JPH1059966A - 置換アルケン酸の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 トロンボキサン受容体拮抗作用および/また
はトロンボキサン合成酵素阻害活性を持つ物質とその製
造中間体の効率のよい新規製造法。 【解決手段】 カルバモイル置換オキサゾリルまたはオ
キサゾリニル基をフェニル環上に持つE-ω-フェニル-ω
-(3-ピリジル)-ω-アルケン酸誘導体の高度に選択的な
製造法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、トロンボキサン受
容体拮抗薬および／またはトロンボキサン合成酵素阻害
剤として有用なアルケン酸の高度に選択的な製造法に関
する。これらの化合物はフェニル環上にカルバモイル置
換オキサゾリルまたはオキサゾリニル基を持つω-フェ
ニル-ω-(3-ピリジル)-ω-アルケン酸誘導体である。

【０００２】

【従来の技術】トロンボキサンA₂（TXA₂）は不安定な内
因性アラキドン酸代謝物であり、血小板凝集と血管収縮
に関して中枢的な役割を果たし、心血管、腎臓および肺
疾患の一因であるとされている。シクロオキシゲナーゼ
阻害剤、トロンボキサン受容体拮抗薬（TRA）およびト
ロンボキサン合成酵素阻害剤（TSI）はそのような障害
を治療するために開発された。TRAとTSIについて観測さ
れている臨床効果には限界があるので、複合TRA／TSI剤
を使用すれば、そのどちらか一方のみやアスピリンより
も優れた抗血栓症効果が得られると考えられる。TSIの
効果に限界があるのは、トロンボキサン合成酵素の阻害
によって蓄積するプロスタグランジンH₂（PGH₂）のせい
であるとされている。PGH₂は、トロンボキサン受容体に
おける拮抗薬活性ゆえに、TXA₂の非存在下で受容体を活
性化し、それによってTXA₂レベルの減少がもたらす恩恵
を無効にする。TXA₂受容体での拮抗作用が付随すれば、
PGH₂のこの効果は鈍るだろう。それでもなお、主にTSI
として作用する化合物、あるいはとりわけ主にTRAとし
て作用する化合物は、臨床的に有用であり得る。トロン
ボキサンA₂の制御は様々な疾患や状態の処置に有用であ
る。そのような疾患や状態には、腎臓障害（水腎症、移
植拒絶、腎性腎炎など）、肺障害（喘息、肺緊張亢進な
ど）、肝および腸損傷の予防と治療、心血管障害（動脈
硬化、血栓症、血管痙攣性疾患、高血圧、ショックな
ど）、血管形成術や冠状動脈バイパス手術などの外科手
術に起因する合併症などが含まれるが、これらに限られ
るわけではない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】トロンボキサンA₂制御
は、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害、トロンボキサン
受容体拮抗作用あるいはトロンボキサン合成酵素阻害な
ど、いくつかの経路で達成し得る。たいていの場合、治
療剤は一つの活性を持っている。しかし、トロンボキサ
ン受容体拮抗作用およびトロンボキサン合成酵素阻害と
いう二重の活性を持つ治療剤を使用することが極めて望
ましい。したがって、新規二重作用性TRA／TSI化合物を
提供すれば、当該技術分野にとって大いに貢献すること
となる。TRA活性または二重TRA/TSI活性を持つと言われ
ている7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体はEP374
952Aに開示されているが、そこには薬学的データが記載
されていない。二重作用性TRA/TSI剤である置換ω-フェ
ニル-ω-(3-ピリジル)アルケン酸はK. Takeuchiら, Bio
organic & Medicinal Chemistry,1994, 2, 743-755とR.
Soykaら, J. Med. Chem., 1994, 37, 26-39に記述され
ている。

【０００４】本明細書には新しい一連のフェニルオキサ
ゾールとフェニルオキサゾリンを開示する。これらの化
合物は、体内においてトロンボキサンを受容体部位で拮
抗しおよび/またはトロンボキサン合成酵素を阻害する
強力で効果的な化合物であるから、過剰なトロンボキサ
ン活性や無秩序なトロンボキサン活性を伴う状態の処置
に有用である。これらの化合物は式Iで示される化合物
のE-型、Z-型またはその混合物もしくはそれらの医薬的
に許容される塩である。

【化９】 ［nは2、3、4または5を表す。Lはオルト-、メタ-または
パラ-フェニレンを表す。各R^aは水素を表すか、2つが一
体となって二重結合を形成する。Rは（3-12C)アルキ
ル、(3-12C)アルケニル、(3-12C)アルキニル、2-フェニ
ルシクロプロピルまたはR^b-(1-6C)アルキル（R^bは(3-8
C)シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロピラニル、
モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノを表す）を表
す。遊離基Rのフェニル基はハロ、(1-2C)アルキルおよ
び(1-2C)アルコキシから選択される4-置換基を持っても
よく、また、遊離基Rのシクロヘキシル基は(1-2C)アル
キルおよび(1-2C)アルコキシから選択される4-置換基を
持ってもよい。また、(3-12C)アルキル、(3-12C)アルケ
ニル、(3-12C)アルキニルまたはR^b-(1-6C)アルキルのア
ルキル部分の1または2つのメチレン基が、オキシ基で置
換されていてもよい。さらに、残基-NHR中のあらゆる酸
素または窒素は、少なくとも2炭素原子によって分離さ
れているものとする。］

【０００５】本明細書では、特に指定しない限り以下の
定義を用いる。ハロとはフルオロ、クロロ、ブロモまた
はヨードである。アルキル、アルコキシなどは、直鎖基
と分枝鎖基の両方を意味するが、「プロピル」などの個
々の遊離基を言う場合は直鎖（「ノルマル」）遊離基の
みを包含し、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体につ
いては特に言及する。式Iの化合物がキラル要素を含む
場合、それは光学活性型であってもよいし、ラセミ型で
あってもよく、また光学活性型として単離することもで
きるし、ラセミ型として単離することもできる。式Iの
化合物がキラル要素をもう1つ含む場合、それはジアス
テレオ異性体混合物の形態であってもよいし、単一のジ
アステレオ異性体であってもよく、またジアステレオ異
性体混合物の形態として単離することもできるし、単一
のジアステレオ異性体として単離することもできる。本
発明は、式Iの化合物のジアステレオ異性体混合物とし
ての製造法と、個々のジアステレオ異性体型の製造法を
包含し、また本発明は、式Iの化合物の鏡像異性体混合
物としての製造法と、個々の鏡像異性体型の製造法を包
含すると理解すべきである。

【０００６】式Iの化合物は一般に、体内においてトロ
ンボキサンをその受容体部位で拮抗しかつトロンボキサ
ン合成酵素を阻害するという二重の機能を持つ。好まし
い式Iの化合物は、その二重結合がE-型である化合物で
ある。そのような化合物を式E-Iの化合物と呼んでもよ
い。

【化１０】 式E-Iの化合物が、低活性な構成成分として、微量（例
えば20％、10％、5％、2％、1％またはそれ未満）の対
応するZ-型を含みうることは理解されるだろう。また、
式E-Iの化合物を、例えばE/Z比が4:1、9:1、19:1、49:1
またはそれ以上というように、異性体型の比（E/Z比）
で説明することもできる。一般に、式E-Iの化合物は少
なくとも19:1のE/Z比を持つ。すなわち5%を超えるZ型を
含まない。

【０００７】また、上述の式E-Iの化合物は、そのLがメ
タ-フェニレンまたはパラ-フェニレンであることも好ま
しい。好ましい式E-Iの化合物の一つは、Lがパラ-フェ
ニレンを表す化合物である。上述の式E-Iの化合物のい
ずれについても、好ましいn値は3または4である。とり
わけ好ましい式E-Iの化合物の一つは、nが4であり、Lが
パラ-フェニレンを表し、2つのR^a基が一体となって二重
結合を形成し、Rが上述のように定義される化合物で、
それは式Iaで表される。

【化１１】

【０００８】上述した式E-I（またはIa）の化合物の定
義のいずれについても、Rの具体例はペンチル、3-エト
キシプロピル、3-(2-メトキシエトキシ)プロピル、トラ
ンス-2-フェニルシクロプロピル、シクロプロピルメチ
ル、4-シクロヘキシルブチル、3-(4-メトキシ-シクロヘ
キシル)プロピル、2-(シクロヘキシルオキシ)エチル、3
-(シクロヘキシルオキシ)プロピル、4-(シクロヘキシル
オキシ)ブチル、2-(シクロヘキシルメトキシ)エチル、3
-(1-シクロヘキシルエトキシ)プロピル、ベンジル、フ
ェネチル、2-フェノキシエチル、3-フェノキシプロピ
ル、4-フェノキシブチル、5-フェノキシペンチル、2-
(ベンジルオキシ)エチル、3-(4-メトキシフェニル)プロ
ピル、2-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)エチル
または3-モルホリノプロピルである。好ましいRは4-シ
クロヘキシルブチルである。特定の式E-Iの化合物につ
いては本明細書の実施例で説明する。これらのうち、実
施例2と実施例30に記載の化合物が好ましい。

【０００９】式Iの化合物は、その酸性部分ゆえに、医
薬的に許容される塩基との塩を形成する。そのような医
薬的に許容される塩は、医薬的に許容される陽イオンを
与える塩を用いて調製することができ、そのような塩に
はアルカリ金属塩（とりわけナトリウムおよびカリウ
ム）、アルカリ土類金属塩（とりわけカルシウムおよび
マグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム
塩、ならびにトリエチルアミン、モルホリン、ピペリジ
ンおよびトリエタノールアミンなどの生理学的に許容さ
れる有機塩基から調製した塩が含まれる。ナトリウム塩
型とカリウム塩型は特に好ましい。塩基性の式Iの化合
物も、医薬的に許容される酸との医薬的に許容される酸
付加塩を形成する。好ましい医薬的に許容される酸付加
塩は、塩化水素酸や臭化水素酸などの無機酸で形成され
る塩と、マレイン酸、クエン酸およびメタンスルホン酸
などの有機酸で形成される塩である。本発明の任意の塩
の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体とし
て医薬的に許容され、その対イオンが望ましくない特質
をその塩全体に与えないかぎり、通常は重要な性質でな
いことを認識すべきである。

【００１０】

【課題を解決しようとする手段】式E-1のアルケン酸の
二重結合は、いくつかの方法の一つによって製造するこ
とができる。後に詳述する第1の方法では、4-[(tert-ブ
チルジメチルシロキシ)メチル]フェニル3-ピリジルケト
ンに対するWittig反応を用いて中間体を製造する。しか
しこの反応は、主としてZ-異性体を与える。後に詳述す
る第2の方法では、Wittig反応を最終段階として使用す
る。この第2法ではE-異性体が圧倒的に多いが、Z-異性
体もかなりの割合で得られる。本発明者らは式E-Iの化
合物の高度に立体選択的な製造法を発見した。これが本
発明の基礎である。つまり、本発明の一側面として、上
に定義した式E-Iの化合物またはその医薬的に許容され
る塩の製造法であって、次に工程からなる方法が提供さ
れる。 （i）式VIIIの化合物：

【化１２】 を式IXの化合物：

【化１３】 と触媒Qの存在下で交差カップリングすることによって
［YとZは相補的交差カップリング部分を表す。QはYを持
つ3-ピリジル基とZを持つビニル基の交差カップリング
に有用な触媒を表す。-COOR^pは交差カップリング条件に
対して安定な保護型カルボキシ基を表す］式E-IIの化合
物を得て、

【化１４】 （ii）保護カルボキシ基-COOR^pをカルボキシ基-COOHに
変換する。次いで、式E-Iの化合物の医薬的に許容され
る塩が必要であれば、式E-Iの酸を生理学的に許容され
る塩基と反応させるか、式E-Iの塩基性化合物を生理学
的に許容される酸と反応させるか、もしくは他の任意の
従来法によってそれを得る。

【００１１】

【発明の実施の形態】-COOR^p部分は、交差カップリング
条件に対して安定な任意の保護型カルボキシ基を表す。
具体的な-COOR^p例はR^pがカルボキシ保護エステル基を形
成するものである。カルボキシ保護エステル基は、その
化合物の他の官能基上で反応を行っている間に、カルボ
ン酸基を遮断または保護するためによく使われるカルボ
ン酸基のエステル誘導体の一つである。R^pの具体例に
は、例えばメチル、エチル、tert-ブチル、ベンジル、
メトキシメチル、トリメチルシリルなどが含まれる。エ
ステルは、その分子の他の部分には影響を与えない従来
法を用いて、カルボン酸に変換される。例えば、R^pがメ
チルまたはエチルを表す式E-IIの化合物を、1N水酸化ナ
トリウムと、テトラヒドロフラン、メタノールおよび/
またはエタノールなどの有機相互溶媒を用いて室温で3
〜4時間塩基加水分解した後、酸性化すると、例えば実
施例1-L、2-Bおよび18-Gに記述のごとく、式E-Iの酸が
得られる。tert-ブチルエステルは、例えば実施例38の
代替製造法のG節に記述のごとく、酸触媒を用いてカル
ボン酸に変換される。式Iaの化合物に対応する式E-IIの
化合物を式IIaで表すこともできる。

【化１５】

【００１２】本発明の具体的交差カップリング反応は、
有機親電子剤（具体的には不飽和ブロモ、ヨードまたは
トリフルオロメチルスルホニルオキシ（TfO）化合物）
と有機スタンナンの間の交差カップリングと定義される
Stille反応である。したがって本発明の一側面では、Y
とZの一方がブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチル
スルホニルオキシ（TfO）などであり、YとZの他方が-Sn
R^t ₃（R^tが低級アルキルであると便利）を表し、QがStil
le触媒を表す。Stille交差カップリングに好適な条件と
従来のStille触媒（便宜上パラジウム（0）触媒と呼ば
れる）は当業者に知られている。本発明の一側面では、
Yが-SnR^t ₃（R^tは(1-4C)アルキル、特にメチル、エチル
またはブチル（好ましくはメチル）を表す）を表し、Z
がブロモまたはヨード（好ましくはヨード）を表し、Q
がパラジウム（0）触媒を表す。Zがヨードを表す式IXの
化合物は式XXIII（下記）で表すことができる。

【００１３】したがって本発明は、その一側面として、
次の工程を含む上に定義した式E-Iの化合物またはその
医薬的に許容される塩の製造法を提供する： （i）Yが-SnR^t ₃（R^tは(1-4C)アルキル、特にメチル、エ
チルまたはブチル（好ましくはメチル）を表す）を表す
式VIIIの化合物を、式XXIIIの化合物

【化１６】 （R^pはカルボキシ保護エステル基を形成する）とパラジ
ウム（0）触媒の存在下で交差カップリングすることに
よって式E-IIの化合物を得て、（ii）R^p基を除去してカ
ルボキシ基-COOHにし、その後、式E-Iの化合物の医薬的
に許容される塩が必要ならば、式E-Iの酸を生理学的に
許容される塩基と反応させるか、式E-Iの塩基性化合物
を生理学的に許容される酸と反応させるか、もしくは他
の任意の従来法によってそれを得る。式IIaの化合物の
製造については、対応する式XXIIIのヨウ化物を式XXIII
aの化合物と表すことができる。

【化１７】

【００１４】このStille交差カップリングには、選択し
た触媒と付随する配位子、共同触媒または促進剤、溶
媒、温度および反応時間に応じて、広範囲にわたる様々
な条件を使用できる。本交差カップリングは、酸素を排
除した無水条件下で、ジメチルホルムアミドや1-メチル
-2-ピロリジノンなどの極性非プロトン性溶媒を用い、8
0〜100℃といった高温で行うと便利である。Stille触媒
は式（R^s ₃P)₄Pdの触媒（R^sは例えばフェニルや2-フリル
を表す）が便利である。したがって本発明は、その一側
面として、次の工程を含む上に定義した式Iaの化合物ま
たはその医薬的に許容される塩の製造法を提供する： （i）Yが-SnR^t ₃（R^tはメチルを表す）を表す式VIIIの化
合物をR^pがカルボキシ保護エステル基を形成する式XXII
Iaの化合物と、式（R^s ₃P)₄Pdのパラジウム（0）触媒（R
^sはフェニルまたは2-フリルを表す）の存在下で交差カ
ップリングすることによって式IIaの化合物を得て、（i
i）R^p基を除去してカルボキシ基-COOHにし、その後、式
Iaの化合物の医薬的に許容される塩が必要ならば、式Ia
の酸を生理学的に許容される塩基と反応させるか、式Ia
の塩基性化合物を生理学的に許容される酸と反応させる
か、もしくは他の任意の従来法によってそれを得る。

【００１５】本発明のもう1つの側面は、式VIIIの化合
物を式IXの化合物と触媒Qの存在下で交差カップリング
することを含む、上に定義した任意の式E-IIの化合物の
製造法である（ここにYとZは相補的な交差カップリング
部分を表し、QはYを持つ3-ピリジル基とZを持つビニル
基の交差カップリングに有用な触媒を表し、-COOR^pは交
差カップリング条件に対して安定な保護カルボキシ基を
表す）。式E-IIの化合物の製造法のより具体的な側面に
は、Yが-SnR^t ₃（R^tは(1-4C)アルキル、特にメチル、エ
チルまたはブチル（好ましくはメチル）を表す）を表す
式VIIIの化合物とR^pがカルボキシ保護エステル基を形成
する式XXIIIの化合物のStille触媒の存在下での交差カ
ップリングが含まれる。

【００１６】式R^pOHのアルコールが医薬的に許容される
アルコールであり、式E-IIのエステルが代謝的に加水分
解されうる場合は、式E-IIの化合物は対応する式E-Iの
化合物の前駆薬剤を与える。したがって本発明は、もう
1つの側面として、-COOR^pが医薬的に許容されるアルコ
ールの代謝的に加水分解されうるエステルを表す式E-II
の化合物の、式E-IIの化合物の本明細書記載の任意の製
造法による製造法を提供する。上記の任意の工程に必要
な出発物質が市販されていない場合は、有機およびヘテ
ロ環状化学の標準的な技術、構造的に類似する既知化合
物の合成と同等な技術、新らしい方法を含む本明細書実
施例に記載の手法から選択される方法で製造することが
できる。新規出発物質と中間体はその製造法と共に、本
発明のさらなる側面である。

【００１７】式IXの化合物は、対応する式ＸＸＩＩ

【化１８】 のアルキンに対する要素Ｈ−Ｚの位置選択的シス付加に
よって製造することができる。この工程は本発明のもう
1つの側面である。したがって、対応する式XXIIの化合
物に要素H-Zを位置選択的にシス付加することを含む、
上に定義した式IXの化合物の製造法が提供される。さら
に、次の工程を含む上に定義した式E-IIの化合物の製造
法も提供される: （i）対応する式XXIIのアルキンに要素H-Zを位置選択的
にシス付加して対応する式IXの化合物を得て、（ii）上
に定義した式VIIIの化合物を式IXの化合物と触媒Qの存
在下で交差カップリングする（ここにYとZは相補的な交
差カップリング部分を表し、QはYを持つ3-ピリジル基と
Zを持つビニル基の交差カップリングに有用な触媒を表
し、-COOR^pは交差カップリング条件に対して安定な保護
カルボキシ基を表す）。

【００１８】また、次の工程を含む上に定義した式E-I
の化合物またはその医薬的に許容される塩の製造法をも
提供する： （i）対応する式XXIIのアルキンに要素H-Zを位置選択的
にシス付加して対応する式IXの化合物を得て、（ii）上
に定義した式VIIIの化合物を式IXの化合物と触媒Qの存
在下で交差カップリングすることによって対応する式E-
IIの化合物を得（ここにYとZは相補的な交差カップリン
グ部分を表し、QはYを持つ3-ピリジル基とZを持つビニ
ル基の交差カップリングに有用な触媒を表し、-COOR^pは
交差カップリング条件に対して安定な保護カルボキシ基
を表す）、（iii）保護カルボキシ基-COOR^pをカルボキ
シ基-COOHに変換し、その後、式E-Iの化合物の医薬的に
許容される塩が必要ならば、式E-Iの酸を生理学的に許
容される塩基と反応させるか、式E-Iの塩基性化合物を
生理学的に許容される酸と反応させるか、もしくは他の
任意の従来法によってそれを得る。

【００１９】式XXIIの化合物に対する要素H-Zの位置選
択的シス付加によって対応する式IXの化合物を得る具体
的方法は、ハイドロスタンネーションである。したがっ
てZが-SnR^t ₃、ヨードまたはブロモを表す式IXの化合物
の製造法であって、パラジウム（0）触媒の存在下で式X
XIIのアルキンを式H-SnR^t ₃のスタンナンで処理してZが-
SnR^t ₃を表す式IXのスタンナンを得て、その後、Zがヨー
ドまたはブロモを表す式IXの化合物が必要ならば、Zが-
SnR^t ₃を表す式IXの化合物をヨウ素または臭素で処理す
ることからなる方法を提供する。アルキンに対するスタ
ンナンの付加は、上述のように式（R^s ₃P)₄Pdのパラジウ
ム（0）触媒を用いて、酸素を排除した無水条件下、ト
ルエンやベンゼンなどの極性炭化水素溶媒中周囲温度で
便利に行われる。式IXのスタンナンの式IXのヨウ化物ま
たは臭化物への変換は、テトラヒドロフランなどの不活
性溶媒中0℃〜周囲温度で便利に行われる。

【００２０】もう1つの側面は、R^pがカルボキシ保護エ
ステル基を形成する式E-IIの化合物の製造法であって、
次の段階を含む方法である： （a）R^pがカルボキシ保護エステル基を形成する式XXII
のアルキンを式H-SnR^t ₃のスタンナンとパラジウム（0）
触媒の存在下で反応させて、Zが-SnR^t ₃を表す式IXのス
タンナンを得て、（b）Zが-SnR^t ₃を表す式IXの化合物を
ヨウ素で処理して式XXIIIの化合物を得、（c）Yが-SnR^t
₃を表す式VIIIの化合物（R^tは(1-4C)アルキル、特にメ
チル、エチルまたはブチル（好ましくはメチル）を表
す）を式XXIIIの化合物とパラジウム（0）触媒の存在下
で交差カップリングする。

