JPH1067774A - ベンゾチオフェン化合物ならびにその使用法および製剤 - Google Patents
ベンゾチオフェン化合物ならびにその使用法および製剤Info
- Publication number
- JPH1067774A JPH1067774A JP9188233A JP18823397A JPH1067774A JP H1067774 A JPH1067774 A JP H1067774A JP 9188233 A JP9188233 A JP 9188233A JP 18823397 A JP18823397 A JP 18823397A JP H1067774 A JPH1067774 A JP H1067774A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- formula
- piperidinyl
- benzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒトにおいて、ＰＡＩ−１またはそれに関連
する病理学的症状を阻害する、新規ベンゾチオフェンお
よびその中間体、ならびにその使用法および製剤を提供
する。 【解決手段】 式I： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立に、−ＯＨ、−ＯＣ
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル）、−ＯＣＯ−Ａｒ［Ａｒはフェニルまたは置換
フェニルである]、または−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−フェニルで
ある；およびＲ4は、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジ
ニル、またはＮ−ヘキサメチレンイミノである］で示さ
れる化合物、あるいは医薬的に許容されるそれらの塩ま
たは溶媒化物が、ヒトにおいて、ＰＡＩ−１またはそれ
に関連する病理学的症状を阻害するのに有用である。
する病理学的症状を阻害する、新規ベンゾチオフェンお
よびその中間体、ならびにその使用法および製剤を提供
する。 【解決手段】 式I： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立に、−ＯＨ、−ＯＣ
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル）、−ＯＣＯ−Ａｒ［Ａｒはフェニルまたは置換
フェニルである]、または−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−フェニルで
ある；およびＲ4は、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジ
ニル、またはＮ−ヘキサメチレンイミノである］で示さ
れる化合物、あるいは医薬的に許容されるそれらの塩ま
たは溶媒化物が、ヒトにおいて、ＰＡＩ−１またはそれ
に関連する病理学的症状を阻害するのに有用である。
Description
【０００１】繊維素溶解系は、正常な止血バランスを維
持するのに重要な役割を果たしている。この系の重要な
因子は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター
I（ＰＡＩ−１）であり、これは、組織プラスミノーゲ
ンアクチベーター（ｔＰＡ）のようなプラスミノーゲン
アクチベーターを阻害することによってフィブリンを除
去する内生的能力を減少させる。ＰＡＩ−１の上昇が、
深在性静脈血栓症（deep venous thrombosis）の危険性
の増加に関係するという研究報告がなされている。さら
に、ＰＡＩ−１の上昇は、心筋梗塞および敗血症の患者
に見い出される。損なわれた繊維素溶解能力は、増加し
た心臓血管リスクと関連しているので、ＰＡＩ−１の下
降は、結果として心臓保護になる。事実、Framingham O
ffspringStudyにおける閉経前および閉経後の女性のＰ
ＡＩー１水準の分析に関する最近の研究によれば、閉経
後の女性は顕著に高いＰＡＩ−１水準を有し、エストロ
ゲン治療によって閉経前の水準に減少できることが報告
されている。ＰＡＩ−１効果におけるこの減少は、心臓
疾患の減少したリスクにおいて、エストロゲン置き換え
治療の総体的効果に寄与すると考えられる。
持するのに重要な役割を果たしている。この系の重要な
因子は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター
I（ＰＡＩ−１）であり、これは、組織プラスミノーゲ
ンアクチベーター（ｔＰＡ）のようなプラスミノーゲン
アクチベーターを阻害することによってフィブリンを除
去する内生的能力を減少させる。ＰＡＩ−１の上昇が、
深在性静脈血栓症（deep venous thrombosis）の危険性
の増加に関係するという研究報告がなされている。さら
に、ＰＡＩ−１の上昇は、心筋梗塞および敗血症の患者
に見い出される。損なわれた繊維素溶解能力は、増加し
た心臓血管リスクと関連しているので、ＰＡＩ−１の下
降は、結果として心臓保護になる。事実、Framingham O
ffspringStudyにおける閉経前および閉経後の女性のＰ
ＡＩー１水準の分析に関する最近の研究によれば、閉経
後の女性は顕著に高いＰＡＩ−１水準を有し、エストロ
ゲン治療によって閉経前の水準に減少できることが報告
されている。ＰＡＩ−１効果におけるこの減少は、心臓
疾患の減少したリスクにおいて、エストロゲン置き換え
治療の総体的効果に寄与すると考えられる。
【０００２】ＰＡＩ−１は種々の組織中で造ることがで
きるが、実質的な水準は、血管内皮細胞によって分泌さ
れる。血管内皮は、血液凝固、炎症の調節において、な
らびに血管内区画と実質組織との間の体液および伝達物
質（mediator）の交換において機能する主要器官を構成
している。このように、内皮の適性な機能は、総体的な
ホメオスタシス（恒常性）にとって重要である。ＰＡＩ
−１は、サイトカインを含むある種の刺激に応答して、
内皮細胞中で増加することができるので、凝固欠陥、局
部的および全身的血管炎症、ならびにアテローム性動脈
硬化症斑の進行および破壊の促進という結果を招く機能
不全症状に関与する。これらの影響がさらに、心筋梗
塞、深在性静脈血栓症、および多発性脈管内血栓症を含
む疾患を招くこともある。
きるが、実質的な水準は、血管内皮細胞によって分泌さ
れる。血管内皮は、血液凝固、炎症の調節において、な
らびに血管内区画と実質組織との間の体液および伝達物
質（mediator）の交換において機能する主要器官を構成
している。このように、内皮の適性な機能は、総体的な
ホメオスタシス（恒常性）にとって重要である。ＰＡＩ
−１は、サイトカインを含むある種の刺激に応答して、
内皮細胞中で増加することができるので、凝固欠陥、局
部的および全身的血管炎症、ならびにアテローム性動脈
硬化症斑の進行および破壊の促進という結果を招く機能
不全症状に関与する。これらの影響がさらに、心筋梗
塞、深在性静脈血栓症、および多発性脈管内血栓症を含
む疾患を招くこともある。
【０００３】内皮細胞/血漿界面におけるＰＡＩ−１の
局部的制御が、多くの治療過程において主要な役割を果
たすので、敗血症、主要組織損傷および外傷を含む傷
害、全身性炎症応答症候群（systemic inflammatory re
sponse syndrome）、敗血症症候群、敗血症ショック、
および多器官不全症候群（ＤＩＣを含む）、ならびに心
筋梗塞、深在性静脈血栓症、多発性脈管内血栓症、アテ
ローム性動脈性硬化斑破壊および付随する後遺症の、治
療または予防において、内皮におけるＰＡＩ−１の発現
を阻害する薬剤が有益である。
局部的制御が、多くの治療過程において主要な役割を果
たすので、敗血症、主要組織損傷および外傷を含む傷
害、全身性炎症応答症候群（systemic inflammatory re
sponse syndrome）、敗血症症候群、敗血症ショック、
および多器官不全症候群（ＤＩＣを含む）、ならびに心
筋梗塞、深在性静脈血栓症、多発性脈管内血栓症、アテ
ローム性動脈性硬化斑破壊および付随する後遺症の、治
療または予防において、内皮におけるＰＡＩ−１の発現
を阻害する薬剤が有益である。
【０００４】さらに、有害な血栓症発症の危険性を有す
る症状に苦しむ患者に、ｔＰＡ（組織プラスミノーゲン
アクチベーター）が現在投与されている。外因性投与の
ｔＰＡが、有効であることが示されており、そのような
患者の治療のために商業的に入手可能である。しかし、
ＰＡＩ−１が、外因性投与のｔＰＡおよび内因的誘導の
ｔＰＡを阻害するので、この治療の有効性は制限され
る。従って、外因性投与のｔＰＡの半減期を延長させる
かまたはその量を減少させることができる薬剤が入手で
きれば、非常に有益である。
る症状に苦しむ患者に、ｔＰＡ（組織プラスミノーゲン
アクチベーター）が現在投与されている。外因性投与の
ｔＰＡが、有効であることが示されており、そのような
患者の治療のために商業的に入手可能である。しかし、
ＰＡＩ−１が、外因性投与のｔＰＡおよび内因的誘導の
ｔＰＡを阻害するので、この治療の有効性は制限され
る。従って、外因性投与のｔＰＡの半減期を延長させる
かまたはその量を減少させることができる薬剤が入手で
きれば、非常に有益である。
【０００５】さらに、腫瘍細胞生態においてフィブリン
は重要な役割を有するので、ＰＡＩ−１を調節する薬剤
を、抗転移剤として使用することもできる。
は重要な役割を有するので、ＰＡＩ−１を調節する薬剤
を、抗転移剤として使用することもできる。
【０００６】本発明は、式I：
【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立に、−ＯＨ、−ＯＣ
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル）、−ＯＣＯ−Ａｒ［Ａｒはフェニルまたは置換
フェニルである]、または−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−フェニルで
ある；およびＲ4は、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジ
ニル、またはＮ−ヘキサメチレンイミノである］で示さ
れる化合物、あるいは医薬的に許容されるそれらの塩ま
たは溶媒化物を提供する。
Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル）、−ＯＣＯ−Ａｒ［Ａｒはフェニルまたは置換
フェニルである]、または−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−フェニルで
ある；およびＲ4は、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジ
ニル、またはＮ−ヘキサメチレンイミノである］で示さ
れる化合物、あるいは医薬的に許容されるそれらの塩ま
たは溶媒化物を提供する。
【０００７】さらに、式II：
【化５】 ［式中、Ｒ5およびＲ6は独立にＣ1−Ｃ6アルキルであ
る］で示される化合物も本発明の範囲に含まれ、それら
は、式Iで示される化合物の合成に有用である。
る］で示される化合物も本発明の範囲に含まれ、それら
は、式Iで示される化合物の合成に有用である。
【０００８】さらに、式IV：
【化６】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記と同意義である］で
示される化合物が、式Iの化合物の合成のために提供さ
れる。
示される化合物が、式Iの化合物の合成のために提供さ
れる。
【０００９】本発明は、ＰＡＩ−１を抑制するのに、式
Iの化合物を使用する方法に関する。
Iの化合物を使用する方法に関する。
【００１０】本発明はまた、式Iの化合物を含有する医
薬製剤に関する。
薬製剤に関する。
【００１１】本発明は、式Iで示される、新規２−フェ
ニル−３−アロイル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの選択群
の発見、およびＰＡＩ−１を阻害するためのそれらの使
用に関する。本発明によって提供される使用方法は、Ｐ
ＡＩ−１、あるいはその過剰または望ましくない活性に
伴う生理的症状を抑制するのに有効な、式Iの化合物あ
るいは医薬的に許容されるその塩または溶媒化物の所定
用量を、それを必要としているヒトに投与することによ
って行われる。「抑制（inhibit）」という語は、禁止
する、防止する、抑制する、および進行、重度を遅らせ
る、止める、または後退させる、あるいは結果として生
じる症状また効果を改善することを含む、一般的に認め
られている意味を包含する。
ニル−３−アロイル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの選択群
