JPH1087639A - レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害する化合物合成に有用な中間体 - Google Patents

レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害する化合物合成に有用な中間体

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JPH1087639A
JPH1087639A JP8132369A JP13236996A JPH1087639A JP H1087639 A JPH1087639 A JP H1087639A JP 8132369 A JP8132369 A JP 8132369A JP 13236996 A JP13236996 A JP 13236996A JP H1087639 A JPH1087639 A JP H1087639A
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 レトロウィルス蛋白分解酵素、特にヒト免疫
不全ウィルス（ＨＩＶ）蛋白分解酵素を阻害する化合物
合成に有用な中間体の提供。 【解決手段】 次式： 【化１】 の化合物、又はその塩、或いは、 【化２】 〔式中、Ｒは、水素又は低級アルキルである〕の化合
物、又はその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、レトロウィルス蛋
白分解酵素、特にヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）蛋白
分解酵素を阻害する化合物合成に有用な中間体に関す
る。
【０００２】レトロウィルスは、そのライフサイクルの
中で、リボ核酸（ＲＮＡ）を中間物質とし、そのＲＮＡ
に依存するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ポリメラーゼ、
逆転写酵素を利用するウィルスである。レトロウィルス
としては、レトロウィルス科のＲＮＡウィルスならび
に、ヘパドナウィルスおよびコーリモウィルス科のＤＮ
Ａウィスルが挙げられるが、これらに限定されない。レ
トロウィルスは、ヒト、動物および植物に種々の疾患状
態を引き起こす。病理学的観点からより重要なレトロウ
ィルスとしては、ヒトに後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）を引き起こすヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ- １お
よびＨＩＶ- ２）、ヒトに肝炎および肝癌を引き起こす
Ｂ型肝炎ウィルス、ヒト急性細胞白血病を引き起こすヒ
トリンパ球好性ウィルスＩ、II、IVおよびＶ、家畜に白
血病を引き起こすウシおよびネコ白血病ウィルスが挙げ
られる。
【０００３】蛋白分解酵素は、蛋白を特定のペプチド結
合位置で切断する酵素である。多数の生物学的機能は、
蛋白分解酵素およびその相補的蛋白分解酵素阻害物質に
より制御または仲介される。例えば、蛋白分解酵素レニ
ンは、ペプチドのアンギオテンシノーゲンを切断してペ
プチドのアンギオテンシンＩを産生する。アンギオテン
シンＩは、更に蛋白分解酵素アンギオテンシン変換酵素
（ＡＣＥ）により切断されて血圧降下ペプチドアンギオ
テンシンIIが形成される。レニンおよびＡＣＥの阻害物
質は、インビボで高血圧を低下させることが知られてい
る。レトロウィルス蛋白分解酵素の阻害物質は、レトロ
ウィルスによって引き起こされる疾患の治療薬を提供す
る。
【０００４】レトロウィルスのゲノムは、ｐｏｌおよび
ｇａｇ遺伝子産物のような１個以上のポリ蛋白前駆体の
蛋白分解プロセシングを招く蛋白分解酵素をコードす
る。Wellink, Arch. Virol. 98 1（1988年）参照。レト
ロウィルス蛋白分解酵素は、最も一般的に、ｇａｇ前駆
体をコア蛋白に処理し、またｐｏｌ前駆体を逆転写酵素
におよびレトロウィルス蛋白分解酵素に処理する。更
に、レトロウィルス蛋白分解酵素は、配列特異性があ
る。 Pearl, Nature 328 482(1987年) 参照。
【０００５】レトロウィルス蛋白分解酵素による前駆体
ポリ蛋白の正しいプロセシングがないと、感染性ビリオ
ンの組立てができない。蛋白分解酵素欠損ウィルスを生
み出すインビトロでの突然変異誘発は、感染性が欠如し
た未成熟のコア型の産生をもたらす。Crawford, J. Vir
ol. 53 899(1985年); Katoh等, Virology 145 280
(1985年) 参照。従って、レトロウィルス蛋白分解酵素
阻害による、抗ウィルス治療は、魅力的な標的である。
Mitsuya, Nature 325 775(1987年) 参照。
【０００６】ウィルス性疾患の現在の治療には、通常、
ウィルスのＤＮＡ合成を阻害する化合物の投与が含まれ
る。ＡＩＤＳの現在の治療には、３'-アジド- ３'-デオ
キシチミジン（ＡＺＴ）、２' ，３'-ジデオキシシチジ
ン（ＤＤＣ）および２' ，３'-ジデオキシイノシン（Ｄ
ＤＩ）のような化合物、ならびにＨＩＶ感染によっても
たらされる免疫抑制に付随する日和見感染を治療する化
合物の投与が含まれる。現在のＡＩＤＳ治療は、いずれ
も、疾患の治療および／または逆転に全体的に効果的で
あることが証明されていない。更に、現在ＡＩＤＳの治
療に用いられている化合物の多くは、低血小板数、腎性
毒および骨随血球減少を含む不利な副作用を起こす。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、レトロ
ウィルス蛋白分解酵素を阻害する化合物の合成に有用
な、次式：
【０００８】
【化３】
【０００９】の化合物、又はその塩、或いは、
【００１０】
【化４】
【００１１】〔式中、Ｒは、水素又は低級アルキルであ
る〕の化合物、又はその塩が提供される。
【００１２】本発明の化合物は、不斉中心（即ち、不斉
置換された炭素原子）を含むことがある。本発明には、
本発明の化合物のラセミ体混合物、ジアステレオマーの
混合物ならびに単一のジアステレオマーを含めたすべて
の立体異性形態を含むものとする。“Ｓ”および“Ｒ”
配置とは、ＩＵＰＡＣ １９７４推奨 Section E, Fund
amental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 4
5, 13-30により定義された通りである。
【００１３】本明細書で用いた“Ｖａｌ”は、バリンを
指す。特に断わらない限り、本明細書で“Ｖａｌ”を用
いる場合、Ｌ- 異性体を指す。概ね、本明細書で用いた
アミノ酸の略字は、アミノ酸およびペプチドのための生
化学用語に関するＩＵＰＡＣ- ＩＵＢ合同委員会に従う
（Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31）。
【００１４】本明細書で用いた“Ｎ- 保護基”または
“Ｎを保護した”とは、アミノ酸もしくはペプチドのＮ
末端を保護しようとするまたは、合成手法中の所望でな
い反応に対しアミノ基を保護しようとする基を指す。通
常用いられるＮ- 保護基は、Greene, "Protective Grou
ps In Organic Snythesis", (John Wiley & Sons, ニュ
ーヨーク（１９８１年））に開示されており、参照によ
り本明細書に含めるものとする。Ｎ- 保護基には、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ- ブチ
ルアセチル、２- クロロアセチル、２- ブロモアセチ
ル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタ
リル、ｏ- ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチ
リル、ベンゾイル、４- クロロベンゾイル、４- ブロモ
ベンゾイル、４- ニトロベンゾイル等のようなアシル
基；ベンゼンスルホニル、ｐ- トルエンスルホニル等の
ようなスルホニル基；ベンジロキシカルボニル、ｐ- ク
ロロベンジロキシカルボニル、ｐ- メトキシベンジロキ
シカルボニル、ｐ- ニトロベンジロキシカルボニル、２
- ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ- ブロモベンジロ
キシカルボニル、３，４- ジメトキシベンジロキシカル
ボニル、３，５- ジメトキシベンジロキシカルボニル、
２，４- ジメトキシベンジロキシカルボニル、４-メト
キシベンジロキシカルボニル、２- ニトロ- ４，５- ジ
メトキシベンジロキシカルボニル、３，４，５- トリメ
トキシベンジロキシカルボニル、１- （ｐ-ビフェニル
イル）- １- メチルエトキシカルボニル、α，α- ジメ
チル- ３，５- ジメトキシベンジロキシカルボニル、ベ
ンズヒドリロキシカルボニル、ｔ- ブチロキシカルボニ
ル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピロ
キシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボ
ニル、アリロキシカルボニル、２，２，２- トリクロロ
エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４- ニト
ロフェノキシカルボニル、フルオレニル- ９- メトキシ
カルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、アダマン
チロキシカルボニル、シクロヘキシロキシカルボニル、
フェニルチオカルボニル等のようなカルバメート形成
基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジロキシメチ
ル等のようなアルキル基；およびトリメチルシリル等の
ようなシリル基が含まれる。好ましいＮ- 保護基は、ホ
ルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ- ブチ
ルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ- ブチ
ロキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジロキシカルボ
ニル（Ｃｂｚ）である。
【００１５】本明細書で用いた“Ｏ- 保護基”とは、Gr
eene,"Protective Groups In Organic Snythesis",（Jo
hn Wiley & Sons ，ニューヨーク（１９８１年））に開
示されたＯ- 保護基のような合成手法中の所望でない反
応に対しヒドロキシル基を保護する置換基を指す。Ｏ-
保護基には、置換メチルエーテル類、例えば、メトキシ
メチル、ベンジロキシメチル、２- メトキシエトキシメ
チル、２- （トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ-
ブチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル；テトラヒ
ドロピラニルエーテル類；置換エチルエーテル類、例え
ば、２，２，２- トリクロロエチル；シリルエーテル
類、例えば、トリメチルシリル、ｔ- ブチルジメチルシ
リル、およびｔ- ブチルジフェニルシリル；ならびにヒ
ドロキシル基とカルボン酸とを反応させることにより調
製されるエステル類、例えば、アセテート、プロピオネ
ート、ベンゾエート等が含まれる。
【００１６】本明細書で用いた“低級アルキル”とは、
１個から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の
アルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ- プロピル、イ
ソプロピル、ｎ- ブチル、イソブチル、ｓｅｃ- ブチ
ル、ｎ- ペンチル、１- メチルブチル、２，２- ジメチ
ルブチル、２- メチルペンチル、２，２- ジメチルプロ
ピル、ｎ- ヘキシル等が例示されるが、これらに限定さ
れるわけではない。
【００１７】本明細書で用いた“アルキルアミノ”と
は、- ＮＨ基に付加した低級アルキル基を指す。
【００１８】本明細書で用いた“シクロアルキル”と
は、３個から７個の炭素原子を有する脂肪族環を指し、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が
例示されるが、これらに限定されるわけではない。好ま
しいシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００１９】本明細書で用いた“シクロアルキルアルキ
ル”とは、低級アルキル基に付加したシクロアルキル基
を指し、シクロヘキシルメチルが例示されるが、これに
限定されるわけではない。
【００２０】本明細書で用いた“アルコキシ”および
“チオアルコキシ”とは、各々、Ｒ15Ｏ- およびＲ15Ｓ
- を指す（ここで、Ｒ15は、低級アルキル基またはベン
ジルである）。
【００２１】本明細書で用いた“アルコキシアルキル”
とは、低級アルキル基に付加したアルコキシ基を指す。
【００２２】本明細書で用いた“チオアルコキシアルキ
ル”とは、低級アルキル基に付加したチオアルコキシ基
を指す。
【００２３】本明細書で用いた“ジアルキルアミノ”と
は、- ＮＲ16Ｒ17を指す（ここで、Ｒ16およびＲ17は、
低級アルキル基から独立に選ばれる）。
【００２４】本明細書で用いた“ジアルキルアミノアル
キル”とは、低級アルキル基に付加した- ＮＲ18Ｒ19を
指す（ここで、Ｒ18およびＲ19は、低級アルキルから独
立に選ばれる）。
【００２５】本明細書で用いた“ハロ”または“ハロゲ
ン”とは、- Ｃｌ、- Ｂｒ、- Ｉまたは- Ｆを指す。
【００２６】本明細書で用いた“複素環”とは、アジリ
ジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チア
ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリ
ル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピ
ラジニルから選ばれる複素環式基を指す（ここで、複素
環は、未置換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれ
る置換基で置換される）。
【００２７】本明細書で用いた“活性化エステル誘導
体”とは、酸塩化物のような酸ハロゲン化物ならびに、
これらに限定されるわけではないが、蟻酸および酢酸誘
導無水物、イソブチロキシカルボニルクロライド等のよ
うなアルコキシカルボニルハロゲン化物から誘導される
無水物、Ｎ- ヒドロキシスクシンイミド誘導エステル
類、Ｎ- ヒドロキシフタルイミド誘導エステル類、Ｎ-
ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導エステル類、Ｎ- ヒ
ドロキシ- ５- ノルボルネン- ２，３- ジカルボキサミ
ド誘導エステル類、２，４，５- トリクロロフェノール
誘導エステル等を含む活性化エステル類を指す。
【００２８】
【発明の実施の形態】本発明の中間体から合成される好
ましい化合物は、以下の化合物または薬学的に許される
その塩から成る群から選ばれる：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）
- ５- （Ｎ- （Ｎ- （Ｎ- メチル- Ｎ- （（２- イソプ
ロピル- ４- チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニ
ル）Ｌ- バリニル）アミノ）- ２- （Ｎ- （（５- チア
ゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）- １，６- ジフ
ェニル- ３- ヒドロキシヘキサン。
【００２９】本発明の化合物は、手順１- ９に示す通り
に利用することができる。これらの手順中において、Ｒ
1 は２−イソプロピルチアゾール−４−イルであり；ｎ
は１であり；Ｒ2 は水素であり；Ｒ3 はイソプロピルで
あり；Ｒ4 およびＲ4aは、各々フェニルであり；Ｒ6 は
水素であり；Ｒ7 はチアゾール−５−イルであり；Ｘは
