-2-oxo pyrimidin
K roztoku 6-(3,4-difluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro2-oxo-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l- (3-brompropylaminokarbonyl)pyrimidinu (43 mg, 0,1 mmol) v 10 ml bezvodého acetonu se přidá 4-(N-benzimidazolyl)piperidin (32,6 mg,
0,15 mmol) a poté hydrogenuhličítan sodný (41 mg, 0,3 mmol) a jodid draselný (16 mg, 0,1 mmol). Výsledná suspenze se 10 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve ethylacetátu a poté 10% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,2,3,6tetrahydro-1- {N- [ 4- (N-benzimidazolyl )piperidin-lylJpropyl}karboxamido-4-methyl-6- (3,4-dif luorfenyl) -2-oxo pyrimidin ve formě oleje (15 mg, 26 %). Tato sloučenina se rozpustí ve 2 ml chloroformu a při teplotě místnosti se k ní přidá 0,5 ml chlorovodíku v diethyletheru (IM). Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a výsledná hydrochloridová sůl se charakterizuje analýzou spalin.
Teplota tání: 168 až 172°C
Analýza pro C29H33N6F2°5C·1· *0'75 CHC13:
- 14 2 ·· ·»·· ·· ···· ·· ··>
• * » ·· · »»«« • » · ··· β · · • · «·· * ·· »» * « · • · · » ···« ««·
vypočteno: C 50,43, H 4,90, N 11,86
nalezeno: C 50,84, H 5,44, N 11,46
P ř í k 1 ad 4 3
(-)-6-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl)-l-karboxamido-4-ethyl5—{N—[3 —(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin
a) 5-Methylbenzfuroxan
4-Methyl-2-nitroanilin (100 g, 0,650 mol) se suspenduje v nasyceném alkoholickém roztoku hydroxidu sodného (1,50 litru). Ke vzniklé suspenzi se za chlazení (5°C) přidává vodný chlornan sodný (dostupný na trhu), dokud nevymizí červené zabarvení. Vyloučená chmýřovitá žlutá sraženina se odfiltruje, promyje chladnou vodou a překrystaluje z ethanolu. Získá se 5-methylbenzfuroxan (88,2 g, výtěžek 89 %) ve formě světlé pevné látky.
b) 5-Methylbenzofurazan
K 5-methylbenzfuroxanu (88,2 g, 0,59 mol) v refluxujícím ethanolu (75 ml) se přikape triethylester kyseliny ortho-fosforité [P(OEt)3] (150 ml). Po dokončení přídavku se v refluxování pokračuje ještě 1 hodinu. Poté se z reakčni směsi v rotačním odpařováku odstraní rozpouštědlo a zbytek se protřepe s vodou (200 ml) a nechá stát přes noc při 0 až 5°C. Vyloučená hnědá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a chromatografuje na silikagelu. Získá se 5-methylbenzofurazan (70 g, 87 %) ve formě bílých jehliček.
·· ···· »· ···· ·· ·· ·· · ·· · »»«··> ··· ··· * · » • · ··· · ·· ·»-.'> ·
- 143 - *..··..· ·.···,.·
c) 5-Dibrommethylbenzofurazan
5-Methylbenzofurazan (70 g, 0,52 mol), NBS (325 g,) a benzoylperoxid (0,5 g) v tetrachlormethanu (1,5 litru) se za míchání a vyloučení vylhkosti 30 minut zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se promyje vodou, (2 x 0,5 litru) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 150, jako elučního činidla. Získá se 122 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě růžové pevné látky. Ve formě růžové pevné látky se rovněž izoluje 5-tribrommethylbenzofurazan (17 g, 9 %).
d) 5-Formylbenzofurazan
K refluxující směsi 5-dibrommethylbenzofurazanu (122 g, 418 mmol) v ethanolu (1 litr) se přidá dusičnan stříbrný (163 g) ve 2 litrech vody. Po dokončení přídavku se vzniklá směs se další 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a filtrací se z ní odstraní bromid stříbrný. Filtrát se zkoncentruje na malý objem. Kapalný zbytek se extrahuje toluenem (10 x 300 ml). Organický extrakt se zkoncentruje a zbytek se chromátografuje na silikagelu (3 kg) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 8 : 1000, jako elučního činidla. Získá se 48,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu (78 %) ve formě bílé pevné látky.
e) 2-Kyanoethyl-3-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl-2-propionylakrylát
Směs 5-formylbenzofurazanu (25,0 g, 168,8 mmol), 2-kyanoethyl-3-oxopentanoátu (31,4 g, 203 mmol) a piperidiniumacetátu (1,22 g, 8,40 mmol) v benzenu (1,5 litru) se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku za použití Dean-Starkova • · • ·
- 144
• · · · · · ·· ·» * · · • · · · ···· ··· odlučovače. Poté se z reakční směsi odpaří benzen a zbytek se chromatografu je na silikagelu (200 g) za použití směsi ethylacetátu a chloroformu v poměru 5 : 100, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (32,36 g, 62,1
%) ve formě oranžového oleje.
f) 2-Kyanoethyl-6-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl-4-ethyl-2methoxy-1,6-dihydropyrimidin-5-karboxylát
Směs 2-kyanoethyl-3-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl2-propionylakrylátu (19 g, 63,48 mmol), hydrogensulfátu O-methylisomočoviny (15,3 g, 88,9 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (21,3 g, 175 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se 6 hodin míchá při 65°C a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografu je na silikagelu (asi 300 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 8 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové olejovité pevné látky. Tato reakce se několikrát opakuje, přičemž se dosahuje výtěžků 5 až 38 %.
g) 5-(2-Kyanoethyl)ester l-( 4-nitrof enyl) ester 6-benzo[1,2,5 ]oxadiazol-5-yl-4-ethyl-2-methoxy-6H-pyrimidin1,5-dikarboxylové kyseliny
K roztoku 2-kyanoethyl-6-benzo[1,2,5]oxadiazol-5yl-4-ethyl-2-methoxy-l, 6-dihydropyrimidin-5-karboxylátu (3,62 g, 10,19 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (1,49 g, 12,2 mmol) v dichlormethanu (75 ml) se při 0’C přidá 4-nitrofenylchlorformiát (2,46 g, 12,22 mmol). Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a 20 minut míchá. Poté se z reakční směsi odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu (asi 60 g) za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 100 : 3, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,96 g, výtěžek 37 %) ve formě žluté pevné látky.
• · · · • · • · · ·
- 145 • · ··· · ·· ···« • · · · ···· ··
h) 2-Kyanoethylester 6-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl-4-ethyl2-methoxy-1-(1-fenylethylkarbamoyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-karboxylátu
Roztok 5-(2-kyanoethyl)esteru 1-(4-nitrofenyl)esteru 6-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl-4-ethyl-2-methoxy-6Hpyrimidin-l,5-dikarboxylové kyseliny (2,2 g, 4,22 mmol) a (R)-(+)-a-methylbenzylaminu (1,36 ml, 10,6 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se 10 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na silikagelu (100 g) za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 30 : 1, jako elučního činidla. Získají se dva diastereomery sloučeniny uvedené v nadpisu (celkem 1,03 g produktu, výtěžek 49 %).
i) (-)-2-Kyanoethyl-6-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl-4-ethyl2-methoxy-l,6-dihydropyrimidin-5-karboxylát
Směs 2-kyanoethylesteru 6-benzo[1,2,5]oxadiazol5-yl-4-ethyl-2-methoxy-l- (1-f enylethylkarbamoyl) -1,6-dihydropyrimi-din-5-karboxylátu (557 mg, 1,11 mmol) a 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (82,5 ml, 0,55 mmol) v benzenu (15 ml) se míchá 1 hodinu při 50’C a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (asi 30 g) za použití směsi chloroformu, ethylacetátu a 2N amoniaku v methanolu v poměru 40 : 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (270 mg, 68,5 %) ve formě žluté pevné látky. U této sloučeniny nebylo pozorováno žádné otáčení roviny polarizovaného světla.
j) 5-(2-Kyanoethyl)ester l-(4-nitrofenyl)ester (-)-6-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl-4-ethyl-2-methoxy-6H-pyrimidin1,5-dikarboxylové kyseliny • · · · • · · ·
- 146 • · · · · · · · ···· · • · · · · · · · ·»β
Κ roztoku (-)-2-kyanoethyl-6-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl-4-ethyl-2-methoxy-l, 6-dihydropyrimidin-5-karboxylátu (220 mg, 0,62 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (99 mg, 0,81 mmol) v dichlormethanu (12 ml) se při 0°C přidá 4-nitrofenylchlorformiát (164 mg, 0,81 mmol). Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a 24 hodin míchá, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu (asi 30 g) za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 38 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (301 mg, výtěžek 93 %) ve formě žluté pevné látky.
k) (-)-6-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl)-l-karboxamido-4ethyl-5-{N-[3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidinl-yl Jpropyl]}karboxamido-2-oxo-l,6-dihydropyrimidin
K roztoku 5-(2-kyanoethyl)esteru l-(4-nitrofenyl)esteru (-)-6-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl-4-ethyl-2methoxy-6H-pyrimidin-l,5-dikarboxylové kyseliny (100 mg,
0,19 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti pomocí balonu zavádí plynný amoniak. Reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. TLC a 1HNMR reakční směsi ukáže, že reakce je dokončena. K reakční směsi se při teplotě místnosti přidá hydroxid sodný (IN, 3 ml). Výsledná směs se míchá 6 hodin a přidá se k ní kyselina chlorovodíková (6N, 4 ml). Okyselená směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Bílého pevného zbytku se použije přímo v následujícím stupni.
Směs surového produktu získaného podle předchozího odstavce, 4-dimethylaminopyridinu (61 mg, 0,5 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (96 mg, 0,5 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní methyl-l-(3-amino- 147 propyl)-4-fenylpiperidin-4-karboxylát (140 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuja na silikagelu (5 g) za použití směsi chloroformu, methanolu a 2N amoniaku v methanolu v poměru 250 : 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (10,8 mg, výtěžek 10 % ze tří stupňů).
[a]D = -303,9
Reakcí sloučeniny uvedené v nadpisu s chlorovodíkem v etheru se získá její hydrochloridová sůl.
Teplota tání: 140 až 143°C Analýza pro C30H35N7Og.l,0HCl.0,6Et2O: vypočteno: C 58,03, H 6,31, N 14,62 nalezeno: C 58,07, H 6,08, N 14,66
Příklad 44
Hydrochlorid 6-(3,4-difluorfenyl)—1—[3—(3',6'-dihydro[2,4']bipyridinyl-1’-yl)propylkarbamoyl)-4-methyl-5-methoxykarbonyl-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidinu
a) Hydrobromid l-(3-aminopropyl)-4-[pyrid-2-yl]pyridiniumbromidu
Roztok 2,4'-dipyridylu (5,0 g, 32,0 mmol) a hydrobromidu 3-brompropylaminu (7,0 g, 32,0 mmol) v dimethylformamidu (50,0 ml) a acetonitrilu (50,0 ml) se 1 hodinu zahřívá na 90 až 95’C a poté ochladí. Vyloučená bílá pevná látka se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší. Matečný louh se zkoncentruje, aby se odstranil diethylether. Zbytek se poté 4 hodiny zahřívá na 90 až 95°C. Rozpouštědlo se odpaří a bílý zbytek se trituruje s diethyletherem (100,0 ml) a vzniklá suspenze se přefiltruje. Získá se titulní sůl v celkovém výtěžku 11,6 g (97 %).
• · · · • · • · · · • ·
- 148
b) 3-(3 ' ,6 ' -Dihydro-2 ' -H-[ 2,4 ' ]bipyridinyl-l' -yl )propylamin
K roztoku hydrobromidu l-(3-aminopropyl)-4-[pyrid2-yl]pyridiniumbromidu (0,66 g, 1,75 mmol) ve 20,0 ml methanolu se po malých dávkách přidá tetrahydroboritan sodný (0,101 g, 2,6 2 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut a poté rozloží 6M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se zkoncentruje na objem 20,0 ml a 50% hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 12. Výsledná směs se extrahuje chloroformem (5 x 30,0 ml), extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odstraní se rozpouštědlo. Získá se 3-(3',6'-dihydro-2'H-[ 2,4 ' ]bipyridinyl-l'-yl )propylamin ve formě oleje (0,37 g, výtěžek 96 %) , kterého se použije v následujícím stupni bezprostředně bez přečištění.
c) Hydrochlorid 6-(3,4-difluorfenyl)-l-[3-(3*,6'-dihydro[ 2,4 ' ]-bipyridinyl-l'-yl)propylkarbamoyl)-4-methyl-5methoxykarbonyl-2-oxo-l ,2,3,6-tetrahydropyrimidinu
Roztok 6-(3,4-difluorfenyl)-4-methyl-5-methoxykarbonyl-1- (4-nitrof enoxy )karbonyl-2-oxo-l ,2,3,6-tetrahydropyrimidinu (20 mg, 0,045 mmol) a 3-(3',6'-dihydro-2'H-[ 2,4 ' ]bipyridinyl-l'-yl)propylaminu (9,7 mg, 0,045 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se 3 dny míchá při teplotě místnosti a poté se z něho za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se oddělí preparativní chromatografii na tenké vrstvě za použití chloroformu a methanolu v poměru 100 : 15, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (21 mg, 89 %) ve formě žluté pevné látky. Reakcí s chlorovodíkem v etheru se získá titulní hydrochloridová sůl o teplotě tání 242 až 244C.
Analýza pro C27H29N5O4F2.2,0HCl.l,05CHCl3.l,05Et2O:
vypočteno: C 48,32, H 5,35, N 8,74 nalezeno: c 48,10, H 5,13, N 8,72 • · · · • · • · · · • · • «
- 149
Příklad 45
Methylester 6-(3,4-difluorfenyl)-1-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-4-methyl-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-5karboxylové kyseliny
Roztok 6-(3,4-difluorfenyl)-4-methyl-5-methoxykarbonyl-l-(4-nitrofenoxy)karbonyl-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidinu (100 mg, 0,22 mmol) a l-(3-aminopropyl)imidazolu (40 ml, 0,34 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 100 : 15, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (80 mg, výtěžek 84 %) ve formě bílé pevné látky. Reakcí této sloučeniny s chlorovodíkem v etheru se získá její hydrochloridová sůl o teplotě tání 221 až 224’C.
