ES2217438T3 - Composicion inyectable de polimeros para la produccion de un implante in situ. - Google Patents
Composicion inyectable de polimeros para la produccion de un implante in situ.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN IMPLANTE IN SITU QUE PUEDE REALIZARSE COLOCANDOSE POR INYECCION, EN UN ORGANISMO, UN COMPLEJO ESTERIL E INSOLUBLE EN AGUA FORMADO POR UN POLIMERO BIODEGRADABLE Y UN POLIETER BIOCOMPATIBLE FUNCIONALIZADO COMO GRUPO FINAL, ASI COMO SU COAGULACION POR ACCION DEL FLUIDO CORPORAL. EL COAGULADO CONTIENE POSIBLEMENTE AL MENOS UNA SUSTANCIA BIOLOGICAMENTE ACTIVA DE UNO DE LOS GRUPOS SIGUIENTES: HORMONAS, INMUNOMODULADORES, INMUNOSUPRESORES, ANTIBIOTICOS, CITOSTATICOS, DIURETICOS, DIGESTIVOS, CARDIOACTIVADORES, ANTIINFLAMATORIOS, ANALGESICOS, ANESTESICOS LOCALES Y/O AGENTES NEUROFARMACOLOGICOS.
Description
Composición inyectable de polímeros para la
producción de un implante in situ.
El presente invento se refiere a composiciones de
polímeros para la producción de un implante in situ. En este
caso, se coloca en el organismo un complejo insoluble en agua,
inyectable y estéril, a base de un polímero biodegradable y de un
poliéter biocompatible provisto de funcionalidades en grupos
extremos, que se coagula bajo la influencia de los líquidos
corporales.
Ciertos implantes conocidos para la aplicación de
sustancias biológicamente activas constan de micropartículas, o se
producen por compresión en condiciones asépticas. Un ejemplo de un
implante comprimido es la formulación Zodalex® que se encuentra en
el comercio. Este implante provoca un considerable dolor en el sitio
de la aplicación. Desventajas similares aparecen en el caso de las
formulaciones Parlodel®, Profact® Depot, Enantone®-Gyn Monatsdepot y
Decapeptyl Gyn, inyectadas en forma de micropartículas.
El procedimiento más habitual para la producción
de microparticulas y microesferas, respectivamente, es la "técnica
de evaporación del disolvente" [en inglés Solvent Evaporation
Technique], utilizándose disolventes orgánicos y tóxicos para un
organismo vivo.
En el caso de la "técnica de evaporación del
disolvente" se utiliza una emulsión del polímero biodegradable, a
partir de la cual se elimina escalonadamente el disolvente. Los
disolventes apropiados, tales como cloruro de metileno [Hora, M.S. y
colaboradores, Bio / Technology 8 (1990), 755 - 758; Bodmeier, R. y
colaboradores, Pharm. Res. 12 (8/1995), 1.211 - 1.217; Lu, W.Q. y
colaboradores, Biotechn. Prog. 11 (2/1995), 224 - 227; Cohen, S. y
colaboradores, Pharm. Res. 6 (8/1991), 713 - 720], mezclas de
cloruro de metileno y metanol [Metha, R.C. y colaboradores, J.
Contr. Rel. 29 (1994), 375 - 384], diclorometano
[Kissel, T. y colaboradores, J. Contr. Rel. 39 (1996), 315 - 326] o
cloroformo [Hayashi, Y. y colaboradores, Pharm. Res. 11 (2/1994),
337 - 340] son fisiológicamente por lo menos peligrosos. También en
el caso del "método de desecación por atomización" [en inglés
Spray Drying Method] el polímero biodegradable se disuelve en
disolventes tales como p.ej. cloruro de metileno [Bodmeier, R. y
colaboradores, Pharm. Res. 12 (8/ 1995), 1.211 -
1-217] y a continuación se elabora a la forma sólida
en un proceso de atomización junto con la sustancia biológicamente
activa. Una desventaja en común de ambos métodos de producción de
micropartículas la constituye el contenido restante de disolvente.
El método de "desecación por atomización" exige además de ello
un esfuerzo relativamente alto en cuanto a los aparatos.