【００２１】また、本発明のもう1つの側面として、上
に定義した式E-Iの化合物またはその医薬的に許容され
る塩の製造法であって次の段階を含む方法が提供され
る： （a）R^pがカルボキシ保護エステル基を形成する式XXII
のアルキンをパラジウム(0）触媒の存在下で式H-SnR^t ₃
のスタンナンと反応させて、Zが-SnR^t ₃を表す式IXのス
タンナンを得て、（b）Zが-SnR^t ₃を表す式IXの化合物を
ヨウ素で処理して式XXIIIの化合物を得、（c）Yが-SnR^t
₃を表す式VIIIの化合物（R^tは(1-4C)アルキル、特にメ
チル、エチルまたはブチル（好ましくはメチル）を表
す）をパラジウム(0）触媒の存在下で式XXIIIの化合物
と交差カップリングして対応する式E-IIの化合物を得、
（d）R^p基を除去してカルボキシ基-COOHにし、その後、
式E-Iの化合物の医薬的に許容される塩が必要ならば、
式E-Iの酸を生理学的に許容される塩基と反応させる
か、式E-Iの塩基性化合物を生理学的に許容される酸と
反応させるか、もしくは他の任意の従来法によってそれ
を得る。

【００２２】したがって本発明の具体的な一側面とし
て、上に定義した式Iaの化合物またはその医薬的に許容
される塩の製造法であって、次の段階を含む方法が提供
される： （a）nが4を表し、Lがパラフェニレンを表し、2つのR^a
ラジカルが一体となって二重結合を形成し、R^pがカルボ
キシ保護エステル基を形成する式XXIIのアルキンを、式
（R^s ₃P)₄Pdのパラジウム（0）触媒（R^sはフェニルまた
は2-フリルを表す）の存在下で、式H-SnR^t ₃のスタンナ
ンと反応させて、Zが-SnR^t ₃を表す式IXのスタンナンを
得て、（b）Zが-SnR^t ₃を表す式IXの化合物をヨウ素で処
理して式XXIIIaの化合物を得、（c）Yが-SnR^t ₃を表す式V
IIIの化合物（R^tはメチルを表す）を、式（R^s ₃P)₄Pdの
パラジウム（0）触媒（R^sはフェニルまたは2-フリルを
表す）の存在下で式XXIIIaの化合物と交差カップリング
して、式IIaの化合物を得、（d）R^p基を除去してカルボ
キシ基-COOHにし、その後、式Iaの化合物の医薬的に許
容される塩が必要ならば、式E-Iaの酸を生理学的に許容
される塩基と反応させるか、式E-Iaの塩基性化合物を生
理学的に許容される酸と反応させるか、もしくは他の任
意の従来法によってそれを得る。

【００２３】式XXIIの中間体への製造経路を次に概論し
（Tfはトリフルオロメチルスルホニルを意味する）、式
IX、XXIII、IIおよびIの化合物の製造と共に、nが３を
表し、Lがパラフェニレンを表し、2つのR^aラジカルが一
体となって二重結合を形成し、R^pがtert-ブチルを表
し、Rが4-シクロヘキシルブチルを表す化合物に関する
実施例のC項で詳細に説明する。

【化１９】 すなわち、一置換アセチレンを式XXIのトリフラートと
交差カップリングして式XXIIの二置換アセチレンを得
る。

【００２４】上述のように、式E-Iの化合物を得る2つの
一般的経路では、式Iのアルケン酸の二重結合部分を導
入するのにWittig反応を使用するが、それをここに詳述
する。式E-Iの化合物への第1の一般的経路を下記反応式
1に概論し、Lがパラフェニレンを表し、nが4を表し、R
が4-シクロヘキシルブチルを表す化合物に関する実施例
のA項に詳述する。

【化２０】

【化２１】

【００２５】すなわち、ベンゼンジメタノールXの水酸
基の1つをヒドロキシ保護基R^qで保護して式XIのベンジ
ルアルコールを得る。本明細書における「ヒドロキシ保
護基」という用語は、その化合物上の他の官能基を反応
させる間にヒドロキシ官能性を遮断または保護するため
に一般に使用されるヒドロキシ基の置換基を意味する。
そのようなヒドロキシ保護基の例には、トリメチルシリ
ル、tert-ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、ベ
ンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、2-(ト
リメチルシリル)エトキシメチル、メチルチオメチルお
よびテトラヒドロピラニルが含まれる。tert-ブチルジ
メチルシリル（TBS）基はこの経路で便利に使用され
る。このような基のさらなる例はT. W. GreeneおよびP.
G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthe
sis」(1991)の第3章に認めることができる。TBS基は実
施例1-Aに記載の標準的な方法で導入することができる
が、塩化tert-ブチルジメチルシリルで処理する前に、
まず適当な溶媒中の水素化ナトリウムでモノアルコキシ
ドを形成させておくことが好ましいだろう。式XIのアル
コールの酸化（二酸化マンガンによる酸化が便利であ
る）によって式XIIのアルデヒドが得られる。3-ピリジ
ルリチウムとの縮合によって式XIIIのカルビノールが得
られ、その酸化（やはり二酸化マンガンの使用が便利で
ある）によって式XIVの中間体ケトンが得られる。

【００２６】式XIVのケトンを式IVのホスホランと縮合
させて、酸処理すると、式XVの酸が分離可能なE-型とZ-
型の混合物として得られる。この混合物はZ-型化合物が
優勢で、Lがオルトフェニレンまたはパラフェニレンで
ある場合はE/Z比が約1:4、Lがメタフェニレンである場
合はE/Z比が約1:3であった。クロマトグラフィーではZ-
異性体の方が極性が低いことがわかった。これらの異性
体酸を分離してもよいし、これらを対応する式XVIの分
離可能なカルボキシ保護誘導体（この場合R^pはカルボキ
シ保護エステル基を形成する）に変換してから分離して
もよい。あるいは、E-型とZ-型の分離を後の段階で行う
こともできる。カルボキシ保護エステル基は、その化合
物の他の官能基上で反応を行っている間にカルボン酸基
を遮断または保護するために一般的に使用されるカルボ
ン酸のエステル誘導体の一つである。R^pの具体例には、
例えばメチル、エチル、tert-ブチル、ベンジル、メト
キシメチル、トリメチルシリルなどが含まれる。このよ
うな基のさらなる例はT. W.GreeneおよびP. G. M. Wut
s,「Protecting Groups in Organic Synthesis」（199
1）に認められる。R^qがTBSである場合は、式XVIのシリ
ルエーテルをJones試薬で直接酸化して式XVIIの酸に変
換することができる。式XVIIの酸を予め形成しておいた
セリンアミド（ヒドロキシ基は遊離であってもよいし、
R^qについて上述したようなヒドロキシ保護基（TBSな
ど）で保護されていてもよい）とカップリングして、式
XVIIIのアミドを得る。このカップリングは従来の方法
で、例えばカルボニルジイミダゾール（CDI）、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC）と1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（HOBT）、好ましくは水溶性カルボジイ
ミド（WSC）として知られる1-(1-ジメチルアミノプロピ
ル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩またはヨウ化水素塩
などを用いて行われる。式XVIIIのアルコールを従来の
方法（アセトニトリル中のトリフェニルホスフィンと四
塩化炭素ならびにジイソプロピルエチルアミンなどの有
機塩基を使うと便利）で環化して対応する式IIのオキサ
ゾリン（各R^aは水素を表す）を得る。最初のセリンアミ
ドがα-位でラセミでなく、ラセミ化を防ぐ条件を使用
すれば、式XVIIIのアミドの対応するα-炭素（式XVIII
中に★で示す）と式IIのオキサゾリンのC-4炭素に鏡像
異性過剰が維持されるだろう。

【００２７】各R^aが水素を表す式IIの化合物（オキサゾ
リン）を従来の方法（例えばニッケル過酸化物酸化によ
って）で脱水素して、2つのR^aが一体となって二重結合
を形成する対応する式IIの化合物（オキサゾール）に変
換できる。次に式IIのエステルを分解して対応する式I
の酸を得る。エステルはその分子の他の部分に影響を与
えない従来法で分解される。例えばR^pがメチルまたはエ
チルを表す式IIの化合物を、1N水酸化トリウムとテトラ
ヒドロフラン、メタノールおよび/またはエタノールな
どの有機相互溶媒を用いて、室温で3〜4時間塩基加水分
解した後、酸性化すると、例えば実施例1-L、2-Bおよび
18-Gに記述するような式Iの酸が得られる。式Iaの化合
物を製造する場合は、対応する式IIの化合物を式IIaの
化合物（R^pは上に定義した通り）と表すことができる。
式R^pOHのアルコールが医薬的に許容されるアルコールで
あり、式IIまたは式IIaのエステルが代謝的に加水分解
されうる場合は、式IIまたは式IIaの化合物は対応する
式Iまたは式Iaの化合物の前駆薬剤である。2つのR^a基が
一体となって二重結合を形成する式Iの化合物（オキサ
ゾール）については、各R^aが水素を表す対応する式Iの
化合物（オキサゾリン）を脱水素する。脱水素は従来の
方法（例えば実施例2-Aに記載のエステルのニッケル過
酸化物酸化と同様の方法）で行う。

【００２８】上述の経路の工程順序を変えて、式IIの化
合物を対応する式VIの酸

【化２２】 またはその活性化誘導体と式R-NH₂のアミンから製造す
るようにできることは明らかであろう。式VIの酸は、式
VIIの化合物

【化２３】 のカルボキシ保護基R^rの除去によって得ることができる
（R^rはカルボキシ保護基R^pの存在下で選択的に除去でき
るカルボキシ保護基を表す）。式VIIのジエステルは反
応式1に概論した経路と類似の経路で製造できる。式VII
の化合物に至る他の経路を次に概論する。

【００２９】式E-1の化合物に至る第2の一般的経路で
は、式IIIのケトン

【化２４】 を式IVのホスホラン

【化２５】 （Mはアルカリ金属またはアルカリ土類金属（好ましく
はカリウム）を表す）と縮合した後、酸性化することに
よって、アルケン酸の二重結合が生成する。この方法で
は、概して式Iの化合物のE-型が主要な異性体である。
必要に応じてさらに異性体を分離する。例えばRが4-シ
クロヘキシルブチルを表す式IIIaの化合物（下記）の縮
合では、n＝2、3、4および5について、それぞれ6.2:1、
3:1、8.7:1および10.6:1のE/Z比が得られた。式IVのホ
スホランは、0℃のテトラヒドロフラン中カリウムtert-
ブトキシドでの処理によって、対応する式Vの塩

【化２６】 （Xは一般的には臭化物イオンを表す）から系内（in si
tu）で生成させると便利である。縮合が完了したら、反
応混合物を酸性化し（塩化アンモニウム水溶液を使用す
ると便利である）、式Iの酸を例えば実施例18-Gに記載
のごとく単離する。式Iaの化合物を製造する場合は、対
応する式IIIのケトンを式IIIaのケトンと表すことがで
きる。

【化２７】 式Iの酸を式IIの保護誘導体に変換して、分離と精製の
後、式IIの化合物を酸に変換し直すことも有用であろ
う。

【００３０】式IIIのケトンを製造する経路と、それを
式Iの酸に変換する方法を、下記反応式2に概論し、実施
例のB項に説明する。実施例には、Lがパラフェニレンを
表し、Rがフェネチルを表す化合物について、この方法
を詳述する。

【化２８】

【化２９】 式XXXのホルミル安息香酸エステル（メチルエステルが
便利）を3-ピリジルリチウムと縮合して式XXXIのカルビ
ノールを得る。このカルビノールの酸化（二酸化マンガ
ンによる酸化が便利）によって式XXXIIのケトエステル
が得られる。そのエステルの加水分解によって式XXXIII
のケト酸を得る。この基本的な酸は、式XIVのアルコー
ルを例えばJones試薬によって酸化しても得られる。

【００３１】上述の方法と類似の方法論で、式XXXIIIの
酸を予め形成しておいたセリンアミドとカップリングし
て式XXXIVのジアミンを製造し、その環化によって、各R
^aが水素を表す式IIIのオキサゾリンを得る。そのオキサ
ゾリンを、本明細書に記述するような従来法を用いて、
2つのR^a基が一体となって二重結合を形成する対応する
式IIIのオキサゾールに変換する。式IIIの化合物に至る
もう1つの経路には、式XXXIIIの安息香酸とセリンエス
テルのカップリングによって、R^rがカルボキシ保護基
（メチル基が便利）を表す式XXXVのアミドを得ることが
含まれる。次にこのアミドを、上述の方法論か、好まし
くは実施例25-Bに記述するようにリン酸カリウムの存在
下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物とジフェニル
スルホキシドを用いることによって、式XXXVIのオキサ
ゾリン（各R^aが水素を表す）に環化する。式XXXVIのオ
キサゾリンは、従来の方法（例えば上述の方法や適当な
溶媒中の二酸化マンガンと超音波処理など）によって、
2つのR^a基が一体となって二重結合を形成する式XXXVIの
オキサゾールに変換することができる。式XXXVIの化合
物のカルボキシ基の脱保護によって対応する式XXXVIIの
酸を得て、それを式R-NH₂のアミンとカップリングする
と、式IIIのケトアミドが得られる。式XXXVIのケトンを
上記（B）と同様の操作にかけた後、R^p基でカルボキシ
基を保護することによって、式VIIのエステルに変換で
きる。

【００３２】上述の工程の全部または一部で保護基を使
用することが望ましく、最終化合物または所望の出発物
質を生成させようとする時にその保護基を除去すること
ができる。当業者には明らかであろうが、出発物質と本
発明生成物に至る段階の順序は、カップリング法、ラセ
ミ化、脱保護法などを適当に考慮する限り、変更するこ
とができる。式Iの化合物またはその医薬的に許容され
る塩（以下、「化合物」と総称する）の有用性は、以下
に説明するものを含む標準的な試験と臨床研究によって
立証することができる。

【００３３】トロンボキサン受容体拮抗作用の測定 1. 受容体結合検定 Mais, D. E.ら, Eur. J. Pharmacol. (1992), 227, 267
-274の記述に従って、期限切れのヒト血小板から膜を調
製した。10μgの血小板膜を含む220μL溶液のインキュ
ベーションをシリコン処理ガラス管（12×75mm）中30℃
で30分間行った。インキュベーション媒体は10mM Hepe
s、2mM CHAPS、10μMインドメタシン（pH=7.4）、1ガラ
ス管あたり〜0.05nM（〜25000cpm）の［¹²⁵I］IBOP、10
^-10〜10^-5M濃度の競争配位子を含む。pH7.4の氷冷緩衝
液（25mM Tris）4mLを添加した後、Brandel M-24細胞収
集器（メリーランド州ガイサースブルク）を用いて、予
め0.3％ポリエチレンアミンに浸漬しておいたWhatman G
F/Cガラスフィルター（Whatman, Inc.,ニュージャージ
ー州クリフトン）を通してすばやくろ過することによっ
て、反応を停止した。非特異的な結合を、大モル過剰
（10μM）のSQ29548（強力なTXA₂/PGH₂受容体拮抗薬）
の存在下で結合した放射活性量と定義した。この検定法
での結合を解離定数Kdで表す。一般に、本発明の代表的
化合物は10,000nMかそれよりはるかに小さいKdを持つこ
とがわかったが、Rに塩基性部分を持つ実施例27の化合
物については、10,000nM以上のKdが測定された。実施例
1、2、19、26および30の化合物のKd値は、それぞれ15.
5、9.9、62.6、58.2および52.2nMと測定された。

【００３４】2. 血小板凝集試験 試験化合物のTXA₂/PGH₂受容体誘発ヒト血小板凝集を拮
抗する能力を次の方法で調べた。過去10日以内に血小板
凝集に影響を与えることが知られている薬物を一切摂取
していないとする志願者から血液を集めた。血液は1/10
体積の3.8％クエン酸三ナトリウムに集め、ゆっくりと
反転させることによって混合した。100×gで12分間の遠
心分離によって富血小板血漿を調製し、12,000×gで2分
間の遠心分離によって血小板欠乏血漿を調製した。受容
体の活性化とそれに続く血小板凝集を、TXA₂／PGH₂の安
定な類縁体U46619（1μM）の添加によって誘発した。凝
集をBiodata PAP4血小板凝集プロファイラーでU46619の
添加後3分間監視した。U46619による凝集誘発の前に、
試験化合物または賦形剤を富血小板血漿と共に37℃で1
分間予備インキュベートした。データをIC₅₀（すなわち
U46619によって誘発される血小板凝集を50％阻害するの
に必要な試験化合物の濃度）で表す。実施例2、19、26
および30の化合物のIC₅₀値は、それぞれ0.4、5、5およ
び0.5μMと測定された。

【００３５】3. 拮抗活性の欠如 実施例2の化合物を10mg/kgまでの投与量で穿刺ラットに
静脈内投与した後の機能亢進応答の欠如によって、 TXA
₂拮抗薬活性の欠如が証明された。対照的にS-145として
知られるTRA化合物は、0.1mg/kgの静脈内投与後1分の平
均動脈圧に、一時的ではあるが有意な増大を誘発した。

【００３６】トロンボキサン合成酵素阻害とプロスタサ
イクリン形成の測定 1. 試験管内実験 トロンボキサン合成酵素を阻害すると共にプロスタサイ
クリンの生成量を変化させる試験化合物の能力を、刊行
された方法で測定した。つまり、化合物または賦形剤を
ヒト全血と共に37℃で30分間インキュベートした後、Ja
kubowski, J. A.ら, Brit. J. Haematol, (1985), 60,
635-642の方法で血清を調製した。それぞれTXA₂とプロ
スタサイクリン（PGI₂）の安定な代謝物である血清TXB₂
と血清6-ケト-PGF_1aを、Jakubowski, J. A.ら, Arterio
sclerosis, (1987), 7, 599-604に記載の放射免疫検定
法で測定した。試験化合物のトロンボキサン合成酵素を
阻害する能力をそのIC₅₀の形式で表す。一般に、本発明
の代表的化合物は10,000nMかそれよりはるかに小さいIC
₅₀を持つことがわかった。しかし、二重結合がZ-型であ
るいくつかの化合物（例えば実施例3や4の化合物）は1
0,000nMを超えるIC₅₀値を持つことがわかった。実施例
1、2、19、26および30の化合物のIC₅₀値は、それぞれ8
2.1、55.0、8.5、11.5および48.9nMであった。

【００３７】2. 生体外実験 試験化合物が経口投与後にTXA₂生成を阻害する能力を次
のように立証した。スプレーグ・ドーリーラット（300g
雄）に賦形剤（5％アカシア）または1〜10mg/kg試験化
合物を経口胃管栄養法によって投与した。投与の1時間
後に血液試料を集めた。試料採取の15分前に動物を麻酔
した（ペントバルビタールナトリウム，87mg/kg腹腔
内）。血液試料は心臓穿刺によってバタフライカテーテ
ルを通して得て、血液の最初の1mLは捨てた。血液試料
を正副一対に分け、13×100mmガラス管中37℃で1時間イ
ンキュベートした。室温、2000×gで15分間の遠心分離
によって血清を分離し、それをポリプロピレン管に移
し、上述の方法で検定するまで、−20℃で保存した。こ
の操作では、実施例2の化合物の3mg/kg投与の1時間後
に、95％を超えるTXA₂生成阻害が観測された。

【００３８】式Iの化合物は、式Iの化合物（またはその
前駆薬剤）と共に適当な希釈剤または担体を含む医薬製
剤を用いて投与することができる。そのような製剤の活
性成分は式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩
または溶媒和物もしくはその前駆薬剤である。医薬製剤
には、当該技術分野で知られる任意の適当な希釈剤、担
体を使用することができる。治療的および/または予防
的効果を得るために投与される本発明化合物の特定の投
与量は、当然、その症例を取り巻く特定の状況（例えば
投与経路や処置しようとする状態を含む）によって決定
される。典型的な日用量は、約0.01mg/kg体重から約50m
g/kg体重までの非毒性化合物投与レベルの化合物を含む
だろう。好ましい日用量は一般に約0.05mg/kg〜約20mg/
kgであろう。

【００３９】次に本発明を下記実施例によって例証する
が、本発明はこれらに限定されるわけではない。下記実
施例では一般に次の条件に従った。すべての溶媒と試薬
は市販品であり、特に示さない限り、そのまま使用し
た。テトラヒドロフラン（THF）は使用前にナトリウム
ベンゾフェノンケチルから蒸留した。すべての反応を乾
燥窒素の陽圧下で行った。「調製用HPLC」は指定の溶媒
を用いてWaters PrepLCSystem 500Aで行った。分析用HP
LCは、0.5％酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル-メ
タノール-水溶媒系によるNova C18カラムか0.1％NaClO₄
を含むアセトニトリル-水溶媒系によるChiralcel OD-R
カラムを用い、Waters Model 510で行った。フラッシュ
クロマトグラフィーはE. Merk Kieselgel 60（230〜400
メッシュ）で行った。¹H NMRスペクトルはGE QE-300分
光計（通常）とBruker AM-500分光計（NOE）で記録し
た。化学シフトは使用した重水素化溶媒の残存プロトン
共鳴（CDCl₃ 7.26，DMSO-d₆ 2.49）に対してδ値で記
す。フィールドデソープション質量スペクトル（FDMS）
と高速原子衝撃質量スペクトル（FABMS）はVG ZAB-3Fま
たはVG 70-SE装置で得た。旋光性はPerkin-Elmer 241 P
olarimeterで測定した。融点は補正しない。計算値と±
0.4％以内で一致する通常の元素分析は示さず、「分析
（C_nH_xN_yO_z）C,H,N」と記す。規定した範囲外の分析結
果は、例えばNが規定範囲外である場合は「分析（C_nH_xN
_yO_z)C,H;N:計算値6.99；実測値7.55」というふうに報告
する。

【００４０】上述の略号に加えて、本明細書では次の略
号を使う。 Boc：t-ブチルオキシカルボニル Bu：ブチル DMF：ジメチルホルムアミド Et₂O：ジエチルエーテル EtOH：エタノール EtOAc：酢酸エチル Et₃N：トリエチルアミン LAH：水素化リチウムアルミニウム Ms：メタンスルホニル Ph：フェニル i-PrOH：2-プロパノール DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド HOBT：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 NMM：4-メチルモルホリン WSC：水溶性カルボジイミド：1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 MNNG：1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン TBS：t-ブチルジメチルシリル r.t.：室温 TLC：薄層クロマトグラフィー ca.：約 concd：濃