Analýza pro C20H21N5°4F2*0'3H2O: vypočteno: C 54,74, H 4,99, N 15,89 nalezeno: C 54,92, H 4,65, N 15,77
Příklad 46
Hydrochlorid 6-(3,4-difluorfenyl)-1-(N-[3-(2-fenylimidazol1-yl)propyl] }karboxamido-4-methyl-5-methoxykarbonyl-2-oxo1,2,3,6-tetrahydropyrimidinu
Směs 6-(3,4-difluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo5-methoxykarbonyl-4-methyl-l-( 3-brompropylaminokarbonyl) pyrimidinu (100 mg, 0,22 mmol), 2-fenylimidazolu (32,3 mg,
0,22 mmol) a uhličitanu česného (358 mg, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje a podrobí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za
- 150 • · · ·
použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (41 mg, výtěžek 37 %) ve formě bílé olejovité pevné látky. Reakcí tohoto produktu s chlorovodíkem v etheru se získá hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 278 až 282°C.
Analýza pro C2gH25N5O4F2.2,0HC1.0,25H2O:
vypočteno: C 52,23, H 4,60, N 11,60 nalezeno: C 52,21, H 4,69, N 11,11
Příklady 47 a 48
Dihydrochlorid (+)- a (-)-3,6-dihydro-l-{N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl] propyl }karboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo6-(3,4,5-trifluorfenyl)-4-methylpyrimidinu
a) Methyl-2-acetyl-3-(3,4,5-trifluorfenyl)akrylát
Směs 3,4,5-trifluorbenzaldehydu (1,0 g, 6,3 mmol), methylacetoacetátu (0,81 ml, 7,5 mmol) a piperidiniumacetátu (45 mg, 0,31 mmol) v benzenu (10 ml) se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku za použití Dean-Starkova odlučovače a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (asi 50 g) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:6, jako elučního činidla.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (825 mg, výtěžek 51 %) jako směs cis- a trans-isomeru ve formě žlutého oleje.
b) Methyl-2-methoxy-4-methyl-6- (3,4,5-trif luorf enyl )-1,6dihydropyrimidin-5-karboxylát
Směs methyl-2-acetyl-3- (3,4,5-trif luorf enyl) akrylátu (670 mg, 2,60 mmol), hydrogenhemisulfátu O-methylisomočoviny (448 mg, 3,63 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (407 mg, 3,63 mmol) v ethanolu (20 ml) se míchá 2 dny při 65°C.
• · • · · ·
- 151
Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromá tografuje na silikagelu (30 g) za použití směsi dičhlormethanu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (390 mg, výtěžek 48 %) ve formě světle žlutého oleje.
Analýza pro C14H13N2O3F3:
vypočteno: C 53,50, H 4,20, N 8,90 nalezeno: C 53,24, H 4,20, N 8,60
c) 1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-2-methoxy-4-methyl-l- (4nitrofenyloxy)karbonyl-6-(3,4,5-trif luorf enyl) pyrimidin
K roztoku methyl-2-methoxy-4-methyl-6-(3,4,5-trif luorf enyl )-l, 6-dihydropyrimidin-5-karboxylátu (385 mg, 1,23 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (195 mg, 1,60 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se při teplotě místnosti přidá 4nitrofenylchlorformiát (322 mg, 1,60 mmol). Reakční roztok se míchá 2 dny při teplotě místnosti, načež se z něho odfiltruje vyloučená bílá pevná látka. Filtrát se zkoncentruje a chromátografuje na silikagelu (asi 20 g) za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (206 mg, výtěžek 3 5 %) ve formě bílé pevné látky.
Analýza pro ^21Η16Ν3°7Γ3·1/0Η2°: vypočteno: C 50,71, H 3,65, N 8,45 nalezeno: C 50,83, H 3,29, N 8,33
d) 1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l- (N- [ 4( 2-pyridyl )piperidin-yl ]propyl }karbamoyl-6- (3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidin
Směs 1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2-methoxy-4-methyl1- (4-nitrof enyloxy )karbonyl-6-( 3,5,6-trif luorf enyl) pyrimidinu (25 mg, 0,05 mmol) a 3-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propylaminu (16 mg, 0,078 mmol) se 12 hodin míchá při teplotě
- 152 místnosti a poté se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na silikagelu (asi 5 g) za použití směsi chlotoformu a ethylacetátu v poměru 30 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (16 mg, výtěžek 57 %) ve formě světlé pevné látky.
e) Dihydrochlorid l,2,3,6-tetrahydro-5-methoxykarbonyl-4methyl-2-oxo- {N- [ 4- (2-pyridyl) piper idin-l-yl ] propyl} karboxamido-6- (3,4,5-trif luorf enyl) pyrimidinu
1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l(N- [ 4- (2-pyridyl) piperidin-yl ] propyl }karbamoyl-6- (3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidin vyrobený podle předchozího odstavce se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml). Reakční směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté neutralizuje IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlomethanem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (16 mg, kvantitativní výtěžek) ve formě světlé pevné látky. Reakcí této sloučeniny s chlorovodíkem v diethyletheru se získá dihydrochlorid uvedený v nadpisu.
Analýza pro C27H29N5°4F3,2,0HC^,4,0THF,0,8CH2C^2: vypočteno: C 54,02, H 6,69, N 7,19 nalezeno: C 54,00, H 6,48, N 7,42
f) Dihydrochlorid ( + )- a (-)-3,6-dihydro-l-{N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl}karboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo6-(3,4,5-trif luorf enyl) -4-methylpyrimidinu
Racemický dihydrochlorid 1,2,3,6-tetrahydro-5methoxykarbonyl-4-methyl-2-oxo-(N- [ 4- (2-pyridyl)piperidin1-yl ] propyl} karboxamido-6- (3,4,5-trif luorf enyl) pyrimidinu, který byl syntetizován podle předchozího odstavce se pomocí chirální vysokotlaké kapalinové chromatografie na sloupci • · · · • · • · · · • · • ·
- 153
chiralpak AS rozdělí na enantiomery.
( + )-Isomer: [a]D = +80/4 (° = °/2 9 ve 100 dichlormethanu) (-)-Isomer: [a]D = -82,2
Hydrochloridová sůl uvedená v nadpisu se získá reakcí získaného produktu s chlorovodíkem v etheru.
Příklad 49
Dihydrochlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-2-oxo-l- {N- [ 4- (2-pyridyl) piperidin-l-yl ] propyl}karboxamido-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidinu
a) Methyl-2-methoxyacetyl-3- (3,4,5-trif luorf enyl) akrylát
Směs 3,4,5-trifluorbenzaldehydu (10 g, 62,5 mmol), methyl-4-methoxyacetoacetátu (9,7 ml, 75,0 mmol) a piperidiniumacetátu (450 mg, 3,1 mmol) v benzenu (100 ml) se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku za použití Dean-Starkova odlučovače. Vyloučená bílá pevná látka (vedlejší produkt) se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (asi 1 kg) za použití směsi toluenu a terc.butylmethyletheru v poměru 8:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,5 g, výtěžek 25 %) ve formě směsi cis- a trans-isomerů (bílá pevná látka).
b) 1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidin
Směs methyl-2-methoxyacetyl-3-(3,4,5-trifluorfenyl )akrylátu (6,0 g, 20,8 mmol), hydrogenhemisulfátu 0methylisomočoviny (3,6 g, 29,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (3,6 g, 29,2 mmol) v ethanolu (20 ml) se 12 hodin míchá při 65°C. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na • · · · • · · · • · • ·
- 154 silikagelu (asi 1 kg) za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,0 g, výtěžek 56 %) ve formě světlé nebarevné olejovité pevné látky.
c) 1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl1- (4-nitrofenyloxy) karbonyl-6- (3,4,5-trif luorf enyl) pyrimidin
K roztoku l,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl4-methoxymethyl-6-( 3,4,5-trif luorfenyl Jpyrimidinu (3,24 g,
9,41 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (1,38 g, 11,3 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá 4nitrofenylchlorformiát (2,28 g, 11,3 mmol). Reakčni roztok se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Vyloučená bílá pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,70 g, výtěžek 77 %) ve formě žluté pevné látky.
d) (+)- a (-)-l,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-1- [ N- (2-methylbenzyl) ]karbamoyl-6- (3,4,5trifluorfenyl)pyrimidin
Směs 1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-l-( 4-nitrofenyloxy) karbonyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidinu (3,80 g, 7,46 mmol) a (R)-(+)-amethylbenzylaminu (2,02 mg, 16,4 mmol) v dichlormethanu se 2 dny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a terč.butylmethyletheru v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté olejovité pevné látky.
- 155
Méně polární isomer: 1,81 g (výtěžek 50 %) [a]D = +164,3
Polárnější isomer: 1,79 g (výtěžek 50 %) [a]D = -86,2
e) (+)-1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidin
Směs (+)-1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-l-[N-(2-methylbenzyl) ]karbamoyl-6-(3,4,5trifluorfenyl)pyrimidinu (1,81 g, 3,81 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (0,28 ml, 1,90 mmol) v benzenu (10 ml se 4 dny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (asi 500 g) za použití směsi hexanu a etheru v poměru 25 :
jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,2 g, výtěžek 91 %) ve formě žlutého oleje.
U této sloučeniny nebylo pozorováno žádné otáčení roviny polarizovaného světla.
f) (+)-1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-1-(4-nitrofenyloxy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl )pyrimidin
K roztoku (+)-l,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-6- (3,4,5-trif luorf enyl) pyrimidinu (1,20 g, 3,49 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,51 g, 4,18 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá 4-nitrofenylchlorformiát (0,84 g, 11,3 mmol). Reakční roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená bílá pevná látka se odfiltruje. Při pokusech přečistit surový produkt na silikagelu dochází pouze k hydrolýze požadovaného produktu na výchozí látky. Surového produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
• · • ♦ · · • ·
- 156 • · · · · · «· · · · • · ··· · ·· ·»«· · • · · · ···· ···
g) ( + )-1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-1- {N- [ 4- ( 2-pyridyl)piperidin-l-yl ]propyl}karbamoyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidin
Směs (+)-1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl4-methoxymethyl-l-(4-nitrofenyloxy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidinu (215 mg, 1,05 mmol) se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se podrobí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 100 : 15, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (115 mg, 22 %, vztaženo na dva stupně).
h) Dihydrochlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-2-oxo-l- {N- [ 4- (2-pyridyl) piperidin-l-yl ] propyl }karboxamido-6- (3,4,5-trif luorfenyl) pyrimidinu (+) -1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-1- (N- [ 4- (2-pyridyl) piperidin-l-yl ] propyl} karbamoyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidin získaný v předchozím stupni se rozpustí v dichlormethanu (5 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové (6N, 0,5 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté neutralizuje IN roztokem hydroxidu draselného a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (106 mg, výtěžek 94 %) ve formě bledé olejovité pevné látky. [a]D = +78,6 (c = 0,5 g ve 100 ml dichlormethanu)
Titulní hydrochloridová sůl se získá reakcí tohoto produktu s chlorovodíkem v diethyletheru.
Analýza pro c28H32N5°5F3,3/8IIC^,1'8EtOAc: vypočteno: C 48,44, H 5,80, N 8,02 nalezeno: C 48,19, H 5,38, N 8,32 • ·
157
Příklad 50
Dihydrochlorid (-)-1,2,3,6-tetrahydro-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl}karboxamido-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidinu
a) (-)-1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidin
Směs (-)-1,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-1-[N-(2-methylbenzyl)]karbamoyl-6-(3,4,5trifluorfenyl)pyrimidinu (1,79 g, 3,80 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (0,28 ml, 1,90 mmol) v benzenu (10 ml) se 4 dny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na silikagelu (asi 500 g) za použití směsi hexanu a etheru v poměru 25 :
jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,92 g, výtěžek 70 %) ve formě žlutého oleje.
U této sloučeniny nebylo pozorováno žádné otáčení roviny polarizovaného světla.
b) (-)-1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-l-(4-nitrofenyloxy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl )pyrimidin
K roztoku l,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidinu (0,92 g, 2,67 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,46 g, 3,74 mmol) v dichlormethánu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá 4-nitrofenylchlorformiát (0,75 g, 3,74 mmol). Reakční roztok se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Vyloučená bílá pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a etheru v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá • · • · · ·
- 158
se sloučenina uvedená v nadpisu (1,01 g, výtěžek 79 %) ve formě žluté pevné látky.
c) (-)-1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-1-(N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl}karbamoyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidin
Směs (-)-l,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl4-methoxymethyl-l-(4-nitrofenyloxy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidinu (300 mg, 0,59 mmol) a 3-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propylaminu (160 mg, 0,77 mmol) se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi chloroformu, methanolu a 2N amoaniaku v methanolu v poměru 20 : 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (290 mg, výtěžek 83 %) ve formě žlutého oleje.
d) Dihydrochlorid (-)-1,2,3,6-tetrahydro-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-2-oxo-l-(N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl}karboxamido-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidinu (-)-1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-1-(N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl}karbamoyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)pyrimidin (290 mg, 0,49 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové (6N, 2 ml). Reakční směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti a poté neutralizuje IN roztokem hydroxidu draselného a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (180 mg, výtěžek 64 %) ve formě bledé olejovité pevné látky.
[α]θ = -31,4 (c = 0,44 g ve 100 ml dichlormethanu)
Titulní hydrochloridová sůl se získá reakcí tohoto produktu s chlorovodíkem v diethyletheru.
99 9 9
9
9 9 9
9
- 159 • · ··· · ·· ···· · • · · · ···· » · ·
Analýza pro C28H32N5O5F3.2,0HC1.0,8Et2O.0,8CH2Cl2: vypočteno: C 50,59, H 5,78, N 9,22 nalezeno: C 50,86, H 5,82, N 8,75
P ř í k 1 ad 5 1
Dihydrochlorid 1,2,3,6-Tetrahydro-5-methoxykarbonyl-4methyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl} karboxamido-6-(2,4,5-trifluorfenylpyrimidinu
a) Methyl-2-acetyl-3-(2,4,5-trifluorfenylJakrylát
Směs 2,4,5-trifluorbenzaldehydu (1,0 g, 6,3 mmol), methylacetoacetátu (0,81 ml, 7,4 mmol) a piperidiniumacetátu (38 mg, 0,26 mmol) v benzenu (10 ml) se 2 dny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (asi 50 g) za použití směsi hexanu a etheru v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,60 g, kvantitativní výtěžek) ve formě směsi cis- a trans-isomerů (bezbarvý olej).
b) 1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6(2,4,5-trifluorfenyl)pyrimidin
Směs methyl-2-acetyl-3-(2,4,5-trifluorfenyl)akrylátu (1,60 g, 6,20 mmol), hydrogenhemisulfátu O-methylisomočoviny (1,07 g, 8,68 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (1,06 g, 8,68 mmol) v ethanolu (10 ml) se 2 dny míchá při 65°C a poté se z ní filtrací odstraní vyloučená pevná látka. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu (asi 50 g) za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (982 mg, výtěžek 50 %) ve formě bledé bezbarvé olejovité pevné látky.
