JPH1077276A - システインプロテアーゼ阻害物質 - Google Patents
システインプロテアーゼ阻害物質Info
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- JPH1077276A JPH1077276A JP8252180A JP25218096A JPH1077276A JP H1077276 A JPH1077276 A JP H1077276A JP 8252180 A JP8252180 A JP 8252180A JP 25218096 A JP25218096 A JP 25218096A JP H1077276 A JPH1077276 A JP H1077276A
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ
の水抽出物から下記化１で示されるペプチド化合物ＣＰ
Ｉ−１、ＣＰＩ−２及び／又はＣＰＩ−３を単離する。 【化１】 【効果】 天然物由来で安全性が高いシステインプロテ
アーゼインヒビターが得られる。
の水抽出物から下記化１で示されるペプチド化合物ＣＰ
Ｉ−１、ＣＰＩ−２及び／又はＣＰＩ−３を単離する。 【化１】 【効果】 天然物由来で安全性が高いシステインプロテ
アーゼインヒビターが得られる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、蛋白分解酵素阻害
作用を有する、要に詳しくはカテプシンＬ、カテプシン
Ｂ、パパイン、フィシン、ブロメラインなどのシステイ
ンプロテアーゼの阻害作用を有する天然物由来の新規な
ペプチド化合物の製造に関する。
作用を有する、要に詳しくはカテプシンＬ、カテプシン
Ｂ、パパイン、フィシン、ブロメラインなどのシステイ
ンプロテアーゼの阻害作用を有する天然物由来の新規な
ペプチド化合物の製造に関する。
【０００２】
【従来の技術】システインプロテアーゼに対して阻害作
用を有するペプチドとしてＥ−６４やエポキシ化物（特
開昭５５−１５３７７８号公報、特開昭５５−１１５８
７８号公報、特開昭５５−４７６６８号公報、特開昭５
５−３５０１２号公報、特開昭５４−１４１７５０号公
報、特開昭５４−１４１７３７号公報、特開昭５４−１
４１７９５号公報、特開昭５４−１４１７３４号公報、
特開昭５３−１０８９４８号公報、特開昭５３−１０８
９３６号公報、特開昭５３−１０８９２３号公報、特開
昭５２−３１０２４号公報）、人尿中蛋白質（特開昭５
９−１５５３２４号公報）などが知られている。
用を有するペプチドとしてＥ−６４やエポキシ化物（特
開昭５５−１５３７７８号公報、特開昭５５−１１５８
７８号公報、特開昭５５−４７６６８号公報、特開昭５
５−３５０１２号公報、特開昭５４−１４１７５０号公
報、特開昭５４−１４１７３７号公報、特開昭５４−１
４１７９５号公報、特開昭５４−１４１７３４号公報、
特開昭５３−１０８９４８号公報、特開昭５３−１０８
９３６号公報、特開昭５３−１０８９２３号公報、特開
昭５２−３１０２４号公報）、人尿中蛋白質（特開昭５
９−１５５３２４号公報）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、カテ
プシンＬ、カテプシンＢ、パパイン、ブロメラインなど
のシステインプロテアーゼに対して強力な阻害活性を有
する物質を提供することにある。カテプシンＬは骨吸収
において重要な働きを示すことにより、その阻害剤は骨
粗しょう症に対する治療薬として有望視され、また、カ
テプシンＢはアレルギーや骨の異常代謝、ライソゾーム
病、筋萎縮症、癌の転移に関する蛋白分解酵素として知
られており、その阻害剤は、それらの治療薬として期待
されている。
プシンＬ、カテプシンＢ、パパイン、ブロメラインなど
のシステインプロテアーゼに対して強力な阻害活性を有
する物質を提供することにある。カテプシンＬは骨吸収
において重要な働きを示すことにより、その阻害剤は骨
粗しょう症に対する治療薬として有望視され、また、カ
テプシンＢはアレルギーや骨の異常代謝、ライソゾーム
病、筋萎縮症、癌の転移に関する蛋白分解酵素として知
られており、その阻害剤は、それらの治療薬として期待
されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に本発明者らは、安全性の面も考慮して天然物に着目
し、システインプロテアーゼ阻害剤の検索を目的に天然
界からのスクリーニングを鋭意実施した。その結果、ア
スペルギルス・オリーゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏ
ｒｙｚａｅ）を液体培養した麹に、強力な阻害物質が存
在するという新知見を得た。
に本発明者らは、安全性の面も考慮して天然物に着目
し、システインプロテアーゼ阻害剤の検索を目的に天然
界からのスクリーニングを鋭意実施した。その結果、ア
スペルギルス・オリーゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏ
ｒｙｚａｅ）を液体培養した麹に、強力な阻害物質が存
在するという新知見を得た。
【０００５】そして更にこの阻害物質について検討した
ところ、この物質は、従来より知られている特異的な阻
害剤Ｅ−６４に比して阻害活性が強く、その理化学的性
質、生物学的性質、及び、天然界からはじめて見出され
た点を総合した結果、新規天然化合物であること、しか
も３種類存在することを確認し、これらをそれぞれＣＰ
Ｉ−１、ＣＰＩ−２、ＣＰＩ−３と命名し、そして更に
研究の結果、化学構造式を決定し、この工業的製法も確
立し、本発明を完成するに至った。
ところ、この物質は、従来より知られている特異的な阻
害剤Ｅ−６４に比して阻害活性が強く、その理化学的性
質、生物学的性質、及び、天然界からはじめて見出され
た点を総合した結果、新規天然化合物であること、しか
も３種類存在することを確認し、これらをそれぞれＣＰ
Ｉ−１、ＣＰＩ−２、ＣＰＩ−３と命名し、そして更に
研究の結果、化学構造式を決定し、この工業的製法も確
立し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明にしたがってシステインプ
ロテアーゼ阻害性物質ＣＰＩを製造するには、Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ属に属するＣＰＩ生産菌を培養し、培養
物からＣＰＩを単離する必要があるが、ＣＰＩ生産菌の
培養は固体培養及び液体培養のいずれもが可能であり、
前者の場合は例えば麹の水抽出物、後者の場合は培養上
清等がＣＰＩ源として有利に使用することができる。必
要あれば、これらのほか、生産菌の菌体破砕物、培養物
全体の水抽出物も使用可能である。
ロテアーゼ阻害性物質ＣＰＩを製造するには、Ａｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ属に属するＣＰＩ生産菌を培養し、培養
物からＣＰＩを単離する必要があるが、ＣＰＩ生産菌の
培養は固体培養及び液体培養のいずれもが可能であり、
前者の場合は例えば麹の水抽出物、後者の場合は培養上
清等がＣＰＩ源として有利に使用することができる。必
要あれば、これらのほか、生産菌の菌体破砕物、培養物
全体の水抽出物も使用可能である。
【０００７】ＣＰＩ生産菌としては、Ａｓｐｅｒｇｉｌ
ｌｕｓ属に属するＣＰＩ生産菌であればすべてのものが
使用でき、例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａ
ｅ１０１８株といった保存菌株のほか（本菌は、工業技
術院生命研にＦＥＲＭ Ｐ− として寄託され
ている。平成８年８月３１日及び平成８年９月２日付け
書留郵便にて申請中：引受番号 ４７４−０６−７８４
４２−３及び４７４−０６−７８５２２−６）、市販さ
れている麹菌や麹自体も自由に使用することができる。
ｌｕｓ属に属するＣＰＩ生産菌であればすべてのものが
使用でき、例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａ
ｅ１０１８株といった保存菌株のほか（本菌は、工業技
術院生命研にＦＥＲＭ Ｐ− として寄託され
ている。平成８年８月３１日及び平成８年９月２日付け
書留郵便にて申請中：引受番号 ４７４−０６−７８４
４２−３及び４７４−０６−７８５２２−６）、市販さ
れている麹菌や麹自体も自由に使用することができる。
