JPH11209334A - 置換グアニジン誘導体の製法 - Google Patents

置換グアニジン誘導体の製法

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JPH11209334A
JPH11209334A JP10312195A JP31219598A JPH11209334A JP H11209334 A JPH11209334 A JP H11209334A JP 10312195 A JP10312195 A JP 10312195A JP 31219598 A JP31219598 A JP 31219598A JP H11209334 A JPH11209334 A JP H11209334A
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グラインドル トーマス
Guenter Dr Scherr
シェアー ギュンター
Rolf Schneider
シュナイダー ロルフ
Klaus Dr Mundinger
ムンディンガー クラウス
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 置換グアニジン誘導体の製法 【解決手段】 下記式Ｉの置換グアニジン誘導体を製造
するために、ａ）カルシウムシアナミドと式Ｒ１０−Ｏ
Ｈのアルコールとを反応させて下記式ＩＩのイソ尿素誘
導体にし、ｂ）置換イソ尿素と下記式ＩＩＩの１級又は
２級アミンと反応させる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カルシウムシアナ
ミドとアルコールとの反応によりイソ尿素誘導体にし、
これと１級又は２級アミンとを反応させて置換グアニジ
ニウム化合物にすることによる置換グアニジニウム化合
物の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】置換グアニジニウム化合物は、自然界に
広く分布している。この物質群の重要な代表は、例えば
アミノ酸、例えばアルギニン及びクレアチンである。更
に、置換グアニジニウム化合物は立体的に障害された塩
基、殺菌剤及び錯体リガンドとして公知である。しかし
ながら、このタイプの多くの化合物は、高い製造コスト
に基づき、その工業的使用性が著しく制限されている。
【０００３】生物学的に活性のグアニジン誘導体の例
は、食品及び医薬品分野での栄養補給のための「細胞の
エネルギー担体」として使用されるクレアチンである。
【０００４】クレアチンの製造は、例えばＥＰ−Ａ−０
７５４６７９及びそこに引用されている文献中に記載さ
れており、この際、単に、７０％の最大収率が得られる
だけである。
【０００５】前記のグアニジニウム化合物の合成の欠点
は、純粋なシアナミドの水溶液の使用である。この溶液
は、非常に高価であり、シアナミドの不安定性に基づ
き、一般には広範には入手可能ではない。
【０００６】Ｒ．Ｂ．フェアリング（Fearing）及び
Ｓ．Ｗ．フォックス（Fox）のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．７６（１９５４）４３８２−４３８５には、純粋
なＯ−アルキルイソ尿素誘導体からのグアニジニウム塩
の合成が記載されている。
【０００７】Ｅ．シュッテ（Schuette）のホッペ・セイ
ラーズ（Hoppe-Seylers)Z.Physiol.Chemie ２７９（１
９４３）５２−５９に記載のサルコシンとＯ−メチルイ
ソ尿素−塩酸塩との反応は、２１％の収率のみでクレア
チンを生じている。
【０００８】ＪＰ ０７７３６４は、ｐＨ値１１でのＮ
ａ−サルコシネートの溶液とＯ−メチルイソ尿素−メチ
ルスルフェートとの反応でクレアチンを生じることを記
載している。
【０００９】前記のグアニジニウム合成の共通の特徴
は、純粋な出発物質の使用である。
【００１０】Ｏ−アルキルイソ尿素の製造は、無水のシ
アナミドとアルコールとの酸触媒反応によることは、既
に記載されている（H.Krommer,Chem.Ztg.98(1974)617-6
18;J.Stieglitz,R.H.McKee,Chem.Ber.33(1900)1517-151
9）。
【００１１】この反応の欠点は、高価で入手困難な無水
のシアナミドの使用にある。
【００１２】Ｏ−アルキルイソ尿素の製造のためのもう
一つの可能性は、尿素とジアルキルスルフェートとの反
応である。例えば、ＪＰ ７８−７７３６５にジメチル
スルフェートを用いる尿素のアルキル化によるＯ−メチ
ルイソ尿素の合成が記載されている。
【００１３】尿素のアルキル化の際の欠点は、反応の低
い選択率、即ち、副生成物、例えばＮ−アルキル誘導体
及び多アルキル化尿素化合物の形成である。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】従って、前記の欠点を
有しない、広く入手可能な出発物質を基礎とする置換グ
アニジンの製造のための経費的に好適で簡単に実施可能