• · « ·
- 160
c) 1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-2-methoxy-4-methyl-l(4-nitrofenyloxy)karbonyl-6-(2,4,5-trifluorfenyl)pyrimidin
K roztoku l,6-dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl4-methyl-6-(2,4,5-trifluorfenyl)pyrimidinu (600 mg, 1,91 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (280 mg, 2,29 mmol) v dichlormethanu (8 ml) se při teplotě místnosti přidá 4-nitrofenylchlorformiát (462 mg, 2,29 mmol). Reakční roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (asi 50 g) za použití směsi hexanu a etheru v poměru 4:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (143 mg, výtěžek 16 %) ve formě bílé pevné látky.
d) 1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l{N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl}karbamoyl-6(2,4,5-trifluorfenyl)pyrimidin
Směs 1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2-methoxy-4methyl-1-(4-nitrofenyloxy)karbonyl-6-(2,4,5-trifluorfenyl)pyrimidinu (70 mg, 0,146 mmol) a 3-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl] propylaminu (46 mg, 0,220 mmol) se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Poté se z ní odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozdělí preparativní chromatogarfií na tenké vrstvě za použití směsi chloroformu, methanolu a 2N amoniaku v methanolu v poměru 20 : 2 : 1, jako elučního činidla.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (59 mg, výtěžek 72 %) ve formě žlutého oleje.
e) Dihydrochlorid l,2,3,6-Tetrahydro-5-methoxykarbonyl-4methy1-2-oxo-1-{N-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl} karboxamido-6-(2,4,5-trifluorfenylpyrimidinu
- 161 *· · · ·« • ··· · · · ·» ·» ♦ * • · ► ···» * « *
1,6-Dihydro-2-methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methyl-l(Ν-[4-( 2-pyridyl)piperidin-l-yl]propyl}karbamoyl-6-(2,4,5trifluorfenyl)pyrimidinu (59 mg, 0,11 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml). K tetrahydrof uranovému roztoku se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové (6N, 2 ml). Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se neutralizuje přídavkem IN roztoku hydroxidu draselného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se volná báze sloučeniny uvedené v nadpise. Titulní hydrochloridová sůl se získá reakcí této volné báze s chlorovodíkem v diethyletheru.
Analýza pro c27H30N5°4F2*2,0HC^,1,0C6H12,1,0CHC^3: vypočteno: C 49,68, H 5,52, N 8,52 nalezeno: C 49,22, H 6,11, N 8,59
Teplota tání soli: 239 až 243°C.
Příklad 52
Methylester 4-(3,4-difluorfenyl)-3-[3-(3-hydroxy-3-fenyl-8azabicyklo [3.2.1] okt-8-yl) propylkarbamoyl ] -6-methyl-2-oxo1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-5-karboxylové kyseliny
a) 8-Benzyl-3-fenyl-8-azabcyklo[3.2.1 ]oktan-3-ol
N-benzyltropinon (nezředěný) (14,4 g, 66,7 mmol) se přikapává k roztoku fenylmagnesium bromidu (100 ml, O,1M v tetrahydrofuranu) takovou rychlostí, aby se udržel mírný zpětný tok. Po dokončení přídavku se reakční směs 19 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije na 200 ml drceného ledu. Vodná směs se nasytí chloridem amonným a extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se z nich rozpouštědlo. Surový produkt se chromátografuje na sloupci s náplní 500 g silikagelu * ·· « •· ·♦·· « · » ·
- 162 • · · ·· · « ‘ · · • · · · ♦ · · » · «► » » » • · · · · · · · «.·· uloženého v chloroformu, za použití chloroformu (1 litr),
5% (1 litr), 10% (1 litr), 20% (1 litr), 30% (1 litr), 50% ethylacetátu v chloroformu, 100 % ethylacetátu (1 litr) a 10% methanolu v ethylacetátu (2 litry), jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě světle žluté olejovité pevné látky.
Analýza pro ϋ2θΗ23Ν^Ο^:
vypočteno: C 81,87, H 7,90, N 4,77 nalezeno: C 81,63, H 8,01, N 4,70
b) 3-Fenyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-3-ol
Směs 5,10 g 8-benzyl-3-fenyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olu (17,4 mmol), 3,15 g 10% palladia na uhlíku v 50 ml 95% ethanolu se 16 hodin hydrogenuje v tlakové bombě (1,4 MPa) při teplotě lázně 60 až 70°C. Poté se reakční směs přefiltruje přes celit a oddělená pevná látka se promyje 5 x 30 ml methanolu. Spojené organické extrakty se zkoncentrují a surový produkt se chromatografuje na sloupci 300 g silikagelu ve směsi ethylacetátu, methanolu a isopropylalkoholu v poměru 30 : 2 : 1 za použití směsi ethylacetátu, methanolu a isopropanolu v poměru 25 : 2 : 1 (1 litr), 20 : 2 : 1 (1 litr) a 15 : 2 : 1 (1 litr), jako elučního činidla. Získá se 3,16 g (89 %) požadovaného produktu ve formě světle žluté olejovité pevné látky.
Analýza pro C13H17N1°1: vypočteno: C 76,81, H 8,43, N 6,89 nalezeno: C 76,57, H 8,53, N 6,80
c) Methylester 4-(3,4-difluorfenyl)-3-[3-(3-hydroxy-3-fenyl8-azabicyklo[ 3.2.l]okt-8-yl)propylkarbamoyl]-6-methyl-2oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-5-karboxylové kyseliny
Směs 243 mg 3-fenyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-3-olu (1,2 mmol), 640 mg 1,2,3,6-tetrahydro-l-{3-brompropyl}«· · ·· · ♦ ♦ · · ··· · · · · ·« • · ··· · · « ··>·» · ···· · · · · * · «
- 163 ·· ·»·· ·· ···· karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-( 3,4-dif luorfenyl )-2-oxopyrimidinu (1,44 mmol), 197 mg uhličitanu draselného (1,44 mmol) a katalytického množství jodidu draselného (několik krystalů) v 10 ml ethanolu se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnsti a surový rodukt se přečistí preparativní chromatografií na trnké vrstvě (2000 μπι) za použití 10% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě nažloutlého viskosního oleje.
Analýza pro C30H34F2N4°5*1'OMeOH: vypočteno: C 61,99, H 6,38, N 9,33 nalezeno: C 62,12, H 6,02, N 9,58
150 mg volné báze se rozpustí v minimálním objemu ethylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá přebytek IN chlorovodíku v diethyletheru. Z reakční směsi se dekantuje rozpouštědlo a oddělený olej se trituruje s diethyletherem. Získá se hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě nažloutlého prášku.
Analýza pro C30H34F2N4O5.l,0HCl.l,2H2O:
vypočteno: C 57,50, H 6,01, N 8,94
nalezeno: C 57,76, H 5,82, N 8,50
Pří k lad y 5 3 a 5 4
Dihydrochlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-N-(3-(3-imidazol-l-yl)propyl) amino) propylkarboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo-6(3,4-dif luorfenyl)-4-methylpyrimidinu a hydrochlorid
1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-(3-(2-indol-3-yl))ethyl)amino)propylkarboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo-6-( 3,4-dif luorfenyl )-4-methylpyrimidinu
Směs 89 mg 1,2,3,6-tetrahydro-l-(3-brompropyl)karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-( 3,4-dif luorfenyl )-2-oxopyrimidinu (0,200 mmol), 0,200 mmol následují- 164 • · · · • « • · · ·
cích nukleofilů (25,0 mg l-(3-aminopropyl)imidazolu 25 mg tryptaminu) a 89 mg uhličitanu draselného v 1 ml acetonitrilu se 2 až 5 dní zahřívá ke zpětnému toku, podrobí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi chloforomu, methanolu v 2N amoniaku v methanolu v poměru 10 : 1 : 1, jako elučního činidla za a vzniku titulních sloučenin. Hydrochloridy rozpuštěním titulních sloučenin v minimálním množství ethylacetátu, načež se k roztokům přidá nadbytek IN kyseliny chlorovodíkové v etheru až do vymizení sraženiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za vysokého vakua.
Získá se dihydrochlorid l,2,3,6-tetrahydro-l-N-(3(3-imidazol-l-yl) propyl) amino )propylkarboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo-6- (3,4-dif luorf enyl) -4-methylpyrimidinu (12 mg).
Analýza pro C23H28F2N6°4 * 2'0HC·*· ’0'6Et2°·0'3CH2C^2: vypočteno: C 49,31, H 5,76, N 13,12 nalezeno: C 49,07, H 5,78, N 13,28 a hydrochlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-(3-(2-indol3-yl) ) ethyl) amino) propylkarboxamido-5-methoxykarbonyl-2-oxo6-(3,4-difluorfenyl)-4-methylpyrimidinu (23 mg).
Analýza pro C27H29F2N5°4.1,0HC1.3,7THF:
vypočteno: C 60,85, H 7,25, N 8,45
nalezeno: C 60,84, H 7,21, N 8,48
P ř i k 1 ad 5 5
6-( 3,4-Dif luorfenyl )-l, 6-dihydro-l-methoxykarbonyl-5-(3-(4methoxykarbonyl-4-f enylpiperidin-l-yl) propy laminokarbonyl)2,4-dimethylpyrimidin
a) Benzyl-3-oxo-2-(3,4-difluorbenzylidenyl)butanoát
- 165 • · · · • ·
Směs 3,4-difluorbenzaldehydu (7,1 g, 50 mmol), benzylacetoacetátu (12,48 g, 65 mmol), kyseliny octové (0,15 g, 2,5 mmol), piperidinu (0,212 g, 2,5 mmol) a benzenu (300 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku za použití DeanStarkova odlučovače a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 13,7 g produktu (výtěžek 87 %) ve formě žluté pevné látky.
b) 5-Benzyloxykarbonyl-6-(3,4-difluorfenyl)-1,6-dihydro-2,4dimethylpyrimidin
K míchanému roztoku hydrochloridu acetamidinu (1,42 g, 15 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá roztok terč.butoxidu draselného (1,23 g, 11 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se při 0°C přidá roztok žluté pevné látky (3,16 g, 10 mmol) získané podle předchozího odstavce v dimethylformamidu (10 ml). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při 100 až 110°C, ochladí, rozloží 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 1,5 g produktu (výtěžek 42 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
c) 5-Benzyloxykarbonyl-6-(3,4-difluorfenyl)-1,6-dihydrol-methoxykarbonyl-2,4-dimethylpyrimidin fl ·
- 166
K míchané suspenzi natriumhydridu (59 mg, 60% v minerálním oleji, 1,47 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C přidá roztok špinavě bílé pevné látky získané podle předchozího odstavce (0,5 g, 1,4 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Ke vzniklé směsi se po 5 minutách při 0’C přidá methylchlorformiát (0,16 g, 1,7 mmol) a v míchání se pokračuje 30 minut při teplotě místnosti. Výsledná směs se rozloží vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se produkt v kvantitativním výtěžku ve formě žluté pevné látky.
d) 5-Karboxy-6-(3,4-difluorfenyl)-1,6-dihydro-l-methoxykarbonyl-2,4-dimethylpyrimidin
Roztok žluté pevné látky získané podle předchozího odstavce (0,63 g, 1,52 mmol) v methanolu (20 ml) se podrobí hydrogenací za použití balonu naplněného plynným vodíkem za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (63 mg). Reakce se provádí po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Poté se z reakční směsi odfiltruje katalyzátor a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se 0,487 g produktu (výtěžek 99 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
e) 6-(3,4-Difluorfenyl)-1,6-dihydro-l-methoxykarbonyl-5-(3(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylaminokarbonyl)-2,4-dimethylpyrimidin
Směs špinavě bílé pevné látky získané podle předchozího odstavce (0,070 g, 0,22 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (0,040 g, 0,33 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,060 g, 0,30 mmol) a dičhlormethanu (5 ml) se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se k ní přidá 3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin (0,075 g, 0,27 mmol). Reakční
- 167 směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté se k ní přidá dalších 25 ml dichlormethanu. Vzniklá směs se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 85 : 15 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,052 g, výtěžek 42 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 55 až 57°C.
Analýza pro C31H36F2N4°5’0·5CH2C^2:
vypočteno: C 60,52, H 5,97, N 8,96
nalezeno: C 60,61, H 6,09, N 8,94
P ř í k 1 ad 5 6
6-(3,4-Difluorfenyl)-1,6-dihydro-5-(3-(4-methoxykarbonyl4-fenylpiperidin-l-yl)propylaminokarbonyl)-1-methoxymethyl-2,4-dimethylpyrimidin
a) 5-Benzyloxykarbonyl-6-(3,4-difluorfenyl)-1,6-dihydrol-methoxymethyl-2,4-dimethylpyrimidin
K míchané suspenzi natriumhyrdidu (24 mg, 60% v minerálním oleji, 0,6 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C přidá roztok 5-benzyloxykarbonyl-6-(3,4-difluorfenyl)1,6-dihydro-2,4-dimethylpyrimidinu (0,2 g, 0,56 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Ke vzniklé směsi se po 10 minutách při 0’C přidá chlormethylmethylether (0,043 ml, 0,057 mmol) a v míchání se pokračuje 3 hodiny při teplotě místnosti. Výsledná směs se rozloží vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se produkt (výtěžek
44,5 %) ve formě žlutého oleje.
b) 5-Karboxy-6-(3,4-difluorfenyl)—1,6-dihydro-l-methoxymethyl-2,4-dimethylpyrimidin • · · · • ·
- 168
Roztok žlutého oleje získaného podle předchozího odstavce (0,17 g, 0,43 mmol) v methanolu (20 ml) se podrobí hydrogenací za použití balonu naplněného plynným vodíkem za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (34 mg). Reakce se provádí po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Poté se z reakční směsi odfiltruje katalyzátor a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se 0,13 g produktu (výtěžek 100 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
c) 6-(3,4-Difluorfenyl)-l,6-dihydro-l-methoxykarbonyl-5-(3(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylaminokarbonyl)-l-methoxymethyl-2,4-dimethylpyrimidin
Směs 5-karboxy-6-(3,4-difluorfenyl)-1,6-dihydro-lmethoxymethyl-2,4-dimethylpyrimidinu (0,13 g, 0,42 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (0,1 g, 0,84 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,16 g,
0,82 mmol) a dichlormethanu (5 ml) se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se k ní přidá 3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin (0,17 g, 0,62 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté se k ní přidá dalších 25 ml dichlormethanu. Vzniklá směs se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 80 : 10 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,075 g, výtěžek 32 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 53 až 57°C. Analýza pro C31H38F2N4O4.0,25CHC13:
vypočteno: C 62,71, H 6,44, N 9,36 nalezeno: C 62,62, H 6,79, N 9,19 • ·
- 169
Příklad 57
1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-l-(5-(4-methoxykarbonyl-4fenylpiperidin-l-yl)pentyl)-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin
a) 1,6-Dihydro-5-methoxykarbonyl-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin
Sodík (0,55 g, 23,9 mmol) se nechá reagovat s bezvodým ethanolem (100 ml). Vzniklý roztok se ochladí v lázni z ledové vody a přidá se k němu acetát formamidinu (2,29 g, 22,0 mmol) a methyl-2-(4-nitrobenzylidenyl)acetoacetát (5,00 g, 20,1 mmol). Reakčni směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se z ní filtrací oddělí žlutý práškový produkt (4,68 g, 80 %). Tento produkt se smísí s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (6,7 g, 35,2 mmol) v suchém dimethylsulfoxidu (125 ml). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá na 110“C, načež se k ní přidá ledová voda (450 ml). Filtrací se oddělí produkt ve formě p-toluensulfonát jako špinavě bílá pevná látka (5,55 g, 78 %).
b) 1-(5-Chlorpentyl)-1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-4-methyl6-(4-nitrofenyl)pyrimidin
Pevná látka získaná podle předchozího odstavce (2,44 g, 5,45 mmol) se přidá k suchému tetrahydrofuranu (50 ml s obsahem natriumhydridu (60% disperse v oleji, 480 mg, 12,0 mmol). Vzniklá směs se ochladí v lázni z ledové vody a přidá se k ní l-brom-5-chlorpentan (3 ml, 22,8 mmol).
