JPH11209343A - Ｄ−プロリン誘導体 - Google Patents

Ｄ−プロリン誘導体

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JPH11209343A
JPH11209343A JP10307719A JP30771998A JPH11209343A JP H11209343 A JPH11209343 A JP H11209343A JP 10307719 A JP10307719 A JP 10307719A JP 30771998 A JP30771998 A JP 30771998A JP H11209343 A JPH11209343 A JP H11209343A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 アミロイド症に関連する病気、すなわちアル
ツハイマー病（ＡＤ）、成熟開始糖尿病の治療及び予防
薬を提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）： 【化３１】 （式中、Ｒは、ＳＨ、又はベンジル若しくはフェニルな
ど；Ｒ1は、水素又はハロゲン；Ｘ及びＸ′は、−（Ｃ
Ｈ2)n−；−ＣＨ2ＮＨ−;チアゾール−２，５−ジイル
など；Ｙは、−Ｓ−Ｓ−；−（ＣＨ2)n−；−Ｏ−；−
ＮＨ−など；Ｒ2は、低級アルキル、低級アルコキシ又
はベンジル；ｎは、０〜３である）で示されるが、ただ
し（Ｒ）−１−〔（Ｒ）−及び（Ｒ）−１−（Ｓ）−３
−メルカプト−２−メチル−プロピオニル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸を除く化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−
Ｂ）：
【０００２】
【化４】
【０００３】（式中、Ｒは、ＳＨ、又はベンジル若しく
はフェニル（これは、場合によりヒドロキシ若しくは低
級アルコキシで置換されている）、又は下記式：
【０００４】
【化５】
【０００５】の基であり；Ｒ1は、水素又はハロゲンで
あり；Ｘは、−（ＣＨ2)n−；−ＣＨ（Ｒ2）（ＣＨ2)n
−；−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2)n−；−ＣＨ2ＮＨ−；−Ｃ
（Ｒ2）＝ＣＨ−；−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−；又はチアゾ
ール−２，５−ジイルであり；Ｙは、−Ｓ−Ｓ−；−
（ＣＨ2)n−；−Ｏ−；−ＮＨ−；−Ｎ（Ｒ2）−；−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｎ（Ｒ2）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−；−Ｎ〔ＣＨ2Ｃ6Ｈ3（ＯＣＨ3)2〕
−；−Ｎ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−；−Ｎ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−；−Ｎ（アルコキシアルキ
ル）−；−Ｎ（シクロアルキル−メチル）−；２，６−
ピリジレン；２，５−フラニレン；２，５−チエニレ
ン；１，２−シクロヘキシレン；１，３−シクロヘキシ
レン；１，４−シクロヘキシレン；１，２−ナフチレ
ン；１，４−ナフチレン；１，５−ナフチレン；１，６
−ナフチル；ビフェニレン；又は１，２−フェニレン、
１，３−フェニレン若しくは１，４−フェニレン（これ
らのフェニレン基は、場合により、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ
ＯＯ−低級アルキル、ニトリロ、５−テトラゾール、
（２−カルボン酸−ピロリジン−１−イル）−２−オキ
ソ−エトキシ、Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル、５−
オキソ−〔１，２，４〕オキサジアゾリル、２−オキソ
−〔１，２，３，５〕オキサチアジアゾリル、５−チオ
キソ−〔１，２，４〕オキサジアゾリル及び５−tert−
ブチルスルファニル−〔１，２，４〕オキサジアゾリル
から選択される１〜４個の置換基で置換されている）で
あり；Ｘ′は、−（ＣＨ2)n−；−（ＣＨ2)nＣＨ
（Ｒ2）−；−（ＣＨ2)nＯＣＨ2−；−ＮＨＣＨ2−；−
ＣＨ＝Ｃ（Ｒ2）−；−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−；又はチア
ゾール−２，５−ジイルであり；Ｒ2は、低級アルキ
ル、低級アルコキシ又はベンジルであり；そしてｎは、
０〜３である）で示される化合物、並びにそれらの製薬
学的に許容し得る塩又はモノ−若しくはジエステルに関
する。
【０００６】式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物は、
（Ｒ）−１−〔（Ｒ）−及び（Ｒ）−１−（Ｓ）−３−
メルカプト−２−メチル−プロピオニル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸を除き、新規な化合物である。これら
の化合物は、ＷＯ９７／１０２２５に記載され、B.Frag
ilisに対する抗微生物活性を有している。更に、それら
は、アンギオテンシン−変換酵素阻害剤の理論的研究に
おいて、J.Comput.-Aided Mol.Des. (1987), 1 (2) 133
-42に記載されている。
【０００７】式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物は、
４個又は２個の不整炭素原子を含むことができる。した
がって、本発明は、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合
物の、個々のエナンチオマー及びその混合物を含む、す
べての立体異性形態を含む。
【０００８】驚くべきことに、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−
Ｂ）のＤ−プロリンは、正常な可溶性自己タンパクが、
異常な不溶性の腺維性成分として析出するタンパク代謝
の病気であり、構造的及び機能的崩壊をもたらす、中心
性及び全身性アミロイド症のすべての形態の治療及び予
防に用いることができる。アミロイド症に関連する最も
一般的な病気は、アルツハイマー病（ＡＤ）、成人発症
型糖尿病、又は
【０００９】−非−虚血性心不全の重大な原因として、 −腎不全での長期血液透析の合併症として、 −単一クローンの高ガンマグロブリン血症の合併症とし
て、 −慢性炎症疾患から、 −慢性感染から、及び −一定の型のガンからのアミロイド症である。
【００１０】更に、アミロイド症は、遺伝性のアミロイ
ド症の最も通常の家族性アミロイド症の多発性神経障害
（ＦＡＰ）、スクラピー及びクルツフェルド−ヤコブ病
のような多くの異なる病気を含む。
【００１１】通常の病理学的特徴は、ｂ−構造腺維中に
いわゆるアミロイドタンパクの細胞外の析出及び同様の
汚染特性である。
【００１２】血清アミロイドＰ成分（ＳＡＰ）は、正常
なプラズマタンパク及びアミロイド成分の前駆体であ
り、異常タンパクの一般的な成分は、アミロイド症で析
出する。それはプロテアーゼに対して抵抗し、したがっ
て、生体内でアミロイドの持続性に重要な役割をはたし
ている。治療的な製薬学的に活性な化合物は、どれがア
ミロイド腺維とＳＡＰの相互作用を阻害するかが見出さ
れねばならない。この相互作用は、グリコサアミノグリ
カンのようなより一般的な腺維成分との相互作用よりむ
しろタンパク腺維相互作用であると示されている。
【００１３】ＳＡＰは、５個の同一の非−共有的に結合
した下位単位のペンタマーとして構成されている。二つ
のペンタマーは、非−共有的に向かい合って相互作用し
ている二つのペンタマーの円盤様の輪のデカマーに結び
つくことができる。ＳＡＰは、カルシウム依存配位子結
合タンパクである。それは、製造され、肝細胞で排他的
に破壊され、肝臓の外では非常に安定である。
【００１４】生体内の病原論的自然力におけるＳＡＰの
関与は、アミロイド腺維への結合の阻害は、ヒトの重篤
な病気の範囲での魅力的な治療目標であると確信させ
る。
【００１５】本発明の目的は、式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−
Ｂ）の前述の化合物、並びにそれ自体の塩、及びエステ
ル、並びに治療的に活性物質としてのそれらの製造並び
に治療目的及び医薬製造のための用途、並びに式（Ｉ−
Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物又はそれらの塩を含む医
薬、及び該目的のためのそのような医薬の製造である。
【００１６】用語「低級アルキル」は、好適にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２
−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルのような１〜４個
の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の、飽和炭化水素
残基を意味する。
【００１７】ハロゲンは、クロロ、ヨード、フルオロ及
びブロモを意味する。
【００１８】式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物は、
金属との塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩、カルシウム若しくはマグネシウム
のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基との塩、Ｎ−エ
チルピペリジン、プロカイン若しくはジベンジルアミン
のようなアミンとの塩、又はアルギニン若しくはリシン
との塩のような塩基性アミノ酸との塩を形成することが
できる。これらの塩は、この分野で公知の方法で形成さ
せ、単離することができる。
【００１９】この化合物は、例えばアルキル及びフェノ
ール性エステルのような脂肪族又は芳香族エステルであ
るようなエステルを形成することができる。最も好適な
エステルは、Ｃ1 - 4アルカノールから誘導されるアルキ
ルエステル、特にメチル及びエチルエステルである。
【００２０】式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物は、
１個又は両方のカルボニル官能基のいずれかでのそれら
のプロドラッグの形態で用いることができる。例は、エ
ステル、分子内エステル、ホスファートエステル、２種
のエステル、グリコサミドエステル、グリセリド結合
物、ジヒドロピリジン誘導体、８−（ヒドロキシメチ
ル）−１−ナフチルメチルジスルフィドエステルであ
る。このプロドラッグは、本発明の化合物の価値に、吸
収、分配での薬動力学及び脳への移行での利点を加える
ことができる（ＷＯ９５１４７０５；H.Bundgaads et a
l., Drugs of the Future, 16, 443, 1991; A.N.Saab e
t al., Pharmaceutical Science, 79, 802, 1990; D.M.
Lambert et al., Current Medical Chemistry 1, 376,
1995）。
【００２１】式（Ｉ−Ａ）の化合物は、好適である。本
発明の範囲の式（Ｉ−Ａ）の特に好適な化合物は、Ｘ
が、−ＣＨ（Ｒ2）（ＣＨ2)n−であり、Ｒ2が、メチル
又はメトキシであり、そしてｎが０又は１である化合物
である。以下は、そのような化合物の例である。
【００２２】（Ｒ）−１−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３
−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕
−２−メチル−３−オキソプロピル−ジスルファニル〕
−２−メチル−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カル
ボン酸、（Ｒ）−１−〔８−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２，７−ジメチル−８−オ
キソ−オクタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、
（Ｒ）−１−〔８−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−２，７−ジメトキシ−８−オキソ−
オクタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、及び
（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−２，５−ジメチル−６−オキソ−ヘ
キサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（３種のジ
アステレオマーの混合物）。
【００２３】特に好適なものは、Ｘが、−（ＣＨ2)n−
であり、そしてｎが、０又は１である化合物である。そ
のような化合物は：
【００２４】（Ｒ）−１−〔７−〔（Ｒ）−２−カルボ
キシ−ピロリジン−１−イル〕−７−オキソ−ヘプタノ
イル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−１−
〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イ
ル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸、（Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−カルボ
キシ−ピロリジン−１−イル〕−５−オキソ−ペンタノ
イル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−１−
〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン
−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−フェニル〕−ア
セチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−１−
〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−
１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−ウレイド〕−ピ
ロリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−１−〔ベンジル−
〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イ
ル〕−２−オキソ−エチル〕−アミノ〕−アセチル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−１−〔シス−４
−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−カルボ
ニル〕−シクロヘキサンカルボニル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸、及び（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
２−オキソ−エチル〕−フェニル〕−アセチル〕−ピロ
リジン−２−カルボン酸である。
【００２５】Ｘが、−ＣＨ2Ｏ−である、式（Ｉ−Ａ）
の別の化合物は、好適である。そのような化合物は、以
下のものである。
【００２６】（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２
−カルボキシ−ピロリジン−１−イル−２−オキソ−エ
トキシ−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸、（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２
−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−
エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−
２−カルボン酸、（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル−２−オキソ
−エトキシ〕−２−メトキシ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−１−
〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン
−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−フェノキシ〕
−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−
１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−２−メチ
ル−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カル
ボン酸、及び（Ｒ）−１−〔〔５−〔２−〔（Ｒ）−２
−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−
エトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸。
【００２７】Ｘが−ＣＨ2ＮＨ−である化合物は、更に
好適である。そのような化合物の例は、（Ｒ）−１−
〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン
−１−イル〕−２−オキソ−エチルアミノ〕−フェニル
アミノ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸で
ある。
【００２８】Ｘが−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−である化合物
は、更に好適である。そのような化合物は、（２Ｅ，４
Ｅ）−（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−
ピロリジン−１−イル〕−２，５−ジメチル−６−オキ
ソ−ヘキサ−２，４−ジエノイル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸である。
【００２９】式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の前述の化合
物は、本発明により、 ａ）式（II）：
【００３０】
【化６】
【００３１】で示される化合物を、式（Ｉ−Ｂ−１）：
【００３２】
【化７】
【００３３】で示される化合物へ変換し、次いで式（Ｉ
−Ａ−１）：
【化８】
【００３４】（上記式中、Ｒ1、Ｘ及びＸ′は、上記と
同義であり、そしてＲ3は、保護基である）で示される
化合物へ変換するか、又は ｂ）式（VIII）：
【００３５】
【化９】
【００３６】で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００３７】
【化１０】
【００３８】（上記式中、Ｒ3、Ｘ、Ｙ及びＸ′は、上
記と同義であり、そしてＲ4は、ヒドロキシ又はハロゲ
ンである）で示される化合物で処理し、保護基を開裂し
て、式（Ｉ−Ａ）の化合物を得るか、又は ｃ）式（IX）：
【００３９】
【化１１】
【００４０】で示される化合物を、下記式：
【００４１】
【化１２】
【００４２】のアミンと反応させ、次いで式（XI）：
【００４３】
【化１３】
【００４４】（上記式中、Ｒ1及びＲ3は、上記と同義で
あり、そしてＲ5は、水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ベンジル、低級アルコキシアルキル、シクロアル
キル−メチル又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ3（ＯＣＨ3)2である）で
示される化合物から保護基を開裂させるか、又は ｄ）式（Ｖ）：
【００４５】
【化１４】
【００４６】で示される化合物を、式（XV）：
【００４７】
【化１５】
【００４８】で示される化合物を反応させ、次いで式
（XVI）：
【００４９】
【化１６】
【００５０】（上記式中、Ｒ1、Ｒ3及びＸは、上記と同
義である）で示される化合物から保護基を開裂させる
か、又は ｅ）式（XV）：
【００５１】
【化１７】
【００５２】で示される化合物を、式（XVII）：
【００５３】