【０００８】ＣＰＩ生産菌の培養は、麹製造の常法にし
たがって行えばよく、培養後、ＣＰＩ含有画分（麹水抽
出物、麹液体培養上清等）からＣＰＩを単離する。後記
するところにしたがって精製した麹液体培養上清由来の
パパイン阻害物質をＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０Ｔｓカ
ラムで純度検定した結果、３つのピークが分離され、こ
れをカラム保持時間の短いものからＣＰＩ−１、ＣＰＩ
−２、ＣＰＩ−３とそれぞれ命名した（図１）。
たがって行えばよく、培養後、ＣＰＩ含有画分（麹水抽
出物、麹液体培養上清等）からＣＰＩを単離する。後記
するところにしたがって精製した麹液体培養上清由来の
パパイン阻害物質をＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０Ｔｓカ
ラムで純度検定した結果、３つのピークが分離され、こ
れをカラム保持時間の短いものからＣＰＩ−１、ＣＰＩ
−２、ＣＰＩ−３とそれぞれ命名した（図１）。
【０００９】これらの各成分について、ＦＡＢ−ＭＡＳ
Ｓ分析を行い、分子量及び分子式を決定し、官能基のカ
ラーテストとしてアミノ基及びグアニジド基の有無を調
べる目的でニンヒドリン反応及び坂口反応を行った。比
較的量の取れたＣＰＩ−１、２について６Ｎ塩酸を用い
る酸加水分解を行い、アミノ基を蛍光ラベルしてＨＰＬ
Ｃにて分析した結果、ＣＰＩ−１ではスペルミジンとチ
ロシンが、そしてＣＰＩ−２ではプトレッシンとイソロ
イシンがそれぞれ生成することが確認された。得られた
結果をまとめて下記表１に示す。
Ｓ分析を行い、分子量及び分子式を決定し、官能基のカ
ラーテストとしてアミノ基及びグアニジド基の有無を調
べる目的でニンヒドリン反応及び坂口反応を行った。比
較的量の取れたＣＰＩ−１、２について６Ｎ塩酸を用い
る酸加水分解を行い、アミノ基を蛍光ラベルしてＨＰＬ
Ｃにて分析した結果、ＣＰＩ−１ではスペルミジンとチ
ロシンが、そしてＣＰＩ−２ではプトレッシンとイソロ
イシンがそれぞれ生成することが確認された。得られた
結果をまとめて下記表１に示す。
【００１０】
【表１】
【００１１】これらの結果のほか、更にＣＰＩ−１、
２、３をＮＭＲにて分析し（図２：ＣＰＩ−１（Ｄ
2Ｏ）ＴＭＳＰ外部標準、図３：ＣＰＩ−１（ＤＭＳＯ
−ｄ６）ＴＭＳ内部標準、図４：ＣＰＩ−２（ＤＭＳＯ
−ｄ６）ＴＭＳ内部標準、図５：ＣＰＩ−３（Ｄ2Ｏ）
ＴＭＳＰ外部標準）、これらの構造を下記化５のように
決定した。
２、３をＮＭＲにて分析し（図２：ＣＰＩ−１（Ｄ
2Ｏ）ＴＭＳＰ外部標準、図３：ＣＰＩ−１（ＤＭＳＯ
−ｄ６）ＴＭＳ内部標準、図４：ＣＰＩ−２（ＤＭＳＯ
−ｄ６）ＴＭＳ内部標準、図５：ＣＰＩ−３（Ｄ2Ｏ）
ＴＭＳＰ外部標準）、これらの構造を下記化５のように
決定した。
【００１２】
【化５】
【００１３】上記のように、ＣＰＩは、いずれもトラン
ス−エポキシこはく酸を共通の骨格として有しており、
ＣＰＩ−１はこれにチロシンとスペルミジン、ＣＰＩ−
２はイソロイシンとプトレッシン、ＣＰＩ−３はイソロ
イシンとカダベリンがそれぞれアミド結合したペプチド
系化合物である。これらの化合物は、天然物中では報告
された例がなく、したがって新規天然化合物と認められ
る。
ス−エポキシこはく酸を共通の骨格として有しており、
ＣＰＩ−１はこれにチロシンとスペルミジン、ＣＰＩ−
２はイソロイシンとプトレッシン、ＣＰＩ−３はイソロ
イシンとカダベリンがそれぞれアミド結合したペプチド
系化合物である。これらの化合物は、天然物中では報告
された例がなく、したがって新規天然化合物と認められ
る。
【００１４】これらの化合物は、いずれも、後記すると
ころからも明らかなように、すぐれたシステインプロテ
アーゼ阻害活性を示す。しかも、これらは天然物由来で
あり、実際上、生後５週令のＩＣＲ系雌マウス５匹にＣ
ＰＩ−１、２、３物質をそれぞれ５ｍｇ／ｋｇの投与量
で毎日１回、３日間連続腹腔内注射したが死亡例はな
く、体重増加も無投与マウス群と全く同じであり、ＣＰ
Ｉ物質の安全性の高さが確認された。以下、本発明の実
施例について述べる。
ころからも明らかなように、すぐれたシステインプロテ
アーゼ阻害活性を示す。しかも、これらは天然物由来で
