JPH1095731A - 水酸基ラジカル消去剤 - Google Patents
水酸基ラジカル消去剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 式（１）；
【化１】(CH3)3N+(CH2)nCOO-
〔ｎ＝１〜５〕で表されるベタイン類、その酸付加塩又
はそのエステル塩を有効成分とする水酸基ラジカル消去
剤及び水酸基ラジカルに起因する疾患の治療剤。 【効果】 優れた水酸基ラジカル消去作用を有し、水酸
基ラジカルに起因する疾患、特に心疾患の治療に有用で
ある。
はそのエステル塩を有効成分とする水酸基ラジカル消去
剤及び水酸基ラジカルに起因する疾患の治療剤。 【効果】 優れた水酸基ラジカル消去作用を有し、水酸
基ラジカルに起因する疾患、特に心疾患の治療に有用で
ある。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた水酸基ラジ
カル消去作用を有する水酸基ラジカル消去剤及び水酸基
ラジカルに起因する疾患の治療剤に関する。
カル消去作用を有する水酸基ラジカル消去剤及び水酸基
ラジカルに起因する疾患の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近、活性酸素やフリーラジカルが生体
膜組織に障害を与え、これが心疾患、炎症、癌、虚血障
害等の種々の疾病の原因に関連することを示す多くの臨
床報告がある。
膜組織に障害を与え、これが心疾患、炎症、癌、虚血障
害等の種々の疾病の原因に関連することを示す多くの臨
床報告がある。
【０００３】生体内の活性酸素にはスーパーオキシドラ
ジカル（Ｏ2 -）、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）、水酸基ラジカ
ル（・ＯＨ）及び励起状態の一重項酸素（1Ｏ2）があ
る。生体内の活性酸素を消去する機構としては、比較的
寿命の長いスーパーオキシドラジカル（Ｏ2 -）、過酸化
水素（Ｈ2Ｏ2）は酵素によって消去され、その他の寿命
の短い活性酸素はアスコルビン酸等の低分子化合物によ
って消去されると考えられている。例えば赤血球内で生
成したスーパーオキシドラジカル（Ｏ2 -）はほとんどす
べてスーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）で消去
され、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）はカタラーゼやペルオキシ
ダーゼによって消去され、一重項酸素（1Ｏ2）はβ−カ
ロチンやトコフェロールによって消去される。
ジカル（Ｏ2 -）、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）、水酸基ラジカ
ル（・ＯＨ）及び励起状態の一重項酸素（1Ｏ2）があ
る。生体内の活性酸素を消去する機構としては、比較的
寿命の長いスーパーオキシドラジカル（Ｏ2 -）、過酸化
水素（Ｈ2Ｏ2）は酵素によって消去され、その他の寿命
の短い活性酸素はアスコルビン酸等の低分子化合物によ
って消去されると考えられている。例えば赤血球内で生
成したスーパーオキシドラジカル（Ｏ2 -）はほとんどす
べてスーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）で消去
され、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）はカタラーゼやペルオキシ
ダーゼによって消去され、一重項酸素（1Ｏ2）はβ−カ
ロチンやトコフェロールによって消去される。
【０００４】しかしながら、活性酸素のうち反応性が高
く、生物障害作用も最も大きいと考えられている水酸基
ラジカルを直接消去する低分子化合物については未だ開
発されていない。また、水酸基ラジカルはほとんど細胞
成分と拡散律速に近い速度で反応するためその寿命は短
かく、これを消去する特別の機構を生物自身では持つこ
とができないと考えられる。
く、生物障害作用も最も大きいと考えられている水酸基
ラジカルを直接消去する低分子化合物については未だ開
発されていない。また、水酸基ラジカルはほとんど細胞
成分と拡散律速に近い速度で反応するためその寿命は短
かく、これを消去する特別の機構を生物自身では持つこ
とができないと考えられる。
【０００５】生体内におけるこの水酸基ラジカルの生成
は、次の反応式：
は、次の反応式：
【０００６】
【化５】
【０００７】に示すような、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）とス
ーパーオキシドラジカル（Ｏ2 -）の反応によるものと考
えられている。すなわち、細胞質のミトコンドリアで呼
吸基質が酸化されるときには、基質の子が電子伝達系に
順序正しく受け渡され最後にチトクローム酸化酵素によ
って酸素分子がＯ2に渡され水（Ｈ2Ｏ）を生成する。ミ
トコンドリア中でＯ2分子４つの電子で還元されＯ2分子
が開裂し２分子のＨ2Ｏを生成する。この触媒作用の機
構についてはまだ完全に解明されておらず、起こりやす
い反応はＯ2の２電子還元によるＨ2Ｏ2の生成である。
Ｈ2Ｏ2はＯ2 -と反応して・ＯＨという反応性に富んだ活
性酸素を生成する。これに対し、スーパーオキシドラジ
カル（Ｏ2 -）の不均化を触媒するＳＯＤあるいはＳＯＤ
様活性物質の検討が種々行われていたが、安定性の面に
問題点を有する上、直接水酸基ラジカルを消去するもの
でない。水酸基ラジカルを直接消去するものとしては、
特開平３−１０１６２１号公報に記載のニコランジルを
有効成分とする水酸基ラジカル消去剤、特開平６−２２
７９７７号公報に記載のセサミン等を有効成分とする活
性酸素消去剤等が知られているが、いまだ製品化に成功
しているものはない。水酸基ラジカルによる心筋障害モ
デルに対しては、ラット摘出心臓を用いてＨ2Ｏ2を潅流
することにより誘発される、心機能及び心筋代謝障害の
モデルがある（アメリカン・ジャーナル・フィジオロジ
ー、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｖｏｌ ２６５ Ｎ
ｏ．５ Ｈ１４７８−１４８５（１９９３）。本モデル
においては、抗不整脈作用と膜安定化作用を有するリド
カインが、５０〜２００μＭで改善作用を示すことが報
告されている。
ーパーオキシドラジカル（Ｏ2 -）の反応によるものと考
えられている。すなわち、細胞質のミトコンドリアで呼
吸基質が酸化されるときには、基質の子が電子伝達系に
順序正しく受け渡され最後にチトクローム酸化酵素によ
って酸素分子がＯ2に渡され水（Ｈ2Ｏ）を生成する。ミ
トコンドリア中でＯ2分子４つの電子で還元されＯ2分子
が開裂し２分子のＨ2Ｏを生成する。この触媒作用の機
構についてはまだ完全に解明されておらず、起こりやす
い反応はＯ2の２電子還元によるＨ2Ｏ2の生成である。