水素で、Ｙは−ＯＨであり；Ｚは−Ｎ（ＣＨ3 ）−であ
る。手順１に概略を示したように、保護α- アミノアル
デヒドＩａおよびＩｂ（Ｒ30は、低級アルキルまたはベ
ンジルである）とＶＣｌ3 （テトラヒドロフラン）3 お
よびＺｎとのカップリングは、ジオールの混合物を生成
し、これから化合物IIおよびIII を単離することができ
る。IIおよびIII の水酸化バリウムを用いた加水分解
は、各々ジアミノジオールIVおよびＶをもたらす。ある
いは、アセトニトリル中でIIの臭化α- アセトキシイソ
ブチリルでの処理は、化合物VIをもたらし、これの水酸
化バリウムを用いた加水分解は、ジアミノジオールVII
を生成する。手順１の最初の反応は、二量化である。
【００３０】
【化５】
【００３１】手順２に概略を示すように、ヘキサン／ジ
クロロメタン中で化合物IIの臭化α- アセトキシイソブ
チリルを用いた処理は、ブロモアセテートVIIIを生成す
る。同時環化を伴うVIIIの加水分解は、エポキシドIXを
生成し、これを水素化硼素ナトリウムおよびトリフルオ
ロ酢酸で還元して化合物Ｘを生成する。Ｘの水酸化バリ
ウム加水分解は、ジアミンIXをもたらす。
【００３２】
【化６】
【００３３】手順３に概略を示すように、化合物XII お
よびエチルクロロホルメートから誘導されたエノレート
のアシル化は、化合物XIIIを生成する。次いで、XIIIか
ら調製したエノレートのアルキル化は、化合物XIV を提
供し、これをラクトンXVへと加水分解および脱カルボキ
シル化する。XVの加水分解およびヒドロキシル基の保護
は、化合物XVI を生成し、これをジフェニルホスホリル
アジドで処理することによりクルチウス転位を行う。中
間物質イソシアネートをベンジルアルコールで捕捉して
化合物XVIIを生成する。XVIIのテトラブチルアンモニウ
ムフルオライドを用いた脱シリル化は、化合物XVIII を
提供し、これをＨＢｒで脱保護してジアミンXIX を生成
する。
【００３４】
【化７】
【００３５】手順４に概略を示したように、化合物XX
を、ホスゲンで処理することによりイソシアナートXXI
に変換する。あるいは、XXの４- ニトロフェニルクロロ
ホルメートを用いた処理は、カルバメートXXIIを生成す
る。必要に応じて触媒量の４-ジメチルアミノピリジン
を用いた、XXI またはXXIIのいずれかと化合物XXIII と
の縮合は、化合物XXIVを提供する。XXIVの水酸化リチウ
ム加水分解は、化合物XXV を生成する。
【００３６】
【化８】
【００３７】手順５に概略を示したように、ジアミンI
V、Ｖ、VII 、XIおよびXIX を表す化合物XXVIIIは、一
般式（Ｒ6 ）（Ｒ7 ）ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＬ（ここで、Ｌ
は、ｐ- ニトロフェニル、フェニル、Ｎ- スクシニミジ
ル、Ｎ- フタリミジル、Ｎ- ベンゾトリアゾリル、Ｎ-
５- ノルボルネン- ２，３- カルボキサミジルまたは
２，４，５- トリクロロフェニル等のようなアシル化反
応の活性基である）を有するXXVIの活性化誘導体（例え
ば、XXVIと４- ニトロフェニルクロロホルメートとを反
応させることにより調製したXXVII ）を用いてアシル化
して、化合物XXIXａおよびXXIXｂまたはその酸付加塩の
混合物を提供する。カルボジイミドを用いた処理（また
はXXＸの活性化エステルとの反応）によるXXIXａまたは
XXIXｂの化合物XXX へのカップリングは、各々、化合物
XXXIａまたはXXXIｂを生成する。
【００３８】
【化９】
【００３９】手順６Ａに概略を示したように、ジアミン
XIのボロン酸（好ましくはフェニルボロン酸）またはボ
ロキシンを用いた処理は、化合物XXXII を生成し、これ
を、一般式（Ｒ6 ）（Ｒ7 ）ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＬ（ここ
で、Ｌは、ｐ- ニトロフェニル、フェニル、Ｎ- スクシ
ニミジル、Ｎ- フタリミジル、Ｎ- ベンゾトリアゾリ
ル、Ｎ- ５- ノルボルネン- ２，３- カルボキサミジル
または２，４，５- トリクロロフェニル等のようなアシ
ル化反応の活性基である）を有するXXVIの活性化誘導体
（例えば、XXVII ）を用いて選択的にアシル化して、化
合物XXXIIIａまたはその酸付加塩を提供する。カルボジ
イミドが仲介するXXXIIIａの化合物XXX へのカップリン
グ（またはXXXIIIａとXXX の活性化エステルとの反応）
は、化合物XXXIVａをもたらす。手順６Ａに示した方法
の好ましい態様において、Ｒ* はフェニルである。
【００４０】あるいは、化合物XXXII は、化合物 XXX
（またはその活性化エステル）を用いてアシル化して化
合物XXXIIIｂまたはその酸付加塩を提供することができ
る。一般式（Ｒ6 ）（Ｒ7 ）ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＬ（ここ
で、Ｌは、ｐ- ニトロフェニル、フェニル、Ｎ- スクシ
ニミジル、Ｎ- フタリミジル、Ｎ- ベンゾトリアゾリ
ル、Ｎ- ５- ノルボルネン- ２，３- カルボキサミジル
または２，４，５- トリクロロフェニル等のようなアシ
ル化反応の活性基である）を有するXXVIの活性化誘導体
（例えば、XXVII ）を用いた化合物XXXIIIｂのアシル化
は、化合物 XXXIVｂを提供する。
【００４１】
【化１０】
【００４２】手順６Ｂは、XXXIIIａまたはXXXIIIｂの別
の調製法を概説している。化合物XIと（ｉ）２当量のＢ
（ＯＲ**）3 （ここで、Ｒ**は低級アルキル（好ましく
はイソプロピル）である）または（ｉｉ）２当量のＢ
（Ｒ*** ）3 （ここで、Ｒ***はハロ（好ましくはフル
オロ）である）および、トリエチルアミンのようなアミ
ン４当量とをテトラヒドロフランのような不活性溶媒中
で反応させ、続いて一般式（Ｒ6 ）（Ｒ7 ）ＣＨＯＣ
（Ｏ）ＯＬ（ここで、Ｌは、ｐ- ニトロフェニル、フェ
ニル、Ｎ- スクシニミジル、Ｎ- フタリミジル、Ｎ- ベ
ンゾトリアゾリル、Ｎ- ５- ノルボルネン- ２，３- カ
ルボキサミジルまたは２，４，５- トリクロロフェニル
等のようなアシル化反応の活性基である）を有するXXVI
の活性化誘導体（例えば、XXVII ）との反応により、化
合物XXXIIIａまたはその酸付加塩を生成する。同様に、
化合物XIと２当量のＢ（ＯＲ**）3 （ここで、Ｒ**は低
級アルキル（好ましくはイソプロピル）である）または
２当量のＢ（Ｒ*** ）3 （ここで、Ｒ*** はハロ（好ま
しくはフルオロ）である）との反応、続く化合物 XXX
（またはその活性化エステル誘導体）との反応により化
合物XXXIIIｂまたはその酸付加塩を生成する。手順６Ｂ
に示した方法の好ましい態様において、Ｒ**はイソプロ
ピルであり、またはＲ*** はフルオロである。
【００４３】
【化１１】
【００４４】手順６Ｃは、 XXXIVａおよび XXXIVｂの別
の調製法を概説する。化合物XIと２モル当量のＴｉ（Ｏ
Ｒ****）4 （ここでＲ****は低級アルキル（好ましくは
イソプロピル）である）との反応、続く一般式（Ｒ6 ）
（Ｒ7 ）ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＬ（ここで、Ｌは、ｐ- ニト
ロフェニル、フェニル、Ｎ- スクシニミジル、Ｎ- フタ
リミジル、Ｎ- ベンゾトリアゾリル、Ｎ- ５- ノルボル
ネン- ２，３- カルボキサミジルまたは２，４，５- ト
リクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基であ
る）を有するXXVIの活性化誘導体（例えば、XXVII ）と
の反応は、化合物XLIIまたはその酸付加塩を提供する。
化合物XLIIと化合物XXX （またはその活性化エステル誘
導体）との反応により、化合物 XXXIVｂを生成する。同
様に、化合物XIと２モル当量のＴｉ（ＯＲ****）4 （こ
こでＲ****は低級アルキル（好ましくはイソプロピル）
である）との反応、続く化合物 XXX（またはその活性化
エステル誘導体）との反応は、化合物XLIII またはその
酸付加塩を提供する。化合物XLIII と一般式（Ｒ6 ）
（Ｒ7 ）ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＬ（ここで、Ｌは、ｐ- ニト
ロフェニル、フェニル、Ｎ- スクシニミジル、Ｎ- フタ
リミジル、Ｎ- ベンゾトリアゾリル、Ｎ- ５- ノルボル
ネン- ２，３- カルボキサミジルまたは２，４，５- ト
リクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基であ
る）を有するXXVIの活性化誘導体（例えば、XXVII ）と
の反応により、化合物 XXXIVａを生成する。手順６Ｃに
示した方法の好ましい態様において、Ｒ****はイソプロ
ピルである。
【００４５】
【化１２】
【００４６】手順７は、ジアミノモノ- オールＸＩの別
の調製法を示している。ケトニトリルXXXVとグリニャー
ル試薬Ｒ4a ＣＨ2 ＭｇＸとの反応は、ケトエナミンXX
XVIを提供する。ケトエナミンとＮａＢＨ4 ／ＣＨ3 Ｓ
Ｏ3 Ｈとの反応、続いてその結果できた中間物質（単離
せず）とＮａＢＨ4 ／ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈとの反応は、XXXV
IIを提供する。ベンジル基の水素化によりXIを生成す
る。あるいは、ｔ- ブチロキシカルボニルアミノ基のよ
うなXXXVIIの遊離のアミノ基の保護、続いてベンジル基
の水素化によりXXXVIII を得る。
【００４７】
【化１３】
【００４８】手順８は、XXXVIII の別の調製法を示して
いる。XXXVIIのＮ- 保護によりXXXIX を得る。XXXIX と
ボラン- テトラヒドロフラン複合体との反応、続いてそ
の結果できた生成物とＬｉＡｌＨ4 またはＫＢＨ4 との
反応は、XXXVIII へのＮ，Ｎ- ジベンジル前駆物質を提
供する。
【００４９】
【化１４】
【００５０】手順９は、化合物XLおよびXLI を調製する
ために、選択的に保護されたジアミンXXXIX を用いる方
法を示している。
【００５１】
【化１５】
【００５２】
【実施例】以下の実施例は、本発明の新規な化合物の利
用法を更に具体的に説明するために供する。
【００５３】実施例１ Ａ．Ｎ- （（（ベンジル）オキシ）カルボニル）- Ｌ-
フェニルアラニナール ８７０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した２４．５ｍ
ｌの無水ジメチルスルホキシドの溶液を、Ｎ2 雰囲気
下、 -６０℃に冷却し、内部温度が- ５０℃未満となる
ように、ジクロロメタンに溶解したオキサリルクロライ
ドの２Ｍ溶液１３１ｍｌで１５分にわたって処理した。
添加後、溶液を- ６０℃で１５分間撹拌し、２００ｍｌ
のジクロロメタンに溶解した５０ｇ（０．１７５モル）
のＮ- （（（ベンジル）オキシ）- カルボニル）- Ｌ-
フェニルアラニノールで２０分にわたって処理した。そ
の結果できた溶液を- ６０℃で１時間撹拌し、次いで、
内部温度が- ５０℃未満になるように、９７ｍｌのトリ
エチルアミンで１５分にわたって処理した。添加後、溶
液を- ６０℃で１５分間撹拌し、次いで、冷浴に付し、
５５０ｍｌの水に溶解した１６３ｇのクエン酸溶液で迅
速に（１分にわたって）処理した。その結果できたスラ
リーを１０分間激しく撹拌し、温め、水で１リットルに
希釈し、分離した。有機層を７００ｍｌの水、続いて５
５０ｍｌの水と１５０ｍｌの飽和水性ＮａＨＣＯ3 との
混合液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で脱水し、真空で２０℃
で濃縮して所望の粗化合物を淡黄色固形物として得た。
【００５４】Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）- ２，５
- ビス- （Ｎ- （（（ベンジル）オキシ）カルボニル）
アミノ）- ３，４- ジヒドロキシ- １，６- ジフェニル
ヘキサンおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）- ２，５-
ビス- （Ｎ- （（（ベンジル）オキシ）カルボニル）ア
ミノ）- ３，４- ジヒドロキシ- １，６- ジフェニルヘ
キサン ４００ｍｌの乾燥ジクロロメタンに懸濁した７８．５ｇ
のＶＣｌ3 （テトラヒドロフラン）3 および１６ｇの亜
鉛末の懸濁液をＮ2 雰囲気下２５℃で１時間撹拌した。
ついで、２００ｍｌのジクロロメタンに溶解した０．１
７５モルのＮ-（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）-
Ｌ- フェニルアラニナールの溶液を一度に加え、その
結果出来た混合物をＮ2 雰囲気下室温で１６時間撹拌し
た。その結果できた混合物を５００ｍｌの１Ｍ水性ＨＣ
ｌに加え、５００ｍｌの熱クロロホルムで希釈し、２分
間激しく振盪した。層を分離し、有機層を１Ｍの水性Ｈ
Ｃｌで洗浄し、分離した。有機相の濾過は、所望の粗生
成物を固形残存物として提供した。残存物を１．２５リ
ットルのアセトンでスラリーにし、５ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ
4 で処理し、室温で１６時間撹拌した。その結果できた
混合物を濾過し、残存物（残存物Ａ）を５０ｍｌのアセ
トンで洗浄した。合わせた濾液を２５０ｍｌ容量に濃縮
し、１０００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、水で３
回、飽和食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で脱水し、
濃縮して粘稠な油状物質を得た。油状物質を、エタノー
ル中の１ＭのＨＣｌ（７１ｍｌのアセチルクロライドお
よび１０００ｍｌのメタノールから調製）１０００ｍｌ
に溶解し、室温で２時間撹拌した。その結果できた沈澱
物を濾過し、メタノールで洗浄し、フィルター上で風乾
して２６．７ｇの所望の化合物を白色固形物として得
た。濾液を濃縮し、濾過して二番目の生成物（８．３
ｇ）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）- ２，５- ビス-
（Ｎ- （（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）
- ３，４- ジヒドロキシ-１，６- ジフェニルヘキサン
を得た。
【００５５】1H NMR (d6 -DMSO)δ 2.59 (dd, J = 13,
5Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 13, 9Hz,2H), 3.26 (br, 2
H), 4.19 (m, 2H), 4.54(m, 2H), 4.92 (m, 4H), 6.82
(d, J= 9Hz, 2H), 7.0 - 7.35 (m, 20H).質量スペクト
ル： (M + H)+ = 569 。
【００５６】残存物Ａ（上記、２．６５ｇ）を、７５ｍ
ｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および７５ｍｌの１
Ｍ水性ＨＣｌに懸濁し、２４時間加熱還流した。その結
果できた溶液を真空で濃縮した後、残渣を、クロロホル
ムに加えた１０％メタノールに溶解し、水で２回洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で脱水し、真空で濃縮して（２Ｓ，
３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）- ２，５- ビス- （Ｎ- （（（ベン
ジル）オキシ）カルボニル）アミノ）- ３，４- ジヒド
ロキシ- １，６- ジフェニルヘキサンを白色固形物とし
て得た。
【００５７】1H NMR (d6 -DMSO)δ 2.64 (m, 2H), 3.04
(m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.78 (m,2H), 4.70 (d, J =
7Hz, 2H), 4.93 (AA', 4H), 7.1 - 7.4 (m, 20H). 質量
