JPH10510281A

JPH10510281A - イミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH10510281A
Application number: JP8518206A
Authority: JP
Inventors: ハーモン，チャールズ・スタンフォード; カンベル，マルクス; クラッソ，アンナ; ピルソン，ヴォルファング; ヴィス，ピエール−シャルル
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-12-01
Publication date: 1998-10-06
Also published as: CN1175252A; FI972492A0; CN1145623C; BR9509998A; TR199501561A2; DE69531956D1; PT797575E; AR003406A1; WO1996018626A1; CA2207404A1; EP0797575A1; DE69531956T2; FI972492A7; AU4301096A; US5959113A; FI972492L; DK0797575T3; CA2207404C; EP0797575B1; MX9704263A

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁸は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、置換されている低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、置換されている低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（低級アルキル）アミノ又はニトロを表す）で示されるイミダゾール誘導体、及び薬学的に使用しうるその塩は、プロテインキナーゼ阻害剤であり、そして、例えば、アテローム硬化症、乾癬及び腫瘍のような過増殖性障害ならびに脱毛症の抑制のための医薬として、使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】プロテインキナーゼ阻害剤、特にＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤としてのイミダゾール誘導体本発明は、一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁸は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、置換されている低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、置換されている低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ− （低級アルキル）アミノ又はニトロを表す）で示される新規イミダゾール誘導体、及び薬学的に使用しうるその塩に関する。ここで単独又は組み合わせて使用する語である「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、scc−ブチル、イソブチル、tcrt− ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを表す。「置換されている低級アルキル」及び「置換されている低級アルコキシ」の語は、例えば、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、アジド、シアノ、アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ又はハロゲンにより置換されている、低級アルキル及び低級アルコキシ基をそれぞれ表す。「ハロゲン」又は「ハロ」の語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。ヘテロシクリルは、場合により更に窒素原子又は酸素原子を含む、５又は６員飽和Ｎ−複素環、例えばモルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロトリジノを表し、これは、低級アルキル、置換されている低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい（２，６−ジメチルモルホリノ、Ｎ₄−置換ピペラジノ、Ｃ₄−置換ピペリジノ又はＣ₂−置換ピロリジノなど）。式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ¹が、低級アルキル、低級ハロアルキル又はハロゲン、特に低級アルキル又はハロゲンを表し、Ｒ²が、水素、低級アルキル、置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、置換されている低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はニトロ、特に水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキル、モルホリノ低級アルキル又は４−メチルピペラジニル低級アルキルを表し、Ｒ³が、水素、低級アルキル、置換されている低級アルコキシ又はヒドロキシ、特に水素又は低級アルキルを表し、Ｒ⁴が、水素、低級アルキル又はニトロ、特に水素を表し、Ｒ⁵が、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロアルキル、アリル、アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ハロゲン又はニトロ、特にアミノ又は低級アルキルを表し、Ｒ⁶が、水素、置換されているアルキル又はハロゲン、特に水素を表し、Ｒ⁷が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲン、特に水素又は低級アルキルを表し、そしてＲ⁸が、水素又はハロゲンを表す化合物である。低級アルキル基としては、メチル及びイソプロピルが好ましい。ハロゲンとしては、塩素が好ましい。好ましい式（Ｉ）の化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる。４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン；４−〔５−（３−メチルフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン；３−クロロ−２−〔４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕フェニルアミン；４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン；３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール− ２−イル〕−２，４，６−トリメチル安息香酸メチル；４−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕モルホリン；〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール −２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕ジメチルアミン；１−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕−４−メチルピペラジン；４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−３−ニトロフェニル）−イミダゾール−４−イル〕ピリジン；及び３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール− ２−イル〕−２，４，６−トリメチルフェノール。酸性官能基を有する式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウム）ならびに水酸化アンモニウム等の塩基と共に、薬学的に使用しうる塩を形成することができる。塩基性官能基を有する式（Ｉ）の化合物は、酸と共に、薬学的に使用しうる塩を形成することができる。そのような塩としては、塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸のような無機酸との塩ばかりでなく、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような有機酸との塩も考慮する。本発明は、したがって、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる塩それ自体、治療上活性な物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる塩、これらの化合物及びその塩の製造方法、これらの化合物又は塩を含有する医薬、これらの医薬の製造、ならびに疾病抑制、特に、アテローム硬化症、乾癬及び腫瘍のような過増殖性疾患の抑制のため、及び脱毛症治療のためのこれらの化合物及びその塩の使用、あるいはそのような障害の治療及び予防用医薬の製造のためのこれらの化合物及びその塩の使用に関するものである。本発明による化合物の薬理学的活性は、プロテインキナーゼ阻害剤及びＨａＣａＴ細胞増殖阻害剤としてのそれらの活性に基づいて測定することができる。特に、本発明による化合物は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）チロシンキナーゼの選択的阻害剤である。ＥＧＦ−Ｒは、乳がん、肝がん及び前立腺がんのような、ヒトのある種の悪性疾患の発症及び転移に役割を果たしている。ＥＧＦ−Ｒが有することの知られているすべての機能及び活性にとっては、チロシンキナーゼ活性が、決定的な因子である。したがって、式（Ｉ）の化合物によるこの酵素活性の阻害を、ＥＧＦ−Ｒが介在する、ある種のがん及び乾癬のような過増殖性疾患の治療処置における有効性を測定値とみなすことができる。ケラチノサイトの増殖におけるＥＧＦ受容体の刺激的な役割とは反対に、in v itro及びin vivoにおける研究では、この受容体の活性化は、毛包活性の負の調節因子であることが示されている。つまり、ＥＧＦの注射により、新生仔マウス(Ｍoore et al.,Ｊ.Ｅndocrinol 88,293[1981])及びヒツジ(Ｃhapman＆Ｈ ardy from Ｊ.Ｂiol.Ｓci.41.,261[1988])の毛髪成長が阻害され、培養したヒト毛包をＥＧＦにより処理することによって、毛髪繊維産生の阻害と共に、退行期様の状態が誘発される(Ｐhilpott et al.,Ｊ.Ｃell Ｓci.97,463[1990])。これらの所見は、ＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼの阻害が、in vivoにおいて、毛髪成長を刺激し、毛周期の発育相の期間を延長することを示唆している。本発明による化合物の生物学的活性を、以降に記載する種々の試験モデルにおいて試験した。チロシンプロテインキナーゼＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの活性は、³²Ｐ−γ−ＡＴＰ（１０μＭ）からの³²Ｐ−標識リン酸塩の、ＲＲ−ｓｃｒペプチド^*基質（０．７５mＭ）への移行を測定することにより測定した。ヒトＡ４３１細胞からの膜画分を酵素として使用した。これは、Ｔhom et al.,Ｂiochcm.Ｊ.168,187(1977)に従って単離し、− ７５℃で保存した（４〜６mgタンパク質/ml）。本化合物は、１０％ＤＭＳＯ中、０．００１〜１００μＭの濃度で試験した。酢酸マグネシウム（３０mＭ）、バナジウム酸ナトリウム（０．５mＭ）、０．５％ＢＳＡ及び０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有するトリス緩衝液（２５mＭ、pＨ７．４）中、３０℃ で３０分間、インキュベーションを行った。膜は、ＥＧＦ２μＭと共に、４℃で、９０分間、プレインキュベートした。この試験は、酵素（膜タンパク質２μｇ）を加えることによって開始し、氷冷ＫＨ₂ＰＯ₄（１Ｍ、pＨ３．０）を加えることによって終了した。遠心分離後、標識ペプチドを、逆相ＨＰＬＣにより、上清中の過剰なＡＴＰから分離した。ペプチド画分を回収し、放射能を標準β−カウンタ又はラジオメーター（Ｂcrthold）を用いたオンラインで測定した。試験化合物の阻害活性は、５０％阻害に要したミクロモル濃度として示した（ＩＣ₅₀〔 μＭ〕）。^* ＲＲ−ｓｒｃペプチド＝〔Ａrg-Ａrg-Ｌeu-Ｉle-Ｇlu-Ａsp-Ａla-Ｇlu-Ｔyr-Ａ la-Ａla-Ａrg-Ｇly〕ｐ５６^1ckチロシンキナーゼの阻害ｐ５６^1ckチロシンキナーゼの活性は、³²Ｐ−γ−ＡＴＰ（１０μＭ）からの³ ² Ｐ−標識リン酸塩の、ＲＲ−ｓｒｃペプチド^*基質（０．７５mＭ）への移行を測定することにより測定した。ヒト組換えｐ５６^1ck（大腸菌で発現）を酵素として使用した。これは、モノクローナル抗体カラムを用いて、可溶性画分から精製し、−７５℃で保存した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中、０．００１〜１００ μＭの濃度で試験した。塩化マンガン（１１mＭ）及び０．５％ＢＳＡを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mＭ、pＨ６．９）中、３０℃で３０分間、インキュベーションを行った。試験は、酵素を加えることによって開始し、氷冷ＫＨ₂ＰＯ₄ （１Ｍ、pＨ３．０）を加えることによって終了した。遠心分離後、放射性同位元素により標識したペプチドを、逆相ＨＰＬＣにより、上清中の過剰なＡＴＰから分離した。ペプチド画分を回収し、放射能を標準β−カウンタ又はラジオメーター（Ｂerthold）を用いたオンラインで測定した。試験化合物の阻害活性は、５０％阻害に要したミクロモル濃度として示した（ＩＣ₅₀〔μＭ〕）。セリン／トレオニンプロテインキナーゼｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）の阻害ＰＫＡの活性は、³²Ｐ−γ−ＡＴＰ（１０μＭ）からの³²Ｐ−標識リン酸塩の、ブタ脳由来の部分精製（Ｕ.Ｋikkawa et al.,Ｍethods Ｅnzymol.99,288,1983 によるＤＥＡＥクロマトグラフィー）ＰＫＡを用いて、ヒストンＨ１基質（３３３μｇ/ml）への移行を測定することにより測定した。ＰＫＡは、トリスＨＣｌ緩衝液（２０mＭ、pＨ７．４）中、ｃＡＭＰ２μＭにより活性化した。化合物を、ＤＭＳＯ／緩衝液中、０．００１〜１００μＭの濃度で試験した。試験は、酵素を加えることによって開始し、３２℃で２分間行い、２０％トリクロロ酢酸（１％ＳＤＳ及び１％ピロリン酸ナトリウムを含有）を加えることによって終了した。沈殿したタンパク質は、放射性同位元素により標識したヒストンを含有しているが、このタンパク質を、過剰ＡＴＰから、ニトロセルロース膜フィルタによりろ過することによって分離した。フィルタ上の放射能をシンチレーション計数管で測定した。試験化合物の阻害活性は、５０％阻害に要したミクロモル濃度として示した（ＩＣ₅₀〔μＭ〕）。プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害ＰＫＣの活性は、³²Ｐ−γ−ＡＴＰ（１０μＭ）からの³²Ｐ−標識リン酸塩の、ブタ脳由来の部分精製（Ｕ.Ｋikkawa et al.,Ｍethods Ｅnzymol.99,288,1983 によるＤＥＡＥクロマトグラフィー）ＰＫＣを用いて、ヒストンＨ１基質（２００μｇ/ml）への移行を測定することにより測定した。ＰＫＣは、トリスＨＣｌ緩衝液（２０mＭ、pＨ７．４）５ml中、ホスファチジルセリン（１０mg/ml）０．０５ml及びジオレイン（１０mg/ml）０．００５mlの混合物を超音波処理することにより調製したリン脂質小嚢により活性化した。化合物を、ＤＭＳＯ／緩衝液中、０．００１〜１００μＭの濃度で試験した。試験は、酵素を加えることによって開始し、３２℃で２分間行い、２０％トリクロロ酢酸（１％ＳＤＳ及び１％ピロリン酸ナトリウムを含有）を加えることによって終了した。標識ヒストンを含む沈殿したタンパク質を、過剰なＡＴＰから、ニトロセルロース膜フィルタによりろ過することによって分離した。フィルタ上の放射能をシンチレーション計数管で測定した。試験化合物の阻害活性は、５０％阻害に要したミクロモル濃度として示した（ＩＣ₅₀〔μＭ〕）。ＨａＣａＴ細胞増殖の阻害ＨａＣａＴは、過増殖性ケラチノサイトのモデル系として頻繁に使用されてきた、自然不死化ヒトケラチノサイト細胞系（Ｂoukamp et al.1988）である。