JPH1084976A - 新規ヒトｇ−蛋白質結合レセプター - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒトＧ−蛋白質結合レセプター関連の疾患の
治療法の提供が望まれている。 【解決手段】 ヒトＧ−蛋白質結合レセプターを用い、
そのポリペプチドに対する作用物質および拮抗物質を同
定することができ、さらにはヒトＧ−蛋白質結合レセプ
ターポリペプチドの発現不足または過剰に関連する疾患
の治療に用いることができる。
治療法の提供が望まれている。 【解決手段】 ヒトＧ−蛋白質結合レセプターを用い、
そのポリペプチドに対する作用物質および拮抗物質を同
定することができ、さらにはヒトＧ−蛋白質結合レセプ
ターポリペプチドの発現不足または過剰に関連する疾患
の治療に用いることができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新たに同定されたポ
リヌクレオチド、このようなポリヌクレオチドによりコ
ードされるポリペプチド、このようなポリヌクレオチド
およびポリペプチドの使用、ならびにこのようなポリヌ
クレオチドおよびポリペプチドの産生に関する。より詳
細には、本発明のポリペプチドはヒト７−トランスメン
ブランレセプターである。本発明はまたこのようなポリ
ペプチドの作用の阻害に関する。
リヌクレオチド、このようなポリヌクレオチドによりコ
ードされるポリペプチド、このようなポリヌクレオチド
およびポリペプチドの使用、ならびにこのようなポリヌ
クレオチドおよびポリペプチドの産生に関する。より詳
細には、本発明のポリペプチドはヒト７−トランスメン
ブランレセプターである。本発明はまたこのようなポリ
ペプチドの作用の阻害に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】多く
の医学的に重要な生物学的プロセスが、Ｇ−蛋白質およ
び／または第二のメッセンジャー、たとえばｃＡＭＰが
関与するシグナル導入経路に関与する蛋白質により媒介
されることは十分に確立されている［レフコウィッツ
（Ｌefkowitz）、ネイチャー（Ｎature）、３５１：３
５３−３５４（１９９１）］。本明細書において、これ
らの蛋白質をＧ−蛋白質との経路にて関与する蛋白質ま
たはＰＰＧ蛋白質と称する。これらの蛋白質の例は、Ｇ
ＰＣレセプター、例えばアドレナリン作動物質およびド
ーパミンに対するもの［コビルカ、ビー・ケイ（Ｋobil
ka，B.K.）ら、ＰＮＡＳ、８４：４６−５０（１９８
７）；コビルカ、ビー・ケイ（Ｋobilka，B.K.）ら、サ
イエンス（Ｓcience）、２３８：６５０−６５６（１９
８７）；ブンゾウ、ジェイ・アール（Ｂunzow，J.R.）
ら、ネイチャー（Ｎature）、３３６：７８３−７８７
（１９８８）］、Ｇ−蛋白質それ自身、エフェクター蛋
白質、例えばホスホリパーゼＣ、アデニル酸シクラー
ゼ、およびホスホジエステラーゼ、および作動蛋白質、
例えば蛋白キナーゼＡおよび蛋白キナーゼＣを包含する
［サイモン、エム・アイ（Ｓimon，M.I.、サイエンス
（Ｓcience）、２５２：８０２−８（１９９１）］。
の医学的に重要な生物学的プロセスが、Ｇ−蛋白質およ
び／または第二のメッセンジャー、たとえばｃＡＭＰが
関与するシグナル導入経路に関与する蛋白質により媒介
されることは十分に確立されている［レフコウィッツ
（Ｌefkowitz）、ネイチャー（Ｎature）、３５１：３
５３−３５４（１９９１）］。本明細書において、これ
らの蛋白質をＧ−蛋白質との経路にて関与する蛋白質ま
たはＰＰＧ蛋白質と称する。これらの蛋白質の例は、Ｇ
ＰＣレセプター、例えばアドレナリン作動物質およびド
ーパミンに対するもの［コビルカ、ビー・ケイ（Ｋobil
ka，B.K.）ら、ＰＮＡＳ、８４：４６−５０（１９８
７）；コビルカ、ビー・ケイ（Ｋobilka，B.K.）ら、サ
イエンス（Ｓcience）、２３８：６５０−６５６（１９
８７）；ブンゾウ、ジェイ・アール（Ｂunzow，J.R.）
ら、ネイチャー（Ｎature）、３３６：７８３−７８７
（１９８８）］、Ｇ−蛋白質それ自身、エフェクター蛋
白質、例えばホスホリパーゼＣ、アデニル酸シクラー
ゼ、およびホスホジエステラーゼ、および作動蛋白質、
例えば蛋白キナーゼＡおよび蛋白キナーゼＣを包含する
［サイモン、エム・アイ（Ｓimon，M.I.、サイエンス
（Ｓcience）、２５２：８０２−８（１９９１）］。
【０００３】例えば、シグナル導入の一形態において、
ホルモンの結合した結果が、細胞内の酵素、アデニルシ
クラーゼの活性化である。ホルモンによる酵素活性化は
ヌクレオチドＧＴＰの存在に依存し、ＧＴＰもホルモン
結合に影響を与える。Ｇ−蛋白質はホルモンレセプター
をアデニル酸シクラーゼと結合させる。Ｇ−蛋白質はホ
ルモンレセプターにより活性化された場合にＧＴＰと結
合ＧＤＰを交換することが判明した。ＧＴＰを有する形
態が今度は活性化アデニル酸シクラーゼと結合する。Ｇ
−蛋白質自身により触媒されるＧＴＰのＧＤＰへの加水
分解はＧ−蛋白質をその基底不活性状態に戻す。このよ
うに、Ｇ−蛋白質は、レセプターからエフェクターへの
シグナルを中継する中間体として、またシグナルの存続
期間を調節する時計としての２つの役割を果たす。
ホルモンの結合した結果が、細胞内の酵素、アデニルシ
クラーゼの活性化である。ホルモンによる酵素活性化は
ヌクレオチドＧＴＰの存在に依存し、ＧＴＰもホルモン
結合に影響を与える。Ｇ−蛋白質はホルモンレセプター
をアデニル酸シクラーゼと結合させる。Ｇ−蛋白質はホ
ルモンレセプターにより活性化された場合にＧＴＰと結
合ＧＤＰを交換することが判明した。ＧＴＰを有する形
態が今度は活性化アデニル酸シクラーゼと結合する。Ｇ
−蛋白質自身により触媒されるＧＴＰのＧＤＰへの加水
分解はＧ−蛋白質をその基底不活性状態に戻す。このよ
うに、Ｇ−蛋白質は、レセプターからエフェクターへの
シグナルを中継する中間体として、またシグナルの存続
期間を調節する時計としての２つの役割を果たす。
【０００４】Ｇ−蛋白質結合レセプターの膜蛋白遺伝子
の超科は７つの推定トランスメンブラン領域を有するも
のと特徴付けられている。該領域は細胞外または細胞質
ループにより結合するトランスメンブランａ−ヘリック
スを表すと考えられている。Ｇ−蛋白質結合レセプター
は広範囲の生物学的に活性なレセプター、例えばホルモ
ン、ウイルス、成長因子および神経レセプターを包含す
る。
の超科は７つの推定トランスメンブラン領域を有するも
のと特徴付けられている。該領域は細胞外または細胞質
ループにより結合するトランスメンブランａ−ヘリック
スを表すと考えられている。Ｇ−蛋白質結合レセプター
は広範囲の生物学的に活性なレセプター、例えばホルモ
ン、ウイルス、成長因子および神経レセプターを包含す
る。
【０００５】Ｇ−蛋白質結合レセプターは、約２０ない
し３０個のアミノ酸のこれら７個の保存疎水性鎖を有す
ることを特徴とする。結合レセプターのＧ−蛋白質科は
精神病および神経学的障害の治療に用いられる神経弛緩
薬と結合するドーパミンレセプターを包含する。この科
に属する構成要素の他の例は、カルシトニン、アドレナ
リン、エンドセリン、 ｃＡＭＰ，アデノシン。ムスカ
リン、アセチルコリン、セロトニン、ヒスタミン、トロ
ンビン、キニン、卵巣激ホルモン、オプシン、内皮分化
遺伝子−１レセプター、ロドプシン、発臭剤、サイトメ
ガロウイルスレセプターなどを包含する。
し３０個のアミノ酸のこれら７個の保存疎水性鎖を有す
ることを特徴とする。結合レセプターのＧ−蛋白質科は
精神病および神経学的障害の治療に用いられる神経弛緩
薬と結合するドーパミンレセプターを包含する。この科
に属する構成要素の他の例は、カルシトニン、アドレナ
リン、エンドセリン、 ｃＡＭＰ，アデノシン。ムスカ
リン、アセチルコリン、セロトニン、ヒスタミン、トロ
ンビン、キニン、卵巣激ホルモン、オプシン、内皮分化
遺伝子−１レセプター、ロドプシン、発臭剤、サイトメ
ガロウイルスレセプターなどを包含する。
【０００６】ほとんどのＧ−蛋白質結合レセプターは、
機能的蛋白質構造を安定化させると考えられるジスルフ
ィド結合を形成する最初の２個の細胞外ループのそれぞ
れに１個の保存システイン残基を有する。７個のトラン
スメンブラン領域は、ＴＭ１、ＴＭ２、ＴＭ３、ＴＭ
４、ＴＭ５、ＴＭ６およびＴＭ７と表される。ＴＭ３は
シグナル導入に関与する。
機能的蛋白質構造を安定化させると考えられるジスルフ
ィド結合を形成する最初の２個の細胞外ループのそれぞ
れに１個の保存システイン残基を有する。７個のトラン
スメンブラン領域は、ＴＭ１、ＴＭ２、ＴＭ３、ＴＭ
４、ＴＭ５、ＴＭ６およびＴＭ７と表される。ＴＭ３は
シグナル導入に関与する。
【０００７】システイン残基のホスホリル化および脂質
化（パルミチル化またはファルネシル化）はいくつかの
Ｇ−蛋白質結合レセプターのシグナル導入に影響を与え
うる。ほとんどのＧ−蛋白質結合レセプターは第三の細
胞質ループおよび／またはカルボキシ末端内に潜在的な
ホスホリル化部位を含有する。ｂ−アドレノレセプター
などのいくつかのＧ−蛋白質結合レセプターについて、
蛋白質キナーゼＡおよび／または特異性レセプターキナ
ーゼによるホスホリル化はレセプター脱感作を媒介す
る。
化（パルミチル化またはファルネシル化）はいくつかの
Ｇ−蛋白質結合レセプターのシグナル導入に影響を与え
うる。ほとんどのＧ−蛋白質結合レセプターは第三の細
胞質ループおよび／またはカルボキシ末端内に潜在的な
ホスホリル化部位を含有する。ｂ−アドレノレセプター
などのいくつかのＧ−蛋白質結合レセプターについて、
蛋白質キナーゼＡおよび／または特異性レセプターキナ
ーゼによるホスホリル化はレセプター脱感作を媒介す
る。
【０００８】いくつかのレセプターに関して、Ｇ−蛋白
質結合レセプターのリガンド結合部位はいくつかのＧ−
蛋白質結合レセプタートランスメンブラン領域により形
成される親水性ソケットを含み、このソケットはＧ−蛋
白質結合レセプターの疎水性残基により囲まれている。
Ｇ−蛋白質結合レセプタートランスメンブランヘリック
スの親水性部位は内側に向き、極性リガンド結合部位を
形成すると考えられる。ＴＭ３はＴＭ３アスパラギン酸
塩残基を含むなどリガンド結合部位を有するのでいくつ
かのＧ−蛋白結合レセプターに関与する。加えて、ＴＭ
５セリン、ＴＭ６アスパラギンおよびＴＭ６またはＴＭ
７フェニルアラニンまたはチロシンもリガンド結合に関
与する。
質結合レセプターのリガンド結合部位はいくつかのＧ−
蛋白質結合レセプタートランスメンブラン領域により形
成される親水性ソケットを含み、このソケットはＧ−蛋
白質結合レセプターの疎水性残基により囲まれている。
Ｇ−蛋白質結合レセプタートランスメンブランヘリック
スの親水性部位は内側に向き、極性リガンド結合部位を
形成すると考えられる。ＴＭ３はＴＭ３アスパラギン酸
塩残基を含むなどリガンド結合部位を有するのでいくつ
かのＧ−蛋白結合レセプターに関与する。加えて、ＴＭ
５セリン、ＴＭ６アスパラギンおよびＴＭ６またはＴＭ
７フェニルアラニンまたはチロシンもリガンド結合に関
与する。
【０００９】Ｇ−蛋白質結合レセプターは細胞内でヘテ
ロトリマーＧ−蛋白質により種々の細胞内酵素、イオン
チャンネルおよびトランスポーターと結合しうる［ジョ
ンソン（Ｊohnson）ら、エンドセルラー・レビュー（Ｅ
ndoc.，Ｒev.）、１０：３１７−３３１（１９８９）参
照］。異なるＧ−たんぱくａ−サブユニットは特定のエ
フェクターを優先的に刺激して、細胞内の種々の生物学
的機能を調節する。Ｇ−蛋白質結合レセプターの細胞質
残基のホスホリル化はいくつかのＧ−蛋白質結合レセプ
ターのＧ−蛋白質結合の調節についての重要なメカニズ
ムと見なされている。Ｇ−蛋白質結合レセプターは哺乳
動物宿主内の多数の部位において見出される。
ロトリマーＧ−蛋白質により種々の細胞内酵素、イオン
チャンネルおよびトランスポーターと結合しうる［ジョ
ンソン（Ｊohnson）ら、エンドセルラー・レビュー（Ｅ
ndoc.，Ｒev.）、１０：３１７−３３１（１９８９）参
照］。異なるＧ−たんぱくａ−サブユニットは特定のエ
フェクターを優先的に刺激して、細胞内の種々の生物学
的機能を調節する。Ｇ−蛋白質結合レセプターの細胞質
残基のホスホリル化はいくつかのＧ−蛋白質結合レセプ
ターのＧ−蛋白質結合の調節についての重要なメカニズ
ムと見なされている。Ｇ−蛋白質結合レセプターは哺乳
動物宿主内の多数の部位において見出される。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明の一態様により、
新規ポリペプチドならびに生物学的に活性で、診断また
は治療上有用なフラグメントおよび誘導体が提供され
る。本発明のポリペプチドはヒト起源のものである。本
発明の別の態様により、ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、
ゲノムＤＮＡならびにそのアンチセンス類似体を含む本
発明のポリペプチドをコードする単離された核酸分子お
よび生物学的に活性な、診断上または治療上有用なその
フラグメンが提供される。
新規ポリペプチドならびに生物学的に活性で、診断また
は治療上有用なフラグメントおよび誘導体が提供され
る。本発明のポリペプチドはヒト起源のものである。本
発明の別の態様により、ｍＲＮＡ、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、
ゲノムＤＮＡならびにそのアンチセンス類似体を含む本
発明のポリペプチドをコードする単離された核酸分子お
よび生物学的に活性な、診断上または治療上有用なその
フラグメンが提供される。
【００１１】本発明のさらに別の態様により、組換え技
術によるこのようなポリペプチドの産生法であって、本
発明のポリペプチドをコードする核酸配列を含む組換え
原核および／真核宿主細胞を前記ポリペプチドの発現お
よびそれに続く前記ポリペプチドの回収を促進する条件
下で培養することからなる方法が提供される。本発明の
さらに別の態様により、このようなポリペプチドに対す
る抗体が提供される。本発明のさらに別の態様により、
本発明のレセプターポリペプチドと結合し、その活性化
を活性化するかまたは抑制する化合物およびレセプター
リガンドのスクリーニング法が提供される。
術によるこのようなポリペプチドの産生法であって、本
発明のポリペプチドをコードする核酸配列を含む組換え
原核および／真核宿主細胞を前記ポリペプチドの発現お
よびそれに続く前記ポリペプチドの回収を促進する条件
下で培養することからなる方法が提供される。本発明の
さらに別の態様により、このようなポリペプチドに対す
る抗体が提供される。本発明のさらに別の態様により、
本発明のレセプターポリペプチドと結合し、その活性化
を活性化するかまたは抑制する化合物およびレセプター
リガンドのスクリーニング法が提供される。
【００１２】本発明のさらに別の態様により、Ｇ−蛋白
質結合レセプターの発現不足に関連する症状の治療に、
本発明のレセプターポリペプチドを刺激するこのような
活性化化合物を用いる方法が提供される。本発明のさら
に別の態様により、Ｇ−蛋白質結合レセプターの過剰発
現に関連する症状の治療に、このような抑制化合物を用
いる方法が提供される。
質結合レセプターの発現不足に関連する症状の治療に、
本発明のレセプターポリペプチドを刺激するこのような
活性化化合物を用いる方法が提供される。本発明のさら
に別の態様により、Ｇ−蛋白質結合レセプターの過剰発
現に関連する症状の治療に、このような抑制化合物を用
いる方法が提供される。
【００１３】本発明のさらに別の態様により、天然に存
在しない合成、単離および／または組換えＧ−蛋白質結
合レセプターポリペプチドであって、少なくとも１つの
本発明のＧ−蛋白質結合レセプターのトランスメンブラ
ン領域のフラグメント、コンセンサスフラグメントおよ
び／または保存アミノ酸置換を有する配列であって、レ
セプターがＧ−蛋白質結合レセプターリガンドと結合す
るか、またはＧ−蛋白質結合レセプターリガンド結合を
定量的または定性的に調節するようなポリペプチドが提
供される。
在しない合成、単離および／または組換えＧ−蛋白質結
合レセプターポリペプチドであって、少なくとも１つの
本発明のＧ−蛋白質結合レセプターのトランスメンブラ
ン領域のフラグメント、コンセンサスフラグメントおよ
び／または保存アミノ酸置換を有する配列であって、レ
セプターがＧ−蛋白質結合レセプターリガンドと結合す
るか、またはＧ−蛋白質結合レセプターリガンド結合を
定量的または定性的に調節するようなポリペプチドが提
供される。
【００１４】本発明のさらに別の態様により、診断、治
療および／または研究用に用いられる、合成または組換
えＧ−蛋白質結合レセプターポリペプチド、その保存的
置換および誘導体、抗体、抗イディオタイプ抗体、リガ
ンドと結合させるかまたはその予想される生物学的性質
によりリガンド結合を調節することによりＧ−蛋白質結
合レセプター機能の潜在的モジュレーターとして有用な
組成物および方法が提供される。
療および／または研究用に用いられる、合成または組換
えＧ−蛋白質結合レセプターポリペプチド、その保存的
置換および誘導体、抗体、抗イディオタイプ抗体、リガ
ンドと結合させるかまたはその予想される生物学的性質
によりリガンド結合を調節することによりＧ−蛋白質結
合レセプター機能の潜在的モジュレーターとして有用な
組成物および方法が提供される。
【００１５】本発明のさらに別の目的は、レセプタータ
イプおよびサブタイプとして、種々のＧ−蛋白質結合レ
セプターまたはそのフラグメントを抑制または模倣する
ように設計された、合成、単離または組換えポリペプチ
ドを提供することである。本発明のさらに別の態様によ
り、本発明の核酸配列と特異的にハイブリッド形成する
のに十分な長さの核酸分子を含む診断プローブも提供さ
れる。本発明のさらに別の態様により、本発明の核酸配
列における突然変異に関連した病気または病気に対する
感受性を検出するための診断試験法も提供される。本発
明のこれらおよび他の態様は本明細書の記載から当業者
に自明である。以下の図面は本発明の例示であって、特
許請求の範囲に含まれる本発明の範囲を限定するもので
はない。
イプおよびサブタイプとして、種々のＧ−蛋白質結合レ
セプターまたはそのフラグメントを抑制または模倣する
ように設計された、合成、単離または組換えポリペプチ
ドを提供することである。本発明のさらに別の態様によ
り、本発明の核酸配列と特異的にハイブリッド形成する
のに十分な長さの核酸分子を含む診断プローブも提供さ
れる。本発明のさらに別の態様により、本発明の核酸配
列における突然変異に関連した病気または病気に対する
感受性を検出するための診断試験法も提供される。本発
明のこれらおよび他の態様は本明細書の記載から当業者
に自明である。以下の図面は本発明の例示であって、特
許請求の範囲に含まれる本発明の範囲を限定するもので
はない。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明の一態様により、図４、５
および６（配列番号：２）の推定アミノ酸配列を有する
成熟ポリペプチド、またはアメリカン・タイプ・カルチ
ャー・コレクション（Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃoll
ection，１２３０１ Ｐarklawn Ｄrive，Ｒockvill，Ｍ
Ｄ２０８５２，Ｕ.Ｓ.Ａ.）に１９９６年４月３０日に
ＡＴＣＣ寄託番号９８０３９で帰属されるＨＩＢＤＣ０
７プラスミドを含有するエシェリキア・コリＸＬ−１ブ
ルーセルとして寄託されているクローンのｃＤＮＡによ
りコードされる成熟ポリペプチドをコードする単離核酸
（ポリヌクレオチド）が提供される。
および６（配列番号：２）の推定アミノ酸配列を有する
成熟ポリペプチド、またはアメリカン・タイプ・カルチ
ャー・コレクション（Ａmerican Ｔype Ｃulture Ｃoll
ection，１２３０１ Ｐarklawn Ｄrive，Ｒockvill，Ｍ
Ｄ２０８５２，Ｕ.Ｓ.Ａ.）に１９９６年４月３０日に
ＡＴＣＣ寄託番号９８０３９で帰属されるＨＩＢＤＣ０
７プラスミドを含有するエシェリキア・コリＸＬ−１ブ
ルーセルとして寄託されているクローンのｃＤＮＡによ
りコードされる成熟ポリペプチドをコードする単離核酸
（ポリヌクレオチド）が提供される。
【００１７】本発明のポリペプチドをコードするポリヌ
クレオチドは人胎盤および人脳組織由来のｃＤＮＡライ
ブラリーから単離された。これはＧ−蛋白結合レセプタ
ー科に構造的に関連している。これは１０５３アミノ酸
残基の蛋白質をコードするオープンリーディングフレー
ムを含有する。蛋白質はＥＲＭ１について最高の相同性
を示し、３０５アミノ酸鎖長にわたって２７.８％の同
一性および５５.０％の類似性を示す。これはまたいく
つかのコルチコトロピン放出ファクターレセプター（Ｃ
ＲＦ−Ｒ）に対して同程度の相同性を有する。
クレオチドは人胎盤および人脳組織由来のｃＤＮＡライ
ブラリーから単離された。これはＧ−蛋白結合レセプタ
ー科に構造的に関連している。これは１０５３アミノ酸
残基の蛋白質をコードするオープンリーディングフレー
ムを含有する。蛋白質はＥＲＭ１について最高の相同性
を示し、３０５アミノ酸鎖長にわたって２７.８％の同
一性および５５.０％の類似性を示す。これはまたいく
つかのコルチコトロピン放出ファクターレセプター（Ｃ
ＲＦ−Ｒ）に対して同程度の相同性を有する。
【００１８】本発明のレセプターポリペプチドに対する
潜在的リガンドは、アドレノメジュリン、アミリン、Ｃ
ＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連蛋白質）、アナンダミ
ド、セロトニン、アドレナリンおよびノルアドレナリ
ン、血小板活性化因子、トロンビン、Ｃ５ａ、およびブ
ラジキニン、ケモカイン、および血小板活性化因子を包
含するがこれに限定されない。
潜在的リガンドは、アドレノメジュリン、アミリン、Ｃ
ＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連蛋白質）、アナンダミ
ド、セロトニン、アドレナリンおよびノルアドレナリ
ン、血小板活性化因子、トロンビン、Ｃ５ａ、およびブ
ラジキニン、ケモカイン、および血小板活性化因子を包
含するがこれに限定されない。
【００１９】本発明のポリヌクレオチドはＲＮＡの形態
であるかまたはＤＮＡの形態であり、このＤＮＡは、ｃ
ＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、および合成ＤＮＡを包含する。
ＤＮＡは二本鎖または一本鎖であり、一本鎖の場合はコ
ーディングストランドまたは非コーディング（アンチセ
ンス）ストランドである。成熟ポリペプチドをコードす
るコーディング配列は図４、５および６（配列番号：
１）に示すコーディング配列または寄託クローンのコー
ディング配列と同一であるか、または異なるコーディン
グ配列であり、このコーディング配列は、遺伝子コード
の重複または縮重の結果、図４、５および６（配列番
号：１）のＤＮＡと同じ成熟ポリペプチドまたは寄託さ
れたｃＤＮＡをコードする。
であるかまたはＤＮＡの形態であり、このＤＮＡは、ｃ
ＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、および合成ＤＮＡを包含する。
ＤＮＡは二本鎖または一本鎖であり、一本鎖の場合はコ
ーディングストランドまたは非コーディング（アンチセ
ンス）ストランドである。成熟ポリペプチドをコードす
るコーディング配列は図４、５および６（配列番号：
１）に示すコーディング配列または寄託クローンのコー
ディング配列と同一であるか、または異なるコーディン
グ配列であり、このコーディング配列は、遺伝子コード
の重複または縮重の結果、図４、５および６（配列番
号：１）のＤＮＡと同じ成熟ポリペプチドまたは寄託さ
れたｃＤＮＡをコードする。
【００２０】図４、５および６（配列番号：１）の成熟
ポリペプチドまたは寄託されたｃＤＮＡによりコードさ
れる成熟ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
は：成熟ポリペプチドに関するコーディング配列のみ；
成熟ポリペプチドに関するコーディング配列（所望によ
り付加コーディング配列）および非コーディング配列、
例えば、イントロンまたは成熟ポリペプチドに関するコ
ーディング配列の非コーディング配列５'および／また
は３'を包含する。
ポリペプチドまたは寄託されたｃＤＮＡによりコードさ
れる成熟ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
は：成熟ポリペプチドに関するコーディング配列のみ；