【００４１】

【実施例】

出発物質：下記実施例のいくつかの出発物質は次のよう
に製造した。 アミン生成：市販されていないアミンは対応するアルコ
ールから3段階で製造した。3-(シクロヘキシルオキシ）
プロパノールは3-フェノキシプロピオン酸から2段階で
製造した（71％）：(1)水素化（H₂，5％Rh／C，HOAc，5
0℃，4時間）；(2)酸の還元（1.0M LAH，ジエチルエー
テル，0℃）：¹H NMR（CDCl₃）δ3.78（t,J=5.3Hz,2
H)，3.66(t,J=5.6Hz,2H)，3.26（m,1H)，2.87(br s,1
H)，1.90-1.22(m,12H)；FDMS 159(M+1)。(±)-2-(テト
ラヒドロピラン-2-メトキシ)エタノールは(±)-テトラ
ヒドロピラン-2-メタノールから2段階で製造した（57
％）：(1)アルキル化（NaH，THF，75℃；臭化酢酸メチ
ル，0℃）；(2)エステルの還元（LAH，THF，0℃）：¹H
NMR（CDCl₃）δ4.00(br d,J=11.2Hz,1H)，3.70(br d,J=
4.1Hz,2H)，3.58(m,2H)，3.46(m,4H)，2.85(s,1H)，1.8
4(m,1H)，1.50(m,4H)，1.32(m,1H)；FDMS 161(M+1)。分
析（C₈H₁₆O₃）C,H。同様に2-(シクロヘキシルメトキシ)
エタノールをシクロヘキシルメタノールから2段階で製
造した（12％）：¹H NMR（CDCl₃）δ3.70(t,J=4.7Hz,2
H)，3.50(t,J=4.6Hz,2H)，3.26(d,J=6.5Hz,2H)，2.34(b
r s,1H)，1.71(m,6H)，1.18(m,3H)，0.88(m,2H)；FDMS
158（M⁺）。アミン生成の一般的方法は次の通りであ
る。各アルコールを1ポット2段階反応でメシラートを経
由して対応するアジドに変換した（70〜90％）：MsCl，
トリエチルアミン，DMF，0℃，1時間の後、アジ化ナト
リウム水溶液，60〜70℃，1〜5.5時間（ピラン誘導体に
ついては、Synthesis(1990),366-368に従い、トルエン
を溶媒とし、臭化テトラn-ブチルアンモニウムを相間移
動触媒として加えた）。次にそのアジドを、Vaultierの
方法（Tetrahedron Lett.(1983), 24, 763-764）によっ
て一級アミンに還元した：トリフェニルホスフィン，
水，THF，室温，終夜（89〜98％）。

【００４２】2-(ベンジルオキシ)エチルアミン：¹H NMR
（CDCl₃）δ7.33(m,5H)，4.53(s,2H)，3.51(t,J=5.2Hz,
2H)，2.89(br t,J=4.6Hz,2H)，1.50(br s,2H)；FABMS C
₉H₁₄NOに関する計算値152.1075，実測値152.1082，M+
1。 3-(4-メトキシフェニル)プロピルアミン：¹H NMR（CDCl
₃）δ7.09(d,J=8.5Hz,2H)，6.81(d,J=8.5Hz,2H)，3.77
(s,3H)，2.70(t,J=7.0Hz,2H)，2.58(t,J=7.7Hz,2H)，1.
72(m,2H)，1.24(s,2H)；FDMS 165（M⁺）。 2-(シクロヘキシルオキシ)エチルアミン：¹H NMR（CDCl
₃）δ3.48(t,J=5.1Hz,2H)，3.23(m,1H)，2.84(t,J=5.2H
z,2H)，1.90(m,2H)，1.72(m,2H)，1.56(m,2H)，1.24(m,
6H)；FABMS C₈H₁₈NOに関する計算値144.1388，実測値14
4.1386，M+1。 3-(シクロヘキシルオキシ)プロピルアミン：¹H NMR（CD
Cl₃）δ3.48(t,J=6.2Hz,2H)，3.17(m,1H)，2.76(t,J=6.
7Hz,2H)，1.85(m,2H)，1.67(m,4H)，1.47(br s,2H)，1.
19(m,6H)；FABMS C₉H₂₀NOに関する計算値158.1545，実
測値158.1554，M+1。 (±)-2-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)エチルア
ミン：¹H NMR（CDCl₃）δ4.00（dt,J=11.3,2.0Hz,1H)，
3.54-3.35(m,8H)，2.86(br s,2H)，1.85-1.80(m,1H)，
1.60-1.45(m,4H)，1.31(m,1H)；FABMS C₈H₁₈NO₂に関す
る計算値160.1338，実測値160.1347，M+1。 2-(シクロヘキシルメトキシ)エチルアミン：¹H NMR（CD
Cl₃）δ3.44(t,J=5.2Hz,2H)，3.24(d,J=6.5Hz,2H)，2.8
6(t,J=5.1Hz,2H)，1.78-1.55(m,8H)，1.20(m,3H)，0.94
(m,1H)；FABMS C₉H₂₀NOに関する計算値158.1545，実測
値158.1558，M+1。

【００４３】[(シス)および(トランス)]-3-(4-メトキシ
シクロヘキシル)プロピルアミン：ジオキサン50mL中の3
-(4-メトキシフェニル)プロピルアミン（1.18g，7.1mmo
l）の溶液を、0.5gの5% Ru／Al₂O₃の存在下で、160℃、
138バールで16時間水素化した。ろ過によって触媒を除
去し、ろ液を濃縮乾固した。粗生成物の調製用HPLCを10
％(メタノール中10％の濃水酸化アンモニウム)-塩化メ
チレンで溶出させて、シクロヘキシルプロピルアミンの
シス/トランス混合物を723.5mg（59％）得た（¹H NMRに
よるとc/t＝〜3:1）：¹H NMR（CDCl₃，シス異性体の
み）δ3.37(br s,1H)，3.27(s,3H)，2.64(t,J=7.0Hz,2
H)，2.10-0.87(M,15H)；FDMS 172(M+1)。 4-(シクロヘキシルオキシ)ブチルアミン：EtOH 95mL中
の4-フェノキシブチルアミン（2.0g）の溶液を、2.0gの
5％ Rh/Cの存在下、60℃、4.1バールで24時間水素化し
た。ろ過によって触媒を除去し、ろ液を濃縮した。調製
用HPLCを10％(メタノール中の10％濃水酸化アンモニウ
ム)-塩化メチレンで溶出させて、279.7mg（13%）の還元
生成物を461.2mg（23％）の出発物質と共に得た：¹H NM
R（CDCl₃）δ3.46(t,J=6.1Hz,2H)，3.21(m,1H)，2.75(b
r t,2H)，2.00-1.15(m,16H)；FDMS 172（M⁺）。 3-[1-シクロヘキシルエトキシ]プロピルアミン：ベンゼ
ン100mL中のシクロヘキシル(メチル)カルビノール（38.
4g，0.3mol）の溶液に2.5gのナトリウムメトキシドを20
℃で一度に加えた後、16.9g（0.32mol）のアクリロニト
リルを滴下した。その混合物を室温で2時間撹拌し、還
流下に1時間加熱した後、室温で終夜放置した。反応混
合物をHOAcで酸性化し、ろ過した。ろ液を水蒸気槽上で
濃縮し、残渣を真空下で蒸留して、無色の油状物（沸点
119〜121℃/800Pa）30.3gを得た。得られたプロピオニ
トリル20g（0.11mol）を、100mLのEtOHと25mLの液体ア
ンモニア中で、茶さじ半分のラネーニッケルの存在下、
80〜85℃、90バールで2時間水素化した。触媒をろ過除
去し、ろ液を濃縮した。残渣の真空蒸留によって16.2g
のアミンを得た（2段階で44％）：沸点108〜109℃/933P
a；¹H NMR（CDCl₃）δ3.59(dt,J=9.3,5.9Hz,1H)，3.39
(dt,J=9.3,6.1Hz,1H)，3.10(dq,J=6.2,6.2Hz,1H)，2.85
(t,J=6.7Hz,2H)，2.42(br s,2H)，1.84-1.62(m,7H)，1.
36(m,1H)，1.29-0.87(m,8H)。分析（C₁₁H₂₃NO）C,H,N。

【００４４】セリンアミド生成：セリンアミドはN-Boc-
L-セリンと様々なアミンから、N-(4-シクロヘキシルブ
チル)-L-セリンアミドやN-フェニル-L-セリンアミド（E
P 374952 A2,1990年6月27日）のように、2段階で製造し
た：(1)アミドカップリング（WSC，HOBT，NMM，DMF，終
夜）；(2)Boc基の除去（トリフルオロ酢酸，塩化メチレ
ン，0℃〜室温）。N-ベンジル-L-セリンアミド：0℃の
無水DMF 50mL中のN-Boc-L-セリン4.10g（20mmol）、HOB
T 2.97g（22mmol）、NMM 2.42mL（22mmol）およびベン
ジルアミン2.40mL（22mmol）の混合物に4.21gのWSCを加
えた。その混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で3時
間撹拌した。次にこれを300mLの酢酸エチルに取り出
し、100mLの水（2回）と食塩水（1回）で洗浄した。合
わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
真空下で終夜乾燥した後、残渣を20mLの塩化メチレンに
溶解し、0〜10℃で20mLのトリフルオロ酢酸で約7時間処
理した。溶媒とトリフルオロ酢酸を真空下で除去した。
最後に痕跡量のトリフルオロ酢酸をクロロホルムとの共
沸によって除去した。残渣を調製用HPLC（溶出液は8％
(メタノール中の10％濃水酸化アンモニウム)-塩化メチ
レン）によって精製して、3.57gのセリンアミド（92％)
を得た：融点97〜98℃；¹H NMR（CDCl₃）δ7.82(br s,1
H)，7.26(m,5H)，4.42(ddd,J=16.7,15.0,6.0Hz,2H)，3.
85(dd,J=10.8,5.2Hz,1H)，3.70(dd,J=10.8,5.3Hz,1H)，
3.44(m,1H)，2.22(br s,3H)；FDMS 195(M+1)。分析（C
₁₀H₁₄N₂O₂）C,H,N。

【００４５】N-シクロプロピルメチル-L-セリンアミド
（定量的収率）：¹H NMR（CDCl₃）δ7.47(br s,1H)，3.
85(dd,J=10.7,5.1Hz,1H)，3.70(dd,J=10.7,6.0Hz,1H)，
3.44(t,J=5.5Hz,1H)，3.12(ddd,J=18.4,12.3,5.4Hz,2
H)，1.81(br s,3H)，0.95(m,1H)，0.51(dt,J=7.5,5.4H
z,2H)，0.21(dt,J=5.2,4.9Hz,2H)；FDMS 159(M+1)。 N-フェネチル-L-セリンアミド（10％）：融点108〜110
℃；¹H NMR（CDCl₃）δ7.43(br s,1H)，7.25(m,5H)，3.
83(dd,1H)，3.64(dd,1H)，3.52(dtd,2H)，3.37(dd,1
H)，2.82(t,2H)，1.62(br s,3H)；FDMS 208（M⁺）。分
析（C₁₁H₁₆N₂O₂）C,H,N。 N-((トランス)-2-フェニルシクロプロピル)-L-セリンア
ミド（78％）：融点120℃；¹H NMR（DMSO）δ8.11(s,1
H)，7.22(dd,2H)，7.10(m,3H)，3.43(m,2H)，3.17(br
s,1H)，2.80(br s,1H)，1.91(m,1H)，1.10(m,2H)；FDMS
221(M+1)。HPLCで99.3％純粋。 N-[2-(シクロヘキシルオキシ)エチル]-L-セリンアミド
（66％）：¹H NMR（CDCl₃）δ7.70(br s,1H)，3.83(dd,
J=10.8,5.4Hz,1H)，3.72(dd,J=10.8,5.5Hz,1H),3.54(d
d,J=5.3,4.9Hz,2H)，3.45(m,3H)，3.26(m,1H)，2.37(br
s,3H)，1.88(m,2H)，1.71(m,2H)，1.52(m,1H)，1.23
(m,5H)，1.52(br t,J=4.8Hz,1H)，1.24(m,4H)；FDMS 23
1(M+1)。分析（C₁₁H₂₂N₂O₃・0.14CH₂Cl₂）C,H,N。 N-[3-(シクロヘキシルオキシ)プロピル]-L-セリンアミ
ド（77％）：融点66〜68℃；¹H NMR（CDCl₃）δ7.79(br
s,1H)，3.79(dd,J=10.7,5.5Hz,1H)，3.70(dd,J=10.7,
5.5Hz,1H)，3.53(t,J=5.8Hz,2H)，3.38(m,3H)，3.22(m,
1H)，2.39(br s,3H)，1.89(m,2H)，1.74(m,3H)；FDMS 2
45(M+1)。分析（C₁₂H₂₄N₂O₃）C,H,N。 N-[4-(シクロヘキシルオキシ)ブチル]-L-セリンアミド
（66％）：¹H NMR（CDCl₃）δ7.54(br t,1H)，3.79(dd,
J=10.8,5.5Hz,1H)，3.70(dd,J=10.8,5.2Hz,1H)，3.44(b
r s,3H)，3.26(m,2H)，3.19(m,1H)，2.52(br s,3H),1.8
8(m,2H)，1.60(m,2H)，1.58(m,5H)，1.20(m,5H)；FDMS
259(M+1)。分析（C₁₃H₂₆N₂O₃・0.45H₂O）C,H,N。 N-[3[(シス)および(トランス)]-4-メトキシシクロヘキ
シル)プロピル]-L-セリンアミド（79％）：¹H NMR（CDC
l₃，シス異性体のみ）δ7.49(br t,1H)，3.79(dd,J=10.
8,5.6Hz,1H)，3.70(dd,J=10.8,5.3Hz,1H)，3.43(dd,J=
5.5,5.4Hz,1H)，3.38(br s,1H)，3.28(s,3H)，3.20(m,2
H)，2.48(br s,3H)，2.06-0.87(m,13H)；FDMS 259(M+
1)。分析（C₁₃H₂₆N₂O₃）C,H,N。

【００４６】A項 実施例1 A．4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ベンジルアルコー
ル 0℃の無水塩化メチレン約850mL中の1,4-ベンゼンジメタ
ノール28.0g（0.20mol）とイミダゾール41.0g（0.41mo
l）の混合物に、カニューレを通して無水塩化メチレン
150mL中のTBSCl 30.5g（0.20mol）を10〜15分間かけて
加えた。次にその淡黄色溶液を3日間撹拌した。反応を2
50mLの冷1N HClで停止した。有機層を分離し、それぞれ
250mLの1N HClと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
した。水層を2×500mLのジエチルエーテルで逆抽出し
た。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。20％ジエチルエーテル-ヘキサンを溶出液とする
調製用HPLCで残渣を精製して、18.60g（36.4％）の無色
油状物を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ7.32(s,4H)，4.74(s,
2H)，4.67(s,2H)，1.69(s,1H)，0.95(s,9H)，0.095(s,6
H)；MS（EI）195(M−t-Bu）。分析（C₁₄H₂₄O₂）C,H。

【００４７】B．4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ベン
ズアルデヒド

【化３０】 無水THF 500mL中のベンジルアルコール化合物18.60g
（0.074mol）と二酸化マンガン 74.4gの混合物を65〜70
℃（槽温）で4時間加熱した。その反応混合物を珪藻土
のパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、15.33g（8
3.1％）のきれいな粗アルデヒドを得た：¹H NMR（CDC
l₃）δ9.98(s,1H)，7.84(d,J=8.0Hz,2H)，7.48(d,J=8.0
Hz,2H)，4.80(s,2H)，0.94(s,9H)，0.10(s,6H)；FDMS 2
50（M⁺）。分析（C₁₄H₂₂O₂）C,H。

【００４８】C．[4-[(tert-ブチルジメチルシロキシ)メ
チル]フェニル]-(3-ピリジル)カルビノール −78℃の無水ジエチルエーテル約500mL中の3-ブロモピ
リジン（10.64g，67.3mmol）の溶液に、ヘキサン中の1.
6M BuLi 42mL（67.3mmol）を35分間かけて加えた。30分
間撹拌した後、−78℃の濁ったリチオピリジン溶液に、
カニューレを通して無水ジエチルエーテル 100mL中のベ
ンズアルデヒド15.33g（61.2mmol）を加えた。添加後、
黄色混合物をこの温度で2時間撹拌し、冷却槽を除い
て、混合物をさらに30分間撹拌した。約250mLの食塩水
で反応を停止し、有機層を分離した。水層を2×400mLの
塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネ
シウムで抽出し、濃縮した。2％メタノール-塩化メチレ
ンを用いる調製用HPLCで精製することにより、17.99g
（89.2％）のアルコールを得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.6
1（s,1H)，8.46(d,J=3.9Hz,1H)，7.74(br d,J=7.8Hz,1
H)，7.31(s,4H)，7.28(m,1H)，5.87(s,1H)，4.72(s,2
H)，3.06(br s,1H)，0.93(s,9H)，0.087(s,6H)；FDMS 3
29（M⁺）。

【００４９】D．4-[(tert-ブチルジメチルシロキシ)メ
チル]フェニル3-ピリジルケトン

【化３１】 THF 400mL中の上記カルビノール17.99g（54.6mmol）と
二酸化マンガン 72gの混合物を65℃（槽温）で終夜（15
時間）加熱した。珪藻土のパッドを通してろ過すること
によって酸化剤を除去し、THFと酢酸エチルで洗浄し
た。合わせたろ液を濃縮して、17.29g（96.7％）のきれ
いな粗ケトンを得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.97(s,1H)，
8.79(m,1H)，8.09(br d,J=7.9Hz,1H)，7.79(d,J=8.2Hz,
2H)，7.46(d,J=8.4Hz,2H)，7.45(埋没した1H)，4.82(s,
2H)，0.94(s,9H)，0.11(s,6H)；FDMS328(M+1)。分析（C
₁₉H₂₅NO₂Si）H；Ｃ：計算値69.68；実測値69.02；N：計
算値4.28；実測値4.79。

【００５０】E．(E)-および(Z)-7-[4-[(tert-ブチルジ
メチルシロキシ)メチル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプ
タ-6-エン酸 0℃のTHF 40mL中の上記ケトン6.55g（20mmol）と臭化(5
-カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウム13.72g
（30mmol）の混合物に、THF中の1.0M t-BuOK 60.0mL（6
0mmol）を50分間かけて滴下した。その暗褐色溶液を0〜
5℃で2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液50
mLと食塩水100mLで反応を停止した。混合物を300〜500m
Lの酢酸エチルで4回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
した抽出物を濃縮し、酢酸エチル-酢酸-塩化メチレン
（25:1:74）を溶出液とする調製用HPLCで精製して、極
性の高いE-異性体と極性の低いZ-異性体の分離可能な混
合物（E/Z＝1:4）を8.01g（94.1％）得た：¹H NMR（CDC
l₃）δ（E-異性体）：8.60(br s,1H)，8.42(br s,1H)，
7.46(br d,J=8.0Hz,1H)，7.34(d,J=10.0Hz,2H)，7.23
(m,1H)，7.10(d,J=8.0Hz,2H)，6.13(t,J=7.4Hz,1H)，4.
77(s,2H)，2.32(dd,J=7.3,7.1Hz,2H)，2.19(ddd,J=7.3,
7.2,7.2Hz,2H)，1.64(m,2H)，1.52(m,2H)，0.95(s,9
H)，0.12(s,6H)；（Z-異性体）：8.57(d,J=4.6Hz,1H)，
8.48(s,1H)，7.58(d,J=7.9Hz,1H)，7.40(dd,J=7.4,7.4H
z,1H)，7.25(d,J=8.5Hz,2H)，7.12(d,J=8.2Hz,2H)，6.1
8(t,J=7.6Hz,1H)，4.71(s,2H)，2.30(dd,J=7.3,7.1Hz,2
H)，2.11(ddd,7.5,7.3,7.3Hz,2H)，1.66(m,2H)，1.53
(m,2H)，0.92(s,9H)，0.082(s,6H)；FDMS 426(M+1)。分
析（C₂₅H₃₅NO₃）C,H,N。

【００５１】F．(E)-および(Z)-7-[4-[(tert-ブチルジ
メチルシロキシ)メチル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプ
タ-6-エン酸メチル

【化３２】 10℃のTHF 25mL中の上記ケトン2.08g（6.4mmol）と臭化
(5-カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウム4.36
g（9.5mmol）の混合物に、THF中の1.0M t-BuOK 19.1mL
（19.1mmol）を25分間かけて加えた。褐色に着色した溶
液を10〜50℃でさらに2時間撹拌した後、冷蔵庫中に終
夜保存した。次に反応混合物を約2.2mLの2.5N HClで処
理してpH6〜7にした。溶媒を留去し、酢酸エチル-酢酸-
塩化メチレン（25:0.5:74.5）を溶出液とする調製用HPL
Cで残渣を精製した。得られたWittig生成物を約50mLのT
HFに溶解し、ジエチルエーテル 50mL中の1-メチル-3-ニ
トロ-1-ニトロソグアニジン（3g）と5N NaOH（10mL）の
反応によって生成したジアゾメタンで2回エステル化し
た。粗反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、5％酢酸エチル-塩化メチレンを用いる調製用HPLCで
精製して、極性の高いE-異性体と極性の低いZ-異性体の
分離可能な混合物（E/Z＝1:4）を2.00g（71.6％）得
た。

【００５２】G．(E)-7-[4-[(tert-ブチルジメチルシロ
キシ)メチル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン
酸メチル

【化３３】 (E)-ヘプテン酸4.329g（10.2mmol）を約200mLのTHFに溶
解し、0℃に冷却した。これに、ジエチルエーテル 100m
L中の1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン2.5gと5
N NaOH 30mLの反応（2回）で生成したジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加えた。反応をTLCで監視した。そのエー
テル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、5％酢
酸エチル-塩化メチレンを用いる調製用HPLCで精製し
て、エステル2.98g（66.6g）を得た：¹H NMR（CDCl₃）
δ8.51(br s,1H)，8.44(br d,J=3.9Hz,1H)，7.46(dt,J=
8.0,1.5Hz,1H)，7.33(d,J=8.0Hz,2H)，7.18(m,1H)，7.1
0(d,J=8.0Hz,2H)，6.08(t,J=7.4Hz,1H)，4.77(s,2H)，
3.65(s,3H)，2.27(dd,J=7.5,7.2Hz,2H)，2.17(dt,J=7.
4,7.3Hz,2H)，1.63(m,2H)，1.47(m,2H)，0.95(s,9H)，
0.12(s,6H)．