の発見、およびＰＡＩ−１を阻害するためのそれらの使
用に関する。本発明によって提供される使用方法は、Ｐ
ＡＩ−１、あるいはその過剰または望ましくない活性に
伴う生理的症状を抑制するのに有効な、式Iの化合物あ
るいは医薬的に許容されるその塩または溶媒化物の所定
用量を、それを必要としているヒトに投与することによ
って行われる。「抑制（inhibit）」という語は、禁止
する、防止する、抑制する、および進行、重度を遅らせ
る、止める、または後退させる、あるいは結果として生
じる症状また効果を改善することを含む、一般的に認め
られている意味を包含する。
【００１２】本明細書に記載の化合物の説明に使用され
ている一般的用語は、それらの通常の意味を有する。例
えば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル等を包含する炭素原子１〜６個の直鎖ま
たは分岐鎖脂肪族鎖を意味する。
ている一般的用語は、それらの通常の意味を有する。例
えば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル等を包含する炭素原子１〜６個の直鎖ま
たは分岐鎖脂肪族鎖を意味する。
【００１３】「置換フェニル」という語は、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ク
ロロ、フルオロ、またはトリ（クロロまたはフルオロ）
メチルから成る群から選択される１つまたはそれ以上の
置換基を有するフェニル基を意味する。「Ｃ1−Ｃ3アル
コキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシのような、酸素架橋によって結合されてい
るＣ1−Ｃ3アルキル基を意味する。
ルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ク
ロロ、フルオロ、またはトリ（クロロまたはフルオロ）
メチルから成る群から選択される１つまたはそれ以上の
置換基を有するフェニル基を意味する。「Ｃ1−Ｃ3アル
コキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシのような、酸素架橋によって結合されてい
るＣ1−Ｃ3アルキル基を意味する。
【００１４】式Iの化合物は、下記のものを包含する：
［４,６−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１
−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン二水化
物。［４,６−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−
（１−ヘキサメチレン）エトキシ］フェニル］メタノン
二水化物。［４,６−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ノン二水化物。［４,６−ジアセトキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン二水化物。［４−ヒドロキシ,６−アセト
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。［４,６−ジヒド
ロキシ−２−（４−アセトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］
チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタノン。［４,６−ジヒドロキ
シ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エト
キシ］フェニル］メタノン二水化物。［４,６−ジベン
ゾイルオキシ−２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピ
ロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。
［４,６−ジペンタノイルオキシ−２−（４−ペンタノ
イルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］
［４−［２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ］
フェニル］メタノン塩酸塩。［４,６−ジベンジルオキ
シホルミルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。
［４,６−ジエチルオキシホルミルオキシ−２−（４−
エチルオキシホルミルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン。［４,６−ジ−（４−メ
トキシベンゾイルオキシ）−２−（４−（４−メトキシ
ベンゾイルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］
フェニル］メタノン塩酸塩。［４,６−ジ−２−プロパ
ノイルオキシ−２−（４−２−プロパノイルオキシフェ
ニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン二
水化物。［４,６−ジヒドロキシ−２−（４−ベンゾイ
ルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノンシトレート。
［４,６−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１
−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン二水化
物。［４,６−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−
（１−ヘキサメチレン）エトキシ］フェニル］メタノン
二水化物。［４,６−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ノン二水化物。［４,６−ジアセトキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン二水化物。［４−ヒドロキシ,６−アセト
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。［４,６−ジヒド
ロキシ−２−（４−アセトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］
チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニル］メタノン。［４,６−ジヒドロキ
シ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エト
キシ］フェニル］メタノン二水化物。［４,６−ジベン
ゾイルオキシ−２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピ
ロリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。
［４,６−ジペンタノイルオキシ−２−（４−ペンタノ
イルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］
［４−［２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキシ］
フェニル］メタノン塩酸塩。［４,６−ジベンジルオキ
シホルミルオキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。
［４,６−ジエチルオキシホルミルオキシ−２−（４−
エチルオキシホルミルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チ
エン−３−イル］［４−［２−（１−ピロリジニル）エ
トキシ］フェニル］メタノン。［４,６−ジ−（４−メ
トキシベンゾイルオキシ）−２−（４−（４−メトキシ
ベンゾイルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］
フェニル］メタノン塩酸塩。［４,６−ジ−２−プロパ
ノイルオキシ−２−（４−２−プロパノイルオキシフェ
ニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン二
水化物。［４,６−ジヒドロキシ−２−（４−ベンゾイ
ルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノンシトレート。
【００１５】本発明の好ましい実施態様は、［４,６−
ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタノン二水化物である。
ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］メタノン二水化物である。
【００１６】式Iの化合物は、下記：
【化７】 のように、Ring Index, The American Chemical Societ
yに従って、命名され番号が付されるベンゾ［ｂ］チオ
フェン構造の誘導体である。
yに従って、命名され番号が付されるベンゾ［ｂ］チオ
フェン構造の誘導体である。
【００１７】反応式Iは、式Ｖの化合物を製造する方法
を示す。
を示す。
【化８】
【００１８】Ｒ5およびＲ6が独立にＣ1−Ｃ6アルキルで
ある、その２−ジアルキルアミノ誘導体としての４,６
−ジアルコキシベンゾ［ｂ］チオフェン（式II）が、メ
タンスルホン酸のような強酸触媒を用いて、約２５℃〜
１５０℃の周囲温度または高温において、ジクロロエタ
ン等のような不活性溶媒中で、２−（２,４−ジアルキ
ルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジアルキルチ
オアセタミドを環化することによって製造される。この
反応は製造例２に例示されている。
ある、その２−ジアルキルアミノ誘導体としての４,６
−ジアルコキシベンゾ［ｂ］チオフェン（式II）が、メ
タンスルホン酸のような強酸触媒を用いて、約２５℃〜
１５０℃の周囲温度または高温において、ジクロロエタ
ン等のような不活性溶媒中で、２−（２,４−ジアルキ
ルフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジアルキルチ
オアセタミドを環化することによって製造される。この
反応は製造例２に例示されている。
【００１９】チオアセタミドは、２,４−ジアルコキシ
ベンゾアルデヒドを、Ｎ,Ｎ−ジアルキルチオホルメー
ト、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルチオホルメート、およ
びリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と、約−８
０℃〜−５０℃の低温において、ヘキサンのような不活
性溶媒中で、縮合させることによって製造することがで
きる。この反応は製造例１に例示されている。
ベンゾアルデヒドを、Ｎ,Ｎ−ジアルキルチオホルメー
ト、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルチオホルメート、およ
びリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と、約−８
０℃〜−５０℃の低温において、ヘキサンのような不活
性溶媒中で、縮合させることによって製造することがで
きる。この反応は製造例１に例示されている。
【００２０】２−（２,４−ジアルコキシフェニル）−
２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジアルキルチオアセタミド
を、高温（５０℃〜１５０℃）において、トルエン、ク
ロロベンゼン等のような適切な溶媒中で、式IIIの化合
物と反応させることによって、窒素含有側鎖を有する３
−アロイル官能基が、中間分子（式IV）に導入される。
式IIIのカルボニル活性成分、（Ｘ）は、クロロ、ブロ
モ、混合無水物等である。好ましいカルボニル活性成分
はクロロである。式IIIの化合物は、本発明の開示の一
部を構成する米国特許第４１３３８１４号のような文献
に記載の方法によって容易に製造することができる。こ
の合成の例が製造例３に示されている。
２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジアルキルチオアセタミド
を、高温（５０℃〜１５０℃）において、トルエン、ク
ロロベンゼン等のような適切な溶媒中で、式IIIの化合
物と反応させることによって、窒素含有側鎖を有する３
−アロイル官能基が、中間分子（式IV）に導入される。