成熟ポリペプチドに関するコーディング配列（所望によ
り付加コーディング配列）および非コーディング配列、
例えば、イントロンまたは成熟ポリペプチドに関するコ
ーディング配列の非コーディング配列５'および／また
は３'を包含する。
【００２１】このように、「ポリペプチドをコードする
ポリヌクレオチド」なる語は、ポリペプチドに対するコ
ーディング配列だけを含むポリヌクレオチド、ならびに
付加コーディングおよび／または非コーディング配列を
含むポリヌクレオチドを包含する。本発明はさらに、図
４、５および６（配列番号：２）の推定アミノ酸配列を
有するポリペプチドのフラグメント、類似体および誘導
体コードする前記ポリペプチドの変異型または寄託され
たクローンのｃＤＮＡによりコードされるポリペプチド
に関する。ポリペプチドの変態はポリヌクレオチドの天
然に存在する対立変異型または天然に存在しないポリヌ
クレオチドの変異型である。
ポリヌクレオチド」なる語は、ポリペプチドに対するコ
ーディング配列だけを含むポリヌクレオチド、ならびに
付加コーディングおよび／または非コーディング配列を
含むポリヌクレオチドを包含する。本発明はさらに、図
４、５および６（配列番号：２）の推定アミノ酸配列を
有するポリペプチドのフラグメント、類似体および誘導
体コードする前記ポリペプチドの変異型または寄託され
たクローンのｃＤＮＡによりコードされるポリペプチド
に関する。ポリペプチドの変態はポリヌクレオチドの天
然に存在する対立変異型または天然に存在しないポリヌ
クレオチドの変異型である。
【００２２】かくして、本発明は図４、５および６（配
列番号：２）に示すのと同じ成熟ポリペプチドまたは寄
託されたクローンのｃＤＮＡによりコードされる同じポ
リペプチドならびにこのようなポリヌクレオチドの変異
型を包含し、この変異型は図４、５および６（配列番
号：２）に示すポリペプチドまたは寄託されたクローン
のｃＤＮＡによりコードされる同じポリペプチドのフラ
グメント、誘導体または類似体をコードする。このよう
なヌクレオチド変異型は欠失変異型、置換変異型および
付加または挿入変異型を包含する。
列番号：２）に示すのと同じ成熟ポリペプチドまたは寄
託されたクローンのｃＤＮＡによりコードされる同じポ
リペプチドならびにこのようなポリヌクレオチドの変異
型を包含し、この変異型は図４、５および６（配列番
号：２）に示すポリペプチドまたは寄託されたクローン
のｃＤＮＡによりコードされる同じポリペプチドのフラ
グメント、誘導体または類似体をコードする。このよう
なヌクレオチド変異型は欠失変異型、置換変異型および
付加または挿入変異型を包含する。
【００２３】前記のように、ポリヌクレオチドは、図
４、５および６（配列番号：２）に示すコーディング配
列または寄託クローンのコーディング配列の天然に存在
する対立変異型である。当業界で公知のように、対立変
異型は、コードされたポリペプチドの機能を実質的に変
更しない１またはそれ以上のヌクレオチドの置換、欠失
または付加を有するポリヌクレオチド配列の代替形態で
ある。
４、５および６（配列番号：２）に示すコーディング配
列または寄託クローンのコーディング配列の天然に存在
する対立変異型である。当業界で公知のように、対立変
異型は、コードされたポリペプチドの機能を実質的に変
更しない１またはそれ以上のヌクレオチドの置換、欠失
または付加を有するポリヌクレオチド配列の代替形態で
ある。
【００２４】ポリヌクレオチドはまたＴＭおよび本発明
の完全長ポリペプチドの細胞内領域から開裂されたポリ
ペプチドの細胞外部分である本発明の可溶形のレセプタ
ーポリペプチドをコードする。
の完全長ポリペプチドの細胞内領域から開裂されたポリ
ペプチドの細胞外部分である本発明の可溶形のレセプタ
ーポリペプチドをコードする。
【００２５】本発明のポリヌクレオチドはまた本発明の
ポリペプチドの精製を可能にするマーカー配列とフレー
ム中で融合したコーディング配列を有する。マーカー配
列はｐＱＥ−９ベクターにより供給されたヘキサヒスチ
ジンタグであって、バクテリア宿主の場合マーカーと融
合した成熟ポリペプチドの精製が可能になるか、または
例えば哺乳動物宿主、例えばＣＯＳ−７を用いた場合、
マーカー配列はヘマグルチニン（ＨＡ）タグである。Ｈ
Ａタグはインフルエンザヘマグルチニンタンパク由来の
エピトープに対応する［ウィルソン、アイ（Ｗilson，
I.）ら、セル（Ｃell）、３７：７６７（１９８
４）］。
ポリペプチドの精製を可能にするマーカー配列とフレー
ム中で融合したコーディング配列を有する。マーカー配
列はｐＱＥ−９ベクターにより供給されたヘキサヒスチ
ジンタグであって、バクテリア宿主の場合マーカーと融
合した成熟ポリペプチドの精製が可能になるか、または
例えば哺乳動物宿主、例えばＣＯＳ−７を用いた場合、
マーカー配列はヘマグルチニン（ＨＡ）タグである。Ｈ
Ａタグはインフルエンザヘマグルチニンタンパク由来の
エピトープに対応する［ウィルソン、アイ（Ｗilson，
I.）ら、セル（Ｃell）、３７：７６７（１９８
４）］。
【００２６】「遺伝子」なる用語は、ポリペプチド鎖の
産生に関与するＤＮＡのセグメントを意味し；コーディ
ング領域の前および後の介在配列（リーダーおよびトレ
イラー）ならびに個々のコーディングセグメント（エク
ソン）間の介在配列（イントロン）を包含する。
産生に関与するＤＮＡのセグメントを意味し；コーディ
ング領域の前および後の介在配列（リーダーおよびトレ
イラー）ならびに個々のコーディングセグメント（エク
ソン）間の介在配列（イントロン）を包含する。
【００２７】本発明の完全長遺伝子のフラグメントは、
完全長遺伝子または遺伝子との高い配列類似性または同
様の生物学的活性を有する他の遺伝子を単離するための
ｃＤＮＡライブラリーのハイブリダイゼーションプロー
ブとして用いられる。このタイプのプローブは好ましく
は少なくとも２０または３０塩基を有し、例えば５０ま
たはそれ以上の塩基を含有する。プローブはまた完全長
転写物に対応するｃＤＮＡクローンおよび調節およびプ
ロモーター領域、エクソン、およびイントロンを含む本
発明の完全遺伝子を含有するゲノムクローンを同定する
のにも用いられる。スクリーンの一例として、公知のＤ
ＮＡ配列を用いることにより遺伝子のコーディング配列
を単離し、オリゴヌクレオチドプローブを合成すること
が挙げられる。本発明の遺伝子配列と相補的な配列を有
する標識されたオリゴヌクレオチドを用い、ヒトｃＤＮ
Ａ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラリーをスク
リーンしてプローブがハイブリッド形成するライブラリ
ーの構成因子を決定する。
完全長遺伝子または遺伝子との高い配列類似性または同
様の生物学的活性を有する他の遺伝子を単離するための
ｃＤＮＡライブラリーのハイブリダイゼーションプロー
ブとして用いられる。このタイプのプローブは好ましく
は少なくとも２０または３０塩基を有し、例えば５０ま
たはそれ以上の塩基を含有する。プローブはまた完全長
転写物に対応するｃＤＮＡクローンおよび調節およびプ
ロモーター領域、エクソン、およびイントロンを含む本
発明の完全遺伝子を含有するゲノムクローンを同定する
のにも用いられる。スクリーンの一例として、公知のＤ
ＮＡ配列を用いることにより遺伝子のコーディング配列
を単離し、オリゴヌクレオチドプローブを合成すること
が挙げられる。本発明の遺伝子配列と相補的な配列を有
する標識されたオリゴヌクレオチドを用い、ヒトｃＤＮ
Ａ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラリーをスク
リーンしてプローブがハイブリッド形成するライブラリ
ーの構成因子を決定する。
【００２８】本発明はさらに、少なくとも７０％、好ま
しくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９
５％の配列間の同一性がある場合、前記配列とハイブリ
ッド形成するポリヌクレオチドに関する。本発明は特に
厳しい条件下で前記ポリヌクレオチドとハイブリッド形
成をするポリヌクレオチドに関する。本明細書において
用いる場合、「厳しい条件」なる用語は、配列間に少な
くとも９５％、好ましくは少なくとも９７％の同一性が
ある場合にのみハイブリッド形成が起こることを意味す
る。好ましい具体例において前記ポリヌクレオチドとハ
イブリッド形成するポリヌクレオチドは実質的に図４、
５および６（配列番号：１）のｃＤＮＡまたは寄託され
たｃＤＮＡによりコードされる成熟ポリペプチドと同じ
生物学的機能または活性を保持するポリペプチドをコー
ドする。
しくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９
５％の配列間の同一性がある場合、前記配列とハイブリ
ッド形成するポリヌクレオチドに関する。本発明は特に
厳しい条件下で前記ポリヌクレオチドとハイブリッド形
成をするポリヌクレオチドに関する。本明細書において
用いる場合、「厳しい条件」なる用語は、配列間に少な
くとも９５％、好ましくは少なくとも９７％の同一性が
ある場合にのみハイブリッド形成が起こることを意味す
る。好ましい具体例において前記ポリヌクレオチドとハ
イブリッド形成するポリヌクレオチドは実質的に図４、
５および６（配列番号：１）のｃＤＮＡまたは寄託され
たｃＤＮＡによりコードされる成熟ポリペプチドと同じ
生物学的機能または活性を保持するポリペプチドをコー
ドする。
【００２９】別法として、ポリヌクレオチドは前記のよ
うに本発明のポリヌクレオチドとハイブリッド形成し、
これと同一性を有し、活性を保持してもまたは保持しな
くてもよい少なくとも２０塩基、好ましくは３０塩基、
より好ましくは５０塩基を有してもよい。例えば、この
ようなポリヌクレオチドは配列番号：１のポリヌクレオ
チドについてのプローブとして、例えばポリヌクレオチ
ドの回収のためにまたは診断プローブとしてもしくはＰ
ＣＲプライマーとして用いられる。
うに本発明のポリヌクレオチドとハイブリッド形成し、
これと同一性を有し、活性を保持してもまたは保持しな
くてもよい少なくとも２０塩基、好ましくは３０塩基、
より好ましくは５０塩基を有してもよい。例えば、この
ようなポリヌクレオチドは配列番号：１のポリヌクレオ
チドについてのプローブとして、例えばポリヌクレオチ
ドの回収のためにまたは診断プローブとしてもしくはＰ
ＣＲプライマーとして用いられる。
【００３０】このように、本発明は、配列番号：２のポ
リペプチドをコードするポリヌクレオチドと少なくとも
７０％の同一性、好ましくは少なくとも９０％、より好
ましくは少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレ
オチドならびにそのフラグメント（少なくとも２０また
は３０塩基、好ましくは５０塩基を有する）、このよう
なポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドに
関する。
リペプチドをコードするポリヌクレオチドと少なくとも
７０％の同一性、好ましくは少なくとも９０％、より好
ましくは少なくとも９５％の同一性を有するポリヌクレ
オチドならびにそのフラグメント（少なくとも２０また
は３０塩基、好ましくは５０塩基を有する）、このよう
なポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドに
関する。
【００３１】本明細書にて用いる寄託菌は、特許手続上
の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の
下に維持されている。これらの寄託菌は当業者の便宜の
ためのみに提供され、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１２の下で寄
託菌が必要とされる承認のために提供されるものではな
い。寄託菌中に含まれるポリヌクレオチドの配列、なら
びにこれによりコードされるポリペプチドのアミノ酸配
列は、出典明示により本明細書の一部をなし、本明細書
中の配列記載と対立する事象を調節するものである。寄
託菌の調製、使用または販売には許可が必要で、このよ
うな許可は本明細書で付与されるものではない。
の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の
下に維持されている。これらの寄託菌は当業者の便宜の
ためのみに提供され、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１２の下で寄
託菌が必要とされる承認のために提供されるものではな
い。寄託菌中に含まれるポリヌクレオチドの配列、なら
びにこれによりコードされるポリペプチドのアミノ酸配
列は、出典明示により本明細書の一部をなし、本明細書
中の配列記載と対立する事象を調節するものである。寄
託菌の調製、使用または販売には許可が必要で、このよ
うな許可は本明細書で付与されるものではない。
【００３２】本発明はさらに、図４、５および６（配列
番号：２）の推定アミノ酸配列を有するかまたは寄託さ
れたｃＤＮＡによりコードされるアミノ酸配列を有する
Ｇ−蛋白質結合レセプターポリペプチド、ならびにこの
ようなポリペプチドのフラグメント、類似体および誘導
体に関する。図４、５および６（配列番号：２）のポリ
ペプチドまたは寄託されたｃＤＮＡによりコードされる
ポリペプチドに言及する場合、「フラグメント」、「誘
導体」および「類似体」なる用語は、実質的にこのよう
なポリペプチドと同じ生物学的機能または活性、すなわ
ちＧ−蛋白質結合レセプターとしての機能を有するか、
またはポリペプチドはＧ−蛋白質結合レセプター、例え
ば可溶形のレセプターとして機能しないが、リガンドま
たはレセプターとの結合能を有するポリペプチドを意味
する。類似体は、プロ蛋白質部の開裂により活性化さ
れ、活性な成熟ポリペプチドを産生しうるプロ蛋白質を
包含する。
番号：２）の推定アミノ酸配列を有するかまたは寄託さ
れたｃＤＮＡによりコードされるアミノ酸配列を有する
Ｇ−蛋白質結合レセプターポリペプチド、ならびにこの
ようなポリペプチドのフラグメント、類似体および誘導
体に関する。図４、５および６（配列番号：２）のポリ
ペプチドまたは寄託されたｃＤＮＡによりコードされる
ポリペプチドに言及する場合、「フラグメント」、「誘
導体」および「類似体」なる用語は、実質的にこのよう
なポリペプチドと同じ生物学的機能または活性、すなわ
ちＧ−蛋白質結合レセプターとしての機能を有するか、
またはポリペプチドはＧ−蛋白質結合レセプター、例え
ば可溶形のレセプターとして機能しないが、リガンドま
たはレセプターとの結合能を有するポリペプチドを意味
する。類似体は、プロ蛋白質部の開裂により活性化さ
れ、活性な成熟ポリペプチドを産生しうるプロ蛋白質を
包含する。
【００３３】本発明のポリペプチドは、組換えポリペプ
チド、天然のポリペプチドまたは合成ポリペプチド、好
ましくは組換えポリペプチドである。図４、５および６
のポリペプチド（配列番号：２）または寄託されたｃＤ
ＮＡによりコードされるポリペプチドのフラグメント、
誘導体または類似体は、（ｉ）１またはそれ以上のアミ
ノ酸残基が保存または非保存アミノ酸残基（好ましくは
保存アミノ残基）で置換されていて、このような置換ア
ミノ酸残基が遺伝コードによりコードされているかまた
はコードされていないものであるか、または（ii）１ま
たはそれ以上のアミノ酸残基が置換基を包含するもので
あるか、または（iii）成熟ポリペプチドが他の化合
物、例えばポリペプチドの半減期を増加させるような化
合物（例えば、ポリエチレングリコール）と融合してい
るものであるか、または（iv）さらに別のアミノ酸が成
熟ポリペプチドと融合し、成熟ポリペプチドの精製に用
いられるものであるか、または（ｖ）ポリペプチドのフ
ラグメントが可溶性、すなわち膜に結合してなく、膜結
合レセプターのリガンドに結合しているものである。こ
のようなフラグメント、誘導体および類似体は本明細書
の記載から当業者の範囲内と考えられる。
チド、天然のポリペプチドまたは合成ポリペプチド、好
ましくは組換えポリペプチドである。図４、５および６
のポリペプチド（配列番号：２）または寄託されたｃＤ
ＮＡによりコードされるポリペプチドのフラグメント、
誘導体または類似体は、（ｉ）１またはそれ以上のアミ
ノ酸残基が保存または非保存アミノ酸残基（好ましくは
保存アミノ残基）で置換されていて、このような置換ア
ミノ酸残基が遺伝コードによりコードされているかまた
はコードされていないものであるか、または（ii）１ま
たはそれ以上のアミノ酸残基が置換基を包含するもので
あるか、または（iii）成熟ポリペプチドが他の化合
物、例えばポリペプチドの半減期を増加させるような化
合物（例えば、ポリエチレングリコール）と融合してい
るものであるか、または（iv）さらに別のアミノ酸が成
熟ポリペプチドと融合し、成熟ポリペプチドの精製に用
いられるものであるか、または（ｖ）ポリペプチドのフ
ラグメントが可溶性、すなわち膜に結合してなく、膜結
合レセプターのリガンドに結合しているものである。こ
のようなフラグメント、誘導体および類似体は本明細書
の記載から当業者の範囲内と考えられる。
【００３４】本発明のポリペプチドおよびポリヌクレオ
チドは好ましくは単離された形態で提供され、好ましく
は等質になるよう精製される。「単離」なる用語は、物
質がその最初の環境（例えば、天然に存在する場合に
は、自然環境）から取り出されたことを意味する。例え
ば、生体に天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドは単離されていないが、その天然系における共
存物質の一部または全部から分離された同じポリヌクレ
オチドまたはポリペプチドは単離されている。このよう
なポリヌクレオチドはベクターの一部であり得るか、ま
たはこのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは
組成物の一部であり、このようなベクターまたは組成物
はその天然環境にないように単離される。
チドは好ましくは単離された形態で提供され、好ましく
は等質になるよう精製される。「単離」なる用語は、物
質がその最初の環境（例えば、天然に存在する場合に
は、自然環境）から取り出されたことを意味する。例え
ば、生体に天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドは単離されていないが、その天然系における共
存物質の一部または全部から分離された同じポリヌクレ
オチドまたはポリペプチドは単離されている。このよう
なポリヌクレオチドはベクターの一部であり得るか、ま
たはこのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは
組成物の一部であり、このようなベクターまたは組成物
はその天然環境にないように単離される。
【００３５】本発明のポリペプチドは、配列番号：２の
ポリペプチド（特に成熟ポリペプチド）ならびに配列番
号：２のポリペプチドと少なくとも７０％の類似性（好
ましくは少なくとも７０％の同一性）を有するポリペプ
チド、より好ましくは配列番号：２のポリペプチドと少
なくとも９０％の類似性（好ましくは少なくとも９０％
の同一性）を有するポリペプチド、さらにより好ましく
は配列番号：２のポリペプチドと少なくとも９５％の類
似性（より好ましくは少なくとも９５％の同一性）を有
するポリペプチドを包含し、またこのようなポリペプチ
ドの部分も包含し、このようなポリペプチドの部分は一
般に少なくとも３０アミノ酸、より好ましくは少なくと
も５０アミノ酸を含む。
ポリペプチド（特に成熟ポリペプチド）ならびに配列番
号：２のポリペプチドと少なくとも７０％の類似性（好
ましくは少なくとも７０％の同一性）を有するポリペプ
チド、より好ましくは配列番号：２のポリペプチドと少
なくとも９０％の類似性（好ましくは少なくとも９０％
の同一性）を有するポリペプチド、さらにより好ましく
は配列番号：２のポリペプチドと少なくとも９５％の類
似性（より好ましくは少なくとも９５％の同一性）を有
するポリペプチドを包含し、またこのようなポリペプチ
ドの部分も包含し、このようなポリペプチドの部分は一
般に少なくとも３０アミノ酸、より好ましくは少なくと
も５０アミノ酸を含む。
【００３６】当該分野で知られているように、２つのポ
リペプチド間の「類似性」は一方のポリペプチドのアミ
ノ酸配列およびその保存アミノ酸置換の第二のポリペプ
チドの配列との比較により決定される。本発明のポリペ
プチドのフラグメントまたは一部はペプチド合成による
対応する完全長ポリペプチドの産生に用いられる；した
がって、フラグメントは完全長ポリペプチドを産生する
ための中間体として用いられる。本発明のポリヌクレオ
チドのフラグメントまたは一部は本発明の完全長ポリヌ
クレオチドの合成に用いられる。
リペプチド間の「類似性」は一方のポリペプチドのアミ
ノ酸配列およびその保存アミノ酸置換の第二のポリペプ
チドの配列との比較により決定される。本発明のポリペ
プチドのフラグメントまたは一部はペプチド合成による
対応する完全長ポリペプチドの産生に用いられる；した
がって、フラグメントは完全長ポリペプチドを産生する
ための中間体として用いられる。本発明のポリヌクレオ
チドのフラグメントまたは一部は本発明の完全長ポリヌ
クレオチドの合成に用いられる。
【００３７】本発明はまた本発明のポリヌクレオチドを
含むベクター、本発明のベクターを用いて遺伝子操作さ
れる宿主細胞および組換え技術による本発明のポリペプ
チドの産生に関する。宿主細胞は、例えばクローニング
ベクターまたは発現ベクターであってもよい本発明のベ
クターで遺伝子操作（形質導入または形質転換またはト
ランスフェクション）される。ベクターは、例えば、プ
ラスミド、ウイルス粒子、ファージなどの形態であって
もよい。遺伝子操作された宿主細胞は、プロモーターの
活性化、形質転換体の選択またはＧ−蛋白質結合レセプ
ター遺伝子の増幅について適当に修飾した、通常の栄養
培地中で培養できる。温度、ｐＨなどの培養条件は、発
現に関して選択した宿主細胞に関して既に用いられてい
るものであり、当業者には自明である。
含むベクター、本発明のベクターを用いて遺伝子操作さ
れる宿主細胞および組換え技術による本発明のポリペプ
チドの産生に関する。宿主細胞は、例えばクローニング
ベクターまたは発現ベクターであってもよい本発明のベ
クターで遺伝子操作（形質導入または形質転換またはト
ランスフェクション）される。ベクターは、例えば、プ
ラスミド、ウイルス粒子、ファージなどの形態であって
もよい。遺伝子操作された宿主細胞は、プロモーターの
活性化、形質転換体の選択またはＧ−蛋白質結合レセプ
ター遺伝子の増幅について適当に修飾した、通常の栄養
培地中で培養できる。温度、ｐＨなどの培養条件は、発
現に関して選択した宿主細胞に関して既に用いられてい
るものであり、当業者には自明である。
【００３８】本発明のポリヌクレオチドは組換え技術に
よるポリペプチドの産生に用いられる。このように、例
えばポリヌクレオチドはポリペプチドの発現のための種
々の発現ベクターのいずれかに含まれる。このようなベ
クターは、染色体、非染色体および合成ＤＮＡ配列、例
えばＳＶ４０の誘導体；バクテリアプラスミド；ファー
ジＤＮＡ；バクロウイルス；酵母プラスミド；プラスミ
ドおよびファージＤＮＡ、ワクイニアウイルス、アデノ
ウイルス、家禽ポックスウイルス、および偽狂犬病など
のウイルスＤＮＡの組み合わせ由来のベクターを包含す
る。しかし、宿主中で複製可能であり、生存できるなら
ば他のベクターを用いてもよい。
よるポリペプチドの産生に用いられる。このように、例
えばポリヌクレオチドはポリペプチドの発現のための種
々の発現ベクターのいずれかに含まれる。このようなベ
クターは、染色体、非染色体および合成ＤＮＡ配列、例
えばＳＶ４０の誘導体；バクテリアプラスミド；ファー
ジＤＮＡ；バクロウイルス；酵母プラスミド；プラスミ
ドおよびファージＤＮＡ、ワクイニアウイルス、アデノ
ウイルス、家禽ポックスウイルス、および偽狂犬病など
のウイルスＤＮＡの組み合わせ由来のベクターを包含す
る。しかし、宿主中で複製可能であり、生存できるなら
ば他のベクターを用いてもよい。
【００３９】適当なＤＮＡ配列を種々の操作によりベク
ター中に挿入してもよい。一般に、ＤＮＡ配列は、当該
分野で公知の操作により適当な制限エンドヌクレアーゼ
部位中に挿入される。このような操作および他の手操作
当業者の範囲内であると考えられる。発現ベクター中の
ＤＮＡ配列を、適当な発現調節配列（プロモーター）に
操作可能に結合させて、ｍＲＮＡ合成を行う。このよう
なプロモーターの代表例として、ＬＴＲまたはＳＶ４０
プロモーター、イー・コリｌａｃまたはｔｒｐ、ファー
ジラムダＰＬプロモーターおよび原核または真核細胞ま