Ｈ2Ｏ2はＯ2 -と反応して・ＯＨという反応性に富んだ活
性酸素を生成する。これに対し、スーパーオキシドラジ
カル（Ｏ2 -）の不均化を触媒するＳＯＤあるいはＳＯＤ
様活性物質の検討が種々行われていたが、安定性の面に
問題点を有する上、直接水酸基ラジカルを消去するもの
でない。水酸基ラジカルを直接消去するものとしては、
特開平３−１０１６２１号公報に記載のニコランジルを
有効成分とする水酸基ラジカル消去剤、特開平６−２２
７９７７号公報に記載のセサミン等を有効成分とする活
性酸素消去剤等が知られているが、いまだ製品化に成功
しているものはない。水酸基ラジカルによる心筋障害モ
デルに対しては、ラット摘出心臓を用いてＨ2Ｏ2を潅流
することにより誘発される、心機能及び心筋代謝障害の
モデルがある（アメリカン・ジャーナル・フィジオロジ
ー、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｖｏｌ ２６５ Ｎ
ｏ．５ Ｈ１４７８−１４８５（１９９３）。本モデル
においては、抗不整脈作用と膜安定化作用を有するリド
カインが、５０〜２００μＭで改善作用を示すことが報
告されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的は
水酸基ラジカルに対し直接的な消去作用を有する物質、
及び当該作用により種々の疾患を治療することのできる
医薬を提供することにある。
水酸基ラジカルに対し直接的な消去作用を有する物質、
及び当該作用により種々の疾患を治療することのできる
医薬を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の低
分子化合物についての水酸基ラジカル消去作用を検討し
た結果、ベタイン類、特に下記一般式（１）で表される
ベタイン類、その酸付加塩及びそのエステル塩が極めて
良好な水酸基ラジカル消去作用を有し、水酸基ラジカル
消去剤及び水酸基ラジカルに起因する疾患の治療剤とし
て有用であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
分子化合物についての水酸基ラジカル消去作用を検討し
た結果、ベタイン類、特に下記一般式（１）で表される
ベタイン類、その酸付加塩及びそのエステル塩が極めて
良好な水酸基ラジカル消去作用を有し、水酸基ラジカル
消去剤及び水酸基ラジカルに起因する疾患の治療剤とし
て有用であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【００１０】すなわち、本発明は一般式（１）：
【００１１】
【化６】(CH3)3N+(CH2)nCOO- （１）
【００１２】〔式中、ｎは１〜５の整数〕で表されるベ
タイン類、その酸付加塩又はそのエステル塩を有効成分
とする水酸基ラジカル消去剤及び水酸基ラジカルに起因
する疾患の治療剤に係るものである。
タイン類、その酸付加塩又はそのエステル塩を有効成分
とする水酸基ラジカル消去剤及び水酸基ラジカルに起因
する疾患の治療剤に係るものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】一般式（１）で表されるベタイン
類及びそのエステル塩は、例えば特公昭５１−３３８８
７号公報、特公昭５１−３６７３２号公報、特開昭６１
−６５８５０号公報、特開平１−１９０６５４号公報等
に記載の公知化合物である。特に、
類及びそのエステル塩は、例えば特公昭５１−３３８８
７号公報、特公昭５１−３６７３２号公報、特開昭６１
−６５８５０号公報、特開平１−１９０６５４号公報等
に記載の公知化合物である。特に、
【００１４】
【化７】(CH3)3N+CH2CH2CH2COO-
【００１５】で表されるγ−ブチロベタインはＬ−カル
ニチン欠乏症の治療剤（特公平４−２４３２５号公報参
照）、過酸化脂質阻害作用によるふけ防止剤及び頭髪化
粧料（特開平１−２７５５１６号公報参照）として有用
であることが知られている。また、そのメチルエステル
塩化物である塩化カルプロニウムは、局所血管拡張作用
による養毛料（特公昭６０−５６６８３号公報参照）、
副交感神経興奮作用による慢性胃炎、胃アトニー等の消
化管の機能低下による諸疾患の治療剤（特公昭５１−３
３８８７号公報参照）、皮脂分泌促進作用及び発汗促進
作用による皮膚疾患治療剤（特公昭６１−３０６４４号
公報参照）として有用であることが知られている。
ニチン欠乏症の治療剤（特公平４−２４３２５号公報参
照）、過酸化脂質阻害作用によるふけ防止剤及び頭髪化
粧料（特開平１−２７５５１６号公報参照）として有用
であることが知られている。また、そのメチルエステル
塩化物である塩化カルプロニウムは、局所血管拡張作用
による養毛料（特公昭６０−５６６８３号公報参照）、
副交感神経興奮作用による慢性胃炎、胃アトニー等の消
化管の機能低下による諸疾患の治療剤（特公昭５１−３
３８８７号公報参照）、皮脂分泌促進作用及び発汗促進
作用による皮膚疾患治療剤（特公昭６１−３０６４４号
公報参照）として有用であることが知られている。
【００１６】しかしながら、これらのベタイン類及びそ
のエステル塩が水酸基ラジカルの消去作用を有し、水酸
基ラジカル消去剤として有用であることは全く知られて
いなかった。
のエステル塩が水酸基ラジカルの消去作用を有し、水酸
基ラジカル消去剤として有用であることは全く知られて
いなかった。
【００１７】一般式（１）で表されるベタイン類の酸付
加塩としては、薬学的に許容できる塩であれば無機酸又
は有機酸との塩の何れでもよく、無機酸としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素
酸、硝酸、硫酸、四フッ化ホウ素酸、過塩素酸、リン
酸、メタリン酸等が例示できる。有機酸としては、例え
ばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベン
ゼンスルホン酸、ピクリルスルホン酸、カンファースル
ホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸等の有機スル
ホン酸又は酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、フマール
酸、酒石酸、ステアリン酸、クエン酸、乳酸、マレイン
酸、オレイン酸、マロン酸、安息香酸、アスコルビン
酸、グリチルリチン酸、ニコチン酸等が例示できる。こ
れらの酸付加塩のうち好ましくはハロゲン化水素酸又は
トルエンスルホン酸との塩が挙げられ、より好ましい酸
付加塩は塩酸塩である。
加塩としては、薬学的に許容できる塩であれば無機酸又
は有機酸との塩の何れでもよく、無機酸としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素
酸、硝酸、硫酸、四フッ化ホウ素酸、過塩素酸、リン