な方法を提供する課題が存在した。
【００１５】
【課題を解決するための手段】この課題は、式Ｉ：
【００１６】
【化４】
【００１７】［式中、置換基Ｒ１及びＲ２は相互に無関
係に次のものを表す：Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０−アル
キル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロ
アルキル；Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ
１０−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−
（Ｃ１〜Ｃ２０−アルキレン）−ＣＯＯＲ３、−（Ｃ１
〜Ｃ２０−アルキレン）−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−（Ｃ１〜
Ｃ２０−アルキレン）−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ２０−アル
キレン）−ＳＯ２Ｒ６、−［（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−］ｐ−
［（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−］ｑ−［（ＣＨ２）ｏ］ｒ−Ｚ；
ｍ、ｎ、ｏは０〜１０； ｐ、ｑ、ｒは０〜５０００
０；ＸはＯ、ＮＨ；ＹはＮ−［（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−］ｐ
−［（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−］ｑ［（ＣＨ２）ｏ］ｒ−Ｚ；
ＺはＯＨ、ＮＨ２；Ｒ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキ
ル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃ
ａ、Ｍｇ、Ｎ（Ｒ７）４；Ｒ４及びＲ５は相互に無関係
にＨ、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケ
ニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−ア
リール；Ｒ６はＯＲ８、Ｎ（Ｒ９）２；Ｒ７はＨ、Ｃ１
〜Ｃ２０−アルキル；Ｒ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキ
ル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロア
ルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃ
ａ、Ｍｇ、Ｎ（Ｒ７）４；Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ２０−ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シク
ロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール］の置換グアニジ
ン誘導体の製造法により解決され、これは、 ａ）カルシウムシアナミドと式Ｒ１０−ＯＨのアルコー
ルとを反応させて、式ＩＩ：
【００１８】
【化５】
【００１９】［式中、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ２０−アルキル
を表すことができる］のイソ尿素誘導体にし、 ｂ）この置換イソ尿素ＩＩと式ＩＩＩ：
【００２０】
【化６】
【００２１】［式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表
す］の１級又は２級アミンとを反応させ、式Ｉのグアニ
ジン化合物にすることを特徴とする。
【００２２】本発明の方法は、殊に経済的限定条件、例
えば低い出発物質コスト、工業的に簡単な実施性及び改
善された収率及び生成物の充分な純度を満足する。
【００２３】本発明の方法は、特に第１工程で、即ちＯ
−アルキルイソ尿素の製造のために、通常は結晶性純粋
生成物として、又はｐＨ３〜６で安定化された溶液とし
て市場に出ている高価な純粋のシアナミドの代わりに、
非常に安価で広く入手可能な石灰窒素が使用できること
により特に優れている。
【００２４】石灰窒素とは、例えば８００〜１１００℃
の非常に高温でのＣａＣとＮ２との反応により生じる生
成物と解される。これは、一般にカルシウムシアナミド
５〜９８重量％、有利には２０〜９５重量％、特に有利
には３０〜９０重量％を含有する。工業的に得られる灰
色〜黒色の石灰窒素は、カルシウムシアナミドに加え
て、付加的になお不純物、例えば炭素、Ｃａ−カーバイ
ド、ＣａＯ及び痕跡量の金属を通常は＜１％の割合で含
有する。勿論純粋なＣａ−シアナミドも使用できる。し
