JPH10512759A

JPH10512759A - 酵素触媒作用アシル化による１級及び２級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割

Info

Publication number: JPH10512759A
Application number: JP8523205A
Authority: JP
Inventors: バルケンホールフリートヘルム; ディトリヒクラウス; ニュープリングクリストフ
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1995-02-03
Filing date: 1996-01-20
Publication date: 1998-12-08
Anticipated expiration: 2016-01-20
Also published as: DK0801683T3; JP3789938B2; CN1087348C; EP0801683B1; ES2176429T3; US6214608B1; ATE217024T1; PT801683E; CN1172504A; EP0801683A1; WO1996023894A1

Abstract

(57)【要約】相応するラセミ体から光学的活性の１級及び２級のヘテロ原子置換アミンを製造するために、ａ）ラセミ性のヘテロ原子置換アミンを、ヒドロラーゼの存在下に、その酸成分がカルボニル炭素原子の近くに１個のフッ素−、窒素−、隣−、酸素−又は硫黄原子を有するエステルを用いて、エナンチオ選択的にアシル化し、ｂ）光学的活性のヘテロ原子置換アミンと光学的活性のアシル化されたヘテロ原子置換アミンとの混合物を分離してヘテロ原子置換アミンの１個のエナンチオマーを得、ｃ）所望の場合には、アシル化されたヘテロ原子置換アミンからこのアミンの他のエナンチオマーをアミド分割により取得することよりなる、光学的活性の１級及び２級のヘテロ原子置換アミンを製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】酵素触媒作用アシル化による１級及び２級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割本発明は、ヒドロラーゼの存在下で、１級及び２級のヘテロ原子置換アミンとエステルとを反応させ、引き続き、エナンチオ選択的にアシル化されたヘテロ原子置換アミンを、反応されなかったヘテロ原子置換アミンの他のエナンチオマーから分離することによる、１級及び２級のヘテロ原子置換アミンをラセミ体分割するための新規法に関する。ＷＯ９５／０８６３６には、ヒドロラーゼの存在下でのエステルとの反応による１級及び２級アミンのラセミ体分割法が記載されている。そこには、有利なアミンとして、１級アリールアルキルアミンが挙げられている。しかしながら、ヘテロ原子置換アミンの使用性に関する示唆は存在しない。ところで、意外にも、冒頭に記載の方法が、ヘテロ原子置換アミンとして、一般式Ｉ：［式中、ｎは、０、１、２、３であり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ⁵を表し；Ｒ¹、Ｒ²は、相互に無関係にそれぞれ、Ｈ、アルキル又はアリールを表すか、又はＲ¹とＲ²もしくはＲ²とＲ³もしくはＲ¹とＲ⁴は、隣接Ｃ−原子と一緒になって環系の一部をなし；Ｒ⁴は、アルキル又はアリールアルキルを表し；Ｒ³、Ｒ⁵は、相互に無関係に、Ｈ、アルキル又はアリールアルキルを表す］のアミンを使用する場合に、特に有利に機能を発揮することが判明した。更に、ヒドロラーゼを用いる特異的な触媒作用下でのヘテロ原子置換アミンとエステルとの反応による、アシル化された１級及び２級アミンの製法を発見し、これは、このエステルの酸成分ｇｓ、１個のフッ素−、窒素−、燐−、酸素−又は硫黄原子をカルボニル炭素原子の近くに有することを特徴とする。本発明の方法に好適なエステルは、エステルの酸成分中に電子の多いヘテロ原子１個をカルボニル炭素の近くに有するか又は酸成分中にアクセプター置換基が１個以上のヘテロ原子の形でカルボニル炭素原子の近くに存在するようなものである。