〔³ Ｈ〕−チミジンの取り込みを、細胞周期のＳ期において成長しつつある細胞を定量化するために使用した。細胞を、５％ＦＣＳ、ＥＧＦ（１０μ g/l）、ヒドロコルチゾン（４００μ g/l）、コレラ毒素（８．５μ g/l）、インスリン（５μ g/l）、Ｌ−グルタミン（２mＭ）及びペニシリン／ストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２の３：１混合培地で培養した。各試料が細胞５０００個を含むように、培地２００μｌをマイクロタイタープレートに置いた。試験化合物を、培養の開始時に、１×１０^-8Ｍ〜１×１０^-5Ｍの範囲で、連続希釈で加えた。細胞を３７℃で４８時間インキュベートした。最後の６時間の間に、〔³Ｈ〕− チミジンを加えた（１mＣi/試料）。トリプシンにより細胞を処理した後、取り込まれた放射能の量を、液体シンチレーション計数管で定量した。これらの化合物による、in vitroにおける、選択したプロテインキナーゼの阻害、及びＨａＣａＴ細胞における細胞増殖の阻害を、以下の表に示す。培養マウス毛包における、細胞増殖の刺激Ｂuhl et al.,Ｊ.Ｉnvest.Ｄermatol.92,315(1989)に記載の方法によりマウス毛包を単離し、培養した。日齢４日のＣＤ−１マウスからひげ部分を採取し、毛包を、顕微鏡下、周囲組織から注意深く分離した。２０％ＦＢＳを含有するＭ１９９培地中で毛包を培養し、細胞増殖を、ＤＮＡへの〔³Ｈ〕− チミジンの取り込みから測定した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、培養の開始時に１×１０^-8Ｍ〜１×１０^-6Ｍの範囲で、連続希釈で加えた。１日後、〔³Ｈ〕−チミジン５μＣi/mlを、培地に加え、毛包を更に３日間インキュベートした。次いで、取り込まれていない放射能を除去するために、リン酸緩衝化生理食塩水により毛包を洗浄し、そのＤＮＡをアルカリと共に一夜インキュベートすることによって可溶化した。次いで、毛包ＤＮＡに取り込まれた放射能を、液体シンチレーション計数管を用いて測定した。実施例１の化合物と共にマウス毛包をインキュベートした結果、細胞増殖が刺激され、０．３μＭの濃度で、最大ＤＮＡ合成値が２１１±１７％（対照と比較して）であった。ＤＮＡ合成刺激の最大値の半分の値をもたらす濃度（ＥＣ₅₀値）は、０．１μＭであった。この培養系における実施例１の化合物の活性は、公知の貧毛症薬の活性を超えるものであった。例えば、ミノキシジルは、毛包のＤＮＡ合成を、１６０±１５％（対照と比較して）まで刺激し、そのＥＣ₅₀値は２００μＭである。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に使用しうる塩は、本発明により、一般式（II）：（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、上記の意味を有する）で示されるジケトンを、一般式（I II）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記の意味を有し、式（II）及び（III）の化合物におけるヒドロキシ基は、保護された形で存在することができる）で示されるアルデヒドと、アンモニアの存在下で反応させ、存在するかもしれないヒドロキシ保護基を脱離し、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物中に存在する反応性基を官能的に修飾し、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に使用しうる塩に変換することによって、本発明に従って製造することができる。式（II）のジケトンの、式（III）のアルデヒド及びアンモニアとの反応は、それ自体、公知の方法により行うことができる。例えば、式（II）のジケトンは、式（III）のアルデヒド及び酢酸アンモニウム（アンモニアを遊離する反応物）と、酢酸のような有機酸中、例えば約５０〜約１００℃の上昇した温度で、反応させることができる。式（II）及び／又は（III）の化合物中のヒドロキシ基は、本発明による反応においては、保護された形で、例えば、ベンジルエーテルとして存在することができるが、これは、それ自体公知の方法で、ベンジルエーテルの場合、例えば接触水素化により、反応生成物から除去することができる。式（II）のジケトン及び式（III）のアルデヒドは、公知であり、あるいは実施例又はそれと類似のものに記載されているように、それ自体公知の方法で調製することができる。反応性基の官能的修飾としては、例えば、エステル基のけん化、ニトロ基のアミノ基への還元及びアミノ基のアルキル化を挙げることができる。これらの官能的修飾は、例えば、実施例又はそれと類似のものに記載されているように、それ自体公知の方法で行うことができる。式（Ｉ）の酸化合物は、塩基処理により、薬学的に使用しうる塩に変換することができ、式（Ｉ）の塩基化合物は、酸処理により、薬学的に使用しうる塩に変換することができる。このような反応は、それ自体公知の方法で行うことができる。式（Ｉ）の化合物及びその塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形で使用することができる。本医薬は、経腸的、非経口的又は局所的に投与することができる。錠剤、カプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、懸濁剤、水剤及び坐剤の形の医薬は、例えば、経腸的投与に適している。注入又は注射用水剤の形での医薬は、非経口投与に適している。本製剤を投与する用量は、使用剤型及び使用経路、ならびに患者の要件により、変化させることができる。本発明による化合物を経口投与する場合、成人の場合で、１日当たり約０．１〜１００mg/kg、好ましくは０．５〜５０mg/kgの用量を考慮する。本製剤は、１回又はそれ以上に分けた用量で投与することができる。活性成分を約５〜５００mg含有するカプセル剤が、好ましい投与剤型として挙げられる。本製剤は、不活性添加物又は薬力学的に活性な添加物を含有することができる。錠剤又は顆粒剤は、例えば、一連の結合剤、賦形剤、担体又は希釈剤を含有することができる。液剤は、例えば、無菌の水混和性溶液の形で存在することができる。カプセル剤は、活性成分に加えて、賦形剤又は増粘剤を含有することができる。更に、矯味・矯臭添加剤、ならびに通常、保存剤、安定剤、湿潤剤及び乳化剤として使用する物質、ならびに浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤及び、その他の添加剤が、存在することができる。前記の担体及び希釈剤としては、有機物質又は無機物質、例えば、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール等を挙げることができる。本製剤の製造に使用するすべての添加剤が、非毒性であるのは必須である。局所塗布のためには、活性成分は、軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤、水剤、ローション剤、スプレー剤、懸濁剤、ゲル剤等の剤型で使用するのが好都合である。軟膏剤及びクリーム剤、ならびに水剤が、好ましい。局所塗布用に採用されるこれらの製剤は、局所塗布に適しており、そしてこのような製剤に通例使用されている非毒性、不活性の固形又は液状担体と、活性成分である上記の製法の生成物を混合することにより製造することができる。局所塗布のためには、約０．１〜１０％、好ましくは０．３％〜２％の水剤、ならびに約０．１％〜１０％、好ましくは約０．３％〜２％の軟膏剤及びクリーム剤が、好都合で適切である。所望であれば、酸化防止剤、例えば、トコフェロール、Ｎ−メチル−γ−トコフェラミン、ならびにｔ−ブチル−ヒドロキシアニソール又はｔ−ブチル−ヒドロキシトルエンを、本製剤に混合することができる。以下の実施例は、本発明を、より詳細に説明するものである。実施例１酢酸アンモニウム４０ｇを含む酢酸１２５mlに１−（４−クロロフェニル）− ２−ピリジン−４−イル−エタンジオン１２．３ｇ及び２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド７．４ｇを含む混合物を、１００℃で２時間攪拌し、次いで、放置して室温まで冷却させた。この混合物を、氷水３００ml 及び濃アンモニア溶液２００mlの混合物中に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（９：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから結晶化して、４−〔５−（４−クロロフェニル）−２ −（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン６．７ｇを得た。融点２７５℃。実施例２〜６３以下の化合物は、実施例１と同様に調製した：２．４−〔５−（３−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２３５〜２３７℃、（ジクロロメタン／ヘキサン）３．４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２５２〜２５４℃、（ジクロロメタン／ジエチルエーテル）４．４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２５２〜２５４℃、（ジエチルエーテル）５．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２８０℃、（エタノール）６．４−〔５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２７０〜２７２℃、（酢酸エチル／ヘキサン）７．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２９０〜２９２℃、（酢酸エチル／ヘキサン）８．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２８０℃、（エタノール）９．４−〔５−（２−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（ヘキサン）１０．４−〔５−（３−メトキシフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（ジエチルエーテル／ヘキサン）１１．４−〔５−（３−ブロモフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２４８〜２５０℃、（酢酸エチル／ヘキサン）１２．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジブロモフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（ジエチルエーテル）１３．４−〔５−（３−メチルフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２５１〜２５３℃、（ジエチルエーテル）１４．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン）１５．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（酢酸エチル／ヘキサン）１６．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン／ヘキサン）１７．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２８５℃、（酢酸エチル）１８．４−〔５−（３−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２５９〜２６０℃、（アセトン／ヘキサン）１９．４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（酢酸エチル／ヘキサン）２０．４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン／ヘキサン）２１．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン／ヘキサン）２２．４−〔５−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン／ヘキサン）２３．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン）２４．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン）２５．４−〔５−（３−ブロモフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２３８〜２３９℃、（アセトン／ヘキサン）２６．４−〔５−（３−メトキシフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２３２〜２３４℃、（テトラヒドロフラン／ヘキサン）２７．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン／ヘキサン）２８．４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（ジクロロメタン）２９．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（ジエチルエーテル）３０．４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２５０℃、（ジクロロメタン／ヘキサン）３１．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２０６〜２０８℃、（酢酸エチル／ヘキサン）３２．４−〔５−（３−ブロモフェニル）−２−（２−ブロモフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点１４１〜１４３℃、（酢酸エチル／ヘキサン）３３．ジメチル−〔２−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−３−メチルフェニル〕アミン、融点２３０〜２３２℃、（ジエチルエーテル／ヘキサン）３４．３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチル安息香酸メチル、融点２２８℃、（酢酸エチル／イソプロピルエーテル）３５．４−〔２−（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点３００〜３０５℃、（酢酸エチル）３６．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２９５〜２９８℃、（酢酸エチル／ヘキサン）３７．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２６４〜２６６ ℃、（アセトン／ヘキサン）３８．４−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕モルホリン、融点２３９〜２４０℃、（酢酸エチル）３９．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−アリル−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点９６〜９８℃、４０．〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕ジメチルアミン、融点２２２℃、（アセトニトリル）４１．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシメチル− ６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点１３８〜１４０ ℃、（アセトン／ヘキサン）４２．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２８３〜２８５℃、（酢酸エチル）４３．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチル−３，５− ジニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点３００〜３０５℃ ４４．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン／ヘキサン）４５．１−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕−４−メチルピペラジン、融点２８０℃、（酢酸エチル）４６．