JPH0570638B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアスパルテームすなわちα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル
の新規な合成法に関する。アスパルテームは甘蔗
糖および甜菜糖のような甘味性質を有し、そして
米国特許第3492131号公報に記載されるように食
品および飲料の甘味剤として使用される。

アスパルテームはジペプチドであり、そして一
方のアミノ酸の活性化されたカルボキシル基とも
う一方のアミノ酸のアミノ基との間のアミド結合
により形成される。活性化は縮合の速度および収
率を増大させるために必要である。所望の純粋な
ペプチドを得るにはペプチド結合形成に包含され
ない他のすべての官能基の保護を必要とする。終
りに保護基を除去する。

アスパルテームはＮ−保護されたＬ−アスパラ
ギン酸無水物とＬ−フエニルアラニンメチルエス
テルとの反応により調製されうる。それによりＮ
−保護されたα−Ｌ−アスパルチル−およびβ−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチル
エステルの混合物が得られ、このものはその化合
物のＮ−保護基除去とそれに続く２種類の異性体
の分離を必要とする。

Ｎ−保護基はベンジルオキシカルボニルおよび
ホルミル基のようなペプチド化学に使用される通
常のＮ−保護基である。これらＮ−保護基を除去
するための反応は、ジケトピペラジンのような望
ましからぬ副生物の形成と同時にペプチド結合の
解裂が起るために複雑であることは非常によく知
られている。

通常用いられる既知方法により実施されるＮ−
保護基除去反応は強酸の存在下（米国特許第
4071511号公報参照）またはヒドロキシルアミン
の存在下（米国特許第4021418号公報参照）に遂
行される。これらの方法は工業的見地からみて適
当であると考えられているが、低収率、高価な試
薬、β−カルボキシ基のエステル化およびエステ
ルまたはペプチド結合の加水分解のようないくつ
かの欠点が指摘されている。さらに、かくして得
られた生成物は相当量の副生物と混合されていて
純粋ではない。

それ故続いて生成物の精製を必要とし、従つて
製造原価の増大をきたす。

その上α−およびβ−異性体がアスパルテーム
の製造過程中に形成されることが知られており、
β−異性体は甘味性質を有しないのでα−および
β−異性体を分離するためにもう一つの工程が必
要である。それにより製造原価がさらに増大する
ことになる。

今や予想外なことに、前記した欠点を示さない
新規でかつ非常に簡単な方法が見出された。

本発明によれば、そのアスパルチル部分のアミ
ノ基がホルミル基で保護されたＬ−アスパルチル
−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルからＮ−
ホルミル基を除去し、同時に所望のα−異性体を
β−異性体から分離しうる方法が提供される。

より詳細には、本発明はＮ−ホルミル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物とＬ−フエニルアラニンメチ
ルエステルとの縮合により得られるＮ−ホルミル
−α−アスパルチル−および−β−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルを含
有する反応混合物に燐酸および低級アルキルアル
コールを添加することを特徴とするアスパルテー
ムの製造法を提供するものである。生成する脱ホ
ルミル化された異性体化合物の一方のみ、すなわ
ちα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステルが難溶性の燐酸塩として沈殿す
る。

自然に分離されたα−異性体の燐酸塩を過に
より集めそして塩基で処理することにより遊離の
アスパルテームに変換する。

ホルミル基を縮合混合物中において直接除去す
るとＮ−ホルミルアスパルテームの単離が省略で
きそして製造原価が減少される。

α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステルの工業的製法は本発明によりさら
に簡略化される、すなわち保護基除去の完結後と
に反応混合物からアスパルテーム燐酸塩のみが結
晶化するので、縮合で形成されるβ−異性体から
所望のペプチドを分離するための特別な工程が不
必要である。

本発明方法による穏和な酸性加水分解によりペ
プチド結合の解裂が阻止されそしてエステルから
のアルコール部分の除去または遊離のβ−カルボ
キシル基のエステル化が回避される。