このヘテロ原子は、少なくとも１個の遊離の電子対を有すべきである。これは、１個のフッ素−、窒素−、燐−、酸素−又は硫黄原子であってよい。これはカルボニル炭素の近くに存在すべきである。更に、炭素原子へのこのヘテロ原子の結合は、カルボニル炭素に対してα−、β −又はγ−位である。ヘテロ原子は、シアノ基中に存在すると同様に炭素に対して１個の多重結合を有していてもよい。そのヘテロ原子がＣ−α原子に結合しているようなエステルの酸素成分が有利である。ヘテロ原子としては酸素が有利である。ヘテロ原子は、場合により、他の基、例えばアルキル基と結合していてもよい。ヘテロ原子が例えば酸素であれば、１個のエーテル基が存在する。特に好適なエステルは、次の構造を有するものである：［式中、Ｒ¹＝Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｒ²＝Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｈ、Ｒ³＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、非置換の又はＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はハロゲンで置換されたフェニル、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁴、Ｒ⁴＝Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、非置換の又はＮＨ₂、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はハロゲンで置換されたフェニル、ｎ＝０、１又は２である］。この中で、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ酢酸のＣ₁〜Ｃ₄− アルキルエステル、例えばメトキシ酢酸エチルエステルが有利である。本発明の方法では、ヒドロラーゼとして、多くの酵素を使用することができる。プロテアーゼ及び殊にリパーゼを使用するのが有利である。リパーゼとしては、特に、例えば酵母又は細菌から単離しうる微生物学的リパーゼが好適である。プソイドドモナス（Pseudomonas）、例えばアマノ（Amano）Ｐからのリパーゼ又はプソイドドモナスｓｐｅｃ．ＤＳＭ８２４６からのリパーゼが特に好適である。他の特に好適なヒドロラーゼは、ノボノルデイスク（Novo Nordisk:Enz yme Toolbox）から市販されている酵素、殊にリパーゼＳＰ５２３、ＳＰ５２４、ＳＰ５２５、ＳＰ５２６及びノボザイム（Novozym）^(R)４３５である。これらの酵素は、酵母、例えばカンジダアンタルクチカ（Candida antarctica ）から製造可能な微生物学的リパーゼである。更に、市場で入手されるリパーゼ”キラザイム（Chirazyme）Ｌ１〜Ｌ８”（B oehringer Mannheim）を、有利に本発明の方法で使用することができる。使用酵素は、本来の又は固定された形で使用することができる。固定された酵素ノボザイム^(R)４３５が特に好適である。本発明の方法は、溶剤の使用下に又は溶剤を用いずに実施することができる。溶剤としては、一般に有機溶剤が好適である。この反応はエーテル中、例えばＭＴＢＥ、１，４−ジオキサン又はＴＨＦ中、又は炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン又はハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン中で特に良好に進行する。エステルとラセミ性のヘテロ原子置換アミンとの酵素触媒作用下でのこの反応は、通常は室温で実施される。このための反応時間は、基質に応じて１〜４８時間である。２級のヘテロ原子置換アミンは、一般に１級のヘテロ原子置換アミンよりも長い反応時間を必要とする。