【化１８】
【００５４】で示される化合物と反応させ、次いで下記
式：
【００５５】
【化１９】
【００５６】（式中、Ｒ1、Ｒ3及びＸは、上記と同義で
あり、Ｒ7は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯＯ−低級アルキ
ル、ニトリロ、５−テトラゾール、（２−カルボン酸−
ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ、Ｎ−
ヒドロキシカルバミミドイル、５−オキソ−〔１，２，
４〕−オキサジアゾイル、２−オキソ−〔１，２，３，
５〕−オキサチアジアゾリル、５−チオキソ−〔１，
２，４〕−オキサジアゾリル及び５−tert−ブチルスル
ファニル−〔１，２，４〕−オキサジアゾリルであり、
そしてｍは、０〜４である）で示される化合物から保護
基を開裂させるか、又は ｆ）式（III）又は（IV）：
【００５７】
【化２０】
【００５８】（上記式中、Ｒ、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＸ′
は、上記と同義であり、そしてＲ3は、保護基である）
で示される化合物から、保護基を開裂させて、一般式
（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物を得、次いで所望な
らば一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物を、製薬
学的に有用な塩又はそれのモノ−若しくはジエステルへ
変換することをにより製造される。
【００５９】変法ａ）により、式（Ｉ−Ａ）の化合物
は、式（II）の化合物、例えば１−〔（Ｓ）−３−アセ
チル−スルファニル−プロピオニル〕−（Ｒ）−ピロリ
ジン−２−カルボン酸を、式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物へ
変換し、次いで式（Ｉ−Ａ−１）の化合物へ変換するこ
とで得られる。反応は、好都合には、メタノールのよう
な溶媒中、アンモニアの存在下に、室温で不活性雰囲気
下に行われる。約２時間撹拌した後、化合物を分離し、
続いて一般的な通常の手段により反応生成物を所望の純
粋な生成物に仕上げることができる。
【００６０】式（Ｉ−Ａ−１）の化合物は、上記化合物
を水中のＣｕＳＯ4溶液中で室温で撹拌することにより
得られる。正確な反応条件は、実施例に更に詳細に記載
されている。
【００６１】反応工程ｂ）により、保護されたＤ−プロ
リンは、相当するジカルボン酸又は相当するアセチルハ
ライドで、０℃で処理される。以下のジカルボン酸が好
適である。
【００６２】２，４−ジメチルグルタル酸、２，３−ジ
メチルコハク酸、シクロヘキサン−１，４−ジカルボン
酸、シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸、シクロヘ
キサン−１，２−ジカルボン酸、１，４−フェニレンジ
酢酸、１，３−フェニレンジ酢酸、ベンゼン−１，４−
ジカルボン酸、ベンゼン−１，３−ジカルボン酸、ピリ
ジン−２，６−ジカルボン酸、チオフェン−２，５−ジ
カルボン酸、フラン−２，５−ジカルボン酸、アジピン
酸、１，４−フェニレンジ酢酸、１，２−フェニレンジ
酢酸、（４−カルボキシメチルナフタレン−１−イル）
酢酸、（６−カルボキシメチル−ピリジン−２−イル）
酢酸、（５−カルボキシメチル−チオフェン−２−イル
酢酸、２，５−ジメトキシヘキサンジオイック酸、２，
５−ジベンジル−ヘキサ−３−エンジオイック酸又は
２，５−ジイソプロピル−ヘキサ−３−エンジオイック
酸。詳細な方法は、一般方法Ａの実施例に記述されてい
る。
【００６３】反応工程ｃ）は、アミン、例えばプロピル
アミン、シクロプロピルメチルアミン、メトキシエチル
アミン、ベンジルアミン又はベラトリルアミンと式（I
X）の化合物との処理を記述している。この反応は、ア
セトニトリルのような溶媒中、２０〜８０℃の温度で行
われる。
【００６４】変法ｄ）により、式（Ｉ−Ｂ）の化合物
は、製造される。０℃でジクロロメタン中の式（XV）の
化合物に対し、ブロモアセチルブロマイドのような相当
するブロモアセチル誘導体及び式（Ｖ）が加えられる。
次いで、脱保護は、この分野で知られている方法により
行われる。
【００６５】Ｙが、場合により置換された１，２−、
１，３−、又は１，４−フェニレン基である化合物は、
反応変法ｅ）により製造することができる。式（XV）の
化合物に対し、式（XVII）の相当するジヒドロキシ−誘
導体が加えられる。この反応は、ジメチルホルムアミド
中、室温で行われる。以下のジヒドロキシ−誘導体が好
適である：ヒドロキノン、テトラフルオロヒドロキノ
ン、クロロヒドロキノン、メトキシヒドロキノン、レゾ
ルシノール、２，６−ジヒドロキシトルエン、５−メト
キシレゾルシノール、３，５−ジヒドロキシベンゾアー
ト、３，５−ジヒドロキシベンゾニトリル、フロログル
シノール、ピロガロール−１−メチルエーテル、３−メ
チルカテコール、テトラクロロカテコール、２，６−ジ
ヒドロキシナフタレン、１，５−ジヒドロキシナフタレ
ン、２，３−ジヒドロキシナフタレン、２，２′−ジヒ
ドロキシビフェニル、１，４−ナフトキノン又は２，７
−ジヒドロンナフタレン。
【００６６】変法ｆ）に従い、式（III）又は（IV）の
化合物は、一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物へ
脱保護される。適切な保護基類及びそれらの開裂の方法
は、もちろん、他の構造的要素が影響されない条件での
方法により開裂することができる保護基のみが用いられ
ているけれども、当業者には知られているであろう。te
rt−ブチル基及びベンジル基は、好適なＯ−保護基であ
る。この方法は、慣用の方法で行われる。例えば、式
（III）の化合物は、適切な溶媒又はエタノールと酢酸
エチルのような溶媒の混合物に溶解され、炭素上のＰｄ
の存在下に室温、雰囲気圧で水素化される。
【００６７】製薬学的に許容し得る塩及びエステルは、
それ自体当業者に知られた方法により製造される。
【００６８】既知化合物又は慣用の方法で製造すること
ができる化合物から出発して、式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−
Ｂ）の化合物を製造する方法は、スキーム１〜９に記載
されている。
【００６９】式（Ｖ）、（VI）、（VIII）、（IX）、
（Ｘ）、（XII）、（XIV）、（XVII）、（XX）及び（XX
IV）の出発材料は、市販品であるか、又はそれ自体既知
の方法により製造することができる。
【００７０】式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物の製
造は、実施例１〜１０４に更に詳細に記載されている。
【００７１】
【化２１】
【００７２】上記式中、Ｒ1、Ｘ及びＸ′は、上記と同
義であり、そしてＲ2は、低級アルキルであり、そして
Ｒ3は、保護基である。
【００７３】
【化２２】
【００７４】上記式中、Ｘ、Ｙ及びＸ′は、上記と同義
であり、そしてＲ4は、水素又はハロゲンである。
【００７５】
【化２３】
【００７６】上記式中、Ｒ1及びＲ3は、上記と同義であ
り、そしてＲ4は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低
級アルコキシ、ベンジル、低級アルコキシアルキル、シ
クロアルキル-メチル又はＣＨ2Ｃ6Ｈ3（ＯＣＨ3)2であ
る。
【００７７】
【化２４】
【００７８】上記式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ及びＸ′は、上記
と同義であり、そしてＲ6は、水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、又はベンジルである。
【００７９】
【化２５】
【００８０】上記式中、Ｒ1、Ｒ3及びＸは、上記と同義
である。
【００８１】
【化２６】
【００８２】上記式中、Ｒ1、Ｒ3及びＸは、上記と同義
であり、Ｒ7は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯＯ−低級アルキ
ル、ニトリロ、５−テトラゾール、（２−カルボン酸−
ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ、Ｎ−
ヒドロキシカルバミミドイル、５−オキソ−〔１，２，
４〕−オキサジアゾイル、２−〔１，２，３，５〕−オ
キサチアジアゾリル、５−チオキソ−〔１，２，４〕−
オキサジアゾリル及び５−tert−ブチルスルファニル−
〔１，２，４〕−オキサジアゾリルであり、そしてｍ
は、０〜４である。
【００８３】
【化２７】
【００８４】上記式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｘ及びＸ′
は、上記と同義である。
【００８５】
【化２８】
【００８６】上記式中、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であ
る。
【００８７】
【化２９】
【００８８】上記式中、Ｒ3は、上記と同義である。
【００８９】以下の例の製造は、更に詳細に記載されて
いる。
【００９０】
【化３０】
【００９１】
【表１】
【００９２】
【表２】
【００９３】
【表３】
【００９４】
【表４】
【００９５】
【表５】
【００９６】
【表６】
【００９７】上述したように、本発明の一般式（Ｉ−
Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物は、価値ある薬理学的特性
を有している。それらは、中心性及び全身性アミロイド
症（それは、正常な可溶性自己由来タンパクが異常な不
溶性繊維として析出するタンパク代謝不全であり、構造
と機能崩壊をもたらす）の全ての形態に対して用いるこ
とができる。
【００９８】式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物は、
以下の方法により試験されている。
【００９９】試験方法 ヒトアミロイドＡβ（１−４２）細腺維に対するＳＡＰ
（血清アミロイドＰ）の結合 Nunc Flouro Polysorp 96 ウエルプレートに、３７℃で
７日間熟成したＡβ１−４２を０．５μg／ウエルで塗
布した。プレートを３７℃で３日間乾燥し、ＴＣ（１０
mMトリス、１３８mMＮａＣｌ、６mMＣａＣｌ2、０．０
５％ＮａＮ3、pH８．０）とウシ血清アルブミンの１５
０μlＸ２で洗浄した。次いで、８％ウシ血清アルブミ
ンを含むＴＣの５０μl、ＴＣ中の化合物２５μl、及び
ＴＥ（１０mMＣａに代えたＥＧＴＡ）中の４０nM〔１２
５Ｉ〕血清アミロイドアルブミン２５μlを、それぞれ
のウエルに加えた。室温で一夜を超えて温置し、ウエル
を１％ウシ血清アルブミンを含むＴＣの１８０μlで２
回洗浄した。放射活性を測定するために、ウエル当たり
１００μlのMicroscint４０を加え、放射活性をTopCoun
t (packard) 中で測定した。
【０１００】式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の好適な化合
物のＩＣ5 0は、約０．２〜２．０である。
【０１０１】式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物並び
にそれらの製薬学的に許容し得る酸付加塩、それらのモ
ノ−及びジエステル、並びにそれらの環状イミドは、医
薬として、例えば製薬学的製剤の形で用いることができ
る。製薬学的製剤は、経口的に、例えば錠剤、被覆錠
剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又
は懸濁液の形態で投与することができる。この投与は、
しかしながら直腸的に、例えば座剤の形態で、非経口的
に、例えば注射溶液の形態で、又は経鼻的にも行うこと
ができる。
【０１０２】製薬学的製剤の製造のために、式（Ｉ−
Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物並びにそれらの製薬学的に
許容し得る酸付加塩、それらのエステルは、製薬学的に
不活性の、無機又は有機担体と一緒に加工することがで
きる。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導
体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば錠
剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセルのた
めの担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセ
ルのための適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂
肪、半−固体及び液体ポリオールなどである。軟ゼラチ
ンカプセルの場合には、活性物質の性質により、通常担
体を必要としない。溶液及びシラップの製造のための適
切な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植
物油などである。座剤の製造のための適切な担体は、例
えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液状又は液状
ポリオールなどである。
【０１０３】製薬学的製剤は、保存剤、可溶化剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を
変えるための塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤を更に
含むことができる。それらは、更に他の治療的に有用な
物質を含むことができる。
【０１０４】式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物並び
にそれらの製薬学的に許容し得る酸付加塩、それらのモ
ノ−及びジエステル、並びに製薬学的に不活性な担体
は、本発明の目的であり、式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）
の化合物並びに／又はそれらの製薬学的に許容し得る酸
付加塩、それらのモノ−及びジエステルの１種又は２種
以上を、製薬学的に不活性な担体と一緒でのガレノ投与
形態にすることを含むそれらの製造の方法も、本発明の
目的である。
【０１０５】式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物並び
にそれらの製薬学的に許容し得る酸付加塩、それらのモ
ノ−及びジエステルは、中心性及び全身性アミロイド症
の治療又は予防に用いることができる。アミロイド症に
関連する最も一般的な病気は、アルツハイマー病（Ａ
Ｄ）、成人発症型糖尿病、又は
【０１０６】−非−虚血性心不全の重大な原因として、 −腎不全での長期血液透析の合併症として、 −単一クローンの高ガンマグロブリン血症の合併症とし
て、 −慢性炎症疾患から、 −慢性感染から、及び −一定の型のガンからのアミロイド症である。
【０１０７】更に、アミロイド症は、遺伝性のアミロイ
ド症の最も通常の家族性アミロイド症の多発性神経障害
（ＦＡＰ）、スクラピー及びクルツフェルド−ヤコブ病
のような多くの異なる病気を含む。
【０１０８】更に、本発明の化合物は、相当する医薬の
製造のために用いることができる。用量は、広い範囲で
変えることができ、もちろんそれぞれの特定の場合での
それぞれの必要に合致しているであろう。経口投与の場
合に、用量は、それが示されるときには、上限は指示さ
れているように超えることができるけれども、式（Ｉ−
Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物並びにそれらの製薬学的に
許容し得る酸付加塩、それらのモノ−及びジエステルの
約０．１mg／用量〜約５，０００mg／日である。
【０１０９】以下の実施例は、本発明の実施例を更に詳
細に説明している。しかしながら、それらは、どのよう
な方法においてもその範囲を制限することを意図してい
ない。全ての温度は、セ氏度で与えられている。
【０１１０】
【実施例】実施例１ （Ｒ)−１−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３−〔（Ｒ）−
２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル
−３−オキソプロピルジスルファニル〕−２−メチル−
プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）１−〔（Ｓ）−３−（アセチルスルファニル）−２
０−メチル−プロピオニル〕−(Ｒ)−ピロリジン−２−
カルボン酸tert−ブチルエステル及び１−〔（Ｒ）−３
−（アセチルスルファニル）−２０−メチル−プロピオ
ニル〕−(Ｒ)−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル トリエチルアミン１８．６mgを、Ｄ−プロリン−tert−
ブチルエステル２３．２ｇ（１３５mmol）を無水ジクロ
ロメタン２３０mlに含む溶液に０〜５℃で加えた。Ｓ−
（３−クロロ−２−メチル−３−オキソプロピル）エタ
ンチオン酸エステル２４．５ｇ（１３５mmol）をジクロ
ロメタン１１６mlに含む溶液を、同温度で１時間かけて
加え、室温で２時間撹拌を続けた。沈殿物を濾去した。
溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下で蒸発させ無色の油状物４１．４ｇを得た。その
油状物をエーテル／シクロヘキサン２／１を使用してシ
リカゲル４kgのクロマトグラフィーに付して、１−
〔（Ｒ）−３−（アセチルスルファニル）−２０−メチ
ル−プロピオニル〕−(Ｒ)−ピロリジン−２−カルボン
酸tert−ブチルエステル１９．６ｇ（４６％）、１−
〔（Ｓ）−３−（アセチルスルファニル）−２０−メチ
ル−プロピオニル〕−(Ｒ)−ピロリジン−２−カルボン
酸tert−ブチルエステル１８．２ｇ（４３％）、及びエ
ピマーの混合物１．６ｇを得た。 MS m/e (％) = 315 (M+, 3), 259 (10), 242 (10), 214
(100), 172 (10), 145(32), 70 (22); 〔a〕D= -0.7°(1％ EtOH). MS m/e (％) = 315 (M+, 4), 259 (10), 242 (9), 214
(100), 172 (9), 145 (33), 70(33); 〔a〕D = +156.7°(1％ EtOH).
【０１１１】ｂ）１−〔（Ｓ）−３−アセチルスルファ
ニル−２−メチル−プロピオニル〕−（Ｒ）−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 １−〔（Ｓ）−３−（アセチルスルファニル）−２０−
メチル−プロピオニル〕−（Ｒ）−ピロリジン−２−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル１５．４５ｇ（４８．９
mmol）を、トリフルオロ酢酸９９ml及びアニソール５５
mlでアルゴン下３時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発
させた。残渣を氷冷した酢酸エチル約１００mlに溶解
し、氷冷した重炭酸ナトリウム水溶液２００mlで洗浄し
た。濃縮塩酸を冷却下でpHが１〜２になるまで加えた。
水相を氷冷した酢酸エチルで４回抽出して、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させた。１−〔（Ｓ）−３−アセチ
ルスルファニル−２−メチル−プロピオニル〕−（Ｒ）
−ピロリジン−２−カルボン酸１１．６ｇを得た。更に
精製は行わず使用した。 〔a〕D = -11.8°(0.6％ EtOH).
【０１１２】ｃ）１−〔（Ｓ）−３−メルカプト−２−
メチル−プロピオニル〕−（Ｒ）−ピロリジン−２−カ
ルボン酸 １−〔（Ｓ）−３−アセチルスルファニル−２−メチル
−プロピオニル〕−（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン
酸１１．５９ｇ（４４．６９mmol）を、アルゴンで洗浄
したメタノール７０mlにアルゴン下室温で溶解した。１
０Nアンモニア７０mlを含むメタノールを加えて、室温
で２時間撹拌を続けた。次に溶媒を真空下で留去した。
残渣を５％ＫＨＳＯ4水溶液にとり、ジクロロメタンで
６回抽出した。有機相を５％ＫＨＳＯ4水溶液で２回、
１N塩酸で３回洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化して、
融点９９〜１０１℃の１−〔（Ｓ）−３−メルカプト−
２−メチル−プロピオニル〕−（Ｒ）−ピロリジン−２
−カルボン酸６．２５ｇ（６４％）を得た。 〔a〕D = +40.7°(1％ EtOH).