式IIIのカルボニル活性成分、（Ｘ）は、クロロ、ブロ
モ、混合無水物等である。好ましいカルボニル活性成分
はクロロである。式IIIの化合物は、本発明の開示の一
部を構成する米国特許第４１３３８１４号のような文献
に記載の方法によって容易に製造することができる。こ
の合成の例が製造例３に示されている。
【００２１】２−フェニルアルコキシ誘導体（式V）
は、式IVの化合物を、ＴＨＦ、エーテル、またはＣＨ2
Ｃｌ2のような不活性溶媒中、０℃〜５０℃の温度で、
４−アルコキシフェニルマグネシウムブロミド（グリニ
ャール試薬）と反応させることによって、製造される。
この反応の例が製造例４に示されている。
は、式IVの化合物を、ＴＨＦ、エーテル、またはＣＨ2
Ｃｌ2のような不活性溶媒中、０℃〜５０℃の温度で、
４−アルコキシフェニルマグネシウムブロミド（グリニ
ャール試薬）と反応させることによって、製造される。
この反応の例が製造例４に示されている。
【００２２】式Iａ：
【化９】 で示される化合物は、式（V）の化合物を脱保護（脱ア
ルコキシル化）することによって製造される。そのよう
な脱保護の方法は、前記米国特許に開示されており、下
記の実施例１にも示されている。
ルコキシル化）することによって製造される。そのよう
な脱保護の方法は、前記米国特許に開示されており、下
記の実施例１にも示されている。
【００２３】式Iの化合物は、他の経路の変形からも製
造することができ（Jones,C.D;,らJ.Med.Chem.,1984,2
7,p.1057参照）、それらのルートおよび適切な変更は、
有機化学の分野における当業者に明らかであり既知であ
る。
造することができ（Jones,C.D;,らJ.Med.Chem.,1984,2
7,p.1057参照）、それらのルートおよび適切な変更は、
有機化学の分野における当業者に明らかであり既知であ
る。
【００２４】他の合成経路が下記反応式IIに示されてい
る。
る。
【化１０】
【００２５】この反応は、置換臭化フェナシル（VII）
を用いて、チオフェノール（VI）をＳ−アルキル化する
ことによって開始される。これらの反応の好ましい基質
は、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＯがＣＨ3Ｏ−である化合物
である。この反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3などのよう
な強塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、エーテル等のよう
な不活性溶媒中で行われる。反応は種々の温度（２５℃
〜１２５℃）で行われるが、温度が高いほど終了までの
時間が減少する。好ましい温度は、ＤＭＦのような好ま
しい溶媒の還流温度である。反応は通常、１〜６時間で
終了する。
を用いて、チオフェノール（VI）をＳ−アルキル化する
ことによって開始される。これらの反応の好ましい基質
は、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＯがＣＨ3Ｏ−である化合物
である。この反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3などのよう
な強塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、エーテル等のよう
な不活性溶媒中で行われる。反応は種々の温度（２５℃
〜１２５℃）で行われるが、温度が高いほど終了までの
時間が減少する。好ましい温度は、ＤＭＦのような好ま
しい溶媒の還流温度である。反応は通常、１〜６時間で
終了する。
【００２６】アリールチオエーテル（VIII）は、酸を触
媒とする熱転移によって、ベンゾ［ｂ］チオフェン（I
X）に変換される。この反応は通常、ジフェニルエーテ
ル、ハロベンゼン、キシレン等の高沸点溶媒、好ましく
はキシレン中で行われる。強酸は、トルエンスルホン
酸、硫酸等であるが、ポリ燐酸が好ましい。この反応
は、約１２０℃で行われ、６〜１８時間で終了する。
媒とする熱転移によって、ベンゾ［ｂ］チオフェン（I
X）に変換される。この反応は通常、ジフェニルエーテ
ル、ハロベンゼン、キシレン等の高沸点溶媒、好ましく
はキシレン中で行われる。強酸は、トルエンスルホン
酸、硫酸等であるが、ポリ燐酸が好ましい。この反応
は、約１２０℃で行われ、６〜１８時間で終了する。
【００２７】式IXの化合物は、標準フリーデル・クラフ
ツ条件下に、式IIIの化合物の活性カルボキシル部分を
用いて、ベンゾチオフェン核の３位においてアシル化し
てもよい。一般に、アシル化条件は、ＡｌＣｌ3、ＢＦ3
等のようなルイス酸の使用、ハロゲン化炭化水素のよう
な適切な溶媒中、０℃〜１００℃の温度である。式III
の化合物の活性カルボキシル部分は、ハロゲン化アシ
ル、混合無水物などであり、酸塩化物が好ましい。この
アシル化は、式Vの化合物を生成する。
ツ条件下に、式IIIの化合物の活性カルボキシル部分を
用いて、ベンゾチオフェン核の３位においてアシル化し
てもよい。一般に、アシル化条件は、ＡｌＣｌ3、ＢＦ3
等のようなルイス酸の使用、ハロゲン化炭化水素のよう
な適切な溶媒中、０℃〜１００℃の温度である。式III
の化合物の活性カルボキシル部分は、ハロゲン化アシ
ル、混合無水物などであり、酸塩化物が好ましい。この
アシル化は、式Vの化合物を生成する。
【００２８】式Iで示される他の好ましい化合物は、既
知の方法によって、６−、−４および/または−４'位の
ヒドロキシ部分（存在する場合）を、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ
1−Ｃ6アルキル）部分で、置換することによって製造さ
れる。本発明の開示の一部を構成する米国特許第４３５
８５９３号を参照。
知の方法によって、６−、−４および/または−４'位の
ヒドロキシ部分（存在する場合）を、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ
1−Ｃ6アルキル）部分で、置換することによって製造さ
れる。本発明の開示の一部を構成する米国特許第４３５
８５９３号を参照。
【００２９】例えば、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）基が所望される場合、式Iのモノ−、ジ−、または
トリヒドロキシ化合物を、塩化、臭化、シアン化、また
はアジ化アシルのような薬剤、または適切な無水物また
は混合無水物と反応させる。この反応は、ピリジン、ル
チジン、キノリンまたはイソキノリンのような塩基性溶
媒中で、あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、メチルピペリジン等のような第三級アミン溶媒中
で、行うのが有益である。この反応は、少なくとも１当
量の酸掃去剤（下記の場合を除く）、例えば第三級アミ
ンを添加された、エチルアセテート、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケト
ン等のような不活性溶媒中で行うこともできる。所望で
あれば、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリ
ジノピリジンのようなアシル化触媒を使用してもよい。
例えば、Haslamら,Tetrahedron,36:2409-2433(1980)を
参照。
ル）基が所望される場合、式Iのモノ−、ジ−、または
トリヒドロキシ化合物を、塩化、臭化、シアン化、また
はアジ化アシルのような薬剤、または適切な無水物また
は混合無水物と反応させる。この反応は、ピリジン、ル
チジン、キノリンまたはイソキノリンのような塩基性溶
媒中で、あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、メチルピペリジン等のような第三級アミン溶媒中
で、行うのが有益である。この反応は、少なくとも１当
量の酸掃去剤（下記の場合を除く）、例えば第三級アミ
ンを添加された、エチルアセテート、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケト
ン等のような不活性溶媒中で行うこともできる。所望で
あれば、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリ
ジノピリジンのようなアシル化触媒を使用してもよい。
例えば、Haslamら,Tetrahedron,36:2409-2433(1980)を
参照。
【００３０】反応は約−２５℃〜約１００℃の中温で行
われ、窒素ガスのような不活性雰囲気下で行われる場合
が多い。しかし、この反応を行うのは、通常、周囲温度
が適している。
われ、窒素ガスのような不活性雰囲気下で行われる場合
が多い。しかし、この反応を行うのは、通常、周囲温度
が適している。
【００３１】不活性溶媒中、適切なカルボン酸の酸触媒
反応によって、６−、−４および/または−４'−位のヒ
ドロキシ基のアシル化を行ってもよい。硫酸、ポリ燐
酸、メタンスルホン酸等のような酸触媒が使用される。
反応によって、６−、−４および/または−４'−位のヒ
ドロキシ基のアシル化を行ってもよい。硫酸、ポリ燐
酸、メタンスルホン酸等のような酸触媒が使用される。
【００３２】式Iの化合物の、前記の基Ｒ1、Ｒ2および/
またはＲ3は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタ
クロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような既知の
試薬によって形成されるエステルのような、適切な酸の
活性エステルを形成することによって供給することもで
きる。例えば、Bull.Chem.Soc.Japan,38：1979(1965)、
およびChem.Ber.,788および2024を参照。
またはＲ3は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタ
クロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような既知の
試薬によって形成されるエステルのような、適切な酸の
活性エステルを形成することによって供給することもで
きる。例えば、Bull.Chem.Soc.Japan,38：1979(1965)、
およびChem.Ber.,788および2024を参照。
【００３３】−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）部分を
供給する前記方法はそれぞれ、前記のような溶媒中で行
われる。反応の間に酸生成物を生じない方法は、当然、
反応混合物中に酸掃去剤を使用することを必要としな
い。ヒドロキシル官能基を保護および脱保護することに
関連して、他の方法が、この分野において既知である
（例えば、J.W.Barton,「Protective Groups in Organi
c Chemistry」,J.G.W.McOmie(ed.),Plenum Press, New
York,NY,1973,Chapter2,およびT.W.Green,「Protective
Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Son
s, New York,NY,1981,Chapter7を参照）。フェノールの
誘導化の例が、本発明の開示の一部を構成する米国特許
第５３９３７６３号に示されている。
供給する前記方法はそれぞれ、前記のような溶媒中で行
われる。反応の間に酸生成物を生じない方法は、当然、
反応混合物中に酸掃去剤を使用することを必要としな
い。ヒドロキシル官能基を保護および脱保護することに
関連して、他の方法が、この分野において既知である
（例えば、J.W.Barton,「Protective Groups in Organi
c Chemistry」,J.G.W.McOmie(ed.),Plenum Press, New
York,NY,1973,Chapter2,およびT.W.Green,「Protective
Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Son
s, New York,NY,1981,Chapter7を参照）。フェノールの
誘導化の例が、本発明の開示の一部を構成する米国特許
第５３９３７６３号に示されている。
【００３４】製造例１ Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（２,４−ジメトキシフェニル）
−２−ヒドロキシチオアセタミド リチルムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（８０mmol）
のＴＨＦ溶液１１０ｍＬを、ｎ−ブチルリチウム（５０
ｍＬ、８０mmol）およびジイソプロピルアミン（１１.