Reakčni směs se 7 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní ledová voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Získá se tmavý olej (4,455 g), který se podrobí mžikové chromatografií na siikagelu (120 g) za použití směsi
- 170 • · · · • · · ·
ethylacetátu, hexanu a triethylaminu v poměru 15 : 15 : 1, jako elučního činidla. Získá se hnědý olej (1,43 g, 69 %).
c) 1,6-Dihydro-5-methoxkarbonyl-l-(5-(4-methoxykarbonyl-4fenylpiperidin-l-yl)pentyl)-4-methyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin
Olej získaný podle předchozího odstavce (220 mg,
0,58 mmol) se smísí s 4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidinem (127 mg, 0,58 mmol) a jodidem draselným (106 mg, 0,64 mmol) v suchém glyme (4 ml) chlazeném v lázni z ledové vody. Ke vzniklé směsi se přidá natriumhydrid (24 mg, 60% disperse v oleji, 0,60 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní další jodid draselný (106 mg) a v refluxování se pokračuje další 2 dny. Poté se k reakční směsi přidá ledová voda a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 3 ml). Získá se hnědý olej (158 mg), který se rozpustí ve směsi chloforomu a ethylacetátu. Vzniklý roztok se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (16 g) za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 20 : 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se žlutý olej (89 mg, 27 %).
Analýza pro C31»38H4°6'3/4H2°* vypočteno: C 64,62, H 6,91, N 9,72 nalezeno: C 64,56, H 6,84, N 9,76
Příklad 58
6- (2,4-Difluorfenyl)-1,6-dihydro-l-(5-(4-methoxykarbonyl4-fenylpiperidin-l-yl)pentyl)-2,4-dimethyl-5-methylaminokarbonylpyrimidin
a) Benzyl-3-oxo-2-(2,4-difluorbenzylidenyl)butanoát • · · ·
- 171
Směs 2,4-difluorbenzaldehydu (7,1 g, 50 mmol), benzylacetoacetátu (12,48 g, 65 mmol), kyseliny octové (0,15 g, 2,5 mmol), piperidinu (0,212 g, 2,5 mmol) a 2-propanolu (300 ml) se 2 dny míchá při teplotě místnosti a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným hydrogensÍránem draselným, nasyceným hydrogenuhliči taném sodným a vodou, vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 14,3 g produktu (výtěžek 91 %) ve formě žluté pevné látky.
b) 5-Benzyloxykarbonyl-6- (2,4-difluorfenyl) -1,6-dihydro2,4-dimethylpyrimidin
K míchanému roztoku hydrochloridu acetamidinu (2,84 g, 30 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se při 0°C přidá roztok terč.butoxidu draselného (2,46 g, 22 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) a roztok žluté pevné látky získané podle předchozího odstavce (6,32 g, 20 mmol) v dimethylformamidu (20 ml). Poté se reakční směs míchá 15 minut při 0’C a přidá se k ní monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (7,6 g, 40 mmol). Vzniklá směs se zahřívá 2 dny na 100 až 110°C, ochladí, rozloží 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se vysuší sírnanem sodným a odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 1,5 g produktu (výtěžek 42 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
c) 5-Benzyloxykarbonyl-l- (5-brompentyl) -6- (2,4-difluorf enyl) -1,6-dihydro-2,4-dimethylpyrimidin
172 • ·
K suspenzi natriumhydridu (123 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 3,08 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C přidá roztok špinavě bílé pevné látky získané podle předchozího odstavce (1,0 g, 2,8 mmol) a HMPA (0,5 g, 2,8 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). K výsledné směsi se po 15 minutách přidá 1,5-dibrompentan (1,53 ml, 11,2 mmol). Poté se reakční směs 30 minut zahřívá ke zpětnému toku. Ze směsi se odfiltruje pevná látka a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,1 g produktu (výtěžek 78 %) ve formě žlutého oleje.
d) 5-Benzyloxykarbonyl-6- (2,4-dif luorf enyl) -1,6-dihydro1-(5-( 4-methoxykarbonyl-4-f enylpiperidin-l-yl) pentyl) 2,4-dimethylpyrimidin
Směs žlutého oleje získaného podle předchozího odstavce (1,62 g, 3,2 mmol), 4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidinu (1,4 g, 6,4 mmol), uhličitanu draselného (1,76 g,
12,7 mmol), jodidu sodného (0,45 g, 3,0 mmol) a 1,4-dioxanu (15 ml) se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Nerozpuštěná pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 80 : 20 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 1,36 g produktu (výtěžek 66 %) ve formě žlutého oleje.
e) 5-Karboxy-6- (2,4-dif luorf enyl) -1,6-dihydro-l- (5-(4methoxykarbonyl-4-f enylpiperidin-l-yl) pentyl )-2,4dimethylpyrimidin
Roztok žlutého oleje získaného podle předchozího odstavce (0,36 g, 0,56 mmol) v methanolu (20 ml) se hydrogenuje za použití balonu naplněného vodíkem za přítomnosti
- 173 mg 5% palladia na uhlíku. Reakce se provádí 30 minut při teplotě místnosti. Poté se katalyzátor odfiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se
0,31 g produktu v kvantitativním výtěžku ve formě špinavě bílé pevné látky.
f) 6- (2,4-Difluorfenyl) -1,6-dihydro-l- (5- (4-methoxykarbonyl4-fenylpiperidin-l-yl)pentyl) -2,4-dimethyl-5-methylaminokarbonylpyrimidin
Směs špinavě bílé pevné látky získané podle předchozího odstavce (0,244 g, 0,44 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (0,26 g, 2,12 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,13 g, 0,66 mmol) a dichlormethanu (10 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se k ní přidá hydrochlorid methylaminu (0,089 g, 1,32 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní dalších 25 ml dichlormethanu. Výsledná směs se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 20 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 0,055 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 22 %) ve formě žlutého oleje. Reakcí takto získané volné báze se 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku v diethyletheru se získá hydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 152 až 155°C. Analýza pro C32H40F2N4°3’2HC^*1,6E20,0,8CHC^3:
vypočteno: C 51,57, H 6,07, N 7,33
nalezeno: C 51,38, H 5,91, N 7,27
P ř í k 1 ad 5 9
6- (R, S)- (3,4-Difluorfenyl)-1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl1-(5-( 4-methoxykarbonyl-4-f enylpiperidin-l-yl) -4 (S) methyl)pentyl-2,4-dimethylpyrimidin • · · · • · • ·
a) (S)-(+)-3-Methylpiperidin (+)-Mandlová kyselina (45,64 g, 0,3 mol) se za za zahřívání rozpustí v ethylacetátu (300 ml) a výsledný roztok se smísí s 3-methylpiperidinem (29,75 g, 0,3 mol). Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přefiltruje. Oddělená krystalická látka se promyje směsí ethylacetátu a diethyletheru v poměru 1 : 1 (400 ml) a dvakrát překrystaluje z ethylacetátu. Získá se opticky čistá sůl (21,7 g, výtěžek 56 %).
b) (S)-(+)-N-Benzoyl-3-methylpiperidin
Sůl získaná podle předchozího odstavce (21 g,
0,088 mol) se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (l,0N,
200 ml). Výsledný roztok se ochladí na 3°C a během 10 minut se k němu přikape benzoylchlorid (12,5 g, 0,089 mol). Po dokončení přídavku se reakční směs převede do dělicí nálevky a extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 17,2 g čistého amidu (výtěžek 98 %).
[a]D = +45,9 (c = 1,00, CHgOH)
c) (S)-(+)-2-methyl-1,5-dibrompentan
K práškovému amidu získanému podle předchozího odstavce se za intenzivního míchání při 5°C během 20 minut přidá bromid fosforitý (7,81 ml, d 2,85, 0,082 mol). Po dokončení přídavku se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a během 10 minut se k němu přikape brom (4 ml, 0,082 ml). Reakční směs se přes noc nechá stát při teplotě místnosti a destiluje za vakua (66,65 až 133,3 Pa), dokud teplota v hlavě kolony nedosáhně 80°C. Destilát se rozpustí v hexanu (100 ml) a promyje postupně vodou (20 ml), koncentrovanou kyselinou sírovou (4 x 30 ml), vodou (20 ml),
175
roztokem hydroxidu sodného (IN, 2 x 40 ml) a vodou (20 ml).
Hexanový roztok se poté vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 6,4 g produktu (31 %) ve formě světle žluté kapaliny.
d) 1- (5-Brom-4 (S) -methylpentyl) -6 (R, S) - (3,4-dif luorf enyl) 1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,4-dimethylpyrimidin
K suspenzi natriumhydridu (47 mg, 60% disperse v minerálním oleji, 1,17 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) se při 0°C přidá roztok 6-(3,4-difluorfenyl)-1,6-dihydro-5methoxykarbonyl-2,4-dimethylpyrimidinu (0,3 g, 1,07 mmol) a HMPA (0,193 g, 1,07 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml). Po 10 minutách se ke vzniklé směsi přidá roztok (-)-2-methyl1,5-dibrompentanu (0,86 g, 3,53 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se 10 minut zahřívá ke zpětnému toku. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a 2,0M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 0,169 g produktu (výtěžek 36 %) ve formě žlutého oleje.
e) 6-(R,S)-(3,4-Difluorfenyl)-1, 6-dihydro-5-methoxykarbonyl1-(5-( 4-methoxykarbonyl-4-f enylpiperidin-l-yl)—4 (S) — methyl) penty 1-2,4-dimethylpyrimidin
Směs žlutého oleje získaného podle předchozího odstavce (0,169 g, 0,38 mmol), 4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidinu (0,167 g, 0,76 mmol), uhličitanu draselného (0,21 g, 1,52 mmol), jodidu sodného (0,057 g, 0,38 mmol) a
1,4-dioxanu (8 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Nerozpuštěná pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a 2M amoniaku v methanolu v
- 176 • « · · • · · ·
poměru 100 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedendá v nadpisu (0,025 g, výtěžek 11 %) ve formě žlutého oleje. Takto získaná volná báze se nechá reagovat se 2 ekvivalenty 1M chlorovodíku v diethyletheru, čímž se získá hydrochloridová sůl titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 155 až 158°C.
Analýza pro C33H41F 2N3 O4.2HC1. 0,5H20:
vypočteno: C 59,72, H 6,64, N 6,33
nalezeno: C 59,47, H 6,66, N 6,10
P ř i k 1 ad 6 0
6-(3,4-Difluorfenyl)-1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-l-(3(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)methyl)benzyl2,4-dimethylpyrimidin
a) 1-(3-Brommethylbenzyl)-6-(3,4-difluorfenyl)-1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,4-dimethylpyrimidin
K suspenzi natriumhydridu (31 mg, 60% disperse v minerálním oleji, 0,77 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C přidá roztok 6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5methoxykarbonyl-2,4-dimethylpyrimidinu (0,3 g, 1,07 mmol) a HMPA (0,193 g, 1,07 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po 15 minutách se ke vzniklé směsi přidá a,a’-dibrom-m-xylen (0,99 g, 3,75 mmol). Reakční směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku. Pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 0,45 g produktu (výtěžek 91 %) ve formě žlutého oleje.
b) 6-(3,4-Difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-methoxykarbonyl1-(3-( 4-methoxykarbonyl-4-fenyl-4-fenylpiperidin-l-yl)methyl)benzyl-2,4-dimethylpyrimidin • ·
Β · · ·
- 177 • · · · · · fr · fr· • · · · · · * · · ·«· · ♦ · · • · · · · · · · fr fr « fr · « · · · ···· ·»·
Směs žlutého oleje získaného podle předchozího odstavce (0,45 g, 0,97 mmol), 4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidinu (0,42 g, 1,9 mmol), uhličitanu draselného (0,67 g, 4,86 mmol), jodidu sodného (0,14 g, 0,97 mmol) a
1,4-dioxanu (10 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Nerozpuštěná pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,010 g, výtěžek 17 %) ve formě žlutého oleje. Takto získaná volná báze se nechá reagovat se 2 ekvivalenty IM chlorovodíku v diethyletheru, čímž se získá hydrochloridová sůl titulní sloučeniny ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 181 až 183’C.
Analýza pro C35H37F2N3O4.2HC1.1,0H2O:
vypočteno: C 60,69, nalezeno: C 60,73, H 5,97, N N 6,07 5,94
H 5,77,
P ř i k 1 ad 6 1
6-(3,4-Difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,4dimethyl-1-(5-(3-fenylpropylamino)pentyl)pyrimidin
Směs 1-(5-brompentyl)-6-(3,4-difluorfenyl)-1,6dihydro-5-methoxykarbonyl-2,4-dimethylpyrimidinu (0,186 g, 0,433 mmol), 3-fenyl-l-propylaminu (0,12 g, 0,89 mmol), uhličitanu draselného (0,3 g, 2,17 mmol), jodidu sodného (70 mg, 0,46 mmol) a 1,4-dioxanu (8 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Nerozpuštěná pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 20 : 10 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 0,114 g produktu (výtěžek 54 %) ve formě žlutého oleje. Takto získaná volná báze se nechá reagovat se 2 ekvivalenty IM chlorovodíku ·*·» • 9 9 99 9
- 178
v diethyletheru, čímž se získá hydrochloridová sůl titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 95 až 97’C.