En la patente de los EE.UU.
US-4.938.763 se describe la producción de implantes
conformados in situ. En el caso de este procedimiento de
producción, se disuelven en un disolvente polímeros biodegradables,
p.ej. polilactidas y
(polilactida-co-glicolida)s.
La solución se inyecta. Al producirse el contacto con el líquido
corporal, se forma un implante sólido, que consta del polímero
biodegradable precipitado y de la sustancia biológicamente activa,
en la que el disolvente emigra totalmente desde el implante hacia
fuera y se distribuye en el organismo ("se disipa"). Como
disolventes se mencionan etanol, propilenglicol, cetonas, etc. Una
desventaja de este método consiste, no obstante, en que los
disolventes reseñados son fisiológicamente activos y por lo tanto no
son aplicables por vía parenteral, o solamente lo son en pequeño
grado. Además, se describe un procedimiento para la producción de
implantes conformados in situ, según el cual se inyecta una
solución de monómeros u oligómeros ("prepolímeros") con adición
de sustancias iniciadoras y/o de catalizadores. Después de la
inyección, los constituyentes se polimerizan para dar un polímero
biodegradable. En el caso de este procedimiento, se necesita el
empleo de sustancias muy reactivas como iniciadores para la
polimerización, siendo éstas tóxicas.
De acuerdo con Eliaz y colaboradores [Actas de la
3ª Conferencia en Jerusalén sobre Ciencias Farmacéuticas y
Farmacología Clínica del 1 - 6 de Septiembre de 1996] se puede
producir, de acuerdo con el mismo método, un implante conformado
in situ, cuando se utiliza glicofurol como disolvente de bajo
peso molecular para homopolímeros y copolímeros de poli(ácido
láctico). Los implantes así producidos son adecuados en especial
para proteínas. Las soluciones que contienen proteínas son de baja
viscosidad y por lo tanto bien inyectables. El glicofurol es
miscible con agua y relativamente inocuo desde el punto de vista
farmacéutico.
Durante la conformación in situ, el
glicofurol se separa inmediatamente por anegamiento con el entorno
acuoso. Con ello se puede influir de una manera desventajosa sobre
la liberación de la sustancia activa a partir del implante. Las
investigaciones han confirmado este resultado.
En la patente de los EE.UU.
US-3.887.699 se describe un procedimiento para la
producción de implantes aplicables por vía subcutánea, que se basa
en la formación de esferas o bolas conformadas sobre la base de
homopolímeros de poli(ácido láctico) y respectivamente sus
copolímeros con ácido glicólico, con un peso molecular
suficientemente alto, y de una sustancia activa. La integridad de
las esferas o bolas producidas se conserva después de una
implantación durante un largo período de tiempo, y la sustancia
activa se pone en libertad de una manera retardada. Como sustancias
activas apropiadas se mencionan esteroides activos como
contraceptivos.
Una desventaja esencial de estas partículas que
contienen sustancias activas es la producción con ayuda del
"método de evaporación del disolvente" y de disolventes
orgánicos (cloroformo). También se hizo mención con anterioridad al
peligro, que se deriva de restos del disolvente.
Un método similar se describe en el documento US
3.773.919. Por consiguiente, se pueden preparar con facilidad
formulaciones farmacéuticas de depósito (de liberación controlada,
que ponen en libertad de manera controlada por vía parenteral
cantidades suficientes de una sustancia activa, cuando el depósito
de sustancia activa es mayor que una dosis individual, y se presenta
una mezcla homogénea del poli(ácido láctico) y de la sustancia
activa en una relación en cada caso de 1 a 99. La sustancia activa
debería ser en este caso una sustancia con actividad endocrina o que
controle la fertilidad.
Una desventaja de este método consiste en que las
partículas sólidas se deben de suspender en una solución salina o en
un aceite apropiado desde el punto de vista farmacéutico, antes de
que ellas se puedan inyectar. En este caso, se debe contar con
problemas de homogeneidad de estas suspensiones.