酸、メタリン酸等が例示できる。有機酸としては、例え
ばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベン
ゼンスルホン酸、ピクリルスルホン酸、カンファースル
ホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸等の有機スル
ホン酸又は酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、フマール
酸、酒石酸、ステアリン酸、クエン酸、乳酸、マレイン
酸、オレイン酸、マロン酸、安息香酸、アスコルビン
酸、グリチルリチン酸、ニコチン酸等が例示できる。こ
れらの酸付加塩のうち好ましくはハロゲン化水素酸又は
トルエンスルホン酸との塩が挙げられ、より好ましい酸
付加塩は塩酸塩である。
【００１８】本発明におけるベタイン類のエステル塩と
しては以下の一般式（１ａ）、
しては以下の一般式（１ａ）、
【００１９】
【化８】
【００２０】〔式中、ｎは前記に同じ。Ｙはカルボキシ
ル基の保護基であり、Ｘは酸残基を示す〕で表されるも
のが挙げられる。
ル基の保護基であり、Ｘは酸残基を示す〕で表されるも
のが挙げられる。
【００２１】一般式（１ａ）においてＹで示されるカル
ボキシル基の保護基としては所望により簡便な化学的処
理（例えば加水分解、還元、酸分解等）によりあるいは
投与後生体内で容易に脱離しうるものならいずれでもよ
く、特公昭５１−３３８８７号公報、特公昭５１−３６
７３２号公報、特開昭６１−６５８５０号公報、特開平
１−１９０６５４号公報等に記載の保護基が挙げられ
る。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル
等の炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状の低級アルキ
ル基；２−ヨードエチル、２，２−ジブロモエチル、
２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリブロ
モエチル等のハロゲノ低級アルキル基；ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル等のアラルキル基；フェニル、ｐ−ニトロフェニ
ル、トリル、ナフチル等の置換基を有していてもよい芳
香族残基等が挙げられる。より好ましいカルボキシル基
の保護基としては低級アルキル基であり、更に好ましく
はメチル基である。
ボキシル基の保護基としては所望により簡便な化学的処
理（例えば加水分解、還元、酸分解等）によりあるいは
投与後生体内で容易に脱離しうるものならいずれでもよ
く、特公昭５１−３３８８７号公報、特公昭５１−３６
７３２号公報、特開昭６１−６５８５０号公報、特開平
１−１９０６５４号公報等に記載の保護基が挙げられ
る。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル
等の炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状の低級アルキ
ル基；２−ヨードエチル、２，２−ジブロモエチル、
２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリブロ
モエチル等のハロゲノ低級アルキル基；ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル等のアラルキル基；フェニル、ｐ−ニトロフェニ
ル、トリル、ナフチル等の置換基を有していてもよい芳
香族残基等が挙げられる。より好ましいカルボキシル基
の保護基としては低級アルキル基であり、更に好ましく
はメチル基である。
【００２２】Ｘで示される酸残基としては、薬学的に許
容できるものであれば無機酸残基又は有機酸残基の何れ
でもよく、無機酸残基としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸残基、硝酸、硫
酸、四フッ化ホウ素酸、過塩素酸、リン酸、メタリン酸
等の酸残基が例示でき、有機酸残基としては、例えばメ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼン
スルホン酸、ピクリルスルホン酸、カンファースルホン
酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸等の有機スルホン
酸残基、又は酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、フマール
酸、酒石酸、ステアリン酸、クエン酸、乳酸、マレイン
酸、オレイン酸、マロン酸、安息香酸、アスコルビン
酸、グリチルリチン酸、ニコチン酸等の酸残基が例示で
きる。これらの酸残基のうち好ましくはハロゲン化水素
酸又はトルエンスルホン酸の酸残基が挙げられ、より好
ましくは塩酸の酸残基である。
容できるものであれば無機酸残基又は有機酸残基の何れ
でもよく、無機酸残基としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸残基、硝酸、硫
酸、四フッ化ホウ素酸、過塩素酸、リン酸、メタリン酸
等の酸残基が例示でき、有機酸残基としては、例えばメ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼン
スルホン酸、ピクリルスルホン酸、カンファースルホン
酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸等の有機スルホン
酸残基、又は酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、フマール
酸、酒石酸、ステアリン酸、クエン酸、乳酸、マレイン
酸、オレイン酸、マロン酸、安息香酸、アスコルビン
酸、グリチルリチン酸、ニコチン酸等の酸残基が例示で
きる。これらの酸残基のうち好ましくはハロゲン化水素
酸又はトルエンスルホン酸の酸残基が挙げられ、より好
ましくは塩酸の酸残基である。
【００２３】一般式（１）の好ましい化合物としては、
グリシンベタイン、アラニンベタイン、γ−ブチロベタ
イン等のｎが１〜３である化合物、その酸付加塩及びそ
の低級アルキルエステル塩であり、より好ましくは、γ
−ブチロベタイン、その酸付加塩及びそのメチルエステ
ル塩である。その中でもγ−ブチロベタイン、その塩酸
塩及びそのメチルエステル塩化物（塩化カルプロニウ
ム）が特に好ましい。
グリシンベタイン、アラニンベタイン、γ−ブチロベタ
イン等のｎが１〜３である化合物、その酸付加塩及びそ
の低級アルキルエステル塩であり、より好ましくは、γ
−ブチロベタイン、その酸付加塩及びそのメチルエステ
ル塩である。その中でもγ−ブチロベタイン、その塩酸
塩及びそのメチルエステル塩化物（塩化カルプロニウ
ム）が特に好ましい。