終りに、本発明において使用される条件により
望ましからぬ副生物であるジケトピペラジンの生
成が回避される。実験条件に関しては、Ｎ−脱ホ
ルミル化が直接実施される縮合混合物は有機溶媒
および有機酸、好ましくは酢酸エチルまたはジク
ロロエタンと酢酸とで構成される。

本発明方法で使用される燐酸は50〜99％、好ま
しくは85％の水中濃度％を有しうる。

使用すべき燐酸は脱ホルミル化すべきＮ−ホル
ミルアスパルテーム１モル当り1.2〜５モルの量
で使用される。

反応混合物に燐酸と共に添加されるアルコール
に関して説明すれば、このものは１〜４個の炭素
原子を有しそして好ましくはメチルアルコールで
ある。脱ホルミル化は室温ないし60℃の温度で４
〜12時間実施される。

反応完結後反応混合物を冷却することにより反
応生成物混合物から所望の純粋な化合物をその燐
酸塩として集める。

かくして得られたアスパルテーム燐酸塩は水性
溶媒中の炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまた
はアンモニアのような塩基を使用して燐酸塩を中
和することにより遊離のアスパルテームに変換さ
れる。

本発明はアスパルテームの商業上非常に有用な
製造法を提供するものである。何故なら、本発明
によれば所望の純粋なペプチドがＮ−ホルミルア
スパルテームの単離およびα−異性体とβ−異性
体との分離なる２種類の工程を除外して製造で
き、慣用の従来方法で達成されるより高い単離収
率をもたらすからである。

以下の例により本発明をさらに説明する。

例 １ ジクロロエタン160mlおよび酢酸40ml中のＮ−
ホルミル−α，β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエ
ニルアラニンメチルエステル（α／β−異性体比
８：２）100ｇの溶液にメチルアルコール360mlお
よび85％燐酸水溶液35.2mlを室温で添加した。

この混合物を40℃で８時間加熱しそして次に冷
却した。

晶出したα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラニンメチルエステル燐酸塩を過により集め
そして乾燥した。収率85％（Ｎ−ホルミルアスパ
ルテーム基準）。

例 ２ α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステル燐酸塩51ｇを水300ml中に溶解さ
せた。生ずる溶液を20％NaOH水溶液でPH5.2に
調整し、室温で１時間攪拌し、冷却しそして沈殿
した遊離のアスパルテームを過により集めた。
純粋な化合物27.9ｇが73％の収率で得られた。融
点233〜235℃（分解）、〔α〕²² _D＝＋33.2（ｃ＝１、
酢酸）。

例 ３ 酢酸エチル380mlおよび酢酸40ml中のＮ−ホル
ミル−α，β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラニンメチルエステル（α／β−異性体比８：
２）100ｇの溶液にメチルアルコール400mlおよび
85％燐酸水溶液70.4mlを加えた。

例１におけると同様に操作すると、アスパルテ
ーム燐酸塩が90％の収率で得られた。

例 ４ 例１におけると同様に操作するが、85％燐酸に
代えて99％燐酸を使用してアスパルテーム燐酸塩
を75％の収率で得た。

例 ５ 例１におけると同様に操作するが、85％燐酸に
代えて50％燐酸を使用してアスパルテーム燐酸塩
を65％の収率で得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と
   Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルとの縮合に
   より得られしかも酢酸エチルまたはジクロロエタ
   ン中に溶解されそして酢酸の存在下にあるＮ−ホ
   ルミル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
   ンメチルエステルのα−およびβ−異性体の粗製
   混合物を、水中で50〜99％の濃度のそして脱ホル
   ミル化すべきＮ−保護されたアスパルテーム１モ
   ル当り1.2〜５モルの量の燐酸およびC₁〜C₄アル
   キルアルコールと室温ないし60℃で４〜12時間接
   触させて難溶性のアスパルテーム燐酸塩となし、
   これを濾過により集め、水に溶解させそして次に
   無機塩基を用いて中和して所望の純粋な遊離のア
   スパルテームを約73〜90％の収量で得ることを特
   徴とする、Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエ
   ニルアラニン１−メチルエステル（アスパルテー
   ム）の製法。