En el documento de solicitud de patente
internacional WO-9517901 se describe una composición
citostática, que es inyectable por vía "intralesional". Ésta
contiene el agente citostático en una matriz a base de un ácido
graso no miscible con agua.
Esta composición tiene la ventaja de que es capaz
de fluir hasta tal grado que puede ser inyectada. No obstante, la
prolongación del efecto del agente citostático es establecida por la
viscosidad de la matriz. La viscosidad de la matriz es, sin embargo,
un parámetro indigno de confianza, puesto que puede fluctuar
dependiendo de cuál sea el líquido corporal que esté presente.
Además, es conocido que los ácidos grasos son biocompatibles
solamente de una manera limitada y pueden dañar al tejido.
En el documento WO-9103491 se
describe una matriz sobre una base de proteínas, que debe inhibir de
manera efectiva la proliferación celular. Ésta contiene ya sea un
colágeno o un fibrinógeno.
Esta matriz exige menores cantidades de una
proteína en comparación con los sistemas habituales. Las desventajas
de este invento consisten en que la puesta en libertad de la
sustancia activa no se puede controlar mediante la composición de la
matriz y en que se necesita un agente vasoconstrictor para efectuar
la retardación.
En el documento de patente europea
EP-0341007 se remite a un procedimiento para la
formación de un adhesivo conformado in situ, que se coagula
por contacto del agente que contiene colágeno con el plasma de la
herida.
Una ventaja del procedimiento consiste en el
inmediato desarrollo del efecto después de la aplicación, por
formación del material coagulado, que conduce al cierre de las
heridas. Esta técnica es sin embargo aplicable solamente para
formulaciones dérmicas, durante y después de intervenciones
quirúrgicas, y no incluye la incorporación de sustancias
activas.
En el documento EP-0328389 se
describe un método para la inyección de una matriz macromolecular
con alcaloides de Vinca para el tratamiento de tumores
intracraneales.
La matriz macromolecular sobre la base de
proteínas favorece la emigración del alcaloide fuera de la lesión, y
ello de tal manera que se pueden conseguir altos niveles locales de
acción. Es desventajoso, sin embargo, el hecho de que para conseguir
este efecto se tiene que añadir un agente vasodilatador, por lo que
permanece siendo problemático el control del efecto local.
Una situación similar se presenta en el caso del
documento WO-8902734. Este invento se ocupa de un
vehículo farmacéutico, que aplica agentes vasoconstrictores y
sustancias con actividad citotóxica para el tratamiento de una
lesión neoplásica.
Sin embargo, en el caso de este vehículo se
necesitan agentes modificadores, que modifiquen la estructura
celular, con el fin de alterar la permeabilidad celular.
De acuerdo con el documento
US-4.619.913 se puede producir una matriz con un
contenido de colágeno o fibrinógeno, que forma en un medio acuoso
una masa amorfa capaz de fluir, que hace posible tratar lesiones
neoplásicas o al tejido que las rodea.
Mediante esta tecnología, se debe impedir el
transporte hacia fuera de la sustancia activa en regiones indeseadas
y se debe conseguir un efecto terapéutico aumentado. Al mismo
tiempo, la sustancia activa queda protegida contra una desactivación
metabólica. Esta técnica ofrece ventajas inequívocas en el caso de
tumores, que no se pueden tratar con medios quirúrgicos y
radioterapéuticos. Sin embargo, los colágenos no son inocuos
inmunológicamente y pueden conducir a reacciones indeseadas del
organismo.
En el documento EP-167263 se
describe el mismo método para la producción de una matriz
polimérica, que contiene una sustancia activa con actividad
citotóxica y que pone en libertad lentamente a ésta, mediando
evitación de efectos sistémicos indeseados.
Esta técnica disminuye en alto grado los efectos
colaterales citotóxicos. También en este caso, la aplicación está
vinculada con una administración de un agente vasoconstrictor, que
debe impedir la salida de la sustancia activa por anegamiento en el
torrente sanguíneo o linfático. Ya se hizo mención a estas
desventajas.