【０１１３】ｄ）（Ｒ）−１−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）
−３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イ
ル〕−２−メチル−３−オキソプロピルジスルファニ
ル〕−２−メチル−プロピオニル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸 ＣｕＳＯ4ｘ５Ｈ2Ｏ７４９mg（３．０mmol）を水９０ml
に含む溶液を、１−〔(Ｓ)−３−メルカプト−２−メチ
ル−プロピオニル〕−(Ｒ)−ピロリジン−２−カルボン
酸６５１．８５mg（３．０mmol）をジクロロメタン９０
mlに含む溶液に室温で加えた。混合物を１０分間激しく
撹拌して、濾過した。水相をジクロロメタンで５回洗浄
し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を真空下除去した。ジクロロメタン／ヘキ
サンから結晶化して、融点１４２〜１４４℃の(Ｒ)−１
−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−３−〔（Ｒ）−２−カルボ
キシ−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル−３−オキ
ソプロピルジスルファニル〕−２−メチル−プロピオニ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸２７５．３mg（４３
％）を得た。 〔a〕D = +42.8°(1％ CHCl3).
【０１１４】実施例２ （Ｒ）−１−〔（Ｒ）−３−〔（Ｒ）−３−〔（Ｒ）−
２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−メチル
−３−オキソプロピルジスルファニル〕−２−メチル−
プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）１−〔（Ｒ）−３−アセチルスルファニル−２−メ
チル−プロピオニル〕−（Ｒ）−ピロリジン−２−カル
ボン酸 １−（３−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピ
オニル)−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル１８．９ｇ（６０．０mmol）を、トリフルオロ酢
酸１２０ml及びアニソール７５mlでアルゴン下で３時間
撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を氷冷し
た酢酸エチルに溶解し、氷冷した重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄した。濃縮塩酸を冷却下pHが２〜３になるまで
加えた。水相を氷冷した酢酸エチルで３回抽出して、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。１−〔（Ｒ）−３
−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオニル〕
−（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸１５．３ｇ（９
８％）を得た。更に精製は行わず使用した。 〔a〕D = +127.8°(1％ EtOH).
【０１１５】ｂ）１−〔（Ｒ）−３−メルカプト−２−
メチル−プロピオニル〕−（Ｒ）−ピロリジン−２−カ
ルボン酸 １−〔（Ｒ）−３−アセチルスルファニル−２−メチル
−プロピオニル〕−（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン
酸２．９８ｇ（１１．５mmol）を、アルゴンで洗浄した
メタノール１５mlにアルゴン下室温で溶解した。１０N
アンモニア１５mlを含むメタノールを加えて、室温で２
時間撹拌を続けた。次に溶媒を真空下室温で留去した。
残渣を５％ＫＨＳＯ4水溶液にとり、ジクロロメタンで
６回、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を５％ＫＨＳ
Ｏ4水溶液で２回、１N塩酸で３回洗浄して、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサ
ンで結晶化して、融点９８〜１００℃の１−〔（Ｒ）−
３−メルカプト−２−メチル−プロピオニル〕−（Ｒ）
−ピロリジン−２−カルボン酸１．５９ｇ（６４％）を
得た。 〔a〕D = +128.8°(1％ EtOH).
【０１１６】ｃ）(Ｒ)−１−〔（Ｒ）−３−〔（Ｒ）−
３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イ
ル〕−２−メチル−３−オキソプロピルジスルファニ
ル〕−２−メチル−プロピオニル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸 実施例１のｄ）と同様な方法で実施した。 MS m/e (％) = 432 (M+, 2), 217 (100), 184 (76), 17
2 (67), 142 (13), 70 (79), 41(21).
【０１１７】実施例３ （Ｒ）−１−〔３−〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−
ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピルジスル
ファニル〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸 １−（３−メルカプト−プロピオニル）−（Ｒ）−ピロ
リジン−２−カルボン酸（原材料）０．９ｇ（４mmol）
をジクロロメタンに溶解して、ＣｕＳＯ4飽和水溶液５
０mlで抽出した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、
合わせた有機相を濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て、蒸発させた。ジクロロメタン／アセトン／ギ酸８０
／２０／１を使用してクロマトグラフィーに付して、
（Ｒ）−１−〔３−〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−
ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピルジスル
ファニル〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸７０mgを無色の油状物として得た。 ISN-MS: 403 (M-H).
【０１１８】実施例４ （Ｒ）−１−〔９−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−９−オキソ−ノナノイル〕−ピロリ
ジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔９−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−イル〕−９−オキソ−ノ
ナノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル Ｄ−プロリン−ベンジルエステル塩酸塩０．９７ｇ（４
mmol）を含むジクロロメタン２５mlを、アゼラオイルク
ロリド４５０mg（２mmol）及びトリエチルアミン１．１
２ml（８mmol）でアルゴン下に室温で２０時間撹拌し
た。２N塩酸及びブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥して、蒸発させ、油状物１．２ｇを得た。その油状
物をアセトアセテートを使用してシリカゲルのクロマト
グラフィーに付して、（Ｒ）−１−〔９−〔（Ｒ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕
−９−オキソ−ノナノイル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸ベンジルエステル０．９ｇ（８０％）を無色の油状
物として得た。1 H-NMR (CDCl3, ppm): 1.1-2.4 (m, 22H), 3.4-3.7 (m,
4H), 4.4-4.6 (m, 2H),5.1-5.3 (2xAB, 4H), 7.34 (m,
10H).
【０１１９】ｂ）（Ｒ）−１−〔９−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−９−オキソ−ノナ
ノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔９−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−イル〕−９−オキソ−ノナノ
イル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
１００mg（０．１８mmol）を含むエタノール２０mlを、
５％Ｐｄ担持カーボン２０mgの存在下で水素化した。濾
過し蒸発させて、（Ｒ）−１−〔９−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−９−オキソ−ノナ
ノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸６０mgを、無色
の油状物として得た。 ISP-MS: 383 (MH+).
【０１２０】実施例５ （Ｒ）−１−〔８−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−２，７−ジメチル−８−オキソ−オ
クタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ２，７−ジメチル−オクタンジオイル（octanedioyli
c）クロリド１．２ｇ（５．０mmol）をジメチルホルム
アミド１００mlに溶解し、Ｄ−プロリン１．１５ｇ（１
０mmol）及びトリエチルアミン１．４ml（１０mmol）を
加えた。混合物を５分間５０℃で温めた。室温で一晩撹
拌を続けた。溶媒を留去し、残渣を２N塩酸３０mlにと
った。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させ、クロロホルム／アセトン／ギ酸８０／１５／
５を使用してシリカゲルのクロマトグラフィーに付し
て、（Ｒ）−１−〔８−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピ
ロリジン−１−イル〕−２，７−ジメチル−８−オキソ
−オクタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸を無色
の油状物として得た。 ISP-MS: 397 (MH)+.
【０１２１】実施例６ （Ｒ）−１−〔８−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−２，７−ジメトキシ−８−オキソ−
オクタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔８−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２，７−ジメト
キシ−８−オキソ−オクタノイル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸ベンジルエステル ２，７−ジメトキシ−オクタンジオイック酸０．２５ｇ
（１．１mmol）を含むテトラヒドロフラン２５ml及びジ
クロロメタン２０mlの混合物に、カルボニルジイミダゾ
ール０．３５ｇ（２．１mmol）をテトロヒドロフラン１
５mlに含む溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、Ｄ
−プロリン−ベンジルエステル塩酸塩０．５２ｇ（２．
１６mmol）を含むジクロロメタン１０ml及びトリエチル
アミン０．５４ｇを加えて、１８時間撹拌を続けた。濾
過した後で溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、
２N塩酸及び水で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを使用してシリカゲルのク
ロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−１−〔８−
〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−２，７−ジメトキシ−８−オキソ−オク
タノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル０．２１ｇを、無色の油状物として得た。 S-ISP: 609 (M+H)+.
【０１２２】ｂ）（Ｒ）−１−〔８−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２，７−ジメトキ
シ−８−オキソ−オクタノイル〕−ピロリジン−２−カ
ルボン酸 （Ｒ）−１−〔８−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−イル〕−２，７−ジメトキシ
−８−オキソ−オクタノイル〕−ピロリジン−２−カル
ボン酸ベンジルエステル１８２mg（０．３mmol）を含む
エタノール１０mlを、５％Ｐｄ担持カーボン３０mgの存
在下で水素化した。溶媒を濾過し蒸発させて、（Ｒ）−
１−〔８−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１
−イル〕−２，７−ジメトキシ−８−オキソ−オクタノ
イル〕−ピロリジン−２−カルボン酸１０９mg（８４
％）を、無色の油状物として得た。 MS: 427 (M-H)-.
【０１２３】実施例７ （Ｒ）−１−〔７−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−７−オキソ−オクタノイル〕−ピロ
リジン−２−カルボン酸 ピメロイルクロリド０．９９ｇ（５mmol）、Ｄ−プロリ
ン１．１５ｇ（１０mmol）及びトリエチルアミン１．４
ml（１０mmol）をジメエチルホルミアミド１００mlに含
む混合物を、透明な溶液を得るまで温めて、周囲温度で
一晩撹拌した。溶媒を真空下で留去した。残渣を２N塩
酸にとり、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発さ
せ、クロロホルム／アセトン／ギ酸８０．１５／５を使
用してシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、
（Ｒ）−１−〔７−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−７−オキソ−ヘプタノイル〕−ピロ
リジン−２−カルボン酸を、油状物として得た。 MS: 353 (M-H)-.
【０１２４】実施例８ （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロ
リジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘ
キサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル Ｄ−プロリン−ベンジルエステル塩酸塩０．９７ｇ（１
０mmol）を含むジクロロメタン７０mlを、アジポイルク
ロリド０．９２ｇ（５mmol）及びトリエチルアミン２．
８ml（２０mmol）でアルゴン下に室温で週末にかけて撹
拌した。２N塩酸及び水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させ、アセトアセテートを使用してシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−１−〔６−
〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸ベンジルエステルを、無色の油状物
として得た。 MS-ISP: 521 (M+H)+.
【０１２５】ｂ）（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキ
サノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ
ノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル４１０mg（０．７９mmol）を含むメタノール１００ml
を、５％Ｐｄ担持カーボン５０mgの存在下で水素化し
た。溶媒を濾過し蒸発させて、（Ｒ）−１−〔６−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸１６０mg（５９％）を、無色の油状物として得た。 MS: 339 (M-H)-.
【０１２６】実施例９ （Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−５−オキソ−ペンタノイル〕−ピロ
リジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−イル〕−５−オキソ−ペ
ンタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル Ｄ−プロリン−ベンジルエステル塩酸塩０．９７ｇ（１
０mmol）を含むジクロロメタン７０mlを、グルタリルジ
クロリド０．８５ｇ（５mmol）及びトリエチルアミン
２．８ml（２０mmol）でアルゴン下に室温で一晩撹拌し
た。２N塩酸及びブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥して、蒸発させ、アセトアセテートを使用してシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−１−
〔５−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロ
リジン−１−イル〕−５−オキソ−ペンタノイル〕−ピ
ロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル０．４４ｇ
（１７％）を無色の油状物として得た。 MS-ISP: 507 (M+H)+.
【０１２７】ｂ）（Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−５−オキソ−ペン
タノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−イル〕−５−オキソ−ペンタ
ノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル４４０mg（０．８７mmol）を含むエタノール１００ml
を、５％Ｐｄ担持カーボン４０mgの存在下で水素化し
た。溶媒を濾過し蒸発させて、（Ｒ）−１−〔５−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
５−オキソ−ペンタノイル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸１３０mg（４６％）を、無色の油状物として得た。 ＭＳ−ＩＳＰ： ３２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２８】実施例１０ （Ｒ）−１−〔４−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−４−オキソ−ブチリル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔４−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−イル〕−４−オキソ−ブ
チリル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩３００ｍｇ（１．
２mmol）及びトリエチルアミン０．３５ml（２．５mmo
l）を含むジクロロメタン９mlの溶液に、スクシニルク
ロリド６８ml（０．６mmol）を０℃で滴下して加えた。
室温で２４時間撹拌を続けた。次に反応混合物を、飽和
塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、最
後に水の順で洗浄して、水相をジクロロメタンで逆抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で濃縮して、標記化合物２８６mg（９４％）を、
淡黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 510 (M+NH4 +, 20), 493 (M+H+, 100), 28
8 (80).
【０１２９】ｂ）（Ｒ）−１−〔４−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−４−オキソ−ブチ
リル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔４−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−イル〕−４−オキソ−ブチリ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル２
５６mg（０．５mmol）をエタノール５mlに含む溶液を、
１０％パラジウム担持カーボン１３mgで１気圧の水素下
に室温で１６時間撹拌した。濾過して溶媒を除去した
後、真空中で濃縮して、標記化合物（Ｒ）−１−〔４−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
４−オキソ−ブチリル〕−ピロリジン−２−カルボン酸
１７０mg（１００％）を、無色の粘性の油状物として得
た。 MS m/e (％): 313 (M+H+, 100).
【０１３０】実施例１１ （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−カル
ボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキ
シ〕エトキシ〕−エトキシ〕−アセチル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸 ２，２′−〔オキシビス（２，１−エタンジイルオキ
シ）〕ビスアセチルクロリド１．０４ｇ（４mmol）、Ｄ
−プロリン０．９２ｇ（８mmol）及びトリエチルアミン
１．２mlをジメチルホルムアミド２００mlに含む混合物
を、周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を真空下で留去し
た。残渣を、メタノールを使用したシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付して、（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−
〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イ
ル〕−２−オキソ−エトキシ〕エトキシ〕−エトキシ〕
−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸を、ベージ
ュ色の吸湿性の固形物として得た。 MS-ISP: 417 (M+H)+.
【０１３１】実施例１２ （Ｒ）−１−〔３−〔４−〔３−〔（Ｒ）−２−カルボ
キシ−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピ
ル〕−フェニル〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸 １，４−ベンゼンジプロパノイルジクロリド１．３０ｇ
（５mmol）、Ｄ−プロリン１．１５ｇ（１０mmol）及び
トリエチルアミン１．５mlをジメチルホルムアミド１０
０mlに含む混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。懸
濁液を濾過して、溶媒を真空下で留去した。残渣を、ア
セトアセテートにとり、２N塩酸で洗浄して、硫酸ナト
リウムで乾燥して、ジクロロメタン／アセトン／ギ酸８
０／５／１５を使用したシリカゲルのクロマトグラフィ
ーに付して、（Ｒ）−１−〔３−〔４−〔３−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−３−オキ
ソ−プロピル〕−フェニル〕−プロピオニル〕−ピロリ
ジン−２−カルボン酸を、無色の泡状物として得た。 MS-ISP: 417 (M+H)+.
【０１３２】実施例１３ （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−フ
ェニル〕アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 １，４−ベンゼンジアセチルジクロリド１．１５ｇ（５
mmol）、Ｄ−プロリン１．１５ｇ（１０mmol）及びトリ
エチルアミン１．５mlをジメチルホルムアミド１００ml
に含む混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を
真空下で留去した。残渣を、２N塩酸３０mlにとり、超
音波で処置し、濾過して、乾燥して、茶色の固形物１．
１９ｇを得た。メタノール３００mlの中で３０分間撹拌
して、還流した。濾過し、メタノール／アセトアセテー
トから結晶化して、（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
２−オキソ−エチル〕−フェニル〕アセチル〕−ピロリ
ジン−２−カルボン酸を、融点２１０〜２１４℃の黄色
結晶として得た。 MS-ISP: 389 (M+H)+.