あり、実際上、生後５週令のＩＣＲ系雌マウス５匹にＣ
ＰＩ−１、２、３物質をそれぞれ５ｍｇ／ｋｇの投与量
で毎日１回、３日間連続腹腔内注射したが死亡例はな
く、体重増加も無投与マウス群と全く同じであり、ＣＰ
Ｉ物質の安全性の高さが確認された。以下、本発明の実
施例について述べる。
【００１５】
【実施例１】１００ｍｌのツァペックＤ培地（Ｃ2Ｄ培
地）に、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｏｒｙｚａｅ １０１
８（ＦＥＲＭ Ｐ− ）を接種し、３５℃で９
６時間振とう培養し、次に内容量３０Ｌのジャーファメ
ンターを用いて同温度、同時間、通気攪拌培養した。培
養後、得られた培養上清を分画分子量５０００の限外濾
過膜にて濾過し、ろ液をＯＤＳ固相抽出カラムに吸着さ
せた。この吸着物を５０％メタノールにて溶出し、２０
０倍に濃縦した吸着画分をＯＤＳカラムにて吸着させ、
０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルで溶
出させた。さらにゲル濾過カラムにて精製を行い、最終
的に再度ＯＤＳカラムＰｒｅｐ Ｎｏｖａ−Ｐａｋ Ｈ
Ｒ Ｃ１８にて吸着させ、０．１％トリフルオロ酢酸を
含むアセトニトリルで溶出させ精製標品とした。得られ
た精製標品の各種システインプロテアーゼに対する阻害
活性を示したのが、下記表２である。
地）に、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｏｒｙｚａｅ １０１
８（ＦＥＲＭ Ｐ− ）を接種し、３５℃で９
６時間振とう培養し、次に内容量３０Ｌのジャーファメ
ンターを用いて同温度、同時間、通気攪拌培養した。培
養後、得られた培養上清を分画分子量５０００の限外濾
過膜にて濾過し、ろ液をＯＤＳ固相抽出カラムに吸着さ
せた。この吸着物を５０％メタノールにて溶出し、２０
０倍に濃縦した吸着画分をＯＤＳカラムにて吸着させ、
０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルで溶
出させた。さらにゲル濾過カラムにて精製を行い、最終
的に再度ＯＤＳカラムＰｒｅｐ Ｎｏｖａ−Ｐａｋ Ｈ
Ｒ Ｃ１８にて吸着させ、０．１％トリフルオロ酢酸を
含むアセトニトリルで溶出させ精製標品とした。得られ
た精製標品の各種システインプロテアーゼに対する阻害
活性を示したのが、下記表２である。
【００１６】
【表２】
【００１７】
【実施例２】市販の麹菌を用いて常法にしたがって製麹
した固体麹に５倍容の水を加えて麹水抽出物を製造し
た。得られた麹水抽出物を実施例１の培養上清に代え、
実施例１と同様の処理を行って、精製品を製造した。こ
れらは、いずれも、システインプロテアーゼ阻害作用を
示した。
した固体麹に５倍容の水を加えて麹水抽出物を製造し
た。得られた麹水抽出物を実施例１の培養上清に代え、
実施例１と同様の処理を行って、精製品を製造した。こ
れらは、いずれも、システインプロテアーゼ阻害作用を
示した。
【００１８】
【発明の効果】本発明の物質はカテプシンＬ、カテプシ
ンＢ、パパイン、フィシン、ブロメラインなどに対して
阻害活性を有しており、アレルギー、骨の異常代謝、ラ
イソゾーム病、筋萎縮症、癌の転移等に対する天然物由
来の安全性の高い治療薬として有用である。
ンＢ、パパイン、フィシン、ブロメラインなどに対して
阻害活性を有しており、アレルギー、骨の異常代謝、ラ
イソゾーム病、筋萎縮症、癌の転移等に対する天然物由
来の安全性の高い治療薬として有用である。
【図１】Ｃ2Ｄ培地中に生産されるパパイン阻害物質の
ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０Ｔｓカラムで純度検定した
チャートを示す。
ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０Ｔｓカラムで純度検定した
チャートを示す。
【図２】ＣＰＩ−１の1Ｈ ＮＭＲ スペクトル（Ｄ
2Ｏ）を示す。
2Ｏ）を示す。
【図３】ＣＰＩ−１の1Ｈ ＮＭＲ スペクトル（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）を示す。