En el documento US-5290552 se
describe una matriz adhesiva, que se debe utilizar de manera
predominante para el cierre de heridas después de intervenciones
quirúrgicas. Ella se coagula en el intervalo de valores del pH
situados en torno a 5 y por lo tanto es bien apropiado para el
tratamiento de lesiones dérmicas.
Para la aplicación parenteral, esta matriz es sin
embargo inapropiada, puesto que los valores del pH de los líquidos
corporales no llevan a la matriz a la coagulación deseada.
Miyamoto y colaboradores (Miyamoto, S. y
colaboradores, Clin. Orthop. 1993 (294), páginas
333-43) describen un implante in situ para la
liberación de la hormona BMP (proteína morfogenética ósea), que se
obtiene mediante la inyección de un complejo de polímero de bloques
de poliacetato y poli(etilenglicol). En este caso, el
polímero de bloques debe entregar la sustancia activa con la mayor
rapidez que sea posible, a fin de inducir una formación de hueso y
evitar efectos colaterales indeseados.
El documento WO-95/53093 describe
la formación de un implante in situ para la puesta el
libertad de diferentes sustancias biológicamente activas mediante la
inyección de un complejo de poli(ácido metacrílico) y de
poli-(etilenglicol). Los poli(metacrilatos) señalados no son
sin embargo biodegradables.
El presente invento se basa en la misión de poner
a disposición un complejo inyectable para la producción de un
implante in situ, que solvente las desventajas del estado de
la técnica.
El problema planteado por esta misión se
resuelve, conforme al invento, mediante el recurso de que se inyecta
un complejo insoluble en agua, inyectable y estéril, a base de un
polímero biodegradable y de un poliéter biocompatible que está
funcionalizado en grupos extremos. Éste se coagula bajo la
influencia del líquido corporal y forma de esta manera un implante
in situ.
Al realizar una investigación de un gran número
de compuestos biocompatibles que forman complejos, se encontró de
manera sorprendente que ciertos poliéteres que están funcionalizados
en grupos extremos con estructuras definidas, se encuentran en
situación, en un estrecho intervalo de concentraciones, de formar
con polímeros biodegradables, seleccionados entre el conjunto de los
poli(\alpha-hidroxi)ésteres y sus
copolímeros, unos complejos insolubles en agua inyectables y
estériles.
Son preferidos por lo tanto para la formación de
implantes in situ unos complejos, en los que el polímero
biodegradable es un compuesto seleccionado entre el conjunto de los
poli(á-hidroxi)ésteres o sus copolímeros.
Se prefieren además unos complejos, en los que el
poliéter biocompatible es un compuesto de la fórmula general I
(I)R-CH_{2}-[CH_{2}-O-CH_{2}]_{n}-CH_{2}-R
realizándose
que
R representa -OH, -CH_{2}OH o
-CH_{2}CH_{2}OH,
n significa un número entero de 4 a 12, y
la masa molecular (M) del compuesto de la fórmula
I
es de 200 a 600 unidades de masa.
Son especialmente preferidos los complejos
destinados a la producción de implantes in situ, en los que R
representa -OH.
Los complejos preferidos presentan una relación
entre el polímero biodegradable y el poliéter que está comprendida
entre 1:100 y 1:2, de manera preferida en particular entre 1:6 y
1:3.
Los complejos conformes al invento contienen por
consiguiente solamente los polímeros biocompatibles antes
mencionados y pasan a su aplicación sin la adición de sustancias
iniciadoras ni de catalizadores.
Los complejos conformes al invento pueden
contener sustancias biológicamente activas. En el caso de complejos
preferidos, el material coagulado contiene por lo menos una
sustancia biológicamente activa, seleccionada por ejemplo entre el
conjunto formado por hormonas, moduladores de inmunidad, supresores
de inmunidad, antibióticos, citostáticos, diuréticos, agentes para
el estómago y los intestinos, agentes para el corazón y la
circulación, antiinflamatorios, analgésicos, anestésicos locales y/o
neurofármacos.