２ｍＬ、８０mmol）の１.６Ｍヘキサン溶液から、−１
０℃で造り、次に、−７８℃に冷却した。２,４−ジメ
トキシベンズアルデヒド（１２ｇ、７２mmol）および
Ｎ,Ｎ−ジメチルチオホルムアミド（６.８ｍＬ、８０mm
ol）の溶液５０ｍＬを、０℃に冷却し、温度を−７０℃
未満に維持する速度で、前記の−７８℃ＬＤＡ溶液に加
えた。反応混合物を−７５℃で２.５時間攪拌し、０℃
に温め、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで
３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を集め、ブラインで洗
い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、Ｅｔ2Ｏ/石油エ
ーテルですり砕き、濾過し、真空乾燥して、生成物８.
４ｇ（４６％収率）を得た。 ｍｐ １３９℃〜１４０℃；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ｄ ３.０５（ｓ,３Ｈ,Ｎ
ＣＨ3）、３.５０（ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3）、３.８０（ｓ,
３Ｈ,ＯＣＨ3）、３.８９（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、５.１
９−５.２１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ,ＯＨ）、５.７２−
５.７４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ,ＣＨ）、６.４３−６.４
７（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）、７.２４（ｓ,１Ｈ,ＡｒＨ）； ＭＳ（ＦＤ）２５５（Ｍ+）。 分析 Ｃ12Ｈ17ＮＯ3Ｓとしての計算値：Ｃ,５６.４
５；Ｈ,６.７１；Ｎ,５.４９、 実測値：Ｃ,５６.６４；Ｈ,６.４９；Ｎ,５.５９。
−２−ヒドロキシチオアセタミド リチルムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（８０mmol）
のＴＨＦ溶液１１０ｍＬを、ｎ−ブチルリチウム（５０
ｍＬ、８０mmol）およびジイソプロピルアミン（１１.
２ｍＬ、８０mmol）の１.６Ｍヘキサン溶液から、−１
０℃で造り、次に、−７８℃に冷却した。２,４−ジメ
トキシベンズアルデヒド（１２ｇ、７２mmol）および
Ｎ,Ｎ−ジメチルチオホルムアミド（６.８ｍＬ、８０mm
ol）の溶液５０ｍＬを、０℃に冷却し、温度を−７０℃
未満に維持する速度で、前記の−７８℃ＬＤＡ溶液に加
えた。反応混合物を−７５℃で２.５時間攪拌し、０℃
に温め、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで
３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を集め、ブラインで洗
い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、Ｅｔ2Ｏ/石油エ
ーテルですり砕き、濾過し、真空乾燥して、生成物８.
４ｇ（４６％収率）を得た。 ｍｐ １３９℃〜１４０℃；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ｄ ３.０５（ｓ,３Ｈ,Ｎ
ＣＨ3）、３.５０（ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3）、３.８０（ｓ,
３Ｈ,ＯＣＨ3）、３.８９（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、５.１
９−５.２１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ,ＯＨ）、５.７２−
５.７４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ,ＣＨ）、６.４３−６.４
７（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）、７.２４（ｓ,１Ｈ,ＡｒＨ）； ＭＳ（ＦＤ）２５５（Ｍ+）。 分析 Ｃ12Ｈ17ＮＯ3Ｓとしての計算値：Ｃ,５６.４
５；Ｈ,６.７１；Ｎ,５.４９、 実測値：Ｃ,５６.６４；Ｈ,６.４９；Ｎ,５.５９。
【００３５】製造例２ ２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−４,６−ジメトキシベンゾ
チオフェン メタンスルホン酸（２.８ｍＬ、２０mmol）を、Ｎ,Ｎ−
ジメチル−２−（４,６−ジメトキシフェニル）−２−
ヒドロキシチオアセタミド（２.５ｇ、１０mmol）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2溶液１５０ｍＬに分けて加え、周囲温度で２時
間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液/氷に
注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を集め、
ブラインで洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗
生成物を、分取クロマトグラフィーで精製（ＥｔＯＡｃ
/ヘキサン勾配）して、静置によって凝固する清澄な油
として、生成物１.６ｇ（７０％収率）を得た。 ｍｐ ７０℃〜７３℃；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２.９７（ｓ,６Ｈ,ＮＣ
Ｈ3）、３.８４（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、３.９１（ｓ,３
Ｈ,ＯＣＨ3）、６.０９（ｓ,１Ｈ,ＡｒＨ）、６.４０
（ｓ,１Ｈ,ＡｒＨ）、６.７７（ｓ,１Ｈ,ＡｒＨ）； ＭＳ（ＦＤ）２３７（Ｍ+）。 分析 Ｃ12Ｈ15ＮＯ2Ｓとしての計算値：Ｃ,６０.７
３；Ｈ,６.３７；Ｎ,５.９０、 実測値：Ｃ,６０.８０；Ｈ,６.３６；Ｎ,５.８４。
チオフェン メタンスルホン酸（２.８ｍＬ、２０mmol）を、Ｎ,Ｎ−
ジメチル−２−（４,６−ジメトキシフェニル）−２−
ヒドロキシチオアセタミド（２.５ｇ、１０mmol）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2溶液１５０ｍＬに分けて加え、周囲温度で２時
間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液/氷に
注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を集め、
ブラインで洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗
生成物を、分取クロマトグラフィーで精製（ＥｔＯＡｃ
/ヘキサン勾配）して、静置によって凝固する清澄な油
として、生成物１.６ｇ（７０％収率）を得た。 ｍｐ ７０℃〜７３℃；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２.９７（ｓ,６Ｈ,ＮＣ
Ｈ3）、３.８４（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、３.９１（ｓ,３
Ｈ,ＯＣＨ3）、６.０９（ｓ,１Ｈ,ＡｒＨ）、６.４０
（ｓ,１Ｈ,ＡｒＨ）、６.７７（ｓ,１Ｈ,ＡｒＨ）； ＭＳ（ＦＤ）２３７（Ｍ+）。 分析 Ｃ12Ｈ15ＮＯ2Ｓとしての計算値：Ｃ,６０.７
３；Ｈ,６.３７；Ｎ,５.９０、 実測値：Ｃ,６０.８０；Ｈ,６.３６；Ｎ,５.８４。
【００３６】製造例３ ［４,６−ジメトキシ−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル]［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン クロロベンゼン２００ｍＬ中の、２−ジメチルアミノ−
４,６−メトキシベンゾチオフェン（２.９ｇ、１２mmo
l）および４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］
ベンゾイルクロリドヒドロクロリド（４ｇ、１３mmol）
の混合物を、１００℃〜１０５℃で、２０時間攪拌し、
冷却し、濃縮し、Ｅｔ2Ｏですり砕き、濾過し、真空乾
燥して、粗塩酸塩を黄色固形物として得た。この物質を
ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でスラリーにし、ＣＨ2Ｃｌ2
で３回抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を集め、ブラインで洗
い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色ガム２.７
ｇ（４７％収率）を得、さらに精製することなく次の段
階に使用した。質量分析およびＮＭＲは、このガムが所
望の生成物であることを示した：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１.４４−１.６２（comp、６
Ｈ,ピペリジン）、２.５０（ｂｓ,４Ｈ,ピペリジン）、
２.７６−２.７８（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2Ｎ）、２.８１（ｓ,
６Ｈ,ＮＣＨ3）、３.４１（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、３.８
２（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、４.１２−４.１５（ｍ,２Ｈ，
ＯＣＨ2）、６.２７（ｍ,１Ｈ,ＡｒＨ）、６.７８（ｓ,
１Ｈ,ＡｒＨ）、６.８６−６.８９（ｍ,２Ｈ,Ａｒ
Ｈ）、７.８０−７.８２（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）； ＭＳ（ＦＤ）４６８（Ｍ＋）。
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル]［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン クロロベンゼン２００ｍＬ中の、２−ジメチルアミノ−
４,６−メトキシベンゾチオフェン（２.９ｇ、１２mmo
l）および４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］
ベンゾイルクロリドヒドロクロリド（４ｇ、１３mmol）
の混合物を、１００℃〜１０５℃で、２０時間攪拌し、
冷却し、濃縮し、Ｅｔ2Ｏですり砕き、濾過し、真空乾
燥して、粗塩酸塩を黄色固形物として得た。この物質を
ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でスラリーにし、ＣＨ2Ｃｌ2
で３回抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を集め、ブラインで洗
い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色ガム２.７
ｇ（４７％収率）を得、さらに精製することなく次の段
階に使用した。質量分析およびＮＭＲは、このガムが所
望の生成物であることを示した：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１.４４−１.６２（comp、６
Ｈ,ピペリジン）、２.５０（ｂｓ,４Ｈ,ピペリジン）、
２.７６−２.７８（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2Ｎ）、２.８１（ｓ,
６Ｈ,ＮＣＨ3）、３.４１（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、３.８
２（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、４.１２−４.１５（ｍ,２Ｈ，
ＯＣＨ2）、６.２７（ｍ,１Ｈ,ＡｒＨ）、６.７８（ｓ,
１Ｈ,ＡｒＨ）、６.８６−６.８９（ｍ,２Ｈ,Ａｒ
Ｈ）、７.８０−７.８２（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）； ＭＳ（ＦＤ）４６８（Ｍ＋）。
【００３７】製造例４ ［４,６−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル]［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ＴＨＦ１０ｍＬ中の、マグネシウム削り屑（０.２６