Analýza pro C 28H35F 2^3 O2.2HC1. O,5CH2C12:
vypočteno: C 57,15, H 6,39, N 7,02
nalezeno: C 57,09, H 6,65, N 6,85
P ř í k 1 ad 6 2
(+)-6-(3,4-Difluorfenyl)-1,6-dihydro-l-(4-hydroxy-5-(4(2-pyridyl)piperidin-l-yl)pentyl)-5-methoxykarbonyl-2,4dimethylpyrimidin
a) 3-Brompropylepoxid
K roztoku 5-brom-l-pentenu (2,15 g, 14,4 mmol) v dichlormethánu (40 ml) se při 0°C pomalu přidá MCPBA (3,0 g,
17,3 mmol). Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté nalije do směsi ledu a 2N roztoku hydroxidu sodného. Oddělená vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na slikagelu za použití dichlormethánu, jako elučního činidla. Získá se 2,19 g produktu (výtěžek 92 %) ve formě světle žluté kapaliny.
b) 1-(4,5-Epoxypentyl)-6-(3,4-difluorfenyl)-1,6-dihydro-5methoxykarbonyl-2,4-dimethylpyrimidin
K suspenzi natriumhydridu (78 mg, 60% disperse v minerálním oleji) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při 0°C přidá roztok 6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,4-dimethylpyrimidinu (0,5 g, 1,78 mmol) a HMPA (0,3 ml, 1,78 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po 20 minutách se ke vzniklé směsi přidá světle žlutá kapalina získaná podle
- 179 • · · · · · ·· ···· · ···· ···· ··· předchozího odstavce (0,6 g, 3,6 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 5 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 0,4 g produktu (výtěžek 62 %) ve formě žlutého oleje.
c) 6-(3,4-Difluorfenyl)-1,6-dihydro-l-(4-hydroxy-5-(4(2-pyridyl) piperidin-l-yl )pentyl) -5-methoxykarbonyl2,4-dimethylpyrimidin
Směs žlutého oleje získaného podle předchozího odstavce (0,48 g, 1,32 mmol), 4-(2-pyridylJpiperidinu (0,32 g, 1,98 mmol) a 1,4-dioxanu (10 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 80 : 20 (objemově), jako elučního činidla. Získají se všechny čtyři diastereomery ve výtěžku 43 % (0,3 g). Chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografii se oddělí titulní enantiomer, který se převede na hydrochloridovou sůl.
[a]D = 120,6 (c = 0,7, MeOH)
Teplota tání: 163 až 165°C
Analýza pro C29H36F 2N4 O3.3HC1. 0,7CHCl3:
vypočteno: C 49,57, H 5,56, N 7,79
nalezeno: C 49,41, H 5,96, N 7,38
P ř i k 1 ad 6 3
6- (3,4-Dif luorfenyl) -1,6-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,4-dimethyl-1- (5-(4-( 2-pyridyl) piperidin-l-yl) -4-oxo) pentylpyrimidin
180 • · • · · · • · • · · · • ·
K roztoku oxalylchloridu (8 mg, 0,06 mmol) v dichlormethanu (0,25 ml) se při -78°C přidá roztok dimethylsulf oxidu (10 mg, 0,14 mmol) v dichlormethanu (0,3 ml). Po 3 minutách se ke vzniklé směsi přidá roztok 6-(3,4-difluorfenyl ) -1,6-dihydro-l- (4-hydroxy-5- (4- (2-pyridyl)piperidinl-yl)pentyl)-5-methoxykarbonyl-2,4-dimethylpyrimidinu (30 mg, 0,057 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Reakčni směs se míchá dalších 15 minut a poté smísí s triethylaminem (0,04 ml) a v míchání se pokračuje dalších 5 minut. Poté se reakčni směs nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní voda.
Vodná směs se promyje IN hydroxidem sodným a vodou.
Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetátu a 2,0M amoniaku v methanolu v poměru 100 : 20 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 13 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje. Takto získaná volná báze se nechá reagovat se 3 ekvivalenty IM chlorovodíku v diethyletheru, čímž se získá hydrochloridová sůl titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 135 až 137°C.
Analýza pro C29H34F2N4°3,3HCl’2H2O,0'9CH2CF2:
vypočteno: C nalezeno: C 48,11, 47,99, H 5,78, N N 7,51 7,35
H 6,08,
P ř í k 1 ad 6 4
( + )-4-(3,4,5-Trifluorfenyl)-3,4-dihydro-5-methoxykarbonyl6-methyl-3-( 5-(4-( 2-pyridyl)piperidin-l-yl)pentyl-2(lH)pyrimidon
a) 3- (5-Brompentyl )-4-(3,4,5-trif luorf enyl) -3,4-dihydro-5methoxykarbonyl-6-methyl-2(lH)pyrimidon
- 181 • · · ·
K suspenzi natriumhydridu (0,23 g, 60% disperse v minerálním oleji, 5,8 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se při 0°C přidá roztok 6-(3,4,5-trifluorfenyl-1,6-dihydro-2methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methylpyrimidinu (0,6 g, 1,9 mmol) a HMPA (0,33 ml, 1,9 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Ke vzniklé směsi se po 20 minutách přidá 1,5-dibrompentan (1,75 g, 9,4 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté rozloží vodou a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a smísí s 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Okyselená směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, oddělí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 80 : 20 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 0,62 g produktu (výtěžek 73 %) ve formě žlutého oleje.
b) ( + )-4-(3,4,5-Trifluorfenyl)-3,4-dihydro-5-methoxykarbonyl6-methyl-3-(5-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)pentyl-2(1H) pyrimidon
Směs 3-(5-brompentyl)-4-(3,4,5-trifluorfenyl)-3,4dihydro-5-methoxykarbonyl-6-methyl-2(lH)pyrimidonu (0,3 g, 0,7 mmol), 4-(2-pyridyl)piperidinu (0,22 g, 1,4 mmol), uhličitanu draselného (0,5 g, 3,6 mmol), jodidu sodného (0,1 g, 0,7 mmol) a acetonu (20 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Nerozpuštěná pevná látka se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 80 : 20 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 0,3 g (výtěžek 85 %) racemického produktu ve formě žlutého oleje, který se rozdělí chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií, čímž se získá titulní enantiomer, který se převede na hydrochloridovou sůl.
- 182 [a]D = 122 (c = 4,1, MeOH)
Teplota tání: 125 až 127°C
Analýza pro C28H33F3N4°3.2HC1.2H2O·0,2Et2O:
vypočteno: C 52,86, H 6,32, N 8,56 nalezeno: C 52,66, H 6,37, N 8,15
Příklad 65
4-(3,4,5-Trifluorfenyl)-3,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-6methyl-3-(3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyloxykarbonyl)-2(IH)-pyrimidon
a) l-(3-Hydroxypropyl)-4-(2-pyridyl)piperidin
Směs 4-(2-pyridyl)piperidinu (200 mg, 1,23 mmol),
3-brompropanolu (135 ml, 1,49 mmol), uhličitanu draselného (620 mg, 4,49 mmol) a katalytického množství jodidu sodného v acetonu (10 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se přefiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Světle hnědý olejovitý zbytek (324 mg) se rozpustí v chloroformu a vzniklý roztok se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (20 g) za použití ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 20 : 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 166 mg (výtěžek 61 %) světle hnědé pevné látky.
b) 4-(3,4,5-Trifluorfenyl)-3,4-dihydro-5-methoxykarbonyl6-methyl-3-(3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyloxykarbony1)-2(IH)-pyrimidon
Směs l-(3-hydroxypropyl)-4-(2-pyridyl)piperidinu (72 mg, 0,33 mmol) a 4-(3,4,5-trifluorfenyl)-3,4-dihydrl5-methoxykarbonyl-6-methyl-3-(4-nitrofenoxykarbonyl)-2(IH)pyrimidinu (152 mg, 0,33 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (8 ml) se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní
- 183 odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu (18 g) za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 100 : 3 : 3, jako elučního činidla. Získaná špinavě bílá pevná látka (133 mg, 75 %) se rozpustí v dichlormethanu a dichlormethanový roztok se smísí s IM chlorovodíkem v diethyletheru (0,6 ml). Získá se špinavě bílá pevná látka o teplotě tání 154°C (za rozkladu).
Analýza pro C 27H29F 3N4 O5.2HC1. 2H2O:
vypočteno: C 49,47, H 5,38, N 8,55
nalezeno: C 49,48, H 5,16, N 8,35
P ř i k 1 ad 6 6
Hydrochlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-[4-kyano-4-(fenyl)cyklohex-l-yl]ethyl}karboxamido-5-methoxykarbonyl-4methoxymethyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oxopyrimidinu
a) 2-[4-Kyano-4-(fenyl)cyklohex-l-yl]ethylamin
Směs 4-fenyl-4-kyanocyklohexanonu (5,00 g, 25,09 mmol), ethylendiaminu (5,58) a p-toluensulfonové kyseliny v benzenu (200 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku za použití Dean-Starkova odlučovače, kterým se odstraňuje vznikající voda. Poté se z reakční směsi odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v methanolu. Methanolický roztok se ochladí na 0°C a po částech se k němu přidá tetrahydroboritan sodný (1,5 g). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml), dichlormethanový roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného (2 x 200 ml), vysuší síranem sodným a odpaří se z něj rozpouštědlo. Zbytek se vysuší za vakua, čímž se získá olejovitý produkt (5,2 g). 1H NMR ukáže, že byl získán čistý produkt, který obsahuje
184 cis- a trans-isomer v poměru asi 9:1. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni jako takového
b) Hydrochlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[4-kyano-4(fenyl) cyklohex-l-yl ] ethyl} karboxamido-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-6- (3,4-difluorfenyl) -2-oxopyrimidinu
Roztok (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-2methoxy-5-methoxykarbonyl-4-methoxymethyl-l-( 4-nitrof enoxy)karbonylpyrimidinu (0,220 g, 0,448 mmol), 2-[4-kyano-4(fenyl)cyklohex-l-yl]ethylaminu (0,130 g, 0,538 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidají 2 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se míchá další 1 hodinu a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu draselného a extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se z nich rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 90 : 8 : 4, jako elučního činidla. Získají se dva možné isomery v tomto pořadí: nejprve se získá méně polární sloučenina, jako minoritní produkt a poté polárnější sloučenina, jako hlavní složka (výtěžky: 16 mg minoritního produktu a 160 mg hlavního isomeru). Odpovídající hydrochloridové soli se získají reakcí příslušných volných bází s IN chlorovodíkem v diethyletheru.
Hydrochloridová sůl minoritního isomeru:
teplota tání: 124 až 126°C [a]D = +112 (c = 0,21 g ve 100 ml CHC13)
Analýza pro C30H34N5O5F2C1.0,5CHCl3.0,5Et2O:
vypočteno: C 54,61, H 5,57, N 9,80 nalezeno: C 54,43, H 5,29, N 9,54
- 185
Hydrochloridová sůl hlavního isomeru: teplota tání: 136 až 138°C [a]D = +142 (c = 0,21 g ve 100 ml CHC13) Analýza pro C30H34N505F2C1.0,4CHC13:
vypočteno: C 54,84, H 5,21, N 10,52
nalezeno: C 55,16, H 5,39, N 10,42
P ř i k 1 ad 6 7
Prostředek pro orální podávání
100 mg některé ze sloučenin podle vynálezu popsaných výše se smísí s dostatečným množstvím jemně rozdělené laktosy do 580 až 590 mg celkové hmotnosti a vzniklou směsí se naplní tvrdé želatinové kapsle velikosti 0.
Farmakologické profily sloučenin v klonovaných adrenergických receptorech člověka
Vazebná afinita zvolených sloučenin podle vynálezu se měří u šesti klonovaných lidských receptorů podtypu a-1 a a-2 a u vápníkového kanálu typu L. Protokoly pro tyto experimenty jsou uvedeny dále.
Protokol pro stanovení síly a-^-antagonistů
Účinnost sloučenin na různých lidských receptorech se stanovuje in vitro za použití kultitovaných buněčných linií, které selektivně exprimují receptor, který je předmětem zájmu. Tyto buněčné linie se připraví transfekcí klonované cDNA nebo klonované genomové DNA nebo konstruktů obsahujících jak genomovou DNA, tak cDNA, kódující a-adrenergické receptory člověka za použití následujícího postupu.
* ·
- 186 • · ··· · · · · · * · ···· ··«· ·· a1A-Adrenergický receptor člověka
Celá kódující oblast alA (1719 bp) včetně 150 bp 5' nepřeložené sekvence (5' UT) a 300 bp 3' nepřeložené sekvence (3' UT) se klonuje do míst BamHI a Clal polylinkerem modifikovaného eukaryontního expresního vektoru pCEXV-3, označovaného názvem EXJ.HR. Tento konstrukt zahrnuje ligaci částečně se překrývajících klonů lidské lymfocytové genomové a hippokampální cDNA: 5’ sekvence jsou obsaženy v l,2kb genomovém fragmentu Smal-Shol (pro subklonování se místo vnitřního místa Smál pocházejícího z insertu použije místa BamHI pocházejícího z vektoru) a 3' sekvence jsou obsaženy v l,3kb fragmentu cDNA Xhol-Clal (místo Clal pochází z polylinkeru vektoru). Stabilní buněčné linie se získají kotransfekcí s plasmidem αΙΑ/EXJ (expresní vektor obsahující gen alA receptoru) a plasmidem pGCcos3neo (plasmid obsahující gen aminoglykosid transferasy) do buněk LM(tk-), CHO a NIH3T3 za použití techniky s fosforečnanem vápenatým. Buňky se nechají růst v kontrolovaném prostředí (37°C, 5 % oxidu uhličitého) v podobě monovrstvy v Dulbeccem modifikovaném Eaglově médiu (Gibco, Grand Island, NY, USA) s obsahem glukosy (25mM) a doplněném 10 % telecího séra,
100 U/ml penicilinu G a 100 μg/ml streptomycin sulfátu. Stabilní klony se potom podrobí selekci na resistenci vůči antibiotiku G-418 (1 mg/ml) sklidí se membrány a stanoví se jejich schopnost vázat [3H]prazosyn, způsobem popsaným dále (viz část Stanovení vazby radioligandu).
a1B-Adrenergický receptor člověka
Celá kódující oblast alB (1563 bp) včetně 200 bp 5' nepřeložené sekvence (5' UT) a 600 bp 3' nepřeložené sekvence (3' UT) se klonuje do místa EcoRI eukaryontního expresního vektoru pCEXV-3. Tento konstrukt zahrnuje ligaci cDNA fragmentu z mozkového kmene o úplné délce, který obsa• · · · • ·
- 187 -
huje místo EcoRI, z lambda Zap II do expresního vektoru. Selekce stabilních buněčných linií se provede výše uvedeným způsobem.
alc-Adrenergický receptor člověka
Celá kódující oblast alC (1401 bp) včetně 400 bp 5' nepřeložené sekvence (5' UT) a 200 bp 3' nepřeložené sekvence (3' UT) se klonuje do místa KpnI polylinkerem modifikovaného eukaryontního expresního vektoru pCEXV-3, označovaného názvem EXJ.RH. Tento konstrukt zahrnuje ligaci tří částečně se překrývajících fragmentů: 5' 0,6kb HincII genomového klonu, centrálního l,8kb EcoRI hippokampálního cDNA klonu a 3' 0,6kb Pstl genomového klonu. Hippokampální cDNA fragment se překrývá s 5’ a 3’ genomovými klony, takže se pro ligaci použije místa HincII (u 5' konce) a místa Pstl (u 3' konce) cDNA klonu. Tento klon o úplné délce se klonuje do místa KpnI expresního vektoru za použití 5' a 3' KpnI míst fragmentu, pocházejícího z vektoru (tj. pBluescript) a 3' nepřeložených sekvencí. Stabilní buněčné linie se získají selekcí popsanou výše.