【０１３３】実施例１４ （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン
酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−フェノキシ〕アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸ベンジルエステル １，２−フェニレンジオキシ酢酸０．５６６ｇ（２．５
mmol）を含むテトラヒドロフラン６０mlに、カルボニル
イミダゾール０．８１ｇ（５mmol）をテトラヒドロフラ
ン２５mlに含む溶液を加えた。室温で２時間撹拌した
後、Ｄ−プロリン−ベンジルエステル塩酸塩１．２１ｇ
（５mmol）を含むジクロロメタン３０ml及びトリエチル
アミン１．４mlを加え、週末にかけて撹拌を続けた。混
合物を２N塩酸及びブラインで抽出した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを使用して
シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−１
−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボ
ニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキ
シ〕−フェノキシ〕アセチル〕−ピロリジン−２−カル
ボン酸ベンジルエステルを、無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 600 (1, M+), 509 (1), 368 (25), 246
(17), 217 (19), 204 (14), 91 (100);
【０１３４】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−フェノキシ〕アセチル〕−ピロリジン−
２−カルボン酸ベンジルエステル２３０mg（０．３８mm
ol）を含むエタノール１００mlを、５％Ｐｄ担持カーボ
ン３０mgの存在下で水素化した。溶媒を濾過し蒸発させ
て、（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボ
キシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキ
シ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カ
ルボン酸０．２ｇを、無色のガラス状物として得た（ま
だ少量のエタノールを含む）。 MS-ISP: 421 (M+H)+.
【０１３５】実施例１５ （Ｒ）−１−〔３−〔６−〔３−〔（Ｒ）−２−カルボ
キシ−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピ
ル〕−ピリジン−２−イル〕プロピオニル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 ａ）３−〔６−（２−カルボキシ−エチル）−ピリジン
−２−イル〕−プロピオン酸 ナフタリン２５．６ｇ（０．２ml）及びリチウム１．３
９ｇ（０．２mol）をテトラヒドロフラン１５０mlに含
む混合物を、室温で３時間撹拌した。−１５℃に冷却し
た後、酢酸５．７２ml（０．１mol）をテトラヒドロフ
ラン１０mlに含む溶液を加えて、室温で３時間撹拌を続
けた。次に、２，６−ビス−（ブロモメチル）ピリジン
１３．３ｇ（０．５mol）を含むテトラヒドロフラン６
５mlを加え、室温で一晩撹拌を続けた。エーテル２００
mlを加え、混合物を水で抽出した。水相をBio Rad AG1-
X8イオン交換体を通して濾過した。イオン交換体を中性
になるまで水で洗浄し、酢酸／水で溶出した。生成物を
含む画分を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥して、３−
〔６−（２−カルボキシ−エチル）−ピリジン−２−イ
ル〕−プロピオン酸３．９ｇ（３５％）を、薄黄色の粉
末として得た。 MS m/e (％): 223 (M+, 15), 178 (100), 160 (81), 13
2 (68), 104 (16), 77 (13).
【０１３６】ｂ）（Ｒ）−１−〔３−〔６−〔３−
〔（Ｒ）−２−ベジルオキシカルボニル−ピロリジン−
１−イル〕−３−オキソ−プロピル〕−ピリジン−２−
イル〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸
ベンジルエステル ３−〔６−（２−カルボキシ−エチル）−ピリジン−２
−イル〕−プロピオン酸０．４５ｇ（２．０mmol）を含
むテトラヒドロフラン２５ml及びジクロロメタン２５ml
の混合物に、カルボニルジイミダゾール０．６５ｇ
（４．０mmol）をテトラヒドロフラン２０mlに含む溶液
を加えた。室温で２時間撹拌した後、Ｄ−プロリン−ベ
ンジルエステル塩酸塩０．９７ｇ（４．０mmol）を含む
ジクロロメタン５０ml及びトリエチルアミン１．１２ｇ
を加え、１８時間撹拌を続けた。酢酸を混合物に加え、
水で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せ、酢酸エチル／ヘキサン２／８、次に酢酸エチル、次
に酢酸エチル／メタノール９５／５を使用してシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付した後、生成物を含む画分
を、アセトン／ヘキサン６／４を使用した２回目のシリ
カゲルのクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−１−
〔３−〔６−〔３−〔（Ｒ）−２−ベジルオキシカルボ
ニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピ
ル〕−ピリジン−２−イル〕−プロピオニル〕−ピロリ
ジン−２−カルボン酸ベンジルエステル０．１８ｇ（１
５％）を、無色の油状物として得た。 MS-ISP: 598 (M+H)+.
【０１３７】ｃ）（Ｒ）−１−〔３−〔６−〔３−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
３−オキソ−プロピル〕−ピリジン−２−イル〕−プロ
ピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔３−〔６−〔３−〔（Ｒ）−２−ベジル
オキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オキ
ソ−プロピル〕−ピリジン−２−イル〕−プロピオニ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
０．１７ｇ（０．２９mmol）を含むエタノール１００ml
を５％Ｐｄ担持カーボン３５mgの存在下で水素化した。
溶媒を濾過し蒸発させて、（Ｒ）−１−〔３−〔６−
〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イ
ル〕−３−オキソ−プロピル〕−ピリジン−２−イル〕
−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸０．１
１ｇ（９２％）を、無色の油状物として得た。 MS-ISP: 418 (M+H)+.
【０１３８】実施例１６ （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピル〕−
プロピル−アミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カル
ボン酸ベンジルエステルＤ−プロリンベンジルエステル
塩酸塩３９０mg（１．６mmol）及びトリエチルアミン
０．４７ml（３．４mmol）を含むジクロロメタン２０ml
の溶液に、アクリロイルクロリド０．２ml（２．４mmo
l）を０℃で滴下して加えた。室温で２４時間撹拌を続
けた。次に反応混合物を、水、１M塩酸、再び水の順で
洗浄して、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせ
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮
して、標記化合物（Ｒ）−１−アクリロイル−ピロリジ
ン−２−カルボン酸ベンジルエステル４２０mg（１００
％）を、無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 259 (M+, 25), 124 (100), 91 (25), 70
(21).
【０１３９】ｂ）（Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）
−２−ベジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ル〕−３−オキソ−プロピル〕−プロピル−アミノ〕−
プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル
エステル （Ｒ）−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン
酸ベンジルエステル４００mg（１．５mmol）及びプロピ
ルアミン６３ml（０．７５mmol）をアセトニトリル５ml
に含む溶液を、室温で１６時間、次に４５℃で６時間、
最後に８０℃で１６時間撹拌した。真空中で濃縮し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（２０％Ｈ2Ｏを含むアセ
トン）に付して、標記化合物（Ｒ）−１−〔３−〔〔３
−〔（Ｒ）−２−ベジルオキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−３−オキソ−プロピル〕−プロピル−ア
ミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸
ベンジルエステル８４mg（１９％）を、淡黄色の油状物
として得た。 MS m/e (％): 578 (M+H+, 100).
【０１４０】ｃ）（Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−３−オキ
ソ−プロピル〕−プロピル−アミノ〕−プロピオニル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ
−プロピル〕−プロピル−アミノ〕−プロピオニル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル８４mg
（０．１５mmol）をエタノール３mlに含む溶液を、１０
％パラジウム担持カーボン１０mgで１気圧の水素下に室
温で１６時間撹拌した。濾過して溶媒を除去した後、真
空中で濃縮して、標記化合物（Ｒ）−１−〔３−〔〔３
−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕
−３−オキソ−プロピル〕−プロピル−アミノ〕−プロ
ピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸５８mg（１０
０％）を、白色の固形物として得た。 MS m/e (％): 398 (M+H+, 100).
【０１４１】実施例１７ （Ｒ）−１−〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−
ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−ウ
レイド〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルアミノアセ
チル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル Ｄ−プロリン−ベンジルエステル塩酸塩１．２１ｇ（５
mmol）をジクロロメタン１００mlに溶解し、トリエチル
アミン０．７mlで撹拌した。混合物を水で抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥して、蒸発させた。残渣をテトラヒド
ロフラン１００ml及びクロロホルム５０mlの混合物に溶
解した。Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
１．０３ｇ（５mmol）及びＢＯＣ−グリシン０．８８ｇ
（５mmol）を加え、室温で１０分間撹拌を続けた。酢酸
を５滴加え、１０分後に混合物を室温で濾過して、溶媒
を留去した。残渣をアセトアセテートにとり、水性クエ
ン酸、水性重炭酸ナトリウム、及び水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。ジクロロメタン／
メタノール９９／１を使用してシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付し、（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジ
ルエステル１．４３ｇ（７９％）を、無色の油状物とし
て得た。 MS m/e (％): 363 (M+H+, 1), 306 (29), 289 (10), 11
4 (44), 91 (76), 70 (100), 57 (64).
【０１４２】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ル〕−２−オキソ−エトキシ〕−ウレイド〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸ベンジルエステル トリフルオロ酢酸８．６mlを、（Ｒ）−１−tert−ブト
キシカルボニルアミノアセチル−ピロリジン−２−カル
ボン酸ベンジルエステル１．５７ｇ（４．３４mmol）を
ジクロロメタン８．６mlに含む溶液に０℃で滴下して加
えた。室温で３０分間撹拌を続けた。溶液を重炭酸ナト
リウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発さ
せた。残渣をジクロロメタン２００mlに溶解し、トリホ
スゲン０．２１ｇ（０．７mmol）及びトリエチルアミン
１．８ml（１３mmol）で室温で４時間撹拌した。混合物
を１N塩酸で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発
させた。残渣１．１５ｇを、ジクロロメタン／メタノー
ル９６／４を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーに付した。生成物を含む画分を、ジクロロメタン／ア
セトン／ギ酸８０／１５／５を使用して、再びシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−１−〔〔３
−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピ
ロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−ウレ
イド〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
０．２３ｇ（３３％）を、油状物として得た。 MS-ISP: 551 (M+H)+.
【０１４３】ｃ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−ウレイド〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−ウレイド〕−ピロリジン−２−カルボン
酸ベンジルエステル０．１４ｇ（０．３６mmol）を含む
エタノール６０mlを５％Ｐｄ担持カーボン４０mgの存在
下で水素化した。溶媒を濾過し蒸発させて、メタノール
／酢酸エチルから結晶化した。融点１５７〜１６０℃の
白色結晶を０．０７ｇ（５２％）得た。
【０１４４】実施例１８ （Ｒ）−１−〔１０−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロ
リジン−１−イル〕−１０−オキソ−デカノイル〕−ピ
ロリジン−２−カルボン酸Ｃａ塩（１：１） セバコイルクロリド１．２０ｇ（５mmol）、Ｄ−プロリ
ン１．１５ｇ（１０mmol）及びトリエチルアミン１．４
ml（１０mmol）をジメチルホルムアミド１００mlに含む
混合物を、周囲温度で週末にかけて撹拌した。溶媒を真
空中で留去した。残渣を水性クエン酸４０mlにとり、酢
酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させて、クロロホルム
／アセトン／ギ酸８０／５／１５を使用して、シリカゲ
ルのクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−１−〔１０
−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕
−１０−オキソ−デカノイル〕−ピロリジン−２−カル
ボン酸１．２１ｇを、油状物として得た。 MS-ISP: 397 (M+H)+. この油状物０．８９ｇ（２．２４mmol）をエタノール５
０mlに溶解し、カルシウムヒドロキシド０．１７５ｇ
（２．２４mmol）と共に４８時間撹拌した。懸濁液を濾
過した。固形残渣を水１５mlにとり、８０℃に温め、熱
いうちに濾過して、蒸発させた。残渣をエーテルに懸濁
させ、濾過して、エーテルで洗浄して、（Ｒ）−１−
〔１０−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−
イル〕−１０−オキソ−デカノイル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸Ｃａ塩（１：１）０．５ｇを、白色固形物
として得た。 Ｃ（理論値）55.28 Ｈ（理論値）6.96 Ｎ（理論値）6.45 Ｃ（実測値）55.29 Ｈ（理論値）7.11 Ｎ（理論値）6.08
【０１４５】実施例１９ （Ｒ）−１−〔８−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−８−オキソ−オクタノイル〕−ピロ
リジン−２−カルボン酸Ｃａ塩（１：１） スベロイルクロリド１．１０ｇ（５mmol）、Ｄ−プロリ
ン１．１５ｇ（１０mmol）及びトリエチルアミン１．５
ml（１０mmol）をジメチルホルムアミド１００mlに含む
混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を真空中
で留去した。残渣を水性クエン酸４０mlにとり、酢酸エ
チルで抽出した。溶媒を蒸発させ、クロロホルム／アセ
トン／ギ酸８０／５／１５を使用して、シリカゲルのク
ロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−１−〔８−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
８−オキソ−オクタノイル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸０．８ｇを、油状物として得た。 MS-ISP: 367 (M-H)-. この油状物０．７９ｇ（２．１５mmol）をエタノール４
０mlに溶解し、カルシウムヒドロキシド０．１６７ｇ
（２．１５mmol）と共に２０時間撹拌した。懸濁液を濾
過した。固形残渣を水２５mlにほとんど溶解した。溶液
を濾過して、蒸発させて、（Ｒ）−１−〔８−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−８−オキ
ソ−オクタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸Ｃａ
塩（１：１）０．５ｇを、白色固形物として得た。
【０１４６】実施例２０ （Ｒ）−１−〔４′−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロ
リジン−１−イル−カルボニル〕−〔２，２〕−ビチア
ゾリル−４−イル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔４′−〔（Ｒ）−２−カルボキシピ
ロリジン−１−イル−カルボニル〕−〔２，２〕−ビチ
アゾリル−４−イル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベ
ンジルエステル チオニルクロリド（２ml）を、〔２，２′〕−ビチアゾ
リル−４，４−ジカルボン酸０．２６ｇ（１mmol）をテ
トラメチルウレア２０mlに含む溶液に加えた。混合物を
室温で３日間撹拌した。過剰チオニルクロリド及び溶媒
を真空中で留去した。残渣をジメチルホルムアミドに３
回とり、蒸発させ、ピリジン５０mlに溶解した。Ｄ−プ
ロリン−ベンジルエステル塩酸塩０．２８ｇ（１．１mm
ol）を加えて、室温で２４時間撹拌を続けた。溶媒を留
去し、残渣をアセトアセテートにとり、２NＨＣｌ及び
ブラインで抽出した。炭酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させ、アセトアセテート／ヘキサン１：１を使用し
て、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）
−１−〔４′−〔（Ｒ）−２−カルボキシピロリジン−
１−イル−カルボニル〕−〔２，２〕−ビチアゾリル−
４−イル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル０．０９４ｇを得た。 MS m/e (％): 630 (M+, 24), 539 (17), 495 (44), 449
(51), 380 (25), 329 (33), 313 (30), 223 (38), 194
(83), 180 (66), 145 (24), 137 (21), 91 (100).
【０１４７】ｂ）（Ｒ）−１−〔４′−〔（Ｒ）−２−
カルボキシ−ピロリジン−１−イル−カルボニル〕−
〔２，２〕−ビチアゾリル−４−イル〕−ピロリジン−
２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔４′−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカ
ルボニル−ピロリジン−１−イル〕〔２，２〕−ビチア
ゾール−４−イル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベン
ジルエステル０．５１ｇ（０．０８mmol）を含むメタノ
ール５０mlを、２N水酸化ナトリウム溶液５mlと共に室
温で６４時間撹拌した。２N塩酸をpHが１になるまで加
えた後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥して、蒸発させた。ジクロロメタン／アセ
トン／ギ酸８０／１５／５を使用して、シリカゲルのク
ロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−１−〔４′−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル−カ
ルボニル〕−〔２，２〕−ビチアゾリル−４−イル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸０．０４ｇを、無色の固形
物として得た。 MS-ISP: 451 (M+H)+.