ｇ、１０mmol）および４−ブロモアニソール（１.２ｍ
Ｌ、１０mmol）の混合物を、攪拌し、マグネシウムが使
い切られるまで超音波をあてて、４−メトキシフェニル
マグネシウムブロミドの１Ｍ ＴＨＦ溶液を得た。２−
ジメチルアミノ−４,６−ジメトキシベンゾチオフェン
（０.７ｇ、１.５mmol）のＴＨＦ溶液２０ｍＬを、０℃
で攪拌しつつ、４−メトキシフェニルマグネシウムブロ
ミド（１０ｍＬ、１０mmol）の１ＭＴＨＦ溶液を分けて
加えた。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１.５
時間攪拌し、再冷却し、氷水で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で３
回抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を集め、ブラインで洗い、
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、分取クロマトグラフィ
ーで精製し（ＥｔＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2勾配）、Ｅｔ2Ｏ/石
油エーテルですり砕き、濾過し、真空乾燥して、生成物
０.７ｇ（８８％収率）を得た。 ｍｐ １０８℃〜１１０℃；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １.４４−１.６３（comp,
６Ｈ,ピペリジン）、２.４９（ｂｓ,４Ｈ,ピペリジ
ン）、２.７３−２.７７（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2Ｎ）、３.５２
（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、３.７５（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、
３.８７（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、４.０８−４.１２（ｍ,
２Ｈ,ＯＣＨ2）、６.３３（ｓ,１Ｈ,ＡｒＨ）、６.７８
−６.８８（ｍ,４Ｈ,ＡｒＨ）、６.９１（ｓ,１Ｈ,Ａｒ
Ｈ）、７.４０−７.４３（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）、７.７５
−７.７８（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）； ＭＳ（ＦＤ）５３１（Ｍ+）。 分析 Ｃ31Ｈ33ＮＯ5Ｓとしての計算値：Ｃ、６９.９
９；Ｈ、６.２４；Ｎ、２.５３、 実測値：Ｃ、７０.０３；Ｈ、６.２６；Ｎ、２.６３。
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル]［４−［２−（１−ピ
ペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン ＴＨＦ１０ｍＬ中の、マグネシウム削り屑（０.２６
ｇ、１０mmol）および４−ブロモアニソール（１.２ｍ
Ｌ、１０mmol）の混合物を、攪拌し、マグネシウムが使
い切られるまで超音波をあてて、４−メトキシフェニル
マグネシウムブロミドの１Ｍ ＴＨＦ溶液を得た。２−
ジメチルアミノ−４,６−ジメトキシベンゾチオフェン
（０.７ｇ、１.５mmol）のＴＨＦ溶液２０ｍＬを、０℃
で攪拌しつつ、４−メトキシフェニルマグネシウムブロ
ミド（１０ｍＬ、１０mmol）の１ＭＴＨＦ溶液を分けて
加えた。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１.５
時間攪拌し、再冷却し、氷水で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で３
回抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を集め、ブラインで洗い、
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、分取クロマトグラフィ
ーで精製し（ＥｔＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2勾配）、Ｅｔ2Ｏ/石
油エーテルですり砕き、濾過し、真空乾燥して、生成物
０.７ｇ（８８％収率）を得た。 ｍｐ １０８℃〜１１０℃；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １.４４−１.６３（comp,
６Ｈ,ピペリジン）、２.４９（ｂｓ,４Ｈ,ピペリジ
ン）、２.７３−２.７７（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2Ｎ）、３.５２
（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、３.７５（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、
３.８７（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3）、４.０８−４.１２（ｍ,
２Ｈ,ＯＣＨ2）、６.３３（ｓ,１Ｈ,ＡｒＨ）、６.７８
−６.８８（ｍ,４Ｈ,ＡｒＨ）、６.９１（ｓ,１Ｈ,Ａｒ
Ｈ）、７.４０−７.４３（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）、７.７５
−７.７８（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）； ＭＳ（ＦＤ）５３１（Ｍ+）。 分析 Ｃ31Ｈ33ＮＯ5Ｓとしての計算値：Ｃ、６９.９
９；Ｈ、６.２４；Ｎ、２.５３、 実測値：Ｃ、７０.０３；Ｈ、６.２６；Ｎ、２.６３。
【００３８】実施例１ ［４,６−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル]［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン二水化
物 ４,６−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン（４.８ｇ、
９mmol）のＭｅＯＨ溶液２０ｍＬを０℃で攪拌しつつ、
ＨＣｌで飽和されたＭｅＯＨ １０ｍＬを加え、次に、
１５分間攪拌し、濃縮し、Ｅｔ2Ｏでスラリーにし、濃
縮して、塩酸塩を泡として得た。ＨＣｌ塩（５ｇ、９mm
ol）のジクロロエタン（ＤＣＥ）溶液５０ｍＬを０℃で
攪拌しつつ、５.５Ｍ ＢＣｌ3/ＤＣＥ溶液（７ｍＬ、３
８mmol）を分けて加え、フラスコに栓をし、反応混合物
を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を、０℃
で、ＭｅＯＨ １０ｍＬを用いて急冷し、ＮａＨＣＯ3飽
和水溶液/氷に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2抽出物を集め、ブラインで洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ
4）、濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製し（Ｅｔ
ＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2勾配）、ＥｔＯＨ/Ｅｔ2Ｏですり砕
き、濾過し、真空乾燥して、生成物２.９ｇ（６３％収
率）を二水化物として得た。 ｍｐ １５１℃〜１５５℃；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １.３１−１.５５（comp,
６Ｈ,ピペリジン）、２.２１（ｂｓ,４Ｈ,ピペリジ
ン）、２.５５−２.６０（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2Ｎ）、３.３０
（ｂｓ,４Ｈ,Ｈ2Ｏ）、４.０５−４.１１（ｍ,２Ｈ,Ｏ
ＣＨ2）、６.２０（ｓ,１Ｈ,ＡｒＨ）、６.６５−６.７
５（ｍ,３Ｈ,ＡｒＨ）、６.８８−６.９４（ｍ,２Ｈ,Ａ
ｒＨ）、７.１５−７.２０（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）、７.５
５−７.６０（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）、９.５５（ｂｓ,１Ｈ,
ＡｒＯＨ）、９.７０（ｂｓ,２Ｈ,ＡｒＯＨ）； ＭＳ（ＦＤ）４８９（Ｍ＋）。 分析 Ｃ28Ｈ27ＮＯ5Ｓ・２Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ、
６３.９８；Ｈ、５.９４；Ｎ、２.６６、 実測値：Ｃ、６３.４９；Ｈ、５.７０；Ｎ、２.６２。
ル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル]［４−［２−（１
−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタノン二水化
物 ４,６−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベ
ンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］メタノン（４.８ｇ、
９mmol）のＭｅＯＨ溶液２０ｍＬを０℃で攪拌しつつ、
ＨＣｌで飽和されたＭｅＯＨ １０ｍＬを加え、次に、
１５分間攪拌し、濃縮し、Ｅｔ2Ｏでスラリーにし、濃
縮して、塩酸塩を泡として得た。ＨＣｌ塩（５ｇ、９mm
ol）のジクロロエタン（ＤＣＥ）溶液５０ｍＬを０℃で
攪拌しつつ、５.５Ｍ ＢＣｌ3/ＤＣＥ溶液（７ｍＬ、３
８mmol）を分けて加え、フラスコに栓をし、反応混合物
を周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物を、０℃
で、ＭｅＯＨ １０ｍＬを用いて急冷し、ＮａＨＣＯ3飽
和水溶液/氷に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2抽出物を集め、ブラインで洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ
4）、濃縮し、分取クロマトグラフィーで精製し（Ｅｔ
ＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2勾配）、ＥｔＯＨ/Ｅｔ2Ｏですり砕
き、濾過し、真空乾燥して、生成物２.９ｇ（６３％収
率）を二水化物として得た。 ｍｐ １５１℃〜１５５℃；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １.３１−１.５５（comp,
６Ｈ,ピペリジン）、２.２１（ｂｓ,４Ｈ,ピペリジ
ン）、２.５５−２.６０（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2Ｎ）、３.３０
（ｂｓ,４Ｈ,Ｈ2Ｏ）、４.０５−４.１１（ｍ,２Ｈ,Ｏ
ＣＨ2）、６.２０（ｓ,１Ｈ,ＡｒＨ）、６.６５−６.７
５（ｍ,３Ｈ,ＡｒＨ）、６.８８−６.９４（ｍ,２Ｈ,Ａ
ｒＨ）、７.１５−７.２０（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）、７.５
５−７.６０（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）、９.５５（ｂｓ,１Ｈ,
ＡｒＯＨ）、９.７０（ｂｓ,２Ｈ,ＡｒＯＨ）； ＭＳ（ＦＤ）４８９（Ｍ＋）。 分析 Ｃ28Ｈ27ＮＯ5Ｓ・２Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ、
６３.９８；Ｈ、５.９４；Ｎ、２.６６、 実測値：Ｃ、６３.４９；Ｈ、５.７０；Ｎ、２.６２。
【００３９】本発明の方法に使用される化合物は、広範
囲の有機および無機酸と共に医薬的に許容される酸性塩
を形成し、薬化学において使用されることが多い生理学
的に許容される塩を包含する。そのような塩も本発明の
一部に含まれる。そのような塩を形成するために使用さ
れる典型的な無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、次燐酸等を包含する。脂肪
族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、
ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカンニ酸、
芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のような有機
酸から誘導される塩も使用することができる。そのよう
な医薬的に許容される塩は、従って、酢酸塩、フェニル
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコル
ビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、くえん酸塩、蟻酸塩、
フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマ
レイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、
ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、フ
タル酸塩、テレフタル酸塩、燐酸塩、モノ水素燐酸塩、
ジ水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピオール
酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリ
チル酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェ
ニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等を包含する。
好ましい塩は、塩酸塩である。
囲の有機および無機酸と共に医薬的に許容される酸性塩
を形成し、薬化学において使用されることが多い生理学
的に許容される塩を包含する。そのような塩も本発明の
一部に含まれる。そのような塩を形成するために使用さ
れる典型的な無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、次燐酸等を包含する。脂肪
族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、
ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカンニ酸、
芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のような有機
酸から誘導される塩も使用することができる。そのよう
な医薬的に許容される塩は、従って、酢酸塩、フェニル
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコル
ビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、くえん酸塩、蟻酸塩、
フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマ
レイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、
ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、フ
タル酸塩、テレフタル酸塩、燐酸塩、モノ水素燐酸塩、
ジ水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、プロピオール
酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリ
チル酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェ
ニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等を包含する。
好ましい塩は、塩酸塩である。
【００４０】医薬的に許容される酸付加塩は一般に、式
Iの化合物を、等モル量または過剰量の酸と反応させる
ことによって形成される。反応物は一般に、ジエチルエ
ーテルまたはベンゼンのような相互溶媒中で合わされ
る。塩は一般に、約１時間〜１０日で溶液から沈殿し、
濾過によって単離することもでき、または溶媒を通常の
手段によって除去することもできる。
Iの化合物を、等モル量または過剰量の酸と反応させる
ことによって形成される。反応物は一般に、ジエチルエ
ーテルまたはベンゼンのような相互溶媒中で合わされ
る。塩は一般に、約１時間〜１０日で溶液から沈殿し、
濾過によって単離することもでき、または溶媒を通常の
手段によって除去することもできる。
【００４１】医薬的に許容される塩は一般に、それらが
誘導される化合物と比較して、高い溶解性を有し、従っ
て、液体または乳濁液として処方するのが容易であるこ
とが多い。
誘導される化合物と比較して、高い溶解性を有し、従っ
て、液体または乳濁液として処方するのが容易であるこ
とが多い。
【００４２】医薬製剤は、この分野において既知の方法
によって製造することができる。例えば、化合物を、通
常の賦形剤、稀釈剤または担体とともに処方し、錠剤、
カプセル剤、懸濁剤、散剤等の形態にすることができ
る。そのような製剤に適している賦形剤、稀釈剤および
担体の例は、下記のものを包含する：充填剤および増量
剤、例えば、澱粉、砂糖、マンニトール、および珪素誘
導体（silicic derivatives）； 結合剤、例えば、カル
ボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、
アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリド
ン；加湿剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、
炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、
例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、第四級アン
モニウム化合物；界面活性剤、例えば、セチルアルコー
ル、モノステアリン酸グリセロール；吸着担体（adsorp
tive carriers）、例えば、カオリンおよびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチレン
グリコール。
によって製造することができる。例えば、化合物を、通
常の賦形剤、稀釈剤または担体とともに処方し、錠剤、
カプセル剤、懸濁剤、散剤等の形態にすることができ
る。そのような製剤に適している賦形剤、稀釈剤および
担体の例は、下記のものを包含する：充填剤および増量
剤、例えば、澱粉、砂糖、マンニトール、および珪素誘
導体（silicic derivatives）； 結合剤、例えば、カル
ボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、
アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリド
ン；加湿剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、
炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、
例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、第四級アン
モニウム化合物；界面活性剤、例えば、セチルアルコー
ル、モノステアリン酸グリセロール；吸着担体（adsorp
tive carriers）、例えば、カオリンおよびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチレン
グリコール。
【００４３】この化合物は、通常の経口投与のためのエ
リキシル剤または溶剤として、あるいは、例えば、筋肉
内、皮下または静脈経路による非経口投与に適した溶剤
として、処方することができる。さらに、この化合物
は、遅延放出投与形態などのような形態に処方するのに
も、非常に適している。製剤は、腸管の特定部位だけ
に、またはその部位に選択的に、できれば時間をかけ
て、活性成分を放出するように構成することができる。
被膜、エンベロープ、および保護マトリックスを、例え
ば、ポリマー物質または蝋から造ることができる。
リキシル剤または溶剤として、あるいは、例えば、筋肉
内、皮下または静脈経路による非経口投与に適した溶剤
として、処方することができる。さらに、この化合物
は、遅延放出投与形態などのような形態に処方するのに
も、非常に適している。製剤は、腸管の特定部位だけ
に、またはその部位に選択的に、できれば時間をかけ
て、活性成分を放出するように構成することができる。
被膜、エンベロープ、および保護マトリックスを、例え
ば、ポリマー物質または蝋から造ることができる。
【００４４】ＰＡＩ−１を阻害するために必要とされ
る、または本明細書に記載の他のいずれかの用途に必要
とされる、本発明による、式Iの化合物の特定用量は、
症状の重さ、投与経路、および担当の医師によって決定
される関連要素に依存する。一般に、許容される有効な
日用量は、約０.１〜約１０００ｍｇ/日であり、より一
般的には、約５０〜約２００ｍｇ/日である。そのよう
な用量が、それを必要とする患者に１日当たり１回〜約
３回投与され、ＰＡＩ−１を有効に阻害するため、また
は本明細書に記載の他のいずれかの用途のために、必要
ならば、それよりも多い回数で、投与される。
る、または本明細書に記載の他のいずれかの用途に必要
とされる、本発明による、式Iの化合物の特定用量は、
症状の重さ、投与経路、および担当の医師によって決定
される関連要素に依存する。一般に、許容される有効な
日用量は、約０.１〜約１０００ｍｇ/日であり、より一
般的には、約５０〜約２００ｍｇ/日である。そのよう
な用量が、それを必要とする患者に１日当たり１回〜約
３回投与され、ＰＡＩ−１を有効に阻害するため、また
は本明細書に記載の他のいずれかの用途のために、必要
ならば、それよりも多い回数で、投与される。
【００４５】処方 下記処方例において、「活性成分」とは式Iの化合物を
意味する。処方１： ゼラチンカプセル剤 硬質ゼラチンカプセル剤を下記のものを用いて製造す
る：成分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ 澱粉、ＮＦ ０−６５０ 澱粉流動粉末 ０−６５０シリコーン 液体350センチストーク ０−１５ 上記成分をブレンドし、Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.篩に
かけ、硬質ゼラチンカプセルに封入する。
意味する。処方１： ゼラチンカプセル剤 硬質ゼラチンカプセル剤を下記のものを用いて製造す
る：成分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ 澱粉、ＮＦ ０−６５０ 澱粉流動粉末 ０−６５０シリコーン 液体350センチストーク ０−１５ 上記成分をブレンドし、Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.篩に
かけ、硬質ゼラチンカプセルに封入する。
【００４６】前記の特定の処方は、与えられる妥当な変
動に応じて変化させてもよい。
動に応じて変化させてもよい。
【００４７】下記の成分を用いて、錠剤製剤を製造す
る：処方２： 錠剤成分 量（mg/錠剤） 活性成分 ０.１−１０００ セルロース、微晶質 ０−６５０ 二酸化珪素、ヒュームド ０−６５０ ステアリン酸 ０−１５ 上記成分をブレンドし、圧縮して、錠剤を形成する。
る：処方２： 錠剤成分 量（mg/錠剤） 活性成分 ０.１−１０００ セルロース、微晶質 ０−６５０ 二酸化珪素、ヒュームド ０−６５０ ステアリン酸 ０−１５ 上記成分をブレンドし、圧縮して、錠剤を形成する。
【００４８】または、０.１〜１０００ｍｇの活性成分
をそれぞれ含有する錠剤を、下記のように製造する：処方３ ： 錠剤 成分 量（mg/錠剤） 活性成分 ０.１−１０００ 澱粉 ４５ セルロース、微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン ４ （１０％素溶液） ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １
をそれぞれ含有する錠剤を、下記のように製造する：処方３ ： 錠剤 成分 量（mg/錠剤） 活性成分 ０.１−１０００ 澱粉 ４５ セルロース、微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン ４ （１０％素溶液） ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １
【００４９】活性成分、澱粉、およびセルロースを、Ｎ
ｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.篩にかけ、充分に混合する。得