Stanovení vazby radioligandu
Transfekované buňky z kultivačních nádob se seškrábnou do 5 ml 5mM Tris HCI, 5mM EDTA o pH 7,5 a podrobí lysi působením ultrazvuku. Buněčné lysáty se 5 minut odstředují při 4’C a frekvenci otáčení 1000 min“1 a získaný supernatant se znovu odstřečřuje 20 minut při 4‘C a frekvenci otáčení 30 000 min-1. Peleta se suspenduje v 50mM Tris HCI, lmM chloridu hořečnatém a 0,1% kyselině askorbové při pH 7,5. Vazba αΐ-antagonisty [3H]prazosynu (0,5nM, specifická aktivita 76,2 Ci/mmol) k membránovému přípravku z buněk LM(tk-) se provádí v konečném objemu 0,25 ml a inkubace se provádí 20 minut při 37°C. Nespecifická vazba se stanoví za
• ·
188 přítomnosti ΙΟμΜ fentolaminu. Reakce se zastaví filtrací přes filtr GF/B za použití zařízení Cell Harvester. Inhibiční experimenty, které rutinně zahrnují 7 koncentrací zkoušených sloučenin, se analyzují za použití počítačového programu pro proložení nelineární regresní křivky. Tak se získají hodnoty K^.
a2-Adrenergické receptory člověka
Pro stanovení síly o^-antagonistů na a2-receptorech se použije buněčných linií LM(tk-) stabilně transfekovaných geny kódujícími α2Α, a2B a a2c~receptor. Buněčná linie exprimující a2A receptor byla označena názvem L-a2A a byla uložena ve sbírce ATCC 6. listopadu 1992 pod přírůstkovým číslem CRL 11180. Buněčná linie exprimující α2β receptor byla označena názvem L-NGC-a2B a byla uložena ve sbírce ATCC 25. října 1989 pod přírůstkovým číslem CRL 10275. Buněčná linie exprimující ot2C receptor byla označena názvem L-a2c a byla uložena ve sbírce ATCC 6. listopadu 1992 pod přírůstkovým číslem CRL 11181. Buněčné lysáty se připraví způsobem popsaným výše (viz Stanovení vazby radioligandu) a suspendují ve 25mM glycylglycinovém pufru (pH 7,6, teplota místnosti). Rovnovážné kompetitivní vazebné stanovení se provádí za použití [3H]-rauwolscinu (0,5nM) a nespecifická vazba se stanoví za použití inkubace s ΙΟμΜ fentolaminem. Vázaný radioligand se oddělí filtrací na filtrech GF/B za použití zařízení Cell Harvester.
Stanovení aktivity aj-antagonistů na vápníkových kanálech
Síla α-j^-antagonistů na vápníkových kanálech se stanoví kompetitivními vazebnými zkouškami [3H]nitrendipinu na membránové fragmenty krysího srdečního svalu v podstatě způsobem popsaným v publikaci Glossman a Ferri, Methods in Enzymology 109: 519 až 550, 1985). Tyto zkoušky • ·
- 189
lze v krátkosti popsat takto: Tkáň se rozmělní a homogenizuje v 50mM Tris HCI (pH 7,4) s obsahem fenylmethylsulfonylfluoridu (O,lmM), homogenát se centrifuguje 15 minut při 1000 g a získaný supernatant se znovu centrifuguje 15 minut při 45 000 g. Peleta z druhého odstřelování se suspenduje v pufru a znovu centrifuguje. Alikvotní vzorky membránového proteinu se 30 minut inkubují při 37 °C za přítomnosti [3H]intrendipinu (lmM) a nespecifická vazba se stanoví za přítomnosti ΙΟμΜ nifedipinu. Vázaný radioligand se oddělí filtrací na filtrech GF/B za použití zařízení Cell
Harvester.
Sloučeniny popsané výše se zkoušejí za použití klonovaných lidských α-adrenergických receptorů a krysího vápníkového kanálu. Zjistilo se, že přednostní sloučeniny jsou selektivními alc-antagonisty. Vazebné afinity sloučenin 19 až 23 jsou ilustrovány v následující tabulce.
Vazebné afinity sloučenin 19 až 23 na klonovaných lidských α1Α' α1Β a alC receptorů
Příklad hala halb hale
pKi SEM n pKi SEM n pKi SEM n
19 6,14 0,02 3 6,21 0,09 3 9,74 0,02 3
20 6,46 0,04 3 6,59 0,08 3 9,68 0,05 3
21 6,01 0,03 3 6,33 0,06 3 9,41 0,09 3
22 6,24 0,06 3 6,37 0,06 3 9,54 0,09 3
23 6,17 0,04 4 6,32 0,06 4 8,99 0,12 4
h = lidský • · · · • ·
- 190
E = H. 4-MeO-Ph
Ph
Schéma 1
Obecné schéma syntézy piperidinových postranních řetězců
Γ\
O
Cí
K t>ří cd •3
Ό cd
ft s
Q o
<
O o
<
Cí
O
Cí ffl
O
Λ4 *-r-l >ří ft ří
5» β
•rH ϋ
φ >o o
co o
ft ř» tí »Φ cí m
TT cd
E
Φ
Λ
O ω
ň >>
co cd
E φ
Λ o
co 'Φ
C
Φ
Φ £>
O
- 192 • · · · · · · » · · · * · ···· · · · · · · ·
fe o
<
O ctí
Z fe ffi
E cd
Λ
O
ÍH a
CM
O
CM ffi
O
CO o
o sa cd
Z »ed •rH
E
ÍH <2
ÍH
O
Í-H o
r—4 >>
c eS «Μ
O
ÍH >>
i r-4
I ti
ÍH
Φ a
*rM a
r—H ř» ti φ
«4-1
I
I s3 o
ÍH
Ctí >» X o 43 fe
E
H
O
K
OQ syntézy pro příklad 14
J Z CO CO cd cd
E E φ φ 43 43 <N ¢0
- 193 • · • · · · • ·
ο φ syntézy pro příklady 14a a 14b
- 194 • » «·· · · · «*'» ···· · · · · * «
Ηθ~—“
Δ
Piperidin, HOAc isopropylalkohol
1. 4-Nitrofenylchlorformiát, NaHCO^, CHgClg, HgO
2. 3-( (4-Methoxykarbonyl-4-fenyl)piperidin-l-yl)propylamin
3. 6N HCI
4. NaOH, aceton
5. DMAPECD, DMAP, NHg, CH2C12
Schéma 4
Schéma syntézy pro příklad 19
- 195 ·· ···· • · · · · ·
1. 4-Nitrofenylchlorformiát, DMAP, THF
2. 3-( (4-Methoxykarbonyl-4-fenyl)piperidin-l-yl)propylamin
3. 6N HCI
4. H2, Pd-C, MeOH
5. DMAPECD, DMAP, NH^OH, CH2C12
Schéma 5
Schéma syntézy pro příklad 20 • · · · · • ·
HO
1) Na2CO3, BnCI ---►
2) SOCI., MeOH
81% lJkonc. H2SO4, RT ---2) MeúH, H*
44%
I
Bn
196
r.
I
Bn
Bn
1)
2)
3) h2, Pd(OH)2/c. 1,35 MPa
Βγ'^-^ΝΗΒΟΟ
K2CO3. Dioxan, reflux —_—- . »
70%
TPA. CHjCIj, 983:
NH.
Schéma 6
Schéma pro přípravu 3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propylaminu (příklad 21, část d) • · · · • * • « · · · ·
1. NaOAc, DMF
2. 4-nitrofenylchlorformiát, NaHCOg, HgO
3. 3-((4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propylamin, CHgClg
4. 6N HC1/THF
Schéma 7
Schéma syntézy pro příklad 21
- 198
1. NaOAc, DMF
2. 4-Nitrochlorformiát, NaHCOg , CHgClg, HgO
3. 3-((4-(2-Pyridyl)piperidin-l-yl)propylamin, CH2C12
4. 6N HC1/THF
Schéma 8
Schéma syntézy pro příklad 22 • · · ·
- 199
1. (a) T-BuOK, DMF, 0°C; (b) TsOH.HgO, DMF, 100-120°C
2. NaH, THF, reflux
3. 4-Methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin, I^CO^ , Nal,
1,4-dioxan, reflux
Schéma 9
Schéma syntézy pro příklad 23
Obecné schéma syntézy pro příklady 24, 47, 48, 49, 50
- 201 -
υ
O
Schéma 11
Příprava sloučenin podle přikladu 35 • · · ·
schéma syntézy sloučenin z příkladů 36, 37, 41, 43, 45, 46, 53 • · • · tt • · · · • ·
Příprava sloučenin podle příkladu 43, část 1
- 204 • · · · φ · • · • ·
Příprava sloučenin podle příkladu 43 - část 2
- 205 • · • · · ·
Schéma 14
Příprava sloučenin, podle příkladu 28 - část 1 • · · ·
- 206 os \
zx
Schéma 14 (pokračování)
Příprava sloučenin podle příkladu 28 - část 2 • * • ·
- 207 -
X o o <U CM
CL 4J Cd
ÍM QJ
X X z o II II x x σι o cu m
Ό Ό cti cti r—>
‘M >ř-l >ÍH X X
X
O fl z
Q Q \
G co *.
X u o Z Q X • Cd · csi tn zx
o co
Cti
\
Schéma 15
Příprava podle příkladů 29 /
• · · · • 9
- 208 • · b · ·
Β »» • · · · • · « • « · ·
t03 cC
Schéma 16
Příprava podle příkladů 25, 26 • · ···· • · · · · ·
Příprava podle příkladů 31, 32, 33 • · • · • *
- 210 -
o
Schéma 18
Příprava podle příkladů 39 • · · · • · • · · · • · • ·
- 211 \
o
Schéma 19
Příprava podle příkladu 38
- 212 • · • · · · • · · ·
Schéma 20
Příprava podle příkladů 44
- 213
1. (a) KtBuO, DMF; (b) TsOH.ř^O, DMF, 100-110°C
2. (a) NaH, THF, 1,5-dibrompentan; (b) 4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin, KgCOg, dioxan
3. (a) H2, Pd/C, MeOH; (b) CHgNH^ DMAPECD, CH2CH2
4. NaH, ClCl2Me, THF
5. (a) H„, Pd/C, MeOH; (b) 3-(4-methoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin, DMAPECD, CHgClg
Schéma 21 -část 2
Schéma syntézy podle příkladů 55, 56 a 57 σ(+)-mandlová Benzoyl- PBl kyselina _ fy chlorid
H H i
Bz
Schéma 21 - část 1
Syntéza (S)-(-)-2-methyl-l,5-dibrompentanu (Thurkauf et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 5466 - 5467) • · · ·
- 214
1. mCPBA, CH2C12
2. 4-(2-Pyridyl)piperidin, dioxan
3. Oxalylchlorid, MDSO, CHgClg
Schéma 22
Schéma syntézy podle příkladů 62 a 63

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Dihydropyrimidinové sloučeniny obecných vzorců kde
    A představuje skupinu obecného nebo kde • ·
    - 217
    Υχ, Υ2' Υ3' γ4 a γ5 Představuje každý nezávisle atom vodíku;
    alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu, vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu, vždy se
  2. 2 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu, vždy se
  3. 3 až 7 atomy uhlíku; atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; skupinu vzorce -N02, -N3, -CN, -0R3, -OCOR3, -COR3, -CONHR3, -CON(R3)2 nebo -COOR3; nebo kterékoliv dva ze zbytků Υχ, Y2, Y3,
    Y4 a Y5, které jsou vázány k sousedním atomům uhlíku, tvoří methylendioxyskupinu;
    X přestavuje atom síry nebo kyslíku nebo skupinu
    NR3;
    Rj představuje atom vodíku; skupinu -N02 nebo -CN;
    alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce —N (R3 ) 2 , —0R3 t ** (CH2) pOR3 , — COR3 , — CO2R3 nebo -con(r3)2;
    R2 představuje atom vodíku; alkylskupinu, hydroxyalkylskupinu, alkoxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alki- 218 • · · · • · • · · · nylskupinu, vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; cykloalkylalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; cykloalkylmonofluoralkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylpolyfluoralkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu vzorce -CN; -CH2XR3, -CH2X(CH2)pNHR3, -(CH2)nNHR3, -CH2X(CH2)pN(R3)2, -CH2X(CH2)pN3, -CH2X(CH2)pNHCXR7 nebo -0R3; kde p představuje nezávisle při každém svém výskytu celé číslo 1 až 7;
    n představuje nezávisle při každém svém výskytu celé číslo 0 až 5;
    R3 představuje nezávisle při každém svém výskytu atom vodíku; alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvěteným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku;
    R4 představuje skupinu obecného vzorce • · * · · · • · · · · · • · ···· ···· »··
    - 219 - ............
    • · · ·
    - 220
    R R — ch2 [|j—z—É-
    R?