たはそのウイルス中の遺伝子発現を調節することが知ら
れている他のプロモーターが挙げられる。発現ベクター
はまた、翻訳開始のリボソーム結合部位および転写ター
ミネーターを含む。ベクターは、発現の増幅に適当な配
列も包含する。
ター中に挿入してもよい。一般に、ＤＮＡ配列は、当該
分野で公知の操作により適当な制限エンドヌクレアーゼ
部位中に挿入される。このような操作および他の手操作
当業者の範囲内であると考えられる。発現ベクター中の
ＤＮＡ配列を、適当な発現調節配列（プロモーター）に
操作可能に結合させて、ｍＲＮＡ合成を行う。このよう
なプロモーターの代表例として、ＬＴＲまたはＳＶ４０
プロモーター、イー・コリｌａｃまたはｔｒｐ、ファー
ジラムダＰＬプロモーターおよび原核または真核細胞ま
たはそのウイルス中の遺伝子発現を調節することが知ら
れている他のプロモーターが挙げられる。発現ベクター
はまた、翻訳開始のリボソーム結合部位および転写ター
ミネーターを含む。ベクターは、発現の増幅に適当な配
列も包含する。
【００４０】加えて、発現ベクターは、好ましくは、真
核細胞培養についてジヒドロ葉酸還元酵素またはネオマ
イシン耐性、あるいはイー・コリにおけるテトラサイク
リンまたはアンピシリン耐性などの形質転換された宿主
細胞の選択のための表現型特性をもたらすような１また
はそれ以上の選択可能なマーカー遺伝子を有する。前記
した適当なＤＮＡ配列、ならびに適当なプロモーターま
たは調節配列有するベクターを用い、適当な宿主を形質
転換させ、宿主が蛋白質を発現させるようにしてもよ
い。
核細胞培養についてジヒドロ葉酸還元酵素またはネオマ
イシン耐性、あるいはイー・コリにおけるテトラサイク
リンまたはアンピシリン耐性などの形質転換された宿主
細胞の選択のための表現型特性をもたらすような１また
はそれ以上の選択可能なマーカー遺伝子を有する。前記
した適当なＤＮＡ配列、ならびに適当なプロモーターま
たは調節配列有するベクターを用い、適当な宿主を形質
転換させ、宿主が蛋白質を発現させるようにしてもよ
い。
【００４１】適当な宿主の代表例として、イー・コリ、
ストレプトマイセス、サルモネラ・チフィムリウムなど
の細菌細胞；酵母細胞などの真菌細胞；ショウジョウバ
エＳ２およびシロナヨトウＳｆ９細胞などの昆虫細胞；
ＣＨＯ、ＣＯＳまたはＢｏｗｅｓ黒色腫細胞などの動物
細胞；アデノウイルス；および植物細胞が挙げられる。
適当な宿主の選択は、本明細書の教示から当業者の範囲
内であると考えられる。
ストレプトマイセス、サルモネラ・チフィムリウムなど
の細菌細胞；酵母細胞などの真菌細胞；ショウジョウバ
エＳ２およびシロナヨトウＳｆ９細胞などの昆虫細胞；
ＣＨＯ、ＣＯＳまたはＢｏｗｅｓ黒色腫細胞などの動物
細胞；アデノウイルス；および植物細胞が挙げられる。
適当な宿主の選択は、本明細書の教示から当業者の範囲
内であると考えられる。
【００４２】特に、本発明はすでに広範囲にわたり記載
したような１またはそれ以上の配列を含む組換え構築物
も包含する。構築物は、本発明の配列が正または逆の向
きでその中に挿入される、プラスミドまたはウイルスベ
クターなどのベクターを有してなる。本発明の好ましい
態様において、構築物はさらに、例えば配列に操作可能
に結合したプロモーターを含む調節配列を有してなる。
多数の適当なベクターおよびプロモーターが当業界で公
知であり、商業的に入手可能である。以下のベクターを
例示のために挙げる。細菌性：ｐＱＥ７０、ｐＱＥ６
０、ｐＱＥ−９（Ｑiagen製）、ｐｂｓ、ｐＤ１０、フ
ァージスクリプト、ｐｓｉＸ１７４、ｐｂｌｕｅｓｃｒ
ｉｐｔ ＳＫ、ｐｂｓｋｓ、ｐＮＨ８Ａ、ｐＮＨ１６
ａ、ｐＮＨ１８Ａ、ｐＮＨ４６Ａ（Ｓtratagene製）；
ｐＴＲＣ９９ａ、ｐＫＫ２２３−３、ｐＫＫ２３３−
３、ｐＤＲ５４０、ｐＲＩＴ５（Ｐharmacia製）。真核
細胞：ｐＷＬＮＥＯ、ｐＳＶ２ＣＡＴ、ｐＯＧ４４、ｐ
ＸＴ１、ｐＳＧ（Ｓtratagene製）ｐＳＶＫ３、ｐＢＰ
Ｖ、ｐＭＳＧ、ｐＳＶＬ（Ｐharmacia製）。しかし、他
のプラスミドまたはベクターも宿主中で複製可能で、生
存可能ならば用いることができる。
したような１またはそれ以上の配列を含む組換え構築物
も包含する。構築物は、本発明の配列が正または逆の向
きでその中に挿入される、プラスミドまたはウイルスベ
クターなどのベクターを有してなる。本発明の好ましい
態様において、構築物はさらに、例えば配列に操作可能
に結合したプロモーターを含む調節配列を有してなる。
多数の適当なベクターおよびプロモーターが当業界で公
知であり、商業的に入手可能である。以下のベクターを
例示のために挙げる。細菌性：ｐＱＥ７０、ｐＱＥ６
０、ｐＱＥ−９（Ｑiagen製）、ｐｂｓ、ｐＤ１０、フ
ァージスクリプト、ｐｓｉＸ１７４、ｐｂｌｕｅｓｃｒ
ｉｐｔ ＳＫ、ｐｂｓｋｓ、ｐＮＨ８Ａ、ｐＮＨ１６
ａ、ｐＮＨ１８Ａ、ｐＮＨ４６Ａ（Ｓtratagene製）；
ｐＴＲＣ９９ａ、ｐＫＫ２２３−３、ｐＫＫ２３３−
３、ｐＤＲ５４０、ｐＲＩＴ５（Ｐharmacia製）。真核
細胞：ｐＷＬＮＥＯ、ｐＳＶ２ＣＡＴ、ｐＯＧ４４、ｐ
ＸＴ１、ｐＳＧ（Ｓtratagene製）ｐＳＶＫ３、ｐＢＰ
Ｖ、ｐＭＳＧ、ｐＳＶＬ（Ｐharmacia製）。しかし、他
のプラスミドまたはベクターも宿主中で複製可能で、生
存可能ならば用いることができる。
【００４３】プロモーター領域はＣＡＴ（クロラムフェ
ニコールトランスフェラーゼ）ベクターまたは選択可能
なマーカーを有する他のベクターを用いて望ましいいず
れの遺伝子からも選択できる。２つの適当なベクターは
ｐＫＫ２３２−８およびｐＣＭ７である。特に例示する
細菌プロモーターは、ｌａｃＩ、ｌａｃＺ、Ｔ３、Ｔ
７、ｇｐｔ、ラムダＰR、ＰLおよびｔｒｐを包含する。
真核細胞プロモーターはＣＭＶ即時型、ＨＳＶチミジン
キナーゼ、初期および後期ＳＶ４０、レトロウイルス由
来のＬＴＲ、およびマウスメタロチオネイン−Ｉを包含
する。適当なベクターおよびプロモーターの選択は、当
業者のレベル内である。
ニコールトランスフェラーゼ）ベクターまたは選択可能
なマーカーを有する他のベクターを用いて望ましいいず
れの遺伝子からも選択できる。２つの適当なベクターは
ｐＫＫ２３２−８およびｐＣＭ７である。特に例示する
細菌プロモーターは、ｌａｃＩ、ｌａｃＺ、Ｔ３、Ｔ
７、ｇｐｔ、ラムダＰR、ＰLおよびｔｒｐを包含する。
真核細胞プロモーターはＣＭＶ即時型、ＨＳＶチミジン
キナーゼ、初期および後期ＳＶ４０、レトロウイルス由
来のＬＴＲ、およびマウスメタロチオネイン−Ｉを包含
する。適当なベクターおよびプロモーターの選択は、当
業者のレベル内である。
【００４４】さらに別の具体例において、本発明は前記
構築を含む宿主細胞に関する。宿主細胞は、哺乳動物細
胞などのより高等な真核細胞、または酵母細胞などのよ
り低級な真核細胞、あるいは宿主細胞は細菌細胞などの
原核細胞であってもよい。構築物の宿主細胞への導入
は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ
−デキストラン媒介トランスフェクション、またはエレ
クトロポレーションにより行うことができる［デイビ
ス、エル、ディブナー、エム、バッテイ、アイ（Ｄavi
s,L.，Ｄibner,M.，Ｂattey,I.）、ベーシック・メソッ
ズ・イン・モレキュラ・バイオロジー（Ｂasic Ｍethod
s in Ｍolecular Ｂiology）、（１９８６）］。
構築を含む宿主細胞に関する。宿主細胞は、哺乳動物細
胞などのより高等な真核細胞、または酵母細胞などのよ
り低級な真核細胞、あるいは宿主細胞は細菌細胞などの
原核細胞であってもよい。構築物の宿主細胞への導入
は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ
−デキストラン媒介トランスフェクション、またはエレ
クトロポレーションにより行うことができる［デイビ
ス、エル、ディブナー、エム、バッテイ、アイ（Ｄavi
s,L.，Ｄibner,M.，Ｂattey,I.）、ベーシック・メソッ
ズ・イン・モレキュラ・バイオロジー（Ｂasic Ｍethod
s in Ｍolecular Ｂiology）、（１９８６）］。
【００４５】宿主細胞の構築物を常法にて用い、組換え
体配列によりコードされる遺伝子産物を産生することが
できる。別法として、本発明のポリペプチドは通常のペ
プチド合成器により合成できる。成熟蛋白質は哺乳動物
細胞、酵母、細菌、または他の細胞において適当なプロ
モーターの調節下で発現できる。無細胞翻訳系もまた使
用して、本発明のＤＮＡ構築物由来のＲＮＡを用いてこ
のような蛋白質を産生することができる。原核および真
核宿主について用いられる適当なクローニングおよび発
現ベクターは、サムブルック（Ｓambrook）ら、モレキ
ュラ・クローニング・ア・ラボラトリー・マニュアル
（Ｍolecular Ｃloning：Ａ Ｌaboratory Ｍanual）、
第２版、（Ｃold Ｓpring Ｈarbor，Ｎ.Ｙ.（１９８
９）に記載され、その開示を出典明示により本発明の一
部とする。
体配列によりコードされる遺伝子産物を産生することが
できる。別法として、本発明のポリペプチドは通常のペ
プチド合成器により合成できる。成熟蛋白質は哺乳動物
細胞、酵母、細菌、または他の細胞において適当なプロ
モーターの調節下で発現できる。無細胞翻訳系もまた使
用して、本発明のＤＮＡ構築物由来のＲＮＡを用いてこ
のような蛋白質を産生することができる。原核および真
核宿主について用いられる適当なクローニングおよび発
現ベクターは、サムブルック（Ｓambrook）ら、モレキ
ュラ・クローニング・ア・ラボラトリー・マニュアル
（Ｍolecular Ｃloning：Ａ Ｌaboratory Ｍanual）、
第２版、（Ｃold Ｓpring Ｈarbor，Ｎ.Ｙ.（１９８
９）に記載され、その開示を出典明示により本発明の一
部とする。
【００４６】高等な真核細胞による本発明のポリペプチ
ドをコードするＤＮＡの転写はエンハンサー配列をベク
ター中に挿入することに増加させる。エンハンサーはＤ
ＮＡシス−作用エレメントで、通常約１０ないし３００
ｂｐの、プロモーターに作用してその転写を増加させる
ものである。例は、複製開始点ｂｐ１００ないし２７０
の後側のＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウイルス
初期プロモーターエンハンサー、複製開始点の後側のポ
リオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハン
サーを包含する。
ドをコードするＤＮＡの転写はエンハンサー配列をベク
ター中に挿入することに増加させる。エンハンサーはＤ
ＮＡシス−作用エレメントで、通常約１０ないし３００
ｂｐの、プロモーターに作用してその転写を増加させる
ものである。例は、複製開始点ｂｐ１００ないし２７０
の後側のＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウイルス
初期プロモーターエンハンサー、複製開始点の後側のポ
リオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハン
サーを包含する。
【００４７】一般に、組換え体発現ベクターは複製の起
点および宿主細胞の形質転換を可能にする選択可能なマ
ーカー、例えばイー・コリのアンピシリン耐性遺伝子お
よびエス・セレビシエＴＲＰ１遺伝子、ならびに高度に
発現された遺伝子由来のプロモーターを包含して、下流
の構造配列の転写を行う。このようなプロモーターは３
−ホスホグリセレートキナーゼ（ＰＧＫ）、ａ−ファク
ター、酸ホスファターゼ、または熱ショック蛋白質など
の解糖酵素をコードするオペロンから誘導できる。ヘテ
ロローガスな構造配列は翻訳開始および終止配列を有す
る適当な相中で組み立てられる。所望により、ヘテロロ
ーガスな配列は、望ましい特性を付与する、例えば発現
された組換え体産物の安定化または簡素化精製をもたら
すＮ−末端同定ペプチドを包含する融合蛋白質をコード
できる。
点および宿主細胞の形質転換を可能にする選択可能なマ
ーカー、例えばイー・コリのアンピシリン耐性遺伝子お
よびエス・セレビシエＴＲＰ１遺伝子、ならびに高度に
発現された遺伝子由来のプロモーターを包含して、下流
の構造配列の転写を行う。このようなプロモーターは３
−ホスホグリセレートキナーゼ（ＰＧＫ）、ａ−ファク
ター、酸ホスファターゼ、または熱ショック蛋白質など
の解糖酵素をコードするオペロンから誘導できる。ヘテ
ロローガスな構造配列は翻訳開始および終止配列を有す
る適当な相中で組み立てられる。所望により、ヘテロロ
ーガスな配列は、望ましい特性を付与する、例えば発現
された組換え体産物の安定化または簡素化精製をもたら
すＮ−末端同定ペプチドを包含する融合蛋白質をコード
できる。
【００４８】細菌用途についての有用な発現ベクター
は、望ましい蛋白質をコードする構造ＤＮＡ配列を適当
な翻訳開始および終止シグナルとともに機能性プロモー
ターを有する操作可能な解読相中に挿入することにより
構築される。ベクターはベクターの維持を確実にし、の
ぞましいならば宿主内での増幅をもたらすような１また
はそれ以上の表現型選択マーカーおよび複製開始点を含
む。形質転換に適当な原核宿主はイー・コリ、バチルス
・サチリス、サルモネラ・チフィムリウムおよび種々の
シュードモナス、ストレプトマイセス／およびスタフィ
ロコッカス属に含まれる種を包含するが、選択の問題と
して他のものを利用してもよい。
は、望ましい蛋白質をコードする構造ＤＮＡ配列を適当
な翻訳開始および終止シグナルとともに機能性プロモー
ターを有する操作可能な解読相中に挿入することにより
構築される。ベクターはベクターの維持を確実にし、の
ぞましいならば宿主内での増幅をもたらすような１また
はそれ以上の表現型選択マーカーおよび複製開始点を含
む。形質転換に適当な原核宿主はイー・コリ、バチルス
・サチリス、サルモネラ・チフィムリウムおよび種々の
シュードモナス、ストレプトマイセス／およびスタフィ
ロコッカス属に含まれる種を包含するが、選択の問題と
して他のものを利用してもよい。
【００４９】代表的であるが制限的でない例として、細
菌用途に有用な発現ベクターは選択マーカーおよび周知
のクローニングベクターｐＢＲ３２２（ＡＴＣＣ３７０
１７）の遺伝子エレメントを含む市販のプラスミド由来
の複製の細菌起源を含む。このような市販のベクター
は、例えばｐＫＫ２２３−３（ファーマシア・ファイン
・ケミカルズ製）およびＧＥＭ１（プロメガ・バイオテ
ック製）を包含する。これらのｐＢＲ３２２「主鎖」セ
クションが、適当なプロモーターおよび発現される構造
配列と結合する。
菌用途に有用な発現ベクターは選択マーカーおよび周知
のクローニングベクターｐＢＲ３２２（ＡＴＣＣ３７０
１７）の遺伝子エレメントを含む市販のプラスミド由来
の複製の細菌起源を含む。このような市販のベクター
は、例えばｐＫＫ２２３−３（ファーマシア・ファイン
・ケミカルズ製）およびＧＥＭ１（プロメガ・バイオテ
ック製）を包含する。これらのｐＢＲ３２２「主鎖」セ
クションが、適当なプロモーターおよび発現される構造
配列と結合する。
【００５０】適当な宿主株の形質転換および宿主株の適
当な細胞濃度への宿主株の増殖後、選択されたプロモー
ターを適当な手段（例えば、温度シフトまたは化学誘
導）により誘発させ、細胞をさらなる期間培養する。細
胞は典型的には遠心分離により収穫し、物理的または化
学的手段により破砕し、得られた粗抽出物をさらに精製
するために保存する。蛋白質の発現に用いた微生物細胞
は、凍結−解凍サイクル、超音波処理、機械的破壊、ま
たは細胞溶解剤を含むいずれか都合のよい方法で破壊で
き、このような方法は当業者には周知である。
当な細胞濃度への宿主株の増殖後、選択されたプロモー
ターを適当な手段（例えば、温度シフトまたは化学誘
導）により誘発させ、細胞をさらなる期間培養する。細
胞は典型的には遠心分離により収穫し、物理的または化
学的手段により破砕し、得られた粗抽出物をさらに精製
するために保存する。蛋白質の発現に用いた微生物細胞
は、凍結−解凍サイクル、超音波処理、機械的破壊、ま
たは細胞溶解剤を含むいずれか都合のよい方法で破壊で
き、このような方法は当業者には周知である。
【００５１】種々の哺乳動物細胞培養系はまた、組換え
体蛋白質の発現に用いることができる。哺乳動物発現系
の例は、グルツマン（Ｇluzman）、セル（Ｃell）、２
３：１７５（１９８１）に記載されているさる腎臓線維
芽細胞のＣＯＳ−７ライン、および適合性ベクターを発
現できる他のセルライン、例えば、Ｃ１２７，３Ｔ３，
ＣＨＯＨＳ２９３、ＨｅＬａおよびＢＨＫセルラインを
包含する。哺乳動物発現ベクターは、複製開始点、適当
なプロモーターおよびエンハンサー、ならびに必要なリ
ボソーム結合部位、ポリアデニル化部位、スプライスド
ナーおよびアクセプター部位、転写終止配列、および
５'フランキング非転写配列を有してなるであろう。Ｓ
Ｖ４０スプライス由来のＤＮＡ配列、およびポリアデニ
ル化部位を用いて所望の非転写遺伝エレメントを得る。
体蛋白質の発現に用いることができる。哺乳動物発現系
の例は、グルツマン（Ｇluzman）、セル（Ｃell）、２
３：１７５（１９８１）に記載されているさる腎臓線維
芽細胞のＣＯＳ−７ライン、および適合性ベクターを発
現できる他のセルライン、例えば、Ｃ１２７，３Ｔ３，
ＣＨＯＨＳ２９３、ＨｅＬａおよびＢＨＫセルラインを
包含する。哺乳動物発現ベクターは、複製開始点、適当
なプロモーターおよびエンハンサー、ならびに必要なリ
ボソーム結合部位、ポリアデニル化部位、スプライスド
ナーおよびアクセプター部位、転写終止配列、および
５'フランキング非転写配列を有してなるであろう。Ｓ
Ｖ４０スプライス由来のＤＮＡ配列、およびポリアデニ
ル化部位を用いて所望の非転写遺伝エレメントを得る。
【００５２】本発明のＧ−蛋白質結合レセプターポリペ
プチドは硫酸アンモニウムまたはエタノール沈降、酸抽
出、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、
ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用
クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィおよびレ
クチンクロマトグラフィーを包含する方法により、組換
え細胞から回収および精製できる。成熟蛋白質の構造の
完成において、必要ならば、蛋白質再生工程を用いるこ
とができる。最終的に、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）を最終精製段階として用いることができ
る。
プチドは硫酸アンモニウムまたはエタノール沈降、酸抽
出、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、
ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用
クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィおよびレ
クチンクロマトグラフィーを包含する方法により、組換
え細胞から回収および精製できる。成熟蛋白質の構造の
完成において、必要ならば、蛋白質再生工程を用いるこ
とができる。最終的に、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）を最終精製段階として用いることができ
る。
【００５３】本発明のポリペプチドは天然に精製された
産物、または化学合成法の産物であるか、または原核ま
たは真核宿主（例えば、培地中細菌、酵母、高等植物、
昆虫および哺乳物細胞）から組換え技術により産生され
てもよい。組換え体製造法において用いた宿主に応じ
て、本発明のポリペプチドはグリコシル化されるかまた
はグリコシル化されなくてもよい。本発明のポリペプチ
ドはまた初めのメチオニンアミノ酸残基を包含してもよ
い。
産物、または化学合成法の産物であるか、または原核ま
たは真核宿主（例えば、培地中細菌、酵母、高等植物、
昆虫および哺乳物細胞）から組換え技術により産生され
てもよい。組換え体製造法において用いた宿主に応じ
て、本発明のポリペプチドはグリコシル化されるかまた
はグリコシル化されなくてもよい。本発明のポリペプチ
ドはまた初めのメチオニンアミノ酸残基を包含してもよ
い。
【００５４】本発明のＧ−蛋白結合レセプターは、本発
明のレセプターポリペプチドの活性を活性化する（作用
物質）かまたは抑制する（拮抗物質）化合物のスクリー
ニング法に用いられる。一般に、このようなスクリーニ
ング法は、本発明のレセプターポリペプチドをその表面
に発現する適当な細胞を供給することを含む。このよう
な細胞は、哺乳動物、酵母、ショウジョウバエまたはイ
ー・コリ由来の細胞を包含する。特に、本発明のレセプ
ターをコードするポリヌクレオチドを細胞の形質転換に
用いて、それによりＧ−蛋白質結合レセプターを発現さ
せる。発現したレセプターを次に試験化合物と接触させ
て、結合、刺激または機能的応答の抑制を観察する。
明のレセプターポリペプチドの活性を活性化する（作用
物質）かまたは抑制する（拮抗物質）化合物のスクリー
ニング法に用いられる。一般に、このようなスクリーニ
ング法は、本発明のレセプターポリペプチドをその表面
に発現する適当な細胞を供給することを含む。このよう
な細胞は、哺乳動物、酵母、ショウジョウバエまたはイ
ー・コリ由来の細胞を包含する。特に、本発明のレセプ
ターをコードするポリヌクレオチドを細胞の形質転換に
用いて、それによりＧ−蛋白質結合レセプターを発現さ
せる。発現したレセプターを次に試験化合物と接触させ
て、結合、刺激または機能的応答の抑制を観察する。
【００５５】このようなスクリーニング法の一つは、形
質転換されて本発明のＧ−蛋白質結合レセプターを発現
するメラニン保有細胞の使用を含む。このようなスクリ
ーニング技術は、ＰＣＴ ＷＯ９２／０１８１０（１９
９２年２月６日公開）に記載されている。このように、
例えば、レセプターをコードするメラニン保有細胞細胞
をレセプターリガンドおよびスクリーンされる化合物の
両方と接触させることにより本発明のレセプターポリペ
プチドの活性化を抑制する化合物のスクリーニングにこ
のような試験法を用いることができる。リガンドによる
生じたシグナルの抑制は、化合物がレセプターの拮抗物
質であること、すなわち、レセプターの活性化を抑制す
ることを示す。
質転換されて本発明のＧ−蛋白質結合レセプターを発現
するメラニン保有細胞の使用を含む。このようなスクリ
ーニング技術は、ＰＣＴ ＷＯ９２／０１８１０（１９
９２年２月６日公開）に記載されている。このように、
例えば、レセプターをコードするメラニン保有細胞細胞
をレセプターリガンドおよびスクリーンされる化合物の
両方と接触させることにより本発明のレセプターポリペ
プチドの活性化を抑制する化合物のスクリーニングにこ
のような試験法を用いることができる。リガンドによる
生じたシグナルの抑制は、化合物がレセプターの拮抗物
質であること、すなわち、レセプターの活性化を抑制す
ることを示す。
【００５６】スクリーンは、このような細胞とスクリー
ンされる化合物を接触させることによりレセプターを活
性化する化合物を決定し、このような化合物がシグナル
を生じる、すなわレセプターを活性化するかどうかを決
定するのに用いることができる。別のスクリーニング技
術は、例えばサイエンス（Ｓcience）、第２４６巻、１
８１−２９６ページ（１９８９年１０月）に記載されて
いるようなレセプター活性化により起こる、細胞外pＨ
変化を測定する系におけるＧ−蛋白質結合レセプターを
発現する細胞（例えば、トランスフェクションされたＣ
ＨＯ細胞）の使用を包含する。例えば、化合物を本発明
のレセプターポリペプチドを発現する細胞と接触させ、
第二のメッセンジャー応答、例えばシグナル導入または
ｐＨ変化を測定して、潜在的化合物がレセプターを活性
化するかまたは抑制するかを決定する。
ンされる化合物を接触させることによりレセプターを活
性化する化合物を決定し、このような化合物がシグナル
を生じる、すなわレセプターを活性化するかどうかを決
定するのに用いることができる。別のスクリーニング技
術は、例えばサイエンス（Ｓcience）、第２４６巻、１
８１−２９６ページ（１９８９年１０月）に記載されて
いるようなレセプター活性化により起こる、細胞外pＨ
変化を測定する系におけるＧ−蛋白質結合レセプターを
発現する細胞（例えば、トランスフェクションされたＣ
ＨＯ細胞）の使用を包含する。例えば、化合物を本発明
のレセプターポリペプチドを発現する細胞と接触させ、
第二のメッセンジャー応答、例えばシグナル導入または