２級のヘテロ原子置換アミンのこの低い反応性は、１級のヘテロ原子置換アミンに比べて触媒量を高めることによって補償することもできる。反応すべきアミン１モル当たりエステル０．５〜３モルを添加する。ラセミ性基質の使用の場合にも、エステル０．５〜３、有利に０．５〜１．０モルが添加される。酵素の添加すべき量は、ヒドロラーゼの種類及び酵素製剤の活性に依存する。この反応のために最適な酵素量は、容易に、簡単な予備試験で決めることができる。通常、ヘテロ原子置換されたアミン１ミリモル当たりリパーゼ１０００単位が添加される。この反応の経過は、容易に、例えばガスクロマトグラフィを用いる慣用の方法で追跡することができる。ラセミ体分割の場合には、この反応を、ラセミ性のヘテロ原子置換されたアミンの５０％の変換率で終了させるのが有効である。このことは、通常、反応室から例えば酵素の濾過により触媒を除去することにより行う。ラセミ性基質とエステルとのエナンチオ選択的反応により、１個のエナンチオマーから相応してアシル化された生成物（アミド）が生じ、他のエナンチオマーは、変化されずに残る。ここに生じるヘテロ原子置換アミンとアミドとの混合物は、慣用の方法で容易に分離することができる。アミンとアミドとの混合物を分離するためには、例えば抽出−又は蒸留法が非常に好適である。本発明の方法は、特に式Ｉのヘテロ原子置換アミンのアシル化のために有利に好適である。実際に全ての１級及び２級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割もこれにより実施可能である。１級アミノアルコール、特にＲ⁴がアリールアルキル、殊にベンジル又はアルキル、殊にメチルであるものの場合に、これは特に良好に進行する。式Ｉの有利な更なる化合物は、式中のＲ¹及びＲ²が隣接Ｃ−原子と一緒になって環系を形成しているもの、殊に次の構造：のもの、又はＲ²とＲ³が環系の一部であるもの、殊に次の構造：のもの、又はＲ¹とＲ⁴が環系の一部であるもの、殊に次の構造：のものである。意外にも、式Ｉのヘテロ原子置換されたアミンの反応は、ヘテロ原子で置換されていないアミンの又は式Ｉとは異なって置換されたアミンの類似反応よりも非常に高い光学的収率で進行する。更に、本発明の方法の高い選択性及び反応性の結果、アシル化剤を必要としないか、又は小過剰のアシル化剤を必要とするだけであり、このことは引き続く分離及び精製を著しく容易にする。本発明は、相応するラセミ体から光学的活性の１級及び２級のヘテロ原子置換アミンを製造するためにも好適であり、これは、次の工程より成る：ａ）ラセミ性のヘテロ原子置換アミンを、ヒドロラーゼの存在下に、その酸成分がカルボニル炭素原子の近くに１個のフッ素−、窒素−、隣−、酸素−又は硫黄原子を有するエステルを用いて、エナンチオ選択的にアシル化し、ｂ）光学的活性のヘテロ原子置換アミンと光学的活性のアシル化されたヘテロ原子置換アミンとの混合物を分離してヘテロ原子置換アミンの１個のエナンチオマーを得、ｃ）所望の場合には、アシル化されたヘテロ原子置換アミンからアミド分割によりヘテロ原子置換アミンの他のエナンチオマーを取得する。本発明のこの方法は、所望のエナンチオマーの分離の後に、残っている不所望のエナンチオマーをラセミ化し、改めてこの方法に使用する場合に、なお経済的に行うことができる。この再利用工程により、ラセミ性のヘテロ原子置換アミンから、全体的に所望のエナンチオマーの５０％より多くを得ることができる。本発明の方法は、光学的活性の１級及び２級のヘテロ原子置換アミンを製造するための製法だけではなく、例えば医薬品有効物質又は植物保護剤の製造の際の複雑な化学的多工程合成の要素でもあり得る。次の実施例を本発明の詳述のために使用する。例１：ヘテロ原子置換アミンをリパーゼ−触媒作用下にアシル化するための一般的操作法１級又は２級のヘテロ原子置換アミン１０ミリモルをＭＴＢＥ（＝メチル−ｔ −ブチルエーテル）中に溶かす（約１０％溶液）。この溶液にメトキシ酢酸エチルエステル１１ミリモルを添加し、リパーゼ１００ｍｇ（約１０００Ｕ／ｇ、プソイドモナスｓｐｅｃ．ＤＳＭ８２４６）の添加により反応を開始させる。