３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルフェノール、融点＞３００℃、（エタノール）４７．４−〔４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−３，５−ジメチルフェノール、融点１８９〜１９１℃、（ジクロロメタン／ジエチルエーテル）４８．１−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕ピペリジン−４− カルボン酸エチル、融点２１０℃、（酢酸エチル）４９．〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−３，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル、融点２１０〜２１１℃、（テトラヒドロフラン／ヘキサン）５０．４−〔２−（３−アジドメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−５ −（４−クロロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２３０℃、（酢酸エチル）５１．〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルフェニル〕アセトニトリル、融点２５０℃、（アセトニトリル）５２．３−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルフェノキシ〕プロパン−１−オール、融点２６０〜２６３℃、（酢酸エチル）５３．〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕ベンジル〕ジエチルアミン、融点１４２℃、（酢酸エチル）５４．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−３ −ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２９５〜２９９℃ 、（メタノール／酢酸エチル）５５．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，３，６−トリクロロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン／ヘキサン）５６．４−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−３，５−ジメチルフェノキシアセトアミド、融点＞２６０℃ 、（水）５７．〔３−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル− イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルフェノキシ〕プロピル〕ジメチルアミン、融点１４５〜１４９℃、（酢酸エチル／イソプロピルエーテル／ヘキサン）５８．３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルフェノール、融点＞３００℃、（エタノール）５９．（２ＲＳ，６ＲＳ）−及び（２Ｒ，６Ｓ）−４−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕−２，６−ジメチルモルホリン、融点１６３〜１７０ ℃、（酢酸エチル）６０．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−３ −ピペリジン−１−イル−メチルフェニル）−イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点１５６〜１６５℃、（酢酸エチル／ヘキサン）６１．（Ｓ）−〔１−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４ −イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕ピロリジン−２−イル〕メタノール、融点１６５〜１６８℃、（酢酸エチル／ヘキサン）６２．酢酸３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルベンジル、融点２３２〜２３４℃、（酢酸エチル／イソプロピルエーテル）６３．酢酸３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル、融点２３４〜２３６ ℃、（酢酸エチル／ヘキサン）実施例６４（ｉ）実施例１と同様に、１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン −４−イル−エタンジオン（融点７９〜８０℃）（ジクロロメタン／ヘキサン）から、４−〔５−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−イミダゾール−４−イル〕ピリジン（融点２４７〜２４８℃）（酢酸エチル／ヘキサン）を調製した。（ii）メタノール５００mlに４−〔５−（３−ベンジルオキシフェニル）−２− （２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４．４ｇを含む溶液を、１０％パラジウム担持活性炭０．４ｇの存在下、３時間水素添加した。触媒をろ去し、この溶液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、３−〔４−ピリジン−４−イル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−５−イル〕フェノール３．０ｇを得た。融点３３８〜３４０℃。実施例６５（ｉ）実施例１と同様に、１−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−ピリジン −４−イル−エタンジオンから、４−〔５−（２−ベンジルオキシメチル）フェニル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン（ジエチルエーテル）を調製した。融点１２５〜１２７℃。（ii）酢酸４０mlに４−〔５−（２−ベンジルオキシメチル）フェニル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン１．０ｇを含む溶液を、１０％パラジウム／活性炭０．１ｇの存在下、３時間水素添加した。触媒をろ去し、溶液を、氷２００ｇ及び濃水酸化アンモニウム１５０mlの混合物中に注いだ。固体をろ過し、ジクロロメタンに溶解した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン／ヘキサンから再結晶した。２−〔４−ピリジン−４−イル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−５−イル〕フェニルメタノール０．３ｇを得た。融点２１５〜２１７℃。実施例６６メタノール２０mlに４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ− ６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン０．２ｇを含む溶液を、１０％パラジウム／活性炭０．１ｇの存在下、２時間水素添加した。触媒をろ去し、溶液を蒸発乾固した。酢酸エチルから再結晶して、３−クロロ−２−〔５ −（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕フェニルアミン０．１ｇを得た。融点２２０〜２２２℃。実施例６７メタノール１００mlに４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４８０ｇを含む溶液を、酸化プラチナ３５mgの存在下、２時間水素添加した。触媒をろ去し、溶媒を留去した。アセトニトリルから再結晶して、３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルフェニルアミン２８０mgを得た。融点３０２〜３０６℃。実施例６８メタノール７０mlにナトリウム９０mgを含む溶液を、酢酸３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル１．９５ｇで処理した。混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸０．３mlで処理した。溶媒を留去し、この残渣を酢酸エチルから結晶化して、３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル− イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルフェニルメタノール１．１ｇを得た。融点２８２〜２８５℃。実施例６９実施例６７と同様に、酢酸〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４− ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルベンジルから、〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルフェニル〕メタノールを調製した。融点＞３００℃。実施例７０メタノール１００mlに４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６ −トリメチル−３−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン０．６３ｇを含む溶液を、酸化プラチナ０．８ｇの存在下、２４時間水素添加した。触媒をろ去し、溶液を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用い、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。メタノール／水から再結晶して、３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルフェニルアミン０．１４ｇを得た。融点＞３００℃。実施例１〜７０において使用し、ここまでにその調製法を記載していない出発物質は、以降に記載するように、又はそれと同様に調製することができる。Ａ．エタノン誘導体（式（II）の化合物）１−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタンジオン（ｉ）４−ピリジルメチルイソシアニド１９．４ｇを、テトラヒドロフラン４００mlにカリウムtert−ブチラート３７．８ｇを含む溶液に、攪拌しながら−５℃ で、滴下にて加えた。次いで、この混合物を、４−クロロベンズアルデヒド２３．１ｇで処理し、−５℃で更に２時間攪拌した。その後、酢酸１９．７ｇを、攪拌しながら０℃で、滴下にて加え、固体をろ過した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した。（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−４ −イル−ビニル〕ホルムアミド２５．０ｇを得た。融点１５５〜１５６℃。（ii）メタノール４３０mlに（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニル）− １−ピリジン−４−イル−ビニル〕ホルムアミド３９．０ｇを含む溶液を、濃塩酸１１２mlで０℃で処理した。混合物を３２〜３４℃で１６時間攪拌した。次いで、この混合物を０℃に冷却し、水１００mlに水酸化カリウム８２．２ｇを含む溶液に、０℃で攪拌しながら、滴下で加えた。固体をろ過し、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した。１−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン２５．０ｇを得た。融点８５〜８６℃。（iii）ジオキサン２８５mlに１−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−４ −イル−エタノン２５ｇを含む溶液を、二酸化セレン２０ｇで処理した。混合物を１００℃で１時間攪拌し、ろ過した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液をシリカゲルでろ過し、蒸発させて、１−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタンジオン２３．７ｇを得た。融点１１９〜１２０℃。Ｂ．ベンズアルデヒド誘導体（式（III）の化合物）２−ブロモ−６−メチルベンズアルデヒド（ｉ）酢酸１５０mlに（２−ブロモベンジリデン）フェニルアミン９．５２ｇを含む溶液を、酢酸パラジウム（II）７．９ｇで処理した。混合物を、還流温度に１時間加熱し、次いで、水１５０mlに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９９：１）を溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、ビス〔アセタト（３−ブロモ−２−フェニルイミノメチルフェニル）パラジウム〕（Ｐｄ−Ｐｄ）１０．３ｇを得た。融点.１９９〜２００℃。（ii）ジクロロメタン８０ml及びアセトン８０mlにビス〔アセタト（３−ブロモ −２−フェニルイミノメチルフェニル）パラジウム〕（Ｐｄ−Ｐｄ）１０．３ｇを含む溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液９０mlで、攪拌しながら処理した。１０分後、固体をろ過して、ビス〔クロロ（３−ブロモ−２−フェニルイミノメチルフェニル）パラジウム〕（Ｐｄ−Ｐｄ）６．１ｇを得た。融点２８０〜２８２℃ 。（iii）無水ベンゼン２２５mlにビス〔クロロ（３−ブロモ−２−フェニルイミノメチルフェニル）パラジウム〕（Ｐｄ−Ｐｄ）６．１ｇを含む溶液を、トリフェニルホスフィン７．９ｇで、アルゴン下、処理した。その後、混合物を室温で、更に３０分間攪拌した。１．６Ｍメチルリチウムのジエチルエーテル溶液１２．５mlを、０℃で攪拌しながら、滴下で加え、その後、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、この混合物を１Ｎ塩酸２２５mlで、０℃で処理し、ろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。有機抽出物を合わせ、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（９８：２）を溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、２−ブロモ −６−メチルベンズアルデヒド０．７ｇを得た。融点４８〜４９℃。２，６−ジイソプロピルベンズアルデヒド１．６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液６．８mlを、テトラヒドロフラン１６ mlに２−ブロモ−１，３−ジイソプロピルベンゼン２．６ｇを含む溶液に、−７８℃で攪拌しながら、滴下で加えた。混合物を同じ温度で、３０分間攪拌し、その後、テトラヒドロフラン１．５mlにＮ−ホルミル− ピペリジン１．３ｇを含む溶液で処理した。その後、この混合物を６時間にわたり放置して、室温に加温した。この混合物を０℃に冷却し、３Ｎ塩酸１２mlで処理した。水溶液を、ジエチルエーテルで４回抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタンを溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、２，６−ジイソプロピルベンズアルデヒド１．０７ｇを油状物として得た。２−ジメチルアミノ−６−メチルベンズアルデヒド（ｉ）酢酸３０ml及び３３％ホルムアルデヒド１５mlに２−アミノ−６−メチル安息香酸３ｇを含む溶液を、１０％パラジウム／活性炭１ｇの存在下、室温で２２時間、水素添加した。触媒をろ去し、溶液を蒸発乾固した。残渣を、メタノール２００mlで処理し、混合物を５０℃で２０分間攪拌し、−２０℃に冷却し、ろ過した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーに付した。２−ジメチルアミノ−６−メチル安息香酸１．５ｇを得た。融点１１７〜１１９℃。（ii）テトラヒドロフラン１５mlに２−ジメチルアミノ−６−メチル安息香酸１．３ｇを含む溶液を、テトラヒドロフラン１５mlに水素化リチウムアルミニウム０．５ｇを含む懸濁液に、室温で攪拌しながら、滴下で加えた。混合物を室温で、更に４時間攪拌した。