\newpage
Los apropiados poliéteres con funcionalidades en
grupos extremos tienen la fórmula general I,
(I)R-CH_{2}-[CH_{2}-O-CH_{2}]_{n}-CH_{2}-R
con R = -OH, -CH_{2}OH y -CH_{2}CH_{2}OH,
de modo preferido son apropiados los poliéteres con R = -OH, M = 200
... 600 y n = 4 ... 12. Éstos se designan seguidamente tal como se
indica en la Tabla
1.
| Abreviaturas de los poliéteres con funcionalidades en grupos extremos | |
| PE 1 | Poliéter con R = -OH, M = 200, n = 4 |
| PE 2 | Poliéter con R = -OH, M = 400, n = 8 |
| PE 3 | Poliéter con R = -OH, M = 600, n = 12 |
Los deseados complejos insolubles en agua,
inyectables y estériles, se forman sin embargo solamente en el caso
de apropiadas relaciones de concentraciones del polímero
biodegradable y del poliéter con funcionalidades en grupos extremos
(Tabla 2).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En el caso de la
polilactida-co-glicolida RG 503, el
intervalo óptimo de concentraciones está situado, para PE 1 entre 1
y 10%, para PE 2 entre 1 y 30%, y para PE 3 entre 1 y 20%. En los
casos de las
(polilactida-co-glicolida)s
RG 503 H y RG 752, el intervalo óptimo de concentraciones está
situado, para PE 1 entre 1 y 10%, para PE 2 y PE 3 en cada caso
entre 1 y 20%. En el caso de la
polilactida-co-glicolida RG 858 y en
el caso de la polilactida L 104 el intervalo óptimo de
concentraciones para PE 1, 2 y 3 está situado en cada caso entre 1 y
20%.
En los casos de los intervalos de concentraciones
precedentemente designados como óptimos, los complejos son capaces
de fluir hasta tal grado que se pueden inyectar de modo ampliamente
indoloro. Los complejos son accesibles a procedimientos habituales
de esterilización, en particular a procedimientos térmicos. Ellos
pueden recoger sustancias biológicamente activas seleccionadas entre
el conjunto formado por hormonas, moduladores de inmunidad,
supresores de inmunidad, antibióticos, citostáticos, diuréticos,
agentes para el estómago y los intestinos, agentes para el corazón y
la circulación, antiinflamatorios, analgésicos, anestésicos locales
y neurofármacos.
Las sustancias activas, que entran en cuestión
para estas aplicaciones, son por ejemplo testosterona y sus ésteres,
estradiol, progesterona, compuestos análogos a gonadoliberina,
prostaglandinas y sus derivados, ciclosporina, cortisona,
prednisolona, dexametasona, derivados de penicilina, derivados de
cefalosporina, antibióticos macrólidos, antibióticos polipeptídicos,
proteínas del grupo de las interleucinas y los interferones,
aciclovir, ciclofosfamida, metrotrexato, zidovudina, misoprostol,
furosemida, amilorida, nitroglicerina, nifedipina, verapamil,
haloperidol, amitriptilina, piroxicam, ibuprofeno, indometacina,
diclofenaco, morfina, petidina, naloxona, tetracaína y
lidocaína.
Después de la colocación dentro del organismo, se
forma un material coagulado bajo la influencia del líquido corporal.
Acompañando a la descomposición biológica de este material
coagulado, que puede durar entre varias semanas y algunos meses
(para la serie RG, según datos del fabricante Boehringer Ingelheim)
y entre varios meses y algunos años (para serie L, según datos del
fabricante Boehringer Ingelheim), se pone en libertad la sustancia
biológicamente activa allí contenida.
Se prefiere, por lo tanto, que la liberación de
la sustancia biológicamente activa sea controlada mediante los
constituyentes del complejo insoluble en agua, inyectable y estéril.
De este modo, es posible adaptar la velocidad de liberación a las
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de las sustancias
activas en el organismo.
De modo preferido, los complejos inyectables se
esterilizan para la formación de los implantes. Esta esterilización
se efectúa por ejemplo mediante un conocido procedimiento térmico o
mediante un modo de trabajo aséptico, o bien por medio de una
combinación de tales procedimientos.
El invento se explica con mayor detalle mediante
los siguientes Ejemplos.