ＳＯ−ｄ６）を示す。
【図４】ＣＰＩ−２の1Ｈ ＮＭＲ スペクトル（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）を示す。
ＳＯ−ｄ６）を示す。
【図５】ＣＰＩ−３の1Ｈ ＮＭＲ スペクトル（Ｄ
2Ｏ）を示す。
2Ｏ）を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年９月１２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】ＣＰＩ生産菌としては、Ａｓｐｅｒｇｉｌ
ｌｕｓ属に属するＣＰＩ生産菌であればすべてのものが
使用でき、例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｏｒｙｚａｅ
１０１８株（本菌株は、識別のための表示をＡｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ Ｏ−１０１８として、
ＦＥＲＭ Ｐ−１５８３４の受託番号で工業技術院生命
研に寄託されている。）のほか、市販されている麹菌や
麹自体も自由に使用することができる。
ｌｕｓ属に属するＣＰＩ生産菌であればすべてのものが
使用でき、例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｏｒｙｚａｅ
１０１８株（本菌株は、識別のための表示をＡｓｐｅ
ｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ Ｏ−１０１８として、
ＦＥＲＭ Ｐ−１５８３４の受託番号で工業技術院生命
研に寄託されている。）のほか、市販されている麹菌や
麹自体も自由に使用することができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】
【実施例１】１００ｍｌのツァペックＤ培地（Ｃ２Ｄ培
地）に、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｏｒｙｚａｅ １０１
８（ＦＥＲＭ Ｐ−１５８３４）を接種し、３５℃で９
６時間振とう培養し、次に内容量３０Ｌのジャーファメ
ンターを用いて同温度、同時間、通気撹拌培養した。培
養後、得られた培養上清を分画分子量５０００の限外濾
過膜にて濾過し、ろ液をＯＤＳ固相抽出カラムに吸着さ
せた。この吸着物を５０％メタノールにて溶出し、２０
０倍に濃縦した吸着画分をＯＤＳカラムにて吸着させ、
０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルで溶
出させた。さらにゲル濾過カラムにて精製を行い、最終
的に再度ＯＤＳカラムＰｒｅｐ Ｎｏｖａ−Ｐａｋ Ｈ
Ｒ Ｃ１８にて吸着させ、０．１％トリフルオロ酢酸を
含むアセトニトリルで溶出させ精製標品とした。得られ
た精製標品の各種システインプロテアーゼに対する阻害
活性を示したのが、下記表２である。
地）に、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｏｒｙｚａｅ １０１
８（ＦＥＲＭ Ｐ−１５８３４）を接種し、３５℃で９
６時間振とう培養し、次に内容量３０Ｌのジャーファメ
ンターを用いて同温度、同時間、通気撹拌培養した。培
養後、得られた培養上清を分画分子量５０００の限外濾
過膜にて濾過し、ろ液をＯＤＳ固相抽出カラムに吸着さ
せた。この吸着物を５０％メタノールにて溶出し、２０
０倍に濃縦した吸着画分をＯＤＳカラムにて吸着させ、
０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルで溶
出させた。さらにゲル濾過カラムにて精製を行い、最終
的に再度ＯＤＳカラムＰｒｅｐ Ｎｏｖａ−Ｐａｋ Ｈ
Ｒ Ｃ１８にて吸着させ、０．１％トリフルオロ酢酸を
含むアセトニトリルで溶出させ精製標品とした。得られ
た精製標品の各種システインプロテアーゼに対する阻害
活性を示したのが、下記表２である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:66）
Claims (4)
- 【請求項１】 アスペルギルス属に属するＣＰＩ生産菌