その後、この混合物を、５０％塩化アンモニウム溶液１５ml及び水５mlで、１０℃で攪拌しながら連続して処理し、ろ過し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機溶液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、２−ジメチルアミノ−６−メチルベンジルアルコール０．８ｇを、油状物として得た。（iii）ジクロロメタン７mlに２−ジメチルアミノ−６−メチルベンジルアルコール１．５ｇを含む溶液を、ジクロロメタン１２mlにクロロクロム酸ピリジニウム２．８８ｇを含む懸濁液に、室温で攪拌しながら、滴下で加えた。その後、混合物を、室温で、更に１８時間攪拌し、ジエチルエーテル５０mlで処理し、フロリシル（Ｆlorisil）でろ過し、残渣をジエチルエーテル５０ml分で、２回洗浄した。有機抽出物を合わせ、溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（１：４）を溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。２− ジメチルアミノ−６−メチルベンズアルデヒド０．５ｇを、油状物として得た。２，６−ジメチル−３，５−ジニトロベンズアルデヒド及び２，６−ジメチル− ３−ニトロベンズアルデヒド２，６−ジメチルベンズアルデヒド２ｇを、濃硝酸２０ml及び酢酸１０mlの混合物中に、室温で１５分間にわたり加えた。その後、この混合物を室温で５分間攪拌し、氷水に注いだ。この混合物を更に５分間攪拌し、ろ過し、残渣をジクロロメタンに溶解した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、２，６−ジメチル−３−ニトロベンズアルデヒド１．２３ｇ（融点５４〜５７℃）（ヘキサンから）及び２，６−ジメチル−３，５−ジニトロベンズアルデヒド０．３３ｇ（融点１１９〜１２２℃）（トルエン／ヘキサンから）を得た。２，４，６−トリメチル−３−モルホリン−４−イル−メチルベンズアルデヒドアセトニトリル２０mlに３−クロロメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド０．９８ｇを含む溶液を、モルホリン０．８７mlで処理した。混合物を、室温で４時間攪拌し、その後ろ過した。溶媒を、留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を蒸留して、２，４，６−トリメチル−３ −モルホリン−４−イル−メチルベンズアルデヒド１．０５ｇを得た。沸点１５０℃／０．３Ｔorr。２−アリル−６−メチルベンズアルデヒド（ｉ）１Ｍ臭化ビニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液３８mlを、ベンゼン２０mlに２−ブロモ−１−ブロモメチル−３−メチルベンゼン７．１ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）０．５１ｇ及び２，２−ビピリジル０．４２ｇを含む混合物に、５分間にわたり、攪拌しながら、アルゴン雰囲気下、０〜５℃で加えた。この温度を４２℃に上昇した。その後、この混合物を、室温で一夜攪拌した。次いで、この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液１８３ml及び濃水酸化アンモニウム溶液２ mlで、０℃で攪拌しながら、連続して処理し、ジエチルエーテルで４回抽出した。有機抽出物を合わせ、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で、連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシクロヘキサン／ジクロロメタン（９９：１）によるシリカゲル上で精製して、１−アリル −２−ブロモ−３−メチルベンゼン３．１ｇを油状物として得た。（ii）テトラヒドロフラン１０mlに１−アリル−２−ブロモ−３−メチルベンゼン２．３ｇを含む溶液を、テトラヒドロフラン１０mlにマグネシウム０．２８７ｇを含む懸濁液に、０℃で攪拌しながら、滴下で加えた。その後、混合物を還流温度に２時間加熱して、最終的には放置して０℃に冷却させた。その後、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド１ml及びテトラヒドロフラン５mlの混合物を、０℃で攪拌しながら、滴下で加えた。更に０℃で２時間、そして室温で一夜攪拌した後、混合物を再度放置して、０℃に冷却させ、飽和塩化アンモニウム８０ml及び濃水酸化アンモニウム溶液２mlと共に連続して加熱した。その後、混合物をジエチルエーテルで４回抽出し、有機抽出物を合わせ、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を溶離剤として、シリカゲル上で精製して、２−アリル−６−メチルベンズアルデヒド６．２ｇを油状物として得た。３−ジメチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド３−ジメチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（沸点１５０℃／０．３Ｔorr）を、上記の２，４，６−トリメチル−３−モルホリン −４−イル−メチルベンズアルデヒドの調製法と同様にして、調製した。２−メトキシメチル−６−メチルベンズアルデヒド（ｉ）酢酸１００mlに２−ブロモ−１−ブロモメチル−３−メチルベンゼン１４．７ｇを含む溶液を、無水酢酸ナトリウム５．２ｇで処理し、還流温度に一夜加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンで抽出した。抽出物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸２−ブロモ−３−メチルベンジル１０．１ｇを、油状物として得た。（ii）エタノール７５mlに酢酸２−ブロモ−３−メチルベンジル１０．１ｇを含む溶液を、水２５mlに水酸化カリウム１３ｇを含む溶液で処理し、混合物を還流温度に一夜加熱した。次いで、この混合物を放置して、室温に冷却させ、３Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を、ジクロロメタンを溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、２−ブロモ−３−メチルベンジルアルコール６．９ｇを得た。融点８０〜８１℃。（iii）テトラヒドロフラン１０mlに２−ブロモ−３−メチルベンジルアルコール２．０１ｇを含む溶液を、テトラヒドロフラン１２mlに５５〜６５％水素化ナトリウム０．４８ｇを含む懸濁液に、０℃で攪拌しながら、滴下で加えた。この混合物を０℃で、更に３０分間攪拌し、ヨウ化メチル０．７５mlで処理した。４ ℃で３０分間、そして室温で４０分間攪拌した後、混合物を再度０℃に冷却し、水２mlで処理し、ジエチルエーテル４０ml中に注いだ。この有機溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液３０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、２−ブロモ−１−メトキシメチル−３−メチルベンゼン２．０ｇを油状物として得た。（iv）１．６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液５．９mlを、テトラヒドロフラン１３mlに２−ブロモ−１−メトキシメチル−３−メチルベンゼン２．０ｇを含む溶液に、−７８℃で攪拌しながら、滴下で加えた。その後、テトラヒドロフラン１mlにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７５mlを含む溶液を、同じ温度で加えた。温度を徐々に−１０℃に上昇させた後、混合物を、３Ｎ塩酸１０mlで処理し、ジエチルエーテル３０ml中に注いだ。この水溶液を、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液３０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。２−メトキシメチル−６−メチルベンズアルデヒド１．５ｇを油状物として得た。３−メトキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（ｉ）１．２Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液３０．３mlを、テトラヒドロフラン５０mlに３−メトキシ−２，６−ジメチル安息香酸メチル２．８ｇを含む溶液に、１０℃で１０分間にわたり、攪拌しながら加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、０℃で攪拌しながら、酢酸エチル５ml及び１Ｎ塩酸５０mlで連続して処理した。この混合物を室温で１５分間攪拌し、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をヘキサンから結晶化した。２，６−ジメチル−３−メトキシベンジルアルコール１．９ｇを得た。融点８８〜８９℃。（ii）ジクロロメタン７０mlに２，６−ジメチル−３−メトキシベンジルアルコール１．９ｇを含む溶液を、二酸化マンガン９．９ｇで処理し、室温で１８時間攪拌した。この混合物をろ過し、溶媒を留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（９：１）を溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、３−メトキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド０．７ｇを得た。融点５９〜６４℃。２，４，６−トリメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）− ベンズアルデヒド２，４，６−トリメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル） −ベンズアルデヒド（融点９０℃）（アセトニトリルから）を、上記の２，４，６−トリメチル−３−モルホリン−４−イル−メチルベンズアルデヒドの調製法と同様に、調製した。３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（ｉ）トルエン１５０mlに２，６−ジメチル−３−ニトロベンズアルデヒド２．８ｇを含む溶液を、エチレングリコール５ml及びｐ−トルエンスルホン酸２０mg で処理した。この混合物を、分離器を用いて水を分離しながら、還流温度に１８時間加熱した。この混合物を放置して、室温に冷却させ、水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、この溶媒を留去し、結晶性の残渣をヘキサンから結晶化した。２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン３．０ｇを得た。融点６９〜７１℃。（ii）酢酸エチル３０mlに２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン２．７ｇを含む溶液を、酸化プラチナ０．２ｇの存在下、４５分間、水素添加した。触媒をろ去し、溶液を濃縮して、結晶性の残渣を得た。ヘキサンからの再結晶により、２−（３−アミノ−２，６−ジメチルフェニル） −１，３−ジオキソラン２．３５ｇを得た。融点１００〜１０３℃。（iii）水２ｍｌに亜硝酸ナトリウム０．７３ｇを含む溶液を、濃硫酸１．９ml 及び水５．５mlに２−（３−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−１，３−ジオキソラン２．０ｇを含む懸濁液に、０℃で１５分にわたり、攪拌しながら加えた。その後、この混合物を、室温で１５分間攪拌し、次いで、濃硫酸１ml及び水１５mlの混合物に、１１０℃で５分間にわたり、攪拌しながら加えた。この混合物を、攪拌しながら、還流温度に１時間加熱し、次いで、放置して、室温に冷却させ、ろ過し、水で洗浄して、３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド１．５５ｇを得た。融点１５９〜１６５℃（イソプロピルエーテルから）。１−（３−ホルミル−２，４，６−トリメチルベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル１−（３−ホルミル−２，４，６−トリメチルベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（融点７８℃）（ヘキサンから）を、上記の２，４，６−トリメチル−３−モルホリン−４−イル−メチル−ベンズアルデヒドの調製法と同様にして得た。（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェノキシ）アセテートアセトン１０mlに４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド０．７ｇ、ブロモ酢酸エチル２．４ｇ及び無水炭酸カリウム２．１ｇを含む混合物を、還流温度に、２時間加熱し、その後ろ過し、溶媒を留去した。ヘキサンから残渣を再結晶して、（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェノキシ）酢酸エチル０．７ｇを得た。融点７８〜８０℃。３−アジドメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒドジメチルスルホキシド１２５mlに３−クロロメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド９．８ｇを含む溶液を、アジ化ナトリウム３．８ｇで処理し、この混合物を室温で３時間攪拌し、この溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を除去して、３−アジドメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド９．１ｇを得た。融点６０℃。（３−ホルミル−２，４，６−トリメチルフェニル）アセトニトリルエタノール／水（１：１）５００mlに３−クロロメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド９．８ｇを含む溶液を、シアン化カリウム３．６ｇで処理した。この混合物を、室温で１８時間攪拌し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化した。（３−ホルミル−２，４，６−トリメチルフェニル）アセトニトリル４．８ｇを得た。融点８３℃。３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルベンズアルデヒド水１５mlに３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド１．５ｇを含む懸濁液を、水酸化ナトリウム０．４ｇ及び３−ブロモ−２−プロパノール０．８７mlで処理した。この溶液を１００℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却した。この溶液を、ジクロロメタンで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、水で３回洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、引き続きイソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶した。３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルベンズアルデヒド０．９ｇを得た。融点６８〜７０℃。３−ジエチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド３−ジエチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（沸点２００℃／０．２Ｔorr）は、２，４，６−トリメチル−３−モルホリン−４− イル−メチルベンズアルデヒドの合成のために記載した方法と同様に調製した。２−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２mlに４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド１．２ｇを含む溶液を、５５〜６５％水素化ナトリウム０．３２ｇで、攪拌しながら処理し、４０℃で１５分間加熱した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlにヨードアセトアミド１．