【００５３】H．(E)-7-(4-カルボキシフェニル)-7-(3-
ピリジル)-ヘプタ-6-エン酸メチル

【化３４】 0℃のアセトン10mL中のTBSエーテル（462.4mg，1.05mmo
l）の溶液を0.80mL（2.1mmol）の2.67M Jones試薬で6時
間処理した。冷蔵庫に終夜保存した後、0℃のi-PrOH 20
滴を30分間撹拌しながら加えることによって反応を停止
した。その混合物を2.0mLの1N NaOHと20mLの飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7に中和し、アセトンで約100mL
に希釈し、ろ過した。固形部分を少量の水と飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に再懸濁し、約50mLのアセトンで希
釈し、撹拌した。これをろ過し、ろ液を合わせて濃縮し
た。メタノール-酢酸-塩化メチレン（3:1:96）によるフ
ラッシュクロマトグラフィーで305.0mg（85.4％）の所
望の酸を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.53(br s,2H)，8.13
(d,J=7.8Hz,2H)，7.49(br d,J=7.7Hz,1H)，7.24(d,J=7.
4Hz,2H)，6.18(t,J=7.4Hz,1H)，3.65(s,3H)，2.27(dd,J
=7.3,7.1Hz,2H)，2.16(歪んだddd,J=7.2,7.1,6.9Hz,2
H)，1.65-1.44(m,4H)；FDMS 340(M+1)。

【００５４】I．N-(4-シクロヘキシルブチル)-O-(tert-
ブチルジメチルシリル)-L-セリンアミド

【化３５】 無水塩化メチレン 70mL中のN-(4-シクロヘキシルブチ
ル)-L-セリンアミド4.18g（17.2mmol）とイミダゾール
3.84g（37.9mmol）の混合物に室温でTBSCl 2.86g（19.0
mmol）を加え、その反応混合物を100分間撹拌した。次
にその混合物を約200mLの塩化メチレンに取り出し、飽
和塩化アンモニウム水溶液100mLで洗浄し、その洗浄液
を2×200mLの塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、50％酢酸エチ
ル-塩化メチレンを溶出液とする調製用HPLCで精製し
て、所望のTBSエーテル4.29g（69.8％）を得た：¹H NMR
（CDCl₃）δ7.32(br s,1H)，3.77(m,2H)，3.41(t,J=5.2
Hz,1H)，3.21(dtd,J=7.0,6.2,2.6Hz,2H)，1.68-1.08(m,
17H)，0.87(s,9H)，0.051(s,3H)，0.045(s,3H)；FDMS 3
57(M+1)。

【００５５】J．(1S)-(E)-7-[4-[[[2-[(4-シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]-1-ヒドロキシメチル-2-オキソエチ
ル]アミノ]カルボニル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプ
タ-6-エン酸メチル

【化３６】 THF 5.0mL中の酸507.6mg（1.5mmol）、セリンアミド539
mg（1.5mmol）およびHOBT 202.1mgの混合物に、DCC 30
8.6mg（1.5mmol）を0℃で一度に加えた。その混合物を0
℃で70分間撹拌し、室温で22.5時間撹拌した。次にこれ
を酢酸エチルで50〜60mLに希釈し、ろ過した。ろ液を濃
縮し、2.5％メタノール-塩化メチレンを用いる調製用HP
LCで精製して、ビスアミドTBSエーテル685.5mgを得た。
そのエーテルをTHF 3.0mLに溶解し、1.5mLの1.0M Bu₄N⁺
F^-で室温で3時間処理した。約25mLの飽和塩化アンモニ
ウム水溶液で反応を停止し、3×50mLの酢酸エチルで抽
出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮し、3〜5％メタノール-塩化メチレンを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して、遊離のアルコー
ル411.4mg(48.8％）を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.45(m,
2H)，7.83(d,J=8.1Hz,2H)，7.48(d,J=7.0Hz,1H)，7.39
(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)，7.22(d,J=8.1Hz,2H)，7.15(m,2
H)，6.14(t,J=7.5Hz,1H)，4.65(歪んだq,J=〜4.5Hz,1
H)，4.19(dd,J=11.3,3.5Hz,1H)，3.73(dd,J=11.3,5.4H
z,1H)，3.63(s,3H)，3.25(ddd,J=6.8,6.7,6.3Hz,2H)，
2.25(dd,J=7.4,7.1Hz,2H)，2.14(dt,J=7.4,7.3Hz,2H)，
1.64-0.78(m,21H)；FDMS 564（M+1）。

【００５６】K．(4S)-(E)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサ
ゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸メチ
ル

【化３７】 アセトニトリル 1.7mL中のヒドロキシビスアミド97.0mg
（0.17mmol）、トリフェニルホスフィン 135.4mg（0.52
mmol）、ジイソプロピルエチルアミン90mL（0.52mmol）
および四塩化炭素 50mL（0.52mmol）の混合物を室温で7
時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル-酢酸-塩化メ
チレン（68:2:30）を溶出液とするフラッシュクロマト
グラフィーで残渣を精製して、上記オキサゾリン76.1mg
（81％）を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.47(br s,2H)，7.
98(d,J=7.7Hz,2H)，7.41(br d,J=7.5Hz,1H)，7.22(d,J=
7.8Hz,2H)，7.19(m,1H)，6.68(br s,1H)，6.13(t,J=7.2
Hz,1H)，4.84(br dd,J=9.7,9.7Hz,1H)，4.73-4.58(m,2
H)，3.64(s,1H)，3.36-3.17(m,2H)，2.26(dd,J=7.1,6.7
Hz,2H)，2.11(歪んだddd,J=7.1,7.0,6.4Hz,2H)，1.65-
0.80(m,21H)；FDMS 545（M⁺）。

【００５７】L．(4S)-(E)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシ
ルブチル)アミノ)カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサ
ゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸

【化３８】 THF-メタノール（1:1）320mL中のエステル22.0mg（0.04
0mmol）の溶液を160mLの1N NaOH（0.16mmol）で室温で
3.5時間処理した。次に160mLの1N HClで反応混合物を中
和し、濃縮し、メタノール-酢酸-塩化メチレン（3:0.5:
96.5）を溶出液とするフラッシュクロマトグラフィーで
精製して、遊離の酸15.3mg（71.4％）を得た。［α］_D
＋1.6°(c 1.0，メタノール)：融点65〜70℃；¹H NMR
（CDCl₃）δ8.55(s,1H)，8.45(d,J=3.3Hz,1H)，7.98(d,
J=8.1Hz,2H)，7.42(d,J=8.0Hz,1H)，7.22(d,J=8.2Hz,2
H)，7.20(埋没,1H)，6.80(t,J=5.8Hz,1H)，6.18(t,J=7.
4Hz,1H)，4.86(dd,J=9.6,9.5Hz,1H)，4.66(m,2H)，3.35
-3.17(m,2H)，2.31(dd,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.17(ddd,J=
7.3,7.2,7.0Hz,2H)，1.65-0.79(m,21H)；FDMS 532（M+
1）。分析（C₃₂H₄₁N₃O₄）C,H,N。

【００５８】実施例2 A．(E)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カ
ルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)
ヘプタ-6-エン酸メチル

【化３９】 ベンゼン-1,4-ジオキサン（4:1）1.5mL中の実施例1-Kの
オキサゾリン53.3mg（0.098mmol）、二酸化ニッケル 21
7.6mgおよび4Åモレキュラー・シーブ数ペレットの混合
物を還流下で8時間加熱し、室温で終夜撹拌した。さら
に106mgの二酸化ニッケル（合計でオキサゾリン重量の6
倍にする）と数ペレットの4Åモレキュラー・シーブを
追加し、その混合物を還流下で2時間加熱した。その混
合物をベンゼン-THFで〜10mLに希釈し、珪藻土のパッド
を通してろ過し、パッドをベンゼンとTHFで濯いだ。合
わせたろ液を濃縮し、酢酸エチル-酢酸-塩化メチレン
（50:3:47）を溶出液とするフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、上記オキサゾール14.3mg（26.3％）を
得た：¹H NMR(CDCl₃）δ8.48(br s,2H)，8.23(s,1H)，
8.05(d,J=8.0Hz,2H)，7.45(d,J=7.9Hz,1H)，7.27(d,J=
7.9Hz,2H)，7.19(m,1H)，7.05(t,J=5.7Hz,1H)，6.14(t,
J=7.4Hz,1H)，3.64(s,3H)，3.43(dt,J=6.7,6.7Hz,2H)，
2.26(dd,J=7.4,7.1Hz,2H)，2.17(ddd,J=7.4,7.3,7.3Hz,
2H)，1.69-0.83(m,21H)；FDMS 543（M⁺）。

【００５９】B．(E)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-
(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸

【化４０】 メタノール-THF（1:1）200mL中のエステル14.3mg（0.02
6mmol）の溶液を100mLの1N NaOHで室温で4時間処理し
た。次にその混合物を100mLの1N HClで中和し、濃縮し
た。酢酸エチル-酢酸-塩化メチレン（57:3:40）を用い
て残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記
の酸11.1mg（79.9%）を得た：（後述の実施例24で、代
替製造法の生成物について、より詳細に特徴づける）：
融点52〜56℃；FDMS 530（M+1）。

【００６０】実施例3 (4S)-(Z)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル]フェニル]-
7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 実施例1-Eに記載の分離した(Z)-ヘプテン酸と、実施例1
-Iから1-Lと同様の手法を用いて、標記の化合物を製造
した：FDMS 532（M+1）。 実施例4 (Z)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
ボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘ
プタ-6-エン酸 実施例1-Eに記載の分離した(Z)-ヘプテン酸と、実施例1
-Iから1-Kおよび実施例2と同様の手法を用いて、標記の
化合物を製造した：融点61〜64℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.
59(br s,1H)，8.47(br d,J=1.0Hz,1H)，8.22(s,1H)，7.
91(d,J=8.3Hz,2H)，7.52(d,J=7.6Hz,1H)，7.37(m,1H)，
7.26(d,J=8.2Hz,2H)，7.07(br t,J=5.7Hz,1H)，6.29(t,
J=7.5Hz,1H)，3.42(ddd,J=6.8,6.7,6.6Hz,2H)，2.30(br
s,2H)，2.14(dt,J=7.0,7.0Hz,2H)，1.69-0.82(m,21
H)；FDMS 530（M+1）。分析（C₃₂H₃₉N₃O₄）C,H,N。

【００６１】実施例5〜11 1,2-ベンゼンジメタノール（実施例5〜8）または1,3-ベ
ンゼンジメタノール（実施例9〜11）から出発し、実施
例1〜4と同様の手法を用いて、次に挙げる式Iの化合物
を製造した。 実施例5：(4S)-(E)-7-[2-[4-[[(4-シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル]
フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.41(br s,2H)，7.61(d,J=7.2Hz,1
H)，7.43(d,J=7.3Hz,2H)，7.34-7.21(m,3H)，6.68(t,J=
5.7Hz,1H)，5.84(t,J=7.4Hz,1H)，4.51(dd,J=11.3,8.0H
z,1H)，4.34(m,2H)，3.22(m,1H)，3.09(m,1H)，2.27(m,
4H)，1.63-0.77(m,21H)；FDMS 532（M+1）。分析（C₃₂H
₄₁N₃O₄）C,H,N。 実施例6：(4S)-(Z)-7-[2-[4-[[(4-シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル]
フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.51(br s,1H)，8.39(d,J=4.2Hz,1
H)，7.88(m,1H)，7.52(dd,J=7.3,7.3Hz,1H)，7.42(br
d,J=7.3Hz,1H)，7.40(br d,J=7.2Hz,1H)，7.18(m,2H)，
6.46(br s,1H)，6.15(br s,1H)，4.61(歪んだdd,J=〜1
1.1,9.2Hz,1H)，4.37(m,2H)，3.21-2.98(m,2H)，2.23(d
d,J=7.2,7.0Hz,2H)，1.96(br s,2H)，1.65-0.75(m,21
H)；FDMS 532（M+1）。分析（C₃₂H₄₁N₃O₄）C,H,N。 実施例7：(E)-7-[2-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)ア
ミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピ
リジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ10.4(br s,1H)，8.43(s,1H)，8.40(br
d,J=3.3Hz,1H)，8.13(s,1H)，7.78(d,J=7.7Hz,1H)，7.
44(m,3H)，7.33(d,J=7.4Hz,1H)，7.19(dd,J=7.4,5.0Hz,
1H)，6.94(t,J=5.8Hz,1H)，5.78(t,J=7.4Hz,1H)，3.38
(dt,J=6.8,6.7Hz,2H)，2.27(m,4H)，1.68-0.82(m,21
H)；FDMS 530（M+1）。分析（C₃₂H₃₉H₃O₄・0.6C₂H₄O₂）
C,H,N。

【００６２】実施例8：(Z)-7-[2-[4-[[(4-シクロヘキシ
ルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.56(br d,J=1.5Hz,1H)，8.40(br d,J
=1.7Hz,1H)，8.09(s,1H)，8.05(d,J=7.5Hz,2H)，7.57-
7.43(m,3H)，7.27(d,J=7.6Hz,1H)，7.16(br s,1H)，6.8
0(t,J=5.2Hz,1H)，6.21(t,J=7.3Hz,1H)，3.35(dt,J=6.
6,6.5Hz,2H)，2.21(dd,J=7.1,6.9Hz,2H)，1.94(m,2H)，
1.69-0.82(m,21H)；FDMS 530（M+1）。分析（C₃₂H₃₉N₃O
₄）C,H,N。 実施例9：(4S)- (Z)-7-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル]
フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.58(br s,1H)，8.48(s,1H)，7.87(s,
1H)，7.83(d,J=7.6Hz,1H)，7.50(d,J=7.7Hz,1H)，7.32
(m,2H)，7.23(d,J=7.9Hz,1H)，6.84(t,J=5.7Hz,1H)，6.
23(t,J=7.5Hz,1H)，4.83(dd,J=9.6,9.3Hz,1H)，4.65(歪
んだd,J=9.5Hz,2H)，3.25(m,2H)，2.31(dd,J=7.0,6.4H
z,2H)，2.16(ddd,J=7.4,7.2,7.1Hz,2H)，1.66-0.79(m,2
1H)；FDMS 532（M+1）。分析（C₃₂H₄₁N₃O₄）C,H,N。 実施例10： (E)-7-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)
アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-
ピリジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.95(br s,1H)，8.56(br s,1H)，8.43
(br s,1H)，8.25(s,1H)，7.99(d,J=7.9Hz,1H)，7.83(s,
1H)，7.49(m,2H)，7.25(m,2H)，7.14(t,J=6.0Hz,1H)，
6.20(t,J=7.4Hz,1H)，3.41(ddd,J=6.9,6.9,6.6Hz,2H)，
2.31(dd,J=7.1,6.8Hz,2H)，2.19(ddd,J=7.4,7.2,7.0Hz,
2H)，1.68-0.81(m,21H)；FDMS 530（M+1）。HPLC分析で
95.3％純粋。 実施例11：(Z)-7-[3-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)ア
ミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピ
リジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.60(br s,1H)，8.59(s,1H)，8.23(s,
1H)，7.89(m,2H)，7.53(d,J=7.8Hz,1H)，7.38(d,J=7.6H
z,1H)，7.36(d,J=7.6Hz,1H:)，7.23(d,J=8.0Hz,1H)，7.
07(t,J=5.9Hz,1H)，6.26(t,J=7.5Hz,1H)，3.42(ddd,J=
7.0,6.7,6.6Hz,2H)，2.32(dd,J=7.1,6.9Hz,2H)，2.17(d
dd,J=7.3,7.1,7.1Hz,2H)，1.69-0.83(m,21H)；FDMS 530
（M+1）。分析（C₃₂H₃₉N₃O₄・0.2C₂H₄O₂）C,H,N。

【００６３】実施例12〜17 実施例1-Hの(E)-酸から、対応するセリンアミドを使用
した点以外は実施例1および実施例2と同様の手法で、次
に挙げる式Iの化合物を製造した。 実施例12：(4S)-(E)-7-[4-[4,5-ジヒドロ-4-(ペンチル
アミノ)カルボニル-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピ
リジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.61(br s,1H)，8.46(br s,1H)，8.00
(d,J=8.1Hz,2H)，7.54(d,J=7.8Hz,1H)，7.32(m,1H)，7.
23(d,J=〜8.1Hz,2H)，6.80(t,J=5.5Hz,1H)，6.23(t,J=
7.4Hz,1H)，4.87(dd,J=9.7,9.6Hz,1H)，4.68(m,2H)，3.
33(m,1H)，3.21(m,1H)，2.32(dd,J=7.1,6.8Hz,2H)，2.1
8(ddd,J=7.2,7.1,6.8Hz,2H)，1.69-1.41(m,6H)，1.30
(m,4H)，0.87(t,J=6.9Hz,3H)；FDMS 463（M⁺）。 実施例13：(E)-7-[4-[4-(ペンチルアミノ)カルボニル-2
-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エ
ン酸 融点55〜58℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.61(s,1H)，8.51(d,J
=4.3Hz,1H)，8.26(s,1H)，8.07(d,J=8.2Hz,2H)，7.65
(d,J=8.0Hz,1H)，7.39(m,1H)，7.27(d,J=8.2Hz,2H)，7.
07(t,J=5.9Hz,1H)，6.26(t,J=7.4Hz,1H)，3.45(dt,J=6.
8,6.7Hz,2H)，2.32(dd,J=7.0,6.9Hz,2H)，2.21(ddd,J=
7.3,7.2,7.0Hz,2H)，1.67-1.52(m,6H)，1.40-1.35(m,4
H)，0.91(t,J=6.9Hz,3H)；FDMS 462（M+1）。分析（C₂₇
H₃₁N₃O₄）C,H,N。 実施例14：(4S)-(E)-7-[4-[4-[[(シクロプロピルメチ
ル)アミノ]カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル]
フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸¹ H NMR(CDCl₃）δ8.53(br s,1H)，8.46(br s,1H)，7.99
(d,J=8.2Hz,2H)，7.46(dd,J=8.1,1.2Hz,1H)，7.22(d,J=
8.2Hz,2H)，7.22(埋没,1H)，6.95(t,J=5.6Hz,1H)，6.18
(t,J=7.5Hz,1H)，4.88(dd,J=9.6,9.5Hz,1H)，4.68(m,2
H)，3.19(m,1H)，3.07(m,1H)，2.30(dd,J=7.2,6.9Hz,2
H)，2.17(ddd,J=7.3,7.2,7.0Hz,2H)，1.66-1.49(m,4
H)，0.96(m,1H)，0.49(dd,J=8.0,1.0Hz,2H)，0.20(br
d,J=4.6Hz,2H)；FDMS 448（M+1）。分析（C₂₆H₂₉N₃O₄）
C,H,N。

【００６４】実施例15：(E)-7-[4-[4-[[(シクロプロピ
ルメチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 融点69〜70℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.55(s,1H)，8.47(d,J
=3.8Hz,1H)，8.27(s,1H)，8.05(d,J=8.1Hz,2H)，7.47
(d,J=8.0Hz,1H)，7.26(d,J=8.0Hz,2H)，7.22(m,2H)，6.
18(t,J=7.4Hz,1H)，3.30(dd,J=6.4,6.3Hz,2H)，2.31(d
d,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.19(ddd,J=7.3,7.1,7.0Hz,2H)，
1.67-1.50(m,4H)，1.06(m,1H)，0.55(ddd,J=7.4,5.5,5.
3Hz,2H)，0.28(ddd,J=5.0,4.9,4.8Hz,2H)；FDMS 446（M
+1）。分析（C₂₆H₂₇N₃O₄・0.4C₂H₄O₂）C,H,N。 実施例16：(4S)-(E)-7-[4-[4-(ベンジルアミノ)カルボ
ニル-4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピ
リジル)ヘプタ-6-エン酸 融点61〜66℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.57(s,1H)，8.46(br
d,J=2.0Hz,1H)，7.96(d,J=8.1Hz,2H)，7.48(d,J=8.1Hz,
1H)，7.35-7.15(m,7H)，7.20(d,J=8.2Hz,2H)，6.20(t,J
=7.5Hz,1H)，4.93(dd,J=9.8,9.7Hz,1H)，4.71(m,2H)，
4.57(dd,J=14.9,6.3Hz,1H)，4.40(dd,J=14.8,5.6Hz,1
H)，2.29(dd,J=7.1,6.8Hz,2H)，2.16(ddd,J=7.3,7.2,7.
1Hz,2H)，1.64-1.48(m,4H)；FDMS 484（M+1）。分析（C
₂₉H₂₉N₃O₄）C,H,N。 実施例17：(E)-7-[4-[4-(ベンジルアミノ)カルボニル]-
2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エ
ン酸 融点57〜62℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.57(s,1H)，8.46(d,J
=4.2Hz,1H)，8.30(s,1H)，8.02(d,J=8.1Hz,2H)，7.47-
7.21(m,10H)，6.19(t,J=7.4Hz,1H)，4.65(d,J=5.9Hz,2
H)，2.31(dd,J=7.1,6.8Hz,2H)，2.18(ddd,J=7.3,7.1,7.
0Hz,2H)，1.66-1.50(m,4H)；FDMS 482（M+1）。分析（C
₂₉H₂₇N₃O₄）C,H,N。

【００６５】B項 実施例18〜24と実施例２の代替製造法 A．4-[ヒドロキシ(3-ピリジル)メチル]安息香酸メチル

【化４１】 無水ジエチルエーテル 1.2L中の3-ブロモピリジン10.6m
L（0.11mol）の冷溶液（−78℃）に、ヘキサン中の1.6M
n-BuLi 93.8mL（0.15mol）を1時間かけて滴下した。そ
の濁黄色溶液を−78℃で25分間撹拌した後、ジエチルエ
ーテル 300mL中の4-ホルミル安息香酸メチル24.62g（0.
15mol）をカニューレを通して、リチオピリジン溶液に
加えた。その混合物を−78℃で2時間撹拌し続け、室温
でさらに2時間撹拌した。400mLの食塩水と200mLの水で
反応を停止した。有機層を分離し、水層を3×1.0Lの塩
化メチレンで抽出した。合わせた有機層に200mLのメタ
ノールを加えて、析出した生成物を溶解した。次にこれ
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をメ
タノールから結晶化して白色固体17.24g（64％）を得
た：融点151℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.62(br s,1H)，8.51
(br s,1H)，8.02(d,J=8.3Hz,2H)，7.70(d,J=7.9Hz,1
H)，7.45(d,J=8.3Hz,2H)，7.30(br s,1H)，5.93(s,1
H)，3.90(s,3H)，2.92(br s,1H)；FDMS 244（M+1）。分
析（C₁₄H₁₃NO₃・0.16C₂H₄O）C,H,N。