られる粉末に、ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、
次に、Ｎｏ.１４メッシュＵ.Ｓ.篩にかける。このよう
にして製造された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、Ｎ
ｏ.１８メッシュＵ.Ｓ.篩にかける。次に、予めＮｏ.６
０ Ｕ.Ｓ.篩にかけておいた、ナトリウムカルボキシメ
チル澱粉、ステアリン酸マグネシウム、およびタルク
を、顆粒に加え、混合後、錠剤成形機で圧縮して錠剤を
得た。
ｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.篩にかけ、充分に混合する。得
られる粉末に、ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、
次に、Ｎｏ.１４メッシュＵ.Ｓ.篩にかける。このよう
にして製造された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、Ｎ
ｏ.１８メッシュＵ.Ｓ.篩にかける。次に、予めＮｏ.６
０ Ｕ.Ｓ.篩にかけておいた、ナトリウムカルボキシメ
チル澱粉、ステアリン酸マグネシウム、およびタルク
を、顆粒に加え、混合後、錠剤成形機で圧縮して錠剤を
得た。
【００５０】５ｍＬ当たり０.１〜１０００ｍｇの薬剤
をそれぞれ含有する懸濁剤を、下記のように製造する。処方４ ： 懸濁剤 成分 量（mg/５ｍＬ） 活性成分 ０.１−１０００ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０.１０ｍＬ 香味料 必要量 着色料 必要量 精製水 ５ｍＬに達するまで
をそれぞれ含有する懸濁剤を、下記のように製造する。処方４ ： 懸濁剤 成分 量（mg/５ｍＬ） 活性成分 ０.１−１０００ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０.１０ｍＬ 香味料 必要量 着色料 必要量 精製水 ５ｍＬに達するまで
【００５１】薬剤をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.篩にか
け、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロ
ップと混合して、なめらかなペーストを形成する。安息
香酸溶液、香味料、および着色料をいくらかの水で稀釈
し、攪拌しつつ加える。次に、充分な水を加えて、必要
容量を製造する。
け、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロ
ップと混合して、なめらかなペーストを形成する。安息
香酸溶液、香味料、および着色料をいくらかの水で稀釈
し、攪拌しつつ加える。次に、充分な水を加えて、必要
容量を製造する。
【００５２】ＰＡＩ−１を阻害する化合物の有効性を示
すために、下記実験を行った。
すために、下記実験を行った。
【００５３】内皮細胞ＰＡＩ−１アッセイ ２％ＦＢＳを補足されたClonetics内皮細胞成長培地
（ＥＧＭ）中のヒト内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、１穴当
たり１ｘ１０4含む、９６穴組織培養プレートを準備し
た。３７℃で一夜培養後、化合物１（Ｒ1、Ｒ2、および
Ｒ3がヒドロキシであり、Ｒ4がピペリジニルである）を
含むまたは含まない、および１ｎＭ ＩＬ−１−βを含
むまたは含まない、無血清培地（ＤＭＥＭ/Ｆ−１２培
地、２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５０μｇ/ｍｌ
ゲンタマイシン、１μｇ/ｍｌヒトトランスフェリンお
よび１μｇ/ｍｌウシインシュリン）で、培地を置き換
えた。３７℃で一夜培養後、Imubind Plasma PAI-1 ELI
SA（American Diagnostic Inc. #822/1S）を用いて、分
泌されたＰＡＩ−１に関して、培養基サンプルを分析し
た。
（ＥＧＭ）中のヒト内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、１穴当
たり１ｘ１０4含む、９６穴組織培養プレートを準備し
た。３７℃で一夜培養後、化合物１（Ｒ1、Ｒ2、および
Ｒ3がヒドロキシであり、Ｒ4がピペリジニルである）を
含むまたは含まない、および１ｎＭ ＩＬ−１−βを含
むまたは含まない、無血清培地（ＤＭＥＭ/Ｆ−１２培
地、２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５０μｇ/ｍｌ
ゲンタマイシン、１μｇ/ｍｌヒトトランスフェリンお
よび１μｇ/ｍｌウシインシュリン）で、培地を置き換
えた。３７℃で一夜培養後、Imubind Plasma PAI-1 ELI
SA（American Diagnostic Inc. #822/1S）を用いて、分
泌されたＰＡＩ−１に関して、培養基サンプルを分析し
た。
【００５４】結果 ヒト臍血管内皮細胞（HUVEC）を、ＩＬ−１によるＰＡ
Ｉ−１の誘発と同時に、化合物１（実施例I）で処理し
た。商業的供給源（Clonetics）から入手した細胞の数
ロットを用いた最初の実験においては、すべてのロット
が１７−βエストラジオールに反応性であるわけではな
いことを我々は見い出し、従って、ＰＡＩ−１分泌への
化合物１の効果を求める実験に、それらを使用しなかっ
た。表１に示すように、エストロゲン応答線（estrogen
-responsive line）を用いて、ＩＬ−１によるＰＡＩ−
１の誘発を化合物１が有意に減少させることを、我々は
見い出した。化合物１が、活性内皮細胞からのＰＡＩ−
１の誘発に対する強力な阻害剤であること、および、そ
の結果として、心臓保護効果を有すること、即ち、繊維
素溶解潜在能力を高めることによって心臓血管障害の発
生を減少させることを、これらのデータは示している。
さらに、ＰＡＩ−１の減少に対する、化合物１のポジテ
ィブ効果は、高レベルが病理と関連する症状において、
急性的および慢性的使用法を提供し、または、そのよう
な病理学的症状を防止するために使用することもでき
る。
Ｉ−１の誘発と同時に、化合物１（実施例I）で処理し
た。商業的供給源（Clonetics）から入手した細胞の数
ロットを用いた最初の実験においては、すべてのロット
が１７−βエストラジオールに反応性であるわけではな
いことを我々は見い出し、従って、ＰＡＩ−１分泌への
化合物１の効果を求める実験に、それらを使用しなかっ
た。表１に示すように、エストロゲン応答線（estrogen
-responsive line）を用いて、ＩＬ−１によるＰＡＩ−
１の誘発を化合物１が有意に減少させることを、我々は
見い出した。化合物１が、活性内皮細胞からのＰＡＩ−
１の誘発に対する強力な阻害剤であること、および、そ
の結果として、心臓保護効果を有すること、即ち、繊維
素溶解潜在能力を高めることによって心臓血管障害の発
生を減少させることを、これらのデータは示している。
さらに、ＰＡＩ−１の減少に対する、化合物１のポジテ
ィブ効果は、高レベルが病理と関連する症状において、
急性的および慢性的使用法を提供し、または、そのよう
な病理学的症状を防止するために使用することもでき
る。
【００５５】
【表１】 ヒト内皮細胞からのＰＡＩ−１分泌に対する化合物１の効果 処理 IL-1のPAI-1誘発％ 対照標準 ＋/−SE* IL-1対照標準 １００ IL-1＆１nM化合物１ ４２ ＋/−９ IL-1＆１０nM化合物１ １４ ＋/−５ *（薬剤処理−対照標準）／（IL-1処理−対照標準）ｘ１００％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＥＥ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＥＥ 31/445 31/445 (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ウエスト・725・サウス1663 番 (72)発明者 ブライアン・ウィリアム・グリネル アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・セブンティフ ァースト・ストリート3625番 (72)発明者 マーク・アラン・リチャードソン アメリカ合衆国47408インディアナ州ブル ーミントン、ノース・テムズ・ドライブ 7811番
Claims (10)
- 【請求項１】 式I： 【化１】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立に、−ＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ1−
Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）、−ＯＣＯ−Ａｒ［Ａｒはフェニルまたは置換フェ
ニルである]、または−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−フェニルであ
る；およびＲ4は、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニ
ル、またはＮ−ヘキサメチレンイミノである］で示され
る化合物、あるいは医薬的に許容されるそれらの塩また
は溶媒化物。 - 【請求項２】 ［４,６−ジヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］
［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニ
ル］メタノン二水化物である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 式II： 【化２】 ［式中、Ｒ5およびＲ6は独立にＣ1−Ｃ6アルキルであ
る］で示される化合物、あるいはその塩または溶媒化
物。 - 【請求項４】 ２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−４,６−ジ
メトキシベンゾ［ｂ］チオフェンである請求項３に記載
の化合物。 - 【請求項５】 式IV： 【化３】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記と同意義である］で
示される化合物、あるいはその塩または溶媒化物。 - 【請求項６】 ［４,６−ジメトキシ−２−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−
［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］メタ
ノンである請求項５に記載の化合物。 - 【請求項７】 ヒトにおいて、ＰＡＩ−１またはそれに
関連する病理学的症状を阻害する、請求項１に記載の式
Iの化合物の使用法。 - 【請求項８】 前記化合物が、［４,６−ジヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン
−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキ
シ］フェニル］メタノン二水化物である請求項７に記載
の使用法。 - 【請求項９】 請求項１に記載の式Iの化合物、および
１種またはそれ以上の稀釈剤、賦形剤または担体を含ん
で成る医薬製剤。 - 【請求項１０】 ヒトにおいて、プラスミノーゲンアク
チベーターの病理学的作用を延長させる請求項１に記載
の式Iの化合物の使用法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2178896P | 1996-07-15 | 1996-07-15 | |
| US60/021788 | 1996-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1067774A true JPH1067774A (ja) | 1998-03-10 |
Family
ID=21806155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9188233A Withdrawn JPH1067774A (ja) | 1996-07-15 | 1997-07-14 | ベンゾチオフェン化合物ならびにその使用法および製剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5948795A (ja) |
| EP (1) | EP0819687B1 (ja) |
| JP (1) | JPH1067774A (ja) |
| AT (1) | ATE199717T1 (ja) |