６ｇを含む溶液を、滴下で加え、混合物を、攪拌しながら、４０℃に更に４時間加熱した。この混合物を、氷水８０mlに注ぎ、固体をろ過し、水及びジエチルエーテルで連続して洗浄した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。ジエチルエーテルからの結晶化により、２−（４−ホルミル−３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド０．９ｇを得た。融点１５７〜１５８℃。３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−２，６−ジメチルベンズアルデヒドエタノール１４．４ml及び水０．６mlに３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド１．５ｇを含む溶液を、炭酸カリウム２．９４ｇで処理した。この混合物を６０℃で攪拌し、３−ジメチルアミノ−１−クロロプロパン塩酸塩１．５８ｇを数回に分けて、２０分間にわたり処理した。この混合物を還流温度に１８時間加熱し、その後、室温に冷却した。固体をろ過し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を、水、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液及び水で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム／メタノールを溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。蒸留により、３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−２，６−ジメチルベンズアルデヒド１．５６ｇを得た。沸点１１５ ℃／０．１Ｔorr。（２ＲＳ，６ＲＳ）−及び（２Ｒ，６Ｓ）−３−（２，６−ジメチルモルホリン −４−イル−メチル）−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（２ＲＳ，６ＲＳ）−及び（２Ｒ，６Ｓ）−３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル−メチル）−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（融点１３０℃）（ヘキサン）を、上記の２，４，６−トリメチル−３−モルホリン−４− イル−メチルベンズアルデヒドの合成のための方法と同様に調製した。２，４，６−トリメチル−３−ピペリジン−１−イル−メチルベンズアルデヒド２，４，６−トリメチル−３−ピペリジン−１−イル−メチルベンズアルデヒド（融点７０℃）（ヘキサン）を、上記の２，４，６−トリメチル−３−モルホリン−４−イル−メチルベンズアルデヒドの合成のための方法と同様に調製した。（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル−メチル）−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（沸点２５０℃／０．２Ｔorr）を、上記の２，４，６−トリメチル−３−モルホリン−４−イル− メチルベンズアルデヒドの合成のための方法と同様に調製した。２−（ベンジルオキシメチル）ベンズアルデヒド（ｉ）エタノール２００mlに２−（ベンジルオキシメチル）安息香酸ベンジル６６．４ｇを含む溶液を、水５０mlに水酸化ナトリウム１６．０ｇを含む溶液で処理した。この混合物を、攪拌しながら、還流温度に１６時間加熱し、濃縮して、容積を減らした。残渣を、水４００mlで希釈し、溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。この水溶液を、濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで２回抽出した。この後者の有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶液を蒸発乾固した。ヘキサンからこの残渣を再結晶して、２−（ベンジルオキシメチル）安息香酸１９．８ｇを得た。融点９０〜９２℃。（ii）ジエチルエーテル１６５mlに２−（ベンジルオキシメチル）安息香酸１９．８ｇを含む溶液を、ジエチルエーテル４９０mlに水素化リチウムアルミニウム４．６６ｇを含む懸濁液に、攪拌しながら、室温で滴下で加えた。この混合物を還流温度に１時間加熱し、その後室温に冷却した。その後、水３５mlを滴下で加え、この混合物を室温で１０分間攪拌し、ろ過した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、２−（ベンジルオキシメチル）ベンジルアルコール１８．２ｇを、油状物として得た。（iii）ジメチルスルホキシド３．４mlを、ジクロロメタン５０mlに塩化オキサリル２mlを含む溶液に、攪拌しながら、５分間にわたり、−６０℃で滴下で加えた。この混合物を、−６０℃で更に１０分間攪拌し、その後、ジクロロメタン２０mlに２−（ベンジルオキシメチル）ベンジルアルコール４．５６ｇを含む溶液で、攪拌しながら、５分間にわたり、−６０℃で処理した。その後、トリエチルアミンを、滴下で加え、この混合物を放置して、室温に加温した。この混合物を水１００mlで希釈し、相を分離し、水溶液をジクロロメタン１００mlで抽出した。有機溶液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、２−（ベンジルオキシメチル）ベンズアルデヒド４．１ｇを油状物として得た。３−クロロメチル−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（ｉ）塩化チオニル５mlに３−クロロメチル−２，６−ジメチル安息香酸５ｇを含む懸濁液を、室温で２．５時間攪拌した。過剰の塩化チオニルを留去し、残渣を蒸留により精製した。塩化３−クロロメチル−２，６−ジメチルベンゾイル４．６ｇを得た。沸点１６５℃／１２Ｔorr。（ii）塩化３−クロロメチル−２，６−ジメチルベンゾイル４．５ｇを、メタノール７０mlに、攪拌しながら、室温で滴下で加えた。その後、この混合物を、室温で３時間攪拌し、過剰のメタノールを留去した。蒸留により残渣を精製することにより、３−クロロメチル−２，６−ジメチル安息香酸メチル（沸点９０℃／０．０８Ｔorr）４．１ｇを得たが、これは、静置することにより結晶化した。（融点３８〜４１．５℃）。（iii）１．２Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液５０mlを、テトラヒドロフラン５０mlに３−クロロメチル−２，６−ジメチル安息香酸メチル３．２ｇを含む溶液に、攪拌しながら、０℃で１０分間かけて加えた。次いで、この混合物を、０℃で更に３．５時間攪拌し、その後、酢酸エチル５ml及び２Ｎ塩酸２５mlで、０℃で攪拌しながら、連続して処理した。この混合物を、室温で更に１時間攪拌し、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。ヘキサンから残渣を再結晶して、３−クロロメチル−２，６−ジメチルベンジルアルコール２．３ｇを得た。融点９６〜９８℃。（iv）ジクロロメタン５０mlに３−クロロメチル−２，６−ジメチルベンジルアルコール１．５ｇを含む溶液を、二酸化マンガン６．９ｇで処理し、室温で１８時間攪拌した。この混合物をろ過し、溶媒を留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチルによりシリカゲルクロマトグラフィーに付して、３−クロロメチル− ２，６−ジメチルベンズアルデヒド０．６ｇを得た。融点５２〜５６℃。実施例Ａ〜Ｅは、医薬製剤の調製法を示す。実施例Ａ硬ゼラチンカプセル剤は、以下のように製造することができる：成分 mg ／カプセル１．化合物（Ｉ）を７５％含有する噴霧乾燥散剤２０２．ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム０．２３．カルボキシメチルセルロースナトリウム４．８４．微結晶セルロース８６．０５．タルク８．０６．ステアリン酸マグネシウム１．０総計１２０噴霧乾燥散剤は、活性成分、ゼラチン及び微結晶セルロースを基にしており、その活性成分の平均粒度は、＜１μ（自己相関分光器（autocorrelationspectro scopy）を使用して測定）であるが、この噴霧乾燥散剤を、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウムの水溶液で湿らせ、混練した。得られた塊を、顆粒化し、乾燥し、師別し、得られた顆粒を、微結晶セルロース、タルク、及びステアリン酸マグネシウムと混合した。この散剤をサイズ０のカプセルに充填した。実施例Ｂ錠剤は、以下のように製造することができる：成分 mg ／錠１．微粉砕粉末としての化合物（Ｉ）２０２．粉末乳糖１００３．白色トウモロコシデンプン６０４．ポビドンＫ30 ８５．白色トウモロコシデンプン１１２６．タルク１６７．ステアリン酸マグネシウム４総計３２０微粉砕した物質を、乳糖及びトウモロコシデンプンの一部と混合した。この混合物を、ポビドンＫ３０の水溶液で湿らせ、混練し、得られた塊を顆粒化し、乾燥し、師別した。この顆粒を、残りのトウモロコシデンプン、タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、適切な大きさの錠剤とした。実施例Ｃ軟ゼラチンカプセル剤は、以下のように製造することができる：成分 mg ／カプセル１．化合物（Ｉ）５２．トリグリセリド４５０総計４５５化合物（Ｉ）１０ｇを、中鎖トリグリセリド９０ｇに、不活性ガスと共に、遮光して攪拌しながら溶解した。この溶液を、カプセル充填物として加工して、活性成分５mgを含有する軟ゼラチンカプセルとした。実施例Ｄクリーム剤は、以下に記載する成分から、それ自体は公知の方法により製造することができる：重量％式（Ｉ）の化合物０．１〜５セチルアルコール５．２５〜８．７５アーラセル(Ａrlacel）165（グリセリル／ＰＥＧ１００ステアラート）３．７５〜６．２５ミグリオール818(Ｍiglyol）（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド）１１．２５〜１８．７５ソルビトール溶液３．７５〜６．２５Ｎａ₂ＥＤＴＡ０．０７５〜０．１２５カルボポール(Ｃarbopol）934Ｐ（カルボメール（carbomer）934Ｐ）０．１５〜０．２５ブチル化ヒドロキシアニソール０．０３７５〜０．０６２５メチルパラベン０．１３５〜０．２２５プロピルパラベン０．０３７５〜０．０６２５ＮａＯＨ（１０％溶液）０．１５〜０．２５水適量加えて１００．００とする実施例Ｅゲル剤は、以下に記載する成分から、それ自体は公知の方法により製造することができる：重量％式（Ｉ）の化合物０．１〜５プルロニック（Ｐluronic）Ｌ101（ポロクサマー331）１０．００アエロシル（Ａerosil）200（二酸化シリコン）８．００ＰＣＬ液（脂肪酸エステル）１５．００セチオール（Ｃetiol）Ｖ（オレイン酸デシル）２０．００ネオビー（Ｎeobee）油（中鎖トリグリセリド）１５．００オイハノール（Ｅuhanol）Ｇ（オクチルドデカノール）適量加えて１００．００とする製剤の物理的性質は、実施例Ｄ及びＥにおける添加剤の比率を変更することにより、変化させることができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年１２月１１日【補正内容】明細書イミダゾール誘導体本発明は、一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ¹は、低級アルキル又はハロゲンを表し、Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ジ−（低級アルキル）アミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、又は４−メチルピペラジニル低級アルキルを表し、Ｒ³は、水素又は低級アルキルを表し、Ｒ⁵は、アミノ又は低級アルキルを表し、Ｒ⁷は、水素又は低級アルキルを表し、そしてＲ⁸は、水素又はハロゲンを表す）で示される新規イミダゾール誘導体、及び薬学的に使用しうるその塩に関する。ここで単独又は組み合わせて使用する語である「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert− ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを表す。「ハロゲン」又は「ハロ」の語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。低級アルキル基としては、メチル及びイソプロピルが好ましい。ハロゲンとしては、塩素が好ましい。好ましい式（Ｉ）の化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる。４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン；４−〔５−（３−メチルフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン；３−クロロ−２−〔４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕フェニルアミン；４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン；３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール− ２−イル〕−２，４，６−トリメチル安息香酸メチル；４−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕モルホリン；〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール −２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕ジメチルアミン；１−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕−４−メチルピペラジン；４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−３−ニトロフェニル）−イミダゾール−４−イル〕ピリジン；３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール− ２−イル〕−２，４，６−トリメチルフェノール；及び４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）−イミダゾール−４−イル〕ピリジン。酸性官能基を有する式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウム）ならびに水酸化アンモニウム等の塩基と共に、薬学的に使用しうる塩を形成することができる。塩基性官能基を有する式（Ｉ）の化合物は、酸と共に、薬学的に使用しうる塩を形成することができる。そのような塩としては、塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸のような無機酸との塩ばかりでなく、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような有機酸との塩も考慮する。本発明は、したがって、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる塩それ自体、治療上活性な物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用しうる塩、これらの化合物及びその塩の製造方法、これらの化合物又は塩を含有する医薬、これらの医薬の製造、ならびに疾病抑制、特に、アテローム硬化症、乾癬及び腫瘍のような過増殖性疾患の抑制のため、及び脱毛症治療のためのこれらの化合物及びその塩の使用、あるいはそのような障害の治療及び予防用医薬の製造のためのこれらの化合物及びその塩の使用に関するものである。本発明による化合物の薬理学的活性は、プロテインキナーゼ阻害剤及びＨａＣａＴ細胞増殖阻害剤としてのそれらの活性に基づいて測定することができる。特に、本発明による化合物は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）チロシンキナーゼの選択的阻害剤である。ＥＧＦ−Ｒは、乳がん、肝がん及び前立腺がんのような、ヒトのある種の悪性疾患の発症及び転移に役割を果たしている。ＥＧＦ−Ｒが有することの知られているすべての機能及び活性にとっては、チロシンキナーゼ活性が、決定的な因子である。