【００６６】B．4-(3-ピリジルカルボニル)安息香酸メ
チル

【化４２】 THF 100mL中の二酸化マンガン 9.34g（4倍重量）とカル
ビノール2.34g（9.6mmol）の懸濁液を70℃（槽温）で終
夜（17時間）加熱した。その混合物を珪藻土のパッドを
通してろ過し、THFで洗浄した。ろ液を濃縮して、綿毛
状の黄色固体1.86g（81%）を得た。¹H NMRによるとこの
物質はきれいだった：融点144〜146℃；¹H NMR(CDCl₃）
δ9.00(br s,1H)，8.84(br s,1H)，8.17(d,J=8.4Hz,2
H)，8.14(dd,J=〜8.6,1.3Hz,1H)，7.85(d,J=8.3Hz,2
H)，7.49(dd,J=7.6,5.0Hz,1H)，3.97(s,3H)；FDMS 241
（M⁺）。分析（C₁₄H₁₁NO₃・0.1C₄H₈O₂）C,H,N。

【００６７】C．4-(3-ピリジルカルボニル)安息香酸

【化４３】 THF-メタノール（1:1）150mL中の安息香酸エステル9.03
g（37.4mmol）の溶液に、1N NaOH 56.2mL（56.2mmol）
を0℃で加えた。5分後、氷槽を取り除き、濁った溶液を
室温で2時間撹拌した。次にその混合物を1N HCl 56.2mL
（52.6mmol）で中和し、濃縮乾固した。真空下、五酸化
二リン上で終夜乾燥した後、粗生成物（27.8重量％のNa
Clを含む）をさらに精製することなく次の反応に用いた
（注記：この酸はメタノールや塩化メチレンなどの従来
の溶媒には十分に溶解しないので、精製が困難である。
まず酸をメタノール-酢酸-塩化メチレン（5:1:94）によ
るフラッシュクロマトグラフィーで精製したが、その収
率は低かった。NaClは次の段階でのアミドカップリング
に干渉しないことがわかったので、この加水分解生成物
をさらに精製する必要はなかった）：融点266〜267℃；
¹H NMR（DMSO）δ13.31(d,J=1.3Hz,1H)，8.86(s,1H)，
8.81(dd,J=4.9,1.0Hz,1H)，8.11(m,1H)，8.07(d,J=8.3H
z,2H)，7.84(d,J=8.2Hz,2H)，7.58(dd,J=7.9,4.9Hz,1
H)；FDMS 227（M⁺）。分析（C₁₃H₉NO₃）C,H,N。

【００６８】D．

【化４４】 式XXXIIIaの化合物と対応するセリンアミドから、式(L)
-XXXIVaの化合物（Rは表記の構造を持つ）を、以下のよ
うに製造した。 実施例18-D：[4-(3-ピリジルカルボニル)ベンゾイル]-N
-フェネチル-L-セリンアミド 4-(3-ピリジルカルボニル)安息香酸423.8mg（1.86mmo
l）、N-フェネチル-L-セリンアミド388.4mg（1.86mmo
l）およびHOBT 252.0mg（1.86mmol）の冷混合物（0℃）
に、NMM 0.21mL（1.86mmol）とWSC 357.5mg（1.86mmo
l）を加えた。0℃で1時間撹拌した後、氷槽を取り除
き、反応混合物を室温で2時間撹拌した。30mLの水で反
応を停止し、3×100mLの酢酸エチルで混合物を抽出し
た。合わせた水層を100mLの酢酸エチルで逆抽出し、次
に合わせた有機層を100mLの食塩水で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、メタノール-酢
酸-塩化メチレン（4:1:95）によるフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、ビスアミド645.6mg（83％）を
得た：¹H NMR(CDCl₃）δ8.85(s,1H)，8.71(br s,J=3.8H
z,1H)，8.18(d,J=7.3Hz,1H)，8.03(d,J=7.9Hz,1H)，7.8
8(d,J=8.1Hz,2H)，7.69(d,J=7.9Hz,3H)，7.40(dd,J=7.
7,5.0Hz,1H)，7.08(m,5H)，4.83(m,1H)，3.98(m,1H)，
3.83(m,1H)，3.42(m,2H)，2.72(t,J=7.0Hz,2H)，1.94
(s,1H)；FDMS 417（M⁺）。分析（C₂₄H₂₃N₃O₄・0.33C₂H₄
O₂）C,H,N。

【００６９】実施例19-Dおよび20-D：[4-(3-ピリジルカ
ルボニル)ベンゾイル]-N-(トランス-２-フェニルシクロ
プロピル)-L-セリンアミド N-(トランス-2-フェニルシクロプロピル)-L-セリンアミ
ド3.00g（13.6mmol）から上述のように製造した（99
％）：¹H NMR(CDCl₃，混合物）δ8.93(s,1H)，8.80(br
d,J=4.0,1H)，8.08(m,2H)，7.95(d,J=8.2Hz,2H)，7.86
(d,J=7.6Hz,1H)，7.76(d,J=8.0Hz,2H)，7.47(dd,J=7.8,
5.0Hz,1H)，7.22-7.08(m,3H)，7.03(br d,J=7.1Hz,2
H)，4.84(br dt,J=6.9,5.3Hz,1H)，4.08(dd,J=11.3,4.7
Hz,1H)，3.85(dd,J=11.3,5.6Hz,1H)，2.89(m,1H)，2.06
(m,1H)，1.17(dd,J=7.6,6.4Hz,2H)；FDMS 429（M⁺）。
分析（C₂₅H₂₃N₃O₄・0.32C₂H₄O₂）C,H,N。 実施例21-D：[4-(3-ピリジルカルボニル)ベンゾイル]-N
-[2-(シクロヘキシルオキシ)エチル]-L-セリンアミド N-(2-(シクロヘキシルオキシ)エチル)-L-セリンアミド
1.052g（4.9mmol）から上述のように製造した（78
％）：53〜58℃；¹H NMR(CDCl₃）δ9.00(s,1H)，8.86(b
r d,J=3.1Hz,1H)，8.16(dt,J=7.9,1.6Hz,1H)，7.99(d,J
=8.3Hz,2H)，7.88(d,J=8.3Hz,2H)，7.53(m,2H)，7.12
(歪んだbr d,J=5.2Hz,1H)，4.69(m,1H)，4.23(dd,J=11.
4,3.4Hz,1H)，3.78(dd,J=11.4,5.3Hz,1H)，3.67(m,1
H)，3.55(m,1H)，3.49(dt,J=5.5,5.5Hz,2H)，3.43(m,1
H)，1.19-1.12(m,10H)；FDMS 440（M+1）。分析（C₂₄H
₂₉N₃O₅）C,H,N。 実施例22-D：[4-(3-ピリジルカルボニル)ベンゾイル]-N
-[3-(シクロヘキシルオキシ)プロピル]-L-セリンアミド N-(3-(シクロヘキシルオキシ)プロピル)-L-セリンアミ
ド1.156g（4.7mmol）から上述のように製造した（79
％）：融点57〜62℃；¹H NMR(CDCl₃）δ8.97(d,J=1.8H
z,1H)，8.83(m,1H)，8.13(dt,J=8.0,1.8Hz,1H)，7.97
(d,J=8.2Hz,2H)，7.84(d,J=8.3Hz,2H)，7.65(d,J=7.0H
z,1H)，7.49(dd,J=8.1,5.2Hz,1H)，7.29(dd,J=6.2,5.3H
z,1H)，4.66(m,1H)，4.15(dd,J=11.3,3.8Hz,1H)，3.99
(br s,1H)，3.80(dd,J=9.3,5.4Hz,1H)，3.53(t,J=5.8H
z,2H)，3.41(m,2H)，3.19(m,1H)，1.89-1.10(m,12H)；F
DMS 454（M+1）。

【００７０】実施例23-D：[4-(3-ピリジルカルボニル)
ベンゾイル]-N-[4-(シクロヘキシルオキシ)ブチル]-L-
セリンアミド N-(4-(シクロヘキシルオキシ)ブチル)-L-セリンアミド2
20.1mg（0.85mmol）から上述のように製造した（46
％）：融点55〜61℃；¹H NMR(CDCl₃）δ9.01(d,J=1.7H
z,1H)，8.87(dd,J=4.9,1.3Hz,1H)，8.20(dt,J=7.9,1.8H
z,1H)，7.98(d,J=8.3Hz,2H)，7.88(d,J=8.3Hz,2H)，7.5
6(m,2H)，7.05(t,J=5.5Hz,1H)，4.64(m,1H)，4.22(dd,J
=11.4,3.4Hz,1H)，3.79(dd,J=11.4,5.1Hz,1H)，3.46(m,
2H)，3.34(m,2H)，3.20(m,1H)，1.92-1.14(m,14H)；FDM
S 468（M+1）。分析（C₂₆H₃₃N₃O₄）C,H,N。 実施例24-D：[4-(3-ピリジルカルボニル)ベンゾイル]-N
-[3-([(シス)および(トランス)]-4-メトキシシクロヘキ
シル)プロピル]-L-セリンアミド N-(3-([(シス)および(トランス)]-4-メトキシシクロヘ
キシル)プロピル)-L-セリンアミド807.1mg（3.12mmol）
から上述のように製造した（62％）：¹H NMR(CDCl₃，シ
ス-異性体のみ）δ8.97(d,J=1.6Hz,1H)，8.84(dd,J=4.
9,1.4Hz,1H)，8.13(dt,J=7.9,1.8Hz,1H)，7.96(d,J=8.2
Hz,2H)，7.85(d,J=8.2Hz,2H)，7.67(d,J=7.0Hz,1H)，7.
49(dd,J=8.0,5.1Hz,1H)，7.14(歪んだt,J=〜5.6Hz,1
H)，4.68(m,1H)，4.19(dd,J=11.3,3.8Hz,1H)，3.78(dd,
J=11.2,5.7Hz,1H)，3.37(br s,1H)，3.26(s,3H)，3.24
(m,2H)，2.04-0.85(14H:）；FDMS 468（M+1）。分析（C
₂₆H₃₃N₃O₅）C,H,N。 (実施例2の代替製造法)-D：[4-(3-ピリジルカルボニル)
ベンゾイル]-N-(4-シクロヘキシルブチル)-L-セリンア
ミド N-(4-シクロヘキシルブチル)-L-セリンアミド3.53g（1
5.5mmol）から上述のように製造した（65％）：¹H NMR
(CDCl₃）δ8.96(s,1H)，8.81(dd,J=4.9,1.4Hz,1H)，8.1
1(dt,J=7.9,1.8Hz,1H)，7.94(d,J=8.3Hz,2H)，7.83(d,J
=8.2Hz,2H)，7.64(d,J=6.9Hz,1H)，7.46(m,1H)，7.09
(t,J=5.5Hz,1H)，4.67(m,1H)，4.19(dd,J=11.3,3.5Hz,2
H)，3.76(dd,J=11.1,5.5Hz,1H)，3.25(dt,J=6.8,6.2Hz,
2H)，1.63-0.77(m,17H)；FDMS 452（M+1）。

【００７１】E．次式のオキサゾリンを対応する式(L)-X
XXIVaの化合物から下記のように製造した。

【化４５】 実施例18-E：(S)-4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-ピリジルカル
ボニル)フェニル]オキサゾール-4-(N-フェネチル)カル
ボキサミド アセトニトリル 14mL中のビスアミド640.8mg（1.53mmo
l）とトリフェニルホスフィン805.2mg（3.07mmol）の混
合物に、四塩化炭素 0.30mL（3.07mmol）とジイソプロ
ピルエチルアミン0.54mL（3.07mmol）を室温で加えた。
その混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒と過剰の液体
試薬を減圧下で除去し、1％酢酸を含む酢酸エチル-塩化
メチレン（3:1）を溶出液とするフラッシュクロマトグ
ラフィーで残渣を精製して、上記オキサゾリン504.6mg
（82％）を得た：¹H NMR(CDCl₃）δ9.00(s,1H)，8.85(b
r s,1H)，8.16(d,J=7.8Hz,1H)，8.06(d,J=8.2Hz,2H)，
7.86(d,J=8.2Hz,2H)，7.51(dd,J=7.3,4.9Hz,1H)，7.20
(m,5H)，6.72(br s,1H)，4.86(dd,J=9.6,9.5Hz,1H)，4.
68(m,2H)，3.55(m,2H)，2.83(t,J=6.9Hz,2H)；FDMS 399
（M⁺）。

【００７２】実施例19-Eおよび20-E：(＋)-および(−)-
(4S)-4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェ
ニル]オキサゾール-4-[N-((トランス)-2-フェニルシク
ロプロピル)]カルボキサミド ビスアミド・ジアステレオ異性体5.231g（12.2mmol）か
ら上述のように（ただし反応時間は5.5時間）製造し
た。982.3mg（20％）の(＋)-異性体と559.9mg（14%）の
(−)-異性体を得た。(＋)-異性体：融点138〜141℃；
［α］_D ＋47.6°（c1.0，メタノール）；¹H NMR(CDC
l₃）δ9.00(s,1H)，8.85(br d,1H)，8.16(埋没,1H)，8.
13(d,2H)，7.88(d,2H)，7.49(dd,1H)，7.27(m,2H)，7.1
8(m,3H)，6.89(br d,1H)，4.91(dd,1H)，4.74(m,2H)，
2.97(m,1H)，2.11(m,1H)，1.25(m,2H)；FDMS 411
（M⁺）。分析（C₂₅H₂₁N₃O₃・0.6C₂H₄O₂）C,H,N。(−)-
異性体：融点71〜76℃；［α］_D ―62.2°（c 1.0,メタ
ノール)；¹H NMR(CDCl₃）δ8.99(br s,1H)，8.84(br d,
1H)，8.15(埋没,1H)，8.12(d,2H)，7.88(d,2H)，7.48(b
r dd,1H)，7.26(m,2H)，7.13(m,3H)，6.87(br d,1H)，
4.90(d,1H)，4.75(歪んだd,2H)，2.96(m,1H)，2.10(m,1
H)，1.28(m,2H)；FDMS 411（M⁺）。分析（C₂₅H₂₁N₃O₃）
C,H,N。 実施例21-E：(S)-4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-ピリジルカル
ボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[2-(シクロヘキシ
ルオキシ)エチル]]カルボキサミド ビスアミド1.61g（3.66mmol）から上述のように製造し
た（68%）。¹H NMR(CDCl₃）δ9.00(s,1H)，8.86(br d,J
=3.9Hz,1H)，8.18(dd,J=1.9,1.9Hz,1H)，8.14(d,J=8.3H
z,2H)，7.87(d,J=8.2Hz,2H)，7.52(dd,J=7.8,4.9Hz,1
H)，7.08(br s,1H),4.92(dd,J=〜10.2,9.0Hz,1H)，4.73
(m,2H)，3.56(m,2H)，3.47(m,2H)，3.25(m,1H)，1.90-
1.15(m,10H)；FDMS 421（M⁺）。分析（C₂₄H₂₇N₃O₄）C,
H,N。 実施例22-E：(S) -4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-ピリジルカル
ボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[3-(シクロヘキシ
ルオキシ)プロピル]]カルボキサミド ビスアミド1.579g（3.48mmol）から上述のように製造し
た（79％）：¹H NMR(CDCl₃）δ8.22(br s,1H)，8.19(br
s,1H)，8.14(d,J=8.0Hz,2H)，7.99(d,1H)，7.91(d,1
H)，7.91(埋没,1H)，7.87(d,J=8.0Hz,2H)，7.16(br t,1
H)，4.91(dd,J=10.3,9.4Hz,1H)，4.73(m,2H)，3.61-3.3
3(m,4H)，3.20(m,1H)，1.95-1.10(m,12H)；FDMS 436（M
+1）。分析（C₂₅H₂₉N₃O₄）C,H,N。

【００７３】実施例23-E：(S)-4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-
ピリジルカルボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[4-
(シクロヘキシルオキシ)ブチル]]カルボキサミド ビスアミド161.3mg（0.34mmol）から上述のように製造
した（59％）：¹H NMR(CDCl₃）δ8.98(d,J=1.3Hz,1H)，
8.82(dd,J=4.9,1.1Hz,1H)，8.13(埋没,1H)，8.10(d,J=
8.1Hz,2H)，7.85(d,J=8.2Hz,1H)，7.47(m,1H)，6.77(br
t,J=〜5.5Hz,1H)，4.88(dd,J=10.5,9.0Hz,1H)，4.73(d
d,J=10.6,8.9Hz,1H)，4.65(dd,J=8.8,8.8Hz,1H)，3.44
(t,J=5.7Hz,2H)，3.37(m,1H)，3.27(m,1H)，3.17(m,1
H)，1.86-1.11（m,14H)；FDMS 450（M+1）。分析（C₂₆H
₃₁N₃O₄・0.26C₃H₈O₂）C,H,N。 実施例24-E：(4S)-4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-ピリジルカル
ボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[3-([(シス)およ
び(トランス)]-4-メトキシシクロヘキシル)プロピル]]
カルボキサミド シス-およびトランス-ビスアミドの混合物905.4mg（1.9
4mmol）から上述のように製造した（61％）：¹H NMR(CD
Cl₃，シス-異性体のみ）δ8.99(d,J=1.5Hz,1H)，8.84(d
d,J=5.5,1.3Hz,1H)，8.16(dd,J=1.9,1.8Hz,1H)，8.12
(d,J=8.1Hz,2H)，7.87(d,J=8.4Hz,2H)，7.49(dd,J=7.9,
5.0Hz,1H)，6.88(t,J=5.0Hz,1H)，4.89(dd,J=10.6,8.9H
z,1H)，4.75(dd,J=10.7,8.8Hz,1H)，4.67(dd,J=8.7,8.7
Hz,1H)，3.37(br s,1H)，3.32(s,3H)，3.32(m,2H)，2.0
5-0.92(m,13H)；FDMS 449（M⁺）。分析（C₂₆H₃₁N₃O₄）
C,H,N。 (実施例2の代替製造法)-E：(4S)-4,5-ジヒドロ-2-[4-(3
-ピリジルカルボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-(4-
シクロヘキシルブチル)]-L-セリンアミド [4-(3-ピリジルカルボニル)ベンゾイル]-N-(4-シクロヘ
キシルブチル)-L-セリンアミド4.07g（9.0mmol）から上
述のように製造した（75％）：¹H NMR(CDCl₃）δ8.99
(s,1H)，8.84(d,J=2.2Hz,1H)，8.13(埋没m,1H)，8.11
(d,J=8.1Hz,2H)，7.86(d,J=8.2Hz,2H)，7.48(dd,J=11.
8,4.9Hz,1H)，6.65(t,J=5.3Hz,1H)，4.88(m,1H)，4.70
(m,2H)，3.37-3.19(m,2H)，1.66-0.80(m,17H)；FDMS 43
3（M⁺）。

【００７４】F．

【化４６】 式IIIaのオキサゾールを対応するオキサゾリンから下記
のように製造した。 実施例18-F：2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オ
キサゾール-4-(N-フェネチル)カルボキサミド ベンゼン-1,4-ジオキサン（4:1）10mL中のオキサゾリン
504.6mg（1.27mmol）と二酸化ニッケル 1.01gの混合物
を還流下（槽温90℃）で2時間加熱した。さらに1.01gの
二酸化ニッケル（合計でオキサゾリン重量の4倍）を加
え、その混合物を還流下でさらに3時間加熱した。室温
に冷却した後、混合物を30mLの塩化メチレンと共に250m
Lフラスコに移し、20mLの15N 水酸化アンモニウムで0℃
で15分間処理した。これに茶さじ1〜2杯の珪藻土と100m
Lの塩化メチレンを加え、その混合物を10分間激しく撹
拌した。次にこれを珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ
液を分液漏斗に移した。分離した固体と水層を合わせ、
100mLの塩化メチレンに懸濁し、10分間激しく撹拌し
た。次にこれをろ過し、ろ液を分液漏斗で分離した。有
機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
酢酸エチル-酢酸-塩化メチレン（34:1:65）によるフラ
ッシュクロマトグラフィーで上記オキサゾールを299.5m
g（60％）得た：¹H NMR(CDCl₃）δ9.01(s,1H)，8.85(br
d,J=4.2Hz,1H)，8.30(s,1H)，8.18(埋没,1H)，8.16(d,
J=8.2Hz,2H)，7.92(d,J=8.3Hz,2H)，7.51('dd,J=8.8,5.
0Hz,1H)，7.31(m,5H)，7.12(t,J=5.7Hz,1H)，3.72(ddd,
J=7.0,6.8,6.7Hz,2H)，2.95(dd,J=7.2,7.1Hz,2H)；FDMS
397（M⁺）。分析（C₂₄H₁₉N₃O₃・0.24C₂H₄O₂）C,H,N。

【００７５】実施例19-F：(＋)-2-[4-(3-ピリジルカル
ボニル)フェニル]オキサゾール-4-[N-((トランス)-2-フ
ェニルシクロプロピル)]カルボキサミド オキサゾリン979.4mg（2.38mmol）から上述のように、
ただし6.93gの二酸化ニッケル（オキサゾリンの7倍重
量）を3度に分けて加え、室温から65℃までのベンゼン2
5mLを溶媒として、製造した（17%）：融点165〜170℃；
［α］_D +0.4°(c1.0，メタノール）；¹H NMR(CDCl₃）
δ9.00(br s,1H)，8.85(br s,1H)，8.32(s,1H)，8.19
(d,J=8.4Hz,2H)，8.17(埋没,1H)，7.93(d,J=8.3Hz,2
H)，7.51(m,1H)，7.25(m,6H)，3.09(m,1H)，2.24(m,1
H)，1.37(m,2H)；FDMS 409（M⁺）。分析（C₂₅H₁₉N₃O₃）
C,H,N。 実施例20-F：(−)-2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニ
ル]オキサゾール-4-[N-((トランス)-2-フェニルシクロ
プロピル)]カルボキサミド オキサゾリン559.9mg（1.36mmol）から、上述のように
3.18gの二酸化ニッケル（オキサゾリンの約6倍重量）を
2度に分けて加え、室温のベンゼン14mLを溶媒とし、4時
間の反応時間で製造した（55％）：融点174〜179℃；
［α］_D ＋0.4°（c 1.0，メタノール；観測値は旋光計
の誤差限界（±0.6°）以内である）；FDMS409（M⁺）。
分析（C₂₅H₁₉N₃O₃）C,H,N。 実施例21-F：2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オ
キサゾール-4-[N-[2-(シクロヘキシルオキシ)エチル]]
カルボキサミド オキサゾリン1.004g（2.38mmol）と5.02gの二酸化ニッ
ケルから、無水ベンゼン20mL中室温で1.5時間の反応に
よって製造し、上述の後処理の後、3％メタノール-塩化
メチレンを溶出液とする調製用HPLCで精製した（61
％）：¹H NMR（CDCl₃）δ9.02(d,J=1.8Hz,1H)，8.86(d
d,J=5.0,1.4Hz,1H)，8.31(s,1H)，8.20(d,J=8.3Hz,2
H)，8.19(埋没,1H)，7.94(d,J=8.3Hz,2H)，7.52(m,1
H)，7.45(br s,1H)，3.65(m,4H)，3.32(m,1H)，1.95-1.
24(m,10H)；FDMS 420（M+1）。分析（C₂₄H₂₅N₃O₄）C,H,
N。