かしながら、経済的であるので、高純度ではない工業用
の石灰窒素の使用が特に有利である。これは、有利に粉
末状で、１〜１００μｍの粒度分布で使用される。しか
しながら、粒状化され、棒状化され又は他の方法で圧縮
された物質も、水、アルコール又は水と混じりうる他の
溶剤中への相応する懸濁液も使用することができる。
【００２５】第１合成工程の置換イソ尿素誘導体は、１
〜１０当量、有利には２〜８当量、特に有利には３〜５
当量の無機酸、有利にはＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４及びＨ３Ｐ
Ｏ４及び１〜１０当量、有利には１.５〜５当量の式Ｒ
１０−ＯＨのアルコールからの混合物に石灰窒素を添加
することにより製造することができる。
【００２６】無機酸の場合には、殊に、混合物、例えば
塩酸／硫酸又は塩酸／燐酸を２０／１〜５／１、殊に１
５／１〜８／１の割合で使用することができる。この混
合物は、反応混合物中に存在する重金属が同時に沈殿さ
れる利点を有する。
【００２７】式Ｒ１０−ＯＨのアルコールとしては、そ
のＲ１０が分枝又は非分枝のＣ１〜Ｃ２０−アルキル
鎖、有利にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチ
ルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、
１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチ
ル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、
ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジ
メチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペン
チル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，
１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３
−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−
ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチル
ブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプ
ロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル
−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デ
シル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシ
ル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサ
デシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノ
ナデシル又はｎ−エイコシルを表すものがこれに該当す
る。
【００２８】特に有利なアルコールは、炭素原子数１〜
４を有する脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブ
タノール、２−ブタノール、３−ブタノールである。
【００２９】溶けた重金属イオンを除去するために、錯
形成剤、例えば燐酸塩、硫酸塩、アミノポリカルボキシ
レート、例えばＥＤＴＡ又はアミノポリホスホネート
を、使用カルシウムシアナミドに対して０.１〜５モル
％の量で使用するのが有利であり得る。
【００３０】臭気を生じる副生成物を除去するために、
更に酸化剤、例えばＨ２Ｏ２を添加することができる。
【００３１】こうして、生じるイソ尿素誘導体の純度
を、収率損失をすることなしに改善することができる。
【００３２】石灰窒素の添加は、一様に分けて０.５〜
１０時間、有利には１〜６時間、特に有利には２〜５時
間に渡って行う。
【００３３】この際、配量添加は、固体形で又はアルコ
ール懸濁液の形で行うことができる。
【００３４】この場合、反応温度は、−２０〜６０℃、
有利には−１０〜４０℃、殊に０〜２５℃の範囲であ
る。
【００３５】この配量添加の後に、通常０.５〜１０時
間、有利には１〜５時間後撹拌する。
【００３６】場合により、この工程で生じる無機の副産
物を、２０〜１００℃、有利には５０〜９０℃の温度
で、自体公知の方法で、例えば濾過又は遠心により分離
することができる。
【００３７】生じたイソ尿素誘導体は、更なる精製処理
をすることなしに、第２工程で１級又は２級アミンと反
応させて置換グアニジン化合物にすることができる。
【００３８】式ＩＩのイソ尿素誘導体との反応のため
に、原則的には、式ＩＩＩの全ての請求されているアミ