この反応が完結したら（ヘテロ原子置換アミンに応じて１２〜４８時間）、酵素を濾去し、溶液を真空中で濃縮させる。メトキシアセタミドが９０％を上回る収率で得られた。例２：ラセミ体分割の一般的操作法１級又は２級のヘテロ原子置換アミンをＭＴＢＥ中に溶かす（約１０％溶液）。ラセミ性のヘテロ原子置換アミン１モル当たりメトキシ酢酸エチルエステル１モルの添加後に、プソイドモナス−リパーゼ（ＤＳＭ８２４６）を添加し、懸濁液を室温で撹拌する。ヘテロ原子置換アミン１ミリモル当たりリパーゼ約１００００単位（１０ｍｇ）を添加する。５０％の変換率に到達の後に（ガスクロマトグラフィで検査、ヘテロ原子置換アミンに応じて１〜４８時間後に到達する）、酵素を濾去する。ヘテロ原子置換アミンとアシル化されたヘテロ原子置換アミン（アミド）との混合物を蒸留及び抽出により分離する。例３：溶剤を用いるラセミ体分割トランス−２−アミノシクロペンタノール５ｇ（４９．５ミリモル）を１，４ −ジオキサン２０ｍｌ中に溶かし、メトキシ酢酸−イソプロピルエステル３．３ｇ（２５ミリモル）を添加し、ノボザイム４３５^(R)０．１ｇの添加後に室温で振動させる。１２時間後に、¹Ｈ−ＮＭＲによれば、使用アミンの５０％が変換され；酵素を濾去し、濾液を濃縮させ、反応されなかったアミンを蒸留により、形成されたアミドから分離除去した。収量：例４：溶剤を使用しないラセミ体分割トランス−２−ベンジルオキシ−１−シクロペンチルアミン５ｇ（２６ミリモル）及びメトキシ酢酸イソプロピルエステル１．８ｇ（１３．４ミリモル）を混合し、ノボザイム４３５^(R)０．１ｇを加え、混合物を室温で振動させる。¹Ｈ− ＮＭＲによれば、１２０時間後にアミンの５０％が反応した。酵素を濾去し、アミンを１０％塩酸を用いる抽出によりアミドから分離除去した。収量：例５：更なるラセミ体分割次の反応を例３又は例４と同様に実施した（表参照）：例５中の表は、酸素原子が例えばベンジル基又はメチル基の近くに存在する保護されたアミノアルコールを使用する場合には、保護されていないアミノアルコールを使用する場合よりも非常に高い光学的純度を得ることができることを示している。

【手続補正書】【提出日】１９９７年１１月７日【補正内容】請求の範囲１．プロテアーゼ又はリパーゼの存在下に、ヘテロ原子置換アミンとエステルとを反応させることにより、化合物２−アミノ−１−ブタノール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソイドエフェドリン、ｔ−ロイシノール、フェニルグリシドール、１，２−ジフェニルアミノエタノール、シス−及びトランス−２−アミノ−シクロペンタノール、シス−及びトランス−１ −アミノ−２−ヒドロキシインダン、シス−及びトランス−２−アミノシクロヘキサノール、スタチン、２−ヒドロキシ−３−アミノ−フェニルプロピオン酸を除いたアシル化された１級及び２級のヘテロ原子置換アミンを製造する場合に、このエステルの酸成分はカルボニル炭素に対してα−位の炭素原子に結合している１個のフッ素−、窒素−、燐−、酸素−又は硫黄原子を有することを特徴とする、アシル化された１級及び２級のヘテロ原子置換アミンの製法。２．ヒドロラーゼの存在下でのエステルとの反応及び引き続くエナンチオ選択的にアシル化されたヘテロ原子置換されたアミンを反応されなかったヘテロ原子置換アミンの他のエナンチオマーから分離することにより、化合物２−アミノ−１ −ブタノール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ノルエフエドリン、ノルプソイドエフェドリン、ｔ−ロイシノール、フェニルグリシドール、１，２−ジフェニルアミノエタノール、シス−及びトランス−２−アミノ−シクロペンタノール、シス−及びトランス−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン、シス−及びトランス−２−アミノシクロヘキサノール、スタチン、２−ヒドロキシ−３−アミノ−フェニルプロピオン酸を除いた１級及び２級のヘテロ原子置換アミンをラセミ体分割する方法において、この際、このエステルの酸成分は、カルボニル炭素原子に対してα−位の炭素原子に結合している１個のフッ素−、窒素−、燐− 、酸素−又は硫黄原子を有することを特徴とする、１級及び２級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割法。