【００２４】一般式（１）で表される化合物は、例えば
特公昭５１−３３８８７号公報、特公昭５１−３６７３
２号公報、特公昭５９−４５６６８号公報、特開昭６１
−６５８５０号公報、特公平４−６６８５９号公報、米
国特許第４８０６２８２号公報等に記載の公知の方法に
より製造される。
特公昭５１−３３８８７号公報、特公昭５１−３６７３
２号公報、特公昭５９−４５６６８号公報、特開昭６１
−６５８５０号公報、特公平４−６６８５９号公報、米
国特許第４８０６２８２号公報等に記載の公知の方法に
より製造される。
【００２５】本発明に係る水酸基ラジカル消去剤及び水
酸基ラジカルに起因する疾患の治療剤（以下、単に「本
発明製剤」ということがある）は経口、非経口的にヒト
を含む哺乳動物に投与することができる。本発明製剤の
投与単位形態は特に限定されず、予防又は治療の目的に
応じて各種の薬学的投与形態を採用可能であり、該形態
としては経口剤、注射剤、坐剤、外用剤（例えば、パッ
プ剤等の貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション
等）、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。
酸基ラジカルに起因する疾患の治療剤（以下、単に「本
発明製剤」ということがある）は経口、非経口的にヒト
を含む哺乳動物に投与することができる。本発明製剤の
投与単位形態は特に限定されず、予防又は治療の目的に
応じて各種の薬学的投与形態を採用可能であり、該形態
としては経口剤、注射剤、坐剤、外用剤（例えば、パッ
プ剤等の貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション
等）、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。
【００２６】本発明における水酸基ラジカルの起因する
疾患としては、例えば心疾患（心不全、狭心症、心肥
大、虚血性再潅流障害、経皮的冠動脈形成術後の障害等
を含む）、癌、放射線障害、炎症、リュウマチ、白内
障、制癌剤の副作用により生じた疾患及び腎臓障害等が
挙げられ、本発明はその中でも特に心疾患の治療剤とし
て有用である。
疾患としては、例えば心疾患（心不全、狭心症、心肥
大、虚血性再潅流障害、経皮的冠動脈形成術後の障害等
を含む）、癌、放射線障害、炎症、リュウマチ、白内
障、制癌剤の副作用により生じた疾患及び腎臓障害等が
挙げられ、本発明はその中でも特に心疾患の治療剤とし
て有用である。
【００２７】本発明製剤は、任意慣用の製剤用担体或い
は賦形剤を通常用いられる方法により配合された組成物
として調製され、使用に供せられる。更に具体的に述べ
れば、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等
の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、
白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭
酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の
賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、
ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメ
チルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、ハ
イドロキシプロピルスターチ、セラック、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、リン酸カルシウム、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白
糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊
抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿
剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイ
ド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、
ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤；白糖、
橙皮、クエン酸、酒石酸等の矯味剤等を使用できる。更
に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖
衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティン
グ錠、二重錠、多層錠等とすることができる。カプセル
剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチン
カプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
は賦形剤を通常用いられる方法により配合された組成物
として調製され、使用に供せられる。更に具体的に述べ
れば、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等
の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、
白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭
酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の
賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、
ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメ
チルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロース、ハ
イドロキシプロピルスターチ、セラック、メチルセルロ
ース、エチルセルロース、リン酸カルシウム、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白
糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊
抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿
剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイ
ド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、
ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤；白糖、
橙皮、クエン酸、酒石酸等の矯味剤等を使用できる。更
に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖
衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティン
グ錠、二重錠、多層錠等とすることができる。カプセル
剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチン
カプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００２８】経口投与用の液体製剤は水性又は油性の懸
濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤等であり、矯味
剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により調
製される。この場合の矯味剤としては上記に挙げられた
ものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、
安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン
等が挙げられる。
濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤等であり、矯味
剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により調
製される。この場合の矯味剤としては上記に挙げられた
ものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、
安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン
等が挙げられる。
【００２９】注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液或い
は用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であってよ
く、調製する場合はpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張
化剤、希釈剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により調製
される。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としてはクエン
酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が
挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、
ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられ
る。希釈剤としては例えば水、乳酸水溶液、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウ
ム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げら
れる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカ
イン等が挙げられる。
は用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であってよ
く、調製する場合はpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張
化剤、希釈剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により調製
される。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としてはクエン
酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が
挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、
ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられ
る。希釈剤としては例えば水、乳酸水溶液、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウ
ム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げら
れる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカ
イン等が挙げられる。
【００３０】坐剤を調製する場合は、担体として例えば
ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を、更に必要に応じてツイーン（登録商標）のような
界面活性剤等を使用することができる。
ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を、更に必要に応じてツイーン（登録商標）のような
界面活性剤等を使用することができる。
【００３１】軟膏剤（ペースト、クリーム、ゲルなど）
の形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定化
剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合される。基剤
としては流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロ
ウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げ
られる。保存剤としてはパラオキシ安息香酸メチル、パ
ラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル
等が挙げられる。
の形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定化
剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合される。基剤
としては流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロ
ウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げ