ンが好適である。この際、これは脂肪族又は脂環式の１
級又は２級アミンであっても、アミノカルボン酸及びア
ミノスルホン酸及びこれらの誘導体でもあってもよい。
更に、本発明の方法を用いて、付加的にアミノ基又はイ
ミノ基を有する１級又は２級アミン及びアミノ基含有オ
リゴマー又はポリマーと反応させることができる。
【００３９】Ｒ１〜Ｒ５及びＲ７〜Ｒ９のアルキル基と
しては、次のものが挙げられる：分枝又は非分枝のＣ１
〜Ｃ２０−アルキル鎖、有利にはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチル
プロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチ
ル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチ
ル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１
−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプ
ロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチ
ル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メ
チルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメ
チルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチ
ルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチル
ブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，
１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチル
プロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチ
ル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ド
デシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペン
タデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−
オクタデシル、ｎ−ノナデシル又はｎ−エイコシル。
【００４０】Ｒ１〜Ｒ５及びＲ８及びＲ９のアルケニル
基としては、分枝又は非分枝のＣ２〜Ｃ１０−アルケニ
ル鎖、有利にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペ
ンテニル、２−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２
−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−ヘキセニ
ル、２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニ
ル、１−オクテニル又は２−オクテニルが挙げられる。
【００４１】Ｒ２のアルキレン基としては、分枝又は非
分枝のＣ１〜Ｃ２０−アルキレン鎖、有利にはメチレ
ン、エチレン、ｎ−プロピレン、１−メチルエチレン、
ｎ−ブチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロ
ピレン、１，１−ジメチルエチレン、ｎ−ペンチレン、
１−メチルブチレン、２−メチルブチレン、３−メチル
ブチレン、２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプ
ロピレン、ｎ−ヘキシレン、１，１−ジメチルプロピレ
ン、１，２−ジメチルプロピレン、１−メチルペンチレ
ン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、４
−メチルペンチレン、１，１−ジメチルブチレン、１，
２−ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレン、
２，２−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレ
ン、３，３−ジメチルブチレン、１−エチルブチレン、
２−エチルブチレン、１，１，２−トリメチルプロピレ
ン、１，２，２−トリメチルプロピレン、１−エチル−
１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピ
レン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレ
ン、ｎ−デシレン、ｎ−ウンデシレン、ｎ−ドデシレ
ン、ｎ−トリデシレン、ｎ−テトラデシレン、ｎ−ペン