| CA (1) | CA2207141A1 (ja) |
| DE (1) | DE69704235T2 (ja) |
| DK (1) | DK0819687T3 (ja) |
| ES (1) | ES2155655T3 (ja) |
| GR (1) | GR3035981T3 (ja) |
| PT (1) | PT819687E (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004534825A (ja) * | 2001-06-20 | 2004-11-18 | ワイス | プラスミノゲンアクチベーターインヒビタータイプ−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての置換ナフチルインドール誘導体 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1401446B1 (en) * | 2001-05-22 | 2005-02-09 | Eli Lilly And Company | Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen |
| EP1395563B1 (en) * | 2001-05-22 | 2006-03-29 | Eli Lilly And Company | 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods |
| TWI240723B (en) | 2001-06-20 | 2005-10-01 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
| US7163954B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
| US7446201B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
| WO2005051940A2 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Eli Lilly And Company | Vitamin d receptor modulators |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE339235B (ja) * | 1965-06-01 | 1971-10-04 | Haessle Ab | |
| US3598839A (en) * | 1969-06-30 | 1971-08-10 | Parke Davis & Co | Phenylbenzothiophene compounds |
| US3935231A (en) * | 1972-10-17 | 1976-01-27 | Sandoz Ltd., (Sandoz Ag) | Novel benzothiophene derivatives as stabilizers for organic compounds |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| GB2097788B (en) * | 1981-04-03 | 1985-04-24 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
| US5175184A (en) * | 1982-10-19 | 1992-12-29 | Kotobuki Seiyaku Company Limited | Benzothiophene derivatives and antihyperuricemia thereof |
| GB8417559D0 (en) * | 1984-07-10 | 1984-08-15 | Pfizer Ltd | Anti-diarrhoeal agents |
| JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US5466810A (en) * | 1994-06-10 | 1995-11-14 | Eli Lilly And Company | 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes |
| US5532382A (en) * | 1995-03-13 | 1996-07-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl |
| US5731328A (en) * | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1 |
-
1997
- 1997-06-05 CA CA002207141A patent/CA2207141A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-25 US US08/882,711 patent/US5948795A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-11 EP EP97305119A patent/EP0819687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 DK DK97305119T patent/DK0819687T3/da active
- 1997-07-11 PT PT97305119T patent/PT819687E/pt unknown
- 1997-07-11 DE DE69704235T patent/DE69704235T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-11 AT AT97305119T patent/ATE199717T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-11 ES ES97305119T patent/ES2155655T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-14 JP JP9188233A patent/JPH1067774A/ja not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-06-03 US US09/089,521 patent/US5962698A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-31 GR GR20010400832T patent/GR3035981T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004534825A (ja) * | 2001-06-20 | 2004-11-18 | ワイス | プラスミノゲンアクチベーターインヒビタータイプ−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての置換ナフチルインドール誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3035981T3 (en) | 2001-08-31 |
| DE69704235D1 (de) | 2001-04-19 |
| CA2207141A1 (en) | 1998-01-15 |
| EP0819687A1 (en) | 1998-01-21 |
| ATE199717T1 (de) | 2001-03-15 |
| DE69704235T2 (de) | 2001-09-06 |
| PT819687E (pt) | 2001-06-29 |
| US5948795A (en) | 1999-09-07 |
| ES2155655T3 (es) | 2001-05-16 |
| EP0819687B1 (en) | 2001-03-14 |
| US5962698A (en) | 1999-10-05 |
| DK0819687T3 (da) | 2001-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2100024C1 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты | |
| EP0819686B1 (en) | Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof | |
| US5466810A (en) | 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes | |
| JPH10513475A (ja) | 細胞−細胞接着を阻止する方法 | |
| JPH09118676A (ja) | 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および医薬製剤 | |
| JP2000510103A (ja) | Ｍｍｐおよびｔｎｆ放出抑制活性を有するペプチジル化合物 | |
| JPH09118677A (ja) | 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および製剤 | |
| CN105209037A (zh) | 用于治疗癌症、神经障碍和纤维化病症的脂类呋喃、吡咯和噻吩化合物 | |
| KR20020032618A (ko) | 히드록삼산 유도체 화합물, 그 제조 방법 및 그 화합물을유효 성분으로 하는 의약 | |
| EP0819687B1 (en) | Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof | |
| US6403615B1 (en) | 2-Aryl-3-aroylbenzo {b} thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome | |
| JP2023511679A (ja) | 二置換アダマンチル誘導体、その薬学的に許容される塩、およびこれを有効成分として含む癌の増殖抑制用薬学的組成物 | |
| EA000767B1 (ru) | Бензотиофены, составы, их содержащие, и способы с их использованием | |
| JPH08333366A (ja) | 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および医薬組成物 | |
| KR20000015805A (ko) | 일산화질소 합성을 증가시키는 방법 | |
| JPH0358987A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPH11513665A (ja) | プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１の阻害方法 | |
| US6060488A (en) | Benzothiophenes for treating estrogen deficiency | |
| WO1997017069A1 (en) | Methods for treating resistant tumors | |
| EP0835871B1 (en) | Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods | |
| US20020132852A1 (en) | Symmetrically disubstituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting poly (ADP-ribose) glycohydrolase, and methods for their use | |
| JPH03151381A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPH02243625A (ja) | 腫瘍転移抑制剤 | |
| CA2212371A1 (en) | Novel compounds and methods for treating multiple sclerosis | |
| CN120737097A (zh) | 以茚酮-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶为母体的杂二联体化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20041005 |