ｐＨ変化を測定して、潜在的化合物がレセプターを活性
化するかまたは抑制するかを決定する。
【００５７】別のこのようなスクリーニング技術は、Ｇ
−蛋白質結合レセプターをコードするＲＮＡをツメガエ
ル嚢胞体中に導入して一時的にレセプターを発現させる
ことからなる。レセプター嚢胞体を次にレセプターリガ
ンドおよびスクリーンされる化合物と接触させ、続いて
レセプターの活性化を抑制すると考えられる化合物のス
クリーニングの場合には、カルシウムシグナルの抑制ま
たは活性化の検出を行う。
−蛋白質結合レセプターをコードするＲＮＡをツメガエ
ル嚢胞体中に導入して一時的にレセプターを発現させる
ことからなる。レセプター嚢胞体を次にレセプターリガ
ンドおよびスクリーンされる化合物と接触させ、続いて
レセプターの活性化を抑制すると考えられる化合物のス
クリーニングの場合には、カルシウムシグナルの抑制ま
たは活性化の検出を行う。
【００５８】他のスクリーニング技術は、レセプターが
ホスホリパーゼＣまたはＤと結合するＧ−蛋白質結合レ
セプターを発現させることからなる。このような細胞の
代表例として、内皮細胞、平滑筋細胞、胚腎臓細胞など
が挙げられる。スクリーニングは前記のようにレセプタ
ーの活性化の検出またはホスホリパーゼセカンドシグナ
ルからのレセプターの抑制または活性化の検出により行
う。
ホスホリパーゼＣまたはＤと結合するＧ−蛋白質結合レ
セプターを発現させることからなる。このような細胞の
代表例として、内皮細胞、平滑筋細胞、胚腎臓細胞など
が挙げられる。スクリーニングは前記のようにレセプタ
ーの活性化の検出またはホスホリパーゼセカンドシグナ
ルからのレセプターの抑制または活性化の検出により行
う。
【００５９】他の方法は、標識されたリガンドの細胞表
面にレセプターを有する細胞との結合の抑制を測定する
ことにより本発明のレセプターポリペプチドの活性化を
抑制する化合物をスクリーニングすることからなる。こ
のような方法は、細胞がその表面上でレセプターを発現
するように真核細胞をＧ−蛋白質結合レセプターをコー
ドするＤＮＡでトランスフェクションし、細胞を標識さ
れた形態の公知リガンドの存在下で化合物と接触させる
ことからなる。リガンドは、例えば放射能により標識で
きる。レセプターと結合する標識されたリガンドの量
を、例えばレセプターの放射能を測定することにより測
定する。レセプターと結合する標識されたリガンドの減
少により確認されるように化合物がレセプターと結合す
る場合、標識されたリガンドのレセプターとの結合は抑
制される。
面にレセプターを有する細胞との結合の抑制を測定する
ことにより本発明のレセプターポリペプチドの活性化を
抑制する化合物をスクリーニングすることからなる。こ
のような方法は、細胞がその表面上でレセプターを発現
するように真核細胞をＧ−蛋白質結合レセプターをコー
ドするＤＮＡでトランスフェクションし、細胞を標識さ
れた形態の公知リガンドの存在下で化合物と接触させる
ことからなる。リガンドは、例えば放射能により標識で
きる。レセプターと結合する標識されたリガンドの量
を、例えばレセプターの放射能を測定することにより測
定する。レセプターと結合する標識されたリガンドの減
少により確認されるように化合物がレセプターと結合す
る場合、標識されたリガンドのレセプターとの結合は抑
制される。
【００６０】Ｇ−蛋白質結合レセプターは哺乳動物宿主
において偏在し、多くの病理を含む多くの生物学的機能
の原因である。したがって、一方でＧ−蛋白質結合レセ
プターを刺激し、他方でＧ−蛋白質結合レセプターの機
能を抑制できる化合物および試薬を見出すことが望まし
い。例えば、Ｇ−蛋白質結合レセプターを活性化する化
合物を治療目的、例えば喘息、パーキンソン病、急性心
不全、低血圧（または高血圧）尿停留、および骨粗しょ
う症の治療に用いることができる。
において偏在し、多くの病理を含む多くの生物学的機能
の原因である。したがって、一方でＧ−蛋白質結合レセ
プターを刺激し、他方でＧ−蛋白質結合レセプターの機
能を抑制できる化合物および試薬を見出すことが望まし
い。例えば、Ｇ−蛋白質結合レセプターを活性化する化
合物を治療目的、例えば喘息、パーキンソン病、急性心
不全、低血圧（または高血圧）尿停留、および骨粗しょ
う症の治療に用いることができる。
【００６１】一般に、Ｇ−蛋白質結合レセプターの活性
化を抑制する化合物を種々の治療目的、例えば、高血圧
（または低血圧）、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、喘息、ア
レルギー、良性前立腺肥大および分裂症、躁病興奮、
鬱、譫妄、痴呆または重度の精神薄弱を含む精神病的お
よび神経学的障害、ハンチントン病またはジルドラトゥ
ーレット症候群などの運動異常に用いられる。Ｇ−蛋白
質結合レセプターを抑制する化合物はまた内因的食欲不
振の反転および病的飢餓の調整に有用である。
化を抑制する化合物を種々の治療目的、例えば、高血圧
（または低血圧）、狭心症、心筋梗塞、潰瘍、喘息、ア
レルギー、良性前立腺肥大および分裂症、躁病興奮、
鬱、譫妄、痴呆または重度の精神薄弱を含む精神病的お
よび神経学的障害、ハンチントン病またはジルドラトゥ
ーレット症候群などの運動異常に用いられる。Ｇ−蛋白
質結合レセプターを抑制する化合物はまた内因的食欲不
振の反転および病的飢餓の調整に有用である。
【００６２】抗体は本発明のＧ−蛋白質結合レセプタ
ー、または場合によっては、Ｇ−蛋白質結合レセプター
と結合するが、第二のメッセンジャー応答を惹起せず、
Ｇ−蛋白質結合レセプターの活性が防止されるようなオ
リゴペプチドを拮抗する。抗体は、一般に抗体の抗原結
合部位と結合する独自の決定因子を認識する抗イディオ
タイプ抗体を包含する。潜在的な拮抗化合物はまた、生
物学的機能を失った、Ｇ−蛋白質結合レセプターと結合
した場合に応答を惹起しないＧ−蛋白質結合レセプター
のリガンド、すなわちリガンドのフラグメントと密接に
関連する蛋白質も包含する。
ー、または場合によっては、Ｇ−蛋白質結合レセプター
と結合するが、第二のメッセンジャー応答を惹起せず、
Ｇ−蛋白質結合レセプターの活性が防止されるようなオ
リゴペプチドを拮抗する。抗体は、一般に抗体の抗原結
合部位と結合する独自の決定因子を認識する抗イディオ
タイプ抗体を包含する。潜在的な拮抗化合物はまた、生
物学的機能を失った、Ｇ−蛋白質結合レセプターと結合
した場合に応答を惹起しないＧ−蛋白質結合レセプター
のリガンド、すなわちリガンドのフラグメントと密接に
関連する蛋白質も包含する。
【００６３】アンチセンス技術の使用により調製される
アンチセンス構築物は、三重らせん形成またはアンチセ
ンスＤＮＡまたはＲＮＡにより遺伝子発現を調節するの
に用いられ、この方法は両方ともポリヌクレオチドのＤ
ＮＡまたはＲＮＡに対する結合に基づく。例えば、本発
明の成熟ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配
列の５'コーディング領域は約１０ないし４０塩基対の
長さのアンチセンスＲＮＡオリゴヌクレオチドをデザイ
ンするのに用いられる。ＤＮＡオリゴヌクレオチドは、
転写に関与する遺伝子の領域に相補的になるようにデザ
インされ［三重らせん−リー（Ｌee）ら、ニュークレイ
ック・アシッズ・リサーチ（Ｎucl.Ａcids Ｒes.）、
６：３０７３（１９７９）；クーニー（Ｃooney）ら、
サイエンス（Ｓcience）、２４１：４５６（１９８
８）；およびダーバン（Ｄervan）ら、サイエンス（Ｓc
ience）、２５１：１３６０（１９９１）参照］、これ
によりＧ−蛋白質結合レセプターの転写および産生を防
止する。アンチセンスＲＮＡオリゴヌクレオチドは、in
vivoでｍＲＮＡとハイブリッド形成し、ｍＲＮＡ分子
のＧ−蛋白質結合レセプター中への転写をブロックする
［アンチセンス−オカノ（Ｏkano）、ジャーナル・オブ
・ニューロケミストリー（Ｊ.Ｎeurochem.）、５６：５
６０（１９９１）；オリゴデオキシヌクレオタイズ・ア
ズ・アンチセンス・インヒビターズ・オブ・ジーン・エ
クスプレッション（Ｏligodeoxynucleotidesas Ａntise
nse Ｉnhibitors of Ｇene Ｅxpression,ＣＲＣ Ｐres
s,Ｂoca Ｒaton，ＦＬ）（１９８８）］。前記オリゴヌ
クレオチドはまた、細胞から誘導でき、アンチセンスＲ
ＮＡまたはＤＮＡはＧ−蛋白質結合レセプターの産生を
抑制するようにin vivoで発現できる。
アンチセンス構築物は、三重らせん形成またはアンチセ
ンスＤＮＡまたはＲＮＡにより遺伝子発現を調節するの
に用いられ、この方法は両方ともポリヌクレオチドのＤ
ＮＡまたはＲＮＡに対する結合に基づく。例えば、本発
明の成熟ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配
列の５'コーディング領域は約１０ないし４０塩基対の
長さのアンチセンスＲＮＡオリゴヌクレオチドをデザイ
ンするのに用いられる。ＤＮＡオリゴヌクレオチドは、
転写に関与する遺伝子の領域に相補的になるようにデザ
インされ［三重らせん−リー（Ｌee）ら、ニュークレイ
ック・アシッズ・リサーチ（Ｎucl.Ａcids Ｒes.）、
６：３０７３（１９７９）；クーニー（Ｃooney）ら、
サイエンス（Ｓcience）、２４１：４５６（１９８
８）；およびダーバン（Ｄervan）ら、サイエンス（Ｓc
ience）、２５１：１３６０（１９９１）参照］、これ
によりＧ−蛋白質結合レセプターの転写および産生を防
止する。アンチセンスＲＮＡオリゴヌクレオチドは、in
vivoでｍＲＮＡとハイブリッド形成し、ｍＲＮＡ分子
のＧ−蛋白質結合レセプター中への転写をブロックする
［アンチセンス−オカノ（Ｏkano）、ジャーナル・オブ
・ニューロケミストリー（Ｊ.Ｎeurochem.）、５６：５
６０（１９９１）；オリゴデオキシヌクレオタイズ・ア
ズ・アンチセンス・インヒビターズ・オブ・ジーン・エ
クスプレッション（Ｏligodeoxynucleotidesas Ａntise
nse Ｉnhibitors of Ｇene Ｅxpression,ＣＲＣ Ｐres
s,Ｂoca Ｒaton，ＦＬ）（１９８８）］。前記オリゴヌ
クレオチドはまた、細胞から誘導でき、アンチセンスＲ
ＮＡまたはＤＮＡはＧ−蛋白質結合レセプターの産生を
抑制するようにin vivoで発現できる。
【００６４】Ｇ−蛋白質結合レセプターと結合してリガ
ンドと接近しにくくなるようにして正常な生物学的活性
を防止する小分子、例えば小ペプチドまたはペプチド様
分子も本発明のレセプターポリペプチドの活性化を抑制
するのに用いることができる。可溶性形態のＧ−蛋白質
結合レセプター、例えばレセプターのフラグメントを、
本発明のポリペプチドについてのリガンドと結合させ、
リガンドが膜結合Ｇ−蛋白質結合レセプターをと相互作
用するのを防止することによりレセプターの活性化の抑
制に用いることができる。
ンドと接近しにくくなるようにして正常な生物学的活性
を防止する小分子、例えば小ペプチドまたはペプチド様
分子も本発明のレセプターポリペプチドの活性化を抑制
するのに用いることができる。可溶性形態のＧ−蛋白質
結合レセプター、例えばレセプターのフラグメントを、
本発明のポリペプチドについてのリガンドと結合させ、
リガンドが膜結合Ｇ−蛋白質結合レセプターをと相互作
用するのを防止することによりレセプターの活性化の抑
制に用いることができる。
【００６５】本発明はさらに過剰のＧ−蛋白質結合レセ
プター活性と関連した異常な状態の治療法であって、患
者に前記阻害化合物を医薬上許容される担体とともに、
リガンドのＧ−蛋白質結合レセプターとの結合をブロッ
クすることによるかまたは第二のシグナルを抑制するこ
とにより活性化を抑制するのに有効な量で投与し、それ
により異常な症状を軽減することを含んでなる方法を提
供する。本発明はまたＧ−蛋白質結合レセプター活性の
発現不足と関連した異常な症状の治療法であって、患者
に有効量の前記の本発明のレセプターポリペプチドを活
性化する化合物を医薬上許容される担体とともに投与し
て、異常な症状を軽減することからなる方法も提供す
る。
プター活性と関連した異常な状態の治療法であって、患
者に前記阻害化合物を医薬上許容される担体とともに、
リガンドのＧ−蛋白質結合レセプターとの結合をブロッ
クすることによるかまたは第二のシグナルを抑制するこ
とにより活性化を抑制するのに有効な量で投与し、それ
により異常な症状を軽減することを含んでなる方法を提
供する。本発明はまたＧ−蛋白質結合レセプター活性の
発現不足と関連した異常な症状の治療法であって、患者
に有効量の前記の本発明のレセプターポリペプチドを活
性化する化合物を医薬上許容される担体とともに投与し
て、異常な症状を軽減することからなる方法も提供す
る。
【００６６】可溶性形態のＧ−蛋白質結合レセプター、
およびこのようなレセプターを活性化または抑制する化
合物を適当な医薬担体と組み合わせて用いてもよい。こ
のような組成物は治療上有効量のポリペプチドまたは化
合物と医薬上許容される担体または賦形剤とを含んでな
る。このような担体は、食塩水、緩衝食塩水、デキスト
ロース、水、グリセロール、エタノール、およびその組
み合わせを包含するが、これに限定されない。処方は投
与方法に適合するものでなければならない。
およびこのようなレセプターを活性化または抑制する化
合物を適当な医薬担体と組み合わせて用いてもよい。こ
のような組成物は治療上有効量のポリペプチドまたは化
合物と医薬上許容される担体または賦形剤とを含んでな
る。このような担体は、食塩水、緩衝食塩水、デキスト
ロース、水、グリセロール、エタノール、およびその組
み合わせを包含するが、これに限定されない。処方は投
与方法に適合するものでなければならない。
【００６７】本発明はまた、１またはそれ以上の本発明
の医薬組成物の成分を充填した１またはそれ以上の容器
からなる医薬パックまたはキットを提供する。 このよ
うな容器と合わせて、製造、使用または医薬または生物
学的製品の販売を規制する政府機関により規定された形
態の注意書であって、政府機関により、ヒト投与につい
ての使用または販売が承認されたことを反映する注意書
を添付できる。加えて、医薬組成物は他の治療化合物と
組み合わせて用いてもよい。
の医薬組成物の成分を充填した１またはそれ以上の容器
からなる医薬パックまたはキットを提供する。 このよ
うな容器と合わせて、製造、使用または医薬または生物
学的製品の販売を規制する政府機関により規定された形
態の注意書であって、政府機関により、ヒト投与につい
ての使用または販売が承認されたことを反映する注意書
を添付できる。加えて、医薬組成物は他の治療化合物と
組み合わせて用いてもよい。
【００６８】本明細書に記載された医薬組成物は、局
所、静脈内、腹膜組織内、筋肉内、皮下、鼻腔内または
皮内経路によるなど通常の方法で投与される。医薬組成
物は、特定の適応症の治療および／または予防に有効な
量で投与される。一般に、医薬組成物は、少なくとも１
０μｇ／体重ｋｇの量で投与され、ほとんどの場合、一
日あたり約８ｍｇ／体重ｋｇを超えない量で投与され
る。ほとんどの場合、用量は、投与経路、症状などを考
慮して毎日約１０μｇ／体重ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇ
である。
所、静脈内、腹膜組織内、筋肉内、皮下、鼻腔内または
皮内経路によるなど通常の方法で投与される。医薬組成
物は、特定の適応症の治療および／または予防に有効な
量で投与される。一般に、医薬組成物は、少なくとも１
０μｇ／体重ｋｇの量で投与され、ほとんどの場合、一
日あたり約８ｍｇ／体重ｋｇを超えない量で投与され
る。ほとんどの場合、用量は、投与経路、症状などを考
慮して毎日約１０μｇ／体重ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇ
である。
【００６９】Ｇ−蛋白質結合レセプターポリペプチド、
およびこのようなポリペプチドを活性化または抑制する
化合物はまた、このようなポリペプチドをin vivoで発
現すること（「遺伝子治療」と称することが多い）によ
り本発明にしたがって用いられる化合物である。このよ
うに、例えば患者からの細胞をex vivoでポリペプチド
をコードするポリヌクレオチド（ＤＮＡまたはＲＮＡ）
で処理し、処理した細胞を次にポリペプチドで処置する
患者に提供する。このような方法は当業界で周知であ
る。例えば、当業界で公知の手順により、本発明のポリ
ペプチドをコードするＲＮＡを含有するレトロウイルス
粒子の使用により細胞を処理する。
およびこのようなポリペプチドを活性化または抑制する
化合物はまた、このようなポリペプチドをin vivoで発
現すること（「遺伝子治療」と称することが多い）によ
り本発明にしたがって用いられる化合物である。このよ
うに、例えば患者からの細胞をex vivoでポリペプチド
をコードするポリヌクレオチド（ＤＮＡまたはＲＮＡ）
で処理し、処理した細胞を次にポリペプチドで処置する
患者に提供する。このような方法は当業界で周知であ
る。例えば、当業界で公知の手順により、本発明のポリ
ペプチドをコードするＲＮＡを含有するレトロウイルス
粒子の使用により細胞を処理する。
【００７０】同様に、細胞をin vivoでのポリペプチド
の発現に関して、例えば当業界で公知の手順によりin v
ivoで処理する。当業分野で公知のように、本発明のポ
リペプチドをコードするＲＮＡを含有するレトロウイル
ス粒子産生用プロデューサー細胞を、in vivoでの細胞
処理およびin vivoでのポリペプチドの発現のために患
者に投与する。このような方法によるこれらおよび他の
本発明のポリペプチドの投与法は本発明の示唆により当
業者には明らかである。例えば、細胞処理のための発現
ビヒクルは、レトロウイルス以外、例えばアデノウイル
スで、これは適当なデリバリビヒクルと組み合わせた
後、in vivoでの細胞処理に用いる。
の発現に関して、例えば当業界で公知の手順によりin v
ivoで処理する。当業分野で公知のように、本発明のポ
リペプチドをコードするＲＮＡを含有するレトロウイル
ス粒子産生用プロデューサー細胞を、in vivoでの細胞
処理およびin vivoでのポリペプチドの発現のために患
者に投与する。このような方法によるこれらおよび他の
本発明のポリペプチドの投与法は本発明の示唆により当
業者には明らかである。例えば、細胞処理のための発現
ビヒクルは、レトロウイルス以外、例えばアデノウイル
スで、これは適当なデリバリビヒクルと組み合わせた
後、in vivoでの細胞処理に用いる。
【００７１】前記レトロウイルスベクターが由来するレ
トロウイルスは、モロニーネズミ白血病ウイルス、脾臓
壊死ウイルス、ラウス肉腫ウイルスなどのレトロウイル
ス、ハーベイ肉腫ウイルス、ニワトリ白血症ウイルス、
テナガザル白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ア
デノウイルス、骨髄増殖性肉腫ウイルス、および乳房腫
瘍ウイルスを包含するが、これに限定されない。一例に
おいて、レトロウイルスプラスミドベクターはモロニー
ネズミ白血病ウイルス由来である。
トロウイルスは、モロニーネズミ白血病ウイルス、脾臓
壊死ウイルス、ラウス肉腫ウイルスなどのレトロウイル
ス、ハーベイ肉腫ウイルス、ニワトリ白血症ウイルス、
テナガザル白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ア
デノウイルス、骨髄増殖性肉腫ウイルス、および乳房腫
瘍ウイルスを包含するが、これに限定されない。一例に
おいて、レトロウイルスプラスミドベクターはモロニー
ネズミ白血病ウイルス由来である。
【００７２】ベクターは１またはそれ以上のプロモータ
ーを含む。用いられる適当なプロモーターは、レトロウ
イルスＬＴＲ；ＳＶ４０プロモーター；およびミラー
（Ｍiller）ら、バイオテクニクス（Ｂiotechnique
s）、第７巻、Ｎｏ.９，９８０−９９０（１９８９）に
記載されているヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プ
ロモーター、または他のプロモーター（例えば、ヒスト
ン、ｐｏｌ ＩＩＩおよびｂ−アクチンプロモーターを
包含するがこれに限定されない真核細胞プロモーターな
どの細胞プロモーター）を包含するが、これに限定され
ない。用いられる他のウイルスプロモーターは、アデノ
ウイルスプロモーター、チミジンキナーゼ（ＴＫ）プロ
モーター、およびＢ１９パルボウイルスプロモーターを
包含するが、これに限定されない。適当なプロモーター
の選択は、本明細書の内容から当業者には自明である。
ーを含む。用いられる適当なプロモーターは、レトロウ
イルスＬＴＲ；ＳＶ４０プロモーター；およびミラー
（Ｍiller）ら、バイオテクニクス（Ｂiotechnique
s）、第７巻、Ｎｏ.９，９８０−９９０（１９８９）に
記載されているヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プ
ロモーター、または他のプロモーター（例えば、ヒスト
ン、ｐｏｌ ＩＩＩおよびｂ−アクチンプロモーターを
包含するがこれに限定されない真核細胞プロモーターな
どの細胞プロモーター）を包含するが、これに限定され
ない。用いられる他のウイルスプロモーターは、アデノ
ウイルスプロモーター、チミジンキナーゼ（ＴＫ）プロ
モーター、およびＢ１９パルボウイルスプロモーターを
包含するが、これに限定されない。適当なプロモーター
の選択は、本明細書の内容から当業者には自明である。
【００７３】本発明のポリペプチドをコードする核酸配
列は、適当なプロモーターの制御下にある。用いられる
適当なプロモーターは、アデノウイルス主要後期プロモ
ーターなどのアデノウイルスプロモーター；またはサイ
トメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターなどのヘテロ
ローガスプロモーター；呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳ
Ｖ）プロモーター；ＭＭＴプロモーター、メチタルチオ
ネインプロモーターなどの誘導プロモーター；熱ショッ
クプロモータ；アルブミンプロモーター；ＡｐｏＡＩプ
ロモーター；ヒトグロブリンプロモーター；単純ヘルペ
スチミジンキナーゼプロモーターなどのウイルスチミジ
ンキナーゼプロモーター；レトロウイルスＬＴＲ（前記
修飾レトロウイルスＬＴＲを包含する）；ｂ−アクチン
プロモーター；およびヒト成長ホルモンプロモーターを
包含するが、これに限定されない。プロモーターはポリ
ペプチドをコードする遺伝子を制御する本来のプロモー
ターであってもよい。
列は、適当なプロモーターの制御下にある。用いられる
適当なプロモーターは、アデノウイルス主要後期プロモ
ーターなどのアデノウイルスプロモーター；またはサイ
トメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターなどのヘテロ
ローガスプロモーター；呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳ
Ｖ）プロモーター；ＭＭＴプロモーター、メチタルチオ
ネインプロモーターなどの誘導プロモーター；熱ショッ
クプロモータ；アルブミンプロモーター；ＡｐｏＡＩプ
ロモーター；ヒトグロブリンプロモーター；単純ヘルペ
スチミジンキナーゼプロモーターなどのウイルスチミジ
ンキナーゼプロモーター；レトロウイルスＬＴＲ（前記
修飾レトロウイルスＬＴＲを包含する）；ｂ−アクチン
プロモーター；およびヒト成長ホルモンプロモーターを
包含するが、これに限定されない。プロモーターはポリ
ペプチドをコードする遺伝子を制御する本来のプロモー
ターであってもよい。
【００７４】レトロウイルスプラスミドベクターをパッ
ケージングセルラインの形質導入に用いて、プロデュー
サーセルラインを形成する。トランスフェクションされ
るパッケージング細胞の例は、ＰＥ５０１、ＰＡ３１
７、ｙ−２、ｙ−ＡＭ、ＰＡ１２、Ｔ１９−１４Ｘ、Ｖ
Ｔ−１９−１７−Ｈ２、ｙＣＲＥ、ｒＣＲＩＰ、ＧＰ＋
Ｅ−８６、ＧＰ＋ｅｎｖＡｍ１２、およびミラー（Ｍil
ler）、ヒューマン・ジーン・セラピー（Ｈuman Ｇene
Ｔherapy）、第１巻、５−１４ページ（１９９０）（全
体を出典明示により本発明の一部とする）に記載されて
いるＤＡＮセルラインを包含するが、これに限定されな
い。ベクターはパッケージング細胞を当業界で公知の手
段により形質導入する。このような手段は、エレクトポ
レーション、リポソームの使用、およびＣaＰＯ4沈降を
包含するが、これに限定されない。別法として、レトロ
ウイルスプラスミドをリポソーム中に封入するか、また