タデシレン、ｎ−ヘキサデシレン、ｎ−ヘプタデシレ
ン、ｎ−オクタデシレン、ｎ−ノナデシレン又はｎ−エ
イコシレンが挙げられる。
【００４２】１〜２０−員のアルキレン鎖は、任意に次
の基で置換されていてよい：Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチ
ル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロ
ピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メ
チルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、
２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−
ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチ
ルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１
−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−
ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジ
メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブ
チル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロ
ピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−
１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピ
ル；スルフヒドリルメチル、１−アミノブチル、１−カ
ルボキシエチル；アリールアルキル、例えばベンジル、
ｐ−ヒドロキシベンジル、インドリルメチル。
【００４３】Ｒ１〜Ｒ５及びＲ８及びＲ９のシクロアル
キル基としては、分枝又は非分枝のＣ３〜Ｃ８−シクロ
アルキル鎖、有利にはシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１
−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、
１−プロピルシクロプロピル、１−ブチルシクロプロピ
ル、１−ペンチルシクロプロピル、１−メチル−１−ブ
チルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプロピ
ル、１−メチル−２−エチルシクロプロピル又はシクロ
オクチルが挙げられる。
【００４４】シクロアルキル基は、場合によっては１個
以上の、例えば１〜３個の基、例えばハロゲン、例えば
フッ素、塩素又は臭素、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１
〜Ｃ ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−
アルコキシ又は他の基で置換されていてよいか又は１〜
３個のヘテロ原子、例えば硫黄、窒素（その遊離の価標
は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルにより飽和されていて
よい）又は酸素を環中に有していてよい。
【００４５】Ｒ６のアルコキシ基としては、炭素原子１
〜２０、有利にはＣ−原子１〜１２、特に有利にはＣ−
原子１〜８を有するものがこれに該当する。
【００４６】例としては次のものが挙げられる：メトキ
シ−、エトキシ−、イソプロポキシ−、ｎ−プロポキシ
−、１−メチルプロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、ｎ−ペ
ントキシ−、２−メチルプロポキシ−、３−メチルブト
キシ−、１，１−ジメチルプロポキシ−、２，２−ジメ
チルプロポキシ−、ヘキソキシ−、１−メチル−１−エ
チルプロポキシ−、ヘプトキシ−、オクトキシ−、２−
エチルヘキソキシ−。
【００４７】Ｒ６のモノ−またはジ置換アミノ基として
は、Ｃ−原子１〜２０、有利には１〜１２を有するアル
キル基、例えばメチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル
−、２−メチルプロピル−、１，１−ジメチルプロピル
−、ヘキシル−、ヘプチル−、２−エチルヘキシル−、
イソプロピル−、１−メチルプロピル−、ｎ−ペンチル
−、３−メチルブチル−、２，２−ジメチルプロピル
−、１−メチル−１−エチルプロピル−及びオクチルを
含有するものがこれに該当する。
【００４８】Ｒ３及びＲ８のテトラアルキルアンモニウ
ム基としては、Ｃ−原子数１〜２０、有利には１〜１
２、特に有利には１〜６を有するアルキル基、例えばメ
チル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、２−メチル