スペクトル： (M + H)+ = 569 。
【００５８】Ｃ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）- ３- ア
セトキシ- ２，５- ビス- （Ｎ- （（（ベンジル）オキ
シ）カルボニル）アミノ）- ３- ブロモ- １，６- ジフ
ェニルヘキサン ５００ｍｌの２：１のジクロロメタン／ヘキサンに懸濁
した２５ｇ（４４ミリモル）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５
Ｓ）- ２，５- ビス- （Ｎ- （（（ベンジル）オキシ）
カルボニル）アミノ）- ３，４- ジヒドロキシ- １，６
- ジフェニルヘキサンの懸濁液を、２３ｇの臭化α- ア
セトキシイソブチリルで処理した。その結果できた混合
物を、反応物が清澄になるまで室温で撹拌し、２００ｍ
ｌの飽和水性ＮａＨＣＯ3 で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4 上
で脱水し、真空で濃縮して３０．８ｇの所望の粗化合物
を得た。一部を、９：１のジクロロメタン：エチルアセ
テートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して純粋な所望の化合物を白色固形物として得た。
【００５９】1H NMR(CDCl3 ) δ 2.21 (s, 3H), 2.62
(dd, J = 13, 11Hz, 1H), 2.75 (d, J= 7Hz, 2H), 2.95
(br d, J = 15Hz, 1H), 4.03 (br t, J = 10Hz, 1H),
4.40(br d, J = 10Hz, 1H), 4.6 - 5.0 (m, 6H), 5.12
(br d, J = 13Hz, 1H), 5.33(brd, J = 11Hz, 1H), 7.0
- 7.4 (m, 10H). 質量スペクトル： (M + NH4 ) += 69
0, 692。
【００６０】Ｄ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）- ２，５
- ビス- （Ｎ- （（（ベンジル）オキシ）カルボニル）
アミノ）- ３，４- エポキシ- １，６- ジフェニルヘキ
サン ３７５ｍｌのジオキサンに溶解した３５．５６ｇ（５
２．８ミリモル）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）- ３-
アセトキシ- ２，５- ビス- （Ｎ- （（（ベンジル）オ
キシ）カルボニル）アミノ）- ３- ブロモ- １，６- ジ
フェニルヘキサンの溶液を、２５５ｍｌの１Ｎ水性水酸
化ナトリウムで処理し、室温で１６時間撹拌している間
に所望の化合物が沈澱した。その結果できた混合物を濾
過し、残存物を水で洗浄し、乾燥して２２．２３ｇ（７
６％）の所望の化合物を白色固形物として得た。
【００６１】1H NMR(CDCl3 ) δ 2.7 - 2.9 (m, 6H),
3.9 - 4.0 (m, 2H), 4.6 - 4.7 (m, 2H), 5.03 (m, 4
H), 7.1 - 7.4 (m, 10H)。
【００６２】Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２，５- ビス
- （Ｎ- （（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミ
ノ）- １，６- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサン ６００ｍｌのＴＨＦに加えた３９．２ｇ（７１．２ミリ
モル）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）- ２，５- ビス-
（Ｎ- （（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）
- ３，４- エポキシ- １，６- ジフェニルヘキサンの混
合物を、Ｎ2 雰囲気下、１３ｇ（０．３６モル）の水素
化硼素ナトリウムで処理した。その結果できた混合物
を、２７．７ｍｌ（０．３６モル）のトリフルオロ酢酸
で滴下処理した。室温で３．５時間撹拌した後、その結
果できた混合物を１Ｎの水性ＨＣｌで反応停止し、水で
希釈して１６時間撹拌した。その結果できた混合物を濾
過し、水で洗浄し、乾燥して２２．８５ｇ（５８％）の
所望の化合物を白色固形物として得た。
【００６３】Ｆ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２，５- ジア
ミノ- １，６- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサン ４００ｍｌの１，４- ジオキサンおよび４００ｍｌの水
に懸濁した実施例１Ｅの結果できた粗化合物３２ｇおよ
び５５．５ｇ（１７６ミリモル）の水酸化バリウム８水
和物の懸濁液を４時間還流加熱した。その結果できた混
合物を濾過し、残存物をジオキサンで洗浄した。合わせ
た濾液を約２００ｍｌ容量に濃縮し、４００ｍｌのクロ
ロホルムで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ2 ＳＯ
4 上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、初めにクロロ
ホルム中の２％イソプロピルアミン、次いでクロロホル
ム中の２％イソプロピルアミン／２％メタノールを用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１０．
１ｇ（８１％）の純粋な所望の化合物を白色固形物とし
て得た。
【００６４】1H NMR(CDCl3 ) δ 1.54 (dt, J = 14, 10
Hz, 1H), 1.67 (dt, J = 14, 3Hz, 1H), 2.50 (dd, J =
13, 8Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13, 8Hz, 1H), 2.8 (m,
2H),2.91 (dd, J = 13, 5Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.7
2 (ddd, J = 11, 3, 2Hz, 1H), 7.1 - 7.4 (m, 10H).質
量スペクトル：(M + H) + = 285 。
【００６５】Ｇ．（４Ｓ，６Ｓ，１' Ｓ）- ６- （１-
アミノ- ２- フェニルエチル）- ４-ベンジル- ２- フ
ェニル- ３- アザ- ２- ボラ- １- オキサシクロヘキサ
ン １．２Ｌのトルエンに溶解した１３１ｇ（４６０ミリモ
ル）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２，５- ジアミノ- １，
６- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサンの溶液を、Ｎ
2 雰囲気下、５６．１６ｇ（４６０ミリモル）のフェニ
ルボロン酸で処理した。その結果できた溶液を還流加熱
（浴温１３５℃）し、蒸留物が清澄になるまでディーン
スタークトラップを用いて水を共沸除去し、理論量の水
（１５．６ｍｌ）を集めた（約１．５時間）。冷ました
後、溶液を真空で濃縮して１７６ｇの所望の粗化合物を
樹脂として得た。
【００６６】1H NMR(CDCl3 ) δ 7.59 (m, 2H), 7.47 -
7.07 (m, 13H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (s br, 1H), 3.5
2 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H, J = 13.5,
5.7Hz), 2.72 (m, 1H), 2.58(dd, 1H, J = 13.5, 8.7H
z), 1.92 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.30 (s-非
常に広い, 2H). CIMS m/z 371 (M + H) 。
【００６７】Ｈ．チオホルムアミド １Ｌのジエチルエーテルに溶解したホルムアミド（３
０．５ｍｌ、０．７６モル）溶液を入れた、上部撹拌器
を具備した冷却した（０℃）２Ｌの三つ首丸底フラスコ
に、８９ｇ（０．１９モル）の五硫化燐を少量ずつ加え
た。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、濾過し、
真空で濃縮してチオホルムアミドを黄色の不快臭の油状
物質として得、これを精製することなく用いた。
【００６８】Ｉ．２- クロロ- ２- ホルミル酢酸エチル ０℃に冷却したカリウムｔ- ブトキシド（０．５モル、
ＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液５００ｍｌ）および５００ｍ
ｌの乾燥ＴＨＦを入れた２Ｌの三つ首丸底フラスコに、
２００ｍｌのＴＨＦに溶解したクロロ酢酸エチル（０．
５モル、５３．５ｍｌ）およびギ酸エチル（０．５モ
ル、４０．４ｍｌ）の溶液を、添加漏斗から３時間にわ
たって滴下した。添加終了後、反応混合物を１時間撹拌
し、一晩放置した。その結果できた固形物をジエチルエ
ーテルで希釈し、氷浴中で冷却した。次いで、ｐＨを、
６ＮのＨＣｌを用いて約３に下げた。有機相を分離し、
水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせたエー
テル部分をＮａＳＯ4 上で脱水し、真空で濃縮した。所
望の粗化合物を- ３０℃で貯蔵し、更に精製することな
く用いた。
【００６９】Ｊ．チアゾール- ５- カルボン酸エチル 丸底フラスコに２５０ｍｌの乾燥アセトン、７．５ｇ
（０．１２３モル）のチオホルムアミド、および１８．
５４ｇ（０．１２３モル）の２- クロロ- ２- ホルミル
酢酸エチルを加えた。反応物を２時間還流加熱した。溶
媒を真空で除去し、残渣を、クロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 、６ｃｍ外径カラム、１００％ＣＨＣｌ3 、Ｒｆ＝
０．２５）により精製して１１．６ｇ（６０％）の所望
の化合物を淡黄色油状物質として得た。 NMR (CDCl3 )
δ 1.39 (t, J = 7Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7Hz, 2H),
8.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) 。
【００７０】Ｋ．５- （ヒドロキシメチル）チアゾール ２５０ｍｌのＴＨＦに加えた水素化リチウムアルミニウ
ム（７６ミリモル）を入れた予冷した（氷浴）５００ｍ
ｌの三つ首フラスコに、１００ｍｌのＴＨＦに加えたチ
アゾール- ５- カルボン酸エチル（１１．８２ｇ、７
５．６８ミリモル）を、過剰な泡立ちを避けるために
１．５時間にわたって滴下した。反応物を更に１時間撹
拌し、２．９ｍｌの水、２．９ｍｌの１５％ＮａＯＨお
よび８．７ｍｌの水で慎重に処理した。固形塩を濾過
し、濾液を保存した。粗塩を１００ｍｌのエチルアセテ
ート中で３０分間還流加熱した。その結果できた混合物
を濾過し、２つの濾液を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ4 上で脱水
し、真空で濃縮した。生成物を、クロロホルムに加えた
０％- ２％- ４％メタノールで順次溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得
（Ｒｆ＝０．３（クロロホルムに加えた４％メタノー
ル））、これを静置して７５％収率で固形化した。
【００７１】NMR(CDCl3 ) δ 4.92 (s, 2H), 7.78 (s,
1H), 8.77 (s, 1H).質量スペクトル：(M + H) + = 116
。
【００７２】Ｌ．（（５- チアゾリル）メチル）- （４
- ニトロフェニル）カーボネート １００ｍｌの塩化メチレンに溶解した３．１１ｇ（２７
ミリモル）の５- （ヒドロキシメチル）チアゾールおよ
び過剰のＮ- メチルモルホリン溶液を、０℃に冷却し、
８．２ｇ（４１ミリモル）の４- ニトロフェニルクロロ
ホルメートで処理した。１時間撹拌した後、反応混合物
をＣＨＣｌ3 で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨ
ＣＯ3 および飽和食塩水で順次洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上
で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2 、１ -２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
3 、４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 におけるＲｆ＝０．５）
により精製して５．９ｇ（７８％）の所望の化合物を黄
色固形物として得た。
【００７３】NMR(CDCl3 ) δ 5.53 (s, 2H), 7.39 (dt,
J = 9, 3Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.29 (dt, J = 9, 3
Hz, 2H), 8.90 (s, 1H).質量スペクトル：(M + H) + =
281 。
【００７４】Ｍ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ５- アミノ-
２- （Ｎ- （（５- チアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）- １，６- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサ
ンおよび（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２- アミノ- ５- （Ｎ
- （（５- チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
- １，６- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサン ２０ｍｌのＴＨＦに溶解した５００ｍｇ（１．７６ミリ
モル）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２，５- ジアミノ-
１，６- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサンおよび４
８０ｍｇ（１．７１ミリモル）の（（５- チアゾリル）
メチル）- （４-ニトロフェニル）カーボネート溶液を
室温で４時間撹拌した。真空で溶媒を除去した後、残渣
を、クロロホルムに加えた初めに２％次いで５％のメタ
ノール液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製して、２種類の所望の化合物の混合物を得た。９
３：２イソプロピルアミン：クロロホルムに加えた０-
１- ２％メタノール勾配を用いた混合物のシリカゲルク
ロマトグラフィーにより１１０ｍｇ（１６％）の（２
Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ５- アミノ- ２- （Ｎ- （（５- チ
アゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）- １，６- ジ
フェニル- ３- ヒドロキシヘキサン（Ｒｆ０．４８、９
６：２：２クロロホルム：メタノール：イソプロピルア
ミン）および１８５ｍｇ（２８％）の（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｓ）- ２- アミノ-５- （Ｎ- （（５- チアゾリル）メ
トキシカルボニル）アミノ）- １，６- ジフェニル- ３
- ヒドロキシヘキサン（Ｒｆ０．４４、９６：２：２ク
ロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン）を得
た。
【００７５】（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ５- アミノ- ２-