は脂質と結合させ、宿主に投与する。
ケージングセルラインの形質導入に用いて、プロデュー
サーセルラインを形成する。トランスフェクションされ
るパッケージング細胞の例は、ＰＥ５０１、ＰＡ３１
７、ｙ−２、ｙ−ＡＭ、ＰＡ１２、Ｔ１９−１４Ｘ、Ｖ
Ｔ−１９−１７−Ｈ２、ｙＣＲＥ、ｒＣＲＩＰ、ＧＰ＋
Ｅ−８６、ＧＰ＋ｅｎｖＡｍ１２、およびミラー（Ｍil
ler）、ヒューマン・ジーン・セラピー（Ｈuman Ｇene
Ｔherapy）、第１巻、５−１４ページ（１９９０）（全
体を出典明示により本発明の一部とする）に記載されて
いるＤＡＮセルラインを包含するが、これに限定されな
い。ベクターはパッケージング細胞を当業界で公知の手
段により形質導入する。このような手段は、エレクトポ
レーション、リポソームの使用、およびＣaＰＯ4沈降を
包含するが、これに限定されない。別法として、レトロ
ウイルスプラスミドをリポソーム中に封入するか、また
は脂質と結合させ、宿主に投与する。
【００７５】プロデューサーセルラインは、ポリペプチ
ドをコードする核酸配列を含む感染性レトロウイルスベ
クター粒子を生成する。このようなレトロウイルスベク
ター粒子を用いて、真核細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏまたは
ｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで形質導入する。導入された
真核細胞はポリペプチドをコードする核酸配列を発現す
る。導入される真核細胞は胚幹細胞、胎生期癌細胞、な
らびに造血幹細胞、肝細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、ケ
ラチノサイト、内皮細胞、気管支上皮細胞を包含する
が、これに限定されない。
ドをコードする核酸配列を含む感染性レトロウイルスベ
クター粒子を生成する。このようなレトロウイルスベク
ター粒子を用いて、真核細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏまたは
ｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで形質導入する。導入された
真核細胞はポリペプチドをコードする核酸配列を発現す
る。導入される真核細胞は胚幹細胞、胎生期癌細胞、な
らびに造血幹細胞、肝細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、ケ
ラチノサイト、内皮細胞、気管支上皮細胞を包含する
が、これに限定されない。
【００７６】本発明はまた、本発明のＧ−蛋白質結合レ
セプターに結合できることが知られていないリガンドが
このようなレセプターと結合できるかどうかを決定する
方法であって、Ｇ−蛋白質結合レセプターを発現する哺
乳動物細胞をリガンドと、リガンドがＧ−蛋白質結合レ
セプターと結合できるような条件下で接触させ、レセプ
ターと結合するリガンドの存在を検出し、これによりリ
ガンドがＧ−蛋白質結合レセプターと結合するかどうか
を決定することを含んでなる方法を提供する。
セプターに結合できることが知られていないリガンドが
このようなレセプターと結合できるかどうかを決定する
方法であって、Ｇ−蛋白質結合レセプターを発現する哺
乳動物細胞をリガンドと、リガンドがＧ−蛋白質結合レ
セプターと結合できるような条件下で接触させ、レセプ
ターと結合するリガンドの存在を検出し、これによりリ
ガンドがＧ−蛋白質結合レセプターと結合するかどうか
を決定することを含んでなる方法を提供する。
【００７７】本発明はさらに、本発明のヒトＧ−蛋白質
結合レセプターと細胞表面で特異的に相互作用し、結合
する薬物を同定するための薬物のスクリーニング法であ
って、Ｇ−蛋白質結合レセプターをコードする単離ＤＮ
Ａ分子を含む哺乳動物細胞を複数の薬物と接触させ、哺
乳動物細胞と結合する薬物を決定し、これにより、本発
明のヒトＧ−蛋白質結合レセプターと特異的に相互作用
し、結合する試薬を同定する方法を提供する。このよう
な試薬を治療的に用いて、本発明のレセプターの活性化
を活性化するかまたは抑制する。
結合レセプターと細胞表面で特異的に相互作用し、結合
する薬物を同定するための薬物のスクリーニング法であ
って、Ｇ−蛋白質結合レセプターをコードする単離ＤＮ
Ａ分子を含む哺乳動物細胞を複数の薬物と接触させ、哺
乳動物細胞と結合する薬物を決定し、これにより、本発
明のヒトＧ−蛋白質結合レセプターと特異的に相互作用
し、結合する試薬を同定する方法を提供する。このよう
な試薬を治療的に用いて、本発明のレセプターの活性化
を活性化するかまたは抑制する。
【００７８】本発明はまた、細胞の表面上でのＧ−蛋白
質結合レセプターの発現を、Ｇ−蛋白質結合レセプター
をコードするｍＲＮＡの存在の検出により検出する方法
であって、細胞から全ｍＲＮＡを得、このようにして得
られたｍＲＮＡをハイブリッド形成条件下でヒトＧ−蛋
白質結合レセプターをコードする核酸分子の配列内に含
まれる配列と特異的にハイブリッド形成できる本発明の
核酸プローブと接触させ、プローブとハイブリッド形成
したｍＲＮＡの存在を検出し、これにより細胞によるＧ
−蛋白質結合レセプターの発現を検出する方法を提供す
る。
質結合レセプターの発現を、Ｇ−蛋白質結合レセプター
をコードするｍＲＮＡの存在の検出により検出する方法
であって、細胞から全ｍＲＮＡを得、このようにして得
られたｍＲＮＡをハイブリッド形成条件下でヒトＧ−蛋
白質結合レセプターをコードする核酸分子の配列内に含
まれる配列と特異的にハイブリッド形成できる本発明の
核酸プローブと接触させ、プローブとハイブリッド形成
したｍＲＮＡの存在を検出し、これにより細胞によるＧ
−蛋白質結合レセプターの発現を検出する方法を提供す
る。
【００７９】本発明はまた、本発明のレセプターポリペ
プチドをコードする核酸配列における突然変異の存在に
関連する病気および異常または病気および異常に対する
感受性を検出する診断法の一部としてのＧ−蛋白質結合
レセプター遺伝子の使用に関する。このような病気は、
例えば細胞の形質転換に関連し、例えば腫瘍および癌お
よび低および高血圧を含む種々の心血管障害である。
プチドをコードする核酸配列における突然変異の存在に
関連する病気および異常または病気および異常に対する
感受性を検出する診断法の一部としてのＧ−蛋白質結合
レセプター遺伝子の使用に関する。このような病気は、
例えば細胞の形質転換に関連し、例えば腫瘍および癌お
よび低および高血圧を含む種々の心血管障害である。
【００８０】ヒトＧ−蛋白質結合レセプター遺伝子中に
突然変異を有する個体を種々の技術によりＤＮＡレベル
で検出する。診断用核酸を血液、尿、唾液、組織生検お
よび剖検物質などの患者細胞から得る。ゲノムＤＮＡを
検出に直接用いるか、または、ＰＣＲを用いて分析前に
酵素的に増幅する［サイキ（Ｓaiki）ら、ネイチャー
（Ｎature）、３２４：１６３−１６６（１９８
６）］。ＲＮＡまたはｃＤＮＡを同様の目的に用いても
よい。例として、Ｇ−蛋白質結合レセプター蛋白質をコ
ードする核酸と相補的なＰＣＲプライマーを用いて、Ｇ
−蛋白質結合レセプター突然変異を同定し、分析するこ
とができる。例えば、欠失および挿入は、正常な遺伝子
型と比較して、増幅された産物の大きさの変化により検
出できる。点突然変異は、増幅されたＤＮＡを放射標識
したＧ−蛋白質結合レセプターＲＮＡと、あるいは放射
標識したＧ−蛋白質結合レセプターアンチセンスＤＮＡ
配列とハイブリッド形成させることにより同定できる。
完全に一致した配列はＲＮアーゼＡ消化によるかまたは
融点の違いにより一致しないものから区別できる。
突然変異を有する個体を種々の技術によりＤＮＡレベル
で検出する。診断用核酸を血液、尿、唾液、組織生検お
よび剖検物質などの患者細胞から得る。ゲノムＤＮＡを
検出に直接用いるか、または、ＰＣＲを用いて分析前に
酵素的に増幅する［サイキ（Ｓaiki）ら、ネイチャー
（Ｎature）、３２４：１６３−１６６（１９８
６）］。ＲＮＡまたはｃＤＮＡを同様の目的に用いても
よい。例として、Ｇ−蛋白質結合レセプター蛋白質をコ
ードする核酸と相補的なＰＣＲプライマーを用いて、Ｇ
−蛋白質結合レセプター突然変異を同定し、分析するこ
とができる。例えば、欠失および挿入は、正常な遺伝子
型と比較して、増幅された産物の大きさの変化により検
出できる。点突然変異は、増幅されたＤＮＡを放射標識
したＧ−蛋白質結合レセプターＲＮＡと、あるいは放射
標識したＧ−蛋白質結合レセプターアンチセンスＤＮＡ
配列とハイブリッド形成させることにより同定できる。
完全に一致した配列はＲＮアーゼＡ消化によるかまたは
融点の違いにより一致しないものから区別できる。
【００８１】このような参考遺伝子と突然変異を有する
遺伝子間の配列の違いは、直接ＤＮＡ配列化法により明
らかにされる。加えて、クローン化されたＤＮＡセグメ
ントを特異的ＤＮＡセグメントを検出するプローブとし
て用いてもよい。この方法の感度は、ＰＣＲと組み合わ
せた場合に非常に向上する。例えば、配列化プライマー
を二本鎖ＰＣＲ産物または修飾ＰＣＲにより生じた一本
鎖鋳型分子とともに用いる。配列決定は、放射標識した
ヌクレオチドを用いた常法によるかまたは蛍光タグを用
いた自動配列化法により行う。
遺伝子間の配列の違いは、直接ＤＮＡ配列化法により明
らかにされる。加えて、クローン化されたＤＮＡセグメ
ントを特異的ＤＮＡセグメントを検出するプローブとし
て用いてもよい。この方法の感度は、ＰＣＲと組み合わ
せた場合に非常に向上する。例えば、配列化プライマー
を二本鎖ＰＣＲ産物または修飾ＰＣＲにより生じた一本
鎖鋳型分子とともに用いる。配列決定は、放射標識した
ヌクレオチドを用いた常法によるかまたは蛍光タグを用
いた自動配列化法により行う。
【００８２】ＤＮＡ配列の違いに基づく遺伝子試験は変
性剤を含むかまたは含まないゲル中のＤＮＡフラグメン
トの電気泳動移動度の変化の検出により達成される。異
なる配列のＤＮＡフラグメントは、異なるＤＮＡフラグ
メントの移動度がゲル中の異なる位置でその比融点また
は部分融解温度にしたがって妨害される変性ホルムアミ
ド勾配ゲル上で区別される［例えば、マイヤーズ（Ｍye
rs）ら、サイエンス（Ｓcience）、２３０：１２４２
（１９８５）参照］。
性剤を含むかまたは含まないゲル中のＤＮＡフラグメン
トの電気泳動移動度の変化の検出により達成される。異
なる配列のＤＮＡフラグメントは、異なるＤＮＡフラグ
メントの移動度がゲル中の異なる位置でその比融点また
は部分融解温度にしたがって妨害される変性ホルムアミ
ド勾配ゲル上で区別される［例えば、マイヤーズ（Ｍye
rs）ら、サイエンス（Ｓcience）、２３０：１２４２
（１９８５）参照］。
【００８３】特定の位置での配列の変化は、ヌクレアー
ゼ保護分析、例えばＲＮアーゼおよびＳ１保護または化
学的開裂法により明らかにされる［例えば、コットン
（Ｃotton）ら、ＰＮＡＳ、ＵＳＡ、８５：４３９７−
４４０１（１９８５）参照］。このように、特定のＤＮ
Ａ配列の検出は、ハイブリッド形成、ＲＮアーゼ保護、
化学的開裂、直接ＤＮＡ配列化または制限酵素の使用
［例えば、リストリクション・フラグメント・レングス
・ポリモルフィズム（ＲＦＬＰ）］およびゲノムＤＮＡ
のサザンブロッティングにより達成される。
ゼ保護分析、例えばＲＮアーゼおよびＳ１保護または化
学的開裂法により明らかにされる［例えば、コットン
（Ｃotton）ら、ＰＮＡＳ、ＵＳＡ、８５：４３９７−
４４０１（１９８５）参照］。このように、特定のＤＮ
Ａ配列の検出は、ハイブリッド形成、ＲＮアーゼ保護、
化学的開裂、直接ＤＮＡ配列化または制限酵素の使用
［例えば、リストリクション・フラグメント・レングス
・ポリモルフィズム（ＲＦＬＰ）］およびゲノムＤＮＡ
のサザンブロッティングにより達成される。
【００８４】より一般的なゲル電気泳動およびＤＮＡ配
列決定に加えて、突然変異も正常分析により検出でき
る。本発明はまた種々の組織における本発明のレセプタ
ーポリペプチドの可溶性形態のレベルの変化を検出する
診断法に関する。宿主由来のサンプル中の可溶性レセプ
ターポリペプチドのレベルの検出に用いる試験は、当業
者には周知であり、放射線免疫検定法、競合性結合分
析、ウェスタンブロット分析および好ましくはＥＬＩＳ
Ａ検定を包含する。
列決定に加えて、突然変異も正常分析により検出でき
る。本発明はまた種々の組織における本発明のレセプタ
ーポリペプチドの可溶性形態のレベルの変化を検出する
診断法に関する。宿主由来のサンプル中の可溶性レセプ
ターポリペプチドのレベルの検出に用いる試験は、当業
者には周知であり、放射線免疫検定法、競合性結合分
析、ウェスタンブロット分析および好ましくはＥＬＩＳ
Ａ検定を包含する。
【００８５】ＥＬＩＳＡ検定は、まずレセプターポリペ
プチドの抗原に特異的な抗体、好ましくはモノクローナ
ル抗体の調製を含む。加えて、レセプター抗体をモノク
ローナル抗体に対して調製する。レセプター抗体に、検
出可能な試薬、例えば放射能、蛍光またはこの例ではホ
ースラディッシュぺルオキシダーゼ酵素を結合させる。
サンプルを宿主から除去し、サンプル中の蛋白質と結合
する固体支持体、例えばポリスチレン皿上でインキュベ
ートする。皿上のいずれのフリーな蛋白質結合部位もウ
シ血清アルブミンなどの非特異的蛋白質とともにインキ
ュベートすることによりカバーする。次に、モノクロー
ナル抗体を皿中でインキュベートし、その間にモノクロ
ーナル抗体がポリスチレン皿に結合した本発明のレセプ
ターポリペプチドに結合する。すべての未結合モノクロ
ーナル抗体を緩衝液で洗い出す。ホースラディッシュペ
ルオキシダーゼに結合したレセプター抗体を皿に入れ、
その結果レセプター抗体がレセプター蛋白質と結合した
モノクローナル抗体と結合する。未結合レポーター抗体
を洗い流す。ぺルオキシダーゼ基質を次に皿に加える
と、リポーター抗体がレセプター蛋白質に結合したモノ
クローナル抗体と結合する。未結合のリポーター抗体を
洗い流す。ペルオキシダーゼ基質を皿に添加し、特定の
時間内の発色量は標準曲線に対して比較した場合に、患
者サンプルの特定体積中に存在するレセプター蛋白質の
量の尺度である。
プチドの抗原に特異的な抗体、好ましくはモノクローナ
ル抗体の調製を含む。加えて、レセプター抗体をモノク
ローナル抗体に対して調製する。レセプター抗体に、検
出可能な試薬、例えば放射能、蛍光またはこの例ではホ
ースラディッシュぺルオキシダーゼ酵素を結合させる。
サンプルを宿主から除去し、サンプル中の蛋白質と結合
する固体支持体、例えばポリスチレン皿上でインキュベ
ートする。皿上のいずれのフリーな蛋白質結合部位もウ
シ血清アルブミンなどの非特異的蛋白質とともにインキ
ュベートすることによりカバーする。次に、モノクロー
ナル抗体を皿中でインキュベートし、その間にモノクロ
ーナル抗体がポリスチレン皿に結合した本発明のレセプ
ターポリペプチドに結合する。すべての未結合モノクロ
ーナル抗体を緩衝液で洗い出す。ホースラディッシュペ
ルオキシダーゼに結合したレセプター抗体を皿に入れ、
その結果レセプター抗体がレセプター蛋白質と結合した
モノクローナル抗体と結合する。未結合レポーター抗体
を洗い流す。ぺルオキシダーゼ基質を次に皿に加える
と、リポーター抗体がレセプター蛋白質に結合したモノ
クローナル抗体と結合する。未結合のリポーター抗体を
洗い流す。ペルオキシダーゼ基質を皿に添加し、特定の
時間内の発色量は標準曲線に対して比較した場合に、患
者サンプルの特定体積中に存在するレセプター蛋白質の
量の尺度である。
【００８６】本発明の配列はまた、染色体同定について
も重要である。配列は特異的に標的にされ、各人染色体
上の特定の位置でハイブリッド形成できる。さらに、染
色体上の特定位置を同定する必要がある。実際の配列デ
ータ（繰り返し多形性）に基づく染色体マーキング試薬
は染色体位置のマーキングについて現在ほとんど利用で
きない。本発明によるＤＮＡの染色体についてのマッピ
ングは、これらの配列を病気に関連する遺伝子と相関さ
せる重要な第一段階である。
も重要である。配列は特異的に標的にされ、各人染色体
上の特定の位置でハイブリッド形成できる。さらに、染
色体上の特定位置を同定する必要がある。実際の配列デ
ータ（繰り返し多形性）に基づく染色体マーキング試薬
は染色体位置のマーキングについて現在ほとんど利用で
きない。本発明によるＤＮＡの染色体についてのマッピ
ングは、これらの配列を病気に関連する遺伝子と相関さ
せる重要な第一段階である。
【００８７】簡単にいうと、配列は、ｃＤＮＡからＰＣ
Ｒプライマー（好ましくは１５−２５ｂｐ）を調製する
ことにより染色体について位置決定できる。ゲノムＤＮ
Ａにおいて１以上のエクソンにおよばないプライマーを
迅速に選択するために３’未翻訳領域のコンピューター
分析を用い、したがって増幅プロセスが複雑になる。こ
れらのプライマーを次に個々のヒト染色体を含有する細
胞ハイブリッドのＰＣＲスクリーニングに用いる。プラ
イマーに対応するヒト遺伝子を含有するこれらのハイブ
リッドのみが増幅フラグメントを産生する。
Ｒプライマー（好ましくは１５−２５ｂｐ）を調製する
ことにより染色体について位置決定できる。ゲノムＤＮ
Ａにおいて１以上のエクソンにおよばないプライマーを
迅速に選択するために３’未翻訳領域のコンピューター
分析を用い、したがって増幅プロセスが複雑になる。こ
れらのプライマーを次に個々のヒト染色体を含有する細
胞ハイブリッドのＰＣＲスクリーニングに用いる。プラ
イマーに対応するヒト遺伝子を含有するこれらのハイブ
リッドのみが増幅フラグメントを産生する。
【００８８】体細胞ハイブリッドのＰＣＲマッピングは
特定のＤＮＡを特定の染色体について指定する迅速な方
法である。同じオリゴヌクレオチドプライマーに関して
本発明を用いて、サブローカライゼーションを特定の染
色体からのフラグメントのパネルまたは大ゲノムクロー
ンのプールに関して同様に達成できる。同様にその染色
体のマッピングに用いることができる他のマッピング法
は正常部位雑種、標識したフローソーテッド染色体を用
いたプレスクリーニングおよびハイブリダイゼーション
により染色体特異性ｃＤＮＡライブラリーを構築できる
プレセレクションを包含する。
特定のＤＮＡを特定の染色体について指定する迅速な方
法である。同じオリゴヌクレオチドプライマーに関して
本発明を用いて、サブローカライゼーションを特定の染
色体からのフラグメントのパネルまたは大ゲノムクロー
ンのプールに関して同様に達成できる。同様にその染色
体のマッピングに用いることができる他のマッピング法
は正常部位雑種、標識したフローソーテッド染色体を用
いたプレスクリーニングおよびハイブリダイゼーション
により染色体特異性ｃＤＮＡライブラリーを構築できる
プレセレクションを包含する。
【００８９】中期染色体範囲についてｃＤＮＡクローン
の蛍光正常部位雑種（ＦＩＳＨ）を用いて一段階におけ
る正確な染色体位置を得ることができる。この技術は５
０または６０塩基の短いｃＤＮＡに関して用いることが
できる。この技術の総説としては、バーマ（Ｖerma）
ら、ヒューマン・クロモゾームズ：ア・マニュアル・オ
ブ・ベイシック・テクニクス（Ｈuman Ｃhromosomes：
Ａ Ｍanual of Ｂasic Ｔechniques，Ｐergamon Ｐres
s，Ｎew Ｙork（１９８８）参照。
の蛍光正常部位雑種（ＦＩＳＨ）を用いて一段階におけ
る正確な染色体位置を得ることができる。この技術は５
０または６０塩基の短いｃＤＮＡに関して用いることが
できる。この技術の総説としては、バーマ（Ｖerma）
ら、ヒューマン・クロモゾームズ：ア・マニュアル・オ
ブ・ベイシック・テクニクス（Ｈuman Ｃhromosomes：
Ａ Ｍanual of Ｂasic Ｔechniques，Ｐergamon Ｐres
s，Ｎew Ｙork（１９８８）参照。
【００９０】まず配列を正確な染色体位置について位置
決定すると、染色体上の配列の物理的位置を遺伝子地図
データと相関させることができる。このようなデータ
は、例えばヴイ・マッククジック（Ｖ.ＭcＫusick）、
メンデリアン・インヘリタンス・イン・マン（Ｍendeli
an Ｉnheritance in Ｍan）（ジョン・ホプキンス大学
医学図書館からオンラインで入手可能）において見られ
る。同じ染色体領域について位置決定された遺伝子と病
気間の関係を次に結合分析により確認する（物理的に隣
接する遺伝子の共通遺伝）。
決定すると、染色体上の配列の物理的位置を遺伝子地図
データと相関させることができる。このようなデータ
は、例えばヴイ・マッククジック（Ｖ.ＭcＫusick）、
メンデリアン・インヘリタンス・イン・マン（Ｍendeli
an Ｉnheritance in Ｍan）（ジョン・ホプキンス大学
医学図書館からオンラインで入手可能）において見られ
る。同じ染色体領域について位置決定された遺伝子と病
気間の関係を次に結合分析により確認する（物理的に隣
接する遺伝子の共通遺伝）。
【００９１】次に、感染および未感染個体間のｃＤＮＡ
またはゲノム配列における違いを決定する必要がある。
突然変異が感染個体のいくつかまたはすべてにおいて観
察されるが、正常な個体においては観察されない場合、
突然変異は病気の決定因子である可能性がある。物理的
位置決定および遺伝子位置決定技術の最近の分析に関し
て、病気に関連する染色体領域に正確に限定されたｃＤ
ＮＡは５０と５００の間の潜在的原因遺伝子の１つであ
りえる。（これは、１メガベースマッピングレゾリュー
ションおよび１遺伝子／２０ｋｂとする）。
またはゲノム配列における違いを決定する必要がある。
突然変異が感染個体のいくつかまたはすべてにおいて観
察されるが、正常な個体においては観察されない場合、
突然変異は病気の決定因子である可能性がある。物理的
位置決定および遺伝子位置決定技術の最近の分析に関し
て、病気に関連する染色体領域に正確に限定されたｃＤ
ＮＡは５０と５００の間の潜在的原因遺伝子の１つであ
りえる。（これは、１メガベースマッピングレゾリュー
ションおよび１遺伝子／２０ｋｂとする）。
【００９２】ポリペプチド、そのフラグメントまたは他
の誘導体、またはその類似体、またはこれを発現する細
胞は、これに対する抗体を産生する免疫原として用いる
ことができる。これらの抗体は、例えばポリクローナル
またはモノクローナル抗体でありえる。本発明はまた、
キメラ、一本鎖、およびヒト化抗体、ならびにＦａｂフ
ラグメント、またはＦａｂ発現ライブラリーの産物を包
含する。種々の当業界で公知の方法は、このような抗体
およびフラグメントの産生に用いられる。
の誘導体、またはその類似体、またはこれを発現する細
胞は、これに対する抗体を産生する免疫原として用いる
ことができる。これらの抗体は、例えばポリクローナル
またはモノクローナル抗体でありえる。本発明はまた、
キメラ、一本鎖、およびヒト化抗体、ならびにＦａｂフ
ラグメント、またはＦａｂ発現ライブラリーの産物を包
含する。種々の当業界で公知の方法は、このような抗体
およびフラグメントの産生に用いられる。
【００９３】本発明の配列に対応するポリペプチドに対
する抗体はポリペプチドの動物中への直接注射またはポ
リペプチドの動物、好ましくはヒト以外の動物への投与
によりえることができる。このように得られた抗体を次
にポリペプチド自身と結合させる。このように、ポリペ
プチドのフラグメントのみをコードする配列でさえも全
ての本来のポリペプチドを結合する抗体の産生に用いる
ことができる。このような抗体を次にポリペプチドを発
現する組織からのポリペプチドの単離に用いることがで
きる。
する抗体はポリペプチドの動物中への直接注射またはポ
リペプチドの動物、好ましくはヒト以外の動物への投与
によりえることができる。このように得られた抗体を次
にポリペプチド自身と結合させる。このように、ポリペ
プチドのフラグメントのみをコードする配列でさえも全
ての本来のポリペプチドを結合する抗体の産生に用いる
ことができる。このような抗体を次にポリペプチドを発
現する組織からのポリペプチドの単離に用いることがで
きる。
【００９４】モノクローナル抗体の調製に関して、連続
セルライン培養により産生される個体をもたらすような
いかなる技術も用いることができる。例は、ハイブリド
ーマ技術［コーラー（Ｋohler）およびマイルシュタイ
ン（Ｍilestein）、１９７５、ネイチャー（Ｎatur
e）、２５６：４９５−４９７］、トリオーマ技術、ヒ
トＢ−細胞ハイブリドーマ技術［コツボー（Ｋozbor）
ら、１９８３、イムノロジー・トゥデイ（Ｉmmunology
Ｔoday）４：７２］およびヒトモノクローナル抗体を産
生するＥＢＶ−ハイブリドーマ技術［コール（Ｃole）
ら、１９８５、モノクローナル・アンチボディーズ・ア
ンド・カンサー・セラピー（Ｍonoclonal Ａntibodies