プロピル−、１，１−ジメチルプロピル−、１−メチル
プロピル−、２，２−ジメチルプロピル−、１−メチル
−１−エチルプロピル−、ｎ−ブチル−、３−メチルブ
チル−、ｎ−ペンチル−及びヘキシル−を含有するもの
がこれに該当する。
【００４９】アリール基とは、環系中の炭素原子数６〜
１８を有する芳香環又は環系、例えば場合によっては１
個以上の基、例えばハロゲン、例えばフッ素、塩素又は
臭素、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は他
の基で置換されていてよいフェニル又はナフチルであ
る。置換されていてよいフェニル、メトキシフェニル及
びナフチルが有利である。
【００５０】有利に使用されるアミンとしては、水中又
は水と混じりうる溶剤中に可溶な全ての１級及び２級ア
ミンが挙げられる。簡単なアミンの有利な代表は、特に
メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、２
−プロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、
アニリン、ベンジルアミン及びアントラニル酸である。
他の有利に使用されるアミノ基含有化合物は、特にタウ
リン及びアミノカルボン酸、例えばグリシン、アラニ
ン、バリン、プロリン、ロイシン、フェニルアラニン、
リジン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、イ
ミノジ酢酸、サルコシン及びこれらのエステル、アミド
及びニトリル及びそれらの塩である。
【００５１】式ＩＩＩの特に有利な化合物はサルコシン
であり、これは遊離の酸としても、殊にＮａ−又はＫ−
塩としても５〜６０重量％、有利には３５〜４５重量％
の水溶液の形で使用されうる。
【００５２】本発明の方法では、水溶性のアミノ基含有
オリゴマー及びポリマー、例えばアルキレンジアミン、
ジアルキレントリアミンからポリアルキレンポリアミン
又はポリエーテルジアミンまでも使用することができ
る。この群の有利な代表は、エチレンジアミン、プロピ
レンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジア
ミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミ
ン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサ
ミン、ヘキサエチレンヘプタミン及び分枝又は線状のポ
リアルキレンポリアミンである。
【００５３】ポリアルキレンポリアミンの内、例えば２
００〜１０００００００、有利には１０００〜３０００
０００の分子量を有するポリエチレンイミンが有利であ
る。特に２０００〜１３０００００の分子量を有するポ
リエチレンイミンを使用するのが有利である。
【００５４】ポリエーテルジアミンは、例えばポリアル
キレングリコールとアンモニアとの反応により製造され
る。ポリアルキレングリコールは、アルキレンオキシド
単位２〜５０、有利には２〜４０個を有することができ
る。ここで、これは、例えばポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール又
はエチレングリコールとプロピレングリコールとからの
ブロックコポリマー、エチレングリコールとブチレング
リコールとからのブロックコポリマー又はエチレングリ
コール、プロピレングリコール及びブチレングリコール
からのブロックコポリマーであってももよい。これらの
ブックコポリマー以外に、このポリエーテルジアミンの
製造のためにエチレンオキシド及びプロピレンオキシド
及び場合によってはブチレンオキシドからのランダムコ
ポリマーが好適である。ポリエーテルジアミンは更に、
テトラヒドロフラン単位２〜７５個を有するポリテトラ
ヒドロフランから生じる。ポリテトラヒドロフランは、
同様にアンモニアとの反応により相応するα，ω−ポリ
エーテルジアミンに変じられる。ポリエーテルジアミン
の製造のためにポリエチレングリコール又はエチレング
リコールとプロピレングリコールとからのブロックコポ
リマーを使用するのが有利である。
【００５５】他の好適なアミノ基含有水溶性ポリマー
は、Ｎ−ビニルホルムアミドの均一重合及び／又は共重
合及び引き続くこのポリマー又はビニルアミン単位含有
ポリマーの加水分解により得られるポリビニルアミンで
ある。この種類の物質は公知である（ＥＰ−Ｂ−００７
１０５０及びＥＰ−Ｂ−０２１６３８７参照）。有利に
使用されるポリマーは、加水分解度１〜１００、有利に
は８０〜１００％を有するＮ−ビニルホルムアミドの加
水分解されたホモポリマー及びＮ−ビニルホルムアミド
とギ酸ビニル又は酢酸ビニルからの部分的に又は完全に
加水分解されたコポリマーである。このコポリマー中に
共重合導入されたＮ−ビニルホルムアミドは、８０〜１
００％まで加水分解されているのが有利である。加水分