【００７６】実施例22-F：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[3-(シクロヘキシルオ
キシ)プロピル]]カルボキサミド 上述のように、オキサゾリン1.187g（2.73mmol）と二酸
化ニッケル 5.935gから、無水ベンゼン25mL中室温で4時
間の反応によって製造した（38％）：¹H NMR（CDCl₃）
δ9.03(s,1H)，8.87(br d,J=3.9Hz,1H)，8.30(s,1H)，
8.21(d,J=8.3Hz,2H)，7.93(d,J=8.4Hz,2H)，7.79(br t,
J=〜5.3Hz,1H)，7.54(dd,J=7.9,4.9Hz,1H)，3.63(m,4
H)，3.32(m,1H)，2.03-1.24(m,12H)；FDMS 434（M+
1）。分析（C₂₅H₂₇N₃O₄・0.14C₄H₈O₂）C,H,N。 実施例23-F：2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オ
キサゾール-4-[N-[4-(シクロヘキシルオキシ)ブチル]]
カルボキサミド 上述のように、オキサゾリン84.4mg（0.19mmol）と590m
gの二酸化ニッケルから、ベンゼン2.0mL中室温で7時間
の反応によって製造した（53％）：¹H NMR（CDCl₃）δ
9.01(s,1H)，8.84(br d,J=3.8Hz,1H)，8.29(s,1H)，8.1
8(d,J=8.4Hz,2H)，8.14(dt,J=7.9,1.8Hz,1H)，7.92(d,J
=8.3Hz,2H)，7.49(dd,J=7.8,4.8Hz,1H)，7.19(t,J=5.8H
z,1H)，3.50(m,4H)，3.22(m,1H)，1.93-1.16(m,14H)；F
DMS 447（M⁺）。分析（C₂₆H₂₉N₃O₄）C,H,N。

【００７７】実施例24-F：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[3-([(シス)および(ト
ランス)]-4-メトキシシクロヘキシル)プロピル]］カル
ボキサミド 上述のように、オキサゾリン493.9mg（1.1mmol）と二酸
化ニッケル 2.47gから、10mLのベンゼン中室温で2.5時
間の反応によって製造した（68％）：¹H NMR（CDCl₃，
シス-異性型のみ）δ9.02(d,J=1.2Hz,1H)，8.85(dd,J=
4.5,1.0Hz,1H)，8.29(s,1H)，8.19(d,J=8.4Hz,2H)，8.1
5(dd,J=1.8,1.8Hz,1H)，7.93(d,J=8.3Hz,2H)，7.50(dd,
J=7.9,4.8Hz,1H)，7.07(t,J=5.5Hz,1H)，3.44(dt,J=6.
9,6.8Hz,2H)，3,39(br s,1H)，3,33(s,3H)，2.10-0.85
(m,13H)；FDMS 447（M⁺）。分析（C₂₆H₂₉N₃O₄）C,H,N。 (実施例2の代替製造法)-F：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-(4-シクロヘキシルブ
チル)]カルボキサミド 上述のように、オキサゾリン128.9mg（0.30mmol）と51
6.0mgの二酸化ニッケル（2度に分けて加える）から、3.
0mLのベンゼン-1,4-ジオキサン（4:1）中還流下で5時間
の反応によって（72％）、あるいは後述するように粗オ
キサゾール酸419.0mg（1.01mmol）と4-シクロヘキシル
ブチルアミン237.5mg（1.53mmol）から（70％）、製造
した：¹H NMR（CDCl₃）δ9.00(s,1H)，8.84(br s,1H)，
8.18(d,J=8.3Hz,2H)，8.16(埋没,1H)，7.91(d,J=8.2Hz,
2H)，7.48(dd,J=7.7,5.1Hz,1H)，7.05(t,J=5.6Hz,1H)，
3.44(dt,J=6.8,6.8Hz,2H)，1.69-0.83(m,17H)；FDMS 43
1（M⁺）。分析（C₂₆H₂₉N₃O₃）C,H,N。

【００７８】G．式Iの酸を対応する式IIIaのケトンから
下記のように製造した。いくつかの例ではE-異性体（実
施例21Aと22A）とZ-異性体（実施例21Bと22B）の両方を
単離し、特徴づけた。 実施例18-G：(E)-7-[4-[4-[(フェネチルアミノ)カルボ
ニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプ
タ-6-エン酸 THF 2.5mL中のピリジルケトン293.6mg（0.74mmol）と臭
化(5-カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウム67
0.4mg（1.48mmol）の冷溶液（0℃）に、THF中の1.0M t-
BuOK 2.95mL（2.95mmol）を10分間かけて滴下した。そ
の暗褐色溶液を0℃で1.5時間撹拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液20mLで反応を停止した。その混合物を3
×50mLの塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、メタノール-酢酸-塩
化メチレン（2:1:97）を溶出液とする調製用HPLCで精製
して、極性の低い(Z)-ヘプテン酸56.1mg（8.4％）と、W
ittig塩からの副生成物を含む(E)-異性体434.9mgを得
た。それを精製するため、標準的な方法によってMNNGと
NaOH水溶液からジエチルエーテル中で生成させたジアゾ
メタンで(E)-異性体をエステル化した。酢酸エチル-ヘ
キサン-塩化メチレン（2:1:1）を溶出液とするフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、そのエステルをきれい
に単離した。次にエステル（102.5mg）をTHF-メタノー
ル（1:1）中の1NNaOHで加水分解した。酢酸エチル-メタ
ノール-酢酸-塩化メチレン（50:1:1:48）によるフラッ
シュクロマトグラフィーで、純粋な(E)-ヘプテン酸92.5
mg（25％）を得た：融点56〜61℃；¹H NMR（CDCl₃）δ
8.58(s,1H)，8.47(d,J=4.1Hz,1H)，8.26(s,1H)，8.02
(d,J=8.2Hz,2H)，7.44(dt,J=8.0,1.5Hz,1H)，7.35-7.16
(m,9H)，6.19(t,J=7.4Hz,1H)，3.70(dt,J=6.9,6.7Hz,2
H)，2.94(t,J=7.2Hz,2H)，2.32(t,J=7.8Hz,2H)，2.20(d
dd,J=7.3,7.2,7.0Hz,2H)，1.68-1.51(m,4H)；FDMS 496
（M+1）。分析（C₃₀H₂₉N₃O₄・0.1C₂H₄O₂）C,H,N。

【００７９】実施例19-G：(＋)-(E)-7-[4-[4-[(2-(トラ
ンス)フェニルシクロプロピル)アミノ]カルボニル]-2-
オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン
酸 上述のように、208.0mg（0.51mmmol）の(＋)-ピリジル
ケトンと461.0mg（1.02mmol）のWittig塩から、エステ
ル化段階を行うことなく製造した。酢酸エチル-メタノ
ール-酢酸-塩化メチレン（68:1:1:30）を溶出液とする
フラッシュクロマトグラフィーによって綿毛状の淡黄色
固体223.8mg（87％）を得た（HPLC分析によるとE/Z＝9
7:3）：融点78〜87℃；［α］_D ＋116.2°(c 1.0，メタ
ノール）；¹H NMR（CDCl₃）δ8.58(br s,1H)，8.47(br
d,J=2.7Hz,1H)，8.28(s,1H)，8.04(d,J=8.3Hz,2H)，7.5
3(dd,J=7.2,1.1Hz,1H)，7.46(br dd,J=〜8.3,1.6Hz,2
H)，7.28(m,4H)，7.20(m,3H)，6.19(t,J=7.5Hz,1H)，3.
09(m,1H)，2.32(dd,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.19(m,3H)，1.6
4(m,2H)，1.55(m,2H)，1.36(m,2H)；FDMS 508（M+1）。
分析（C₃₁H₂₉N₃O₄）C,H,N。 実施例20-G：(−)-(E)-7-[4-[4-[(2-(トランス)フェニ
ルシクロプロピル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリ
ル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、266.7mg（0.65mmol）の(−)-ピリジルケ
トンと591.1mg（1.30mmol）のWittig塩から、綿毛状の
白色固体を29％の収率で得た（¹H NMRによるとE/Z＝〜1
0:1）：融点78〜82℃；［α］_D −93.4°(c 1.0，メタ
ノール）；FDMS 508（M+1）。HPLCで98％純粋。

【００８０】実施例21A-G：(E)-7-[4-[4-[[[2-(シクロ
ヘキシルオキシ)エチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサ
ゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、582.4mg（1.39mmol）のピリジルケトン
と1.27g（2.78mmol）のWittig塩から製造した。酢酸エ
チル-メタノール-酢酸-塩化メチレン（80:3:1:16）を溶
出液とする調製用HPLCにより、Wittig生成物の混合物
（E/Z＝〜5.5:1）を60％の収率で得た。ここから245.5m
gの(E)-異性体がきれいに単離された：融点51〜59℃；¹
H NMR（CDCl₃）δ8.59(s,1H)，8.49(br d,J=2.9Hz,1
H)，8.28(s,1H)，8.07(d,J=8.2Hz,2H)，7.50(歪んだbr
d,J=7.3Hz,2H)，7.29(d,J=8.2Hz,2H)，7.27(埋没,1H)，
6.21(t,J=7.4Hz,1H)，3.65(s,4H)，3.32(m,1H)，2.34(d
d,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.22(ddd,J=7.4,7.2,6.9Hz,2H)，
1.95-1.19(m,14H)；FDMS 518（M+1）。分析（C₃₀H₃₅N₃O
₅）C,H；N：計算値8.12；実測値7.60。HPLCで97.5％純
粋。 実施例21B-G：(Z)-7-[4-[4-[[[2-(シクロヘキシルオキ
シ)エチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、582.4mg（1.39mmol）のピリジルケトン
と1.27g（2.78mmol）のWittig塩から製造した。酢酸エ
チル-メタノール-酢酸-塩化メチレン（80:3:1:16）を溶
出液とする調製用HPLCにより、Wittig生成物の混合物
（E/Z＝〜5.5:1）を60％の収率で得た。ここから29.1mg
の(Z)-異性体がきれいに単離された：融点65〜71℃；FD
MS 518（M+1）。分析（C₃₀H₃₅N₃O₅）C,H,N。HPLCで95.2
％純粋。

【００８１】実施例22A-G：(E)-7-[4-[4-[[[3-(シクロ
ヘキシルオキシ)プロピル]アミノ]カルボニル]-2-オキ
サゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、418.6mg（0.97mmol）のピリジルケトン
と883.2mg（1.93mmol）のWittig塩から製造した。メタ
ノール-酢酸-塩化メチレン（3:1:96）を溶出液とする調
製用HPLCにより、Wittig生成物の混合物（E/Z＝〜6.4:
1）を86％の収率で得た。ここから257.2mgの(E)-異性体
がきれいに単離された：融点57〜62℃；¹HNMR（CDCl₃）
δ8.62(s,1H)，8.49(br d,J=3.7Hz,1H)，8.27(s,1H)，
8.07(d,J=8.1Hz,2H)，7.77(歪んだt,J=〜3.5Hz,1H)，7.
48(br d,J=8.0Hz,1H)，7.27(d,J=8.2Hz,2H)，7.26(埋
没,1H)，6.22(t,J=7.4Hz,1H)，3.62(m,4H)，3.30(m,1
H)，2.34(dd,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.22(ddd,J=7.3,7.2,7.
1Hz,2H)，2.02-1.22(m,16H)；FDMS532（M+1）。分析（C
₃₁H₃₇N₃O₅）C,H,N．HPLCで94.6％純粋。 実施例22B-G：(Z)-7-[4-[4-[[[3-(シクロヘキシルオキ
シ)プロピル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、418.6mg（0.97mmol）のピリジルケトン
と883.2mg（1.93mmol）のWittig塩から製造した。メタ
ノール-酢酸-塩化メチレン（3:1:96）を溶出液とする調
製用HPLCにより、Wittig生成物の混合物（E/Z＝〜6.4:
1）を86％の収率で得た。ここから28.8mgの(Z)-異性体
がきれいに単離された：融点57〜62℃；FDMS532（M+
1）。分析（C₃₁H₃₇N₃O₅）C,H,N。HPLCで98.4％純粋。

【００８２】実施例23-G：(E)-7-[4-[4-[[[4-(シクロヘ
キシルオキシ)ブチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾ
リル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、38.8mg（0.087mmol）のピリジルケトン
と79.3mg（0.17mmol）のWittig塩から製造した。メタノ
ール-酢酸-ジエチルエーテル（2:2:96）を溶出液とする
フラッシュクロマトグラフィーによって、29.6mg（63
％）のWittig生成物（HPLC分析によるとE-異性体：88.3
％）を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.60(s,1H)，8.48(br
d,J=4.1Hz,1H)，8.27(s,1H)，8.06(d,J=8.2Hz,2H)，7.4
5(br d,J=7.9Hz,1H)，7.29(d,2H)，7.22(m,2H)，6.20
(t,J=7.4Hz,1H)，3.51(m,4H)，3.23(m,1H)，2.33(dd,J=
7.1,6.7Hz,2H)，2.20(ddd,J=7.3,7.1,6.9Hz,2H)，1.95-
1.14(m,18H)；FDMS 546（M+1）。分析（C₃₂H₃₉N₃O₅）C,
H,N。 実施例24-G：(E)-7-[4-[4-[[[3-((シス)-4-メトキシシ
クロヘキシル)プロピル]アミノ]カルボニル]-2-オキサ
ゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸。 上述のように、シス-およびトランス-ピリジルケトンの
混合物（c/t＝〜5.1:1）227.4mg（0.51mmol）とWittig
塩464.8mg（1.02mmol）から製造した。メタノール-酢酸
-ジエチルエーテル（2:2:96）を溶出液とする調製用HPL
Cにより、240.4mg（87％）の生成物（主成分(E)-(シス)
-異性体：HPLC分析で88％）を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ
8.60(br s,1H)，8.50(br s,1H)，8.28(s,1H)，8.08(d,J
=8.3Hz,2H)，7.50(br d,J=7.5Hz,2H)，7.29(d,J=8.2Hz,
2H)，7.11(歪んだt,1H)，6.22(t,J=7.5Hz,1H)，3.45(m,
3H)，3.31(s,3H)，2.33(dd,J=7.2,6.9Hz,2H)，2.22(dd
d,J=7.3,7.2,6.8Hz,2H)，1.88-1.24(m,17H)；FDMS 546
（M+1）。分析（C₃₂H₃₉N₃O₅）C,H,N。

【００８３】(実施例2の代替製造法)-G：(E)-7-[4-[4-
[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オ
キサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、 THF 6mL中の1.0M t-BuOK 8.8mL（8.8mm
ol）、ピリジルケトン0.952g（2.2mmol）および臭化(5-
カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウム2.00g
(4.4mmol）から、0℃で2時間の反応によって製造した。
メタノール-酢酸-塩化メチレン（2:1:97）を溶出液とす
る調製用HPLCによって、合計1.06g（90％）の(E)-およ
び(Z)-生成物（E/Z＝8.7:1）を得た。ここから941.8mg
の(E)-ヘプテン酸がきれいに分離された：融点52〜56
℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.55(br s,1H)，8.47(d,J=2.7H
z,1H)，8.27(s,1H)，8.04(d,J=8.2Hz,2H)，7.47(d,J=8.
0Hz,1H)，7.26(d,J=8.2Hz,2H)，7.33(埋没,1H),7.12(t,
J=5.9Hz,1H)，6.18(t,J=7.5Hz,1H)，3.43(ddd,J=6.9,6.
8,6.6Hz,2H)，2.31(dd,J=7.2,6.9Hz,2H)，2.19(ddd,J=
7.3,7.2,7.1Hz,2H)，1.68-0.82(m,21H)；FDMS 530（M+
1）。分析（C₃₂H₃₉N₃O₄・0.2C₂H₄O₂）C,H,N。

【００８４】実施例1の代替製造法 (4S)-(E)-7-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]-4,5-ジヒドロ-2-オキサゾリル]フェニル]-
7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 実施例18-Gに記述した方法を用いて、(4S)-4,5-ジヒド
ロ-2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オキサゾー
ル-4-[N-(4-シクロヘキシルブチル)]-L-セリンアミド1.
472g（3.4mmol）を、THF 10.0mL中の1.0M t-BuOK 13.6m
L（13.6mmol）と臭化(5-カルボキシペンチル)トリフェ
ニルホスホニウム3.08g（6.8mmol）で、0℃で2.5時間処
理した。メタノール-酢酸-塩化メチレン（3:0.5:96.5）
を溶出液とする調製用HPLCによって、〜700mg（38%）の
標記生成物と、〜670mg（37％）のβ-解離Wittig生成物
（極性がより低い物質）(E)-7-[4-[[[1-[[(4-シクロヘ
キシルブチル)アミノ]カルボニル]エタ-1-エニル]アミ
ノ]カルボニル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エ
ン酸（311030）を得た：融点61〜63℃；¹H NMR（CDC
l₃）δ9.05(s,1H)，8.58(s,1H)，8.48(d,J=3.3Hz,1H)，
7.89(d,J=8.2Hz,2H)，7.43(br d,J=8.0Hz,1H)，7.26(d,
J=8.0Hz,2H)，7.25(埋没,1H)，6.63(d,J=1.1Hz,1H)，6.
55(br s,1H)，6.21(t,J=7.4Hz,1H)，5.35(s,1H)，3.37
(dt,J=6.8,6.3Hz,2H)，2.32(dd,J=7.1,6.9Hz,2H)，2.18
(ddd,J=7.3,7.2,7.1Hz,2H)，1.69-0.83(m,21H)；FDMS 5
32（M+1）。分析（C₃₂H₄₁N₃O₄）C,H,N。

【００８５】実施例25〜35 A．N-[4-(3-ピリジルカルボニル)ベンゾイル]-DL-セリ
ンメチルエステル

【化４７】 DMF 60mL中の実施例17-Cの安息香酸2.29g（10mmol）、D
L-セリンメチルエステル塩酸塩1.57g（10mmol）およびH
OBT 1.36g（10mmol）の混合物に、2.2mL（20mmol）のNM
Mと1.93g（10mmol）のWSCを0℃で加えた。その混合物を
終夜撹拌しながら、20℃までゆっくりと自然に温まらせ
た（16.5時間）。反応混合物を500mLの酢酸エチルに取
り出し、2×250mLの水と250mLの食塩水で洗浄し、洗浄
液を2×500mLの酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。3％メタノ
ール-塩化メチレンを溶出液とする調製用HPLCに残渣を
かけて、吸湿性のセリンアミド2.67g（81％）を得た：¹
H NMR（CDCl₃）δ8.93(s,1H)，8.80(d,J=4.1Hz,1H)，8.
10(d,J=7.9Hz,1H)，7.94(d,J=8.3Hz,2H)，7.81(d,J=8.2
Hz,2H)，7.47(dd,J=7.8,4.9Hz,1H)，7.35(d,J=7.3Hz,1
H)，4.87(dt,J=7.4,3.7Hz,1H)，4.12(dd,J=11.3,3.5Hz,
1H)，4.04(dd,J=11.3,3.2Hz,1H)，3.80(s,3H)，2.71(br
s,1H)；FDMS 329（M+1）。分析（C₁₇H₁₆N₂O₅）C,H,N。

【００８６】B．4,5-ジヒドロ-2-[4-(3-ピリジルカルボ
ニル)フェニル]オキサゾール-4-カルボン酸メチル

【化４８】 無水塩化メチレン 4.5mL中のトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物0.38mL（2.28mmol）の冷溶液（−78℃）に、
塩化メチレン 6.1mL中のジフェニルスルホキシド0.616g
（3.05mmol）を10分間かけて滴下した。−78℃で30分間
撹拌した後、3.23g（15.2mmol）のリン酸カリウムを加
え、次いで塩化メチレン 6.4mL中のセリンアミド0.500g
（1.52mmol）を加えた。その混合物を−78℃でさらに30
分間撹拌した後、0℃で30分間撹拌した。35mLの水で反
応を停止し、層を分離した。水層を2×50mLの塩化メチ
レンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。1%メタノールを含む酢酸エチル-塩
化メチレン（4:1）を溶出液とするフラッシュクロマト
グラフィーによって、上記オキサゾリンエステル0.306g
（65％）を得た：融点148℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.98
(s,1H)，8.82(d,J=4.0Hz,1H)，8.12(d,J=8.3Hz,2H)，8.
12(埋没,1H)，7.84(d,J=8.3Hz,2H)，7.47(dd,J=7.9,5.0
Hz,1H)，5.00(dd,J=10.6,8.0Hz,1H)，4.75(dd,J=8.6,8.
2Hz,1H)，4.64(dd,J=10.5,9.0Hz,1H)，3.83(s,3H)；FDM
S 310（M⁺）。分析（C₁₇H₁₄N₂O₄）C,H,N。

【００８７】C．2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニ
ル]オキサゾール-4-カルボン酸メチル

【化４９】 ベンゼン-1,4-ジオキサン（4:1）20mL中のオキサゾリン
エステル606.6mg（2.0mmol）の溶液に1.2gの二酸化ニッ
ケルを加えた。その黒色懸濁液を還流下（槽温〜95℃）
で2時間加熱した。さらに1.2gの二酸化ニッケル（合計
でオキサゾリンの4倍重量）を加え、その混合物を還流
下で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、約70m
Lの塩化メチレンで希釈した。これを珪藻土のパッドを
通してろ過した。固体（珪藻土を含む）を反応フラスコ
に戻し、50mLの酢酸エチル-塩化メチレン（1:1）に懸濁
し、約30mLの14％水酸化アンモニウムで0℃で10〜15分
間処理した。その懸濁液を約100mLの塩化メチレンで希
釈し、珪藻土のパッドを通してろ過した。この固体処理
を2回繰り返した。合わせたろ液を分液漏斗に移し、層
を分離した。有機層を約100mLの食塩水で洗浄し、水層
を2×150mLの塩化メチレンで逆抽出した。合わせた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル-
酢酸-塩化メチレン（49:1:50）を溶出液とするフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して、上記オキサゾールエ
ステル321.2mg（53％）を得た：融点154-157℃；¹H NMR
（CDCl₃）δ8.99(d,J=1.7Hz,1H)，8.83(dd,J=4.6,1.2H
z,1H)，8.34(s,1H)，8.25(d,J=8.4Hz,2H)，8.13(dt,J=
7.9,1.8Hz,1H)，7.91(d,J=8.4Hz,2H)，7.47(m,1H)，3.9
6(s,3H)；FDMS 308（M⁺）。分析（C₁₇H₁₂N₂O₄）C,H,N。