and Ｃancer Ｔherapy，Ａlan Ｒ.Ｌiss，Ｉnc.）、７
７−９６ページ］を包含する。
セルライン培養により産生される個体をもたらすような
いかなる技術も用いることができる。例は、ハイブリド
ーマ技術［コーラー（Ｋohler）およびマイルシュタイ
ン（Ｍilestein）、１９７５、ネイチャー（Ｎatur
e）、２５６：４９５−４９７］、トリオーマ技術、ヒ
トＢ−細胞ハイブリドーマ技術［コツボー（Ｋozbor）
ら、１９８３、イムノロジー・トゥデイ（Ｉmmunology
Ｔoday）４：７２］およびヒトモノクローナル抗体を産
生するＥＢＶ−ハイブリドーマ技術［コール（Ｃole）
ら、１９８５、モノクローナル・アンチボディーズ・ア
ンド・カンサー・セラピー（Ｍonoclonal Ａntibodies
and Ｃancer Ｔherapy，Ａlan Ｒ.Ｌiss，Ｉnc.）、７
７−９６ページ］を包含する。
【００９５】一本鎖抗体の産生に関して記載した技術
（米国特許第４９４６７７８号）を、本発明の免疫原性
ポリペプチド産物に対する一本鎖抗体の産生に適用でき
る。また、トランスジェニックマウスを本発明の免疫原
性ポリペプチド産物に対するヒト化抗体の発現に用い
る。本発明をさらに以下の実施例を参照して記載する；
しかし、本発明はこのような実施例に限定されない。特
記しないかぎり、全ての部または量は重量基準である。
（米国特許第４９４６７７８号）を、本発明の免疫原性
ポリペプチド産物に対する一本鎖抗体の産生に適用でき
る。また、トランスジェニックマウスを本発明の免疫原
性ポリペプチド産物に対するヒト化抗体の発現に用い
る。本発明をさらに以下の実施例を参照して記載する；
しかし、本発明はこのような実施例に限定されない。特
記しないかぎり、全ての部または量は重量基準である。
【００９６】以下の実施例の理解を助けるために、頻出
法および／または用語を記載する。「プラスミド」はそ
の前に小文字ｐおよび／またはその後に続く大文字およ
び／または数字で表される。本発明の出発プラスミドは
商業的に入手可能であるか、未制限に公に入手可能であ
るか、または入手可能なプラスミドから公開された方法
にしたがって構築できる。加えて、記載されているもの
と等価なプラスミドは当業界で公知であり、当業者には
自明である。
法および／または用語を記載する。「プラスミド」はそ
の前に小文字ｐおよび／またはその後に続く大文字およ
び／または数字で表される。本発明の出発プラスミドは
商業的に入手可能であるか、未制限に公に入手可能であ
るか、または入手可能なプラスミドから公開された方法
にしたがって構築できる。加えて、記載されているもの
と等価なプラスミドは当業界で公知であり、当業者には
自明である。
【００９７】ＤＮＡの「消化」はＤＮＡ中のある配列の
みで作用する制限酵素でのＤＮＡの触媒による開裂を意
味する。本発明で用いる種々の制限酵素は商業的に入手
可能であり、その反応条件、コファクターおよび他の要
件は当業者に公知のように用いた。分析目的に関して、
典型的には１ｍｇのプラスミドまたはＤＮＡフラグメン
トを約２０ｍｌの緩衝溶液中約２単位の酵素に関して用
いる。プラスミド構築についてのＤＮＡフラグメントの
単離目的について、典型的には５ないし５０ｍｇのＤＮ
Ａを大容積中２０ないし２５０単位の酵素で消化する。
特定の制限酵素について適当な緩衝液および基質量は製
造業者により明記されている。３７℃で約１時間のイン
キュベーション時間が通常用いられるが、供給者の指示
により変動しうる。消化後、反応物を直接ポリアクリル
アミドゲル上で電気泳動させ、望ましいフラグメントを
単離する。
みで作用する制限酵素でのＤＮＡの触媒による開裂を意
味する。本発明で用いる種々の制限酵素は商業的に入手
可能であり、その反応条件、コファクターおよび他の要
件は当業者に公知のように用いた。分析目的に関して、
典型的には１ｍｇのプラスミドまたはＤＮＡフラグメン
トを約２０ｍｌの緩衝溶液中約２単位の酵素に関して用
いる。プラスミド構築についてのＤＮＡフラグメントの
単離目的について、典型的には５ないし５０ｍｇのＤＮ
Ａを大容積中２０ないし２５０単位の酵素で消化する。
特定の制限酵素について適当な緩衝液および基質量は製
造業者により明記されている。３７℃で約１時間のイン
キュベーション時間が通常用いられるが、供給者の指示
により変動しうる。消化後、反応物を直接ポリアクリル
アミドゲル上で電気泳動させ、望ましいフラグメントを
単離する。
【００９８】開裂させたフラグメントの寸法分離は、ゲ
ッデル、ディー（Ｇoeddel,Ｄ.）ら、ニュークレイック
・アシッズ・リサーチ（Ｎucleic Ａcids Ｒes.）、
８：４０５７（１９８０）により記載されている８％ポ
リアクリルアミドゲルを用いて行う。「オリゴヌクレオ
チド」は化学的に合成された一本鎖ポリデオキシヌクレ
オチドまたは２本の相補ポリデオキシヌクレオチド鎖の
いずれかを意味する。このような合成オリゴヌクレオチ
ドは、５’ホスフェートを有しないので、キナーゼの存
在下でホスフェートにＡＴＰを添加しないで他のオリゴ
ヌクレオチドと結紮できない。合成オリゴヌクレオチド
を脱ホスホリル化していないフラグンメントと結紮す
る。
ッデル、ディー（Ｇoeddel,Ｄ.）ら、ニュークレイック
・アシッズ・リサーチ（Ｎucleic Ａcids Ｒes.）、
８：４０５７（１９８０）により記載されている８％ポ
リアクリルアミドゲルを用いて行う。「オリゴヌクレオ
チド」は化学的に合成された一本鎖ポリデオキシヌクレ
オチドまたは２本の相補ポリデオキシヌクレオチド鎖の
いずれかを意味する。このような合成オリゴヌクレオチ
ドは、５’ホスフェートを有しないので、キナーゼの存
在下でホスフェートにＡＴＰを添加しないで他のオリゴ
ヌクレオチドと結紮できない。合成オリゴヌクレオチド
を脱ホスホリル化していないフラグンメントと結紮す
る。
【００９９】「結紮」は二本鎖核酸フラグメント間にホ
スホジエステル結合を形成するプロセスを意味する［マ
ニアティス、ティー（Ｍaniatis，Ｔ.）ら、前掲、１４
６ページ］。特記しないかぎり、結紮は公知の緩衝液お
よび条件を用い、０.５ｍｇの略等モル量の結紮される
ＤＮＡフラグメントにつき１０単位のＴ４ＤＮＡリガー
ゼ（「リガーゼ」）を用いて行う。特記しないかぎり、
形質転換は、グラハム、エフ（Ｇraham，Ｆ.）およびフ
ァン・デア・イブ、エイ（Ｖan der Ｅb，Ａ.）、バイ
ロロジー（Ｖirology）、５２：４５６−４５７（１９
７３）の方法に記載されているように行う。以下の実施
例は例示目的のみで提示されたものであって、本発明の
範囲をなんら制限するものではない。
スホジエステル結合を形成するプロセスを意味する［マ
ニアティス、ティー（Ｍaniatis，Ｔ.）ら、前掲、１４
６ページ］。特記しないかぎり、結紮は公知の緩衝液お
よび条件を用い、０.５ｍｇの略等モル量の結紮される
ＤＮＡフラグメントにつき１０単位のＴ４ＤＮＡリガー
ゼ（「リガーゼ」）を用いて行う。特記しないかぎり、
形質転換は、グラハム、エフ（Ｇraham，Ｆ.）およびフ
ァン・デア・イブ、エイ（Ｖan der Ｅb，Ａ.）、バイ
ロロジー（Ｖirology）、５２：４５６−４５７（１９
７３）の方法に記載されているように行う。以下の実施
例は例示目的のみで提示されたものであって、本発明の
範囲をなんら制限するものではない。
【０１００】
【実施例】 実施例１ ヒトポリ（Ａ）＋ＲＮＡ由来のレセプター蛋白質につい
ての完全コーディング領域を含有するｃＤＮＡのクロー
ニングおよび配列分析 実施例１−１ ヒト胎盤由来のｃＤＮＡライブラリー由来のレセプター
蛋白質についてのｃＤＮＡのＰＣＲによるクローニング
および配列分析 ＨＧＳ：５５４２３によりコードされるレセプター蛋白
質についての完全コーディング領域を得るために、ヒト
胎盤ｌｇｔ１１ｃＤＮＡライブラリー（クローンテック
製品）からその調製を行った。 まず、ＨＧＳ：５５４２３の配列に基づいて、以下の４
つのプライマーを合成した：
ての完全コーディング領域を含有するｃＤＮＡのクロー
ニングおよび配列分析 実施例１−１ ヒト胎盤由来のｃＤＮＡライブラリー由来のレセプター
蛋白質についてのｃＤＮＡのＰＣＲによるクローニング
および配列分析 ＨＧＳ：５５４２３によりコードされるレセプター蛋白
質についての完全コーディング領域を得るために、ヒト
胎盤ｌｇｔ１１ｃＤＮＡライブラリー（クローンテック
製品）からその調製を行った。 まず、ＨＧＳ：５５４２３の配列に基づいて、以下の４
つのプライマーを合成した：
【０１０１】ＳＣ１ ５’−ＣＣＧＴＣＡＴＴＧＴＣＣ
ＴＧＧＴＧＡＡＣＡＴＧＣＴＣ−３’（配列番号：３） ＳＣ２ ５’−ＡＴＣＡＴＣＧＴＣＴＴＣＡＡＣＡＡＧ
ＴＴＣＡＴＧＧＣ−３’（配列番号：４） ＳＣ３ ５’−ＡＧＴＴＧＡＡＧＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡ
ＧＧＧＣＣＴＧＧ−３’（配列番号：５） ＳＣ４ ５’−ＡＧＧＡＡＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＧＣＡ
ＧＴＧＡＴＧＡＣ−３’（配列番号：６）
ＴＧＧＴＧＡＡＣＡＴＧＣＴＣ−３’（配列番号：３） ＳＣ２ ５’−ＡＴＣＡＴＣＧＴＣＴＴＣＡＡＣＡＡＧ
ＴＴＣＡＴＧＧＣ−３’（配列番号：４） ＳＣ３ ５’−ＡＧＴＴＧＡＡＧＡＣＡＧＣＡＡＡＧＡ
ＧＧＧＣＣＴＧＧ−３’（配列番号：５） ＳＣ４ ５’−ＡＧＧＡＡＧＣＡＧＴＧＣＡＣＡＧＣＡ
ＧＴＧＡＴＧＡＣ−３’（配列番号：６）
【０１０２】ＰＣＲは以下のようにして行った。まず、
ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリーを、９５℃で１０分間イ
ンキュベートし、続いて氷で急冷することにより変性さ
せた。次にこのサンプルを遠心分離に付し（１５０００
ｒｐｍ、５分間）、上清を回収した。各ＰＣＲ手順にお
いて、１×１０６ｐｆｕを鋳型として用いた。次に第一
のＰＣＲをｌｇｔ１１に対して特異的な正または逆プラ
イマー（タカラ製品）を、この側での増幅用にＳＣ４
と、また３’側の増幅用にＳＣ１と組み合わせて用いて
行った；Ｅｘ Ｔａｑ（宝酒造製）をＤＮＡポリメラー
ゼとして用いた。条件は、９５℃で３０秒、６０℃で６
０秒、７２℃で１８０秒を３０サイクルであった。容積
は５０μｌであった。
ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリーを、９５℃で１０分間イ
ンキュベートし、続いて氷で急冷することにより変性さ
せた。次にこのサンプルを遠心分離に付し（１５０００
ｒｐｍ、５分間）、上清を回収した。各ＰＣＲ手順にお
いて、１×１０６ｐｆｕを鋳型として用いた。次に第一
のＰＣＲをｌｇｔ１１に対して特異的な正または逆プラ
イマー（タカラ製品）を、この側での増幅用にＳＣ４
と、また３’側の増幅用にＳＣ１と組み合わせて用いて
行った；Ｅｘ Ｔａｑ（宝酒造製）をＤＮＡポリメラー
ゼとして用いた。条件は、９５℃で３０秒、６０℃で６
０秒、７２℃で１８０秒を３０サイクルであった。容積
は５０μｌであった。
【０１０３】次に第２のＰＣＲを、１μｌの第一ＰＣＲ
混合物を鋳型として用い、ＳＣ３を５’側増幅に、ＳＣ
２を３’側増幅にそれぞれ前記プライマーＳＣ４および
ＳＣ１に代えて添加する以外は前記と同じ条件下で行っ
た。ＰＣＲ産物の５分の１をアガロースゲル電気泳動に
かけ、続いてエチジウムブロミド染色に付した。現れた
全バンドをＳＵＰＲＥＣＴＭ０１（宝酒造製）を用いて
回収した。これらのＤＮＡをＴＡクローニングキット
（インヴィトロゲン製）を用いてｐＣＲＩＩベクター中
にサブクローンし、エシェリキア・コリＪＭ１０９を形
質転換するのに用いた。形質転換体中に含まれるプラス
ミドの配列分析の結果、ＨＧＳ：５５４２３の５’上流
領域をコードすると思われる２つのクローン、ＳＣ１０
−２６およびＳＣ１０−２７を得た。ＳＣ１０−２６お
よびＳＣ１０−２７は、ＰＣＲにより胎盤ｃＤＮＡライ
ブラリーから増幅された約１．８ｋｂのｃＤＮＡを含有
する（図１）。
混合物を鋳型として用い、ＳＣ３を５’側増幅に、ＳＣ
２を３’側増幅にそれぞれ前記プライマーＳＣ４および
ＳＣ１に代えて添加する以外は前記と同じ条件下で行っ
た。ＰＣＲ産物の５分の１をアガロースゲル電気泳動に
かけ、続いてエチジウムブロミド染色に付した。現れた
全バンドをＳＵＰＲＥＣＴＭ０１（宝酒造製）を用いて
回収した。これらのＤＮＡをＴＡクローニングキット
（インヴィトロゲン製）を用いてｐＣＲＩＩベクター中
にサブクローンし、エシェリキア・コリＪＭ１０９を形
質転換するのに用いた。形質転換体中に含まれるプラス
ミドの配列分析の結果、ＨＧＳ：５５４２３の５’上流
領域をコードすると思われる２つのクローン、ＳＣ１０
−２６およびＳＣ１０−２７を得た。ＳＣ１０−２６お
よびＳＣ１０−２７は、ＰＣＲにより胎盤ｃＤＮＡライ
ブラリーから増幅された約１．８ｋｂのｃＤＮＡを含有
する（図１）。
【０１０４】実施例１−２ ヒト胎盤由来のポリ（Ａ）＋ＲＮＡ由来のレセプター蛋
白質をコードするｃＤＮＡの３’ＲＡＣＥによるクロー
ニングおよび配列分析前記ＰＣＲではｌｇｔ１１ライブ
ラリーからＨＧＳ：５５４２３の３’下流領域が得られ
ないので、３’ＲＡＣＥによりこのような領域を得る試
みを行った。
白質をコードするｃＤＮＡの３’ＲＡＣＥによるクロー
ニングおよび配列分析前記ＰＣＲではｌｇｔ１１ライブ
ラリーからＨＧＳ：５５４２３の３’下流領域が得られ
ないので、３’ＲＡＣＥによりこのような領域を得る試
みを行った。
【０１０５】３’ＲＡＣＥは、３’ＲＡＣＥキット（ギ
ブコＢＲＬ製）に添付されているマニュアルにしたがっ
て行った。より詳細には、１μｇのヒト胎盤ポリ（Ａ）
+ＲＮＡ（クローンテック製）から出発し、３’ＲＡＣ
Ｅキットに添付のアダプタープライマーを用いてｃＤＮ
Ａを合成した。次に、ＰＣＲ産物の１０分の１をアダプ
タープライマーを用いて調製し、前記プライマーＳＣ１
を第一ＰＣＲについて、９５℃で３０秒、６５℃で６０
秒、７２℃で１８０秒を２５サイクルに用い、このため
にＥｘ Ｔａｑ（宝酒造製）を用いた。次に、反応混合
物の５０分の１を第二のＰＣＲについて用い、これは同
じ条件下で、プライマーＳＣ２および前記アダプタープ
ライマーを用いて行い、続いてエチジウムブロミド染色
に付し、約１.３ｋｂの得られたＤＮＡのバンドをＳＵ
ＰＲＥＣＴＭ−０１（宝酒造製）を用いて回収した。こ
のＤＮＡをエシェリキア・コリＪＭ１０９の形質転換用
のＴＡクローニングキットを用いてｐＣＲＩＩベクター
中にサブクローンした。これに含まれるプラスミドの分
析の結果、ＨＧＳ：５５４２３の３’下流領域をコード
すると思われるクローン３’ＳＣ３および３’ＳＣ２を
得た（図１）。３’ＳＣ３および３’ＳＣ２は、３’Ｒ
ＡＣＥにより増幅された約１.３ｋｂの長さのｃＤＮＡ
を含有する。３’ＳＣ２において、約１００ｂｐの挿入
がＨＧＳ：５５４２３の配列の中間で確認できる。
ブコＢＲＬ製）に添付されているマニュアルにしたがっ
て行った。より詳細には、１μｇのヒト胎盤ポリ（Ａ）
+ＲＮＡ（クローンテック製）から出発し、３’ＲＡＣ
Ｅキットに添付のアダプタープライマーを用いてｃＤＮ
Ａを合成した。次に、ＰＣＲ産物の１０分の１をアダプ
タープライマーを用いて調製し、前記プライマーＳＣ１
を第一ＰＣＲについて、９５℃で３０秒、６５℃で６０
秒、７２℃で１８０秒を２５サイクルに用い、このため
にＥｘ Ｔａｑ（宝酒造製）を用いた。次に、反応混合
物の５０分の１を第二のＰＣＲについて用い、これは同
じ条件下で、プライマーＳＣ２および前記アダプタープ
ライマーを用いて行い、続いてエチジウムブロミド染色
に付し、約１.３ｋｂの得られたＤＮＡのバンドをＳＵ
ＰＲＥＣＴＭ−０１（宝酒造製）を用いて回収した。こ
のＤＮＡをエシェリキア・コリＪＭ１０９の形質転換用
のＴＡクローニングキットを用いてｐＣＲＩＩベクター
中にサブクローンした。これに含まれるプラスミドの分
析の結果、ＨＧＳ：５５４２３の３’下流領域をコード
すると思われるクローン３’ＳＣ３および３’ＳＣ２を
得た（図１）。３’ＳＣ３および３’ＳＣ２は、３’Ｒ
ＡＣＥにより増幅された約１.３ｋｂの長さのｃＤＮＡ
を含有する。３’ＳＣ２において、約１００ｂｐの挿入
がＨＧＳ：５５４２３の配列の中間で確認できる。
【０１０６】Ｎ末端側配列を有すると思われるクローン
ＳＣ１０−２６およびＳＣ１０−２７および３’ＳＣ３
および３’ＳＣ２ＳＣ１０−２６およびＳＣ１０−２７
の塩基配列に基づいて、図１に示すような翻訳領域の塩
基配列およびＨＧＳ：５５４２３に含まれるｃＤＮＡに
よりコードされるレセプター蛋白質のその近似性を評価
した。より詳細には、ＰＣＲについて用いたプライマー
および塩基配列について合成したプライマーおよびダイ
デオキシターミネーターサイクルシーケンシングキット
（ＡＢ１）を用いて反応を行い、続いて蛍光自動シーケ
ンサーを用いて翻訳を行った。得られたＤＮＡ配列をブ
ライトＤＮＡＳＩＳ（日立システムエンジニアリング
製）を用いて分析した。このように決定された塩基配列
から推定されるアミノ酸配列から、ＨＧＳ：５５４２３
から得られる蛋白質は第３トランスメンブラン領域およ
びその前の領域、すなわち、第１、第２および第３トラ
ンスメンブラン領域が５’側の方向に欠落していること
がわかり、このことは前記蛋白質が７つのトランスメン
ブラン領域を含むレセプターでないかもしれないことを
意味する。したがって、５番目のトランスメンブラン領
域付近から、第３のトランスメンブラン領域およびその
前の領域が実際に存在するか否かを確認するために５’
ＲＡＣＥを行った。
ＳＣ１０−２６およびＳＣ１０−２７および３’ＳＣ３
および３’ＳＣ２ＳＣ１０−２６およびＳＣ１０−２７
の塩基配列に基づいて、図１に示すような翻訳領域の塩
基配列およびＨＧＳ：５５４２３に含まれるｃＤＮＡに
よりコードされるレセプター蛋白質のその近似性を評価
した。より詳細には、ＰＣＲについて用いたプライマー
および塩基配列について合成したプライマーおよびダイ
デオキシターミネーターサイクルシーケンシングキット
（ＡＢ１）を用いて反応を行い、続いて蛍光自動シーケ
ンサーを用いて翻訳を行った。得られたＤＮＡ配列をブ
ライトＤＮＡＳＩＳ（日立システムエンジニアリング
製）を用いて分析した。このように決定された塩基配列
から推定されるアミノ酸配列から、ＨＧＳ：５５４２３
から得られる蛋白質は第３トランスメンブラン領域およ
びその前の領域、すなわち、第１、第２および第３トラ
ンスメンブラン領域が５’側の方向に欠落していること
がわかり、このことは前記蛋白質が７つのトランスメン
ブラン領域を含むレセプターでないかもしれないことを
意味する。したがって、５番目のトランスメンブラン領
域付近から、第３のトランスメンブラン領域およびその
前の領域が実際に存在するか否かを確認するために５’
ＲＡＣＥを行った。
【０１０７】実施例１−３ ヒト胎盤由来およびヒト脳由来ポリ（Ａ）+ＲＮＡのレ
セプター蛋白質の第３のトランスメンブラン領域を含む
ｃＤＮＡの５’ＲＡＣＥによるクローニングおよび塩基
配列分析 まず、すでに明らかにしたＨＧＳ：５５４２３のコーデ
ィング領域の塩基配列に基づいて、以下のプライマーを
合成した： ＳＣ６ ５’−ＧＡＡＧＡＣＧＡＴＧＡＴＴＣＣＧＡＴ
ＧＡＧＣＡＴＧ−３’（配列番号：７）
セプター蛋白質の第３のトランスメンブラン領域を含む
ｃＤＮＡの５’ＲＡＣＥによるクローニングおよび塩基
配列分析 まず、すでに明らかにしたＨＧＳ：５５４２３のコーデ
ィング領域の塩基配列に基づいて、以下のプライマーを
合成した： ＳＣ６ ５’−ＧＡＡＧＡＣＧＡＴＧＡＴＴＣＣＧＡＴ
ＧＡＧＣＡＴＧ−３’（配列番号：７）
【０１０８】５’ＲＡＣＥをクローンテックの５’Ａmp
lifinderTMＲＡＣＥキットに添付されているマニュアル
に従って行った。より詳細には、前記プライマーＳＣ４
を用いてヒト胎盤およびヒト脳由来ポリ（Ａ）+ＲＮＡ
（クローンテック製）それぞれ２μｇからｃＤＮＡ合成
を行い、続いて５’ＲＡＣＥキットに添付のアンカープ
ライマーの結紮を行った。生成物の２００分の１をアン
カープライマーおよび前記プライマーＳＣ３を用い、９
５℃で３０秒、６５℃で６０秒、７２℃で１５０秒を３
０サイクルでＰＣＲに付した。さらに、ＰＣＲ反応混合
物の５０分の１を、プライマーＳＣ６をプライマーＳＣ
３のかわりに用いる以外は同じ条件下でＰＣＲに付し
た。反応混合物の５分の１をアガロースゲル電気泳動に
かけ、続いてエチジウムブロミド染色に付した。現れた
バンドを回収し、ＴＡクローニング後、エシェリキア・
コリＪＭ１０９の形質転換に用いた。このようにして得
られた１１クローンを塩基配列について分析した。その
結果、クローンの１つは、ＳＣ１０−２６およびＳＣ１
０−２７として配列を含有し、３クローンは１４５０番
目のｂｐの位置の前の領域に全く異なる配列を有し、７
クローン（５’ＳＣ６）は１４５４番目のｂＰ側に１５
１ｂｐの挿入を有する（図２）。挿入部分の塩基配列お
よびその近似性を図４、５および６に示す。ＳＣ１０−
２６およびＳＣ１０−２７の配列、１５１ｂｐ挿入の配
列、およびさらに３’ＳＣ３の配列を一緒にした場合、
７トランスメンブラン領域含有レセプターの第１ないし
７番目のトランスメンブラン領域を確認できる。
lifinderTMＲＡＣＥキットに添付されているマニュアル
に従って行った。より詳細には、前記プライマーＳＣ４
を用いてヒト胎盤およびヒト脳由来ポリ（Ａ）+ＲＮＡ
（クローンテック製）それぞれ２μｇからｃＤＮＡ合成
を行い、続いて５’ＲＡＣＥキットに添付のアンカープ
ライマーの結紮を行った。生成物の２００分の１をアン
カープライマーおよび前記プライマーＳＣ３を用い、９
５℃で３０秒、６５℃で６０秒、７２℃で１５０秒を３
０サイクルでＰＣＲに付した。さらに、ＰＣＲ反応混合
物の５０分の１を、プライマーＳＣ６をプライマーＳＣ
３のかわりに用いる以外は同じ条件下でＰＣＲに付し
た。反応混合物の５分の１をアガロースゲル電気泳動に
かけ、続いてエチジウムブロミド染色に付した。現れた
バンドを回収し、ＴＡクローニング後、エシェリキア・
コリＪＭ１０９の形質転換に用いた。このようにして得
られた１１クローンを塩基配列について分析した。その
結果、クローンの１つは、ＳＣ１０−２６およびＳＣ１
０−２７として配列を含有し、３クローンは１４５０番
目のｂｐの位置の前の領域に全く異なる配列を有し、７
クローン（５’ＳＣ６）は１４５４番目のｂＰ側に１５
１ｂｐの挿入を有する（図２）。挿入部分の塩基配列お
よびその近似性を図４、５および６に示す。ＳＣ１０−
２６およびＳＣ１０−２７の配列、１５１ｂｐ挿入の配
列、およびさらに３’ＳＣ３の配列を一緒にした場合、
７トランスメンブラン領域含有レセプターの第１ないし
７番目のトランスメンブラン領域を確認できる。
【０１０９】実施例１−４ ５’ＲＡＣＥによる、Ｎ−末端ＡＴＧ、開始コドン、Ｈ
ＧＳ：５５４２３の評価実施例１−１ないし１−３で得
られた配列において、推定ＡＴＧから上流のフレーム中
で終止コドンが確認できない。したがって、翻訳開始コ
ドンＡＴＧの位置決定のために５’ＲＡＣＥを行った。
まず、実施例１−１ないし１−３において得られた配列
に基づいて、以下の３つのプライマーを合成した：
ＧＳ：５５４２３の評価実施例１−１ないし１−３で得
られた配列において、推定ＡＴＧから上流のフレーム中
で終止コドンが確認できない。したがって、翻訳開始コ
ドンＡＴＧの位置決定のために５’ＲＡＣＥを行った。
まず、実施例１−１ないし１−３において得られた配列
に基づいて、以下の３つのプライマーを合成した：
【０１１０】ＳＣ８ ５’−ＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＧＧ
ＴＧＣＴＧＧＣＡＣＴＧ−３’（配列番号：８） ＳＣ１６ ５’−ＧＧＣＡＣＴＴＧＴＴＧＴＡＧＡＴＧ
ＡＴＣＴＣＧＣＣＡＧＣ−３’ （配列番号：９） ＳＣ１７ ５’−ＣＴＧＣＣＴＴＣＴＴＣＣＡＣＧＴＣ
ＡＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＧ−３’ （配列番号：１０）
ＴＧＣＴＧＧＣＡＣＴＧ−３’（配列番号：８） ＳＣ１６ ５’−ＧＧＣＡＣＴＴＧＴＴＧＴＡＧＡＴＧ
ＡＴＣＴＣＧＣＣＡＧＣ−３’ （配列番号：９） ＳＣ１７ ５’−ＣＴＧＣＣＴＴＣＴＴＣＣＡＣＧＴＣ
ＡＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＧ−３’ （配列番号：１０）
【０１１１】５’ＲＡＣＥはクローンテックの５’Ａｍ
ｐｌｉＦｉｎｄｅｒ ＲＡＣＥキットを用いて行った。
より詳細には、ｃＤＮＡをまず２μｇのヒト脳ポリ
（Ａ）＋ＲＮＡから前記プライマーＳＣ８またはＳＣ１
６を用いて合成し、続いて５’ＲＡＣＥキットに添付の
アンカープライマーの結紮を行った。反応混合物の２０