したがって、式（Ｉ）の化合物によるこの酵素活性の阻害を、ＥＧＦ−Ｒが介在する、ある種のがん及び乾癬のような過増殖性疾患の治療処置における有効性を測定値とみなすことができる。ケラチノサイトの増殖におけるＥＧＦ受容体の刺激的な役割とは反対に、in v itro及びin vivoにおける研究では、この受容体の活性化は、毛包活性の負の調節因子であることが示されている。つまり、ＥＧＦの注射により、新生仔マウス (Ｍoore et al.,Ｊ.Ｅndocrinol 88,293[1981])及びヒツジ(Ｃhapman＆Ｈardy f rom Ｊ.Ｂiol.Ｓci.41.,261[1988])の毛髪成長が阻害され、培養したヒト毛包をＥＧＦにより処理することによって、毛髪繊維産生の阻害と共に、退行期様の状態が誘発される(Ｐhilpott et al.,Ｊ.Ｃell Ｓci.97,463[1990])。これらの所見は、ＥＧＦ−Ｒチロシンキナーゼの阻害が、in vivoにおいて、毛髪成長を刺激し、毛周期の発育相の期間を延長することを示唆している。本発明による化合物の生物学的活性を、以降に記載する種々の試験モデルにおいて試験した。チロシンプロテインキナーゼＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの活性は、³²Ｐ−γ−ＡＴＰ(１０μＭ)からの³² Ｐ−標識リン酸塩の、ＲＲ−ｓｃｒペプチド^*基質（０．７５mＭ）への移行を測定することにより測定した。ヒトＡ４３１細胞からの膜画分を酵素として使用した。これは、Ｔhom et al.,Ｂiochem.Ｊ.168,187(1977)に従って単離し、−７５℃で保存した（４〜６mgタンパク質/ml）。本化合物は、１０％ＤＭＳＯ中、０．００１〜１００μＭの濃度で試験した。酢酸マグネシウム（３０mＭ）、バナジウム酸ナトリウム（０．５mＭ）、０．５％ＢＳＡ及び０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有するトリス緩衝液（２５mＭ、pＨ７．４）中、３０℃で３０分間、インキュベーションを行った。膜は、ＥＧＦ２μＭと共に、４℃で、９０分間、プレインキュベートした。この試験は、酵素（膜タンパク質２μｇ）を加えることによって開始し、氷冷ＫＨ₂ＰＯ₄（１Ｍ、pＨ３．０）を加えることによって終了した。遠心分離後、標識ペプチドを、逆相ＨＰＬＣにより、上清中の過剰なＡＴＰから分離した。ペプチド画分を回収し、放射能を標準β−カウンタ又はラジオメーター（Ｂerthold）を用いたオンラインで測定した。試験化合物の阻害活性は、５０％阻害に要したミクロモル濃度として示した（ＩＣ₅₀〔μＭ〕）。^* ＲＲ−ｓｒｃペプチド＝〔Ａrg-Ａrg-Ｌeu-Ｉle-Ｇlu-Ａsp-Ａla-Ｇlu-Ｔyr-Ａ la-Ａla-Ａrg-Ｇly〕ｐ５６^1ckチロシンキナーゼの阻害ｐ５６^1ckチロシンキナーゼの活性は、³²Ｐ−γ−ＡＴＰ（１０μＭ）からの³ ² Ｐ−標識リン酸塩の、ＲＲ−ｓｒｃペプチド^*基質（０．７５mＭ）への移行を測定することにより測定した。ヒト組換えｐ５６^1ck（大腸菌で発現）を酵素として使用した。これは、モノクローナル抗体カラムを用いて、可溶性画分から精製し、−７５℃で保存した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中、０．００１〜１００ μＭの濃度で試験した。塩化マンガン（１１mＭ）及び０．５％ＢＳＡを含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mＭ、pＨ６．９）中、３０℃で３０分間、インキュベーションを行った。試験は、酵素を加えることによって開始し、氷冷ＫＨ₂ＰＯ₄ （１Ｍ、pＨ３．０）を加えることによって終了した。遠心分離後、放射性同位元素により標識したペプチドを、逆相ＨＰＬＣにより、上清中の過剰なＡＴＰから分離した。ペプチド画分を回収し、放射能を標準β−カウンタ又はラジオメーター（Ｂerthold）を用いたオンラインで測定した。試験化合物の阻害活性は、５０％阻害に要したミクロモル濃度として示した（ＩＣ₅₀〔μＭ〕）。セリン／トレオニンプロテインキナーゼｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）の阻害ＰＫＡの活性は、³²Ｐ−γ−ＡＴＰ（１０μＭ）からの³²Ｐ−標識リン酸塩の、ブタ脳由来の部分精製（Ｕ.Ｋikkawa et al.,Ｍethods Ｅnzymol.99，288,198 3によるＤＥＡＥクロマトグラフィー）ＰＫＡを用いて、ヒストンＨ１基質（３３３μｇ/ml）への移行を測定することにより測定した。ＰＫＡは、トリスＨＣｌ緩衝液（２０mＭ、pＨ７．４）中、ｃＡＭＰ２μＭにより活性化した。化合物を、ＤＭＳＯ／緩衝液中、０．００１〜１００μＭの濃度で試験した。試験は、酵素を加えることによって開始し、３２℃で２分間行い、２０％トリクロロ酢酸（１％ＳＤＳ及び１％ピロリン酸ナトリウムを含有）を加えることによって終了した。沈殿したタンパク質は、放射性同位元素により標識したヒストンを含有しているが、このタンパク質を、過剰ＡＴＰから、ニトロセルロース膜フィルタによりろ過することによって分離した。フィルタ上の放射能をシンチレーション計数管で測定した。試験化合物の阻害活性は、５０％阻害に要したミクロモル濃度として示した（ＩＣ₅₀〔μＭ〕）。プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害ＰＫＣの活性は、³²Ｐ−γ−ＡＴＰ（１０μＭ）からの³²Ｐ−標識リン酸塩の、ブタ脳由来の部分精製（Ｕ.Ｋikkawa et al.,Ｍethods Ｅnzymol.99,288,1983 によるＤＥＡＥクロマトグラフィー）ＰＫＣを用いて、ヒストンＨ１基質（２００μｇ/ml）への移行を測定することにより測定した。ＰＫＣは、トリスＨＣｌ緩衝液（２０mＭ、pＨ７．４）５ml中、ホスファチジルセリン（１０mg/ml）０．０５ml及びジオレイン（１０mg/ml）０．００５mlの混合物を超音波処理することにより調製したリン脂質小嚢により活性化した。化合物を、ＤＭＳＯ／緩衝液中、０．００１〜１００μＭの濃度で試験した。試験は、酵素を加えることによって開始し、３２℃ で２分間行い、２０％トリクロロ酢酸（１％ＳＤＳ及び１％ピロリン酸ナトリウムを含有）を加えることによって終了した。標識ヒストンを含む沈殿したタンパク質を、過剰なＡＴＰから、ニトロセルロース膜フィルタによりろ過することによって分離した。フィルタ上の放射能をシンチレーション計数管で測定した。試験化合物の阻害活性は、５０％阻害に要したミクロモル濃度として示した（ＩＣ₅₀ 〔μＭ〕）。ＨａＣａＴ細胞増殖の阻害ＨａＣａＴは、過増殖性ケラチノサイトのモデル系として頻繁に使用されてきた、自然不死化ヒトケラチノサイト細胞系（Ｂoukamp et al.1988）である。〔³ Ｈ〕−チミジンの取り込みを、細胞周期のＳ期において成長しつつある細胞を定量化するために使用した。細胞を、５％ＦＣＳ、ＥＧＦ（１０μ g/l）、ヒドロコルチゾン（４００μ g/l）、コレラ毒素（８．５μ g/l）、インスリン（５μ g/l）、Ｌ−グルタミン（２mＭ）及びペニシリン／ストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２の３：１混合培地で培養した。各試料が細胞５０００個を含むように、培地２００μｌをマイクロタイタープレートに置いた。試験化合物を、培養の開始時に、１×１０^-8Ｍ〜１×１０^-5Ｍの範囲で、連続希釈で加えた。細胞を３７℃で４８時間インキュベートした。最後の６時間の間に、〔³Ｈ〕− チミジンを加えた（１mＣi/試料）。トリプシンにより細胞を処理した後、取り込まれた放射能の量を、液体シンチレーション計数管で定量した。これらの化合物による、in vitroにおける、選択したプロテインキナーゼの阻害、及びＨａＣａＴ細胞における細胞増殖の阻害を、以下の表に示す。培養マウス毛包における、細胞増殖の刺激Ｂuhl et al.,Ｊ.Ｉnvest.Ｄermatol.92,315(1989)に記載の方法によりマウス毛包を単離し、培養した。日齢４日のＣＤ−１マウスからひげ部分を採取し、毛包を、顕微鏡下、周囲組織から注意深く分離した。２０％ＦＢＳを含有するＭ１９９培地中で毛包を培養し、細胞増殖を、ＤＮＡへの〔³Ｈ〕−チミジンの取り込みから測定した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、培養の開始時に１×１０^-8 Ｍ〜１×１０^-6Ｍの範囲で、連続希釈で加えた。１日後、〔³Ｈ〕−チミジン５μＣi/mlを、培地に加え、毛包を更に３日間インキュベートした。次いで、取り込まれていない放射能を除去するために、リン酸緩衝化生理食塩水により毛包を洗浄し、そのＤＮＡをアルカリと共に一夜インキュベートすることによって可溶化した。次いで、毛包ＤＮＡに取り込まれた放射能を、液体シンチレーション計数管を用いて測定した。実施例１の化合物と共にマウス毛包をインキュベートした結果、細胞増殖が刺激され、０．３μＭの濃度で、最大ＤＮＡ合成値が２１１±１７％（対照と比較して）であった。ＤＮＡ合成刺激の最大値の半分の値をもたらす濃度（ＥＣ₅₀値）は、０．１μＭであった。この培養系における実施例１の化合物の活性は、公知の貧毛症薬の活性を超えるものであった。例えば、ミノキシジルは、毛包のＤＮＡ合成を、１６０±１５％（対照と比較して）まで刺激し、そのＥＣ₅₀値は２００μＭである。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に使用しうる塩は、本発明により、一般式（II）：（式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は、上記の意味を有する）で示されるジケトンを、一般式（III）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、上記の意味を有し、式（III）の化合物におけるヒドロキシ基は、保護された形で存在することができる）で示されるアルデヒドと、アンモニアの存在下で反応させ、存在するかもしれないヒドロキシ保護基を脱離し、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物中に存在する反応性基を官能的に修飾し、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に使用しうる塩に変換することによって、本発明に従って製造することができる。式（II）のジケトンの、式（III）のアルデヒド及びアンモニアとの反応は、それ自体、公知の方法により行うことができる。例えば、式（II）のジケトンは、式（III）のアルデヒド及び酢酸アンモニウム（アンモニアを遊離する反応物）と、酢酸のような有機酸中、例えば約５０〜約１００℃の上昇した温度で、反応させることができる。式（III）の化合物中のヒドロキシ基は、本発明による反応においては、保護された形で、例えば、ベンジルエーテルとして存在することができるが、これは、それ自体公知の方法で、ベンジルエーテルの場合、例えば接触水素化により、反応生成物から除去することができる。式（II）のジケトン及び式（III）のアルデヒドは、公知であり、あるいは実施例又はそれと類似のものに記載されているように、それ自体公知の方法で調製することができる。反応性基の官能的修飾としては、例えば、エステル基のけん化、ニトロ基のアミノ基への還元及びアミノ基のアルキル化を挙げることができる。これらの官能的修飾は、例えば、実施例又はそれと類似のものに記載されているように、それ自体公知の方法で行うことができる。式（Ｉ）の酸化合物は、塩基処理により、薬学的に使用しうる塩に変換することができ、式（Ｉ）の塩基化合物は、酸処理により、薬学的に使用しうる塩に変換することができる。このような反応は、それ自体公知の方法で行うことができる。式（Ｉ）の化合物及びその塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形で使用することができる。本医薬は、経腸的、非経口的又は局所的に投与することができる。錠剤、カプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、懸濁剤、水剤及び坐剤の形の医薬は、例えば、経腸的投与に適している。注入又は注射用水剤の形での医薬は、非経口投与に適している。本製剤を投与する用量は、使用剤型及び使用経路、ならびに患者の要件により、変化させることができる。本発明による化合物を経口投与する場合、成人の場合で、１日当たり約０．１〜１００mg/kg、好ましくは０．５〜５０mg/kgの用量を考慮する。本製剤は、１回又はそれ以上に分けた用量で投与することができる。活性成分を約５〜５００mg含有するカプセル剤が、好ましい投与剤型として挙げられる。本製剤は、不活性添加物又は薬力学的に活性な添加物を含有することができる。錠剤又は顆粒剤は、例えば、一連の結合剤、賦形剤、担体又は希釈剤を含有することができる。液剤は、例えば、無菌の水混和性溶液の形で存在することができる。カプセル剤は、活性成分に加えて、賦形剤又は増粘剤を含有することができる。更に、矯味・矯臭添加剤、ならびに通常、保存剤、安定剤、湿潤剤及び乳化剤として使用する物質、ならびに浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤及び、その他の添加剤が、存在することができる。前記の担体及び希釈剤としては、有機物質又は無機物質、例えば、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール等を挙げることができる。本製剤の製造に使用するすべての添加剤が、非毒性であるのは必須である。局所塗布のためには、活性成分は、軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤、水剤、ローション剤、スプレー、懸濁剤、ゲル剤等の剤型で使用するのが好都合である。軟膏剤及びクリーム剤、ならびに水剤が、好ましい。局所塗布用に採用されるこれらの製剤は、局所塗布に適しており、そしてこのような製剤に通例使用されている非毒性、不活性の固形又は液状担体と、活性成分である上記の製法の生成物を混合することにより製造することができる。局所塗布のためには、約０．１〜１０％、好ましくは０．３％〜２％の水剤、ならびに約０．１％〜１０％、好ましくは約０．３％〜２％の軟膏剤及びクリーム剤が、好都合で適切である。所望であれば、酸化防止剤、例えば、トコフェロール、Ｎ−メチル−γ−トコフェラミン、ならびにｔ−ブチル−ヒドロキシアニソール又はｔ−ブチル−ヒドロキシトルエンを、本製剤に混合することができる。以下の実施例は、本発明を、より詳細に説明するものである。実施例１酢酸アンモニウム４０ｇを含む酢酸１２５mlに１−（４−クロロフェニル）− ２−ピリジン−４−イル−エタンジオン１２．３ｇ及び２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド７．４ｇを含む混合物を、１００℃で２時間攪拌し、次いで、放置して室温まで冷却させた。この混合物を、氷水３００ml 及び濃アンモニア溶液２００mlの混合物中に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（９：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから結晶化して、４−〔５−（４−クロロフェニル）−２ −（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン６．７ｇを得た。融点２７５℃。実施例２〜１７以下の化合物は、実施例１と同様に調製した：２．４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２５２〜２５４℃、（ジエチルエーテル）３．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２９０〜２９２℃、（酢酸エチル／ヘキサン）４．４−〔５−（３−メチルフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２５１〜２５３℃、（ジエチルエーテル）５．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン）６．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン／ヘキサン）７．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（アセトン／ヘキサン）８．４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点＞２６０℃、（ジクロロメタン）９．