【０１４８】実施例２１ （Ｒ）−１−〔〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン
−１−イル〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン
酸 ａ）（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチル
エステル 標記化合物を（M.Thorsen, T.P.Andersen, U.Pedersen,
B.Yde and S.O.Lawesson, Tetrahedron 1985, 41, 563
3-5636）に記載された方法で調製した。Ｄ−プロリン２
５．０ｇ（２１７mmol）から出発して、（Ｒ）−ピロリ
ジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル２７．５２
ｇ（７４％）を、無色の油状物として得た。
【０１４９】ｂ）（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−ピ
ロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル ブロモアセチルブロミド６４．９ｇ（３２２mmol）をジ
クロロメタン２５０mlに含む溶液に、（Ｒ）−ピロリジ
ン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル２７．５ｇ
（１６１mmol）及びエチルジイソプロピルアミン３０ml
（１７７mmol）をジクロロメタン１５０mlに含む溶液
を、０℃で４０分以内に滴下して加えた。反応混合物を
一晩室温に温めて、水６００mlに注いだ。有機相を分離
し、水相をジクロロメタン６００mlで抽出した。合わせ
た有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗
浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発させて、標
記化合物４４．１ｇ（９４％）を、茶色の油状物として
得た。その油状物を室温で放置して結晶化させた。 融点：５１．５〜５３．２℃
【０１５０】ｃ）（Ｒ）−１−〔〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル （Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−ピロリジン−２−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル３４．３ｇ（２００mmo
l）をジクロロメタン３５０mlに含む溶液に、トリエチ
ルアミン２７．９ml（２００mmol）を、０℃で滴下して
加えた。同温度で４５分間撹拌した後、ブロモアセチル
ブロミド１７．８ｇ（２００mmol）を滴下して加えた。
０℃で３時間撹拌を続け、１N塩酸溶液２５０mlを加え
た。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブ
ラインで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発
させて、茶色の油状物４５ｇを得た。酢酸エチルで混練
し、−７８℃に冷却して、淡黄色の固形物７．１ｇ（９
％）を得た。 融点：７５．０〜７６．０℃ MS m/e (％): 405 (M+Na+, 11), 383 (M+H+, 100).
【０１５１】ｄ）（Ｒ）−１−〔〔（Ｒ）−２−カルボ
キシ−ピロリジン−１−イル〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニ
ル−ピロリジン−１−イル〕−アセチル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸tert−ブチルエステル３８２mg（１．
０mmol）をトリフルオロ酢酸４mlに含む溶液を、室温で
３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテ
ル１０mlに懸濁した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。
濾過し、乾燥して、ＲＯ−６４−２７９９／０００の３
００mg（定量的）を、微量のトリフルオロ酢酸を含む淡
黄色の非結晶質及び吸湿性の固形物として得た。 MS m/e (％): 269 (M-H-, 4.5), 113 (CF3CO2 -, 100).
【０１５２】実施例２２ （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン
酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリ
ジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル カリウムtert−ブチラート２３６mg（２．１mmol）をジ
メチルホルムアミド２mlに含む溶液に、ヒドロキノン１
１０mg（１．０mmol）をジメチルホルムアミド２mlに含
む溶液を室温で滴下して加えた。２〜３分間撹拌を続け
て、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−ピロリジン−２
−カルボン酸tert−ブチルエステル５８４mg（２．０mm
ol）をジクロロメタン４mlに含む溶液を１〜２分以内に
加えた。反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。溶媒
を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して、標記化合物３８０mg（７１％）を、無色
の油状物として得た。 MS m/e (％): 550 (M+NH4 +, 100), 477 (23), 421 (6
5).
【０１５３】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸tert−ブチルエステル３５０mg（０．
６６mmol）をトリフルオロ酢酸４mlに含む溶液を、室温
で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣をエ
ーテル１０mlに懸濁した。得られた懸濁液を一晩撹拌し
た。濾過し、乾燥して、標記化合物２６５mg（９６％）
を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 443 (M+Na+, 48), 438 (M+NH4 +, 39), 42
1 (M+H+, 100).
【０１５４】実施例２３ （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−２，３，５，６−テトラフルオロ−
フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン
酸tert−ブチルエステル カリウムtert−ブチラート１８５mg（１．６５mmol）を
ジメチルホルムアミド１mlに含む溶液に、テトラフルオ
ロヒドロキノン１３７mg（０．７５mmol）をジメチルホ
ルムアミド１mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。２
〜３分間撹拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチ
ル−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
４３８mg（１．５mmol）をジメチルホルムアミド２mlに
含む溶液を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室温で
更に４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物８
７mg（１９％）を、無色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 662 (M+NH4 +, 100), 549 (32), 493 (5
7).
【０１５５】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−２，３，５，６−テトラフルオロ−フ
ェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−２，３，５，６−テトラフルオロ−フェ
ノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸te
rt−ブチルエステル８０mg（０．１３mmol）をトリフル
オロ酢酸１．５mlに含む溶液を、室温で４時間撹拌し
た。溶媒を真空中で除去して、残渣をエーテル１０mlに
懸濁した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾
燥して、標記化合物６４mg（９６％）を白色の粉末とし
て得た。 MS m/e (％): 491 (M-NH-, 100).
【０１５６】実施例２４ （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
２−クロロ−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−
２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−２−クロロ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル カリウムtert−ブチラート１８５mg（１．６５mmol）を
ジメチルホルムアミド１mlに含む溶液に、クロロヒドロ
キノン１０８mg（０．７５mmol）をジメチルホルムアミ
ド１mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。２〜３分間
撹拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−ピロ
リジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル４３８mg
（１．５mmol）をジメチルホルムアミド２mlに含む溶液
を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室温で更に４時
間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して、標記化合物１４９mg
（３５％）を、無色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 584 (M+NH4 +, 100), 511 (48), 455 (9
6).
【０１５７】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−２−クロロ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−２−クロロ−フェノキシ〕−アセチル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル１
４０mg（０．２５mmol）をトリフルオロ酢酸１．５mlに
含む溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除
去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られた懸
濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物１
２６mg（定量的）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 453 (M-NH-, 100).
【０１５８】実施例２５ （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
２−メトキシ−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−２−メトキシ−フェノキシ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエス
テル カリウムtert−ブチラート２３６mg（２．１mmol）をジ
メチルホルムアミド２mlに含む溶液に、メトキシヒドロ
キノン１４０mg（１．０mmol）をジメチルホルムアミド
２mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。２〜３分間撹
拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−ピロリ
ジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル５８４mg
（２．０mmol）をジメチルホルムアミド４mlに含む溶液
を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室温で更に３時
間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して、標記化合物２８０mg
（５０％）を、無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 580 (M+NH4 +, 100), 563 (M+H+, 75), 50
7 (62), 451 (67).
【０１５９】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−２−メトキシ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−２−メトキシ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル２５０mg（０．４４mmol）をトリフルオロ酢酸４mlに
含む溶液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除
去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られた懸
濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物１
８８mg（９４％）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 473 (M+Na+, 45), 468 (M+NH4 +, 24), 45
1 (M+H+, 100).
【０１６０】実施例２６ （Ｒ）−１−〔（４−ヒドロキシ−３−及び−２−メト
キシ−フェノキシ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カ
ルボン酸の混合物 ａ）（Ｒ）−１−〔（４−ヒドロキシ−３−及び−２−
メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物 標記化合物は、（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−
２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ル〕−２−オキソ−エトキシ〕−２−メトキシ−フェノ
キシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert
−ブチルエステルの調製中の副産物として形成された。
単離し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。Ｒ
Ｏ−６４−２９１５／０００の８０mg（２３％）を無色
の油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3, ppm): 1.41 (s, 2.4H), 1.45 (s, 6.6
H), 1.81-2.32 (m, 4H),3.55-3.82 (m, 2H), 3.75 (s,
3H), 4.39-4.78 (m, 3H), 6.16-6.26 (m, 1H), 6.40-6.
43 (m, 1H), 6.67-6.74 (m, 1H).
【０１６１】ｂ）（Ｒ）−１−〔（４−ヒドロキシ−３
−及び−２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル〕−ピ
ロリジン−２−カルボン酸の混合物 （Ｒ）−１−〔（４−ヒドロキシ−３−及び−２−メト
キシ−フェノキシ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルの混合物８０mg（０．２
３mmol）をジクロロメタン１mlに含む溶液に、４N塩酸
溶液を含むジオキサン５mlを加えた。２４時間後、溶媒
を真空中で除去し、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。
得られた懸濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標
記化合物６５mg（９７％）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 296 (M+H+, 100).
【０１６２】実施例２７ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン
酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリ
ジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル カリウムtert−ブチラート５６１mg（５．０mmol）をジ
メチルホルムアミド４mlに含む溶液に、レゾルシノール
２７５mg（２．５mmol）をジメチルホルムアミド４mlに
含む溶液を室温で滴下して加えた。２〜３分間撹拌を続
けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−ピロリジン−
２−カルボン酸tert−ブチルエステル１．４６mg（５．
０mmol）をジメチルホルムアミド５mlに含む溶液を１〜
２分以内に加えた。反応混合物を室温で更に３時間撹拌
した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して、標記化合物８３０mg（６２
％）を、無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 550 (M+NH4 +, 100), 563 (M+H+, 95), 47
7 (48), 421 (95).
【０１６３】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸tert−ブチルエステル７５０mg（１．
４１mmol）をトリフルオロ酢酸６mlに含む溶液を、室温
で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣をエ
ーテル１５mlに懸濁した。得られた懸濁液を一晩撹拌し
た。濾過し、乾燥して、標記化合物５８１mg（９８％）
を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 443 (M+Na+, 32), 438 (M+NH4 +, 20), 42
1 (M+H+, 100).
【０１６４】実施例２８ （Ｒ）−１−〔（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−
アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチル
エステル 標記化合物は、（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−
２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ル〕−２−オキソ−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルの調製中の副産物として形成された。単離し、フラッ
シュクロマトグラフィーで精製して、ＲＯ−６４−２８
０２／０００の１２０mg（３７％）を無色の油状物とし
て得た。 MS m/e (％）： ３４４ （Ｍ＋Ｎａ＋， ９）， ３
２２ （Ｍ＋Ｈ＋， ７３）， ２６６ （１００）．
【０１６５】ｂ）（Ｒ）−１−〔（３−ヒドロキシ−フ
ェノキシ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル１２０mg（０．３７mmol）をジクロロメタン１
mlに含む溶液に、４N塩酸溶液を含むジオキサン５mlを
加えた。３日後、溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテ
ル１０mlに懸濁した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。
濾過し、乾燥して、標記化合物９５mg（９７％）を白色
の粉末として得た。 MS m/e (％): 246 (M-H-, 100).
【０１６６】実施例２９ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
２−メチル−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−
２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−２−メチル−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル カリウムtert−ブチラート２３６mg（２．１mmol）をジ
メチルホルムアミド２mlに含む溶液に、２，６−ジヒド
ロキシトルエン１２４mg（１．０mmol）をジメチルホル
ムアミド２mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。２〜
３分間撹拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル
−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル５
８４mg（２．０mmol）をジメチルホルムアミド４mlに含
む溶液を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室温で更
に３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３３
５mg（６１％）を、無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 564 (M+NH4 +, 100), 491 (27), 435 (7
1).
【０１６７】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−２−メチル−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−２−メチル−フェノキシ〕−アセチル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル３
ｒｆ００mg（０．５５mmol）をトリフルオロ酢酸４mlに
含む溶液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除
去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られた懸
濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物２
２６mg（９５％）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 457 (M+Na+, 54), 452 (M+NH4 +, 55), 43
5 (M+H+, 100).
【０１６８】実施例３０ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
５−メトキシ−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−５−メトキシ−フェノキシ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエス
テル カリウムtert−ブチラート２３６mg（２．１mmol）をジ
メチルホルムアミド２mlに含む溶液に、５−メトキシレ
ゾルシノール１４０mg（１．０mmol）をジメチルホルム
アミド２mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。２〜３
分間撹拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−
ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル５８
４mg（２．０mmol）をジメチルホルムアミド４mlに含む
溶液を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室温で更に
３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４０７
mg（７２％）を、無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 580 (M+NH4 +, 98), 563 (M+H+, 100), 50
7 (54), 451 (95).
【０１６９】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−５−メトキシ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−５−メトキシ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル３７０mg（０．６６mmol）をトリフルオロ酢酸４mlに
含む溶液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除
去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られた懸
濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物２
８７mg（９７％）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 473 (M+Na+, 45), 468 (M+NH4 +, 30), 45
1 (M+H+, 100).
【０１７０】実施例３１ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
５−メトキシカルボニル−フェノキシ〕−アセチル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−５−メトキシカルボニル−フェノキ
シ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−
ブチルエステル カリウムtert−ブチラート５９５mg（５．３mmol）をジ
メチルホルムアミド４mlに含む溶液に、３，５−ジヒド
ロキシベンゾエート４２０mg（２．５mmol）をジメチル
ホルムアミド４mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。
２〜３分間撹拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセ
チル−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル１．４６mg（５．０mmol）をジメチルホルムアミド５
mlに含む溶液を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室
温で更に２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣
をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合
物１．０１ｇ（６８％）を、無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 608 (M+NH4 +, 92), 591 (M+H+, 48), 535
(41), 479 (100).
【０１７１】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−５−メトキシカルボニル−フェノキ
シ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−５−メトキシカルボニル−フェノキシ〕
−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル７１０mg（１．２mmol）をトリフルオロ酢酸
１０mlに含む溶液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を真
空中で除去して、残渣をエーテル２０mlに懸濁した。得
られた懸濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記
化合物５４０mg（９４％）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 477 (M-H-, 100).
【０１７２】実施例３２ （Ｒ）−１−〔〔３−カルボキシ−５−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 ０．５N水酸化リチウム溶液１０mlを含むメタノール／
水＝３：１に、（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−
２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−５−メトキシカルボニル−フェノキシ〕
−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸１００mg
（０．２mmol）を加えた。溶液を室温で２４時間放置し
た。混合物に塩酸を滴下して加えてpHを６に調整し、凍
結乾燥して白色の粉末８００mgを得た。生成物をイオン
交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ）を使用して単離した。凍結乾燥
により標記化合物２０mg（２２％）を、白色の粉末とし
て得た。 MS m/e (％): 487 (M+Na+, 61), 482 (M+NH4 +, 54), 46
5 (M+H+, 100).
【０１７３】実施例３３ ａ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−５−シアノ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル ３，５−ジヒドロキシベンゾニトリル１．３５ｇ（１０
mmol）及び（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−ピロリジ
ン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル５．８４ｇ
（２０mmol）をジメチルホルムアミド２５mlに含む溶液
に、無水炭酸カリウム７ｇを室温で加えた。更に２０時
間撹拌した後、カリウム塩を濾取して、溶媒を真空中で
除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、標記化合物４．７７ｇ（８６％）を、無色の泡状
物として得た。 MS m/e (％): 575 (M+NH4 +, 100), 558 (M+H+, 42), 50
2 (35), 446 (85).
【０１７４】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−５−シアノ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−５−シアノ−フェノキシ〕−アセチル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル２
８０mg（０．５mmol）をトリフルオロ酢酸５mlに含む溶
液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し
て、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られた懸濁液
を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物２８０
mg（７２％）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 444 (M-H-, 100).
【０１７５】実施例３４ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
５−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−フェノキシ〕−ア
セチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−５−シアノ−フェノキシ〕−アセチル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル１
１０mg（０．２mmol）を１，２−ジメトキシエタン１０
mlに含む溶液に、トリブチルズズアジド２００mg（０．
６mmol）を加えた。混合物を３日間還流下で加熱した。
室温に冷却した後、気体状塩酸１．４ｇを溶媒の中へ泡
立たせて、４N塩酸溶液を含む１，２−ジメトキシエタ
ンを得て、１２時間撹拌を続けた。溶媒を真空中で除去
し、油状の残渣をエーテルで混練して、標記化合物６１
mg（９２％）を淡黄色の非結晶性固形物として得た。 MS m/e (％): 511 (M+Na+, 41), 506 (M+NH4 +, 32), 48
9 (M+H+, 100).
【０１７６】実施例３５ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
５−ヒドロキシ−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−５−ヒドロキシ−フェノキシ〕−ア
セチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル フロログルシノール９５mg（０．７５mmol）及び（Ｒ）
−（１）−ブロモアセチル−ピロリジン−２−カルボン
酸tert−ブチルエステル４３８mg（１．５mmol）をジメ
チルホルムアミド２mlに含む溶液に、無水炭酸カリウム
５２０mgを室温で加えた。一晩撹拌した後、カリウム塩
を濾取して、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物５０mg
（１２％）を、白色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 566 (M+NH4 +, 96), 549 (M+H+, 88), 493
(47), 437 (100).