【００８８】D．2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニ
ル]オキサゾール-4-カルボン酸

【化５０】 TFH-メタノール（1:1）40mL中のエステル2.01g（6.5mmo
l）の溶液に、1N NaOH13.0mL（13.0mmol）を0℃で加え
た。その牛乳状の溶液を室温で1.5時間撹拌した。次に
これを13.0mLの1N HClで中和し、濃縮乾固した。白色固
体（28.4重量％のNaClを含む）を真空下、五酸化二リン
上で終夜乾燥し、さらに精製することなく使用した（分
析用試料は粗生成物を水とアセトンで洗浄することによ
って調製した）：融点281〜282℃；¹H NMR（DMSO）δ8.
92(s,1H)，8.88(s,1H)，8.82(brd,J=2.4Hz,1H)，8.15
(d,J=8.3Hz,2H)，8.13(埋没,1H)，7.91(d,J=8.3Hz,2
H)，7.59(d,J=7.7,4.8Hz,1H)；FDMS 294（M⁺）。分析
（C₁₆H₁₀N₂O₄）C,H,N。

【００８９】E．

【化５１】 式IIIaのオキサゾールアミドを上記の酸と対応する式H₂
N-Rのアミンから下記のように製造した。 実施例25-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オ
キサゾール-4-[N-[2-(シクロヘキシルメトキシ)エチ
ル]]カルボキサミド 無水DMF 10mL中の粗2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェ
ニル]オキサゾール-4-カルボン酸（純度71.6％）419.0m
g（1.02mmol）、HOBT 206.6mg（1.53mmol）および2-(シ
クロヘキシルメトキシ)エチルアミン240.5mg（1.53mmo
l）の冷混合物（0℃）に、293.2mg（1.53mmol）のWSCと
168mLのNMMを加えた。その混合物を、ゆっくりと自然に
室温まで温まらせながら、23時間撹拌した。35mLの水で
反応を停止し、その混合物を3×50mLの酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機層を3×100mLの水と100mLの食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。4
％メタノール-塩化メチレンを溶出液とするフラッシュ
クロマトグラフィーによって黄色の粘着性固体417.3mg
（94％）を得た：融点121〜124℃；¹H NMR（CDCl₃）δ
9.03(s,1H)，8.87(d,J=3.9Hz,1H)，8.31(s,1H)，8.20
(d,J=8.3Hz,2H)，8.19(埋没,1H)，7.94(d,J=8.3Hz,2
H)，7.53(dd,J=7.9,4.9Hz,1H)，7.52(br t,1H)，3.63
(m,4H)，3.31(d,J=6.4Hz,2H)，1.84-0.97(m,10H)；FDMS
433（M⁺）。分析（C₂₅H₂₇N₃O₄）C,H,N。

【００９０】実施例26-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[3-(1-シクロヘキシル
エトキシ)プロピル]]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸200.0mg（0.49mmol）
と3-(1-シクロヘキシルエトキシ)プロピルアミン90.2mg
（0.49mmol）から製造した（80％）：¹H NMR（CDCl₃）
δ9.01(br s,1H)，8.84(br s,1H)，8.28(s,1H)，8.19
(d,J=8.4Hz,2H)，8.17(埋没,1H)，7.91(d,J=8.3Hz,2
H)，7.60(br t,1H)，7.49(dd,J=7.7,4.9Hz,1H)，3.58
(m,4H)，3.15(dq,J=6.2,6.2Hz,1H)，1.90-1.43(m,8H)，
1.26-1.02(m,5H)，1.14(d,J=6.3Hz,3H)；FDMS 462（M+
1）。分析（C₂₇H₃₁N₃O₄）C,H,N。 実施例27-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オ
キサゾール-4-[N-(3-モルホリノプロピル)]カルボキサ
ミド 上述のように、粗オキサゾール酸698.3mg（1.70mmol）
と3-モルホリノプロピルアミン0.30mL（2.04mmol）から
製造した（69％）：融点178〜180℃；¹H NMR（CDCl₃）
δ9.00(d,J=1.8Hz,1H)，8.84(dd,J=4.8,1.4Hz,1H)，8.3
2(br s,1H)，8.18(d,J=8.3Hz,2H)，8.14(dt,J=8.0,1.9H
z,1H)，7.94(d,J=8.3Hz,2H)，7.43(dd,J=8.0,4.5Hz,1
H)，3.86(t,J=4.6Hz,4H)，3.58(dt,J=6.1,5.8Hz,2H)，
2.55(m,6H)，1.82(tt,J=6.0,6.0Hz,2H)；FDMS 420
（M⁺）。分析（C₂₃H₂₄N₄O₄）C,H,N。

【００９１】実施例28-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[2-(テトラヒドロピラ
ン-2-イルメトキシ)エチル]]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸419.0mg（1.02mmol）
と2-((±)-テトラヒドロピラン-2-メトキシ)エチルアミ
ン243.5mg（1.53mmol）から製造した（89％）：融点111
〜113℃；¹H NMR（CDCl₃）δ9.03(s,1H)，8.87(d,J=4.3
Hz,1H)，8.31(s,1H)，8.21(d,J=8.4Hz,2H)，8.20(埋没,
1H)，7.94(d,J=8.3Hz,2H)，7.53(dd,J=11.8,7.0Hz,1
H)，7.50(埋没,1H)，4.05(br dt,J=11.4,1.9Hz,1H)，3.
69(m,3H)，3.50(m,5H)，1.86(m,1H)，1.55(m,4H)，1.39
(m,1H)；FDMS 436（M+1）。分析（C₂₄H₂₅N₃O₅）C,H,N。 実施例29-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オ
キサゾール-4-[N-(2-フェノキシエチル)]カルボキサミ
ド 上述のように、粗オキサゾール酸366.4mg（0.89mmol）
と2-フェノキシエチルアミン122.3mg（0.89mmol）から
製造した（94％）：¹H NMR（CDCl₃）δ8.97(s,1H)，8.8
0(d,J=4.1Hz,1H)，8.29(s,1H)，8.14(d,J=8.3Hz,2H)，
8.12(埋没,1H)，7.88(d,J=8.2Hz,2H)，7.52(歪んだt,J=
〜5.9Hz,1H)，7.44(dd,J=7.9,5.0Hz,1H)，7.25(dd,J=8.
3,7.5Hz,2H)，6.93(m,2H)，4.13(t,J=5.1Hz,2H)，3.85
(dt,J=5.4,5.4Hz,2H)；FDMS 413（M⁺）。分析（C₂₄H₁₉N
₃O₄）H,N；C：計算値69.73；実測値70.29。

【００９２】実施例30-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-(4-フェノキシブチ
ル)]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸200mg（0.49mmol）と4
-フェノキシブチルアミン80.4mg（0.49mmol）から製造
した（84％）：¹H NMR（CDCl₃）δ9.01(s,1H)，8.84(d,
J=3.9Hz,1H)，8.29(s,1H)，8.16(d,J=8.3Hz,2H)，8.16
(埋没,1H)，7.91(d,J=8.4Hz,2H)，7.50(dd,J=7.9,4.9H
z,1H)，7.26(dd,J=8.2,7.6Hz,2H)，7.19(br t,1H)，6.9
2(m,3H)，4.02(t,J=5.7Hz,2H)，3.55(dt,J=6.4,6.3Hz,2
H)，1.89(m,4H)；FDMS 441（M⁺）。分析（C₂₆H₂₃N₃O₄）
C,H,N。 実施例31-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オ
キサゾール-4-[N-(5-フェノキシペンチル)]カルボキサ
ミド 上述のように、粗オキサゾール酸295.8mg（0.72mmol）
と5-フェノキシペンチルアミン129.0mg（0.72mmol）か
ら製造した（82％）：融点107〜110℃；¹H NMR（CDC
l₃）δ9.01(s,1H)，8.85(br d,J-3.9Hz,1H)，8.29(s,1
H)，8.19(d,J=8.3Hz,2H)，8.16(埋没したdt,1H)，7.92
(d,J=8.4Hz,2H)，7.50(dd,J=7.9,4.9Hz,1H)，7.26(m,2
H)，7.08(t,J=5.8Hz,1H)，6.90(m,3H)，3.98(t,J=6.3H
z,2H)，3.50(dt,J=6.6,6.6Hz,2H)，1.90-1.57(m,6H)；F
DMS 455（M⁺）。分析（C₂₇H₂₅N₃O₄）C,H,N。

【００９３】実施例32-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-[2-(ベンジルオキシ)
エチル]]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸500mg（1.22mmol）と2
-(ベンジルオキシ)エチルアミン275.9mg（1.82mmol）か
ら製造した（76％）：融点133〜136℃；¹H NMR（CDC
l₃）δ9.01(s,1H)，8.85(br d,J=3.8Hz,1H)，8.29(s,1
H)，8.21(d,J=8.3Hz,2H)，8.15(dt,J=7.9,1.7Hz,1H)，
7.93(d,J=8.3Hz,2H)，7.49(dd,J=8.0,4.9Hz,1H)，7.43
(br s,1H)，7.34(m,5H)，4.59(s,2H)，3.68(s,4H)；FDM
S 427（M⁺）。分析（C₂₅H₂₁N₃O₄）C,H,N。 実施例33-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オ
キサゾール-4-[N-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]]
カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸500mg（1.22mmol）と3
-(4-メトキシフェニル)プロピルアミン301.5mg（1.82mm
ol）から製造した（77%）：¹H NMR（CDCl₃）δ9.00(s,1
H)，8.84(br d,J=3.4Hz,1H)，8.28(s,1H)，8.18(d,J=8.
2Hz,2H)，8.16(埋没,1H)，7.92(d,J=8.2Hz,2H)，7.48(d
d,J=7.6,4.9Hz,1H)，7.13(d,J=8.4Hz,2H)，7.04(br t,1
H)，6.83(d,J=8.4Hz,2H)，3.76(s,3H)，3.48(dt,J=6.7,
6.7Hz,2H)，2.67(t,J=7.5Hz,2H)，1.95(tt,J=7.3,7.2H
z,2H)；FDMS 441（M⁺）。分析（C₂₆H₂₃N₃O₄）C,H,N。

【００９４】実施例34-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニ
ル)フェニル]オキサゾール-4-[N-(3-エトキシプロピ
ル)]カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸400mg（0.97mmol）と3
-エトキシプロピルアミン175mL（1.46mmol）から製造し
た（49％）：融点82〜85℃；¹H NMR（CDCl₃）δ9.01(s,
1H)，8.84(d,J=4.1Hz,1H)，8.28(s,1H)，8.19(d,J=8.3H
z,2H)，8.15(埋没,1H)，7.92(d,J=8.3Hz,2H)，7.66(br
s,1H)，7.49(dd,J=7.8,4.9Hz,1H)，3.57(m,6H)，1.91(t
t,J=6.0,5.8Hz,2H)，1.30(t,J=7.0Hz,3H)；FDMS 379（M
⁺）。分析（C₂₁H₂₁N₃O₄）C,H,N。 実施例35-E：2-[4-(3-ピリジルカルボニル)フェニル]オ
キサゾール-4-[N-[3-(2-メトキシエトキシ)プロピル]]
カルボキサミド 上述のように、粗オキサゾール酸400mg（0.97mmol）と3
-(メトキシエトキシ)プロピルアミン194.4mg（1.46mmo
l）から製造した（76％）：¹H NMR（CDCl₃）δ9.00(s,1
H)，8.83(br d,1H)，8.30(s,1H)，8.20(d,2H)，8.18(埋
没,1H)，7.93(d,2H)，8.27(m,2H)，3.60(m,8H)，3.38
(s,3H)，1.92(m,2H)；FDMS 409（M⁺）。

【００９５】F．実施例18-Gと同様の方法を用いて、式I
IIaのケトンから式Iの酸を製造した。ある製造では、E-
異性体（実施例25A）とZ-異性体（実施例25B）の両方を
単離し、特徴づけた。 実施例25A-F：(E)-7-[4-[4-[[[2-(シクロヘキシルメト
キシ)エチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン404.5mg（0.93mmol）とW
ittig塩846.7mg（1.87mmol）から製造した。メタノール
-酢酸-塩化メチレン（3:1:96）を溶出液とする調製用HP
LCによってWittig生成物の混合物（E/Z＝〜6.1:1）を87
％の収率で得た。ここから266.7mg（53.7％）の(E)-異
性体がきれいに単離された：融点49〜56℃；¹H NMR（CD
Cl₃）δ8.63(br s，1H)，8.50(br s,1H)，8.28(s,1H)，
8.07(d,J=8.0Hz,2H)，7.49(歪んだbr d,J=7.0Hz,2H)，
7.29(d,J=7.9Hz,2H)，7.29(埋没,1H)，6.23(t,J=7.4Hz,
1H)，3.64(m,4H)，3.31(d,J=6.4Hz,2H)，2.35(dd,J=7.
1,6.5Hz,2H)，2.23(ddd,J=7.3,7.1,6.8Hz,2H)，1.83-0.
92(m,15H)；FDMS 532（M+1）。分析（C₃₁H₃₇N₃O₅）C,H,
N。 実施例25B-F：(Z)-7-[4-[4-[[[2-(シクロヘキシルメト
キシ)エチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン404.5mg（0.93mmol）とW
ittig塩846.7mg（1.87mmol）から製造した。メタノール
-酢酸-塩化メチレン（3:1:96）を溶出液とする調製用HP
LCによってWittig生成物の混合物（E/Z＝〜6.1:1）を87
％の収率で得た。ここから48.0mg（9.7％）の(Z)-異性
体がきれいに単離された：融点52〜59℃；FDMS 532（M+
1）。分析（C₃₁H₃₇N₃O₅）C,H,N。HPLCで99.7％純粋。

【００９６】実施例26-F：(E)-7-[4-[4-[[[3-(1-シクロ
ヘキシルエトキシ)プロピル]アミノ]カルボニル]-2-オ
キサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン164.5mg（0.36mmol）とW
ittig塩323.4mg（0.71mmol)から製造した。酢酸エチル-
メタノール-酢酸-塩化メチレン（80:3:1:16）を溶出液
とするフラッシュクロマトグラフィーによって98.7mg
（50％）の生成物（HPLC分析によるとE/Z＝96:4）を得
た：融点80〜85℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.57(d,1H)，8.4
6(d,J=4.1Hz,1H)，8.24(s,1H)，8.04(d,J=8.1Hz,2H)，
7.59(t,J=5.5Hz,1H)，7.41(br d,J=8.0Hz,1H)，7.25(d,
J=8.1Hz,2H)，7.20(m,1H)，6.16(t,J=7.4Hz,1H)，3.57
(m,4H)，3.13(dq,J=6.2,6.2Hz,1H)，2.29(dd,J=7.1,6.8
Hz,2H)，2.17(ddd,J=7.3,7.1,6.9Hz,2H)，1.87(m,3H)，
1.69-1.40(m,10H)，1.24-0.95(m,3H)，1.12(d,J=6.0Hz,
3H)；FDMS 560（M+1）。分析（C₃₃H₄₁N₃O₅・0.8H₂O）C,
H,N。 実施例27-F：(E)-7-[4-[4-[[(3-モルホリノプロピル)ア
ミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピ
リジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン464.9mg（1.11mmol）とW
ittig塩1.00g（2.21mmol）から製造した。15％メタノー
ル-塩化メチレンによるフラッシュクロマトグラフィー
で526.0mg（92％）の生成物（¹H NMRによるとE/Z＝〜4:
1）を得た：¹HNMR（DMSO）δ8.66(s,1H)，8.52(m,1H)，
8.40(dd,J=4.5,1.1Hz,1H)，8.36(d,J=1.9Hz,1H)，8.01
(d,J=8.2Hz,2H)，7.47(m,2H)，7.29(d,J=8.1Hz,2H)，6.
20(t,J=7.4Hz,1H)，3.57(br t,J=4.4Hz,4H)，3.28(br d
t,J=〜6.2,5.8Hz,2H)，2.30(br s,6H)，2.02(m,4H)，1.
63(br t,J=6.6Hz,2H)，1.40(m,4H)；FDMS 519（M+1）。
HPLCで97.5％純粋。

【００９７】実施例28-F：(±)-(E)-7-[4-[4-[[[2-(テ
トラヒドロピラン-2-イルメトキシ)エチル]アミノ]カル
ボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリジル)ヘ
プタ-6-エン酸 上述のように、(±)-ピリジルケトン376.4mg（0.86mmo
l）とWittig塩790.6mg（1.73mmol）から製造した。メタ
ノール-酢酸-塩化メチレン（4:1:95）による調製用HPLC
でWittig生成物の混合物（E/Z＝〜96:4）を〜92％の収
率で得た。ここから320.9mg（70％）の(±)-(E)-ヘプテ
ン酸がきれいに単離された：融点68〜73℃；¹H NMR（CD
Cl₃）δ8.61(br s,1H)，8.49(br s,1H)，8.28(s,1H)，
8.06(d,J=8.1Hz,2H)，7.52(br s,1H)，7.46(br d,J=8.0
Hz,1H)，7.28(d,2H)，7.27(埋没,1H)，6.21(t,J=7.4Hz,
1H)，4.04（dt,J=13.3,1.9Hz,1H)，3.69(br s,4H)，3.5
0(m,5H)，2.33(dd,J=7.1,6.7Hz,2H)，2.21(ddd,J=7.2,
7.0,6.7Hz,2H)，1.89-1.26(m,10H)；FDMS 534（M+1）。
分析（C₃₀H₃₅N₃O₆・0.25C₂H₄O₂）C,H,N。 実施例29-F：(E)-7-[4-[4-[[(2-フェノキシエチル)アミ
ノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピリ
ジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン337.8mg（0.86mmol）とW
ittig塩742mg（1.63mmol）から製造した。メタノール-
酢酸-塩化メチレン（3:2:95）によるフラッシュクロマ
トグラフィーで、Wittig生成物の混合物（E/Z＝〜7.7:
1）を〜92％の収率で得た。ここから326.5mg（78％）の
(E)-ヘプテン酸がきれいに単離された：融点61〜64℃；
¹H NMR（CDCl₃）δ8.57(d,J=1.7Hz,1H)，8.47(d,J=4.1H
z,1H)，8.28(s,1H)，8.05(d,J=8.2Hz,2H)，7.52(t,J=5.
7Hz,1H)，7.45(d,J=8.0Hz,1H)，7.25(m,5H)，6.94(d,J=
8.2Hz,2H)，6.94(埋没,1H)，6.18(t,J=7.4Hz,1H)，4.15
(t,J=5.0Hz,2H)，3.87(dt,J=5.4,5.3Hz,2H)，2.31(dd,J
=7.1,6.7Hz,2H)，2.19(ddd,J=7.3,7.1,6.9Hz,2H)，1.67
-1.51(m,4H)；FDMS 512（M+1）。分析（C₃₀H₂₉N₃O₅）C,
H,N。

【００９８】実施例30-F：(E)-7-[4-[4-[[(4-フェノキ
シブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン159.3mg（0.36mmol）とW
ittig塩327.5mg（0.72mmol）から製造した。酢酸エチル
-メタノール-酢酸-塩化メチレン（80:3:1:16）によるフ
ラッシュクロマトグラフィーで、綿毛状の白色固体（HP
LC分析によるとE/Z＝97:3）164.6mg（85％）を得た：¹H
NMR（CDCl₃）δ8.57(d,J=1.0Hz,1H)，8.46(d,J=4.1Hz,
1H)，8.25(s,1H)，8.02(d,J=8.2Hz,2H)，7.42(br d,J=
7.9Hz,2H)，7.23(m,5H)，6.92(埋没,1H)，6.89(d,J=8.6
Hz,2H)，6.16(t,J=7.4Hz,1H)，4.00(dd,J=5.8,5.5Hz,2
H)，3.54(ddd,J=6.5,6.3,6.1Hz,2H)，2.29(dd,J=7.1,6.
7Hz,2H)，2.17(ddd,J=7.2,7.1,7.0Hz,2H)，1.87(m,4
H)，1.65-1.48(m,4H)；FDMS 540（M+1）。HPLCで98.7％
純粋。 実施例31-F：(E)-7-[4-[4-[[(5-フェノキシペンチル)ア
ミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-7-(3-ピ
リジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン254.1mg（0.56mmol）とW
ittig塩506.2mg（1.12mmol）から製造した。酢酸エチル
-メタノール-酢酸-塩化メチレン（82:2:1:15）によるフ
ラッシュクロマトグラフィーで、綿毛状の白色固体（HP
LC分析によるとE/Z＝95:5）273.3mg（89％）を得た：融
点42〜48℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.59(s,1H)，8.48(d,J=
4.4Hz,1H)，8.26(s,1H)，8.05(d,J=8.1Hz,2H)，7.52(br
dd,J=7.9,2.0Hz,1H)，7.46(br dd,J=7.6,2.6Hz,1H)，
7.25(m,4H)，7.10(t,J=6.0Hz,1H)，6.93(埋没,1H)，6.8
8(d,J=7.9Hz,2H)，6.22(t,J=7.4Hz,1H)，3.96(dd,J=6.
4,6.2Hz,2H)，3.49(ddd,J=6.7,6.6,6.5Hz,2H)，2.32(d
d,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.20(ddd,J=7.3,7.1,7.0Hz,2H)，
1.89-1.51(m,10H:)；FDMS 554（M+1）。分析（C₃₃H₃₅N₃
O₅）C,H,N。