（Ｎ- （（５- チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）- １，６- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサン：
NMR(CDCl3 ) δ 1.3 - 1.6 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 1
4, 8Hz,1H), 2.78 (dd, J= 5Hz, 1H), 2.88 (d, J = 7H
z, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.72 (br q, 1H), 3.81(br d,
J = 10Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.34 (br d, J = 9Hz,
1H), 7.07 (br d, J = 7Hz, 2H), 7.15 - 7.35 (m, 8
H), 7.87 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).質量スペクトル： (M
+ H)+ = 426. （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２- アミノ- ５- （Ｎ- （（５
- チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）- １，６
- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサン：NMR(CDCl3 )
δ 1.55 (dt, J = 14, 8Hz, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.44
(dd, J = 15, 1Hz, 1H), 2.75 - 3.0 (m, 4H), 3.44
(m, 1H), 4.00 (br t, 1H), 5.28 (m,3H), 7.1 - 7.4
(m, 10H), 7.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). 質量スペクト
ル： (M + H)+ = 426 。
【００７６】Ｎ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ５- アミノ-
２- （Ｎ- （（５- チアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）- １，６- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサ
ン ７００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した４０ミリモルの粗
（４Ｓ，６Ｓ，１' Ｓ）- ６- （１- アミノ- ２- フェ
ニルエチル）- ４- ベンジル- ２- フェニル- ３- アザ
- ２- ボラ- １- オキサシクロヘキサン溶液を- ４０℃
に冷却し、３００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した７．８３
ｇ（２７．９ミリモル）の（（５- チアゾリル）メチ
ル）- （４- ニトロフェニル）カーボネート溶液で１時
間にわたって滴下処理した。その結果できた溶液を０℃
に３時間、次いで室温に１６時間温めた。溶媒を真空で
除去し、残渣を７００ｍｌのエチルアセテートに溶解
し、１５０ｍｌの１Ｎの水性ＮａＯＨで３回、１５０ｍ
ｌの食塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 上で
脱水し、真空で濃縮した。メタノール／クロロホルム混
液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の
精製により、そのレジオアイソマーと混合した所望の化
合物を得た。クロロホルムに加えた１- ３％イソプロピ
ルアミンを用いた２回目のクロマトグラフィーにより
５．２１ｇの所望の化合物を得、これを静置により固形
化した。
【００７７】Ｏ．２- メチルプロパン- チオアミド ４Ｌのジエチルエーテルに懸濁した１００ｇ（１．１５
モル）のイソブチルアミドの懸濁液を激しく撹拌し、５
１ｇ（０．１１５モル）のＰ4 Ｓ10を数回に分けて用い
て処理した。その結果できた混合物を室温で２時間撹拌
し、濾過し、真空で濃縮して９４．２ｇ（８０％）の所
望の粗化合物を得た。
【００７８】1H NMR(DMSO-d6 ) δ 1.08 (d, J = 7Hz,
6H), 2.78 (7 重線, J = 7Hz, 1H),9.06 (br, 1H), 9.3
0 (br, 1H). 質量スペクトル： (M + H)+ = 104 。
【００７９】Ｐ．４- （クロロメチル）- ２- イソプロ
ピルチアゾール塩酸塩 １．６リットルのアセトンに加えた９４．０ｇ（０．９
１モル）の２- メチルプロパン- チオアミド、１１５．
７ｇ（０．９１モル）の１，３- ジクロロアセトンおよ
び１０９．７ｇ（０．９１モル）のＭｇＳＯ4 の混合物
を３．５時間還流加熱した。その結果できた混合物を冷
却し、濾過し、溶媒を真空で除去して所望の粗化合物を
黄色油状物質として得た。
【００８０】1H NMR(DMSO-d6 ) δ 1.32 (d, J = 7Hz,
6H),3.27 (7重線, J = 7Hz, 1H),4.78 (s, 2H), 7.61
(s, 1H).質量スペクトル： (M + H)+ = 176 。
【００８１】Ｑ．２- イソプロピル- ４- （（（Ｎ- メ
チル）アミノ）メチル）チアゾール １００ｍｌの水に溶解した４０ｇの４- （クロロメチ
ル）- ２- イソプロピルチアゾール塩酸塩を、４００ｍ
ｌの４０％水性メチルアミンに撹拌しながら滴下した。
その結果できた溶液を１時間撹拌し、次いで、真空で濃
縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、Ｎａ2 ＳＯ4 上
で脱水し、真空で濃縮した。クロロホルムに加えた１０
％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
よる残渣の精製により、２１．３５ｇ（５５％）の所望
の化合物を得た。
【００８２】1H NMR(DMSO-d6 ) δ 1.34 (d, J = 7Hz,
6H),2.56 (s, 3H), 3.30 (7重線, J= 7Hz, 1H),4.16
(s, 2H), 7.63 (s, 1H).質量スペクトル： (M + H)+ =
171 。
【００８３】Ｒ．Ｎ- （（（４- ニトロフェニル）オキ
シ）カルボニル）- Ｌ- バリンメチルエステル １．２リットルのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解した６６．１ｇ
（０．３２８モル）の４- ニトロフェニルクロロホルメ
ート溶液を０℃に冷却し、Ｌ- バリンメチルエステル塩
酸塩で処理した。その結果できた混合物を、撹拌しなが
ら６８．９ｍｌ（０．６２６モル）の４- メチルモルホ
リンで徐々に処理した。その結果できた溶液を徐々に室
温に温め、一晩撹拌した。１０％水性ＮａＨＣＯ3 で３
回洗浄した後、溶液をＮａ2 ＳＯ4 上で脱水し、真空で
濃縮した。残渣を、クロロホルムで溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得
た。
【００８４】1H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.94 (d, J = 7Hz,
3H), 0.95 (d, J = 7Hz, 3H), 2.12(8重線, J = 7Hz, 1
H), 3.69 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 8, 6Hz, 1H), 7.41
(dt,J = 9, 3Hz, 2H), 8.27 (dt, J = 9, 3Hz, 2H), 8.
53 (d, J = 8Hz, 1H). 質量スペクトル： (M + NH4 )
+ = 314 。
【００８５】Ｓ．Ｎ- （（Ｎ- メチル- Ｎ- （（２- イ
ソプロピル- ４- チアゾリル）メチル）アミノ）カルボ
ニル）- Ｌ- バリンメチルエステル ２００ｍｌのＴＨＦに溶解した１５．７ｇ（９２ミリモ
ル）の２- イソプロピル- ４- （（（Ｎ- メチル）アミ
ノ）メチル）チアゾール溶液を、２０．５ｇ（６９ミリ
モル）のＮ- （（（４- ニトロフェニル）オキシ）カル
ボニル- Ｌ- バリンメチルエステル溶液と合わせた。そ
の結果できた溶液を１．６ｇの４- ジメチルアミノピリ
ジンおよび１２．９ｍｌ（９２ミリモル）のトリエチル
アミンで処理し、２時間還流加熱し、冷まし、真空で濃
縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、５％水性Ｋ2 Ｃ
Ｏ3 で充分に洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で脱水し、真空で
濃縮した。その結果できた生成物の混合物を、溶出液と
してクロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し１６．３ｇ（５４％）の所望の化合物を
得た。
【００８６】1H NMR(DMSO-d6 ) δ 0.88 (d, J = 7Hz,
3H), 0.92 (d, J = 7Hz, 3H), 1.32(d, J = 7Hz, 3H),
2.05 (8 重線, J = 7Hz, 1H),2.86 (s, 3H), 3.25 (7重
線,J = 7Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 8, 7H
z, 1H), 4.44(AA', 2H), 6.58 (d, J = 8Hz, 1H), 7.24
(s, 1H).質量スペクトル： (M + H)+ = 328 。
【００８７】Ｔ．Ｎ- （（Ｎ- メチル- Ｎ- （（２- イ
ソプロピル- ４- チアゾリル）メチル）アミノ）カルボ
ニル）- Ｌ- バリン １７ｍｌのジオキサンに溶解した、１．４２ｇ（４．３
ミリモル）の実施例１Ｓの結果できた化合物の溶液を、
１７．３ｍｌの０．５０Ｍ水性ＬｉＯＨで処理した。そ
の結果できた溶液を室温で３０分間撹拌し、８．７ｍｌ
の１ＭのＨＣｌで処理し、真空で濃縮した。残渣をジク
ロロメタンに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で脱
水し、真空で濃縮して１．１ｇ（８１％）の所望の化合
物を得た。質量スペクトル： (M + H)+ = 314 。
【００８８】Ｕ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ５- （Ｎ-
（Ｎ- （（Ｎ- メチル- Ｎ- （（２- イソプロピル- ４
- チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニ
ル）アミノ）- ２- （Ｎ- （（５- チアゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ）- １，６-シ゛フェニル- ３- ヒドロキ
シヘキサン ２ｍｌのＴＨＦに溶解した７０ｍｇ（０．２２３ミリモ
ル）のＮ- （（Ｎ- メチル- Ｎ- （（２- イソプロピル
- ４- チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）- Ｌ
- バリン、７９ｍｇ（０．１８６ミリモル）の（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｓ）-５- アミノ- ２- （Ｎ- （（５- チアゾ
リル）メトキシカルボニル）アミノ）-１，６- ジフェ
ニル- ３- ヒドロキシヘキサン、３０ｍｇ（０．２２３
ミリモル）の１- ヒドロキシベンゾトリアゾールハイド
レートおよび５１ｍｇ（０．２６６ミリモル）のＮ- エ
チル- Ｎ'-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドの溶
液を室温で１６時間撹拌した。その結果できた溶液を真
空で濃縮し、残渣を、９７：３のＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＣＨ3
ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して１００ｍｇ（７４％）の所望の化合物（Ｒｆ０．
４、９５：５ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＣＨ3 ＯＨ）を固形物とし
て得た。
【００８９】1H NMR (d6 -DMSO)δ 0.73 (d, J = 7Hz,
6H), 1.30 (d, J = 7Hz, 6H), 1.45(m, 2H), 1.87 (m,
1H), 2.5 - 2.7 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 3.23 (7 重
線, J= 7Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.93
(m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.44(AA', 2H), 4.62 (d, J =
6Hz, 1H), 5.13 (AA', 2H), 6.01 (d, J = 9Hz, 1H),
6.89 (d, J = 9Hz, 1H), 7.1 - 7.2 (m, 11H), 7.68
(d, J = 9Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 9.05 (s, 1H). 質量
スペクトル： (M + H)+ = 721. C37 H48 N6 O 5S 2 ・
0.5H2 O から算定した理論値：C, 60.88; H, 6.77; N,
11.51;測定値：C,60.68; H, 6.53; N, 11.36 。
【００９０】実施例２ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２，５- ジアミノ- ３- ヒドロ
キシ- １，６- ジフェニルヘキサン二塩酸塩 実施例２Ａ （Ｌ）- Ｎ，Ｎ- ジベンジルフェニルアラニンベンジル
エステル Ｌ- フェニルアラニン（１１ｋｇ、６６．７モル）、炭
酸カリウム（２９ｋｇ、２１０モル）および水（６６
Ｌ）および塩化ベンジル（２７ｋｇ、２１３モル）を含
有する溶液を、１０- ２４時間９０±１５℃に加熱し
た。反応混合液を室温に冷まし、ヘプタン（２９Ｌ）お
よび水道水（２７Ｌ）を加えた。層を分離し、有機層を
２２Ｌのメタノール／水の溶液（１／２ｖ／ｖ）で１回
から２回洗浄した。次いで、有機層から低沸分を除いて
所望の生成物を油状物質として得た。
【００９１】IR (ニート）3090, 3050, 3030, 1730, 14
95, 1450, 1160cm-1， 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ
7.5 - 7.0 (m, 20H),5.3 (d, 1H, J = 13.5Hz), 5.2
(d, 1H, J= 13.5Hz), 4.0 (d, 2H, J = 15Hz), 3.8 (t,
2H, J = 8.4Hz), 3.6 (d, 2H, J= 15Hz), 3.2 (dd, 1
H, J = 8.4, 14.4Hz), 13C NMR(300MHz, CDCl3 ) δ17
2.0, 139.2, 138.0, 135.9, 129.4, 128.6, 128.5, 12
8.4，128.2, 128.1, 128.1,126.9, 126.2, 66.0, 62.3,
54.3,35.6. [α] D -79 ゜(c = 0.9, DMF)。
【００９２】実施例２Ｂ （４Ｓ）- ４- （Ｎ，Ｎ- ジベンジルアミノ）- ３- オ
キソ- ５- フェニル- ペンタノニトリル ５２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび４２０ｍｌのア