    R
    R o
    • ·
    - 221
    Z-fď-v-tt-Rí
    R, kde představuje alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku; nebo skupinu CH2, 0, CO, C02, CONR3, S, SO, S02 nebo NR3;
    představuje při každém svém výskytu nezávisle skupinu CH2, O, S, NR3, CO nebo CS;
    představuje skupinu vzorce C=0 nebo C=NOR3; substituovanou nebo nesubstituovanou fenylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrrylskupinu, naftylskupinu, indolylskupinu, imidazolylskupinu, benzofurazanylskupinu, benzofuranylskupinu nebo benzimidazolylskupinu, kde fenylskupina, pyridylskupina, thienylskupina, furylskupina, pyrazinylskupina, pyrrylskupina, naftylskupina, indolylskupina, imidazolyl• · • · · · • »
    - 222 skupina, benzofurazanylskupina, benzofuranylskupina nebo benzimidazolylskupina je substituována vodíkem, fluorem, chlorem, bromem, jodem, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, monofluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, polyfluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkenylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, monofluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, polyfluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce —N(R3)2/ —0R3 f “COR3, —CO2R3 nebo —CON(R3)2*
    V představuje při každém svém výskytu nezávisle O, S,
    CRgR·^, c (R2) 2 nebo NR2;
    m představuje nezávisle při každém svém výskytu celé číslo 0 až 3;
    o představuje celé číslo 1 až 3;
    R představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku; atom fluoru; alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; nebo skupinu vzorce -N(R3)2, -N02, -CN, -CO2R3 nebo -OR3;
    • ·
    - 223 • · ·»· a · · ··>·« · • · · » · · · * »*·
    R5 představuje atom vodíku; alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; fenylskupinu, thiofenylskupinu, pyridylskupinu, pyrrylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, indolylskupinu nebo skupinu vzorce -COOR3, -COR3, -CONHR3, -CN nebo 0R3;
    R6 představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku, alkylskupinu, hydroxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu, alkoxyalkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo -0R3;
    R7 představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou benzylskupinu, benzoylskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrrylskupinu, naftylskupinu, indolylskupinu, imidazolylskupinu, benzofurazanylskupinu, benzofuranylskupinu, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupinu, kde benzylskupina, benzoylskupina, fenylskupina, pyridylskupina, thienylskupina, furylskupina, pyrazinylskupinu, pyrrylskupina, naftylskupina, indolylsku·· »··· » · · · · · • ·
    - 224 • · · · « » » • · · · * · ί • · · · · · ·· • · · · * · · · pina, imidazolylskupina, benzofurazanylskupina, benzofuranylskupina, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupina je substituována vodíkem, fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, monofluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, polyfluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkenylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, monofluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, polyfluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -N(R3)2, -0R3, -COR3, -CO2R3 nebo -CON(R3)2; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; nesubstituovanou nebo substituovanou alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku, kde alkylová, monofluoralkylová, polyfluoralkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina jsou substituovány vodíkem, fenylskupinou, pyridylskupinou, thienylskupinou, furylskupinou, pyrazinylskupinou, pyrrylskupinou, naftylskupinou, indolylskupinou, imidazolylskupinou, benzofurazanylskupinou, benzofuranylskupinou nebo benzimidazolylskupinou; a • · · ·
    - 225 R8 představuje atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou benzylskupinu, benzoylskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrrylskupinu, naftylskupinu, indolylskupinu, imidazolylskupinu, benzofurazanylskupinu, benzofuranylskupinu, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupinu, kde benzylskupina, benzoylskupina, fenylskupina, pyridylskupina, thienylskupina, furylskupina, pyrazinylskupinu, pyrrylskupina, naftylskupina, indolylskupina, imidazolylskupina, benzofurazanylskupina, benzofuranylskupina, benzimidazolylskupina nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupina je substituována vodíkem, fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, monofluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, polyfluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkenylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, monofluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, polyfluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -N(R3)2/ -0R3, -COR3, -CO2R3 nebo -CON(R3)2; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; nesubstituovanou nebo substituovanou alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu nebo
    226 cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku, kde alkylová, monofluoralkylová, polyfluoralkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina jsou substituovány vodíkem fenylskupinou, pyridylskupinou, thienylskupinou, furylskupinou, pyrazinylskupinou, pyrrylskupinou, naftylskupinou, indolylskupinou, imidazolylskupinou, benzofurazanylskupinou, benzofuranylskupinou, benzimidazolylskupinou nebo skupinou vzorce —N (R3 ) 2 t ”N02 , — CN, CO2R2 , —0R3 t a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    1 v podobě
    Dihydropyrimidinové (-)-enantiomerů.
    sloučeniny podle nároku
    1 v podobě
    Dihydropyrimidinové (+)-enantiomerů.
    sloučeniny podle nároku
  4. 4. Dihydropyrimidinové obecného vzorce sloučeniny podle nároku 1
    X • · • · · · · · • · · · • · • ·
    - 227 • sí · · · · · ···· · • · · ···· ·«·
  5. 5. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce
  6. 6. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce kde V představuje skupinu vzorce CR^R? nebo NR? a p představuje číslo 1 až 3.
  7. 7. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 6, zvolené ze souboru zahrnujícího sloučeniny vzorců
    - 228 ·· ···· · a • · 9 · · 9 9 9 ···· « • · · · fl * · · ···
    - 229 -
    230 • · • · ·
    231
    F
    O
  8. 8. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 4 vzorce
    232
    10. Dihydropyrimidinová sloučenina podle nároku 9 vzorce obecného
    11. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 vzorce
    12. Dihydropyrimidinová sloučenina podle nároku 11 vzorce • · • ·
    - 233
    13. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1
    14. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 13 obecného vzorce
    15. Dihydropyrimidinová sloučenina podle nároku 14 vzorce • · · · · · · · ···« • · · · ···· ··
    - 234 obecného
    17. Dihydropyrimidinová sloučenina podle nároku 16 vzorce obecného
    18. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 16 vzorce
    Rc
    R
    235
    19. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 18 obecného vzorce kde R5 představuje skupinu -CO2CH3 nebo atom vodíku.
    20. Dihydropyrimidinové sloučeniny obecných vzorců • · · · · · • · ···· ··
    - 236 - ·..··..* ·..··..·
    Υχ, γ2, γ3, Υ4 a γ5 představuje každý nezávisle atom vodíku;
    alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu, vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu, vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu, vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; skupinu vzorce -NO2, -N3, -CN, -or4, -ocor4, -cor4, -conhr4, -con(r4)2 nebo -COOR4; nebo kterékoliv dva ze zbytků Y-^, Y2, Y3,
    Y4 a Y5, které jsou vázány k sousedním atomům uhlíku, tvoří methylendioxyskupinu;
    X představuje atom síry nebo kyslíku nebo skupinu NR4;
    B představuje atom vodíku; alkylskupinu, monofluoralkylskupinu, polyfluoralkylskupinu, alkoxyskupinu nebo thioalkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu
    - 237 se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným; nebo skupinu vzorce -SCH2CgH4OR4, -(CH2)nC6H5, -CH2X(CH2)nNHR4, -(CH2)nNHR4 nebo -0R4 ;
    R^ představuje atom vodíku; skupinu -N02 nebo -CN;
    alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce “N(R4)2, ”0^4 z ”(CH2)pOR4, —COR4, —CO2R4 nebo -CON(R4)2;
    R2 představuje atom vodíku; alkylskupinu, hydroxyalkylskupinu, alkoxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a s řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; cykloalkylalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; cykloalkylmonofluoralkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylpolyfluoralkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části; nebo skupinu vzorce -CN; -CH2XR4,
    -CH2X(CH2)pNHR4, -(CH2)nNHR4, -CH2X(CH2)pN(R4)2,
    -CH2X(CH2)pN3, -CH2X(CH2)pNHCXR7 nebo -OR4; kde
    - 238 • · • · « · • · · · p představuje nezávisle při každém svém výskytu celé číslo 1 až 7;
    n představuje nezávisle při každém svém výskytu celé číslo 0 až 5;
    R3 představuje skupinu obecného vzorce r7
    - 239
    R **« « · < «
  9. 9 9 9·» · * *
    - 240 nebo
    EV» kde
    Z představuje aikenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku; nebo skupinu CH2, O, CO, C02, CONR4, S, SO, S02 nebo NR4;
    D představuje při každém svém výskytu nezávisle skupinu CH2, 0, S, NR4, CO nebo CS;
    W představuje skupinu vzorce C=0 nebo C=NOR4; substituovanou nebo nesubstituovanou fenylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrrylskupinu, naftylskupinu, indolylskupinu, imidazolylskupinu, benzofurazanylskupinu, benzofuranylskupinu nebo benzimidazolylskupinu, kde fenylskupina, pyridylskupina, thienylskupina, furylskupina, pyrazinylskupina, pyrrylskupina, naftylskupina, indolylskupina, imidazolylskupina, benzofurazanylskupina, benzofuranylskupina nebo benzimidazolylskupina je substituována vodíkem, fluorem, chlorem, bromem, jodem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, monofluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, polyfluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkenylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinou
    - 241 ·· «··· ·· ···· se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, monofluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, polyfluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce -n(r4)2, -or4, -cor4, -co2r4 nebo -con(r4)2;
    V představuje při každém svém výskytu nezávisle O, S,
    CRgRy, C(R7)2 nebo NR7;
    m představuje při každém svém výskytu nezávisle celé číslo 0 až 3;
    o představuje celé číslo 1 až 3;
    R představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku; atom fluoru; alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; nebo skupinu vzorce -N(R4)2, -NO2, -CN, -CO2R4 nebo -0R4; kde
    R4 představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku, alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku;
    • · • · ···· ·· • ·
    - 242
    R5 představuje atom vodíku; alkylskupinu, monofluoralkyl skupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku; fenylskupinu, thienylskupinu, pyridylskupinu, pyrrylskupinu, furylskupinu, imidazolylskupinu, indolylskupinu nebo skupinu vzorce -COOR4, -COR4, -CONHR4, -CN nebo or4;
    Rg představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku, alkylskupinu, hydroxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu, alkoxyalkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu, monofluorcykloalkylskupinu, polyfluorcykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu 0R4;
    R7 představuje při každém svém výskytu nezávisle atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou benzylskupinu, benzoylskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrrylskupinu, naftylskupinu, indolylskupinu, imidazolylskupinu, benzofurazanylskupinu, benzofuranylskupinu, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupinu, kde benzylskupina, benzoylskupina, fenylskupina, pyridylskupina, thienylskupina, furylskupina, pyrazinylskupinu, pyrrylskupina, naftylskupina, indolylskupina, imidazolyl• · · · skupina, benzofurazanylskupina, benzfuranylskupina, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupina je substituována atomem vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, monofluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, polyfluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkenylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, monofluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, polyfluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -N(R4)2, -0R4, -COR4, -CO2R4 nebo -CON(R4)2; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; nesubstituovanou nebo substituovanou alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu nebo cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku, kde alkylová, monofluoralkylová, polyfluoralkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkylová nebo cykloalkenylová skupina jsou substituovány vodíkem, fenylskupinou, pyridylskupinou, thienylskupinou, fůrylskupinou, pyrazinylskupinou, pyrrylskupinou, naftylskupinou, indolylskupinou, imidazolylskupinou, benzofurazanylskupinou, benzofuranylskupinou nebo benzimidazolylskupinou; a ···· «··· ···
    244
    R8 představuje atom vodíku; substituovanou nebo nesubstituovanou benzylskupinu, benzoylskupinu, fenylskupinu, pyridylskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, pyrazinylskupinu, pyrrylskupinu, naftylskupinu, indolylskupinu, imidazolylskupinu, benzofurazanylskupinu, benzofuranylskupinu, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupinu, kde benzylskupina, benzoylskupina, fenylskupina, pyridylskupina, thienylskupina, furylskupina, pyrazinylskupinu, pyrrylskupina, naftylskupina, indolylskupina, imidazolylskupina, benzofurazanylskupina, benzofuranylskupina, benzimidazolylskupinu nebo 2-keto-l-benzimidazolinylskupina je substituována atomem vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, monofluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, polyfluoralkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkenylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, alkinylskupinou se 2 až 7 atomy uhlíku s řetězcem přímým nebo rozvětveným, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, monofluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, polyfluorcykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce -N(R4)2, -0R4, -COR4, -CO2R4 nebo -CON(R4)2; substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu, monofluoralkylskupinu nebo polyfluoralkylskupinu vždy s 1 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; nesubstituovanou nebo substituovanou alkenylskupinu nebo alkinylskupinu vždy se 2 až 7 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným; cykloalkylskupinu nebo • · · · • ·
    - 245 cykloalkenylskupinu vždy se 3 až 7 atomy uhlíku, kde alkylová, monofluoralkylová, polyfluoralkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkylové nebo cykloalkenylová skupina jsou substituovány vodíkem, fenylskupinou, pyridylskupinou, thienylskupinou, furylskupinou, pyrazinylskupinou, pyrrylskupinou, naftylskupinou, indolylskupinou, imidazolylskupinou, benzofurazanylskupinou, benzofuranylskupinou, benzimidazolylskupinou nebo skupinou vzorce -n(r4)2, -no2, -CN, -co2r4, -or4;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    21. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 20 v podobě (-)-enantiomerů.
    22. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 20 v podobě (+)-enantiomerů.
    23. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 20 obecného vzorce
    246
    24. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 23
    25. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 24 zvolené ze souboru zahrnujícího sloučeniny obecných vzorců
    247
    26. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 20 obecného vzorce
    27. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 26 obecného vzorce
    28. Dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 27 kde R5 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -CO2CH3.
    - 248
    29. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 20 a farmaceuticky vhodný nosič.
    • · · ·· · · * · · • · · · · · · · ···· · ···· ···· · · ·
    30. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství představuje množství v rozmezí od asi 0,01 do asi 500 mg.
    31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství představuje množství v rozmezí od asi 0,1 do asi 60 mg.
    32. Farmaceutický prostředek podle nároku 31, vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství představuje množství v rozmezí od asi 1 do asi 20 mg.
    33. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že nosič je kapalný a prostředek má podobu roztoku.
    34. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že nosič je pevný a prostředek má podobu tablety.
    35. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že nosič je gelovitý a prostředek má podobu čípku.
    36. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 29 až 35, vyznačující se tím, že dihydropyrimidinová sloučenina přídavně nevyvolává pokles
    - 249 krevního tlaku při dávkování, které je účinné pro dosažení úlevy při benigní hyperplasii prostaty.
    37. Farmaceutický prostředek podle nároku 36, vyznačující se tím, že dihydropyrimidinová sloučenina přídavně nevyvolává pokles krevního tlaku u krysy při dávkování 10 μg sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti.
    38. Způsob léčení subjektu postiženého benigní hyperplasii prostaty, vyznačující se tím, že se tomuto subjektu podá dihydropyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 nebo 20 v množství účinném pro léčení benigní hyperplasie prostaty.
    39. Způsob podle nároku 38, vyznačuj ící se t í m , že dihydropyrimidinová sloučenina přídavně nevyvolává pokles krevního tlaku při dávkování, které je účinné pro dosažení úlevy při benigní hyperplasii prostaty.
    40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se t i m , že dihydropyrimidinová sloučenina přídavně nevyvolává pokles krevního tlaku u krysy při dávkování 10 μg sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti.
    41. Způsob podle nároku 38, vyznačující se t í m , že dihydropyrimidinová sloučenina léčí benigní hyperplasii prostaty relaxací tkáně dolního močového traktu.
    42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se t i m , že tkání dolního močového traktu je hladký sval močové trubice.
    43. Způsob léčení subjektu postiženého vysokým intraokulárním tlakem, vyznačující se
    250 tím, že se tomuto subjektu podá dihydropyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 nebo 20 v množství účinném pro snižování intraokulárního tlaku.
    44. Způsob léčení subjektu postiženého poruchou spojenou s vysokou hodnotou cholesterolu, vyznačující se tím, že se takovému subjektu podává dihydropyrimidinová sloučenina podle některého z nároků l nebo 20 v množství účinném pro inhibicí syntézy cholesterolu.