３．相応するラセミ体から化合物２−アミノ−１−ブタノール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソイドエフェドリン、ｔ− ロイシノール、フェニルグリシドール、１，２−ジフェニルアミノエタノール、シス−及びトランス−２−アミノ−シクロペンタノール、シス−及びトランス− １−アミノ−２−ヒドロキシインダン、シス−及びトランス−２−アミノシクロヘキサノール、スタチン、２−ヒドロキシ−３−アミノ−フェニルプロピオン酸を除いた光学活性の１級及び２級のヘテロ原子置換アミンを製造する方法において、ａ）ラセミ性のヘテロ原子置換アミンを、プロテアーゼ又はリパーゼの存在下に、その酸成分がカルボニル炭素原子に対してα−位の炭素原子に結合している１個のフッ素−、窒素−、隣−、酸素−又は硫黄原子を有するエステルを用いて、エナンチオ選択的にアシル化し、ｂ）光学的活性のヘテロ原子置換アミンと光学的活性のアシル化されたヘテロ原子置換アミンとの混合物を分離して、ヘテロ原子置換アミンの１個のエナンチオマーを得、ｃ）所望の場合には、アシル化されたヘテロ原子置換アミンからこのアミンの他のエナンチオマーをアミド分割により取得することを特徴とする、光学的活性の１級及び２級のヘテロ原子置換アミンを製造する方法。４．工程ｂ）又はｃ）に引き続き、もう一つの工程で、不所望のエナンチオマーをラセミ化し、引き続きラセミ分割の方法に戻すことを特徴とする、請求項３に記載の方法。５．少なくとも部分工程として、請求項２から４のいずれか１項に記載の方法を包含する、光学的活性の化合物の製法。６．１級又は２級のヘテロ原子置換アミンとして、一般式Ｉ：［式中、ｎは、０、１、２、３であり；Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ⁵を表し；Ｒ¹、Ｒ²は、相互に無関係に、それぞれＨ、アルキル又はアリールを表すか、又はＲ¹とＲ²もしくはＲ²とＲ³もしくはＲ¹とＲ⁴は、隣接Ｃ−原子と一緒になって環系の一部をなし；Ｒ⁴はアルキル又はアリールアルキルを表し；Ｒ³、Ｒ⁵は相互に無関係に、Ｈ、アルキル又はアリールアルキルを表す］のアミンを使用する、請求項２又は３に記載の方法。７．式中のＹがＯである式Ｉの化合物を使用する、請求項６に記載の方法。８．式中のＲ⁴がメチル又はべンジルである、請求項７に記載の方法。９．微生物学的リパーゼを使用する、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。 10．エステルとしてメトキシ酢酸アルキルエステルを使用する、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＣＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＳＧ，ＵＳ (72)発明者クリストフニュープリングドイツ連邦共和国Ｄ−67454 ハスロッホヴィルヘルムシュトラーセ 13

Claims

【特許請求の範囲】１．プロテアーゼ又はリパーゼの存在下に、ヘテロ原子置換アミンとエステルとを反応させることにより、化合物２−アミノ−１−ブタノール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソイドエフェドリン、ｔ−ロイシノール、フェニルグリシドール、１，２−ジフェニルアミノエタノール、シス−及びトランス−２−アミノ−シクロペンタノール、シス−及びトランス−１ −アミノ−２−ヒドロキシインダン、シス−及びトランス−アミノシクロヘキサノール、スタチン、２−ヒドロキシ−３−アミノ−フェニルプロピオン酸を除いたアシル化された１級及び２級のヘテロ原子置換アミンを製造する場合に、このエステルの酸成分はカルボニル炭素に対してα−位の炭素原子に結合している１個のフッ素−、窒素−、燐−、酸素−又は硫黄原子を有することを特徴とする、アシル化された１級及び２級のヘテロ原子置換アミンの製法。