【００９９】実施例32-F：(E)-7-[4-[4-[[[2-(ベンジル
オキシ)エチル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フ
ェニル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン375.3mg（0.88mmol）とW
ittig塩796.8mg（1.76mmol）から製造した。メタノール
-酢酸-塩化メチレン（4:1:95）による調製用HPLCで、26
6.2mg（58％）の純粋な(E)-ヘプテン酸を綿毛状の白色
固体として得た：融点48〜55℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.6
0(br s,1H)，8.48(br s,1H)，8.26(s,1H)，8.06(d,J=8.
2Hz,2H)，7.48(br s,1H)，7.46(br s,1H)，7.38-7.25
(m,6H)，7.27(d,J=8.2Hz,2H)，6.20(t,J=7.4Hz,1H)，4.
57(s,2H)，3.67(s,4H)，2.32(dd,J=7.1,6.8Hz,2H)，2.2
0(ddd,J=7.3,7.2,6.8Hz,2H)，1.68-1.52(m,4H)；FDMS 5
26（M+1）。分析（C₃₁H₃₁N₃O₅）C,H,N。 実施例33-F：(E)-7-[4-[4-[[[3-(4-メトキシフェニル)
プロピル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン410.6mg（0.93mmol）とW
ittig塩844.0mg（1.86mmol）から製造した。酢酸エチル
-メタノール-酢酸-塩化メチレン（82:2:1:15）によるフ
ラッシュクロマトグラフィーで、綿毛状の白色固体（HP
LC分析によるとE/Z＝94:6）369.6mg（74％）を得た：融
点49〜58℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.59(s,1H)，8.48(br
d,J=4.1Hz,1H)，8.25(s,1H)，8.05(d,J=8.3Hz,2H)，7.5
2(br dd,J=8.1,1.5Hz,1H)，7.27(d,J=8.2Hz,2H)，7.27
(埋没,1H)，7.12(d,J=8.6Hz,2H)，7.09(埋没,1H)，6.82
(d,J=8.6Hz,2H)，6.22(t,J=7.4Hz,1H)，3.76(s,3H)，3.
48(ddd,J=6.8,6.7,6.6Hz,2H)，2.67(dd,J=7.6,7.5Hz,2
H)，2.32(dd,J=7.2,6.8Hz,2H)，2.20(ddd,J=7.3,7.2,7.
0Hz,2H)，1.93(m,2H)，1.68-1.51(m,4H)；FDMS 540（M+
1）。分析（C₃₂H₃₃N₃O₅）C,H,N。

【０１００】実施例34-F：(E)-7-[4-[4-[[(3-エトキシ
プロピル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン165.4mg（0.44mmol）とW
ittig塩395.6mg（0.87mmol）から製造した。メタノール
-酢酸-塩化メチレン（2:1:97）による調製用HPLCで、純
粋な(E)-ヘプテン酸94.8mg（46％）を得た：融点67〜72
℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.60(s,1H)，8.48(br s,1H)，8.
25(s,1H)，8.05(d,J=8.2Hz,2H)，7.62(歪んだt,J=〜5.3
Hz,1H)，7.43(br d,J=7.8Hz,1H)，7.28(埋没,1H)，7.26
(d,2H)，6.22(t,J=7.4Hz,1H)，3.50(m,6H)，2.30(ddd,J
=7.1,7.1,6.9Hz,2H)，2.20(ddd,J=7.6,7.2,6.9Hz,2H)，
1.90(tt,J=6.1,6.1Hz,2H)，1.64-1.54(m,4H)，1.28(t,J
=7.0Hz,3H)；FDMS 478（M+1）。分析（C₂₇H₃₁N₃O₅・0.6
CH₄O・0.8H₂O）C,H,N。 実施例35-F：(E)-7-[4-[4-[[[3-(2-メトキシエトキシ)
プロピル]アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニ
ル]-7-(3-ピリジル)ヘプタ-6-エン酸 上述のように、ピリジルケトン286.2mg（0.70mmol）とW
ittig塩634.3mg（1.40mmol）から製造した。メタノール
-酢酸-塩化メチレン（6:1:93）によるフラッシュクロマ
トグラフィーで、293.8mg（83％）の半固体（HPLC分析
によるとE/Z＝8.8:1）を得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.59
(s,1H)，8.47(br d,J=3.4Hz,1H)，8.25(s,1H)，8.06(d,
J=8.1Hz,2H)，7.46(m,2H)，7.27(d,2H)，7.25(埋没,1
H)，6.19(t,J=7.5Hz,1H)，3.59(m,8H)，3.38(s,3H)，2.
31(dd,J=7.1,6.8Hz,2H)，2.20(ddd,J=7.4,7.2,6.7Hz,2
H)，1.93(tt,J=6.2,6.1Hz,2H)，1.68-1.52(m,4H)；FDMS
508（M+1）。分析（C₂₈H₃₃N₃O₆）C,H,N。

【０１０１】実施例36：(E)-5-[4-[4-[[(4-シクロヘキ
シルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-5-(3-ピリジル)ペンタ-5-エン酸 上述のように、THF 1.5mL中の1.0M t-BuOK 1.39mL（1.3
9mmol）、ピリジルケトン150.0mg（0.35mmol）および臭
化(3-カルボキシプロピル)トリフェニルホスホニウム29
8.4mg（0.69mmol）から、0℃で2時間の反応によって製
造した。メタノール-酢酸-塩化メチレン（4:1:95）のよ
るフラッシュクロマトグラフィーで、93.0mg（53％）の
Wittig生成物（HPLC分析によるとE/Z＝86:14）を得た：
¹H NMR（CDCl₃）δ8.68(br s,1H)，8.51(br dd,J=4.1,
1.0Hz,1H)，8.29(s,1H)，8.09(d,J=8.2Hz,2H)，7.51(br
d,J=8.0Hz,1H)，7.32(埋没,1H)，7.30(d,J=8.3Hz,2
H)，7.11(歪んだt,J=〜5.8Hz,1H)，6.34(歪んだbr t,1
H)，3.47(dt,J=6.8,6.5Hz,2H)，2.53(br s,4H)，1.78-
0.83(m,17H)；FDMS 502（M+1）。分析（C₃₀H₃₅N₃O₄・0.
54C₂H₄O₂）C,H,N。

【０１０２】実施例37：(E)-8-[4-[4-[[(4-シクロヘキ
シルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-8-(3-ピリジル)オクタ-7-エン酸 上述のように、THF 1.5mL中の1.0M t-BuOK 1.45mL（1.4
5mmol）、ピリジルケトン156.3mg（0.36mmol）および臭
化(6-カルボキシヘキシル)トリフェニルホスホニウム34
1.4mg（0.72mmol）から、0℃で2時間の反応によって製
造した。メタノール-酢酸-塩化メチレン（4:1:95）によ
るフラッシュクロマトグラフィーで、150.5mg（76％）
の生成物（HPLC分析によるとE/Z＝91:9）を得た：¹H NM
R（CDCl₃）δ8.49(br s,1H)，8.48(br s,1H)，8.26(s,1
H)，8.06(d,J=8.2Hz,2H)，7.53(br d,J=7.6Hz,1H)，7.2
7(d,J=8.3Hz,2H)，7.27(埋没,1H)，7.08(dd,J=6.3,5.7H
z,1H)，6.21(t,J=7.5Hz,1H)，3.44(dt,J=6.7,6.7Hz,2
H)，2.33(dd,J=7.2,7.2Hz,2H)，2.18(m,2H)，6.70-0.81
(m,23H)；FDMS 544（M+1）。分析（C₃₃H₄₁N₃O₄）C,H,
N。

【０１０３】実施例38：(E)-6-[4-[4-[[(4-シクロヘキ
シルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-6-(3-ピリジル)ヘキサ-5-エン酸 上述のように、THF 1.5mL中の1.0M t-BuOK 1.4mL（1.4m
mol）、ピリジルケトン150.0mg（0.35mmol）および臭化
(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウム308.2m
g（0.70mmol）から、0℃で1.5時間の反応によって製造
した。フラッシュクロマトグラフィーの後、メタノール
-酢酸-塩化メチレン（3.5:1.5:95）による調製用HPLCに
かけて、107.9mg（60.2％）の(E)-ヘキセン酸と35.4mg
（19.8％）の(Z)-ヘキセン酸を得た（E/Z＝3:1）。標記
の(E)-異性体は次のように特徴づけられた：融点86〜90
℃；¹H NMR（CDCl₃）δ8.55(br s,1H)，8.45(d,J=4.7H
z,1H)，8.25(s,1H)，8.04(d,J=8.1Hz,2H)，7.47(d,J=8.
0Hz,1H)，7.29(d,J=8.2Hz,2H)，7.21(m,1H)，7.12(歪ん
だt,J=〜5.1Hz,1H)，6.19(t,J=7.5Hz,1H)，3.44(dt,J=
7.0,6.7Hz,2H)，2.34(t,J=7.1Hz,2H)，2.25(dt,J=7.4,
7.3Hz,2H)，1.68-0.82(m,19H)；FDMS 516（M+1）。分析
（C₃₁H₃₇N₃O₄）C,H,N。 実施例39：(Z)-6-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)ア
ミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-6-(3-ピ
リジル)ヘキサ-5-エン酸 上記の実施例で得た標記の(Z)-異性体は次のように特徴
づけられた：融点86〜88℃；¹H NMR（CDCl₃）δ6.29(歪
んだt,J=〜7.5Hz,1H；オレフィン性プロトン)；FDMS 51
6（M+1）。

【０１０４】C項 実施例38の代替製造法：(E)-6-[4-[4-[[(4-シクロヘキ
シルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-6-(3-ピリジル)ヘキサ-5-エン酸 A．2-(4-ヒドロキシフェニル)オキサゾール-4-カルボン
酸エチル 4-ヒドロキシベンズアミド25.0g（182.3mmol）とブロモ
ピルビン酸エチル23.0mL（182.3mmol）の混合物を撹拌
し、115℃で30分間加熱した。その混合物を室温に冷却
し、窒素雰囲気下に終夜放置した。酢酸エチル（100m
L）を加え、その混合物を1時間撹拌した。固形オキサゾ
ール（36.99g，158.6mmol）を減圧濾過で集めたとこ
ろ、収率は87％であった：¹H NMR（CDCl₃）δ10.21(幅
広いs,1H)，8.82(s,1H)，7.83(d,J=8.7Hz,2H)，6.90(d,
J=8.7Hz,2H)，4.29(q,2H)，1.29(t,3H)；IR（cm^-1）340
0,3169,1731,1612,1731,1507,1444；FDMS 233。分析（C
₁₂H₁₁NO₄）C,H,N。

【０１０５】B．2-(4-トリフルオロメチルスルホニルオ
キシフェニル)オキサゾール-4-カルボン酸エチル 25mL三つ口丸底フラスコに窒素雰囲気下で、上記フェノ
ール（７５１ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、乾燥ピリジン１
０ｍＬおよび撹拌子を充填し、0℃に冷却した。トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物（1.0g，3.5mmol）をカ
ニューレを通して5分間かけて滴下した。その反応混合
物を室温に温め、16時間撹拌し続けた。酢酸エチル（10
mL）を加え、その溶液を飽和硫酸銅で4回洗浄した。塩
化メチレン（5mL）を加え、その溶液を5％重炭酸ナトリ
ウム溶液と食塩水で2回洗浄した。合わせた有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した。ろ過と溶媒留去によって黄
色固体を得た。これをメタノールから再結晶して、1.10
2g（94％）の上記トリフラートを白色固体として得た：
¹H NMR（CDCl₃）δ8.28(s,1H)，8.19(d,2H)，7.37(d,2
H)，4.40(q,2H)，1.38(t,3H)；IR（cm^-1）1732,1431；F
DMS 265。分析（C₁₃H₁₀F₃NO₆S）C,H,N。

【０１０６】C．N-(4-シクロヘキシルブチル)-2-(4-ト
リフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)オキサゾ
ール-4-カルボキサミド 25mL三つ口丸底フラスコに、塩化4-シクロヘキシルブチ
ルアンモニウム（405.6mg，2.1mmmol）と無水トルエン6
mLを充填し、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。この懸濁
液を撹拌しておいてトリメチルアルミニウム（2M溶液
（トルエン）1.1mL，2.2mmol）を注射器で滴下し、氷槽
を取り除き、気体の発生が止まるまで撹拌しながら反応
を続けた。もう1つの25mL三つ口丸底フラスコに上記の
エステル（222mg,0.61mmol）と無水トルエン6mLを充填
し、最初のフラスコ中の混合物を注射器で加えた。この
混合物を窒素下で撹拌しながら50℃で1時間加熱した。
室温に冷却した後、1N HClで反応を停止し、水10mLで希
釈し、各25mLの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過と溶媒留去に
よって灰白色固体を得た。これを1-クロロブタンから再
結晶して、標記の化合物273mg（95％）を白色固体とし
て得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.28(s,1H)，8.16(d,2H)，
7.43(d,2H)，7.01(幅広いt,1H)，3.46(t,1H)，3.44(t,1
H)，1.66(m,7H)，1.41(m,2H)，1.22(m,6H)，0.89(m,2
H)；IR（cm^-1）3420,2026,2854,1667,1599；FDMS 474。
分析（C₂₁H₂₅F₃N₂O₅S）C,H,F,N,S。

【０１０７】D．6-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチル)
アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]ヘキサ-5-イ
ン酸tert-ブチル 窒素雰囲気下にある二口50mL丸底フラスコに、上記のト
リフラート（963.2mg，2.03mmol）、ヘキサ-5-イン酸te
rt-ブチル（1.06g，6.29mmol）、無水ジメチルホルムア
ミド10mLおよび新たに蒸留したトリエチルアミン2mLを
充填した。トリフラートが溶解するまで撹拌した後、塩
化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（71.2
mg，0.102mmol）を加えた。還流冷却器を取り付け、系
を開放し、窒素で2回換気した。反応混合物を窒素雰囲
気下80℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、水10mL
を加え、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わ
せた抽出物を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。ろ過と溶媒留去によって赤褐色の油状物を得た。
これをラジカルクロマトグラフィー（1％メタノール/塩
化メチレン）で精製して、1.0121gの上記アルキンを橙
色固体として得た。これをヘキサン/酢酸エチルからの
再結晶でさらに精製し、淡黄色結晶を得た：¹H NMR（CD
Cl₃）δ8.21(s,1H)，7.96(d,2H)，7.50(d,2H)，7.03(幅
広いt,1H)，3.42(t,1H)，3.45(t,1H)，2.51(t,2H)，2.4
2(t,2H)，1.91(m,2H)，1.69(m,7H)，1.48(s,9H)，1.39
(m,2H)，1.21(m,6H)，0.89(m,2H)；IR（cm^-1）3420,292
7,2854,1722,1664；FDMS 492。分析（C₃₀H₄₀N₂O₄）C,H,
N。

【０１０８】E．(E)-6-[4-[4-[[(4-シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル]-6-
ヨードヘキサ-5-エン酸tert-ブチル 二口50mL丸底フラスコに窒素雰囲気下で、撹拌子、上記
アルキン（148.6mg，0.302mmol）およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0)（17.4mg，0.0015
mmol）を充填した。無水トルエン（5mL）を注射器で加
え、その混合物を2つの固体が溶解するまで撹拌した。
無水トルエン中の水素化トリブチルスズ（0.392mmol）
の溶液2mLを加え、反応液を室温で30分間撹拌した。次
にその溶液を乾燥した50mL丸底フラスコに移し、トルエ
ンを真空下で除去して、(E)-6-[4-[4-[[(4-シクロヘキ
シルブチル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェ
ニル]-6-(トリブチルスタンニル)ヘキサ-5-エン酸tert-
ブチルを残渣として得た。これを直接使用した。上記ス
タンナンを無水THF 10mLに溶解し、フラスコを氷槽中で
0℃に冷却した。無水THF中のヨウ素（84.2mg，0.3318mm
ol）の溶液10mLを等圧滴下漏斗を通して30分間かけて滴
下した。氷槽を取り除き、反応液を室温で2時間撹拌し
た。飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（50mL）を加え、有機
層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥した。ろ過と溶媒留去によって黄色
の油状物を得た。これをラジカルクロマトグラフィー
（2mmプレート，10％酢酸エチル/ヘキサン）で精製し
て、淡黄色油状物193.6mgを得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.
24(s,1H)，8.00(d,2H)，7.41(d,2H)，7.05(幅広いt,1
H)，6.52(t,1H)，3.45(q,2H)，2.15(q,2H)，2.04(q,1
H)，1.70(m,7H)，1.40(m,9H)，1.23(m,6H)，0.93(m,4
H)；IR（cm^-1）2926,2853,1721,1664,1599。高分解能M
S，C₃₀H₄₂IN₂O₄に関して計算した正確な質量：621.218
9，実測値621.2183。

【０１０９】F．(E)-6-[4[4-[[(4-シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル-6-(3
-ピリジル)ヘキサ-5-エン酸tert-ブチル 乾燥器で乾燥した10mL密封反応管に上記のヨウ化ビニル
（190.5mg，0.307mmol）、3-(トリメチルスタンニル)ピ
リジン（81.7mg，0.338mmol）、テトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(0)（10.6mg，9.2×10^-3mmo
l）、小さい撹拌子および無水ジメチルホルムアミド1.5
mLを充填した。その反応管を開放し、窒素で3回換気し
た。反応管を密閉し、90℃で2時間加熱した。反応液を
室温に冷却した後、酢酸エチル（3mL）を加え、その溶
液を水で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した。ろ過と溶媒留去によって黄/緑色油状物を得
た。これをラジカルクロマトグラフィー（2mmプレー
ト，1％→5％メタノール/塩化メチレンの勾配系）で精
製して、標記の化合物を明黄色油状物として54％の収率
で得た：¹H NMR（CDCl₃）δ8.52(s,1H)，8.485(d,1H)，
8.26(s,1H)，8.07(d,2H)，7.48(d,1H)，7.29(d,2H)，7.
22(dd,1H)，7.06(幅広いt,1H)，6.16(t,1H)，3.45(m,2
H)，2.21(m,5H)，1.78(m,9H)，1.40(s,9H)，1.23(m,7
H)，0.87(m,2H)；IR（cm^-1）3880,2926,2853,1720,166
4,1598；MS FAB+ 572.5。分析（C₃₅H₄₅N₃O₄）C,H,N。

【０１１０】G．(E)-6-[4[4-[[(4-シクロヘキシルブチ
ル)アミノ]カルボニル]-2-オキサゾリル]フェニル-6-(3
-ピリジル)ヘキサ-5-エン酸 上記のエステルを塩化メチレン中の20％トリフルオロ酢
酸溶液中で終夜撹拌することによってtert-ブチル基を
除去した。塩化メチレンを真空下で除去して酸を得た：
FDMS 516（M+1）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョゼフ・ジョン・ヌーンス アメリカ合衆国01810マサチューセッツ州 アンドーバー、プア・ストリート90番

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式E-Iの化合物 【化１】 ［nは2、3、4または5を表す。Lはオルト-、メタ-または
   パラ-フェニレンを表す。各R^aは水素を表すか、もしく
   は2つが一体となって二重結合を形成する。Rは（3-12C)
   アルキル、(3-12C)アルケニル、(3-12C)アルキニル、2-
   フェニルシクロプロピルまたはR^b-(1-6C)アルキル（こ
   こにR^bは(3-8C)シクロアルキル、フェニル、テトラヒド
   ロピラニル、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノ
   を表す）を表す。遊離基Rのフェニル基はハロ、(1-2C)
   アルキルおよび(1-2C)アルコキシから選択される4-置換
   基を持ってもよく、また、遊離基Rのシクロヘキシル基
   は(1-2C)アルキルおよび(1-2C)アルコキシから選択され
   る4-置換基を持ってもよい。また、(3-12C)アルキル、
   (3-12C)アルケニル、(3-12C)アルキニルまたはR^b-(1-6
   C)アルキルのアルキル部分の1または2つのメチレン基
   が、オキシ基で置換されていてもよい。さらに、残基-N
   HR中のあらゆる酸素または窒素は、少なくとも2炭素原
   子によって分離されているものとする。］またはその医
   薬的に許容される塩の製造法であって、次の段階を含む
   方法： （i）式VIIIの化合物 【化２】 ［Yは-SnR^t ₃を表し、R^tはメチル、エチルまたはブチル
   を表す］を式XXIIIの化合物 【化３】 ［-COOR^pは交差カップリング条件に対して安定な保護型
   カルボキシ基を表す］とパラジウム(0)触媒の存在下で
   交差カップリングして、式E-IIの化合物 【化４】 を得て、（ii）保護カルボキシ基-COOR^pをカルボキシ基
   -COOHに変換し、その後、式E-Iの化合物の医薬的に許容
   される塩が必要であれば、式E-Iの酸を生理学的に許容
   される塩基と反応させるか、式E-Iの塩基性化合物を生
   理学的に許容される酸と反応させるか、もしくは他の任
   意の従来法によってそれを得る。
2. 【請求項２】 式Iaの化合物 【化５】 またはその医薬的に許容される塩の製造法である請求項
   1の方法であって、次の段階を含む方法： （i）式VIIIの化合物（Yが-SnR^t ₃を表し、R^tはメチルを
   表す）を式XXIIIaの化合物 【化６】 ［R^pはカルボキシ保護エステル基を形成する］と、式(R
   ^s ₃P)₄Pdのパラジウム(0)触媒（R^sはフェニルまたは2-フ
   リルを表す）の存在下で交差カップリングして、式IIa
   の化合物 【化７】 を得て、（ii）R^p基を除去してカルボキシ基-COOHに
   し、その後、式Iaの化合物の医薬的に許容される塩が必
   要であれば、式Iaの酸を生理学的に許容される塩基と反
   応させるか、式Iaの塩基性化合物を生理学的に許容され
   る酸と反応させるか、もしくは他の任意の従来法によっ
   てそれを得る。
3. 【請求項３】 式IXの化合物 【化８】 ［nは2、3、4または5を表す。Lはオルト-、メタ-または
   パラ-フェニレンを表す。各R^aは水素を表すか、もしく
   は2つが一体となって二重結合を形成する。Rは（3-12C)
   アルキル、(3-12C)アルケニル、(3-12C)アルキニル、2-
   フェニルシクロプロピルまたはR^b-(1-6C)アルキル（こ
   こにR^bは(3-8C)シクロアルキル、フェニル、テトラヒド
   ロピラニル、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノ
   を表す）を表す。遊離基Rのフェニル基はハロ、(1-2C)
   アルキルおよび(1-2C)アルコキシから選択される4-置換
   基を持ってもよく、また、遊離基Rのシクロヘキシル基
   は(1-2C)アルキルおよび(1-2C)アルコキシから選択され
   る4-置換基を持ってもよい。また、(3-12C)アルキル、
   (3-12C)アルケニル、(3-12C)アルキニルまたはR^b-(1-6
   C)アルキルのアルキル部分の1または2つのメチレン基
   が、オキシ基で置換されていてもよい。さらに、残基-N
   HR中のあらゆる酸素または窒素は、少なくとも2炭素原
   子によって分離されているものとする。R^pはカルボキシ
   保護エステル基を形成する。Zはブロモ、ヨードまたは-
   SnR^t ₃を表し、R^tは(1-4C)アルキルを表す］。