【０１７７】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−５−ヒドロキシ−フェノキシ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−５−ヒドロキシ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル４６mg（０．０８４mmol）をトリフルオロ酢酸１mlに
含む溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除
去して、残渣をエーテル５mlに懸濁した。得られた懸濁
液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物３５
mg（９６％）を薄茶色の粉末として得た。 MS m/e (％): 435 (M-H-, 100).
【０１７８】実施例３６ （Ｒ）−１−〔〔３，５−ビス−〔２−〔（Ｒ）−２−
カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エ
トキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔３，５−ビス−〔２−〔（Ｒ）−
２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ル〕−２−オキソ−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル フロログルシノール９５mg（０．７５mmol）及び（Ｒ）
−（１）−ブロモアセチル−ピロリジン−２−カルボン
酸tert−ブチルエステル２２０mg（０．７５mmol）をジ
メチルホルムアミド２mlに含む溶液に、無水炭酸カリウ
ム５２０mgを室温で加えた。室温で２時間及び６時間撹
拌した後、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−ピロリジ
ン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル２２０mg
（０．７５mmol）を加えて、１８時間撹拌を続けた。カ
リウム塩を濾取して、溶媒を真空中で除去した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物
４６５mg（８２％）を、無色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 777 (M+NH4 +, 100), 760 (M+H+, 4), 704
(11), 648 (22), 592 (22).
【０１７９】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３，５−ビス−〔２
−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕
−２−オキソ−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３，５−ビス−〔２−〔（Ｒ）−２−
tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−
２−オキソ−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル３５
０mg（０．４７mmol）をトリフルオロ酢酸１．５mlに含
む溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去
して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られた懸濁
液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物２５
４mg（９２％）を薄茶色の粉末として得た。 MS m/e (％): 614 (M+Na+, 73), 609 (M+NH4 +, 100), 5
92 (M+H+, 56).
【０１８０】実施例３７ （Ｅ）−及び（Ｚ）−（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−
〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−５−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物 ａ）（Ｅ）−及び（Ｚ）−（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−
〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−５−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルの混合物 ヒドロキシアミン塩酸塩１．２５ｇ（１７．９mmol）を
ジメチルスルホキシド６mlに含む溶液に、トリエチルア
ミン１．８２ｇ（１８mmol）を加えた。不溶物質を濾取
し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾過物を１００ミ
リバールの真空中で濃縮してテトラヒドロフランを除去
し、（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−５−シアノ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル２．０ｇ（３．５９mmol）を加えた。７５℃で２０時
間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。有機溶液を１N塩酸溶液でpHを１０に調整し
て、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、
（硫酸ナトリウムで）乾燥し、蒸発させて、標記化合物
１．７４ｇを無色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 613 (M+Na+, 7), 591 (M+H+, 100), 535
(21), 479 (15).
【０１８１】ｂ）（Ｅ）−及び（Ｚ）−（Ｒ）−１−
〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン
−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−５−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物 （Ｅ）−及び（Ｚ）−（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−
〔（Ｒ）−２−tert−カルボキシカルボニル−ピロリジ
ン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−５−（Ｎ−
ヒドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエス
テル１２０mg（０．２mmol）をトリフルオロ酢酸１．２
mlに含む溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中
で除去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られ
た懸濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合
物９６mg（定量）を薄茶色の粉末として得た。 MS m/e (％): 501 (M+Na+, 31), 479 (M+H+, 100).
【０１８２】実施例３８ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕
オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−５−（５−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−フ
ェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸
tert−ブチルエステル （Ｅ）−及び（Ｚ）−（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−
〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−５−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物３００mg
（０．５１mmol）及びピリジン４３mg（０．５５mmol）
をジメチルホルムアミド２mlに含む氷冷した溶液に、２
−エチルヘキシルクロロギ酸エステル２００mg（０．５
１mmol）を滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間撹
拌し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相を
（硫酸ナトリウムで）乾燥し、蒸発させて、油状残渣を
トルエン２０mlに溶解した。室温で１６時間撹拌し、ト
ルエン溶液をブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）
乾燥し、シリカゲルで濾過して、標記化合物２８０mg
（８９％）を粘性油状物として得た。 MS m/e (％): 639 (M+Na+, 51), 634 (M+NH4 +, 100), 6
17 (M+H+, 14), 561 (40), 505 (79).
【０１８３】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ
−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−フェ
ノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−
〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−フェノ
キシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert
−ブチルエステル２２０mg（０．３６mmol）をトリフル
オロ酢酸１．５mlに含む溶液を、室温で４時間撹拌し
た。溶媒を真空中で除去して、残渣をエーテル１０mlに
懸濁した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾
燥して、標記化合物１３５mg（７４％）を薄茶色の粉末
として得た。 MS m/e (％): 527 (M+Na+, 73), 522 (M+NH4 +, 75), 50
5 (M+H+, 100).
【０１８４】実施例３９ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−〔１，２，３，
５〕オキサチアジアゾール−４−イル）−フェノキシ〕
−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ−オキ
シドの配置Ｒ：Ｓ＝１：１） ａ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−５−（２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−〔１，２，３，５〕オキサチアゾール−４−イル）
−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル（Ｓ−オキシドの配置Ｒ：Ｓ
＝１：１） （Ｅ）−及び（Ｚ）−（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−
〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−５−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルの混合物３００mg（０．５１mmol）及びピリジン８０
mg（１mmol）をジクロロメタン２mlに含む氷冷した溶液
に、（ジクロロメタン０．３mlに溶解した）塩化チオニ
ル６０mg（０．５１mmol）を滴下して加えた。混合物を
０℃で４５分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、（硫
酸ナトリウムで）乾燥して、蒸発させた。フラッシュク
ロマトグラフィーに付して、標記化合物１９０mg（５９
％）を半固形物として得た。 MS m/e (％): 659 (M+Na+, 14), 654 (M+NH4 +, 100), 6
37 (M+H+, 11), 581 (14), 525 (74).
【０１８５】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−〔１，２，３，５〕オキサチアジアゾール−４−イ
ル）−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カ
ルボン酸（Ｓ−オキシドの配置Ｒ：Ｓ＝１：１） （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
〔１，２，３，５〕オキサジアゾール−４−イル）−フ
ェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸
tert−ブチルエステル（Ｓ−オキシドの配置Ｒ：Ｓ＝
１：１）１６５mg（０．２６mmol）をトリフルオロ酢酸
１．５mlに含む溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を
真空中で除去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。
得られた懸濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標
記化合物１１５mg（８５％）を薄茶色の粉末として得
た。 MS m/e (％): 547 (M+Na+, 65), 542 (M+NH4 +, 86), 52
5 (M+H+, 100).
【０１８６】実施例４０ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
５−（５−tert−ブチルスルファニル−〔１，２，４〕
オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−５−（５−チオキソ−４，５−ジヒ
ドロ−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−
フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン
酸tert−ブチルエステル （Ｅ）−及び（Ｚ）−（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−
〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−５−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバムイミドイル）−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ルの混合物５１５mg（０．８７mmol）、１，１′−チオ
カルボニルジイミダゾール１７７mg（０．９４mmol）及
び１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７
−エン５３０mg（３．５mmol）を含むアセトニトリル１
０mlの混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を真空
中で濃縮し、水で希釈し、１N塩酸溶液でpHを４〜５に
調整して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を再び濃縮
し、残渣を１N水酸化ナトリウム１００mlに溶解し、エ
ーテルで洗浄した。水相を１N塩酸溶液でpHを４に調整
して、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、
（硫酸ナトリウムで）乾燥して、蒸発させ、標記化合物
４９０mg（８９％）を淡茶色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 655 (M+Na+, 35), 650 (M+NH4 +, 100), 6
33 (M+H+, 14), 577 (31), 521 (52).
【０１８７】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−５−（５−tert−ブチルスルファニル
−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−フェ
ノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−５−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ
−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−フェ
ノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸te
rt−ブチルエステル３１５mg（０．５mmol）をトリフル
オロ酢酸１．５mlに含む溶液を、室温で４時間撹拌し
た。溶媒を真空中で除去して、残渣をエーテル１０mlに
懸濁した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾
燥して、標記化合物１６０mg（５７％）を白色の粉末と
して得た。 MS m/e (％): 599 (M+Na+, 54), 594 (M+NH4 +, 71), 57
7 (M+H+, 100), 521 (37).
【０１８８】実施例４１ （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
３−メトキシ−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−３−メトキシ−フェノキシ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエス
テル カリウムtert−ブチラート２３６mg（２．１mmol）をジ
メチルホルムアミド２mlに含む溶液に、ピロガロール−
１−メチルエーテル１４０mg（１．０mmol）をジメチル
ホルムアミド２mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。
２〜３分間撹拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセ
チル−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル５８４mg（２．０mmol）をジメチルホルムアミド４ml
に含む溶液を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室温
で更に３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物
３７５mg（６７％）を、無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 580 (M+NH4 +, 14), 563 (M+H+, 100), 50
7 (14), 451 (12).
【０１８９】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−３−メトキシ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−３−メトキシ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル３４５mg（０．６１mmol）をトリフルオロ酢酸４mlに
含む溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除
去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られた懸
濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物２
６５mg（９６％）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 473 (M+Na+, 54), 451 (M+H+, 100).
【０１９０】実施例４２ （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
３−メチル−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−
２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−３−メチル−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル カリウムtert−ブチラート２３６mg（２．１mmol）をジ
メチルホルムアミド２mlに含む溶液に、３−メチルカテ
コール１２４mg（１．０mmol）をジメチルホルムアミド
２mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。２〜３分間撹
拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−ピロリ
ジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル５８４mg
（２．０mmol）をジメチルホルムアミド４mlに含む溶液
を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室温で更に３時
間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して、標記化合物３５６mg
（６５％）を、無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 547 (M+H+, 100), 491 (14), 435 (17).
【０１９１】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−３−メチル−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−３−メチル−フェノキシ〕−アセチル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル３
２５mg（０．６０mmol）をトリフルオロ酢酸４mlに含む
溶液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し
て、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られた懸濁液
を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物２３５
mg（９１％）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 457 (M+Na+, 59), 435 (M+H+, 100).
【０１９２】実施例４３ （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
３，４，５，６−テトラクロロ−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−３，４，５，６−テトラクロロ−フ
ェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸
tert−ブチルエステル カリウムtert−ブチラート１８５mg（１．６５mmol）を
ジメチルホルムアミド１mlに含む溶液に、テトラクロロ
カテコール１８６mg（０．７５mmol）をジメチルホルム
アミド１mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。２〜３
分間撹拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−
ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル４３
８mg（１．５０mmol）をジメチルホルムアミド２mlに含
む溶液を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室温で更
に４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２２
９mg（４５％）を、無色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 671 (M+H+, 100), 615 (19), 559 (14).
【０１９３】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−３，４，５，６−テトラクロロ−フェ
ノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−３，４，５，６−テトラクロロ−フェノ
キシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert
−ブチルエステル２２０mg（０．３４mmol）をトリフル
オロ酢酸１．５mlに含む溶液を、室温で４時間撹拌し
た。溶媒を真空中で除去して、残渣をエーテル１０mlに
懸濁した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾
燥して、標記化合物１２７mg（９４％）を白色の粉末と
して得た。 MS m/e (％): 559 (M-H-, 100).
【０１９４】実施例４４ （Ｒ）−１−〔〔６−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
ナフタレン−２−イルオキシ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔６−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−ア
セチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル カリウムtert−ブチラート２３６mg（２．１mmol）をジ
メチルホルムアミド２mlに含む溶液に、２，６−ジヒド
ロキシナフタレン１６０mg（１．０mmol）をジメチルホ
ルムアミド２mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。２
〜３分間撹拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチ
ル−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
５８４mg（２．０mmol）をジメチルホルムアミド４mlに
含む溶液を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室温で
更に３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１
２０mg（２１％）を、無色の固形物として得た。 MS m/e (％): 605 (M+Na+, 14), 600 (M+NH4 +, 92), 58
3 (M+H+, 5), 527 (32),471 (100).
【０１９５】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔６−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔６−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル７５mg（０．１３mmol）をトリフルオロ酢酸１．５ml
に含む溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中
で除去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られ
た懸濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合
物６０mg（９８％）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 493 (M+Na+, 58), 488 (M+NH4 +, 33), 47
1 (M+H+, 100).
【０１９６】実施例４５ （Ｒ）−１−〔〔５−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
ナフタレン−１−イルオキシ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔５−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ〕−ア
セチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル カリウムtert−ブチラート２３６mg（２．１mmol）をジ
メチルホルムアミド２mlに含む溶液に、１，５−ジヒド
ロキシナフタレン１６０mg（１．０mmol）をジメチルホ
ルムアミド２mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。２
〜３分間撹拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチ
ル−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
５８４mg（２．０mmol）をジメチルホルムアミド４mlに
含む溶液を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室温で
更に３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４
７０mg（８１％）を、淡黄色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 605 (M+Na+, 10), 600 (M+NH4 +, 100), 5
27 (20), 471 (63).
【０１９７】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔５−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔５−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル２９０mg（０．５mmol）をトリフルオロ酢酸５mlに含
む溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除
去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られた懸
濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物２
３０mg（９８％）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 493 (M+Na+, 45), 488 (M+NH4 +, 37), 47
1 (M+H+, 100).
【０１９８】実施例４６ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
ナフタレン−２−イルオキシ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−ア
セチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル カリウムtert−ブチラート２３６mg（２．１mmol）をジ
メチルホルムアミド２mlに含む溶液に、２，３−ジヒド
ロキシナフタレン１６０mg（１．０mmol）をジメチルホ
ルムアミド２mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。２
〜３分間撹拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチ
ル−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
５８４mg（２．０mmol）をジメチルホルムアミド４mlに
含む溶液を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室温で
更に３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３
１０mg（５３％）を、無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 605 (M+Na+, 27), 600 (M+NH4 +, 16), 58
3 (M+H+, 100), 527 (16), 471 (24).
【０１９９】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル２３０mg（０．４mmol）をトリフルオロ酢酸５mlに含
む溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除
去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られた懸
濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物１
８０mg（９６％）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 469 (M-H-, 100).
【０２００】実施例４７ （Ｒ）−１−〔〔２′−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキ
シ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕
−ビフェニル−２−イルオキシ〕−アセチル〕−ピロリ
ジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔２′−〔２−〔（Ｒ）−２−tert
−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−
オキソ−エトキシ〕−ビフェニル−２−イルオキシ〕−
アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチル
エステル カリウムtert−ブチラート１６０mg（１．４４mmol）を
ジメチルホルムアミド１．６mlに含む溶液に、２，２′
−ジヒドロキシビフェニル１２７mg（０．６９mmol）を
ジメチルホルムアミド１mlに含む溶液を室温で滴下して
加えた。２〜３分間撹拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブ
ロモアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル４００mg（１．３７mmol）をジメチルホルム
アミド４mlに含む溶液を１〜２分以内に加えた。反応混
合物を室温で更に一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去
し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、
標記化合物８４mg（２０％）を、薄茶色の油状物として
得た。 MS m/e (％): 631 (M+Na+, 22), 626 (M+NH4 +, 100), 6
09 (M+H+, 16).
【０２０１】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔２′−〔２−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
２−オキソ−エトキシ〕−ビフェニル−２−イルオキ
シ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔２′−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブ
トキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−ビフェニル−２−イルオキシ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエス
テル８７mg（０．１４mmol）をトリフルオロ酢酸１mlに
含む溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除
去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られた懸
濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物４
１mg（４４％）を薄茶色の粉末として得た。 MS m/e (％): 519 (M+Na+, 62), 497 (M+H+, 100).