られる。保存剤としてはパラオキシ安息香酸メチル、パ
ラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル
等が挙げられる。
【００３２】貼付剤の形態に調製する場合は、通常の支
持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法に
より塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学
繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチ
レン、ポリウレタン等のフィフルム或いは発泡体シート
が適当である。
持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法に
より塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学
繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチ
レン、ポリウレタン等のフィフルム或いは発泡体シート
が適当である。
【００３３】更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品、例えば
抗癌剤、抗炎症剤、心疾患治療剤等を配合してもよい。
保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品、例えば
抗癌剤、抗炎症剤、心疾患治療剤等を配合してもよい。
【００３４】本発明製剤の投与方法は特に限定されず、
各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の
症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒及びカプセル剤は経口
投与される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して動脈
内投与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、
口腔用粘膜等に塗布される。貼付剤は皮膚に貼付され
る。点鼻剤は鼻腔内に、点眼剤は眼局所に投与される。
各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の
症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒及びカプセル剤は経口
投与される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して動脈
内投与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、
口腔用粘膜等に塗布される。貼付剤は皮膚に貼付され
る。点鼻剤は鼻腔内に、点眼剤は眼局所に投与される。
【００３５】本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、
患者の年齢、性別その他の条件、症状の程度等により適
宜選択できるが、一般的に有効成分の１日投与量は１〜
１０００mg／kg体重、好ましくは５〜３００mg／kg体重
である。これら本発明製剤は１日に１回又は２〜４回程
度に分けて投与することができる。
患者の年齢、性別その他の条件、症状の程度等により適
宜選択できるが、一般的に有効成分の１日投与量は１〜
１０００mg／kg体重、好ましくは５〜３００mg／kg体重
である。これら本発明製剤は１日に１回又は２〜４回程
度に分けて投与することができる。
【００３６】
【実施例】以下、本発明を実施例により説明するが、本
発明はこれらにより制限されるものではない。
発明はこれらにより制限されるものではない。
【００３７】試験例（水酸基ラジカルによる心筋代謝障
害改善試験） １．使用薬物 被検化合物として、γ−ブチロベタイン塩酸塩（アルド
リッチ ケミカル社製）を用いた。
害改善試験） １．使用薬物 被検化合物として、γ−ブチロベタイン塩酸塩（アルド
リッチ ケミカル社製）を用いた。
【００３８】２．実験方法及び結果 「アメリカン ジャーナル オブ フィジオロジー（Ａ
ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．），Ｖｏｌ．２６５，Ｎｏ．
５，Ｈ１４７８−１４８５（１９９３）」記載の方法を
参考にして実験を行った。即ち、９〜１０週齢のラット
の心臓を摘出し、ランゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒ
ｆｆ）法により、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2 混合ガスで飽和
された（１１８mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、１．
２mMＫＨ2ＰＯ4、１．２mM ＭｇＳＯ4、２．５mM Ｃ
ａＣｌ2、２５mM ＮａＨＣＯ 3、１１mM グルコースか
らなる）クレブス−ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ）重炭酸緩衝液を用い、３７℃で潅流し
た。潅流は、最初８０cmＨ2Ｏで１０分間定圧潅流した
後に、マイクロチューブポンプを使用して１０ml／分の
定流量潅流とした。心拍数は、電気刺激装置を用いて３
００回／分でペーシングを行い、実験中は一定に保っ
た。心機能の指標として、左心室内の収縮期圧及び拡張
期圧を測定し、下記式より左心室内発生圧を算出した。
ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．），Ｖｏｌ．２６５，Ｎｏ．
５，Ｈ１４７８−１４８５（１９９３）」記載の方法を
参考にして実験を行った。即ち、９〜１０週齢のラット
の心臓を摘出し、ランゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒ
ｆｆ）法により、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2 混合ガスで飽和
された（１１８mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、１．
２mMＫＨ2ＰＯ4、１．２mM ＭｇＳＯ4、２．５mM Ｃ
ａＣｌ2、２５mM ＮａＨＣＯ 3、１１mM グルコースか
らなる）クレブス−ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ）重炭酸緩衝液を用い、３７℃で潅流し
た。潅流は、最初８０cmＨ2Ｏで１０分間定圧潅流した
後に、マイクロチューブポンプを使用して１０ml／分の