解条件に応じて、共重合導入されたモノマー、例えばギ
酸ビニル又は酢酸ビニルは加水分解して全て又は完全に
ビニルアルコール単位にすることができる。Ｎ−ビニル
ホルムアミドの加水分解されたコポリマーの製造のため
に使用される他のコモノマーは、モノエチレン性不飽和
カルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸又はマレ
イン酸、Ｎ−ビニルピロリドン及びアクリルニトリルで
ある。
【００５６】他のアミノ基含有水溶性ポリマーは、ポリ
アリルアミンである。このポリマーは、少なくとも３個
のアリルアミン−単位を共重合含有し、１００００００
０までの分子量を有する。
【００５７】工業製品の使用は、殊に更なる不所望の反
応性アミンが混合されておらず、経済的理由から特に有
利である場所、例えばアミンの精製が高価で経費がかか
る場所で推奨される。
【００５８】置換イソ尿素誘導体と前記アミンとの反応
は、水中は水と混合可能な溶剤中又はその混合物中で行
うことができる。この際、通常はアミンのｐｋ−値の範
囲内のｐＨ値、即ち６〜１４、有利に８〜１２、特に有
利に９〜１１のｐＨ範囲で使用される。
【００５９】置換イソ尿素誘導体と１級又は２級アミン
とのモル比は、０.９〜５.０、有利に１.０〜２.０の範
囲内に存在する。
【００６０】第２工程の反応温度は、−２０〜１００℃
の範囲、有利に０〜６０℃、特に有利に１０〜４０℃の
範囲にある。
【００６１】第２方法工程での反応実施のために、反応
成分の添加の順序は特別な重要性を有しない。一般に、
置換イソ尿素を、有利に水溶液又はアルコール溶液中に
存在していてよい１級又は２級アミンに加える。
【００６２】この添加は０.５〜１０時間、有利には１
〜３時間に渡って拡がりうる。
【００６３】ｐＨ値の調節のために、塩基の出発−ｐＨ
値に応じて、酸、例えばＣＯ２、ＳＯ２、ＨＣｌ、ＨＮ
Ｏ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ３、Ｈ３ＰＯ
２及びＨ３ＰＯ４及び／又は塩基、例えばＮａＯＨ、Ｋ
ＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｍ
ｇ（ＯＨ）２を使用することができる。このアミンが塩
基性であり、中性又は部分中性でない形で存在すべき場
合には、酸のみが必要である。
【００６４】酸としては、工業的に容易に入手可能で、
重金属痕跡量と一緒に難溶性の錯体をもたらすもの、例
えばＣＯ２；Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４が有利である。し
かしながら、これらの及び他の酸との混合物も使用でき
る。
【００６５】場合によって生じ、錯体化された副生成物
の分離の後に、熱濾過又は遠心により、所望のグアニジ
ニウム誘導体の単離を、自体公知の方法で行う。例え
ば、濾過された反応溶液の−２０〜６０℃、殊に０〜４
０℃までの冷却により、有価生成物を結晶で得ることが
できる。濾過の後に場合によっては、更なる再結晶によ
り純度を改善することができる。しかしながら、生成物
を、引き続き蒸留又は結晶化により清浄に単離するため
に、反応混合物からの抽出を用いて除去することも可能
である。
【００６６】シアナミド（第１工程）及びＯ−アルキル
イソ尿素（第２工程）の含量に対する本発明による反応
の収率は、工業用出発物質の使用の際に、純粋なシアナ
ミド及びＯ−アルキルイソ尿素の反応のそれと匹敵する
ことは特に意想外のことである。純粋なシアナミド又は
Ｏ−アルキルイソ尿素のその都度の製造のための精製工
程を考慮すると、その収率は、少ない方法工程の数に基
づき充分に高い。
【００６７】更に、第２方法工程で、安価なイソ尿素化
合物をアミンに対して過剰に使用する際（これは純粋な
シアナミド又は純粋なＯ−アルキルイソ尿素の使用の際
には屡々不経済である）に、なお高い変換率を得ること
ができる。単離されたグアニジニウム塩の達成純度は、
純粋なシアナミドから製造された製品のそれと匹敵す
る。このことは、殊に本発明により得られるイソ尿素誘
導体の高い純度に帰因する。
【００６８】
【実施例】次の例で、置換グアニジニウム誘導体の製造
法を詳述する。
【００６９】例：クレアチンの製造 第１工程：Ｏ−メチルイソ尿素塩酸塩の合成 撹拌機、ガス導入管、還流冷却器及び乾燥管を備えた５
００ｍｌ丸底フラスコ中で、無水メタノール４００ｍｌ
及び８５％燐酸１ｍｌに、０〜５℃で乾燥塩化水素を飽
和するまで吹き込む。引き続き、氷冷下に４３重量％の
ＣａＣＮの含有率を有する石灰窒素１２０ｇを、温度が
２０℃を越えないように導入した。この添加の後に２０
℃で２時間後撹拌した。引き続き、反応混合物を還流下
に煮沸し、生じた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを
メタノール各５０ｍｌで３回洗浄した。集めた母液を真
空下に２００ｍｌまで濃縮させた。ＨＰＬＣ−分析によ
れば、この濃縮物は、Ｏ−メチルイソ尿素塩酸塩６１.