La liberación de la sustancia biológicamente
activa (testosterona, progesterona, interleucina-2)
se investigó en un aparato para liberación (Figura 1). Al comienzo
del experimento se inyectaron 2 ml del respectivo complejo en una
manguera para diálisis con el definido límite de exclusión de masas
moleculares de 100.000 Dalton. La manguera de diálisis se
encontraba, cerrada por arriba y por abajo con pinzas de cierre, en
1.000 ml de una solución isotónica de cloruro de sodio (medio
aceptor), que se había atemperado a 37ºC y se movía con una
velocidad definida de agitación (300 revoluciones por minuto (=
rpm)).
| Complejo de testosterona | |
| Complejo 1: | |
| Testosterona | 1 parte |
| Resomer RG 503 | 1 parte |
| PE 2 | 8 partes |
| Comparación de la liberación frente a una suspensión (de referencia) con la siguiente composición: | |
| Testosterona | 1 parte |
| Aceite de cacahuete | 9 partes |
La Figura 2 muestra la dependencia de la
liberación porcentual de testosterona con respecto al tiempo. Al
realizar la comparación de la liberación de la testosterona a partir
del complejo 1 y de la referencia (Figura 2), se puso de manifiesto
que, en ambos casos, se pone en libertad, después de 38 días, tan
solo entre 40 y 80% de la sustancia activa. El complejo 1 era
superior a la referencia en lo que se refiere al retardo de la
liberación.
| Complejo de progesterona | |
| Complejo 2: | |
| Progesterona | 10 partes |
| Resomer L 104 | 5 partes |
| PE 1 | 85 partes |
La Figura 3 muestra la dependencia de la
liberación porcentual de progesterona con respecto al tiempo.
También la progesterona se pone en libertad de modo retardado a
partir de un complejo conforme al invento (Figura 3). En este caso,
después de 24 h resulta aproximadamente 4% de progesterona en el
medio aceptor. A causa del perfil de liberación, que se ha aplanado,
se puede sacar la conclusión de una liberación de la hormona que
persiste hasta durante 365 días. Esto se encuentra en consonancia
con la lenta biodescomposición del L 104 utilizado (según los datos
del fabricante Boehringer Ingelheim).
| Complejo de interleucina-2 | |
| Complejo 3: | |
| Interleucina-2 | 10 partes |
| Resomer RG 503 H | 10 partes |
| PE 3 | 80 partes |
La Figura 4 muestra la dependencia de la
liberación porcentual de interleucina-2 con respecto
al tiempo. La interleucina-2 se pone en libertad de
modo retardado a partir de un complejo conforme al invento (Figura
4). En este caso, después de 24 h resulta aproximadamente 2% de
interleucina-2 en el medio aceptor. A causa del
perfil de liberación, que se ha aplanado, se puede sacar la
conclusión de una liberación largamente persistente de la proteína.
Esto se encuentra en consonancia con la lenta biodescomposición del
RG 503 H utilizado (según los datos del fabricante Boehringer
Ingelheim).
| Complejo de testosterona | |
| Complejo 4: | |
| Testosterona | 10 partes |
| Resomer RG 752 | 15 partes |
| PE 2 | 75 partes |
La Figura 5 muestra la dependencia de la
liberación porcentual de testosterona con respecto al tiempo. La
testosterona se pone en libertad de modo retardado a partir de un
complejo conforme al invento (Figura 5). En este caso, después de 24
h resulta aproximadamente 2% de testosterona en el medio aceptor. A
causa del perfil de liberación, que se ha aplanado, se puede sacar
la conclusión de una liberación largamente persistente de la
hormona. Esto se encuentra en consonancia con la lenta
biodescomposición del RG 752 utilizado (según los datos del
fabricante Boehringer Ingelheim).
La proporción de PE en el complejo se determinó
por medios gravimétricos. Para ello, los siguientes complejos se
coagularon en una solución de NaCl al 0,9%.
\newpage
| 1) | Resomer® RG 503 | 10 partes |
| PE 2 | 90 partes | |
| 2) | Resomer® L 104 | 15 partes |
| PE 2 | 85 partes | |
| 3) | Resomer® RG 752 | 20 partes |
| PE 2 | 80 partes |
La masa (m_{0}) de material coagulado se captó.