セトニトリルに溶解した実施例２Ａの生成物（即ち、ベ
ンジルエステル）（約０．４５モル）を含有する溶液
を、窒素下、- ４０℃に冷却した。８５０ｍｌのテトラ
ヒドロフランに溶解したナトリウムアミド（４８．７
ｇ、１．２５モル）を含有する第２溶液を、- ４０℃に
冷却した。ナトリウムアミド溶液に７５ｍｌのアセトニ
トリルを徐々に加え、その結果できた溶液を- ４０℃で
１５分間以上撹拌した。次いで、ナトリウムアミド／ア
セトニトリル溶液を、ベンジルエステル溶液に- ４０℃
で徐々に加えた。合わせた溶液を- ４０℃で１時間撹拌
し、次いで、２５％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液１１５０ｍ
ｌで反応停止した。その結果できたスラリーを室温に温
め、有機層を分離した。次いで、有機層を３５０ｍｌの
２５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次い
で、９００ｍｌのヘプタンで希釈した。次に、有機層
を、９００ｍｌの５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液で
３回、９００ｍｌの１０％メタノール性水溶液で２回、
９００ｍｌの１５％メタノール性水溶液で１回、次いで
９００ｍｌの２０％メタノール性水溶液で１回洗浄し
た。有機溶媒を真空で除去し、その結果できた物質を７
００ｍｌの熱エタノールに溶解した。室温に冷ますこと
により、所望の生成物が沈澱した。濾過により所望の生
成物をＬ-フェニルアラニンから５９％の収率で得た。
【００９３】IR (CHCl3 ) 3090, 3050, 3030, 2250, 17
35, 1600, 1490, 1450, 1370, 1300,1215cm-1, 1H NMR
(CDCl3 ) δ 7.3 (m,15H), 3.9 (d, 1H, J = 19.5Hz),
3.8 (d, 2H, J = 13.5Hz), 3.6 (d, 2H, J = 13.5Hz),
3.5 (dd, 1H, J = 4.0, 10.5Hz), 3.2 (dd, 1H, J = 1
0.5, 13.5Hz), 3.0 (dd, 1H, J = 4.0, 13.5Hz), 3.0
(d, 1H, J = 19.5Hz), 13C NMR(300MHz, CDCl3 ）δ 19
7.0, 138.4, 138.0, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 12
7.8, 126.4, 68.6, 54.8, 30.0, 28.4. [α] D -95 ゜
(c = 0.5, DMF)。
【００９４】実施例２Ｃ （４Ｓ）- ４- （Ｎ，Ｎ- ジベンジルアミノ）- ３- オ
キソ- ５- フェニル- ペンタノニトリルの別の調製法 窒素下、フラスコにナトリウムアミド（５．８ｇ、１３
４ミリモル）、続いて１００ｍｌのメチルｔ- ブチルエ
ーテル（ＭＴＢＥ）を加えた。撹拌溶液を０℃に冷却し
た。アセトニトリル（８．６ｍｌ、１６５ミリモル）を
１分にわって加えた。この溶液を５±５℃で３０分間撹
拌した。１２５ｍｌのＭＴＢＥに溶解した（Ｌ）- Ｎ，
Ｎ- ジベンジルフェニルアラニンベンジルエステル（２
５ｇ、純度９０％、５１．６ミリモル）溶液を１５分に
わたって加え、その結果できた不均質な混合物を、反応
が終了するまで５±５℃でで撹拌した（約３時間）。１
００ｍｌの２５％ｗ／ｖ水性クエン酸で反応を停止し、
層を分離する前に２５℃に温めた。次いで、有機層を１
００ｍｌのＨ2 Ｏで洗浄した。水層を分離し、有機層を
濾過し、真空で濃縮した。残渣を５０ｍｌのエタノール
から結晶化して１３．８ｇの所望の化合物を白色固形物
として得た。
【００９５】実施例２Ｄ （５Ｓ）- ２- アミノ- ５- （Ｎ，Ｎ- ジベンジルアミ
ノ）- ４- オキソ- １，６- ジフェニルヘキス- ２- エ
ン ２９Ｌのテトラヒドロフランに溶解した実施例２Ｂの生
成物（２０ｋｇ、２９モル）の５℃溶液に、ベンジルマ
グネシウムクロライド（４５ｋｇ、ＴＨＦ中に２Ｍ、８
４．５モル）を加えた。溶液を室温に温め、分析により
出発物質が示されなくなるまで撹拌した。次いで、溶液
を５℃に再冷却し、５４Ｌの１５％クエン酸溶液を徐々
に加えて過剰のベンジルマグネシウムクロライドを反応
停止させた。有機層を分離し、２７Ｌの１０％塩化ナト
リウムで洗浄し、低沸分を除いて固形物を回収した。２
７Ｌのエタノール（標準強度２００）から再度生成物を
回収し、次いで、６７Ｌの熱エタノール（標準強度２０
０）に溶解した。室温に冷まし１２時間撹拌した後、そ
の結果できた生成物を濾過し、３０℃の真空オーブン内
で乾燥して２４ｋｇの所望の生成物を得た。ｍｐ１０１
- １０２℃、 IR(CDCl3 ） 3630, 3500, 3110, 3060, 3
030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450cm -1， 1H
NMR (300MHZ, CDCl3 ) δ9.8 (br s, 1H), 7.2 (m, 20
H), 5.1 (s,1H), 4.9 (br s, 1H), 3.8 (d, 2H, J = 1
4.7Hz), 3.6 (d, 2H, J = 14.7Hz), 3.5 (m, 3H), 3.2
(dd, 1H, J = 7.5, 14.4Hz), 3.0 (dd, 1H, J = 6.6, 1
4.4Hz)，13C NMR(CDCl3 ) δ198.0, 162.8, 140.2, 14
0.1, 136.0, 129.5, 129.3, 128.9, 128.7, 128.1, 12
8.0, 127.3, 126.7, 125.6, 96.9, 66.5, 54.3, 42.3,
32.4.[α] D -147゜(c = 0.5, DMF)。
【００９６】実施例２Ｅ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ５- アミノ- ２- （Ｎ，Ｎ- ジ
ベンジルアミノ）- ３-ヒドロキシ- １，６- ジフェニ
ル- ヘキサン （ｉ）テトラヒドロフラン（１５７Ｌ）に懸濁した水素
化硼素ナトリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）の懸濁液
を- １０±５℃以下に冷却した。添加中の温度を０℃以
下に維持しながら、メタンスルホン酸（４１．６ｋｇ、
４３３モル）を徐々に加えた。添加が終了したら添加中
の温度を０℃以下に維持しながら、水（６Ｌ、３３３モ
ル）、実施例２Ｄの生成物（２０ｋｇ、４３モル）およ
びテトラヒドロフラン（６１Ｌ）の溶液を徐々に加え
た。混合物を０±５℃で１９時間以上撹拌した。
【００９７】（ｉｉ）別のフラスコに水素化硼素ナトリ
ウム（６．６ｋｇ、１７５モル）およびテトラヒドロフ
ラン（１５７Ｌ）を加えた。- ５±５℃に冷却した後、
温度を１５℃以下に維持しながらトリフルオロ酢酸（２
４．８ｋｇ、２１８モル）を加えた。溶液を１５±５℃
で３０分間撹拌し、次いで、温度を２０℃以下に保ちな
がら、工程（ｉ）により生じた反応混合物に加えた。反
応が終了するまで、これを２０±５℃で撹拌した。次い
で、溶液を１０±５℃に冷却し、３ＮのＮａＯＨ（１９
５ｋｇ）で反応停止した。ｔ- ブチルメチルエーテル
（１６２Ｌ）と共に撹拌した後、有機層を分離し、０．
５ＮのＮａＯＨ（２００ｋｇ）で１回、２０％ｗ／ｖ水
性塩化アンモニウム（１９５ｋｇ）で１回、２５％水性
塩化ナトリウム（１６０ｋｇ）で２回洗浄した。有機層
から低沸分を除いて所望の化合物を油状物質として得、
これを直接次の工程に用いた。
【００９８】IR (CHCl3 ) 3510, 3400, 3110, 3060, 30
30, 1630, 1H NMR (300MHz,CDCl3 )δ 7.2 (m, 20H),
4.1 (d, 2H, J = 13.5Hz)，3.65 (m, 1H), 3.5 (d, 2H,
J =13.5Hz), 3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 3
H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m,1H),13C NMR (300 MHz, CD
Cl3 ) δ 140.8, 140.1, 138.2, 129.4, 129.4, 128.6,
128.4, 128.3, 128.2, 126.8, 126.3, 125.7, 72.0, 6
3.6, 54.9, 53.3, 46.2, 40.1, 30.2 。
【００９９】実施例２Ｆ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２，５- ジアミノ- ３- ヒドロ
キシ- １，６- ジフェニルヘキサン二塩酸塩 メタノール（２５０ｋｇ）に溶解した［２Ｓ，３Ｓ，５
Ｓ］- ２- （Ｎ，Ｎ-ジベンジルアミノ）- ３- ヒドロ
キシ- ５- アミノ- １，６- ジフェニルヘキサン（２０
ｋｇ、４３．１モル）の撹拌溶液に、水（２３ｋｇ）に
溶解したアンモニウムホルメート（１３．６ｋｇ、２１
５モル）の水溶液および、炭素に担持した５％湿パラジ
ウムの水性懸濁液（４．０ｋｇ、デグッサ（Degussa)触
媒、Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、約５０- ６０重量％の水）を
加えた。その結果生じた懸濁液を６時間還流加熱（７０
±１０℃）し、次いで、室温に冷ました。けいそう土床
を介して懸濁液を濾過し、ケーキをメタノールで洗浄し
た（２×３０ｋｇ）。濾液を、真空蒸留を介して水性油
状物質に濃縮した。水性残渣を１ＮのＮａＯＨ（２００
Ｌ）に溶解し、エチルアセテート（１５５ｋｇ）で抽出
した。有機生成物層を、２０％水性塩化ナトリウム溶液
（１９４ｋｇ）、次いで水（９７ｋｇ）で洗浄した。次
いで、エチルアセテート生成物溶液を、真空蒸留下、油
状物質に濃縮した。次いで、この留分にイソプロパノー
ル（４０ｋｇ）を加え、再度、溶液を、真空蒸留により
油状物質に濃縮した。油状物質にイソプロパノール（１
６０ｋｇ）および水性濃塩酸（２０．０ｋｇ）を加え
た。次いで、この懸濁／溶液を１時間還流加熱し、次
に、徐々に室温に冷ました。次いで、スラリーを１２-
１６時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをエチル
アセテート（３０ｋｇ）で洗浄した。湿ったケーキをイ
ソプロパノール（９３ｋｇ）および水（６．２５ｋｇ）
に再懸濁し、撹拌しながら１時間還流加熱した。次い
で、反応混合物を徐々に室温に冷まし、１２- １６時間
撹拌した。反応混合物を濾過し、湿ったケーキをイソプ
ロパノール（１２ｋｇ）で洗浄した。固形物を４５℃の
真空オーブン内で約２４時間乾燥して７．５ｋｇの所望
の化合物を得た。
【０１００】1H NMR(300MHz, CD3 OD) δ 7.40 - 7.15
(m, 10H), 3.8(ddd，1H, J = 11.4,3.7, 3.7Hz), 3.68
- 3.58 (m, 1H), 3.37(ddd，1H, J = 7.5, 7.5, 3.5H
z), 3.05 - 2.80 (m, 4H), 1.95 - 1.70 (m, 2H), 13C
NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 135.3, 135.1, 129.0, 128.
9, 128.7, 128.7, 127.12, 127.07, 67.4, 57.1, 51.6,
38.4, 35.5, 35.2 。
【０１０１】実施例３ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２- アミノ- ３- ヒドロキシ-
５- （ｔ- ブチロキシカルボニルアミノ）- １，６- ジ
フェニルヘキサン 実施例３Ａ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２- （Ｎ，Ｎ- ジベンジルアミ
ノ）- ３- ヒドロキシ-５- （ｔ- ブチロキシカルボニ
ルアミノ）- １，６- ジフェニルヘキサン テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した（２Ｓ，
３Ｓ，５Ｓ）- ２- （Ｎ，Ｎ- ジベンジルアミノ）- ３
- ヒドロキシ- ５- アミノ- １，６- ジフェニルヘキサ
ン（１０．０ｇ、２１．６ミリモル）の撹拌溶液に、Ｈ
2 Ｏ（２００ｍＬ）に加えた炭酸カリウム（６．０ｇ、
４３．２ミリモル）を加えた。この溶液に、テトラヒド
ロフラン（１０ｍＬ）に加えたジ- ｔ- ブチルジカーボ
ネート（５．６４ｇ、２５．９ミリモル）を加えた。そ
の結果できた溶液を室温で３時間撹拌した。Ｎ，Ｎ- ジ
メチルエチレンジアミン（１ｍＬ、８．６ミリモル）を
加え、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。エチル
アセテート（４００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、５
％ＫＨ2 ＰＯ4 （２×２００ｍＬ）、水（１×２００ｍ
Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3 （２×２００ｍＬ）および水
（１×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮して所望の生成物
を淡黄色油状物質として得た。
【０１０２】300 MHz 1H NMR(CDCl3 ) δ1.40 (s, 9
H), 1.58 (s, 2H), 2.45 - 2.85 (m, 4H), 3.05 (m, 1
H), 3.38 (d, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.87
(d, 2H),4.35 (s, 1H), 4.85 (s, br, 1H), 7.0 - 7.38
(m, 20H) 。
【０１０３】実施例３Ｂ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２- アミノ- ３- ヒドロキシ-
５- （ｔ- ブチロキシカルボニルアミノ）- １，６- ジ
フェニルヘキサン メタノール（３５０ｍＬ）に溶解した（２Ｓ，３Ｓ，５
Ｓ）- ２- （Ｎ，Ｎ-ジベンジルアミノ）- ３- ヒドロ
キシ- ５- （ｔ- ブチロキシカルボニルアミノ）- １，
６- ジフェニルヘキサン（１２ｇ、２１．３ミリモル）
の撹拌溶液に、アンモニウムホルメート（８．０５ｇ、
１２８ミリモル、６．０ｅｑ）および炭素に担持した１
０％パラジウム（２．４ｇ）を加えた。溶液を、窒素
下、６０℃で３時間、次いで７５℃で１２時間撹拌し
た。更なる量のアンモニウムホルメート（６ｇ）、炭素
に担持した１０％パラジウム（１．５ｇ）および１ｍＬ
の氷酢酸を加えた。還流温度で２時間以内で反応が完了
した。反応混合物を、次いで、室温に冷まし、次いで、
セライト床を介して濾過した。濾過したケーキをメタノ
ール（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃
縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）に溶解
し、メチレンクロライド（２×２００ｍＬ）中に抽出し
た。合わせた有機層を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧下で溶液を濃縮する
ことにより所望の化合物を淡く着色した油状物質として
得、これを、静置により徐々に結晶化した（５ｇ）。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メチレンク
ロライドに加えた５％メタノール）により生成物の更な
る精製を達成することができた。
【０１０４】300 MHz 1H NMR (CDCl 3 ) δ 1.42 (s,
9H), 1.58 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.20 (s, br, 2H),
2.52 (m, 1H), 2.76-2.95 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.