定流量潅流とした。心拍数は、電気刺激装置を用いて３
００回／分でペーシングを行い、実験中は一定に保っ
た。心機能の指標として、左心室内の収縮期圧及び拡張
期圧を測定し、下記式より左心室内発生圧を算出した。
【００３９】左心室内発生圧＝左心室内収縮期圧−左心
室内拡張期圧
室内拡張期圧
【００４０】また、エネルギー代謝の指標として、実験
終了後に心筋内のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）含量を
測定した。まず、対照群として緩衝液で潅流した２分後
から６００μＭ過酸化水素水を３分間投与し、左心室内
発生圧及び心筋内のＡＴＰ含量を測定した。これより、
水酸基ラジカルの発生による左心室内発生圧の持続的低
下及び心筋内ＡＴＰ含量の低下がみられた。次に、被検
化合物を含む緩衝液で潅流した２分後から６００μＭ過
酸化水素水を３分間投与して同様のパラメータを測定し
た。結果を表１に示す。
終了後に心筋内のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）含量を
測定した。まず、対照群として緩衝液で潅流した２分後
から６００μＭ過酸化水素水を３分間投与し、左心室内
発生圧及び心筋内のＡＴＰ含量を測定した。これより、
水酸基ラジカルの発生による左心室内発生圧の持続的低
下及び心筋内ＡＴＰ含量の低下がみられた。次に、被検
化合物を含む緩衝液で潅流した２分後から６００μＭ過
酸化水素水を３分間投与して同様のパラメータを測定し
た。結果を表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】上記結果よりγ−ブチロベタインは、水酸
基ラジカルにより低下した左心室内の発生圧を有意に改
善し、ＡＴＰ含量の増加作用を示し、心筋代謝障害を有
意に改善した。
基ラジカルにより低下した左心室内の発生圧を有意に改
善し、ＡＴＰ含量の増加作用を示し、心筋代謝障害を有
意に改善した。
【００４３】
【表２】 製剤例１ 錠剤 グリシンベタイン塩酸塩 １００mg 微結晶セルロース ５０mg ハイドロキシプロピルセルロース ２０mg 乳糖 ４７mg タルク ２mg ステアリン酸マグネシウム １mg 上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２２０mgの錠
剤を調製した。
剤を調製した。
【００４４】
【表３】 製剤例２ 顆粒剤 アラニンベタイン塩酸塩 ２００mg 乳糖 ４００mg トウモロコシデンプン ３７０mg ハイドロキシプロピルメチルセルロース ３０mg 上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００mgの
顆粒剤を調製した。
顆粒剤を調製した。
【００４５】
【表４】 製剤例３ カプセル剤 γ−ブチロベタイン塩酸塩 ５０mg 乳糖 ５０mg トウモロコシデンプン ５０mg 微結晶セルロース ９４mg ステアリン酸マグネシウム １mg 上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり２４５
mgのカプセル剤を調製した。
mgのカプセル剤を調製した。
【００４６】
【表５】 製剤例４ 注射剤 塩化カルプロニウム ７０mg 塩化ナトリウム ３mg 注射用蒸留水 適 量 １アンプル当たり２ml 上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
【００４７】
【表６】 製剤例５ シロップ剤 γ−ブチロベタイン塩酸塩 ５００mg 精製白糖 ６０mg パラヒドロキシ安息香酸エチル ５mg パラヒドロキシ安息香酸ブチル ５mg 香料 適 量 着色料 適 量 精製水 適 量 上記配合割合で、常法に従い、１００mlのシロップ剤を
調製した。
調製した。
【００４８】
【表７】 製剤例６ 坐剤 塩化カルプロニウム １００mg ウィテップゾールＷ−３５ １４００mg （登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの 飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセラ イド混合物、ダイナマイトノーベル社製） 上記配合割合で、常法に従い、１個当たり１５００mgの
坐剤を調製した。
坐剤を調製した。
【００４９】
【発明の効果】本発明の水酸基ラジカル消去剤は、優れ
た水酸基ラジカル消去作用を有し、水酸基ラジカルに起
因する疾患、特に心疾患の治療に有用である。
た水酸基ラジカル消去作用を有し、水酸基ラジカルに起
因する疾患、特に心疾患の治療に有用である。
フロントページの続き (72)発明者 イヴァルス ヤノヴィッチ カルヴィンシ ュ ラトヴィア エル ブイ−2169，サラスピ ルス，ミエラ，17−８ (72)発明者 マリス マルゲロヴィッチ ヴェヴェリス ラトヴィア エル ブイ−1094，リガ，ヴ ェヤヴァス，10／２−20 (72)発明者 安孫子 保 北海道旭川市神楽岡八条５丁目３番地 (72)発明者 田島 清孝 徳島県徳島市八万町内浜154−４
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】(CH3)3N+(CH2)nCOO- （１） 〔式中、ｎは１〜５の整数〕で表されるベタイン類、そ
の酸付加塩又はそのエステル塩を有効成分とする水酸基
ラジカル消去剤。 - 【請求項２】 一般式（１）で表されるベタイン類のエ
ステル塩が、次の一般式（１ａ）： 【化２】 〔式中、ｎは前記に同じ。Ｙはカルボキシル基の保護基
であり、Ｘは酸残基を示す〕で表されるベタイン類のエ
ステル塩である請求項１記載の水酸基ラジカル消去剤。 - 【請求項３】 有効成分が、一般式（１）中、ｎが１〜
３の整数である化合物、その酸付加塩又はその低級アル
キルエステル塩である請求項１記載の水酸基ラジカル消
去剤。 - 【請求項４】 有効成分が、γ−ブチロベタイン、その
酸付加塩又はそのメチルエステル塩である請求項１記載
の水酸基ラジカル消去剤。 - 【請求項５】 一般式（１）： 【化３】(CH3)3N+(CH2)nCOO- （１） 〔式中、ｎは１〜５の整数〕で表されるベタイン類、そ
の酸付加塩又はそのエステル塩を有効成分とする水酸基
ラジカルに起因する疾患の治療剤。 - 【請求項６】 一般式（１）で表されるベタイン類のエ
ステル塩が、次の一般式（１ａ）： 【化４】 〔式中、ｎは前記に同じ。Ｙはカルボキシル基の保護基
であり、Ｘは酸残基を示す〕で表されるベタイン類のエ
ステル塩である請求項５記載の水酸基ラジカルに起因す
る疾患の治療剤。 - 【請求項７】 有効成分が、一般式（１）中、ｎが１〜
３の整数である化合物、その酸付加塩又はその低級アル
キルエステル塩である請求項５記載の水酸基ラジカルに
起因する疾患の治療剤。 - 【請求項８】 有効成分が、γ−ブチロベタイン、その