３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチル安息香酸メチル、融点２２８℃、（酢酸エチル／イソプロピルエーテル）１０．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２９５〜２９８℃、（酢酸エチル／ヘキサン）１１．４−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕モルホリン、融点２３９〜２４０℃、（酢酸エチル）１２．〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕ジメチルアミン、融点２２２℃、（アセトニトリル）１３．１−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕−４−メチルピペラジン、融点２８０℃、（酢酸エチル）１４．３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルフェノール、融点＞３００℃、（エタノール）１５．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−３ −ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、融点２９５〜２９９℃、（メタノール／酢酸エチル）１６．３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルフェノール、融点＞３００℃、（エタノール）１７．（２ＲＳ，６ＲＳ）−及び（２Ｒ，６Ｓ）−４−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕−２，６−ジメチルモルホリン、融点１６３〜１７０ ℃、（酢酸エチル）実施例１８メタノール２０mlに４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ− ６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン０．２ｇを含む溶液を、１０％パラジウム／活性炭０．１ｇの存在下、２時間水素添加した。触媒をろ去し、溶液を蒸発乾固した。酢酸エチルから再結晶して、３−クロロ−２−〔５ −（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕フェニルアミン０．１ｇを得た。融点２２０〜２２２℃。実施例１〜１８において使用し、ここまでにその調製法を記載していない出発物質は、以降に記載するように、又はそれと同様に調製することができる。Ａ．エタノン誘導体（式（II）の化合物）１−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタンジオン（ｉ）４−ピリジルメチルイソシアニド１９．４ｇを、テトラヒドロフラン４００mlにカリウムtert−ブチラート３７．８ｇを含む溶液に、攪拌しながら−５℃ で、滴下にて加えた。次いで、この混合物を、４−クロロベンズアルデヒド２３．１ｇで処理し、−５℃で更に２時間攪拌した。その後、酢酸１９．７ｇを、攪拌しながら０℃で、滴下にて加え、固体をろ過した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した。（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニル）−１−ピリジン−４−イル−ビニル〕ホルムアミド２５．０ｇを得た。融点１５５〜１５６℃。（ii）メタノール４３０mlに（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニル）− １−ピリジン−４−イル−ビニル〕ホルムアミド３９．０ｇを含む溶液を、濃塩酸１１２mlで０℃で処理した。混合物を３２〜３４℃で１６時間攪拌した。次いで、この混合物を０℃に冷却し、水１００mlに水酸化カリウム８２．２ｇを含む溶液に、０℃で攪拌しながら、滴下で加えた。固体をろ過し、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した。１−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン２５．０ｇを得た。融点８５〜８６℃。（iii）ジオキサン２８５mlに１−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−４ −イル−エタノン２５ｇを含む溶液を、二酸化セレン２０ｇで処理した。混合物を１００℃で１時間攪拌し、ろ過した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液をシリカゲルでろ過し、蒸発させて、１−（４−クロロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタンジオン２３．７ｇを得た。融点１１９〜１２０℃。Ｂ．ベンズアルデヒド誘導体（式（III）の化合物）２−ブロモ−６−メチルベンズアルデヒド（ｉ）酢酸１５０mlに（２−ブロモベンジリデン）フェニルアミン９．５２ｇを含む溶液を、酢酸パラジウム（II）７．９ｇで処理した。混合物を、還流温度に１時間加熱し、次いで、水１５０mlに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９９：１）を溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、ビス〔アセタト（３−ブロモ −２−フェニルイミノメチルフェニル）パラジウム〕（Ｐｄ−Ｐｄ）１０．３ｇを得た。融点.１９９〜２００℃。（ii）ジクロロメタン８０ml及びアセトン８０mlにビス〔アセタト（３−ブロモ −２−フェニルイミノメチルフェニル）パラジウム〕（Ｐｄ−Ｐｄ）１０．３ｇを含む溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液９０mlで、攪拌しながら処理した。１０分後、固体をろ過して、ビス〔クロロ（３−ブロモ−２−フェニルイミノメチルフェニル）パラジウム〕（Ｐｄ−Ｐｄ）６．１ｇを得た。融点２８０〜２８２℃ 。（iii）無水ベンゼン２２５mlにビス〔クロロ（３−ブロモ−２−フェニルイミノメチルフェニル）パラジウム〕（Ｐｄ−Ｐｄ）６．１ｇを含む溶液を、トリフェニルホスフィン７．９ｇで、アルゴン下、処理した。その後、混合物を室温で、更に３０分間攪拌した。１．６Ｍメチルリチウムのジエチルエーテル溶液１２．５mlを、０℃で攪拌しながら、滴下で加え、その後、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、この混合物を１Ｎ塩酸２２５mlで、０℃で処理し、ろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。有機抽出物を合わせ、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（９８：２）を溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、２−ブロモ −６−メチルベンズアルデヒド０．７ｇを得た。融点４８〜４９℃。２，６−ジイソプロピルベンズアルデヒド１．６Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液６．８mlを、テトラヒドロフラン１６mlに２−ブロモ−１，３−ジイソプロピルベンゼン２．６ｇを含む溶液に、−７８℃で攪拌しながら、滴下で加えた。混合物を同じ温度で、３０分間攪拌し、その後、テトラヒドロフラン１．５mlにＮ−ホルミル−ピペリジン１．３ｇを含む溶液で処理した。その後、この混合物を６時間にわたり放置して、室温に加温した。この混合物を０℃に冷却し、３Ｎ塩酸１２mlで処理した。水溶液を、ジエチルエーテルで４回抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタンを溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、２，６−ジイソプロピルベンズアルデヒド１．０７ｇを油状物として得た。２，６−ジメチル−３−ニトロベンズアルデヒド２，６−ジメチルベンズアルデヒド２ｇを、濃硝酸２０ml及び酢酸１０mlの混合物中に、室温で１５分間にわたり加えた。その後、この混合物を室温で５分間攪拌し、氷水に注いだ。この混合物を更に５分間攪拌し、ろ過し、残渣をジクロロメタンに溶解した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、２，６−ジメチル−３−ニトロベンズアルデヒド１．２３ｇ（融点５４〜５７℃）（ヘキサンから）及び２，６−ジメチル−３，５−ジニトロベンズアルデヒド０．３３ｇ（融点１１９〜１２２℃）（トルエン／ヘキサンから）を得た。２，４，６−トリメチル−３−モルホリン−４−イル−メチルベンズアルデヒドアセトニトリル２０mlに３−クロロメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド０．９８ｇを含む溶液を、モルホリン０．８７mlで処理した。混合物を、室温で４時間攪拌し、その後ろ過した。溶媒を、留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を蒸留して、２，４，６−トリメチル−３−モルホリン−４−イル−メチルベンズアルデヒド１．０５ｇを得た。沸点１５０℃／０．３Ｔorr。３−ジメチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド３−ジメチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（沸点１５０℃／０．３Ｔorr）を、上記の２，４，６−トリメチル−３−モルホリン −４−イル−メチルベンズアルデヒドの調製法と同様にして、調製した。２，４，６−トリメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）− ベンズアルデヒド２，４，６−トリメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル） −ベンズアルデヒド（融点９０℃）（アセトニトリルから）を、上記の２，４，６−トリメチル−３−モルホリン−４−イル−メチルベンズアルデヒドの調製法と同様に、調製した。３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド（ｉ）トルエン１５０mlに２，６−ジメチル−３−ニトロベンズアルデヒド２．８ｇを含む溶液を、エチレングリコール５ml及びｐ−トルエンスルホン酸２０mg で処理した。この混合物を、分離器を用いて水を分離しながら、還流温度に１８時間加熱した。この混合物を放置して、室温に冷却させ、水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、この溶媒を留去し、結晶性の残渣をヘキサンから結晶化した。２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン３．０ｇを得た。融点６９〜７１℃。（ii）酢酸エチル３０mlに２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）− １，３−ジオキソラン２．７ｇを含む溶液を、酸化プラチナ０．２ｇの存在下、４５分間、水素添加した。触媒をろ去し、溶液を濃縮して、結晶性の残渣を得た。ヘキサンからの再結晶により、２−（３−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−１，３−ジオキソラン２．３５ｇを得た。融点１００〜１０３℃。（iii）水２mlに亜硝酸ナトリウム０．７３ｇを含む溶液を、濃硫酸１．９ml及び水５．５mlに２−（３−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−１，３−ジオキソラン２．０ｇを含む懸濁液に、０℃で１５分にわたり、攪拌しながら加えた。その後、この混合物を、室温で１５分間攪拌し、次いで、濃硫酸１ml及び水１５mlの混合物に、１１０℃で５分間にわたり、攪拌しながら加えた。この混合物を、攪拌しながら、還流温度に１時間加熱し、次いで、放置して、室温に冷却させ、ろ過し、水で洗浄して、３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンズアルデヒド１．５５ｇを得た。融点１５９〜１６５℃（イソプロピルエーテルから）。３−ジエチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド３−ジエチルアミノメチル−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（沸点２００℃／０．２Ｔorr）は、２，４，６−トリメチル−３−モルホリン−４− イル−メチルベンズアルデヒドの合成のために記載した方法と同様に調製した。（２ＲＳ，６ＲＳ）−及び（２Ｒ，６Ｓ）−３−（２，６−ジメチルモルホリン −４−イル−メチル）−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（２ＲＳ，６ＲＳ）−及び（２Ｒ，６Ｓ）−３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル−メチル）−２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（融点１３０℃）（ヘキサン）を、上記の２，４，６−トリメチル−３−モルホリン−４− イル−メチルベンズアルデヒドの合成のための方法と同様に調製した。実施例Ａ〜Ｅは、医薬製剤の調製法を示す。実施例Ａ硬ゼラチンカプセル剤は、以下のように製造することができる：成分 mg ／カプセル１．化合物（Ｉ）を７５％含有する噴霧乾燥散剤２０２．ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム０．２３．カルボキシメチルセルロースナトリウム４．８４．微結晶セルロース８６．０５．タルク８．０６．ステアリン酸マグネシウム１．０総計１２０噴霧乾燥散剤は、活性成分、ゼラチン及び微結晶セルロースを基にしており、その活性成分の平均粒度は、＜１μ（自己相関分光器（autocorrelationspectro scopy）を使用して測定）であるが、この噴霧乾燥散剤を、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウムの水溶液で湿らせ、混練した。得られた塊を、顆粒化し、乾燥し、師別し、得られた顆粒を、微結晶セルロース、タルク、及びステアリン酸マグネシウムと混合した。この散剤をサイズ０のカプセルに充填した。実施例Ｂ錠剤は、以下のように製造することができる：成分 mg ／錠１．微粉砕粉末としての化合物（Ｉ）２０２．粉末乳糖１００３．白色トウモロコシデンプン６０４．ポビドンＫ30 ８５．白色トウモロコシデンプン１１２６．タルク１６７．ステアリン酸マグネシウム４総計３２０微粉砕した物質を、乳糖及びトウモロコシデンプンの一部と混合した。この混合物を、ポビドンＫ３０の水溶液で湿らせ、混練し、得られた塊を顆粒化し、乾燥し、師別した。この顆粒を、残りのトウモロコシデンプン、タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、適切な大きさの錠剤とした。実施例Ｃ軟ゼラチンカプセル剤は、以下のように製造することができる：成分 mg ／カプセル１．化合物（Ｉ）５２．トリグリセリド４５０総計４５５化合物（Ｉ）１０ｇを、中鎖トリグリセリド９０ｇに、不活性ガスと共に、遮光して攪拌しながら溶解した。この溶液を、カプセル充填物として加工して、活性成分５mgを含有する軟ゼラチンカプセルとした。実施例Ｄクリーム剤は、以下に記載する成分から、それ自体は公知の方法により製造することができる：重量％式（Ｉ）の化合物０．１〜５セチルアルコール５．２５〜８．７５アーラセル(Ａrlacel)165（グリセリル／ＰＥＧ１００ステアラート）３．７５〜６．２５ミグリオール818(Ｍiglyol）（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド）１１．２５〜１８．７５ソルビトール溶液３．７５〜６．２５Ｎａ₂ＥＤＴＡ０．０７５〜０．１２５カルボポール（Ｃarbopol）934Ｐ（カルボメール（carbomer）934Ｐ）０．１５〜０．２５ブチル化ヒドロキシアニソール０．０３７５〜０．０６２５メチルパラベン０．１３５〜０．２２５プロピルパラベン０．０３７５〜０．０６２５ＮａＯＨ（１０％溶液）０．１５〜０．２５水適量加えて１００．００とする実施例Ｅゲル剤は、以下に記載する成分から、それ自体は公知の方法により製造することができる：重量％式（Ｉ）の化合物０．１〜５プルロニック（Ｐluronic）Ｌ101（ポロクサマー331）１０．００アエロシル(Ａerosil）200（二酸化シリコン）８．００ＰＣＬ液（脂肪酸エステル）１５．００セチオール（Ｃetiol）Ｖ（オレイン酸デシル）２０．００ネオビー（Ｎeobee）油（中鎖トリグリセリド）１５．００オイハノール（Ｅuhanol）Ｇ（オクチルドデカノール）適量加えて１００．００とする製剤の物理的性質は、実施例Ｄ及びＥにおける添加剤の比率を変更することにより、変化させることができる。請求の範囲１．一般式：（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル又はハロゲンを表し、Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ_1-6アルキル）アミノ−Ｃ_1-6アルキル、モルホリノ−Ｃ_1-6アルキル、又は４−メチルピペラジニル−Ｃ_1-6アルキルを表し、Ｒ³は、水素又はＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁵は、アミノ又はＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁷は、水素又はＣ_1-6アルキルを表し、そしてＲ⁸は、水素又はハロゲンを表す）で示されるイミダゾール誘導体、及び薬学的に使用しうるその塩。２．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジンである請求項１記載の化合物。３．４−〔５−（３−メチルフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジンである請求項１記載の化合物。４．３−クロロ−２−〔４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル −イミダゾール−２−イル〕フェニルアミンである請求項１記載の化合物。５．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジンである請求項１記載の化合物。６．３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチル安息香酸メチルである請求項１記載の化合物。７．４−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕モルホリンである請求項１記載の化合物。８．〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕ジメチルアミンである請求項１記載の化合物。９．１−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕−４−メチルピペラジンである請求項１記載の化合物。１０．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−３ −ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジンである請求項１記載の化合物。１１．３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルフェノールである請求項１記載の化合物。１２．４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジンである請求項１記載の化合物。１３．４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン、３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルフェノール、又は（２ＲＳ，６ＲＳ）−及び（２Ｒ，６Ｓ）−４−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕−２，６−ジメチルモルホリンである請求項１記載の化合物。１４．請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物及び通常の薬学的担体を含有する医薬製剤。１５．請求項１記載の化合物の製造方法であって、一般式（II）：（式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は、請求項１に記載の意味を有する）で示されるジケトンを、一般式（III）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、請求項１記載の意味を有し、式（III）の化合物におけるヒドロキシ基は、保護された形で存在することができる）で示されるアルデヒドと、アンモニアの存在下で反応させ、存在するかもしれないヒドロキシ保護基を脱離し、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物中に存在する反応性基を官能的に修飾し、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に使用しうる塩に変換することを特徴とする方法。１６．請求項１５記載の方法又は明らかに化学的に同等な方法により製造される限りにおける、請求項１記載の化合物。１７．医薬としての請求項１記載の化合物の使用。１８．アテローム硬化症、乾癬、腫瘍又は脱毛症の、治療及び予防用医薬製剤製造のための、請求項１記載の化合物の使用。１９．上記に記載の発明。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者クラッソ，アンナスイス国、ツエーハー−4054 バーゼル、リュティマイヤーシュトラーセ 35 (72)発明者ピルソン，ヴォルファングドイツ連邦共和国、デー−79576 ヴァイル・アム・ライン、アム・ヘレンライン４ (72)発明者ヴィス，ピエール−シャルルスイス国、ツエーハー−4132 ムッテンツ、ウンターヴァルトヴェーク 27

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式：（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁸は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、置換されている低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、置換されている低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ− （低級アルキル）アミノ又はニトロを表す）で示されるイミダゾール誘導体、及び薬学的に使用しうるその塩。２．Ｒ¹が、低級アルキル又はハロゲンを表し、Ｒ²が、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル又は４−メチルピペラジニル低級アルキルを表し、Ｒ³が、水素又は低級アルキルを表し、Ｒ⁴が、水素を表し、Ｒ⁵が、アミノ又は低級アルキルを表し、Ｒ⁶が、水素を表し、Ｒ⁷が、水素又は低級アルキルを表し、そしてＲ⁸が、水素又はハロゲンを表す、請求項１のイミダゾール誘導体。３．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン。４．４−〔５−（３−メチルフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン。５．３−クロロ−２−〔４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル −イミダゾール−２−イル〕フェニルアミン。６．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン。７．３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチル安息香酸メチル。８．４−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕モルホリン。９．〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕ジメチルアミン。１０．１−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕−４−メチルピペラジン。１１．４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−３ −ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン。１２．３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルフェノール。１３．４−〔５−（３−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（２−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（３−メトキシフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（３−ブロモフェニル）−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジブロモフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（３−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−ブロモフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，３，５，６−テトラメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（３−ブロモフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（３−メトキシフェニル）−２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−６−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−ブロモフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（３−ブロモフェニル）−２−（２−ブロモフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジンジメチル−〔２−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−３−メチルフェニル〕アミン４−〔２−（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−アリル−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシメチル−６−メチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジメチル−３，５− ジニトロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン１−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕−４−メチルピペラジン３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルフェノール４−〔４−（４−クロロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−３，５−ジメチルフェノール１−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕ピペリジン−４− カルボン酸エチル〔４−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−３，５−ジメチルフェノキシ〕酢酸エチル４−〔２−（３−アジドメチル−２，４，６−トリメチルフェニル）−５ −（４−クロロフェニル）−イミダゾール−４−イル〕ピリジン〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルフェニル〕アセトニトリル３−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルフェノキシ〕プロパン−１−オール〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−ベンジル〕ジエチルアミン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，３，６−トリクロロフェニル）イミダゾール−４−イル〕ピリジン４−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−３，５−ジメチルフェノキシアセトアミド〔３−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル− イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルフェノキシ〕プロピル〕ジメチルアミン（２ＲＳ，６ＲＳ）−及び（２Ｒ，６Ｓ）−４−〔３−〔５−（４− クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕−２，６−ジメチルモルホリン４−〔５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４，６−トリメチル−３ −ピペリジン−１−イル−メチルフェニル）−イミダゾール−４−イル〕ピリジン（Ｓ）−〔１−〔３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４ −イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル〕ピロリジン−２−イル〕メタノール酢酸３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルベンジル酢酸３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルベンジル３−〔４−ピリジン−４−イル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−５−イル〕フェノール２−〔４−ピリジン−４−イル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−５−イル〕フェニルメタノール３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルフェニルアミン３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルフェニルメタノール３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４−ジメチルフェニルメタノール、又は３−〔５−（４−クロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−イミダゾール−２−イル〕−２，４，６−トリメチルフェニルアミン。１４．請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物及び通常の薬学的担体を含有する医薬製剤。１５．請求項１記載の化合物の製造方法であって、一般式（II）：（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、請求項１に記載の意味を有する）で示されるジケトンを、一般式（III）：（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、請求項１記載の意味を有し、式（II）及び（III）の化合物におけるヒドロキシ基は、保護された形で存在することができる）で示されるアルデヒドと、アンモニアの存在下で反応させ、存在するかもしれないヒドロキシ保護基を脱離し、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物中に存在する反応性基を官能的に修飾し、そして所望であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に使用しうる塩に変換することを特徴とする方法。１６．請求項１５記載の方法又は明らかに化学的に同等な方法により製造される限りにおける、請求項１記載の化合物。１７．医薬としての請求項１記載の化合物の使用。１８．アテローム硬化症、乾癬、腫瘍又は脱毛症の、治療及び予防用医薬製剤製造のための、請求項１記載の化合物の使用。１９．上記に記載の発明。