２．ヒドロラーゼの存在下でのエステルとの反応及び引き続くエナンチオ選択的にアシル化されたヘテロ原子置換されたアミンを反応されなかったヘテロ原子置換アミンの他のエナンチオマーから分離することにより、化合物２−アミノ−１ −ブタノール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソイドエフェドリン、ｔ−ロイシノール、フェニルグリシドール、１，２−ジフェニルアミノエタノール、シス−及びトランス−２−アミノ−シクロペンタノール、シス−及びトランス−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン、シス−及びトランス−アミノシクロヘキサノール、スタチン、２−ヒドロキシ− ３−アミノ−フェニルプロピオン酸を除いた１級及び２級のヘテロ原子置換アミンをラセミ体分割する方法において、この際、このエステルの酸成分は、カルボニル炭素原子に対してα−位の炭素原子に結合している１個のフッ素−、窒素− 、燐−、酸素−又は硫黄原子を有することを特徴とする、１級及び２級のヘテロ原子置換アミンのラセミ体分割法。３．化合物２−アミノ−１−ブタノール、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソイドエフェドリン、ｔ−ロイシノール、フェニルグリシドール、１，２−ジフェニルアミノエタノール、シス−及びトランス−２ −アミノ−シクロペンタノール、シス−及びトランス−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン、シス−及びトランス−アミノシクロヘキサノール、スタチン、２ −ヒドロキシ−３−アミノ−フェニルプロピオン酸を除いた光学活性の１級及び２級のヘテロ原子置換アミンを製造する方法において、ａ）ラセミ性のヘテロ原子置換アミンを、プロテアーゼ又はリパーゼの存在下に、その酸成分がカルボニル炭素原子に対してα−位の炭素原子に結合している１個のフッ素−、窒素−、隣−、酸素−又は硫黄原子を有するエステルを用いて、エナンチオ選択的にアシル化し、ｂ）光学的活性のヘテロ原子置換アミンと光学的活性のアシル化されたヘテロ原子置換アミンとの混合物を分離して、ヘテロ原子置換アミンの１個のエナンチオマーを得、ｃ）所望の場合には、アシル化されたヘテロ原子置換アミンからこのアミンの他のエナンチオマーをアミド分割により取得することを特徴とする、光学的活性の１級及び２級のヘテロ原子置換アミンを製造する方法。４．工程ｂ）及びｃ）に引き続き、もう一つの工程で、不所望のエナンチオマーをラセミ化し、引き続きラセミ分割の方法に戻すことを特徴とする、請求項３に記載の方法。５．少なくとも部分工程として、請求項２から４のいずれか１項に記載の方法を包含する、光学的活性の化合物の製法。６．１級又は２級のヘテロ原子置換アミンとして、一般式Ｉ：［式中、ｎは、０、１、２、３であり；Ｙは、０、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ５を表し；Ｒ¹、Ｒ²は、相互に無関係に、それぞれＨ、アルキル又はアリールを表すか、又はＲ¹とＲ²もしくはＲ²とＲ³もしくはＲ¹とＲ⁴は、隣接Ｃ−原子と一緒になって環系の一部をなし；Ｒ⁴はアルキル又はアリールアルキルを表し；Ｒ³、Ｒ⁵は相互に無関係に、Ｈ、アルキル又はアリールアルキルを表す］のアミンを使用する、請求項２又は３に記載の方法。７．式中のＹがＯである式Ｉの化合物を使用する、請求項６に記載の方法。８．式中のＲ⁴がメチル又はベンジルである、請求項７に記載の方法。９．微生物学的リパーゼを使用する、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。 10．エステルとしてメトキシ酢酸アルキルエステルを使用する、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。