95 (m,1H), 4.80 (d, br, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 10
H)。
【０１０５】実施例４ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２- アミノ- ３- ヒドロキシ-
５- （ｔ- ブチロキシカルボニルアミノ）- １，６- ジ
フェニルヘキサンの別の調製法 実施例４Ａ （５Ｓ）- ２- （ｔ- ブチロキシカルボニルアミノ）-
５- （Ｎ，Ｎ- ジベンジルアミノ）- １，６- ジフェニ
ル- ４- オキソ- ２- ヘキセン １００ｍｌのメチルｔ- ブチルエーテルに加えた９．２
１ｇ（２０ミリモル）の実施例２Ｄの結果できた化合物
および０．３７ｇ（３ミリモル）の４- Ｎ，Ｎ- ジメチ
ルアミノピリジンに、同じ溶媒（２５ｍｌ）に溶解した
４．８０ｇ（２２ミリモル）のジ- ｔ- ブチルジカーボ
ネートを含有する溶液を注入ポンプを介して６時間にわ
たって加えた。次いで、更なる量（３ｍｌ）のメチルｔ
- ブチルエーテルを加えて添加を完了した。室温で１８
時間撹拌した後、氷水浴を用いて反応混合物を冷却し
た。その結果できた固形物を吸引濾過により集め、冷
（０℃）メチルｔ- ブチルエーテルおよびヘキサンで洗
浄し、真空下で乾燥して９．９ｇの粗物質を白色固形物
として得た。このようにして単離した物質を最小量のジ
クロロメタンに溶解し、シリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。ヘキサン- エチルアセ
テート- ジクロロメタン（８：１：１）の混合液を用い
たカラムの溶出、適切な画分の濃縮後、８．１ｇ（７２
％）の所望の化合物を得た。ｍｐ．１９１- １９３℃。
[α] D -183.7゜ (c = 1.05, CHCl3 ).1H NMR (CDCl
3 ) δ 11.68 (bs, 1H), 7.05 - 7.47 (m, 20H), 5.28
(s, 1H),4.27 (d, J = 16Hz, 1H), 4.02 (d, J = 16Hz,
1H), 3.58 (m, 4H), 3.40 (m,1H), 3.11 (m, 1H), 2.9
0 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) 。
【０１０６】実施例４Ｂ （５Ｓ）- ２- （ｔ- ブチロキシカルボニルアミノ）
- ５- （Ｎ，Ｎ- ジベンジルアミノ）- １，６- ジフェ
ニル- ４- オキソ- ２- ヘキセンの別の調製法 １５％エチルアセテート／ヘキサン（２Ｌ）に懸濁した
（Ｓ）- ２- アミノ-５- （Ｎ，Ｎ- ジベンジルアミ
ノ）- １，６- ジフェニル- ４- オキソ- ２- ヘキセン
（１００．０ｇ、０．２１７モル）の懸濁液を、Ｎ
2 下、約４０℃に温めた。その結果できた溶液を室温に
冷まし、４．０ｇ（３３ミリモル）のＮ，Ｎ-ジメチル-
４- アミノピリジンおよび４９．７ｇ（０．２２８モ
ル）のジ- ｔ-ブチルジカーボネートを加えた。反応混
合物を室温で一晩撹拌した。（約１時間後、白色沈澱物
を形成し始めた。）懸濁液を濾過し、沈澱物をヘキサン
で洗浄して所望の生成物を無色結晶として得た。ＴＬ
Ｃ：２５％エチルアセテート／ヘキサンＲｆ０．３８。
【０１０７】実施例４Ｃ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２- （Ｎ，Ｎ- ジベンジルアミ
ノ）- ５- （ｔ- ブチロキシカルボニルアミノ）- ３-
ヒドロキシ- １，６- ジフェニルヘキサン ジクロロメタン（１００ｍｌ）および１，４- ジオキソ
ラン（１００ｍｌ）に溶解した実施例４Ａの生成物（５
ｇ、８．９ミリモル）の溶液を、- １０℃から- １５℃
に冷却し、１ＭのＢＨ3 ＴＨＦ（２６．７ｍｌ、２６．
７ミリモル）で滴下処理した。溶液をこの温度で３時間
撹拌した。清澄溶液を過剰のメタノール（２０ｍｌ）で
反応停止し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除
去した。
【０１０８】その結果できた白色泡状物質をＴＨＦ（７
５ｍｌ）に溶解し、- ４０℃に冷却した。ＬＡＨ溶液
（９ｍｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ、９ミリモル）を滴下した。
１０分後、溶液を、水、続いて水性希ＨＣｌで反応停止
した。有機層を取り除き、水層をエチルアセテート（３
×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（水
性飽和重炭酸塩、続いて食塩水）、脱水し（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）、濾過し、蒸発させて４．９ｇ（９９％）の所望の
化合物を白色泡状物質として得た。
【０１０９】あるいは、ＢＨ3 ＴＨＦ反応工程の結果生
じた白色泡状物質をＭｅＯＨ（４５ｍｌ）に溶解し、＋
３℃に冷却し、ＫＢＨ4 （１．４４ｇ、２６．７ミリモ
ル）で少量ずつ処理した。ＫＢＨ4 の最後の部分を添加
した後、反応液を＋４℃から＋５℃で更に４時間撹拌し
た。溶液を真空で１／２容量まで濃縮し、１／１ヘキサ
ン- ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、ｐＨ＝約５にな
るまでＫＨＳＯ4 の１０％溶液を加えることにより反応
停止させた（温度を＜３０℃に保つように冷却しなが
ら）。ＮａＯＨ（１５％水溶液）をｐＨ＝１２- １３に
なるように加えた。不溶性塩を濾過により取り除き、濾
過ケーキを７ｍｌの１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで３回
洗浄した。濾液および洗浄液を分液漏斗に移し、１５ｍ
ｌのヘキサンおよび１５ｍｌのＨ2 Ｏで希釈した。有機
層を取り除き、水層を２０ｍｌの（１／１）ヘキサン-
ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を洗浄し
（飽和食塩水）、脱水し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濾過し、蒸
発させて５．２ｇの所望の生成物を得、これを更に精製
することなく次の反応に用いた。Ｒｆ０．５（２５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン） 1H NMR(CDCl3 ) δ 7.37 - 7.10
(m, 20H); 6.78 (br, s, 1H); 4.62 (d, 1H); 4.50
(s, 1H); 4.18 (dd, 1H); 3.9 (d, 2H); 3.65 (dd,2H);
3.40 (d, 2H); 3.00 (m, 2H), 2.77 (m, 1H); 1.39
(s, 9H); MS (EI) m/e565 (M+H)。
【０１１０】実施例４Ｄ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ２- アミノ- ３- ヒドロキシ-
５- （ｔ- ブチロキシカルボニルアミノ）- １，６- ジ
フェニルヘキサン 無水ＥｔＯＨ（２Ｌ）に溶解した、実施例４Ｃから得た
生成物（１５０ｇ、２５０ミリモル）の溶液を、１０％
Ｐｄ／Ｃ（１８ｇ、予め湿らせた）で処理し、続いてＨ
2 Ｏ（２００ｍｌ）に溶解したアンモニウムホルメート
（７８．６ｇ、１．２５モル）を加えた。その結果でき
た混合物を還流で２．５時間撹拌した。混合物を室温に
冷まし、滴虫土（２０ｇ）のパッドを介して濾過した。
濾過ケーキをＥｔＯＨ（各７０ｍｌ）で３回洗浄した。
濾液を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に
溶解し、洗浄し（１ＮのＮａＯＨ、続いてＨ2 Ｏ、続い
て食塩水）、脱水し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、９５ｇの恒量
（理論値の９９．２％）になるまで真空で濃縮した。淡
黄色の固形物（９５ｇの内の９１．５ｇ）を熱ヘプタン
（６００ｍｌ）（蒸気浴）中にスラリー状にし、イソプ
ロパノール（４５ｍｌ）で処理し、撹拌して溶液にし
た。溶液を３時間にわたって徐々に室温に冷まし、更に
２時間室温に維持して濾過した。濾過ケーキを９／１の
ヘキサン- イソプロパノールで１０回洗浄して（各３０
ｍｌ）、所望の生成物をオフホワイトの細かい結晶固形
物として得、これを５７．５ｇの恒量に乾燥した。
【０１１１】粗生成物（２０ｇ）を、熱１４０ｍｌヘプ
タン／１７ｍｌイソプロパノールから再結晶した。溶液
を徐々に室温に冷ました後、混合物を室温で２時間静置
し、次いで、濾過した。濾過ケーキを洗浄し（５×１５
ｍｌ（８／１）ヘプタン／イソプロパノール）、１８．
５ｇの恒量になるまで乾燥した。
【０１１２】実施例５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ５- （Ｎ- （Ｎ- （（Ｎ- メチ
ル- Ｎ- （（２- イソプロピル- ４- チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）-２-
（Ｎ- （（５- チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）- １，６- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサンの
別の調製法 実施例５Ａ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ５- （ｔ- ブチロキシカルボニ
ルアミノ）- ２- （Ｎ-（（５- チアゾリル）メトキシ
カルボニル）アミノ）- １，６- ジフェニル- ３- ヒド
ロキシヘキサン 実施例４Ｄの生成物（６．０ｇ、１５．６ミリモル）
を、窒素雰囲気下、６０ｍｌのＤＭＦに溶解した。この
撹拌溶液に、室温で、５- （ｐ- ニトロフェニロキシカ
ルボニロキシメチル）チアゾール（４．６７ｇ、１５．
６ミリモル）を加え、その結果できた溶液を４時間撹拌
した。ロータリーエバポレーターにより減圧下で溶媒を
除去し、残渣を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。こ
の溶液を５×７５ｍｌの１ＮのＮａＯＨ溶液、１００ｍ
ｌの食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4上で脱水した。溶媒
を除去し、８．０２ｇの黄色がかった油状物質を得た。
この物質を３０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび４０ｍｌのヘキ
サンから結晶化して６．５３ｇ（８０％）の所望の生成
物をｍｐ１１８- １２０℃の白色固形物として得た。
【０１１３】1H NMR (CDCl3 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.83
(s, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 8H), 7.08 (m, 2H), 5.23
(s, 2H), 5.14 (d, 1H, J = 9Hz), 4.52 (m, 1H), 3.92
- 3.72 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.84 (d-見掛け, 2H,
J = 7.5Hz), 2.72 (d-見掛け, 2H, J = 7Hz), 1.61
(m, 2H), 1.38 (s, 9H). CIMS m/z (526) (M + H)+ , 5
43 (M + 18)+ 。
【０１１４】実施例５Ｂ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ５- アミノ- ２- （Ｎ- （（５
- チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）- １，６
- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサン 実施例５Ａの生成物（６．４３ｇ、１２．２３ミリモ
ル）を、窒素雰囲気下、室温で２５ｍｌのジオキサンに
溶解した。この撹拌溶液に、ジオキサンに加えた４Ｎの
ＨＣｌを２０．２５ｍｌ加え、約１０分後、濃厚な沈澱
物を形成した。スラリーをゆるめるために更に１０ｍｌ
のジオキサンを加えた。この混合物を１時間撹拌し、次
いで、濾過した。生成物ビス- ＨＣｌ塩である濾過ケー
キを２０ｍｌのジオキサンで洗浄し、風乾し、次いで、
１７５ｍｌの水に溶解した。この溶液に１７５ｍｌのエ
チルアセテートを加え、２相混合物を高速で撹拌した。
高速で撹拌している混合物に３ＮのＮａＯＨを滴下する
ことにより、この混合物のｐＨをｐＨ＝１０に調整し
た。有機層を単離し、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、
Ｎａ2 ＳＯ4 上で脱水した。溶媒を除去して５．１８ｇ
（９９％）の所望の生成物を清澄な油状物質として得
た。
【０１１５】H1 NMR(CDCl3 ) δ 8.81 (s, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.35 - 7.05 (m, 10H), 5.33 (d, 1H, J = 9.
3Hz), 5.28 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.
01 (m,1H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H, J = 13.5,
5.1Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 9.0, 4.5Hz), 1.57 - 1.30
(m, 2H). CIMS m/z 426 (M + H)+ 。
【０１１６】実施例５Ｃ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ５- （Ｎ- （Ｎ- （（Ｎ- メチ
ル- Ｎ- （（２- イソプロピル- ４- チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）-２-
（Ｎ- （（５- チアゾリル）メトキシカルボニル）アミ
ノ）- １，６- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサン Ｎ- （（Ｎ- メチル- Ｎ- （（２- イソプロピル- ４-
チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）- Ｌ- バリ
ン（４．１３ｇ、１３．１８ミリモル）およびヒドロキ
シベンズトリアゾール（２．２３ｇ、１６．４８ミリモ
ル）を７０ｍｌのＴＨＦに溶解し、次いで、窒素雰囲気
下、この撹拌溶液にジシクロヘキシル-カルボジイミド
（２．７１ｇ、１３．１８ミリモル）を一度に加えた。
この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濾過してジ
シクロヘキシルウレア沈澱物を除去した。実施例５Ｂの
生成物（５．１ｇ、１１．９９ミリモル）を、窒素雰囲
気下、１００ｍｌのＴＨＦに溶解した。この撹拌溶液
に、ＨＯＢＴ- 活性エステルの濾液を加え、その結果で
きた溶液を室温で４時間撹拌し、ロータリーエバポレー
ターを介して溶媒を除去した。残渣を１５０ｍｌのエチ
ルアセテートに溶解し、２×１００ｍｌの１ＮのＮａＯ
Ｈ、１００ｍｌの食塩水、１００ｍｌの１％ｗ／ｗ水性
ＫＨＳＯ4 で洗浄し、ロータリーエバポレーターにより
溶媒を除去して残渣を得た。残渣を１７５ｍｌの１Ｎの
ＨＣｌに溶解し、溶液を濾過して少量のジシクロヘキシ
ルウレアを除去した。濾液を１７５ｍｌのエチルアセテ
ートに加え、２相混合物を迅速に混合した。３Ｎの冷Ｎ
ａＯＨを滴下することにより、この高速で撹拌している
混合物のｐＨをｐＨ＝７に調整した。有機層を単離し、
１００ｍｌの食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で脱水
し、濾過し、溶媒を除去して８．６ｇの無色泡状物質を
得た。この物質を４２ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２１ｍｌ