    45. Způsob léčby chorob, které jsou susceptibilní vůči léčbě na bázi antagonizace alc receptoru, vyznačující se tím, že se subjektu podává dihydropyrimidinová sloučenina podle některého z nároku 1 nebo 20 v množství účinném pro léčbu takové choroby.
    46. Způsob léčení subjektu postiženého impotencí, vyznačující se tím, že se takovému subjektu podává dihydropyrimidinová sloučenina podle některého z nároku 1 nebo 20 v množství účinném pro léčbu impotence.
    47. Způsob léčení subjektu postiženého sympaticky zprostředkovanou bolestí, vyznačující se tím, že se takovému subjektu podává dihydropyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 nebo 20 v množství účinném pro léčbu sympaticky zprostředkované bolesti.
    48. Způsob léčení subjektu postiženému srdeční arrhytmií, vyznačující se tím, že se takovému subjektu podává dihydropyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 nebo 20 v množství účinném pro léčbu srdeční arrhytmie.
    - 251 • · ··· · ······ · • · · · · · · · ···
    49. Způsob léčení subjektu postiženého benigní hyperplasií prostaty, vyznačující se tím, že se tomuto subjektu podá dihydropyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 7, 10, 12, 15, 17 nebo 25 v množství účinném pro léčení benigní hyperplasie prostaty.
    50. Způsob podle nároku 49, vyznačující se t í m , že dihydropyrimidinová sloučenina léčí benigní hyperplasií prostaty relaxací tkáně dolního močového traktu.
    51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se t í m , že tkání dolního močového traktu je hladký sval močové trubice.
    52. Způsob léčení subjektu postiženého benigní hyperplasií prostaty, vyznačující se tím, že se tomuto subjektu podá dihydropyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 1 nebo 20 v množství účinném pro léčení benigní hyperplasie prostaty spolu s inhibitorem 5-a-reduktasy v množství účinném pro léčení benigní hyperplasie prostaty.
    53. Způsob podle nároku 52, vyznačující se t í m , že inhibitorem 5-a-reduktasy je finasterid.
    54. Způsob léčení subjektu postiženého benigní hyperplasií prostaty, vyznačující se tím, že se tomuto subjektu podá dihydropyrimidinová sloučenina podle některého z nároků 7, 10, 12, 15, 17 nebo 25 v množství účinném pro léčení benigní hyperplasie prostaty spolu s inhibitorem 5-a-reduktasy v množství účinném pro léčení benigní hyperplasie prostaty.
    55. Způsob podle nároku 54, vyznačující se t í m , že inhibitorem 5-a-reduktasy je finasterid.
    56. Farmaceutický prostředek, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 20 v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím finasteridu a farmaceuticky vhodný nosič.
    57. Farmaceutický prostředek podle nároku 56, vyznačující se tím, že terapeuticky účinným množstvím dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 20 je množství v rozmezí od asi 0,01 do asi 500 mg a terapeuticky účinným množstvím finasteridu je množství asi 5 mg.
    58. Farmaceutický prostředek podle nároku 57, vyznačující se tím, že terapeuticky účinným množstvím dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 20 je množství v rozmezí od asi 0,1 do asi 60 mg a terapeuticky účinným množstvím finasteridu je množství asi 5 mg.
    59. Farmaceutický prostředek podle nároku 57, vyznačující se tím, že terapeuticky účinným množstvím dihydropyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 20 je množství v rozmezí od asi 1 do asi 20 mg a terapeuticky účinným množstvím finasteridu je množství asi 5 mg.
    60. Způsob relaxace tkáně dolního močového traktu, vyznačující se tím, že se tkáň dolního močového traktu uvede do styku s dihydropyrimidinovou sloučeninou podle nároku 1 nebo 20 v množství, které je účinné pro relaxaci tkáně dolního močového traktu.
    • · • « « · • ♦ · · • ·
    4 ·
    61. Způsob podle nároku 60, vyznačující se t i m , že tkání dolního močového traktu je hladký sval močové trubice.
    62. Způsob relaxace tkáně dolního močového traktu, vyznačující se tím, že se subjektu podá dihydropyrimidinová sloučenina podle nároku 1 nebo 20 v množství, které je účinné pro relaxaci tkáně dolního močového traktu.
    63. Způsob podle nároku 62, vyznačující se t í m , že tkání dolního močového traktu je hladký sval močové trubice.
CZ971512A 1994-11-16 1995-11-16 Dihydropyrimidinové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ151297A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34061194A 1994-11-16 1994-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ151297A3 true CZ151297A3 (cs) 1998-07-15

Family

ID=23334169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971512A CZ151297A3 (cs) 1994-11-16 1995-11-16 Dihydropyrimidinové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5942517A (cs)
EP (1) EP0790826A4 (cs)
JP (1) JP3200070B2 (cs)
KR (1) KR970706823A (cs)
CN (1) CN1173132A (cs)
AR (1) AR005238A1 (cs)
AU (1) AU714640B2 (cs)
BG (1) BG101607A (cs)
BR (1) BR9509700A (cs)
CA (1) CA2205384C (cs)
CO (1) CO4950529A1 (cs)
CZ (1) CZ151297A3 (cs)
EE (1) EE9700209A (cs)
FI (1) FI972087L (cs)
HU (1) HUT77941A (cs)
IS (1) IS4481A (cs)
MD (1) MD970227A (cs)
MX (1) MX9703518A (cs)
NO (1) NO972236L (cs)
NZ (1) NZ297278A (cs)
PL (1) PL320263A1 (cs)
SK (1) SK60097A3 (cs)
WO (1) WO1996014846A1 (cs)
YU (1) YU60696A (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0790826A4 (en) 1994-11-16 1998-11-11 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR USES
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US5661163A (en) * 1995-06-07 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
EP1021185A4 (en) * 1996-05-16 2005-09-07 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR JOBS
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6057350A (en) * 1997-06-18 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6080760A (en) * 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
AU740064B2 (en) * 1997-06-18 2001-10-25 H. Lundbeck A/S Heterocyclic substituted piperidines and uses thereof
US6376503B1 (en) 1997-06-18 2002-04-23 Merck & Co., Inc Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6214832B1 (en) 1997-06-18 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Bis-piperidinyl-pyrimidin-2-ones as alpha 1a adrenergic receptor antagonists
WO1998057641A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US6143750A (en) * 1997-06-18 2000-11-07 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6037354A (en) * 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
WO1999007695A2 (en) * 1997-08-05 1999-02-18 Merck & Co., Inc. ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONIST
US6207444B1 (en) 1997-08-05 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Enzymatic process of making alpha 1a adrenergic receptor antagonists using protease
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU3011299A (en) * 1998-03-23 1999-10-18 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU5234899A (en) * 1998-07-30 2000-02-21 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6268377B1 (en) 1998-09-28 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Method for treating androgen-related conditions
WO2000025782A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Dihydropyridinones and pyrrolinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6319932B1 (en) 1998-11-10 2001-11-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists
US6228870B1 (en) 1998-11-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
AU1345600A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2344821A (en) 1998-12-17 2000-06-21 Merck & Co Inc Crystalline pharmaceutically acceptable salt of an oxazolidinone derivative
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
JP2002532525A (ja) * 1998-12-23 2002-10-02 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ジヒドロピリミジンおよびその使用
US6274585B1 (en) * 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
GB2346142A (en) * 1999-01-26 2000-08-02 Merck & Co Inc Pyrimidinones useful for treating benign prostatic hyperplasia
WO2000078730A1 (en) 1999-06-23 2000-12-28 Ajinomoto Co., Inc. Novel dihydropyrimidine derivatives
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
EP1299362A4 (en) * 2000-07-05 2004-11-03 Synaptic Pharma Corp SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE
US6900214B2 (en) 2001-03-29 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
US6809102B2 (en) 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
IL159741A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Astrazeneca Uk Ltd Preparation of aminopyrimidine compounds
ES2335279T3 (es) 2002-12-16 2010-03-24 Astrazeneca Uk Limited Procedimiento para la preparacion de compuestos de pirimidina.
WO2005007124A2 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
CA2552087C (en) * 2004-01-30 2011-01-25 Euro-Celtique S.A. Methods for making 4-tetrazolyl-4-phenylpiperidine compounds
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2007101213A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Kalypsys, Inc. Novel 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines, bicyclic pyrimidine diones and imidazolidine-2,4-diones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
CL2007002958A1 (es) * 2006-10-12 2008-05-09 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr
WO2009076512A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists
MD20140044A2 (ro) 2011-11-11 2014-08-31 Pfizer Inc. 2-Tiopirimidinone şi utilizarea lor pentru tratamentul afecţiunilor cardiovasculare
AU2016257179A1 (en) 2015-05-05 2017-11-02 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
US20160361380A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Nymox Corporation Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5659778A (en) 1979-10-23 1981-05-23 Showa Denko Kk Dimethylthienopyrimidione derivative
US4438117A (en) 1980-09-03 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
US4683234A (en) 1984-05-19 1987-07-28 Suntory Limited 2,6-Dimethyl-3N,5-disubstituted-4-(substituted phenyl)3,4-dihydropyrimidine compounds and a method for treating disorders of cardiocircular system
US4684653A (en) * 1985-03-08 1987-08-04 The Trustees Of Princeton University Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives
US4728652A (en) 1985-05-20 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-substituted thio or oxy-4-aryl or heterocyclo-5-carboxy-1,4-dihydropyrimidines, composition containing them, and method of using them to reduce blood pressure
US5202330A (en) * 1985-06-03 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
HUT42077A (en) 1985-06-03 1987-06-29 Squibb & Sons Inc Process for producing diesters of 2-tioxo- or 2-oxo-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid and 1-acyl-pyrimidine-5-carboxylic acids and esters
JPS6287574A (ja) 1985-10-14 1987-04-22 Suntory Ltd 新規なｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン−２−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤
US4689414A (en) * 1986-02-24 1987-08-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-(substituted imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acids and analogs
US4855301A (en) * 1986-10-09 1989-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo (or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
US4684656A (en) 1986-03-14 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-(substituted sulfonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and method of using them to lower blood pressure
US4684655A (en) 1986-03-14 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-substituted-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and use thereof to lower blood pressure
CA1275410C (en) * 1986-03-14 1990-10-23 Karnail S. Atwal 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo) -3-substituted-2-thioxo(or oxo)-5- pyrimidinecarboxylic acids and esters
IL81800A0 (en) 1986-03-14 1987-10-20 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidine-carboxylic acids and esters and pharmaceutical compositions containing the same
US4703120A (en) 1986-04-28 1987-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Furo(3,4-d)pyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof
US4902796A (en) * 1986-10-20 1990-02-20 The Trustees Of Princeton University 6-alkenyl and ethynyl derivatives of 2-amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidines
FR2610625B1 (fr) * 1987-02-10 1989-06-30 Inst Organicheskogo Sinteza Ak 2-oxo-4-(2'-difluoromethylthiophenyl)5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine
JPS63208580A (ja) 1987-02-21 1988-08-30 Suntory Ltd Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環器系疾患治療剤
JP2830008B2 (ja) * 1988-04-01 1998-12-02 武田薬品工業株式会社 縮合ピリミジン誘導体
US5149810A (en) 1988-04-22 1992-09-22 Imperial Chemical Industries Plc Pyrimidine compounds
US4882334A (en) * 1988-05-25 1989-11-21 The Trustees Of Princeton University N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives
GB8906168D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2016465A1 (en) * 1989-06-02 1990-12-02 Zola Phillip Horovitz Method for preventing or treating anxiety employing a calcium channel blocker
EP0459568A3 (en) 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
DK0459666T3 (da) * 1990-05-31 1994-12-05 Pfizer Lægemidler mod impotens
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
JPH06507392A (ja) * 1991-02-26 1994-08-25 エイアールシー　１，インコーポレイテッド 交感神経性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
US5403847A (en) * 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia
IL109220A0 (en) * 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
DE4313690A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag Kondensierte Chinolyl-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4313692A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4313693A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2-Amino-4-chinolin-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5521189A (en) 1994-05-06 1996-05-28 The University Of Nc At Ch Methods of treating pneumocystis carinii pneumonia
EP0790826A4 (en) 1994-11-16 1998-11-11 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR USES
US5594141A (en) 1994-11-23 1997-01-14 Neurogen Corporation Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
EP1021185A4 (en) 1996-05-16 2005-09-07 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR JOBS
WO1999007695A2 (en) 1997-08-05 1999-02-18 Merck & Co., Inc. ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONIST
AU3011299A (en) 1998-03-23 1999-10-18 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia

Also Published As

Publication number Publication date
AU4239896A (en) 1996-06-06
FI972087A7 (fi) 1997-07-14
NZ297278A (en) 1999-06-29
YU60696A (sh) 1998-12-23
KR970706823A (ko) 1997-12-01
BR9509700A (pt) 1998-11-03
EP0790826A1 (en) 1997-08-27
SK60097A3 (en) 1998-01-14
AR005238A1 (es) 1999-04-28
CA2205384A1 (en) 1996-05-23
MD970227A (ro) 1999-05-31
US5942517A (en) 1999-08-24
EP0790826A4 (en) 1998-11-11
IS4481A (is) 1997-05-12
BG101607A (en) 1998-02-27
FI972087L (fi) 1997-07-14
FI972087A0 (fi) 1997-05-15
WO1996014846A1 (en) 1996-05-23
CA2205384C (en) 2004-06-29
NO972236L (no) 1997-07-01
AU714640B2 (en) 2000-01-06
NO972236D0 (no) 1997-05-15
PL320263A1 (en) 1997-09-15
CO4950529A1 (es) 2000-09-01
JP3200070B2 (ja) 2001-08-20
HUT77941A (hu) 1998-12-28
MX9703518A (es) 1997-08-30
JPH10510247A (ja) 1998-10-06
EE9700209A (et) 1998-04-15
US6248747B1 (en) 2001-06-19
CN1173132A (zh) 1998-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ151297A3 (cs) Dihydropyrimidinové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US6245773B1 (en) 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
AU727972B2 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US20030171359A1 (en) Pyrimidine derivatives
US6268369B1 (en) 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
JP2002515008A (ja) ムスカリン・アンタゴニスト
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
JPH0256485A (ja) ラクタム誘導体
US6228861B1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6172066B1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
WO2000035891A1 (en) Morpholinone and morpholine derivatives and uses thereof
EP0739891B1 (en) Substituted heterocycles
US6274585B1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6046331A (en) Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
WO2000037026A1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6680323B2 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
JPH09136889A (ja) ５‐ｈｔ３レセプターにおいて５‐ｈｔの作用に拮抗するラクタム誘導体を含む医薬組成物
CZ2000433A3 (cs) Deriváty 1,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné složky

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic