ES2208698T3 - Derivados de imidazol. - Google Patents
Derivados de imidazol.Info
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Abstract
LOS DERIVADOS DEL IMIDAZOL DE FORMULA GENERAL (I), DONDE R{SUP,1} - R{SUP,8} SIGNIFICAN INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO DE BAJO PESO MOLECULAR, ALQUILO DE BAJO PESO MOLECULAR SUSTITUIDO, ALQUENILO DE BAJO PESO MOLECULAR, ALCOXI DE BAJO PESO MOLECULAR, ALCOXI DE BAJO PESO MOLECULAR SUSTITUIDO, ALCOXICARBONILO DE BAJO PESO MOLECULAR, HALOGENO, HIDROXI, AMINO, MONO O DI (ALQUIL DE BAJO PESO MOLECULAR) AMINO O NITRO. LAS SALES FARMACEUTICAMENTE UTILIZABLES DE ESTOS COMPUESTOS SON INHIBIDORES DE PROTEIN QUINASA Y SE PUEDEN USAR COMO MEDICAMENTOS, POR EJEMPLO, PARA EL CONTROL DE TRASTORNOS HIPERPROLIFERATIVOS COMO ARTERIOSCLEROSIS, PSORIASIS Y TUMORES, ASI COMO ALOPECIA.
Description
Derivados de imidazol.
La invención se refiere a nuevos derivados de
imidazol de la fórmula general:
en donde R^{1} significa alquilo
C_{1-6} o halógeno, R^{2} significa hidrógeno,
hidroxilo, nitro,
C_{1-6}-alcoxi-carbonilo,
di(C_{1-6}-alquil)amino-C_{1-6}-alquilo,
morfolino-C_{1-6}-alquilo
o
4-metil-piperacinil-C_{1-6}-alquilo,
R^{3} significa hidrógeno o
C_{1-6}-alquilo, R^{5} significa
amino o C_{1-6}-alquilo, R^{7}
significa hidrógeno o
C_{1-6}-alquilo y R^{8}
significa hidrógeno o halógeno, y sus sales farmacéuticamente
utilizables.
El término "alquilo inferior" usado aquí,
solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta o
ramificada con 1-6 átomos de C tales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo. sec.-butilo, isobutilo,
tert-butilo, n-pentilo y
n-hexilo. El término "halógeno" o "halo"
comprende flúor, cloro, bromo y iodo.
Se prefieren como grupos de alquilo
C_{1-6}, metilo e isopropilo. Cloro es un halógeno
preferido.
Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I
son:
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-4-il]piridina,
4-[5-(3-metilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-4-il]piridina,
3-cloro-2-[4-(4-clorofenil)-5-piridin-4-il-imidazol-2-il]fenilamina,
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,6-diisopropilfenil)imidazol-4-il]piridina,
metil
3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]
-2,4,6-trimetilbenzoato,
4-[3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,
4,6-trimetilbencil]morfolina,
[3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4,
6-trimetilbencil]dimetilamina,
1-[3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]2,
4,6-trimetilbencil]-4-metilpiperazina,
[4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,4,6-trimetil-3-nitrofenil)-imidazol-4-
il]piridina,
3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4,6
-trimetilfenol y
4-[5-(4-fluorofenil)-2-(2-(2-bromo-6-metilfenil)-imida-zol-4-il]-piridina.
Los compuestos de fórmula I que contienen
funciones ácidas pueden formar sales farmacéuticamente aceptables
con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos (por ej.
hidróxido de sodio e hidróxido de potasio), hidróxidos de metales
alcalinotérreos (por ej. hidróxido de calcio e hidróxido de
magnesio) e hidróxido de amonio y similares. Los compuestos de
fórmula I que contienen funciones básicas pueden formar sales
farmacéuticamente aceptables con ácidos. Como tales sales entran en
consideración no sólo sales con ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y
ácido fosfórico, sino también sales con ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido tártrico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido
metanosulfónico, ácido
p-tolueno-sulfónico, etc.
La presente invención se refiere por consiguiente
a compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
per se y para el uso como sustancias terapéuticamente
activas, un procedimiento para la preparación de estos compuestos y
sus sales, medicamentos que contienen estos compuestos o sales y la
producción de estos medicamentos y el uso de los compuestos y sus
sales para el control de enfermedades, especialmente trastornos
hiper-proliferativos tales como arteriosclerosis,
psoriasis y tumores y para el tratamiento de la alopecia, o para la
producción de un medicamento para el tratamiento y prevención de
tales trastornos.
La actividad farmacológica de los compuestos de
acuerdo con la invención puede ser determinada en base a su
actividad como inhibidores de la proteína-quinasa e
inhibidores de la proliferación de células HaCaT. En particular, los
compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores selectivos de
la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGF-R).
El EGF-R juega un papel en el
desarrollo y formación de metástasis de ciertas enfermedades
malignas humanas tales como cáncer de mama, cáncer de hígado y
cáncer de próstata.
Para todas las funciones y actividades conocidas
del EGF-R su actividad
tirosina-quinasa es un factor determinante. La
inhibición de esta actividad enzimática por el compuesto de fórmula
I puede ser considerada por lo tanto como una medida de la eficacia
en el tratamiento terapéutico de las enfermedades
hiperproliferativas mediadas por EGF-R tales como
ciertas formas de cáncer y psoriasis.
En contraste con el papel estimulador del
receptor EGF en la proliferación de queratonicitos, los estudios
in vivo e in vitro muestran que la activación de este
receptor es un regulador negativo de la actividad del folículo
piloso. Así, la inyección de EGF inhibe el crecimiento del cabello
en ratones recién nacidos (Moore y col., J. Endocrinol. 88, 293
[1981]) y ovejas (Chapman & Ardí de J. Biol.. Sci. 41, 261
[1988]) y el tratamiento de folículos pilosos humanos cultivados con
EGF inducen un estado tipo catágeno (Philpott y col., J. Cell. Sci.
87, 463 [1990]) con inhibición de la producción de fibra capilar.
Estos hallazgos sugieren que la inhibición de la
tirosina-quinasa del EGF-R estimula
el crecimiento del cabello y prolonga la duración de la fase anágena
del ciclo del cabello in vivo.
El arte anterior relevante es:
- (1)
- DE-A-22 21 546
- (2)
- US-37 72 441
- (3)
- WO-A-93/14081
- (4)
- Proc. Natls. Acad. Sci. 87, 782 (1990)
- (5)
- Int. J. Biochem, 26, 1203 (1994)
- (6)
- EP-A-0 384 349
- (7)
- WO-A-94/03427
- (8)
- WO-A-95/03297
- (9)
- WO-A-95/07922
- (10)
- Curr. Opin. Biotechnol. 6, 657 (1995)
- (11)
- Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149 (1993)
- (12)
- WO-A-93/14082
Son de notar particularmente los imidazoles
trisustituidos de la WO 93/14081 que tienen diferente pauta de
sustitución en el 2-fenilo en comparación con los
imidazoles trisustituidos del invento; estos últimos están por lo
menos 2,6-disustituidos en el
2-fenilo, una característica que está ausente en los
imidazoles de la WO 93/14081.
La actividad biológica de los compuestos de
acuerdo con la invención fue probada en varios modelos de prueba que
se describen más abajo.
La actividad de la
tirosina-quinasa del receptor EGF es determinada
midiendo la trasferencia de fosfato marcado con ^{32}P de
^{32}P-\gamma-ATP (10 \mum) al
sustrato RR-scr péptido* (0,75 mM). Una fracción de
membrana de células A431 humanas se usa como la enzima. Se aísla de
acuerdo con TOM y col., Biochem. J. 168, 187 (1977) y se almacena a
-75ºC (4-6 mg de proteína/ml). Los compuestos son
probados en DMSO 10% en una concentración de
0,001-100 \muM. La incubación se realiza a 30ºC
durante un período de 30 minutos en tampón Tris (25 mM, pH 7,4) que
contiene acetato de magnesio (30 mM, vanadato de sodio (0,5 mM),
0,5% BSA y 0,05% Triton X-100. Las membranas son
pre-incubadas con 2 \muM de EGF a 4ºC durante 90
minutos. La prueba se inicia agregando la enzima (2 \mug de
proteína de membrana) y se termina agregando KH_{2}PO_{4} helado
(1 M, pH 3,0). Después de la centrifugación el péptido marcado es
separado del ATP en exceso en el sobrenadante por HPLC de fase
inversa. Se recoge la fracción de péptido y se mide la
radioactividad en un contador \beta estándar o "on line" con
un radiómetro (Berthold). La actividad inhibidora del compuesto de
prueba se expresa como la concentración micromolar que se requiere
para una inhibición de 50% (CI_{50}[\muM]).
*RR-src péptido =
[Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tir-Ala-Ala-Arg-Gly].
La actividad de la p56^{1ck} tirosina quinasa
es determinada midiendo la transferencia de fosfato marcado con
^{32}P de ^{32}P-\gamma-ATP
(10 \mum) al sustrato RR-scr péptido* (0,75 mM).
Se usa recombinante humano p56^{1ck} (expresado en E.
coli) como la enzima. Se purifica de la fracción soluble por
medio de una columna de anticuerpos monoclonales y se almacena a
-75ºC. Los compuestos son probados en DMSO 10% en una concentración
de 0,001-100 \muM. La incubación se realiza a 30ºC
durante un período de 30 minutos en tampón HEPES (50 mM, pH 6,9) que
contiene cloruro de manganeso (11 mM) y 0,5% BSA. La prueba se
inicia agregando la enzima y se termina agregando KH_{2}PO_{4}
helado (1 M, pH 3,0). Después de la centrifugación el péptido
marcado es separado del ATP en exceso en el sobrenadante por HPLC de
fase inversa. Se recoge la fracción de péptido y se mide la
radioactividad en un contador \beta estándar o
"on-line" con un radiómetro (Berthold). La
actividad inhibidora del compuesto de prueba se expresa como la
concentración micromolar que se requiere para una inhibición de 50%
(CI_{50}[\muM]).
Se mide la actividad de PKA midiendo la
transferencia de fosfato marcado con ^{32}P de
^{32}P-\gamma-ATP (10 \mum) al
sustrato histona H1 (333 \mug/ml) usando PKA parcialmente
purificada de cerebro de cerdo (cromatografía DEAE de acuerdo con U.
Kikkawa y col., Methods Enzymol. 99, 288, 1983). La PKA es activada
por 2 \mum de CAMP en tampón Tris HCl (20 \muM, pH 7,4). Los
compuestos son probados en DMSO/tampón a una concentración de
0,001-100 \muM. La prueba se inicia agregando la
enzima, toma 2 minutos a 32ºC y se termina agregando ácido
tricloroacético al 20% (conteniendo SDS al 1% y pirofosfato de sodio
al 1%). La proteína precipitada que contiene la histona marcada con
radio es separada del ATP en exceso por filtración a través de un
filtro de membrana de nitrocelulosa. La radioactividad en el filtro
es determinada en un contador de centelleo. La actividad inhibidora
de los compuestos de prueba se expresa como la concentración
micromolar que se requiere para una inhibición de 50%
(CI_{50}[\muM]).
Se mide la actividad de PKC midiendo la
transferencia de fosfato marcado con ^{32}P de
^{32}P-\gamma-ATP (10 \mum) al
sustrato historia H1 (200 \mug/ml) usando PKA parcialmente
purificada de cerebro de cerdo (cromatografía DEAE de acuerdo con U.
Kikkawa y col., Methods Enzymol. 99, 288, 1983). La PKA es activada
por una vesícula de fosfolípido preparada por sonicación de una
mezcla de 0,05 ml de fosfatidilserina (10 mg/ml) y 0,005 ml de
dioleina (10 mg/ml) en 5 ml de tampón Tris HCl (20 mM, pH 7,4). Los
compuestos son probados en DMSO/tampón a una concentración de
0,001-100 \muM. La prueba se inicia agregando la
enzima, toma 2 minutos a 32ºC y se termina agregando ácido
tricloroacético al 20% (conteniendo SDS al 1% y pirofosfato de sodio
al 1%). La proteína precipitada que contiene la histona marcada es
separada del ATP en exceso por filtración a través de un filtro de
membrana de nitrocelulosa. La radioactividad en el filtro es
determinada en un contador de centelleo. La actividad inhibidora de
los compuestos de prueba se expresa como la concentración micromolar
que se requiere para una inhibición de 50%
(CI_{50}[\muM]).
HaCaT es una línea celular de queratinocitos
humanos inmortalizados espontáneos (Boukamp y col., 1988) que ha
sido usada muchas veces como un sistema modelo para queratinocitos
hiperproliferativos. La incorporación de
[^{3}H]-timidina se usó para cuantificar las
células en crecimiento en la fase S del ciclo celular. Las células
fueron cultivadas con una mezcla 3:1 de medio DMEM/F12 que había
sido suplementada con FCS al 5%, EGF (10 \mug/l), hidrocortisona
(400 \mug/l), toxina de cólera (8,5 \mug/l), insulina (5
\mug/l), L-glutamina (2 mM) y penicilina/
estreptomicina. Se colocaron 200 \mul del medio en placas de
microtitulación de tal modo que cada muestra contenía 5.000 células.
Los compuestos de prueba fueron agregados en diluciones seriadas en
el rango de 1 x 10^{-8} M a 1 x 10^{-5} M al comienzo del
cultivo. Las células fueron incubadas a 37ºC durante 48 horas.
Durante las últimas 6 horas se agregó
[^{3}H]-timidina (1 mCi/muestra). Después de
digerir las células con tripsina se cuantificó la cantidad de
radio-actividad incorporada con un contador de
centelleo líquido.
La inhibición de proteína quinasas seleccionadas
in vitro y la inhibición de la proliferación celular en las
células HaCaT por estos compuestos se expone en la siguiente
Tabla.
\newpage
| IC_{50} (\muM) | |||||
| Ejemplo | Enzima aislada | Células | |||
| EGF-R | p56^{1ck} | PCK | PKA | HaCaT | |
| 1 | 0,34 | 2,2 | >100 | 6,3 | 2 |
| 4 | 0,80 | 6,0 | >100 | 190 | 2 |
| 16 | 0,31 | 2,2 | n.p. | n.p. | 0,8 |
| 7 | 0,13 | 3,1 | 100 | 0,47 | 3,5 |
| 9 | 0,14 | 3,8 | 80 | 6,0 | 0,23 |
| 11 | 0,26 | 5,1 | >100 | 43 | 0,1 |
| 12 | 0,05 | 1,65 | 7,0 | 5,0 | 0,57 |
| 13 | 0,05 | 1,8 | 37 | 1,5 | 0,1 |
| 15 | 0,78 | 4,95 | n.p. | n.p. | 0,67 |
| 17 | 0,29 | 14 | 23 | 1,8 | 2 |
| n.p.: no probado |
Folículos pilosos de ratón son aislados y
cultivados de acuerdo con el método descrito por Jul y col., J.
Invest. Dermatol. 92, 315 (1989). Se toman partes de los bigotes de
ratones CD-1 de 4 días de edad y se separan
cuidadosamente los folículos pilosos del tejido circundante bajo el
microscopio. Los folículos pilosos son cultivados en medio M199 que
contiene FBS al 20% y la proliferación celular es determinada de la
incorporación de [^{3}H]-timidina en DNA. Los
compuestos de prueba se disuelven en DMSO y se agregan en diluciones
seriadas en el rango de 1 x 10^{-8} a 1 x 10^{-6}M al comienzo
del cultivo. Después de 1 día se agregan 5 \muCi/ml de
[^{3}H]-timidina al medio de cultivo y los
folículos se incuban durante 3 días adicionales. Los folículos
pilosos son lavados entonces con solución salina con tampón fosfato
para eliminar la radioactividad no incorporada y el DNA es
solubilizado por incubación con álcali durante la noche. Se mide
luego la radioactividad incorporada en el DNA folicular usando un
contador de centelleo líquido.
La incubación de folículos pilosos del ratón con
el compuesto del Ejemplo 1 da por resultado una estimulación de la
proliferación celular con un valor de síntesis de DNA máximo de 211
\pm 17% (comparado con controles) a una concentración de 0,3
\muM. La concentración que dio por resultado una estimulación
semi-máxima de la síntesis de DNA (valor CE_{50})
era de 0,1 \muM. La actividad del compuesto del Ejemplo 1 en este
sistema de cultivo excedió a la de los agentes hipotricóticos
conocidos. Por ejemplo, el minoxidil estimula la síntesis de DNA del
folículo piloso a 160 \pm 15% (comparado con controles) y tiene un
valor CE_{50} de 200 \muM.
De acuerdo con la invención los compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser
preparados de acuerdo con la invención haciendo reaccionar una
dicetona de la fórmula general:
en donde R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el
significado indicado más arriba, con un aldehído de la fórmula
general:
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen el significado dado más arriba y en donde un grupo
hidroxi en los compuestos de fórmulas II y III puede estar presente
en forma
protegida.
en presencia de amonio, separando un grupo
protector hidroxi que puede estar presente y, si se desea,
modificando funcionalmente grupos reactivos presentes en un
compuesto de fórmula I obtenido y, si se desea, convirtiendo un
compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
La reacción de una dicetona de fórmula II con un
aldehído de fórmula III y con amonio puede ser realizada de una
manera conocida per se. Por ejemplo, una dicetona de fórmula
II puede hacerse reaccionar con un aldehído de fórmula III y con
acetato de amonio (un reactivo que libera amonio) en un ácido
orgánico tal como ácido acético a una temperatura elevada, por ej. a
aprox. 50 a aprox. 100ºC.
Grupos hidroxi en los compuestos de fórmulas II
y/o III pueden estar presentes en la reacción de acuerdo con la
invención en forma protegida, por ejemplo como un éter bencílico,
que puede ser eliminado del producto de reacción de una manera
conocida per se, en el caso del éter bencílico por ej. por
hidrogenación catalítica.
Las dicetonas de fórmula II y aldehídos de
fórmula III son conocidos o pueden ser preparados de una manera
conocida per se como se describe en los Ejemplos o en
analogía a los mismos.
La modificación funcional de grupos reactivos
puede comprender por ej. la saponificación de grupos éster, la
reducción de grupos nitro a grupos amino y la alquilación de grupos
amino. Estas modificaciones funcionales pueden ser realizadas de una
manera conocida per se, por ej. como se describe en los
Ejemplos o en analogía a los mismos.
Compuestos ácidos de fórmula I pueden ser
convertidos en sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento
con bases y compuestos básicos de fórmula I pueden ser convertidos
en sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con ácidos.
Tales reacciones pueden ser realizadas de una manera conocida per
se.
Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden
ser usados como medicamentos, por ej. en forma de preparaciones
farmacéuticas.
Los medicamentos pueden ser administrados por vía
enteral, parenteral o tópica. Medicamentos en forma de comprimidos,
cápsulas, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones y supositorios
son adecuados por ej. para la administración enteral. Medicamentos
en forma de infusión o soluciones inyectables son adecuados para la
administración parenteral.
Las dosificaciones a las cuales se pueden
administrar las preparaciones pueden variar de acuerdo con el modo
de uso y la vía de uso así como también de acuerdo con los
requerimientos del paciente.
En el caso de la administración oral de los
compuestos de acuerdo con la invención entran en consideración en el
caso de los adultos dosificaciones de aprox. 0,1-100
mg/Kg, preferentemente 0,5-50 mg/kg, por día.
Las preparaciones pueden ser administradas en una
o más dosis. Las cápsulas que contienen aprox. 5-500
mg de ingrediente activo comprenden una forma de administración
preferida.
Las preparaciones pueden contener aditivos
inertes o farmacodinámicamente activos. Comprimidos o granulados,
por ej. pueden contener una serie de ligantes, rellenos, vehículos o
diluyentes. Las preparaciones líquidas pueden estar presentes, por
ejemplo, en forma de soluciones miscibles en agua estériles. Las
cápsulas pueden contener un relleno o espesante además del
ingrediente activo. Además, pueden estar presentes aditivos que
mejoran el sabor, así como también sustancias que se usan
generalmente como conservantes, estabilizantes, humectantes y
emulsionantes así como también sales para modificar la presión
osmótica, tampones y otros aditivos.
Los vehículos y diluyentes mencionados
previamente pueden comprender sustancias orgánicas o inorgánicas,
por ej. agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
talco, goma arábiga, polialquilenglicoles y similares. Un requisito
previo es que todos los adyuvantes usados en la producción de las
preparaciones no sean tóxicas.
Para la aplicación tópica los ingredientes
activos se usan convenientemente en forma de pomadas, tinturas,
cremas, soluciones, lociones, sprays, suspensiones, geles y
similares. Se prefieren las pomadas y cremas así como también las
soluciones. Estas preparaciones adaptadas para la aplicación tópica
pueden ser producidas mezclando los productos del procedimiento como
ingredientes activos con vehículos sólidos o líquidos inertes, no
tóxicos, que son adecuados para el tratamiento tópico y que se
encuentran comúnmente en tales preparaciones.
Para la aplicación tópica hay convenientemente
soluciones adecuadas de aprox. 0,1-10%,
preferentemente 0,3-2%, así como también pomadas y
cremas de aprox. 0,1-10%, preferentemente aprox.
0,3-2%.
Si se desea se puede mezclar un antioxidantes,
por ej. tocoferol,
N-metil-\gamma-tocoferamina
así como también
t-butil-hidroxianisol o
t-butil-hidroxitolueno, con las
preparaciones.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con
más detalles.
Una mezcla de 12,3 g de
1-(4-clorofenil)-2-piridin-4-il-etanediona
y 7,4 g de 2,4,6-trimetilbenzaldehído en 125 ml de
ácido acético conteniendo 40 g de acetato de amonio fue agitada a
100ºC durante 2 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente.
La mezcla fue vertida en una mezcla de 300 ml de agua helada y 200
ml de solución de amonio concentrada y la mezcla fue extraída tres
veces con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de
magnesio anhidro se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por
cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (9:1) y se
cristalizó a partir de acetato de etilo para dar 6,7 g de
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenil)-imi-dazol-4-il]piridina,
p.f. 275ºC.
Ejemplos
2-17
Los siguientes compuestos fueron preparados en
analogía al Ejemplo 1:
2.
4-[5-(4-fluorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenil)-imida-zol-4-il]piridina,
p.f. 252-254ºC (éter dietílico),
3.
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,6-dimetilfenil)-imidazol-4-il]piridina,
p.f. 290-292ºC (acetato de etilo/hexano),
4.
4-[5-(3-metilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenil)-imidazol
-4-il]piridina, p.f.
251-253ºC (éter dietílico),
5.
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2-cloro-6-metilfenil)-imida-zol-4-il]piridina,
p.f. >260ºC (acetona),
6.
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2-bromo-6-metilfenil)-imida-zol-4-il]piridina,
p.f. >260ºC (acetona/hexano),
7.
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,6-diisopropilfenil)-imida-zol-4-il]piridina,
p.f. >260ºC (acetona/hexano),
8.
4-[5-(4-fluorofenil)-2-(2-bromo-6-metilfenil)-imida-zol-4-il]piridina,
p.f. >260ºC (diclorometano),
9.
metil-3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4,6-
trimetilbenzoato, p.f. 228ºC (acetato de etilo/ éter
isopropílico),
10.
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,6-dimetil-3-nitrofenil)-imidazol-4-
il]piridina, p.f. 295-298ºC (acetato de
etilo/ hexano),
11.
4-[3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4,6-
trimetilbencil]morfolina, p.f. 239-240ºC
(acetato de etilo),
12.
[3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4,6-
trimetilbencil]dimetilamina, p.f. 222ºC (acetonitrilo),
13.
1-[3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4,6-
trimetilbencil]-4-metilpiperacina,
p.f. 280ºC (acetato de etilo),
14.
3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4-dimetilfenol,
p.f. >300ºC (etanol),
15.
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,4,6-trimetil-3-nitrofenil)
-imidazol-4-il]-piridina,
p.f. 295-299ºC (metanol/acetato de etilo),
16.
3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4,6-trimetilfenol,
p.f. >300ºC (etanol),
17. (2RS,6RS)- y
(2R,6S)-4-[3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-
il]-2,4,6-trimetilbencil]2,6-dimetil-morfolina,
p.f. 163-170ºC (acetato de etilo).
Una solución de 0,2 g de
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2-cloro-6-nitrofenil)imidazol-4-il]piridina
en 20 ml de metanol fue hidrogenada en presencia de 0,1 g de
paladio/ carbono al 10% durante 2 horas. Se filtró el catalizador y
se evaporó la solución a sequedad. La recristalización a partir de
acetato de etilo dio 0,1 g de
3-cloro-2-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-fenil-amina,
p.f. 220-222ºC.
Los materiales de partida que se usan en el
Ejemplo 1-18, cuya preparación no se ha descrito
hasta ahora, pueden ser preparados como se describe a continuación o
en analogía a estas descripciones:
(i) Se agregaron 19,4 de isocianuro de
4-piridilmetil de a gotas a -5ºC, mientras se
agitaba, a una solución de 37,8 g de tert-butilato
de potasio en 400 ml de tetrahidrofurano. La mezcla fue tratada
luego con 23,1 g de 4-clorobenzaldehído y agitada a
-5ºC durante otras 2 horas. A continuación se agregaron de a gotas
19,7 g de ácido acético a 0ºC mientras se agitaba y se filtró el
sólido. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice con
diclorometano/metanol (95:5) como el eluyente y recristalizado a
partir de diclorometano/hexano. Se obtuvieron 25,0 g de
(E/Z)-N-[2-(4-clorofenil)-1-piridin-4-il-vinil]formamida,
p.f. 155-156ºC.
(ii) Una solución de 39,0 g de
(E/Z)-N-[2-(4-clorofenil)-1-piridin-4-il-vinil]formamida
en 430 ml de metanol fue tratada con 112 ml de ácido clorhídrico
concentrado. La mezcla se agitó a 32-34ºC durante 16
horas. La mezcla fue enfriada a 0ºC y agregada de a gotas mientras
se agitaba a 0ºC a una solución de 82,2 g de hidróxido de potasio en
100 ml de agua. Se filtró el sólido y se recristalizó a partir de
diclorometano/hexano. Se obtuvieron 25,0 g de
1-(4-clorofenil)-2-piridin-4-il-etanona,
p.f. 85-86ºC.
(iii) Una solución de 25 g de
1-(4-clorofenil)-2-piridin-4-il-etanona
en 285 ml de dioxano fue tratada con 20 g de dióxido de selenio. Se
agitó la mezcla a 100ºC durante 1 hora y se filtró. Se evaporó el
solvente y se disolvió el residuo en diclorometano. La solución se
lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se evaporó. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se filtró
la solución sobre gel de sílice y se evaporó para dar 23,7 g de
1-(4-clorofenil)-2-piridin-4-il-etanediona,
p.f. 119-120ºC.
(i) Una solución de 9,52 g de
(2-bromobencilideno)-fenil-amina
en 150 ml de ácido acético fue tratada con 7,9 g de acetato de
paladio (II). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, luego
se vertió en 150 ml de agua y se extrajo tres veces con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con
agua, secados sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporados a
sequedad. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice con
diclorometano/metanol (99:1) como el eluyente y dio 10,3 g de
bis[acetato(3-bromo-2-
feniliminometilfenil)paladio] (Pd-Pd), p.f.
199-200ºC.
(ii) Una solución de 10,3 g de
bis[acetato(3-bromo-2-fenilimino-metilfenil)paladio]
(Pd-Pd) en 80 ml de dicloro-metanol
y 80 ml de acetona fue tratada con 90 ml de solución de cloruro de
sodio saturada, mientras se agitaba. Después de 10 minutos el sólido
fue filtrado y dio 6,1 g de
bis[cloro(3-bromo-2-fenil-iminometilfenil)paladio]
(Pd-Pd), p.f. 280-282ºC.
(iii) Una solución de 6,1 g de
bis[cloro(3-bromo-2-fenil-imino-metilfenil)paladio]
(Pd-Pd) en 225 ml de benceno absoluto fue tratada
con 7,9 g de trifenilfosfina bajo argón. A continuación se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. Se agregaron
12,5 ml de una solución 1,6M de metillitio en éter dietílico de a
gotas a 0ºC mientras se agitaba y la mezcla se agitó luego a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se trató luego a 0ºC
con 225 ml de ácido clorhídrico 1H, se filtró y el sólido se lavó
con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados fueron
lavados dos veces con agua, secados sobre sulfato de magnesio
anhidro y evaporados a sequedad. El residuo fue cromatografiado en
gel de sílice con hexano/acetato de etilo (98:2) como el eluyente y
dio 0,7 g de
2-bromo-6-metilbenzaldehído,
p.f. 48-49ºC.
Se agregaron 6,8 ml de una solución 1,6M de
butillitio en hexano de a gotas a -78ºC mientras se agitaba, a una
solución de 2,6 g de
2-bromo-1,3-diisopropilbenceno
en 16 ml de tetrahidrofurano. La mezcla fue agitada a la misma
temperatura durante 30 minutos y luego tratada con una solución de
1,3 g de N-formil-piperidina en 1,5
ml de tetrahidrofurano. A continuación se dejó calentar la mezcla a
temperatura ambiente durante un período de 6 horas. La mezcla se
enfrió a 0ºC y se trató con 12 ml de ácido clorhídrico 3N. La
solución acuosa fue extraída cuatro veces con éter dietílico y se
lavaron los extractos orgánicos combinados con solución de cloruro
de sodio saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se
evaporaron a sequedad. El residuo fue cromatografiado en gel de
sílice con diclorometano como el eluyente y dio 1,07 g de
2,6-diisopropilbenzaldehído como un aceite.
Se agregaron 2 g de
2,6-dimetilbenzaldehído a temperatura ambiente
durante un período de 15 minutos a una mezcla de 20 ml de ácido
nítrico concentrado y 10 ml de ácido acético. A continuación se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y se vertió
sobre agua helada. La mezcla se agitó durante otros 5 minutos, se
filtró y se disolvió el residuo en diclorometano. Después de secar
sobre sulfato de magnesio anhidro se evaporó el solvente. Se
cromatografió el residuo en gel de sílice con hexano/acetato de
etilo como el eluyente y dio 1,23 g de
2,6-dimetil-3-nitrobenzaldehído,
p.f. 54-57ºC (a partir de hexano), y 0,33 g de
2,6-dimetil-3,5-dinitrobenzaldehído,
p.f. 119-122ºC (a partir de tolueno/hexano).
Una solución de 0,98 g de
3-clorometil-2,4,6-trimetil-benzaldehído
en 20 ml de acetonitrilo fue tratada con 0,87 ml de morfolina. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se
filtró. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en acetato
de etilo. La solución se lavó dos veces con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a sequedad. La destilación
del residuo dio 1,05 g de
2,4,6-trimetil-3-morfolin-4-il-metil-benzaldehído,
p.e. 150ºC/0,3 Torr.
Se preparó
3-dimetilaminometil-2,4,6-trimetilbenzal-dehído,
p.e. 150ºC/0,3 Torr, en analogía con el procedimiento descrito más
arriba para la preparación de
2,4,6-trimetil-3-morfolin-4-il-metilbenzaldehído.
Se preparó
2,4,6-trimetil-3-(4-metilpiperacin-1-il-metil)-benzaldehído,
p.f. 90ºC (a partir de acetonitrilo) en analogía a la manera
descrita más arriba para la preparación de
2,4,6-trimetil-3-morfolin-4-il-metilbenzaldehído.
(i) Una solución de 2,8 g de
2,6-dimetil-3-nitro-benzaldehído
en 150 ml de tolueno fue tratada con 5 ml de etilenglicol y 20 ml
de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla fue calentada
a reflujo durante 18 horas, separándose el agua usando un separador.
La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se lavó dos veces
con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro se evaporó
el solvente y se cristalizó el residuo cristalino a partir de
hexano. Se obtuvieron 3,0 g de
2-(2,6-dimetil-3-nitrofenil)-1,3-dioxolano,
p.f. 69-71ºC.
(ii) Una solución de 2,7 g de
2-(2,6-dimetil-3-nitrofenil)-1,3-dioxolano
en 30 ml de acetato fue hidrogenada en presencia de 0,2 g de óxido
de platino durante 45 minutos. Se filtró el catalizador y se
concentró la solución a un residuo cristalino. La recristalización a
partir de hexano dio 2,35 g de
2-(3-amino-2,6-dimetilfenil)-1,3-dioxolano,
p.f. 100-1'3ºC.
(iii) Una solución de 0,73 g de nitrito de sodio
en 2 ml de agua se agregó a 0ºC durante un período de 15 minutos
mientras se agitaba, a una suspensión de 2,0 g de
2-(3-amino-2,6-dimetilfenil)-1,3-dioxolano
en 1,9 ml de ácido sulfúrico concentrado y 5,5 ml de agua. A
continuación se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante un
período de 5 minutos a 110ºC a una mezcla de 1 ml de ácido sulfúrico
concentrado y 15 ml de agua. La mezcla se calentó a reflujo mientras
se agitaba durante 1 hora, luego se dejó enfriar a temperatura
ambiente, se filtró y se lavó con agua para dar 1,55 g de
3-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldehído,
p.f. 159-165ºC (a partir de éter isopropílico).
Se preparó
3-dietilaminometil-2,4,6-trimetilbenzal-dehído,
p.e. 200ºC/0,2 Torre, en analogía al procedimiento descrito para la
síntesis de
2,4,6-trimetil-3-morfolin-4-il-metilbenzaldehído.
Se preparó (2RS,6RS)- y
(2R,6S)-3-(2,6-dimetilmorfolin-4-il-metil)-2,4,6-trimetilbenzaldehído,
p.f. 130ºC (hexano) en analogía al procedimiento descrito más arriba
para la síntesis de
2,4,6-trimetil-3-morfolin-4-il-metil-benzal-dehído.
Los ejemplos A-E ilustran la
producción de preparaciones farmacéuticas.
Se pueden producir cápsulas de gelatina dura como
sigue:
| Ingrediente | mg/cápsula | |
| 1. Polvo secado por rociado que contiene compuesto I al 75% | 20,0 | |
| 2. Dioctilsulfosuccinato de sodio | 0,2 | |
| 3. Carboximetilcelulosa sódica | 4,8 | |
| 4. Celulosa microcristalina | 86,0 | |
| 5. Talco | 8,0 | |
| 6. Estearato de magnesio | 1,0 | |
| Total | \overline{120,0} |
El polvo secado por rociado, que está basado en
el ingrediente activo, gelatina y celulosa microcristalina y que
tiene un tamaño de partícula de ingrediente activo promedio de <
1\mu (medido usando espectroscopia de autocorrelación), se
humedece con una solución acuosa de carboximetilcelulosa sódica y
dioctilsulfosuccinato de sodio y se amasa. La masa resultante se
granula, se seca y se tamiza y el granulado obtenido se mezcla con
celulosa microcristalina, talco y estearato de magnesio. El polvo se
llena en cápsulas tamaño O.
Se pueden producir comprimidos como sigue:
| Ingrediente | mg/cápsula | |
| 1. Compuesto I como polvo finamente molido | 20 | |
| 2. Lactosa en polvo | 100 | |
| 3. Almidón de maíz blanco | 60 | |
| 4. Povidona K30 | 8 | |
| 5. Almidón de maíz blanco | 112 | |
| 6. Talco | 16 | |
| 7. Estearato de magnesio | 4 | |
| Total | \overline{320} |
La sustancia finamente molida es mezclada con
lactosa y una porción del almidón de maíz. La mezcla se humedece con
una solución acuosa de Povidona K30 y se amasa, y la masa resultante
se granula, se seca y se tamiza. El granulado se mezcla con el resto
del almidón de maíz, talco y estearato de magnesio y se comprime a
comprimidos de tamaño adecuado.
Se pueden producir cápsulas de gelatina blandas
como sigue:
| Ingrediente | mg/cápsula | |
| 1. Compuesto I | 5 | |
| 2. Triglicéridos | 450 | |
| Total | \overline{455} |
Se disolvieron 10 g de compuesto I en 90 g de
triglicéridos de cadena mediana mientras se agitaba y con
gasificación inerte y protección de la luz. Esta solución se procesó
como una masa de relleno de cápsulas para cápsulas de gelatina
blandas que contenían 5 mg de ingrediente activo.
Se puede producir una crema de una manera
conocida per se a partir de los componentes indicados a
continuación:
| Peso % | |
| Compuesto de fórmula I | 0,1-5 |
| Alcohol cetílico | 5,25-8,75 |
| Arlacel 165 (glicerilo/PEG 100 estearato) | 3,75-6,25 |
| Miglyol 818 (triglicéridos del ácido caprílico/cáprico/linoleico) | 11,25-18,75 |
| Solución de sorbitol | 3,75-6,25 |
| Na_{2}-EDTA | 0,075-0,125 |
| Carbopol 934P (carbomer 934P) | 0,15-0,25 |
| Hidroxianisol butilado | 0,0375-0,0625 |
| Metilparabeno | 0,135-0,225 |
| Propilparabeno | 0,0375-0,0625 |
| NaOH (solución al 10%) | 0,15-0,25 |
| Agua c.s. | 100,00 |
Se puede producir un gel de una manera conocida
per se a partir de los componentes indicados a
continuación:
| Peso % | |
| Compuesto de fórmula I | 0,1-5 |
| Pluronic L 101 (poloxamer 331) | 10,00 |
| Aerosil 200 (dióxido de silicio) | 8,00 |
| PCL líquido (éster de ácido graso) | 15,00 |
| Cetiol V (oleato de decilo) | 20,00 |
| Aceite Neobee (triglicérido de longitud de cadena mediana) | 15,00 |
| Euhanol G (octildodecanol), c.s. | 100,00 |
Las propiedades físicas de las preparaciones
pueden ser alteradas variando la relación entre los adyuvantes en
los Ejemplos D y E.
Claims (17)
1. Derivados de imidazol de la fórmula
general
en donde R^{1} significa alquilo
C_{1-6} o halógeno, R^{2} significa hidrógeno,
hidroxilo, nitro,
C_{1-6}alcoxi-carbonilo,
di(C_{1-6}-alquil)amino-C_{1-6}-alquilo,
morfolino-C_{1-6}-alquilo
o
4-metilpiperacinil-C_{1-6}alquilo,
R^{3} significa hidrógeno o
C_{1-6}-alquilo, R^{5} significa
amino o C_{1-6}alquilo, R^{7} significa
hidrógeno o C_{1-6}-alquilo y
R^{8} significa hidrógeno o
halógeno,
y sus sales farmacéuticamente utilizables.
2. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es la
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenil)
imidazol-4-il]piridina.
3. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es la
4-[5-(4-metilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenil)
imidazol-4-il]piridina.
4. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es la
3-cloro-2-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]fenilamina.
5. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es la
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,6-diisopropilfenil)
imidazol-4-il]piridina.
6. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es la
3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4,6-trimetilbenzoato
de metilo.
7. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es la
4-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4,6-
trimetilbencil]morfolina.
8. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es la
[3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin--4-il-imidazol-2-il]2,4,6-trimetil-
bencil]dimetilamina.
9. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es la
1-[3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4,6-trimetilbencil]-4-metilpiperacina.
10. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es la
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,4,6-trimetil-3-nitrofenil)imidazol-4-il]piridina.
11. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es la
3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4,6-trimetilfenol.
12. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es la
4-[5-(4-fluorofenil)-2-(2-bromo-6-metilfenil)-imidazol-4-il]-piridina.
13. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es
4-[5-(4-fluorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-4-il]piridina,
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,6-dimetilfenil)imidazol-4-il]
piridina,
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2-cloro-6-metilfenil)imidazol-4-il]piridina,
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2-bromo-6-metilfenil)imidazol-4-il]piridina,
4-[5-(4-clorofenil)-2-(2,6-dimetil-3-nitrofenil)imida-zol-4-il]piridina,
3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4-dimetilfenol
o
(2RS,6RS)- y
(2R,6S)-4-[3-[5-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-imidazol-2-il]-2,4,6-trimetilbencil]-2,6-dimetilmorfo-lina.
14. Preparados farmacéuticos que contienen un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13
y vehículos farmacéuticos usuales.
15. Un procedimiento para la preparación de
compuestos expuestos en la reivindicación 1, cuyo procedimiento
comprende hacer reaccionar una dicetona de la fórmula general
en donde R^{7} y R^{8} tienen el significado
expuesto en la reivindicación
l,
con un aldehído de la fórmula general
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5}
tienen el significado expuesto en la reivindicación l, y en donde
un grupo hidroxi en un compuesto de fórmula III puede estar
presente en forma
protegida,
en presencia de amoniaco, disociar un grupo
protector hidroxi que pueda estar presente y, si se desea,
modificar funcionalmente grupos reactivos presentes en un compuesto
de fórmula I obtenida y, si se desea, convertir un compuesto de
fórmula I en una sal farmacéuticamente utilizable.
16. Compuestos, expuestos en la reivindicación
1, mientras que se preparen de conformidad con el procedimiento de
la reivindicación 15 o mediante un equivalente químico obvio
respectivo.
17. El empleo de los compuestos expuestos en la
reivindicación 1 como medicamentos.
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