のヘキサンから結晶化して７．８５ｇの所望の生成物を
白色固形物として得た。ｍｐ＝１２２- １２３℃。CIMS
m/z 721 (M + H)+ 。
【０１１７】実施例６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ５- アミノ- ２- （Ｎ- （（５
- チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）- １，６
- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサンの別の調製法 別法Ａ 実施例２Ｆの生成物（９．５ｇ、３３．４ミリモル）お
よびフェニルボロン酸（４．１ｇ、３３．６ミリモル）
をトルエン（１５０ｍｌ）中で混合し、２．５時間還流
して水を共沸除去した（ディーン- スタークトラッ
プ）。大気圧での蒸留によりトルエン（１００ｍｌ）を
除去し、次いで、残存するトルエンを真空下で除去して
黄色シロップを得、これをＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解
し、- ６０℃に冷却した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し
た５- （ｐ- ニトロフェニロキシカルボニロキシ- メチ
ル）チアゾール（９．５ｇ、３３．５ミリモル）を４５
分にわたって加えた。その結果できた混合物を- ５５±
５℃で８時間、次いで- ２５℃で１４時間撹拌し、次い
で、室温に温めた。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２５０
ｍｌ）で希釈し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２×８０ｍｌ）で洗浄
した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（６０ｍｌ）で逆
抽出した。合わせた水性ＨＣｌ層を氷浴中で２℃に冷却
し、濃（３７％）ＨＣｌ（３０ｍｌ）を５分にわたって
加えた。３０分以内に所望の生成物（ビスＨＣｌ塩）が
沈澱しはじめた。このスラリーを２- ５℃で３時間撹拌
し、次いで、濾過により生成物（ビスＨＣｌ塩）を集
め、５５- ６０℃の真空オーブン内で乾燥した。収率１
１．４ｇ（６８％）。第二収穫物の回収：ＨＣｌ母液を
エチルアセテート（１９０ｍｌ）と共に撹拌し、水性Ｋ
2 ＣＯ3でｐＨ９- １０に中和した（２５％ｗ／ｗのＫ
2 ＣＯ3 を２００- ３００ｇ必要とした）。エチルアセ
テート層を真空下で油状物質に濃縮し、これを、１Ｎの
ＨＣｌ（９０ｍｌ）に再溶解し、メチレンクロライド
（４５ｍｌ）で洗浄した。水層を２℃に冷却した。第２
生成物を沈澱させるために濃（３７％）ＨＣｌ（９．０
ｍｌ）を加えた。２- ５℃で１- ３時間撹拌した後、固
形物を濾過により集め、５５- ６０℃の真空オーブン内
で乾燥した。収率２．１ｇ（１２．６％）。ビスＨＣｌ
塩の中和：ビスＨＣｌ塩（１０．６６ｇ、２１．４ミリ
モル、第１および第２収穫物の混合物）を、ＣＨ2 Ｃｌ
2 （１１０ｍｌ）および５％水性ＮａＨＣＯ3 （１１０
ｍｌ）と共にすべての固形物が溶解するまで撹拌した
（２時間）。水層を分離し、更に５０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ
2 で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2 ＳＯ4 （１
０ｇ）で脱水し、濾過し、≦４０℃の真空下で油状物質
に濃縮した。油状物質を真空ポンプで乾燥して標記化合
物を９．１ｇ（１００％）の黄色泡状物質として得た。
【０１１８】別法Ｂ 実施例２Ｆの生成物（１５．０ｇ、０．０５３モル）を
ＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶解した。トリイソプロピルボレ
ート（２４．４ｍｌ、０．１０５モル）を加え、室温で
約１．５時間撹拌した。溶液を- １０℃に冷却し、ＤＭ
Ｆ（７５ｍｌ）に溶解した５- （ｐ- ニトロフェニロキ
シカルボニロキシメチル）チアゾール溶液を８０分にわ
たって加えた。反応物を- １０℃で約１時間撹拌し、次
いで、メチレンクロライド（２５０ｍｌ）で希釈し、ト
リエタノールアミン（２４．８ｇ）および５％水性重炭
酸ナトリウム（３００ｍｌ）の混合物で反応停止した。
２相混合物を１時間撹拌し、次いで、層を分離し、水層
をメチレンクロライド（５０ｍｌ）でもう１回抽出し
た。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（１×３９０ｍｌ、
次いで、１×９５ｍｌ）で抽出した。酸層を合わせ、氷
浴で冷却し、濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）で更に酸性にしたと
ころ、白色スラリー状の生成物が生じた。スラリーを２
℃で約１時間撹拌した。所望の生成物（ビスＨＣｌ塩）
を濾過により集め、５５℃の真空オーブン内で乾燥し
た。収率１８．５ｇ（７０％）。
【０１１９】実施例７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）- ５- （Ｎ- （Ｎ- （（Ｎ- メチ
ル- Ｎ- （（２- イソプロピル- ４- チアゾリル）メチ
ル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）-2- （Ｎ
- （（５- チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）
- １，６- ジフェニル- ３- ヒドロキシヘキサンの別の
調製法 ＴＨＦ（１７０ｍｌ）に溶解した、実施例６の生成物
（９．１ｇ、２１．４ミリモル）、ＨＯＢＴ（３．６
ｇ、２３．５ミリモル）およびＮ- （（Ｎ- メチル- Ｎ
- （（２- イソプロピル- ４- チアゾリル）メチル）ア
ミノ）カルボニル）- Ｌ- バリン（７．３７ｇ、２３．
５ミリモル）の溶液に、ＤＣＣ（４．８５ｇ、２３．５
ミリモル）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した
（ＤＣＵが沈澱する）。ＴＨＦを真空下で除去し、その
結果できたペースト状物質を冷１ＮのＨＣｌ（５℃、１
０６ｍｌ）と共に３時間撹拌して粗生成物を溶解した。
ＤＣＵを濾過により取りだし、濾過ケーキを１ＮのＨＣ
ｌ（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＨＣｌ濾液中にＫ
Ｈ2 ＰＯ4 （３．２ｇ）を溶解した。溶液をエチルアセ
テート（８０ｍｌ）と混合し、水性ＮａＯＨ（６０．３
ｇの１０％ｗ／ｗＮａＯＨ）でｐＨ７に中和した。水相
を更なる２５ｍｌのエチルアセテートで抽出し、合わせ
たエチルアセテート抽出物を水性ＮａＨＣＯ3 （２×３
７ｍｌの５％ｗ／ｗＮａＨＣＯ3 ）で洗浄した。有機層
をＮａ2 ＳＯ4 （１３ｇ）で脱水し、濾過し、≦４５℃
の真空下で濃縮した。残渣を、７０℃の１：１エチルア
セテート／ヘプタン混液（２００ｍｌ）に溶解した。溶
液を徐々に冷まし、室温で一晩撹拌して濃厚なスラリー
を得た。濾過により生成物を集め、１：１エチルアセテ
ート／ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。２回目の結晶
化に先立ち、生成物を５５℃の真空で短時間乾燥して、
およその重量を求めた（１２．８５ｇ、８３％）。
【０１２０】１４４ｍｌの２：１エチルアセテート／ヘ
プタンからの２回目の結晶化（〜７０℃で溶解、次いで
室温で１２時間撹拌）により、微粉白色固形物の濃厚な
スラリーができた。生成物を濾過により集め、１５ｍｌ
の２：１エチルアセテート／ヘプタンで洗浄し、次い
で、５５℃の真空オーブンで２日間乾燥して所望の生成
物を得た。収率１１．９ｇ（７７％）。
【０１２１】実施例８ （（５- チアゾリル）メチル）- （４- ニトロフェニ
ル）カーボネートの別の調製法 実施例８Ａ ２- アミノ- ５- （エトキシカルボニル）チアゾール塩
酸塩 ＴＨＦ（１．９Ｌ）に溶解したカリウムｔ- ブトキシド
（１１０ｇ、０．９８モル）の- １０℃溶液に、ＴＨＦ
（４００ｍｌ）に溶解したクロロ酢酸エチル（１００ｍ
ｌ、０．９３４モル）およびエチルホルメート（７５ｍ
ｌ、０．９２８モル）の溶液を、機械的に充分撹拌しな
がら２時間にわたり滴下した。濃厚な溶液を約- １℃で
更に２時間撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ（７５０ｍ
ｌ）に溶解したＮａＣｌ（１５０ｇ）溶液を添加するこ
とにより反応を停止した。混合物を２０℃に温め、（沈
澱した若干の塩を含有する）下方の水層を分離した。有
機層をロータリーエバポレーターにより真空下で低沸除
去した。油状物質を５００ｍｌのエチルアセテートに再
溶解し、７５ｇのＮａ2 ＳＯ4 で１時間脱水し、濾過
し、真空下（浴温４０- ５０℃）で油状物質に濃縮し
た。その結果できた粗クロロアルデヒド（１６１ｇ）お
よびチオウレア（７０ｇ、０．９２モル）をＴＨＦ（２
Ｌ）に溶解し、穏やかに還流で温めた（６０℃）。チオ
ウレアは温めている間に溶解し、２０分以内に生成物が
溶液から沈澱した。１００分後、懸濁液を室温に冷ま
し、次いで、氷浴中で１時間冷却した。生成物をフリッ
ト磁器ブフナー漏斗上で集め、２×１００ｍｌの冷ＴＨ
Ｆで洗浄し、次いで、５０℃の真空オーブン内で一晩乾
燥した。収率：１２２ｇの標記化合物をｍ．ｐ．１８２
- １８５℃（分解）の黄褐色固形物として得た。
【０１２２】1H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.86 (s, 1H), 4.
19 (q, 2H), 1.21 (t, 3H). 13C NMR (DMSO-d6 ) δ
171.9, 160.4, 140.4, 114.4, 61.1, 14.2 。
【０１２３】実施例８Ｂ ２- アミノ- ５- （エトキシカルボニル）チアゾール ＴＨＦ（１．３５Ｌ）に溶解したカリウムｔ- ブトキシ
ド（１５０ｇ、１．３モル）の- １０℃溶液に、ＴＨＦ
（１５０ｍｌ）に溶解したクロロ酢酸エチル（１３９ｍ
ｌ、１．３モル）およびエチルホルメート（１０３ｍ
ｌ、１．２７モル）の溶液を、機械的に充分撹拌しなが
ら７５分にわたり滴下した。洗液ＴＨＦ（２５ｍｌ）を
５分にわたり加えた。濃厚な溶液を約- ５- ０℃で更に
３時間撹拌し、次いで、水（９６０ｍｌ）に溶解したＮ
ａＣｌ（２４０ｇ）および濃ＨＣｌ（９０ｍｌ）溶液を
添加することにより反応を停止した。混合物を１５℃に
温め、下方の水層を捨てた。チオウレア（９７ｇ、１．
２７モル）を、粗クロロアルデヒドのＴＨＦ溶液に溶解
した。溶液を６５℃に温め、１時間還流し、次いで、３
０℃に冷ました。１５００ｍｌの水に溶解したＫ2 ＣＯ
3 の溶液（８８ｇ、０．６４モル）を加えることにより
２層（水層＝ｐＨ７）が生じた。ＴＨＦを≦４５℃の真
空下で除去し、生成物を黄色固形物として沈澱させた。
スラリーを１５℃に冷却し、生成物をフリット磁器ブフ
ナー漏斗上で集め、３×２００ｍｌの水で洗浄し、次い
で、５５℃の真空オーブン内で２４時間乾燥して１５１
ｇの標記化合物をｍ．ｐ．１５５- １５８℃の黄色固形
物として得た。
【０１２４】1H NMR (DMSO-d6 ) δ7.8(br s, 2H, NH
2 ), 7.62 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 1.18 (t, 3H).13C
NMR (DMSO-d6 ) δ173.4, 161.3, 147.9, 114.5, 60.
1, 14.3。実施例８Ｃ ５- （エトキシカルボニル）チアゾール ＤＭＦ（８３ｍｌ）およびＴＨＦ（３１７ｍｌ）の混液
に溶解した２- アミノ- ５- （エトキシカルボニル）チ
アゾール（５０ｇ、０．２９ミリモル）溶液を、ＤＭＦ
（１３０ｍｌ）に溶解したイソアミルニトリル（５９ｍ
ｌ、０．４４モル）の４１℃の撹拌溶液に８７分にわた
って滴下した。添加の間、発熱して６０℃の最大温度を
観察した。更に４０分後、ＴＨＦを４５℃の真空下で除
去した。濃縮ＤＭＦ溶液を２５℃に冷まし、トルエン
（４２０ｍｌ）および水（４４０ｍｌ）で希釈した。ト
ルエン層を３×１２０ｍｌの水で抽出し、次いで、Ｎａ
2 ＳＯ4 （５０ｇ）で１時間脱水した。濾過後、トルエ
ン層を、浴温５０℃のロータリーエバポレーター、次い
で、２１℃の真空ポンプにより回収した。標記化合物を
含有する粗残渣は、６５．６ｇであった。この物質を直
接次の工程に用いた。同様に調製した物質のサンプルを
カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物質
を得た。
【０１２５】1H NMR (CDCl3 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.51
(s, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.40 (t,3H). 13C NMR(CDCl
3 ) δ 161.0, 157.9, 148.6, 129.8, 61.6, 14.1 。
【０１２６】実施例８Ｄ ５- （ヒドロキシメチル）チアゾール ＴＨＦ（６３３ｍｌ）に加えた水素化リチウムアルミニ
ウム（９．０ｇ）のスラリーに、ＴＨＦ（５４０ｍｌ）
に溶解した粗５- （エトキシカルボニル）チアゾール
（実施例８Ｃから得た６５．６ｇ）溶液を０- ５℃で９
５分にわたって加えた。更に２５分後、５℃で水（８．
１ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（８．１ｍｌ）および水（２
４．３ｍｌ）を順次添加することにより反応を停止し
た。Ｎａ2 ＳＯ4 （４４ｇ）で２時間脱水した後、スラ
リーを濾過し、濾過ケーキを１００ｍｌのＴＨＦで洗浄
した。合わせた濾液を４５℃の真空下で褐色の油状物質
（３９ｇ）に濃縮した。油状物質を短管装置を介して精
留した。生成物の画分を９７-１０４℃の揮発温度（３-
５ｍｍ）で蒸留して２０．５ｇの標記化合物を濁った
オレンジ色の油状物質として得た。
【０１２７】1H NMR (CDCl3 ) δ 8.74 (s, 1H), 7.72
(s, 1H), 4.89(s, 2H), 3.4 (br s,1H, OH). 13C NMR
(CDCl 3 ) δ 153.4, 140.0, 139.5, 56.6。
【０１２８】実施例８Ｅ ５- （ｐ- ニトロフェニロキシカルボニロキシメチル）
チアゾール塩酸塩 蒸留した５- （ヒドロキシメチル）チアゾール（１４．
１ｇ、１２３ミリモル）およびトリエチルアミン（１
７．９ｍｌ、１２９ミリモル）をエチルアセテート（１
４１ｍｌ）に溶解し、- １℃に冷却した（氷／塩浴）。
エチルアセテート（１０６ｍｌ）に溶解した４- ニトロ
フェニルクロロホルメート（２６．０ｇ、１２９ミリモ
ル）溶液を、０- ４℃の内部温度で５０分にわたって滴
下した。また、エチルアセテートのフラスコ洗液（２０
ｍｌ）も加えた。添加の間中溶液から塩が沈澱した。黄
色混合物を０- ２℃で更に１時間４５分撹拌し、次い
で、希ＨＣｌ溶液（１０３ｍｌの水に溶解した濃ＨＣｌ
３．１ｇ、３１ミリモル）を一度に加えた。混合物を１
５℃に温めながら０．５時間撹拌し、次いで、撹拌を止
めた。有機層を水性５％Ｋ2 ＣＯ3 溶液（２×７０ｍ
ｌ）で２回洗浄し、次いで、Ｎａ2 ＳＯ4 （３０ｇ）で
脱水した。濾過後、溶液を、ロータリーエバポレーター
（浴温４１℃）により真空下で褐色の油状物質（３８
ｇ）に濃縮した。粗５- （ｐ- ニトロフェニオキシカル
ボニロキシメチル）チアゾールをエチルアセテート（２
８２ｍｌ）に溶解し、次いで、氷浴中で２℃に冷却し
た。乾燥ＨＣｌガス（７．１ｇ、１９５ミリモル）を徐
々に５０分にわたって（温度２- ４℃）吹き込んだ。２
- ４℃で更に１時間４５分撹拌した後、固形沈澱物を、
窒素雰囲気下、ガラス漏斗上で集め、フラスコを５０ｍ
ｌの冷エチルアセテートでゆすぎ、これを濾過ケーキを
洗うのに用いた。強力な窒素掃蕩下、漏斗上で１５分間
ケーキを乾燥し、次いで、窒素流の下、０℃の真空オー
ブン内で乾燥して、２９．０５ｇの標記化合物をｍ．
ｐ．１３１- １３５℃（分解）の黄褐色粉末として得
た。
【０１２９】1H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.21 (d, 1H), 8.
27 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.54 (s, 2
H).13C NMR (DMSO-d6 ) δ 157.3, 155.2, 151.8, 14
5.3, 143.7, 131.9, 125.5, 122.7, 62.1 。
【０１３０】実施例８Ｆ ５- （ｐ- ニトロフェノキシカルボニロキシメチル）チ
アゾール ５- （ｐ- ニトロフェノキシカルボニロキシメチル）チ
アゾール塩酸塩（３．０ｇ）をエチルアセテート（３０
ｍｌ）中でスラリーにし、１０- １５℃に冷却した。迅
速に撹拌しながら５％炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）
を加えた。１５分後、撹拌を止め、水層を分離した。有
機層をＮａ2 ＳＯ4 （３ｇ）で脱水し、濾過し、溶媒を
真空下で蒸留して２．４９ｇの標記化合物をｍ．ｐ．６
２- ６４℃の褐色シロップ状物質として得、これを徐々
に固形化した。
【０１３１】1H NMR (CDCl3 ) δ 8.90 (d, 1H), 8.29
(m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.39 (m,2H), 5.52 (s, 2H).
13C NMR (CDCl3 ) δ 155.4, 155.2, 152.2, 145.4, 1
44.9, 130.6, 125.3, 121.6, 61.9 。
【０１３２】実施例９ Ｎ- （（Ｎ- メチル- Ｎ- （（２- イソプロピル- ４-
チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）- Ｌ- バリ
ンの別の調製法 実施例９Ａ チオイソブチルアミド 機械的撹拌機、窒素雰囲気、コンデンサー、熱電対およ
び１５℃の水浴を装備した１Ｌの三つ首丸底フラスコ
に、（２６．０ｇ、０．２９８モル）のイソブチルアミ
ド、続いて（１９．９ｇ、０．０４５モル）の五硫化燐
および３７５ｍｌのＴＨＦを加えた。この溶液を２０±
５℃で３時間撹拌し、次いで、６０℃に温め、更に３時
間撹拌した。ＴＨＦを浴温５０℃で真空下で除去して黄
色油状物質を得た。この油状物質を、５ｇのＮａＯＨ、
１０ｇのＮａＣｌおよび９０ｇの水の溶液で中和した。
次に、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）中に抽出
し、合わせた有機物を、真空下、油状物質に濃縮した。
油状物質を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、再度溶媒を真空
下で除去して所望の生成物を黄色油状物質として得た。
（収率約２７ｇ、８８％）。
【０１３３】実施例９Ｂ ２- イソプロピル- ４- （（（Ｎ- メチル）アミノ）メ
チル）チアゾール 実施例９Ａの結果できたチオイソブチルアミドを７０ｍ
ｌのＴＨＦに溶解し、４０ｍｌのＴＨＦに溶解した１，
３- ジクロルアセトンの溶液（３４．１ｇ、．２７モ
ル）に徐々に加えた。１０ｍｌのＴＨＦ洗液を用いて完
全にチオアミドを移した。反応は、窒素雰囲気下、機械
的に撹拌しながら２５０ｍｌのフラスコ内で行った。添
加中は１５±５℃の浴温に維持し、反応温度は２５℃以
下に維持した。バスを所定の場所に１時間おいた後、こ
れを取り除き、反応物を１８時間撹拌した。次に、この
クロロメチルチアゾールの撹拌溶液を、１Ｌのフラスコ
内の１５℃の３７６ｍｌ（４．３７モル）の４０％メチ
ルアミン水溶液に加えた。添加中、温度を２５℃以下に
維持した。バスを取り除いて半時間後、反応物を室温で
３時間撹拌した。５０℃のバスを用い真空下で溶媒を最
終容量３１０ｍｌに除去した。次いで、残存物を５０ｇ
の１０％ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性にし、メチレンク
ロライド中に抽出した（２×１６０ｍｌ）。次いで、合
わせた有機層を１×１５０ｇの２０％塩化アンモニウ
ム、続いて１×９０ｇの２０％塩化アンモニウムで洗浄
した。次いで、合わせた水性洗液を１５０ｍｌのメチレ
ンクロライドで逆抽出した。合わせた生成物のメチレン
クロライド層を、次いで、２５ｇの濃ＨＣｌおよび７５
ｇの水の溶液１００ｇで抽出した。この酸性生成物溶液
を、次いで、１３５ｍｌのメチレンクロライドで洗浄し
た。次に、酸性生成物溶液を冷却し、次いで、１００ｇ
の２０％ＮａＯＨ溶液で中和した。生成物をこの混合物
からメチレンクロライド（２×１３５ｍｌ）で抽出し
た。溶媒を真空下で除去して所望の生成物をコハク色の
油状物質として得た。（収率約２８ｇ）。
【０１３４】実施例９Ｃ Ｎ- （（Ｎ- メチル- Ｎ- （（２- イソプロピル- ４-
チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）- Ｌ- バリ
ンメチルエステル 機械的撹拌機、窒素雰囲気、熱電対、加熱マントルおよ
びコンデンサーを装備した５００ｍｌの三つ首丸底フラ
スコに、実施例９Ｂの生成物（２８．１ｇ、．１６５モ
ル）、フェノキシカルボニル- （Ｌ）- バリン（４１．
５ｇ、．１６５モル）および１５５ｍｌのトルエンを加
えた。この溶液を還流に温め（１１０℃）、３時間撹拌
し、次いで、２０±５℃に冷却し、２×６９ｍｌの１０
％クエン酸、続いて１×６９ｍｌの水、１×１１６ｍｌ
の４％水酸化ナトリウム、１×５８ｍｌの４％水酸化ナ
トリウムおよび最後に１×５８ｍｌの水で洗浄した。有
機生成物溶液を、次いで、還流で１５分間３ｇの活性炭
で処理し、炭素を除くために滴虫土を介して濾過し、炭
素／滴虫土ケーキを２５ｍｌの熱トルエンで洗浄した。
次に、溶媒を除去して褐色油状物質を得、これを冷却す
ることにより固形化した。この褐色固形物を温めながら
６０±５℃の３１ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２５７ｍｌの
ヘプタンに溶解した。この溶液を徐々に２５℃に冷ま
し、１２時間撹拌し、更に０℃に冷却し、３時間撹拌し
た。濾過により結晶を集め、５０ｍｌの１：９のＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタンで洗浄した。固形物を、５０℃の真空オ
ーブン内で１２時間乾燥して４１．５ｇの所望の生成物
を黄褐色の固形物として得た（７６．９％）。
【０１３５】実施例９Ｄ Ｎ- （（Ｎ- メチル- Ｎ- （（２- イソプロピル- ４-
チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）- Ｌ- バリ
ン １Ｌの三つ首フラスコに、実施例９Ｃの生成物（５０
ｇ、０．１５３モル）、水酸化リチウム一水和物（１３
ｇ、０．３１０モル）、２００ｍｌのＴＨＦおよび１９
０ｍｌの水を加えた。この濁った溶液を２時間撹拌し
た。６５ｍｌの水に溶解した濃ＨＣｌ溶液（３２．４
ｇ、０．３２９モル）を用いて反応を停止し、ＴＨＦを
真空下で除去し、生成物をメチレンクロライド（３×２
１０ｍｌ）中に抽出した。（注：必要に応じて、水層の
ｐＨを、抽出の間、ｐＨ１- ４を維持するように調整す
べきである。）合わせた有機層を、次いで、５０ｇの硫
酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムの１５０ｍｌの
メチレンクロライド洗液と共に濾過し、溶媒を真空下で
除去した。生成物を４５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、再
度、溶媒を除去した。次に、生成物を、貯蔵用に、０．
１２ｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有
する４７５ｍｌのＴＨＦに溶解した。所望であれば、溶
媒を真空下で除去し、残存するシロップ状物質を５５℃
の真空オーブン内で乾燥してガラス状固形物を得ること
ができる。
【０１３６】
【発明の効果】ＨＩＶ蛋白分解酵素の阻害物質スクリーニング用蛍光ア
ッセイ 各化合物の阻害能は、以下の方法により測定することが
できる。
【０１３７】化合物をＤＭＳＯに溶解し、少量を、検査
に所望の最終濃度である１００倍にＤＭＳＯで更に希釈
する。反応は、６×５０ｍｍの試験管内で３００μｌの
全容量で行う。反応緩衝液中の成分の最終濃度は、１２
５ｍＭの酢酸ナトリウム、１Ｍの塩化ナトリウム、５ｍ
Ｍのジチオトレイトール、０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清
アルブミン、１．３μＭの蛍光性基質、２％（ｖ／ｖ）
ジメチルスルホキシド、ｐＨ４．５である。阻害物質の
添加後、反応混合物をフルオロメーターセルホルダーに
入れ、３０℃で数分間インキュベートする。反応は、少
量の冷ＨＩＶ蛋白分解酵素の添加により開始する。蛍光
強度（励起３４０ｎＭ、発光４９０ｎＭ）は、時間の関
数として記録される。反応速度は、始めの６分から８分
間測定する。観察された速度は、時間単位当りで切断さ
れた基質のモル数に正比例する。阻害のパーセントは、
１００×（１−（阻害物質存在下の速度）／（阻害物質
非存在下の速度）である。
【０１３８】蛍光性基質：ＤＡＢＣＹＬ- Ｓｅｒ- Ｇｌ
ｎ- Ａｓｎ- Ｔｙｒ- Ｐｒｏ- Ｉｌｅ- Ｖａｌ- Ｇｌｎ
- ＥＤＡＮＳ（ここで、ＤＡＢＣＹＬ＝４- （４- ジメ
チルアミノ- フェニル）アゾ安息香酸であり、ＥＤＡＮ
Ｓ＝５- （（２- アミノエチル）アミノ）- ナフタレン
- １- スルホン酸である）。
【０１３９】表１は、ＨＩＶ- １蛋白分解酵素に対する
化合物の阻害能を示す。
【０１４０】
【表１】
【０１４１】抗ウィルス活性 化合物の抗- ＨＩＶ活性は、 Kempf等の手法（Antimicr
ob. Agents Chemother. 1991, 35, 2209）によりＭＴ４
細胞内で測定することができる。ＩＣ50は、ＨＩＶの細
胞変性効果の５０％阻害を示す化合物の濃度である。Ｌ
Ｃ50は、細胞の５０％が生存し続ける化合物の濃度であ
る。
【０１４２】表２は、ＭＴ４細胞におけるＨＩＶ- １3B
に対する化合物の阻害能を示す。
【０１４３】
【表２】
【０１４４】本発明の化合物は、無機または有機酸から
誘導される塩の形態で用いることができる。これらの塩
としては以下のものが挙げられるが、これらに限定され
るわけではない：アセテート、アジペート、アルギネー
ト、サイトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベ
ンゼンスルホネート、ビサルフェート、ブチレート、カ
ンファレート、カンファスルホネート、ジグルコネー
ト、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェ
ート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グ
リセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエー
ト、ヘキサノエート、フマレート、ハイドロクロライ
ド、ハイドロブロマイド、ハイドロイオダイド、２- ヒ
ドロキシ- エタンスルホネート（イセチオネート）、ラ
クテート、マレート、メタンスルホネート、ニコチネー
ト、２- ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモ
エート、ペクチネート、パースルフェート、３- フェニ
ルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオ
ネート、スクシネート、タートレート、チオシアネー
ト、ｐ- トルエンスルホネートおよびウンデカノエー
ト。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロ
ピル、およびブチルクロライド、ブロマイドおよびイオ
ダイドのような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、
ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェートのよ
うなジアルキルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリ
スチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよび
イオダイドのような長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよび
フェネチルブロマイドのようなアラルキルハロゲン化物
およびその他のような薬剤で四級化することもできる。
それにより水溶性または油溶性または分散性製品が得ら
れる。
【０１４５】薬学的に許される酸付加塩を形成するため
に用いることのできる酸の例としては、塩酸、硫酸およ
び燐酸のような無機酸ならびに、シュウ酸、マレイン
酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられ
る。その他の塩としては、ナトリウム、カリウム、カル
シウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属または有機塩基との塩が挙げられ
る。
【０１４６】本発明の化合物の好ましい塩としては、ハ
イドロクロライド、メタンスルホネート、スルホネー
ト、ホスホネートおよびイセチオネートが挙げられる。
【０１４７】本発明の化合物から合成される化合物は、
インビトロまたはインビボで（特に哺乳類、なかでもヒ
トにおいて）レトロウィルス蛋白分解酵素、特にＨＩＶ
蛋白分解酵素を阻害するのに有用である。また、かかる
化合物は、インビボにおけるレトロウィルス、特にヒト
免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の阻害に、ヒトまたは他の
哺乳類における、レトロウィルスによって引き起こされ
る疾患、特に後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の
治療または予防にも有用である。
【０１４８】上記のものは、本発明を単に具体的に説明
したにすぎず、本発明は、開示された態様に限定される
わけではない。当業者に明白である変形および改変は、
添付のクレームにおいて定義される本発明の範囲内に入
るものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエル・ダブリユ・ノーベツク アメリカ合衆国、イリノイ・60012、クリ スタル・レイク、フエデラル・コート・ 2810 (72)発明者 ヒン・ルーン・シヤム アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ペンブルツク・コート・5109 (72)発明者 チエン・ズアオ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、コニフアー・レーン・5241 (72)発明者 トーマス・ジエイ・ソーウイン アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イスレイク、ウエスト・ハンテイントン・ サークル・17502 (72)発明者 ダニエル・エス・レノ アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53144、 ケノーシヤ、トウエンテイフイフス・スト リート・4318 (72)発明者 アンソニー・アール・ハイト アメリカ合衆国、イリノイ・60085、パー ク・シテイ、グリーンリーフ・コート・ 4252、アパートメント・111 (72)発明者 アーサー・ジエイ・クーパー アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レイ ク・ビラ、ウエズリー・アベニユー・65

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 の化合物、又はその塩。
  2. 【請求項２】 式： 【化２】 〔式中、Ｒは、水素又は低級アルキルである〕の化合
    物、又はその塩。
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