【０２０２】実施例４８ （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
ナフタレン−１−イルオキシ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ〕−ア
セチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル カリウムtert−ブチラート１６０mg（１．４４mmol）を
ジメチルホルムアミド１．６mlに含む溶液に、１，４−
ナフトキノン１１６mg（０．６９mmol）をジメチルホル
ムアミド１mlに含む溶液を室温で滴下して加えた。２〜
３分間撹拌を続けて、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル
−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル４
００mg（１．３７mmol）をジメチルホルムアミド４mlに
含む溶液を１〜２分以内に加えた。反応混合物を室温で
更に一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２６
９mg（６７％）を、薄茶色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 600 (M+NH4 +, 100).
【０２０３】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル１７２mg（０．３０mmol）をトリフルオロ酢酸１．５
mlに含む溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中
で除去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られ
た懸濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合
物１４０mg（定量）を薄茶色の粉末として得た。 MS m/e (％): 469 (M-H-, 100).
【０２０４】実施例４９ （Ｒ）−１−〔〔７−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
ナフタレン−２−イルオキシ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔７−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−ア
セチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル ２，７−ジヒドロキシナフタレン１１０mg（０．６９mm
ol）及び(Ｒ)−（１）−ブロモアセチル−ピロリジン−
２−カルボン酸tert−ブチルエステル４００mg（１．３
７mmol）をジメチルホルムアミド１．５mlに含む溶液
に、無水炭酸カリウム４８０mgを室温で加えた。更に２
０時間撹拌した後、カリウム塩を濾取して、溶媒を真空
中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで
精製して、標記化合物２９６mg（７４％）を、白色の泡
状物として得た。 MS m/e (％): 600 (M+NH4 +, 100), 527 (25), 471 (9
9).
【０２０５】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔７−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔７−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−ナフタレン−２−イルオキシ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル２７２mg（０．４７mmol）をトリフルオロ酢酸１．５
mlに含む溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中
で除去して、残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られ
た懸濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合
物２０９mg（９６％）を白色の粉末として得た。 MS m/e (％): 493 (M+Na+, 48), 488 (M+NH4 +, 23), 47
1 (M+H+, 100).
【０２０６】実施例５０ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチルアミ
ノ〕−フェニルアミノ〕−アセチル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：２） ａ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エチルアミノ〕−フェニルアミノ〕−アセチル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル １，３−フェニレンジアミン７５mg（０．６９mmol）及
び（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−ピロリジン−２−
カルボン酸tert−ブチルエステル４００mg（１．３７mm
ol）をジクロロメタン３mlに含む溶液に、トリエチルア
ミン０．２１ml（１．５mmol）を室温で加えた。反応混
合物を室温で一晩撹拌した。有機相を１N炭酸ナトリウ
ム溶液及びブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾
燥して、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、標記化合物２８５mg（７８％）を、薄
茶色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 553 (M+Na+, 15), 531 (M+H+, 100), 475
(20), 419 (10).
【０２０７】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エチルアミノ〕−フェニルアミノ〕−アセチル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
（１：２） （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エチルアミノ〕−フェニルアミノ〕−アセチル〕−ピ
ロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル１７０
mg（０．３２mmol）をトリフルオロ酢酸４mlに含む溶液
を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、
残渣をエーテル１０mlに懸濁した。得られた懸濁液を一
晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物１３０mg
（６３％）を茶色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 417 (M-H-, 100).
【０２０８】実施例５１ （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチルアミ
ノ〕−フェニルアミノ〕−アセチル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：２） ａ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エチルアミノ〕−フェニルアミノ〕−アセチル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル １，４−フェニレンジアミン７５mg（０．６９mmol）及
び（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−ピロリジン−２−
カルボン酸tert−ブチルエステル４００mg（１．３７mm
ol）をジクロロメタン４mlに含む溶液に、無水炭酸カリ
ウム１９０mgを室温で加えた。反応混合物を４０℃で一
晩撹拌した。カリウム塩を濾取して、溶媒を真空中で除
去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し
て、標記化合物１８０mg（５０％）を、茶色の泡状物と
して得た。 MS m/e (％): 553 (M+Na+, 26), 531 (M+H+, 100).
【０２０９】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エチルアミノ〕−フェニルアミノ〕−アセチル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
（１：２） （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エチルアミノ〕−フェニルアミノ〕−アセチル〕−ピ
ロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル１６８
mg（０．３２mmol）をトリフルオロ酢酸２mlに含む溶液
を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残
渣をトルエンに懸濁して、溶媒を再び除去して余剰トリ
フルオロ酢酸を取り除いた。残渣をエーテル１０mlに再
懸濁した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。濾過し、乾
燥して、標記化合物１６０mg（７８％）を茶色の泡状物
として得た。 MS m/e (％): 417 (M-H-, 100).
【０２１０】実施例５２ （Ｒ）−１−〔〔〔２−〔（Ｒ）−２−カルボニル−ピ
ロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−ブチル
−アミノ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸
トリフルオロアセテート（１：１） ａ）（Ｒ）−１−〔〔〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エチル〕−ブチル−アミノ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル ブチルアミン１３６mg（１．８６mmol）及び（Ｒ）−
（１）−ブロモアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸
tert−ブチルエステル９９５mg（３．４０mmol）をジク
ロロメタン４mlに含む溶液に、トリエチルアミン０．５
２ml（３．７４mmol）を室温で加えた。懸濁液を室温で
一晩撹拌した。有機相を１N炭酸ナトリウム及びブライ
ンで洗浄し、（硫酸ナトリウム）で乾燥して、蒸発させ
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、
標記化合物８３０mg（９８％）を、薄茶色の油状物とし
て得た。 MS m/e (％): 524 (2M+Ni+, 37), 496 (M+H+, 100), 46
8 (2), 440 (7).
【０２１１】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔〔２−〔（Ｒ）−２
−カルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−
エチル〕−ブチル−アミノ〕−アセチル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：１） （Ｒ）−１−〔〔〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシ
カルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エ
チル〕−ブチル−アミノ〕−アセチル〕−ピロリジン−
２−カルボン酸tert−ブチルエステル５０mg（０．１mm
ol）をトリフルオロ酢酸０．２mlに含む溶液を、室温で
４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエ
ン１０mlに懸濁した。得られた懸濁液を一晩撹拌した。
濾過し、乾燥して、標記化合物４６mg（９２％）を薄茶
色の粉末として得た。 MS m/e (％): 382 (M-H-, 100).
【０２１２】実施例５３ （Ｒ）−１−〔〔〔２−〔（Ｒ）−２−カルボニル−ピ
ロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−（２−
メトキシ−エチル）−アミノ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：１） ａ）（Ｒ）−１−〔〔〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エチル〕−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ア
セチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル ２−メトキシエチルアミン１３７mg（１．８３mmol）及
び（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−ピロリジン−２−
カルボン酸tert−ブチルエステル９７０mg（３．３３mm
ol）をジクロロメタン４mlに含む溶液に、トリエチルア
ミン０．５１ml（３．６６mmol）を室温で加えた。懸濁
液を室温で一晩撹拌した。有機相を１N炭酸ナトリウム
及びブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し
て、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
で精製して、標記化合物３９７mg（４８％）を、薄茶色
の油状物として得た。 MS m/e (％): 520 (M+Na+, 50), 498 (M+H+, 100).
【０２１３】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔〔２−〔（Ｒ）−２
−カルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−
エチル〕−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロアセ
テート（１：１） （Ｒ）−１−〔〔〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシ
カルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エ
チル〕−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル３６７mg（０．７４mmol）をトリフルオロ酢酸２mlに
含む溶液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除
去し、残渣をトルエン１０mlに懸濁した。得られた懸濁
液を一晩撹拌した。濾過し、乾燥して、標記化合物３５
０mg（９５％）を薄茶色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 384 (M-H-, 100).
【０２１４】実施例５４ （Ｒ）−１−〔〔ベンジル−〔２−〔（Ｒ）−２−カル
ボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチ
ル〕−アミノ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸トリフルオロアセテート（１：１） ａ）（Ｒ）−１−〔〔ベンジル−〔２−〔（Ｒ）−２−
tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−
２−オキソ−エチル〕−アミノ〕−アセチル〕−ピロリ
ジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル ベンジルアミン１０４mg（０．９７mmol）及び（Ｒ）−
（１）−ブロモアセチル−ピロリジン−２−カルボン酸
tert−ブチルエステル５１４mg（１．７６mmol）をジク
ロロメタン５mlに含む溶液に、トリエチルアミン０．２
７ml（１．９７mmol）を室温で加えた。懸濁液を室温で
一晩撹拌した。有機相を１N炭酸ナトリウム及びブライ
ンで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥して、蒸発させ
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、
標記化合物２７０mg（５８％）を、薄茶色の油状物とし
て得た。 MS m/e (％): 552 (M+Na+, 12), 530 (M+H+, 100).
【０２１５】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔ベンジル−〔２−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
２−オキソ−エチル〕−アミノ〕−アセチル〕−ピロリ
ジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート（１：
１） （Ｒ）−１−〔〔ベンジル−〔２−〔（Ｒ）−２−tert
−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−
オキソ−エチル〕−アミノ〕−アセチル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸tert−ブチルエステル２００mg（０．
３８mmol）をトリフルオロ酢酸２mlに含む溶液を、室温
で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトル
エン１０mlに懸濁した。得られた懸濁液を一晩撹拌し
た。濾過し、乾燥して、標記化合物１８９mg（９４％）
を白色の結晶として得た。 MS m/e (％）： ４４０ （Ｍ＋Ｎａ＋， １６），
４１８ （Ｍ＋Ｈ＋， １００）．
【０２１６】実施例５５ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−
１，３−ジブチル−ウレイド〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−ブチルアミノアセチル−ピロリジン−
２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ブチルアミン１．５８ml（１６mmol）をジクロロメタン
１mlに含む溶液に、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチル−
ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル４７
０mg（１．６mmol）をジクロロメタン２mlに含む溶液を
室温で滴下して加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。
有機相を１N炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、
（硫酸ナトリウムで）乾燥して、蒸発させた。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３
７０mg（８１％）を、薄茶色の油状物として得た。 MS m/e (％): 285 (M+H+, 100).
【０２１７】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ル〕−２−オキソ−エチル〕−１，３−ジブチル−ウレ
イド〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert
−ブチルエステル （Ｒ）−１−ブチルアミノアセチル−ピロリジン−２−
カルボン酸tert−ブチルエステル１６５mg（０．５８mm
ol）をトルエン５mlに含む溶液に、無水炭酸ナトリウム
３０５mgを加えた。懸濁液を蒸発させて乾燥し、残渣を
テトラヒドロフラン２mlに再懸濁した。次にホスゲン溶
液１．４ml（２．８８mmol）を加えて、５０℃で６時間
撹拌を続けた。ナトリウム塩を濾取して、テトラヒドロ
フランで洗浄した。濾過物を蒸発させ、ＲＯ−６４−２
５７６／０００の１６５mg（０．５８mmol）を溶解した
テトラヒドロフラン２ml及び無水炭酸ナトリウム３０６
mgを加えた。５０℃で一晩撹拌した後、有機相を１N塩
酸溶液で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥して、蒸
発させ、標記化合物３３０mg（９１％）を、薄茶色の粉
末として得た。 MS m/e (％): 617 (M+Na+, 19), 595 (M+H+, 100).
【０２１８】ｃ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エチル〕−１，３−ジブチル−ウレイド〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エチル〕−１，３−ジブチル−ウレイド〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル２７８mg（０．４７mmol）をトリフルオロ酢酸２mlに
含む溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除
去し、残渣を乾燥して、標記化合物１６７mg（７４％）
を薄茶色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 505 (M+Na+, 11), 487 (33), 483 (M+H+,
33), 465 (100).
【０２１９】実施例５６ （Ｒ）−１−〔〔１，３−ジベンジル−３−〔２−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
２−オキソ−エチル〕−ウレイド〕−アセチル〕−ピロ
リジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−ベンジルアミノアセチル−ピロリジン
−２−カルボン酸tert−ブチルエステル ブチルアミン１．２５ml（１１．４mmol）をジクロロメ
タン１mlに含む溶液に、（Ｒ）−（１）−ブロモアセチ
ル−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
３３５mg（１．１４mmol）をジクロロメタン２mlに含む
溶液を０℃で滴下して加えた。懸濁液を室温で４時間撹
拌した。有機相を１N炭酸ナトリウム及びブラインで洗
浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥して、蒸発させた。残
渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化
合物３１２mg（８６％）を、非結晶性の固形物として得
た。 MS m/e (％): 319 (M+H+, 100).
【０２２０】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔１，３−ジベンジル
−３−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−ウ
レイド〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸te
rt−ブチルエステル （Ｒ）−１−ベンジルアミノアセチル−ピロリジン−２
−カルボン酸tert−ブチルエステル２３３mg（０．７３
mmol）をトルエン２mlに含む溶液に、トリエチルアミン
０．２０ml（１．３４mmol）を室温で加えた。ホスゲン
０．３０ml（０．７０mmol）（をトルエンに２０％含
む）溶液を、６回に分けて３時間かけて加えて、室温で
３時間撹拌を続けた。有機相を１N塩酸溶液、１N炭酸ナ
トリウム溶液及びブラインで洗浄し、（硫酸マグネシウ
ムで）乾燥して、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーで精製して、標記化合物２４５mg（５０
％）を、薄黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 685 (M+Na+, 28), 680 (M+NH4 +, 100), 6
63 (M+H+, 30).
【０２２１】ｃ）（Ｒ）−１−〔〔１，３−ジベンジル
−３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−
１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−ウレイド〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔１，３−ジベンジル−３−〔２−
〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕ウレイド〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエス
テル２２０mg（０．３３mmol）を、４N塩酸溶液５mlを
含むジオキサンに含む溶液を、室温で５時間撹拌した。
生成物を１N水酸化ナトリウム溶液で抽出し、塩基抽出
物を１N塩酸溶液でpH４に酸性化して、酢酸エチルで抽
出した。有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥し、蒸発
させて、標記化合物７４mg（４１％）を茶色の油状物と
して得た。 MS m/e (％): 549 (M-H-, 100).
【０２２２】実施例５７ （Ｒ）−１−ベンジルアミノアセチル−ピロリジン−２
−カルボン酸 標記化合物は、（Ｒ）−１−〔〔１，３−ジベンジル−
３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１
−イル〕−２−オキソ−エチル〕−ウレイド〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸の調製中の副産物と
して形成された。次のように酸性化水相溶液から単離さ
れた。水相を濃縮し、残渣を２−プロパノールで懸濁し
た。無機塩をセライトで濾取した。蒸発させ、乾燥して
（Ｒ）−１−ベンジルアミノアセチル−ピロリジン−２
−カルボン酸を無色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 261 (M-H-, 100).
【０２２３】下記の実施例に次の一般的な方法を使用し
た。 一般的な方法Ａ：ＥＤＣ結合反応 Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（２当量）、ジカ
ルボン酸（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（６当量）
およびヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）をジク
ロロメタンに含む、撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
（２当量）を０℃で加えて、０℃で２時間、次に室温で
１６時間撹拌を続けた。反応混合物を１M塩酸、飽和水
酸化ナトリウム溶液、最後に飽和ブラインの順で洗浄し
て、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮し
た。キーゼルゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精
製して標記化合物を得た。 一般的な方法Ｂ：ベンジルエステルの水素化分解 ベンジルエステルを含むイソプロパノールの溶液を、１
０％パラジウム担持炭５重量％と共に撹拌し、１気圧の
水素下に室温で１６時間撹拌した。濾過して溶媒を除去
した後、反応混合物を真空中で濃縮して、ロータリーエ
バポレーターでクロロホルムと共に３回共沸蒸留した。
得られた生成物（多くの場合粘性油状物、半固形物又は
泡状物）をエーテルで混練して、５０℃で（１０ミリバ
ールの）真空中で１６時間乾燥した。
【０２２４】実施例５８ （Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−２，４−ジメチル−５−オキソ−ペ
ンタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（ジアステ
レオマー３個の混合物） ａ）（Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−ベンジルメチル
−ピロリジン−１−イル〕−２，４−ジメチル−５−オ
キソ−ペンタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベ
ンジルエステル（ジアステレオマー３個の混合物） Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩６．０５ｇ（２５
mmol）及び２，４−ジメチルグルタル酸２．０ｇ（１
２．５mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化
合物４．３ｇ（６４％）を薄黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 535 (M+H+, 100).