２ｇを含有し、これは、８８％の収率に相当した。
【００７０】第２工程：Ｏ−メチルイソ尿素塩酸塩とサ
ルコシンとの反応 ４０.１重量％Ｎａ−サルコシネート−水溶液１３８
ｇ、５０重量％硫酸１６.２ｇ及び水５３ｇの混合物
に、ｐＨ１１で、第１工程で製造されたＯ−メチルイソ
尿素−塩酸塩メタノール溶液を、２０℃の温度で２時間
かかって配量導入した。この配量導入の間中、ｐＨ値
を、２０重量％ＮａＯＨの同時添加により１１に保持し
た。配量導入後に、この反応混合物を２０℃で更に６時
間後撹拌し、引き続き、溶剤を真空中、６０℃で約１５
０ｍｌになるまで留去した。残った残分から、結晶化の
後に純度８８％及び残留水分含有率１２％を有するクレ
アチン６２.５ｇが得られた。母液の分析によれば、ク
レアチンの全反応収率は８７％であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 309/15 Ｃ０７Ｃ 309/15 309/69 309/69 311/47 311/47 (72)発明者 ギュンター シェアー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン アン デア ミッタークスヴァイ デ 17 (72)発明者 ロルフ シュナイダー ドイツ連邦共和国 マンハイム フェルト ベルクシュトラーセ 21 (72)発明者 クラウス ムンディンガー ドイツ連邦共和国 リムブルガーホーフ シラーシュトラーセ 28

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、置換基は相互に無関係に次のものを表す：Ｒ１
    は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アル
    ケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；Ｒ２はＣ１〜Ｃ
    ２０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ
    ８−シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２０−アルキレン）
    −ＣＯＯＲ３、−（Ｃ１〜Ｃ２０−アルキレン）−ＣＯ
    ＮＲ４Ｒ５、−（Ｃ１〜Ｃ２０−アルキレン）−ＣＮ、
    −（Ｃ１〜Ｃ２０−アルキレン）−ＳＯ２Ｒ６、−
    ［（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−］ｐ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−］ｑ
    −［（ＣＨ２）ｏ］ｒ−Ｚ；ｍ、ｎ、ｏは０〜１０；
    ｐ、ｑ、ｒは０〜５００００；ＸはＯ、ＮＨ；ＹはＮ−
    ［（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−］ｐ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−］ｑ
    ［（ＣＨ２）ｏ］ｒ−Ｚ；ＺはＯＨ、ＮＨ２；Ｒ３は
    Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニ
    ル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリ
    ール、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｎ（Ｒ７）４；Ｒ
    ４及びＲ５は相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０−アル
    キル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロ
    アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−アリール；Ｒ６はＯＲ８、Ｎ
    （Ｒ９）２；Ｒ７はＨ、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、Ｒ８
    はＨ、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケ
    ニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８−ア
    リール、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｎ（Ｒ７）４；
    Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−ア
    ルケニル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８
    −アリール］の置換グアニジン誘導体を製造するため
    に、 ａ）カルシウムシアナミドと式Ｒ１０−ＯＨのアルコー
    ルとを反応させて、式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ２０−アルキルを表すことが
    できる］のイソ尿素誘導体にし、 ｂ）この置換イソ尿素ＩＩと式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものを表す］の１級又は
    ２級アミンとを反応させて、式Ｉのグアニジン化合物に
    することを特徴とする、置換グアニジン誘導体の製法。
  2. 【請求項２】 方法工程ａ）でのカルシウムシアナミド
    と式Ｒ１０−ＯＨのアルコールとを−２０〜６０℃の温
    度で無機酸の存在下に反応させる、請求項１に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 方法工程ａ）でカルシウムシアナミド
    を、３０〜９５重量％のカルシウムシアナミドを含有す
    る工業用石灰窒素の形で使用する、請求項１又は２に記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 方法工程ｂ）を−２０℃〜１００℃の温
    度及び６〜１４のｐＨ値で実施する、請求項１から３の
    いずれか１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 方法工程ｂ）で、置換イソ尿素誘導体
    を、単離せずに直接方法工程ａ）から使用する、請求項
    １から４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 方法工程ｂ）で式ＩＩＩの１級又は２級
    アミンとして、水溶性又は水と混合しうる溶剤中に可溶
    性のアミンを使用する、請求項１から５のいずれか１項
    に記載の方法。
  7. 【請求項７】 アミノカルボン酸、そのエステル、アミ
    ド及びニトリル及びアミノスルホン酸及びそのエステル
    及びアミドの群からから選択された１級又は２級アミン
    を使用する、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 アルキレンジアミン、ジアルキレントリ
    アミン、トリアルキレンテトラミン及びポリアルキレン
    ポリアミンの群から選択された１級及び２級アミンを使
    用する、請求項６に記載の方法。
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