０分の１を、アンカープライマーおよび前記プライマー
ＳＣ１６またはＳＣ１７とともに、Ｅｘ Ｔａｑを用い
て９５℃で３０秒、６５℃で６０秒、７２℃で１２０秒
を３０サイクルでＰＣＲに付した。さらに、第１ＰＣＲ
混合物の５０分の１を、プライマーＳＣ１７をプライマ
ーＳＣ１６のかわりに用いる以外は同じ条件下で第２の
ＰＣＲに付した。各反応混合物の５分の１をアガロース
ゲル電気泳動にかけ、続いてエチジウムブロミド染色に
付した。サイズの異なる得られたバンドを回収し、ＴＡ
クローニング後、エシェリキア・コリＪＭ１０９の形質
転換に用いた。このようにして得られた１１クローン
（５’ＳＣ１７）を塩基配列について分析した。これら
の１１クローンの５’末端は、図３に示す▼の位置に現
れた。前記結果に基づいて、□中に囲まれたＡＴＧ（図
３中１８４ｂｐ）は翻訳開始コドンであることが明らか
になった。
ｐｌｉＦｉｎｄｅｒ ＲＡＣＥキットを用いて行った。
より詳細には、ｃＤＮＡをまず２μｇのヒト脳ポリ
（Ａ）＋ＲＮＡから前記プライマーＳＣ８またはＳＣ１
６を用いて合成し、続いて５’ＲＡＣＥキットに添付の
アンカープライマーの結紮を行った。反応混合物の２０
０分の１を、アンカープライマーおよび前記プライマー
ＳＣ１６またはＳＣ１７とともに、Ｅｘ Ｔａｑを用い
て９５℃で３０秒、６５℃で６０秒、７２℃で１２０秒
を３０サイクルでＰＣＲに付した。さらに、第１ＰＣＲ
混合物の５０分の１を、プライマーＳＣ１７をプライマ
ーＳＣ１６のかわりに用いる以外は同じ条件下で第２の
ＰＣＲに付した。各反応混合物の５分の１をアガロース
ゲル電気泳動にかけ、続いてエチジウムブロミド染色に
付した。サイズの異なる得られたバンドを回収し、ＴＡ
クローニング後、エシェリキア・コリＪＭ１０９の形質
転換に用いた。このようにして得られた１１クローン
（５’ＳＣ１７）を塩基配列について分析した。これら
の１１クローンの５’末端は、図３に示す▼の位置に現
れた。前記結果に基づいて、□中に囲まれたＡＴＧ（図
３中１８４ｂｐ）は翻訳開始コドンであることが明らか
になった。
【０１１２】実施例１−５ ＲＴ−ＰＣＲによる、ヒト脳ポリ（Ａ）＋ＲＮＡ由来の
ＨＧＳ：５５４２３（ＨＩＢＣＤ０７）の翻訳領域のＲ
Ｔ−ＰＣＲによる再取得 完全長のＨＩＢＣＤ０７をＲＴ−ＰＣＲによりヒト脳ポ
リ（Ａ）+ＲＮＡから得た。まず、すでに明らかになっ
ているＨＩＢＣＤ０７の塩基配列に基づいて、翻訳開始
コドンの５’上流および翻訳終止コドンの３’下流につ
いて以下の２つのプライマーを調製した：
ＨＧＳ：５５４２３（ＨＩＢＣＤ０７）の翻訳領域のＲ
Ｔ−ＰＣＲによる再取得 完全長のＨＩＢＣＤ０７をＲＴ−ＰＣＲによりヒト脳ポ
リ（Ａ）+ＲＮＡから得た。まず、すでに明らかになっ
ているＨＩＢＣＤ０７の塩基配列に基づいて、翻訳開始
コドンの５’上流および翻訳終止コドンの３’下流につ
いて以下の２つのプライマーを調製した：
【０１１３】ＳＣ３１ ５’−ＧＴＣＧＡＣＧＴＧＴＧ
ＡＣＡＣＡＧＧＣＴＧＧＣＡＧＣＧＣＣＧＣＴＴＣ−
３’ （配列番号：１１） ＳＣ３２ ５’−ＴＧＧＣＴＣＣＴＧＧＧＴＡＧＴＴＣ
ＣＡＡＡＧＴＧＧＡＧＴＧＴＧ−３’ （配列番号：１
２）
ＡＣＡＣＡＧＧＣＴＧＧＣＡＧＣＧＣＣＧＣＴＴＣ−
３’ （配列番号：１１） ＳＣ３２ ５’−ＴＧＧＣＴＣＣＴＧＧＧＴＡＧＴＴＣ
ＣＡＡＡＧＴＧＧＡＧＴＧＴＧ−３’ （配列番号：１
２）
【０１１４】ランダムＤＮＡヘキサマー（ＢＲＬ製）を
５μｇのヒト脳ポリ（Ａ）+ＲＮＡに添加し、Ｓuperscr
ipt ＩＩ逆転写酵素（ＢＲＬ製）およびこれに添付の緩
衝液および他の試薬を用いて相補ＤＮＡ合成を行った。
反応後、生成物を９０℃で１０分間処理し、エタノール
沈降に付した。沈殿を３０μｌ中のＴＥに溶解した。１
μｌのＤＮＡ溶液を、前記プライマーＳＣ３１およびＳ
Ｃ３２と共に用い、ＬＡ ＰＣＲキット（宝酒造製）の
マニュアルにしたがって、ＨＩＢＣＤ０７の翻訳領域を
増幅した。エシェリキア・コリ形質転換用ＴＡクローニ
ングキット（タカラ製品）を用いて、得られたＤＮＡを
ｐＣＲＩＩベクター中に挿入した。プラスミドをこのよ
うにして得られた形質転換体から抽出し、挿入フラグメ
ントの同定後、配列分析に付した。その結果、クローン
ＨＩＢＣＤ０７（Ｎｏ.７）／ＪＭ１０９を得、これを
用いて、ｃＤＮＡが挿入または欠失、ＰＣＲ誤差または
他の欠点を含まないことを確認した（図１）。その塩基
配列を図４、５および６に示す。ＨＩＢＣＤ０７のＲＡ
ＣＥから得られた種々の生成物も図１に示す。
５μｇのヒト脳ポリ（Ａ）+ＲＮＡに添加し、Ｓuperscr
ipt ＩＩ逆転写酵素（ＢＲＬ製）およびこれに添付の緩
衝液および他の試薬を用いて相補ＤＮＡ合成を行った。
反応後、生成物を９０℃で１０分間処理し、エタノール
沈降に付した。沈殿を３０μｌ中のＴＥに溶解した。１
μｌのＤＮＡ溶液を、前記プライマーＳＣ３１およびＳ
Ｃ３２と共に用い、ＬＡ ＰＣＲキット（宝酒造製）の
マニュアルにしたがって、ＨＩＢＣＤ０７の翻訳領域を
増幅した。エシェリキア・コリ形質転換用ＴＡクローニ
ングキット（タカラ製品）を用いて、得られたＤＮＡを
ｐＣＲＩＩベクター中に挿入した。プラスミドをこのよ
うにして得られた形質転換体から抽出し、挿入フラグメ
ントの同定後、配列分析に付した。その結果、クローン
ＨＩＢＣＤ０７（Ｎｏ.７）／ＪＭ１０９を得、これを
用いて、ｃＤＮＡが挿入または欠失、ＰＣＲ誤差または
他の欠点を含まないことを確認した（図１）。その塩基
配列を図４、５および６に示す。ＨＩＢＣＤ０７のＲＡ
ＣＥから得られた種々の生成物も図１に示す。
【０１１５】実施例２ ＨＩＢＣＤ０７のノザンブロット分析 ヒト組織においてＨＩＢＣＤ０７によりコードされるレ
セプターｍＲＮＡの発現を確認するためにノザンブロッ
トを行った。ヒトＭＴＮブロットＩおよびＩＩ（クロー
ンテック製）をノザンブロットフィルターとして用い
た。ハイブリダイゼーション用プローブとしての使用に
関して以下に示すプローブを実施例１において得られた
ｃＤＮＡに関する情報に基づいて合成し、つづいてＰＣ
Ｒにより増幅し、得られたＤＮＡフラグメントをＴＡク
ローニングに付し、配列確認後、約２ｂｋの大きさのＤ
ＮＡフラグメントを、ＥｃｏＲＩでの開裂により得た。
フラグメントを回収し、ランダムプライムラベリングキ
ット（アマーシャム製）を用いて［32Ｐ］ｄＣＴＰ（デ
ュポン製）を吸収させることにより標識した。プライマ
ーの配列を合成した：
セプターｍＲＮＡの発現を確認するためにノザンブロッ
トを行った。ヒトＭＴＮブロットＩおよびＩＩ（クロー
ンテック製）をノザンブロットフィルターとして用い
た。ハイブリダイゼーション用プローブとしての使用に
関して以下に示すプローブを実施例１において得られた
ｃＤＮＡに関する情報に基づいて合成し、つづいてＰＣ
Ｒにより増幅し、得られたＤＮＡフラグメントをＴＡク
ローニングに付し、配列確認後、約２ｂｋの大きさのＤ
ＮＡフラグメントを、ＥｃｏＲＩでの開裂により得た。
フラグメントを回収し、ランダムプライムラベリングキ
ット（アマーシャム製）を用いて［32Ｐ］ｄＣＴＰ（デ
ュポン製）を吸収させることにより標識した。プライマ
ーの配列を合成した：
【０１１６】ＳＣ１１ ５’ＡＡＧＣＣＴＴＧＴＡＧＴ
ＧＡＧＡＡＧＡＧＧＴＧＴＣＣＡＧＣＣ−３’ （配列
番号：１３） ＳＣ１２ ５’ＡＧＧＣＴＧＣＣＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡ
ＧＧＡＴＧＴＴＣＣＣＡＧ−３’ （配列番号：１４）
ＧＡＧＡＡＧＡＧＧＴＧＴＣＣＡＧＣＣ−３’ （配列
番号：１３） ＳＣ１２ ５’ＡＧＧＣＴＧＣＣＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡ
ＧＧＡＴＧＴＴＣＣＣＡＧ−３’ （配列番号：１４）
【０１１７】ハイブリダイゼーションおよび洗浄をＭＴ
Ｎブロットのマニュアルにしたがって行い、Ｘ−線フィ
ルム（Ｘ−ＡＲ）暴露を−８０℃で９日間行った。図７
に示すように、ノザンブロット分析によるかぎり、試験
した全シグナルが全組織において検出された。これらの
組織のうち、脳、胸腺および心臓において特に強いシグ
ナルが検出された。
Ｎブロットのマニュアルにしたがって行い、Ｘ−線フィ
ルム（Ｘ−ＡＲ）暴露を−８０℃で９日間行った。図７
に示すように、ノザンブロット分析によるかぎり、試験
した全シグナルが全組織において検出された。これらの
組織のうち、脳、胸腺および心臓において特に強いシグ
ナルが検出された。
【０１１８】
（１）一般的情報： （i）出願人：福住昌司 日沼州司 （ii）発明の名称： 新規ヒトＧ−蛋白質結合レセプタ
ー （iii）配列の数：１４ （iv）連絡先： （Ａ）名称：スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ
ション （Ｂ）通り名：スウェードランド・ロード７０９番 （Ｃ）都市名：キング・オブ・プルシア （Ｄ）州名：ペンシルベニア州 （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）郵便番号：１９４０６−０９３９ （v）コンピューター読取り可能な形態： （Ａ）媒体形態：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティングシステム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：ＦastＳＥＱバージョン１.５ （vi）現出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （vii）先の出願データ （Ａ）出願番号：６０／０１７,９１５ （Ｂ）出願日：１９９６年５月１６日 （viii）代理人等の情報： （Ａ）氏名：ハン，ウィリアム・テイ （Ｂ）登録番号：３４,３４４ （Ｃ）代理人等における処理番号：ＴＡＫ５０００２ （ix）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：６１０−２７０−５２１９ （Ｂ）テレファックス番号：６１０−２７０−５０９０
ー （iii）配列の数：１４ （iv）連絡先： （Ａ）名称：スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ
ション （Ｂ）通り名：スウェードランド・ロード７０９番 （Ｃ）都市名：キング・オブ・プルシア （Ｄ）州名：ペンシルベニア州 （Ｅ）国名：アメリカ合衆国 （Ｆ）郵便番号：１９４０６−０９３９ （v）コンピューター読取り可能な形態： （Ａ）媒体形態：ディスケット （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭコンパチブル （Ｃ）オペレーティングシステム：ＤＯＳ （Ｄ）ソフトウェア：ＦastＳＥＱバージョン１.５ （vi）現出願データ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （vii）先の出願データ （Ａ）出願番号：６０／０１７,９１５ （Ｂ）出願日：１９９６年５月１６日 （viii）代理人等の情報： （Ａ）氏名：ハン，ウィリアム・テイ （Ｂ）登録番号：３４,３４４ （Ｃ）代理人等における処理番号：ＴＡＫ５０００２ （ix）テレコミュニケーションの情報： （Ａ）電話番号：６１０−２７０−５２１９ （Ｂ）テレファックス番号：６１０−２７０−５０９０
【０１１９】（２） 配列番号：１の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３２７１塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型： （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：１： TGTGACACAG GCTGGCAGCG CCGCTTCCGC ATGTGCCAGG CCACGGGCAC GCAGGGCTAC 60 CCCTGCGAGG GCACCGGAGA GGAGGTGAAG CCTTGTAGTG AGAAGAGGTG TCCAGCCTTC 120 CATGAGATGT GCAGGGATGA GTACGTGATG CTGATGACGT GGAAGAAGGC AGCTGCTGGC 180 GAGATCATCT ACAACAAGTG CCCCCCGAAT GCCTCAGGGT CTGCCAGCCG CCGCTGTCTC 240 CTCAGTGCCC AAGGCGTGGC GTACTGGGGG CTGCCCAGCT TTGCTCGCTG CATCTCCCAT 300 GAGTACCGCT ACCTGTATCT GTCACTTAGG GAGCACCTGG CCAAGGGGCA GCGCATGCTG 360 GCAGGCGAGG GCATGTCGCA GGTGGTGCGC AGCCTGCAGG AGCTACTGGC CCGGCGCACC 420 TACTATAGTG GGGACCTGCT CTTCTCTGTG GACATTCTGA GGAATGTCAC TGACACCTTT 480 AAGAGGGCCA CCTACGTGCC CTCGGCTGAT GATGTGCAGC GCTTCTTCCA GGTGGTGAGC 540 TTCATGGTGG ATGCGGAAAA CAAGGAGAAG TGGGACGATG CTCAGCAGGT GTCCCCTGGC 600 TCTGTGCACC TGCTCCGTGT CGTGGAGGAC TTCATTCACC TGGTGGGCGA TGCTCTCAAG 660 GCCTTCCAGA GCTCTCTGAT TGTCACAGAT AATCTAGTGA TCAGCATTCA GCGAGAGCCC 720 GTCTCAGCTG TGTCCAGTGA CATCACGTTC CCCATGCGGG GCCGCCGGGG CATGAAGGAC 780 TGGGTGCGGC ACTCAGAGGA CCGCCTCTTC CTGCCCAAGG AGGTGCTCAG CCTCTCCTCC 840 CCAGGGAAGC CAGCCACATC TGGGGCAGCA GGCAGCCCTG GCAGGGGGAG GGGCCCAGGA 900 ACGGTGCCTC CTGGCCCAGG CCACTCCCAC CAGCGCCTCC TCCCAGCAGA CCCTGATGAG 960 TCCTCCTACT TTGTGATCGG TGCTGTACTC TACCGCACCC TTGGCCTCAT CCTGCCGCCT 1020 CCCAGGCCCC CGCTGGCCGT CACATCCCGG GTGATGACAG TGACTGTGCG CCCCCCTACC 1080 CAGCCTCCAG CTGAGCCCCT CATCACTGTG GAGCTCTCCT ACATCATCAA TGGGACCACG 1140 GATCCCCATT GCGCCAGCTG GGACTACTCC AGAGCAGATG CCAGCTCAGG AGACTGGGAC 1200 ACTGAAAATT GCCAGACCCT GGAGACCCAG GCAGCTCACA CCCGCTGCCA GTGCCAGCAC 1260 CTGTCCACCT TTGCTGTACT AGCCCAGCCG CCCAAGGACC TGACCCTGGA GCTGGCGGGC 1320 TCCCCCTCGG TCCCCCTGGT GATCGGCTGT GCAGTGTCGT GCATGGCGCT GCTCACCCTG 1380 CTCGCCATCT ATGCCGCCTT TTGGAGGTTC ATAAAATCTG AACGCTCCAT CATCTTGCTG 1440 AACTTCTGCC TGTCCATCTT GGCATCCAAC ATCCTGATCC TCGTGGGCCA GTCCCGGGTG 1500 CTGAGCAAGG GCGTGTGCAC CATGACGGCT GCCTTCCTGC ACTTCTTCTT TCTCTCCTCC 1560 TTTTGCTGGG TGCTTACCGA GGCCTGGCAG TCCTACCTGG CTGTCATTGG GCGGATGCGC 1620 ACCCGCCTCG TTCGCAAGCG CTTCCTCTGC CTGGGCTGGG GTCTGCCTGC CCTGGTGGTG 1680 GCCGTGTCTG TTGGCTTTAC CCGAACGAAA GGATACGGTA CATCCAGCTA CTGCTGGCTC 1740 TCCCTGGAGG GCGGCCTGCT CTACGCCTTT GTGGGCCCTG CAGCCGTCAT TGTCCTGGTG 1800 AACATGCTCA TCGGAATCAT CGTCTTCAAC AAGCTCATGG CACGTGATGG CATTTCCGAC 1860 AAATCCAAGA AGCAGAGGGC CGGGGCCTCA CTCTGGAGCT CCTGCGTGGT GCTGCCCCTG 1920 CTGGCGCTCA CCTGGATGTC TGCCGTCCTG GCTATGACAG ACCGCCGTTC CGTCCTCTTC 1980 CAGGCCCTCT TTGCTGTCTT CAACTCCGCG CAGGGCTTTG TCATCACTGC TGTGCACTGC 2040 TTCCTGCGCC GAGAGGTCCA GGATGTGGTG AAGTGCCAGA TGGGGGTGTG CCGGGCTGAT 2100 GAGAGCGAAG ACTCCCCTGA CTCGTGTAAG AACGGGCAGC TGCAGATCCT GTCAGACTTT 2160 GAAAAGGATG TGGATCTGGC TTGTCAAACA GTGCTGTTCA AGGAGGTCAA CACTTGCAAC 2220 CCGTCCACCA TCACGGGCAC ACTATCCCGC CTGTCCCTGG ATGAGGATGA GGAGCCCAAG 2280 TCCTGCCTCG TGGGCCCTGA GGGCAGCCTC AGCTTCTCAC CACTGCCTGG GAATATCCTG 2340 GTGCCCATGG CAGCCTCACC AGGGCTGGGG GAGCCTCCGC CCCCACAGGA GGCCAACCCT 2400 GTTTACATGT GTGGGGAGGG TGGCCTGCGG CAGCTGGACC TCACATGGCT GCGGCCCACT 2460 GAGCCAGGCT CTGAGGGAGA CTACATGGTG CTGCCCCGGC GGACTTTGAG CCTGCAGCCT 2520 GGCGGTGGGG GTGGAGGTGG TGAGGATGCC CCCAGGGCCC GGCCCGAGGG GACCCCCCGG 2580 CGAGCTGCCA AGACAGTGGC CCACACTGAA GGCTACCCCA GCTTCCTGTC CGTGGACCAC 2640 TCGGGCCTGG GGCTGGGCCC TGCCTATGGA TCTCTCCAGA ATCCCTATGG AATGACCTTC 2700 CAACCGCCAC CGCCGACACC CAGCGCCCGC CAAGTGCCCG AGCCAGGGGA GCGCAGCCGG 2760 ACCATGCCTC GCACCGTGCC CGGCTCTACC ATGAAGATGG GCTCCCTGGA GCGAAAGAAA 2820 TTACGGTATT CAGACCTGGA CTTTGAGAAG GTGATGCACA CCCGGAAACG GCATTCAGAA 2880 CTCTACCACG AGCTCAACCA GAAGTTCCAC ACTTTCGACC GCTACCGCAG CCAGTCCACG 2940 GCCAAGAGGG AGAAGCGGTG GAGTGTGTCC TCGGGTGGGG CGGCCGAGCG GAGCGTGTGC 3000 ACCGATAAGC CCAGCCCTGG GGAGCGCCCC AGCTTGTCCC AACATCGGCG CCATCAGAGC 3060 TGGAGCACCT TCAAATCTAT GACACTGGGC TCGCTGCCCC CCAAGCCCCG AGAACGGCTG 3120 ACTCTGCACC GGGCAGCAGC CTGGGAGCCC ACAGAACCAC CGGATGGTGA CTTCCAGACA 3180 GAGGTGTGAG TGCCACGCTG GACTGCCCAC TGCATATAAA TATATATATC TCTCTATTTT 3240 CACACTCCAC TTTGGAACTA CCCAGGAGCC A 3271
【０１２０】（２） 配列番号：２の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１０５２アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ペプチド （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型：Ｎ−末端 （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：２： Met Cys Gln Ala Thr Gly Thr Gln Gly Tyr Pro Cys Glu Gly Thr Gly 1 5 10 15 Glu Glu Val Lys Pro Cys Ser Glu Lys Arg Cys Pro Ala Phe His Glu 20 25 30 Met Cys Arg Asp Glu Tyr Val Met Leu Met Thr Trp Lys Lys Ala Ala 35 40 45 Ala Gly Glu Ile Ile Tyr Asn Lys Cys Pro Pro Asn Ala Ser Gly Ser 50 55 60 Ala Ser Arg Arg Cys Leu Leu Ser Ala Gln Gly Val Ala Tyr Trp Gly 65 70 75 80 Leu Pro Ser Phe Ala Arg Cys Ile Ser His Glu Tyr Arg Tyr Leu Tyr 85 90 95 Leu Ser Leu Arg Glu His Leu Ala Lys Gly Gln Arg Met Leu Ala Gly 100 105 110 Glu Gly Met Ser Gln Val Val Arg Ser Leu Gln Glu Leu Leu Ala Arg 115 120 125 Arg Thr Tyr Tyr Ser Gly Asp Leu Leu Phe Ser Val Asp Ile Leu Arg 130 135 140 Asn Val Thr Asp Thr Phe Lys Arg Ala Thr Tyr Val Pro Ser Ala Asp 145 150 155 160 Asp Val Gln Arg Phe Phe Gln Val Val Ser Phe Met Val Asp Ala Glu 165 170 175 Asn Lys Glu Lys Trp Asp Asp Ala Gln Gln Val Ser Pro Gly Ser Val 180 185 190 His Leu Leu Arg Val Val Glu Asp Phe Ile His Leu Val Gly Asp Ala 195 200 205 Leu Lys Ala Phe Gln Ser Ser Leu Ile Val Thr Asp Asn Leu Val Ile 210 215 220 Ser Ile Gln Arg Glu Pro Val Ser Ala Val Ser Ser Asp Ile Thr Phe 225 230 235 240 Pro Met Arg Gly Arg Arg Gly Met Lys Asp Trp Val Arg His Ser Glu 245 250 255 Asp Arg Leu Phe Leu Pro Lys Glu Val Leu Ser Leu Ser Ser Pro Gly 260 265 270 Lys Pro Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Ser Pro Gly Arg Gly Arg Gly 275 280 285 Pro Gly Thr Val Pro Pro Gly Pro Gly His Ser His Gln Arg Leu Leu 290 295 300 Pro Ala Asp Pro Asp Glu Ser Ser Tyr Phe Val Ile Gly Ala Val Leu 305 310 315 320 Tyr Arg Thr Leu Gly Leu Ile Leu Pro Pro Pro Arg Pro Pro Leu Ala 325 330 335 Val Thr Ser Arg