を培養し、生産された下記化１、化２、化３で示される
化学構造式を有するＣＰＩ−１、ＣＰＩ−２、ＣＰＩ−
３を採取すること、を特徴とするＣＰＩ−１、ＣＰＩ−
２及び／又はＣＰＩ−３の製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】 - 【請求項２】 ＣＰＩ生産菌の培養が固体培養又は液体
培養であること、を特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 下記化４に示される化学構造式を有する
ＣＰＩ−１又はその医薬として許容される塩。 【化４】 - 【請求項４】 該ＣＰＩ−１がシステインプロテアーゼ
阻害物質であること、を特徴とする請求項３に記載のＣ
ＰＩ−１又はその医薬として許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8252180A JPH1077276A (ja) | 1996-09-04 | 1996-09-04 | システインプロテアーゼ阻害物質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8252180A JPH1077276A (ja) | 1996-09-04 | 1996-09-04 | システインプロテアーゼ阻害物質 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1077276A true JPH1077276A (ja) | 1998-03-24 |
Family
ID=17233611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8252180A Pending JPH1077276A (ja) | 1996-09-04 | 1996-09-04 | システインプロテアーゼ阻害物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1077276A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8894977B2 (en) | 2004-12-16 | 2014-11-25 | Colgate-Palmolive Company | Oral treatment compositions containing an anti-adhesion agent, antibacterial agent and incompatible compound |
| US9023323B2 (en) | 2004-12-16 | 2015-05-05 | Colgate-Palmolive Company | Oral compositions for prevention and reduction of bacterial adhesion to oral surfaces |
-
1996
- 1996-09-04 JP JP8252180A patent/JPH1077276A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8894977B2 (en) | 2004-12-16 | 2014-11-25 | Colgate-Palmolive Company | Oral treatment compositions containing an anti-adhesion agent, antibacterial agent and incompatible compound |
| US9023323B2 (en) | 2004-12-16 | 2015-05-05 | Colgate-Palmolive Company | Oral compositions for prevention and reduction of bacterial adhesion to oral surfaces |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070522 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071023 |