Para ello, los materiales coagulados se retiraron por filtración
después de 2 h, 24 h y 7 d y se pesaron de manera inmediata
(m_{húmedo}). El material coagulado húmedo se secó en vacío a la
temperatura ambiente a través de gel de sílice hasta obtener una
constancia de la masa (m_{seco}).
El balance de masas del material coagulado húmedo
se calculó de la siguiente manera:
| Contenido de Resomer (R%): | R% =\frac{c \cdot m_{0}}{m_{húmedo}} \cdot 100% |
| Contenido de agua (W%): | W% =\frac{m_{húmedo} - m_{seco}}{m_{húmedo}}\cdot 100% |
| Contenido de PE (P%): | P% = 100% - R% - W% |
| m_{o} | Masa del complejo [en g] |
| c | Concentración de Resomer en el material coagulado [en g/g] |
| m_{húmedo} | Masa del material coagulado húmedo [en g] |
| m_{seco} | Masa del material coagulado seco [en g] |
A partir de los balances de masas de los
materiales coagulados húmedos se establece la composición del
material coagulado seco a base de PE y Resomer, siendo registrados
R% y P% referidos a 100 partes (Figuras 6-8).
La Figura 6 muestra la composición del material
coagulado 1 secado en función del tiempo.
La Figura 7 muestra la composición del material
coagulado 2 secado en función del tiempo.
La Figura 8 muestra la composición del material
coagulado 3 secado en función del tiempo.
En todos los casos se comprobó una proporción
definida de PE en los materiales coagulados secados (Figuras 6, 7 y
8). La proporción de PE en los materiales coagulados secados
disminuye con el tiempo en todos los materiales coagulados. La
eliminación de PE por acarreo y la biodegradación del material
coagulado se superponen.
- 1
- Complejo
- 2
- Pinzas de cierre
- 3
- Manguera de diálisis
- 4
- Medio aceptor
- 5
- Agitador magnético
- 6
- Recipiente
Claims (8)
1. Composición de polímeros para la producción de
un implante in situ, que consta de un complejo insoluble en
agua, inyectable y estéril a base de un polímero biodegradable y de
un poliéter biocompatible con funcionalidades en grupos extremos,
estando situada la relación del polímero biodegradable al poliéter
entre 1:100 y 1:2, y siendo coagulado el complejo bajo la influencia
de un líquido corporal.
2. Composición de polímeros de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque el polímero
biodegradable es un compuesto seleccionado entre el conjunto de los
poli(\alpha-hidroxi-ésteres) o sus
copolímeros.
3. Composición de polímeros de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el poliéter
biocompatible con funcionalidades en grupos extremos es un compuesto
de la fórmula general I
(I)R-CH_{2}-[CH_{2}-O-CH_{2}]_{n}-CH_{2}-R
realizándose
que
R representa -OH, -CH_{2}OH o
-CH_{2}CH_{2}OH,
n significa un número entero de 4 a 12,
y la masa molecular del compuesto de la fórmula I
es de 200 a 600 unidades de masa.
4. Composición de polímeros de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizada porque R representa -OH.
5. Composición de polímeros de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la
relación entre el polímero biodegradable y el poliéter está situada
entre 1:6 y 1:3.
6. Composición de polímeros de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se
añade por lo menos una sustancia biológicamente activa seleccionada
entre el conjunto formado por hormonas, moduladores de inmunidad,
supresores de inmunidad, antibióticos, citostáticos, diuréticos,
agentes para el estómago y los intestinos, agentes para el corazón y
la circulación, antiinflamatorios, analgésicos, anestésicos locales
y/o neurofármacos, que pone en libertad el material coagulado
formado bajo la influencia del líquido corporal.
7. Composición de polímeros de acuerdo con una de
las precedentes reivindicaciones, caracterizada porque el
complejo inyectable se esteriliza.
8. Composición de polímeros de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la
liberación de la sustancia biológicamente activa a partir del
material coagulado formado se controla mediante los constituyentes
del complejo insoluble en agua, inyectable y estéril.
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