Val Met Thr Val Thr Val Arg Pro Pro Thr Gln Pro 340 345 350 Pro Ala Glu Pro Leu Ile Thr Val Glu Leu Ser Tyr Ile Ile Asn Gly 355 360 365 Thr Thr Asp Pro His Cys Ala Ser Trp Asp Tyr Ser Arg Ala Asp Ala 370 375 380 Ser Ser Gly Asp Trp Asp Thr Glu Asn Cys Gln Thr Leu Glu Thr Gln 385 390 395 400 Ala Ala His Thr Arg Cys Gln Cys Gln His Leu Ser Thr Phe Ala Val 405 410 415 Leu Ala Gln Pro Pro Lys Asp Leu Thr Leu Glu Leu Ala Gly Ser Pro 420 425 430 Ser Val Pro Leu Val Ile Gly Cys Ala Val Ser Cys Met Ala Leu Leu 435 440 445 Thr Leu Leu Ala Ile Tyr Ala Ala Phe Trp Arg Phe Ile Lys Ser Glu 450 455 460 Arg Ser Ile Ile Leu Leu Asn Phe Cys Leu Ser Ile Leu Ala Ser Asn 465 470 475 480 Ile Leu Ile Leu Val Gly Gln Ser Arg Val Leu Ser Lys Gly Val Cys 485 490 495 Thr Met Thr Ala Ala Phe Leu His Phe Phe Phe Leu Ser Ser Phe Cys 500 505 510 Trp Val Leu Thr Glu Ala Trp Gln Ser Tyr Leu Ala Val Ile Gly Arg 515 520 525 Met Arg Thr Arg Leu Val Arg Lys Arg Phe Leu Cys Leu Gly Trp Gly 530 535 540 Leu Pro Ala Leu Val Val Ala Val Ser Val Gly Phe Thr Arg Thr Lys 545 550 555 560 Gly Tyr Gly Thr Ser Ser Tyr Cys Trp Leu Ser Leu Glu Gly Gly Leu 565 570 575 Leu Tyr Ala Phe Val Gly Pro Ala Ala Val Ile Val Leu Val Asn Met 580 585 590 Leu Ile Gly Ile Ile Val Phe Asn Lys Leu Met Ala Arg Asp Gly Ile 595 600 605 Ser Asp Lys Ser Lys Lys Gln Arg Ala Gly Ala Ser Leu Trp Ser Ser 610 615 620 Cys Val Val Leu Pro Leu Leu Ala Leu Thr Trp Met Ser Ala Val Leu 625 630 635 640 Ala Met Thr Asp Arg Arg Ser Val Leu Phe Gln Ala Leu Phe Ala Val 645 650 655 Phe Asn Ser Ala Gln Gly Phe Val Ile Thr Ala Val His Cys Phe Leu 660 665 670 Arg Arg Glu Val Gln Asp Val Val Lys Cys Gln Met Gly Val Cys Arg 675 680 685 Ala Asp Glu Ser Glu Asp Ser Pro Asp Ser Cys Lys Asn Gly Gln Leu 690 695 700 Gln Ile Leu Ser Asp Phe Glu Lys Asp Val Asp Leu Ala Cys Gln Thr 705 710 715 720 Val Leu Phe Lys Glu Val Asn Thr Cys Asn Pro Ser Thr Ile Thr Gly 725 730 735 Thr Leu Ser Arg Leu Ser Leu Asp Glu Asp Glu Glu Pro Lys Ser Cys 740 745 750 Leu Val Gly Pro Glu Gly Ser Leu Ser Phe Ser Pro Leu Pro Gly Asn 755 760 765 Ile Leu Val Pro Met Ala Ala Ser Pro Gly Leu Gly Glu Pro Pro Pro 770 775 780 Pro Gln Glu Ala Asn Pro Val Tyr Met Cys Gly Glu Gly Gly Leu Arg 785 790 795 800 Gln Leu Asp Leu Thr Trp Leu Arg Pro Thr Glu Pro Gly Ser Glu Gly 805 810 815 Asp Tyr Met Val Leu Pro Arg Arg Thr Leu Ser Leu Gln Pro Gly Gly 820 825 830 Gly Gly Gly Gly Gly Glu Asp Ala Pro Arg Ala Arg Pro Glu Gly Thr 835 840 845 Pro Arg Arg Ala Ala Lys Thr Val Ala His Thr Glu Gly Tyr Pro Ser 850 855 860 Phe Leu Ser Val Asp His Ser Gly Leu Gly Leu Gly Pro Ala Tyr Gly 865 870 875 880 Ser Leu Gln Asn Pro Tyr Gly Met Thr Phe Gln Pro Pro Pro Pro Thr 885 890 895 Pro Ser Ala Arg Gln Val Pro Glu Pro Gly Glu Arg Ser Arg Thr Met 900 905 910 Pro Arg Thr Val Pro Gly Ser Thr Met Lys Met Gly Ser Leu Glu Arg 915 920 925 Lys Lys Leu Arg Tyr Ser Asp Leu Asp Phe Glu Lys Val Met His Thr 930 935 940 Arg Lys Arg His Ser Glu Leu Tyr His Glu Leu Asn Gln Lys Phe His 945 950 955 960 Thr Phe Asp Arg Tyr Arg Ser Gln Ser Thr Ala Lys Arg Glu Lys Arg 965 970 975 Trp Ser Val Ser Ser Gly Gly Ala Ala Glu Arg Ser Val Cys Thr Asp 980 985 990 Lys Pro Ser Pro Gly Glu Arg Pro Ser Leu Ser Gln His Arg Arg His 995 1000 1005 Gln Ser Trp Ser Thr Phe Lys Ser Met Thr Leu Gly Ser Leu Pro Pro 1010 1015 1020 Lys Pro Arg Glu Arg Leu Thr Leu His Arg Ala Ala Ala Trp Glu Pro 025 1030 1035 1040 Thr Glu Pro Pro Asp Gly Asp Phe Gln Thr Glu Val 1045 1050
【０１２１】（２） 配列番号：３の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２６塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型： （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：３： CCGTCATTGT CCTGGTGAAC ATGCTC 26
【０１２２】（２） 配列番号：４の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２６塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型： （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：４： ATCATCGTCT TCAACAAGTT CATGGC 26
【０１２３】（２） 配列番号：５の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２６塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし（iv）アンチセンス：なし（v）フラ
グメントの型：（vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：５： AGTTGAAGAC AGCAAAGAGG GCCTGG 26
グメントの型：（vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：５： AGTTGAAGAC AGCAAAGAGG GCCTGG 26
【０１２４】（２） 配列番号：６の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２６塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型： （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：６： AGGAAGCAGT GCACAGCAGT GATGAC 26
【０１２５】（２） 配列番号：７の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２５塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型： （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：７： GAAGACGATG ATTCCGATGA GCATG 25
【０１２６】（２） 配列番号：８の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２３塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型： （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：８： AAGGTGGACA GGTGCTGGCA CTG 23
【０１２７】（２） 配列番号：９の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型： （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：９： GGCACTTGTT GTAGATGATC TCGCCAGC 28
【０１２８】（２） 配列番号：１０の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２９塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型： （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：１０： CTGCCTTCTT CCACGTCATC AGCATCACG 29
【０１２９】（２） 配列番号：１１の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３４塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型： （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：１１： GTCGACGTGT GACACAGGCT GGCAGCGCCG CTTC 34
【０１３０】（２） 配列番号：１２の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３１塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型： （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：１２： TGGCTCCTGG GTAGTTCCAA AGTGGAGTGT G 31
【０１３１】（２） 配列番号：１３の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型： （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：１３： AAGCCTTGTA GTGAGAAGAG GTGTCCAGCC 30
【０１３２】（２） 配列番号：１４の情報： （i）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３０塩基対 （Ｂ）配列の型：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ii）分子の型：ｃＤＮＡ （iii）仮定：なし （iv）アンチセンス：なし （v）フラグメントの型： （vi）供給源： （xi）配列の記載：配列番号：１４： AGGCTGCCAT GGGCACCAGG ATGTTCCCAG 30
【図１】 種々のＲＴ−ＰＣＲ産物の図。
【図２】 １５１ｂｐ挿入部位の配列および５’ＲＡＣ
Ｅにより明らかにされたその近似性。上の配列はＳＣ１
０−２６に関するものであり、下の配列は５’ＳＣ６に
関するものである。塩基はＳＣ１０−２６の５’末端か
ら番号を付ける。
Ｅにより明らかにされたその近似性。上の配列はＳＣ１
０−２６に関するものであり、下の配列は５’ＳＣ６に
関するものである。塩基はＳＣ１０−２６の５’末端か
ら番号を付ける。
【図３】 ５’ＲＡＣＥにより明らかにされたＨＩＢＣ
Ｄ０７の５’末端付近の配列。▼は各５’ＲＡＣＥ産物
の５’末端を示し、□は予想される開始コドンＡＴＧを
示す。
Ｄ０７の５’末端付近の配列。▼は各５’ＲＡＣＥ産物
の５’末端を示し、□は予想される開始コドンＡＴＧを
示す。
【図４】 ＨＩＢＣＤ０７の配列および対応するアミノ
酸配列。
酸配列。
【図５】 ＨＩＢＣＤ０７の配列および対応するアミノ
酸配列。
酸配列。
【図６】 ＨＩＢＣＤ０７の配列および対応するアミノ
酸配列。
酸配列。
【図７】 ＨＩＢＣＤ０７のノザンブロット。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＮ Ｃ１２Ｎ 1/19 48/00 ＡＣＶ 1/21 Ｃ０７Ｈ 21/04 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ Ｃ０７Ｋ 14/705 Ｇ０１Ｎ 33/566 16/28 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＡＢ Ｃ１２Ｎ 1/19 ＡＢＥ 1/21 ＡＢＳ 5/10 ＡＣＬ Ｃ１２Ｐ 21/02 ＡＤＮ Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ
Claims (20)
- 【請求項１】（ａ）配列番号：２に示すポリペプチドを
コードするポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１に示すポリヌクレオチド； （ｃ）ＡＴＣＣ寄託番号９８０３９に含まれるＤＮＡに
より発現されるポリペプチドをコードするポリヌクレオ
チド； （ｄ）（ａ）または（ｂ）のポリヌクレオチドとのハイ
ブリッド形成能を有し、これと少なくとも７０％同一で
あるポリヌクレオチド； （ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）のポリヌク
レオチドのポリヌクレオチドフラグメントからなる群よ
り選択される構成因子を含有してなる単離ポリヌクレオ
チド。 - 【請求項２】 配列番号：２に示すアミノ酸１ないしア
ミノ酸１０５３を有してなるポリペプチドをコードする
請求項１記載のポリヌクレオチド。 - 【請求項３】 請求項１のポリヌクレオチドを含有する
ベクター。 - 【請求項４】 請求項３のベクターで遺伝子操作された
宿主細胞。 - 【請求項５】 請求項４に記載の宿主から前記ＤＮＡに
よりコードされるポリペプチドを発現させることからな
るポリペプチドの産生法。 - 【請求項６】 請求項３に記載のベクターで細胞を遺伝
子操作することからなるポリペプチドの発現能を有する
細胞の産生法。 - 【請求項７】 （ｉ）配列番号：２の推定アミノ酸配列
を有するポリペプチドおよびそのフラグメント、類似体
および誘導体；および（ii）ＡＴＣＣ寄託番号９８０３
９のｃＤＮＡによりコードされるポリペプチドおよびそ
のポリペプチドのフラグメント、類似体および誘導体か
らなる群より選択されるポリペプチド。 - 【請求項８】 ポリペプチドが配列番号：２の推定アミ
ノ酸配列を有する請求項７記載のポリペプチド。 - 【請求項９】 請求項７に記載のポリペプチドに対する
抗体。 - 【請求項１０】 請求項７に記載のポリペプチドを活性
化する化合物。 - 【請求項１１】 請求項７に記載のポリペプチドの活性
化を阻害する化合物。 - 【請求項１２】 治療上有効量の請求項１０に記載の化
合物を患者に投与することからなるレセプターを活性化
する必要のある患者の治療法。 - 【請求項１３】 治療上有効量の請求項１１に記載の化
合物を患者に投与することからなるレセプターを阻害す
る必要のある患者の治療法。 - 【請求項１４】 化合物がポリペプチドであり、作用物
質をコードし、その作用物質をin vivoで発現するＤＮ
Ａを患者に付与することにより治療上有効量の化合物を
投与することからなる請求項１２記載の方法。 - 【請求項１５】 化合物がポリペプチドであり、拮抗物
質をコードし、その拮抗物質をin vivoで発現するＤＮ
Ａを患者に付与することにより治療上有効量の化合物を
投与することからなる請求項１３記載の方法。 - 【請求項１６】 請求項７に記載のポリペプチドと結合
し、そのポリペプチドを活性化する化合物の同定法であ
って、 化合物をその表面上で請求項７に記載のポリペプチドを
発現する細胞と接触させ、該ポリペプチドを該化合物と
該ポリペプチドとの結合に応じて検出可能なシグナルを
提供することのできる第二の成分と結合させ、その接触
が化合物とポリペプチドの結合に十分な条件下で行わ
れ；その第二成分により形成されるシグナルを検出する
ことにより、ポリペプチドとの結合能を有する化合物を
同定することからなる方法。 - 【請求項１７】 請求項７に記載のポリペプチドと結合
し、その活性化を阻害する化合物の同定法であって、 請求項７に記載のレセプターポリペプチドと結合するこ
とが知られている分析的に検出可能なリガンドおよび化
合物をその表面上で請求項７のポリペプチドを発現する
宿主細胞と接触させ、ポリペプチドへの結合が可能であ
る条件下、該ポリペプチドを化合物と該ポリペプチドと
の結合に応じて検出可能なシグナルを提供することので
きる第二の成分と結合させ、 リガンドとポリペプチドの相互作用から生じるシグナル
が存在しないことを検出することにより、リガンドがポ
リペプチドと結合するかどうかを測定することからなる
方法。 - 【請求項１８】 請求項７に記載のポリペプチドの発現
不足に関連する疾患または疾患に対する感受性を患者に
て診断する方法であって、 患者由来のサンプル中の該ポリペプチドをコードする核
酸配列における変異を測定することからなる方法。 - 【請求項１９】 宿主由来のサンプル中の請求項７のポ
リペプチドの存在について分析することからなる診断
法。 - 【請求項２０】 配列番号：１に示すポリヌクレオチ
ド。
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|---|---|---|---|
| US1791596P | 1996-05-16 | 1996-05-16 | |
| US60/017915 | 1996-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1084976A true JPH1084976A (ja) | 1998-04-07 |
Family
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|---|---|---|---|
| JP9163202A Withdrawn JPH1084976A (ja) | 1996-05-16 | 1997-05-16 | 新規ヒトｇ−蛋白質結合レセプター |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH1084976A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006118289A1 (ja) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 抗うつ作用を有する化合物の同定方法 |
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| US20030109044A1 (en) * | 2001-10-16 | 2003-06-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using 279, a human G protein-coupled protein receptor |
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| JP2008519039A (ja) * | 2004-11-04 | 2008-06-05 | ニュー イングランド メデカル センター ホスピタルズ インク | Ｇタンパク質共役型受容体アゴニストおよびアンタゴニストならびに使用方法 |
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1997
- 1997-05-07 US US08/852,806 patent/US5874245A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1997-05-16 JP JP9163202A patent/JPH1084976A/ja not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-30 US US09/163,669 patent/US6111076A/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
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| US7977069B2 (en) | 2003-11-19 | 2011-07-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | DNA encoding a CCK-8S G-protein coupled receptor, and vectors, transformants, cell kits, and methods employing such DNA |
| WO2006118289A1 (ja) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 抗うつ作用を有する化合物の同定方法 |
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|---|---|
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| US5874245A (en) | 1999-02-23 |
| US6111076A (en) | 2000-08-29 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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