酸付加塩又はそのメチルエステル塩である請求項５記載
の水酸基ラジカルに起因する疾患の治療剤。 - 【請求項９】 水酸基ラジカルに起因する疾患が、心疾
患である請求項５〜８記載のいずれかの項記載の水酸基
ラジカルに起因する疾患の治療剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07188909A JP3119430B2 (ja) | 1995-07-25 | 1995-07-25 | 水酸基ラジカル消去剤 |
| US08/809,618 US5965615A (en) | 1995-07-25 | 1996-07-23 | Hydroxyl radical scavenger |
| EP96924193A EP0781554A4 (en) | 1995-07-25 | 1996-07-23 | HYDROXYL RADIAL TRAP |
| PCT/JP1996/002057 WO1997004767A1 (fr) | 1995-07-25 | 1996-07-23 | Piegeur de radicaux hydroxyles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07188909A JP3119430B2 (ja) | 1995-07-25 | 1995-07-25 | 水酸基ラジカル消去剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1095731A true JPH1095731A (ja) | 1998-04-14 |
| JP3119430B2 JP3119430B2 (ja) | 2000-12-18 |
Family
ID=16232017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07188909A Expired - Fee Related JP3119430B2 (ja) | 1995-07-25 | 1995-07-25 | 水酸基ラジカル消去剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965615A (ja) |
| EP (1) | EP0781554A4 (ja) |
| JP (1) | JP3119430B2 (ja) |
| WO (1) | WO1997004767A1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002512190A (ja) * | 1998-04-22 | 2002-04-23 | クリンゲ・ファルマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ビタミンｐｐ化合物の使用 |
| JP2003516348A (ja) * | 1999-12-09 | 2003-05-13 | ローヌ−プーラン・ローラー・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | がん治療のための細胞増殖抑制剤及び電子受容体を含有する医薬製剤 |
| JP2013508342A (ja) * | 2009-10-22 | 2013-03-07 | グリンデクス，ア ジョイント ストック カンパニー | ４−［エチル（ジメチル）アンモニオ］ブタノアートの、心血管疾患の治療における利用方法 |
| JP2014523403A (ja) * | 2011-04-27 | 2014-09-11 | グリンデクス，ア ジョイント ストック カンパニー | 心血管疾患の治療における３−カルボキシ−ｎ−エチル−ｎ，ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウム塩の使用 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI111796B (fi) | 1997-05-28 | 2003-09-30 | Finnfeeds Finland Oy | Kiinteä betaiinituote, menetelmä sen valmistamiseksi, ja sen käyttö |
| AUPO821097A0 (en) * | 1997-07-25 | 1997-08-14 | Cultor Ltd. | A prophylactic |
| US7608640B2 (en) | 1999-03-02 | 2009-10-27 | Jallal Messadek | Glycine betaine and its use |
| BE1012495A3 (fr) * | 1999-03-02 | 2000-11-07 | Messadek Jallal | La glycine-betaine pour son usage antithrombotique. |
| DE19956772A1 (de) * | 1999-11-25 | 2001-06-07 | Basf Ag | Verwendung von y-Butyrobetain Salzen zur Herstellung von Zubereitungen für die menschliche und tierische Ernährung |
| FI114538B (fi) * | 2001-01-12 | 2004-11-15 | Finnfeeds Finland Ltd | Glysiinibetaiinin käyttö verenpainetta alentavan tuotteen valmistukseen |
| BE1015608A6 (fr) | 2003-07-15 | 2005-06-07 | Messadek Jallal | Traitement des arterites. |
| WO2006050581A2 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Jallal Messadek | Betaine as agent against arthropod - or mosquito -borne diseases |
| WO2006086856A1 (en) | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Messadek, Jallal | Combination therapeutic compositions and method of use |
| ATE540690T1 (de) | 2005-04-27 | 2012-01-15 | Jallal Messadek | Insulinkombinationen |
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