【０２２５】ｂ）（Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２，４−ジメチル
−５−オキソ−ペンタノイル〕−ピロリジン−２−カル
ボン酸（ジアステレオマー３個の混合物） （Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチ
ル−ピロリジン−１−イル〕−２，４−ジメチル−５−
オキソ−ペンタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸
ベンジルエステル（ジアステレオマー３個の混合物）
４．３０ｇ（８．０５mmol）により一般的な方法Ｂを使
用して、標記化合物２．５８ｇ（９１％）を白色の泡状
物として得た。 MS m/e (％): 355 (M+H+, 100).
【０２２６】実施例５９ （Ｒ）−１−〔４−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−２，３−ジメチル−４−オキソ−ブ
チリル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（ジアステレオ
マー３個の混合物） ａ）（Ｒ）−１−〔４−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２，３−ジメチ
ル−４−オキソ−ブチリル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸ベンジルエステル（ジアステレオマー３個の混合
物） Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩２．０ｇ（８．２
mmol）及び２，３−ジメチルコハク酸６００mg（４．１
mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フラッシュクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物
１．３４ｇ（６９％）を無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 521 (M+H+, 100).
【０２２７】ｂ）（Ｒ）−１−〔４−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２，３−ジメチル
−４−オキソ−ブチロリル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸（ジアステレオマー３個の混合物） （Ｒ）−１−〔４−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−イル〕−２，３−ジメチル−
４−オキソ−ブチリル〕−ピロリジン−２−カルボン酸
ベンジルエステル（ジアステレオマー３個の混合物）
１．４５ｇ（２．７８mmol）により一般的な方法Ｂを使
用して、標記化合物７８０mg（８０％）を白色の泡状物
として得た。 MS m/e (％): 341 (M+H+, 100).
【０２２８】実施例６０ （Ｒ）−１−〔trans−４−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−カルボニル〕−シクロヘキサンカル
ボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔trans−４−〔（Ｒ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−
シクロヘキサンカルボニル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸ベンジルエステル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩２．０ｇ（８．２
mmol）及びtrans−４−シクロヘキサン−１，４−ジカ
ルボン酸７００mg（４．１mmol）により一般的な方法Ａ
を使用し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ）に付して、標記化合物１．６７ｇ（７６％）を無色
の油状物として得た。 MS m/e (％): 524 (M+H+, 100).
【０２２９】ｂ）（Ｒ）−１−〔trans−４−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−カルボニル〕−シ
クロヘキサンカルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン
酸 （Ｒ）−１−〔trans−４−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−シク
ロヘキサンカルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸
ベンジルエステル１．６１ｇ（２．９５mmol）により一
般的な方法Ｂを使用して、標記化合物１．０７ｇ（９９
％）を白色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 367 (M+H+, 100).
【０２３０】実施例６１ （Ｒ）−１−〔cis−４−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−
ピロリジン−１−カルボニル〕−シクロヘキサンカルボ
ニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔cis−４−〔（Ｒ）−２−ベンジル
オキシカルボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−シ
クロヘキサンカルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン
酸ベンジルエステル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩２．０ｇ（８．２
mmol）及びcis−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン
酸７００mg（４．１mmol）により一般的な方法Ａを使用
し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付
して、標記化合物２．０ｇ（９１％）を無色の油状物と
して得た。 MS m/e (％): 547 (M+H+, 100).
【０２３１】ｂ）（Ｒ）−１−〔cis−４−〔（Ｒ）−
２−カルボキシ−ピロリジン−１−カルボニル〕−シク
ロヘキサンカルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔cis−４−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキ
シカルボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−シクロ
ヘキサンカルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベ
ンジルエステル２．０ｇ（３．６６mmol）により一般的
な方法Ｂを使用して、標記化合物９３０mg（６９％）を
白色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 365 (〔M-H〕-, 100).
【０２３２】実施例６２ （Ｒ）−１−〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−カルボニル〕−シクロヘキサンカルボニル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸（ジアステレオマー３個
の混合物） ａ）（Ｒ）−１−〔３−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−シクロヘ
キサンカルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベン
ジルエステル（ジアステレオマー３個の混合物） Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩５．６ｇ（２３．
２mmol）及びシクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸
２．０ｇ（１１．６mmol）により一般的な方法Ａを使用
し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付
して、標記化合物４．４ｇ（７０％）を無色の油状物と
して得た。 MS m/e (％): 547 (M+H+, 100).
【０２３３】ｂ）（Ｒ）−１−〔３−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−カルボニル〕−シクロヘキ
サンカルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（ジア
ステレオマー３個の混合物） （Ｒ）−１−〔３−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−シクロヘキサ
ンカルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル
エステル４．４ｇ（８．０５mmol）により一般的な方法
Ｂを使用して、標記化合物２．９ｇ（９８％）を白色の
泡状物として得た。 MS m/e (％): 367 (M+H+, 100).
【０２３４】実施例６３ （Ｒ）−１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−及び−〔（１Ｓ，２
Ｓ）−２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１
−カルボニル〕−シクロヘキサンカルボニル〕−ピロリ
ジン−２−カルボン酸の混合物 ａ）（Ｒ）−１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−及び−〔（１Ｓ，
２Ｓ）−２−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル
−ピロリジン−１−カルボニル〕−シクロヘキサンカル
ボニル−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルの混合物 Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩２．０ｇ（８．２
mmol）及びtrans−シクロヘキサン−１，２−ジカルボ
ン酸７００mg（４．１mmol）により一般的な方法Ａを使
用し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に
付して、標記化合物１．３６ｇ（６２％）を無色の油状
物として得た。 MS m/e (％）： ５４７ （Ｍ＋Ｈ＋， １００）．
【０２３５】ｂ）（Ｒ）−１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−及び
−〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−
ピロリジン−１−カルボニル〕−シクロヘキサンカルボ
ニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物 （Ｒ）−１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−及び−〔（１Ｓ，２
Ｓ）−２−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−
ピロリジン−１−カルボニル〕−シクロヘキサンカルボ
ニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
の混合物１．３６ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）により一般的
な方法Ｂを使用して、標記化合物９００mg（９９％）を
白色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 367 (M+H+, 100).
【０２３６】実施例６４ （Ｒ）−１−〔〔２，５−ジヒドロキシ−４−〔２−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
２−オキソ−エチル〕−フェニル〕−アセチル〕−ピロ
リジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エチル〕−２，５−ジヒドロキシ−フェニル〕−
アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩１０．７ｇ（４
４．２mmol）及び２，５-シジヒドロキシ−１，４−フ
ェニレンジ酢酸５．０ｇ（２２．１mmol）により一般的
な方法Ａを使用し、フラッシュクロマトグラフィー（勾
配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７０〜１００％）に付して、
標記化合物３．１７ｇ（２４％）を無色の泡状物として
得た。 MS m/e (％): 601 (M+H+, 100).
【０２３７】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔２，５−ジヒドロキ
シ−４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン
−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−フェニル〕−ア
セチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エチル〕−２，５−ジヒドロキシ−フェニル〕−アセ
チル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
３．１７ｇ（５．３mmol）により一般的な方法Ｂを使用
して、標記化合物２．２ｇ（９９％）を白色の結晶とし
て得た。 MS m/e (％): 421 (M+H+, 100).
【０２３８】実施例６５ （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−フ
ェニル〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エチル〕−フェニル〕−アセチル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸ベンジルエステル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩２．０ｇ（８．２
mmol）及び１，３−フェニレンジ酢酸８００mg（４．１
mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フラッシュクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物
１．９３ｇ（８４％）を無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 586 (M+NH4 +, 100), 569 (M+H+, 60).
【０２３９】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エチル〕−フェニル〕−アセチル〕−ピロリジン−
２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エチル〕−フェニル〕−アセチル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸ベンジルエステル１．８４ｇ（３．２mmo
l）により一般的な方法Ｂを使用して、標記化合物１．
２２ｇ（９７％）を白色の泡状物として得た。 MS m/e (％）： ４２１ （Ｍ＋Ｈ＋， １００）．
【０２４０】実施例６６ （Ｒ）−１−〔４−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−カルボニル〕−ベンゾイル〕−ピロリジン−
２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔４−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−ベンゾイ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩５．８ｇ（２４．
０ｍｍｏｌ）及びベンゼン−１，４−ジカルボン酸２．
０ｇ（１２．０mmol）により一般的な方法Ａを使用し、
フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付し
て、標記化合物４．６６ｇ（７２％）を黄色の油状物と
して得た。 MS m/e (％): 558 (M+NH4 +, 100), 541 (M+H+, 95).
【０２４１】ｂ）（Ｒ）−１−〔４−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−カルボニル〕−ベンゾイ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔４−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−ベンゾイル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル４．６
６ｇ（８．６２mmol）により一般的な方法Ｂを使用し
て、標記化合物３．０５ｇ（９５％）を無色の泡状物と
して得た。 MS m/e (％): 378 (M+NH4 +, 100), 361 (M+H+, 55).
【０２４２】実施例６７ （Ｒ）−１−〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−カルボニル〕−ベンゾイル〕−ピロリジン−
２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔３−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−ベンゾイ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩５．８ｇ（２４．
０mmol）及びベンゼン−１，３−ジカルボン酸２．０ｇ
（１２．０mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標
記化合物４．６８ｇ（７２％）を黄色の油状物として得
た。 MS m/e (％): 558 (M+NH4 +, 100), 541 (M+H+, 90).
【０２４３】ｂ）（Ｒ）−１−〔３−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−カルボニル〕−ベンゾイ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔３−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−ベンゾイル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル２．８
３ｇ（５．２４mmol）により一般的な方法Ｂを使用し
て、標記化合物１．９ｇ（１００％）を無色の泡状物と
して得た。 MS m/e (％): 378 (M+NH4 +, 100), 361 (M+H+, 35).
【０２４４】実施例６８ （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−カルボニル〕−ピリジン−２−カルボニル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−ピリジン
−２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベン
ジルエステル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩５．８ｇ（２４．
０mmol）及びピリジン−２，６−ジカルボン酸２．０ｇ
（１２．０mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標
記化合物５．０ｇ（７７％）を黄色の油状物として得
た。 MS m/e (％): 559 (M+NH4 +, 60), 542 (M+H+, 100).
【０２４５】ｂ）（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−カルボニル〕−ピロリジン
−２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−ピリジン−２
−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル
エステル３．２ｇ（５．９mmol）により一般的な方法Ｂ
を使用して、標記化合物１．９ｇ（９０％）を白色の泡
状物として得た。 MS m/e (％): 379 (M+NH4 +, 100), 362 (M+H+, 65).
【０２４６】実施例６９ （Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−カルボニル〕−チオフェン−２−カルボニ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−チオフェ
ン−２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベ
ンジルエステル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩２．０ｇ（８．２
mmol）及びチオフェン−２，５−ジカルボン酸７００mg
（４．１mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フラッ
シュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標記
化合物１．８４ｇ（８４％）を黄色の結晶性の固形物と
して得た。 MS m/e (％): 564 (M+NH4 +, 70), 547 (M+H+, 100).
【０２４７】ｂ）（Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−カルボニル〕−チオフェン
−２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−チオフェン−
２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジ
ルエステル１．８４ｇ（３．３mmol）により一般的な方
法Ｂを使用して、標記化合物ＲＯ−６４−２６６７／０
００の７７０mg（６３％）を白色の結晶性の固形物とし
て得た。 MS m/e (％): 365 (〔M-H〕-, 65).
【０２４８】実施例７０ （Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−カルボニル〕−フラン−２−カルボニル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−フラン−
２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジ
ルエステル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩２．０ｇ（８．２
mmol）及びフラン−２，５−ジカルボン酸６４０mg
（４．１mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フラッ
シュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標記
化合物１．７ｇ（７８％）を黄色の結晶性の固形物とし
て得た。 MS m/e
【０２４９】ｂ）（Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−カルボニル〕−フラン−２
−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−フラン−２−
カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル１．７ｇ（３．２mmol）により一般的な方法Ｂを
使用して、標記化合物１・０２ｇ（９１％）を白色の泡
形物として得た。 MS m/e (％): 351 (M+H+, 100).
【０２５０】実施例７１ （Ｓ）−１−〔６−〔（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロ
リジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｓ）−１−〔６−〔（Ｓ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘ
キサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩１．０ｇ（４．１
mmol）及びアジピン酸３００mg（２．１mmol）により一
般的な方法Ａを使用し、フラッシュクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物１．０７ｇ（１０
０％）を無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 521 (M+H+, 100).
【０２５１】ｂ）（Ｓ）−１−〔６−〔（Ｓ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキ
サノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｓ）−１−〔６−〔（Ｓ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ
ノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル１．０７ｇ（２．１mmol）により一般的な方法Ｂを使
用して、標記化合物６０９mg（８７％）を白色の結晶性
の固形物として得た。 MS m/e (％): 341 (M+H+, 100).
【０２５２】実施例７２ （Ｓ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｓ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−フ
ェニル〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｓ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｓ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エチル〕−フェニル〕−アセチル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸ベンジルエステル Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩１．０ｇ（４．１
mmol）及び１，４−フェニレンジ酢酸４００mg（２．１
mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フラッシュクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物
１．０７ｇ（９１％）を無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 586 (M+NH4 +, 100), 569 (M+H+, 97).
【０２５３】ｂ）（Ｓ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｓ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エチル〕−フェニル〕−アセチル〕−ピロリジン−
２−カルボン酸 （Ｓ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｓ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エチル〕−フェニル〕−アセチル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸ベンジルエステル１．０７ｇ（１．８８mm
ol）により一般的な方法Ｂを使用して、標記化合物４１
０mg（５６％）を白色の結晶性の固形物として得た。 MS m/e (％）： ３８９ （Ｍ＋Ｈ＋， １００）．
【０２５４】実施例７３ （Ｓ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｓ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン
酸 ａ）（Ｓ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｓ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリ
ジン−２−カルボン酸ベンジルエステル Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩１．０ｇ（４．１
ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジオキシ酢酸７９０
mg（２．１mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標
記化合物１．０８ｇ（８７％）を無色の油状物として得
た。 MS m/e (％): 601 (M+H+, 100).
【０２５５】ｂ）（Ｓ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｓ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸 （Ｓ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｓ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸ベンジルエステル１．０８ｇ（１．８
mmol）により一般的な方法Ｂを使用して、標記化合物７
１７mg（９５％）を白色の結晶性の固形物として得た。 MS m/e (％): 421 (M+H+, 100).
【０２５６】実施例７４ （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−ナ
フタレン−１−イル〕−アセチル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸 ａ）２−ジアゾ−１−（４−ジアゾアセチル−ナフタレ
ン−１−イル）−エタノン ナフタレン−１，４−ジカルボン酸３．０ｇ（１３．９
mmol）及びトリエチルアミン４．４ml（３０．６mmol）
をＴＨＦ２００mlに含む撹拌溶液に、クロロギ酸エチル
２．９ml（３０．６mmol）を−１５℃で滴下して加え
た。１５分間撹拌した後、ジアゾメタンのエーテル含有
溶液２５０ml（約０．３M、約７５mmol）を０℃で加
え、室温で１６時間撹拌を続けた。次に反応混合物を、
飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶
液、最後に飽和ブラインの順で洗浄して、水相をエーテ
ルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１５〜５０
％）に付して、標記化合物４５０mg（１２％）を黄色の
結晶性の固形物として得た。 MS m/e (％): 323 (〔M+OAc〕-, 100).
【０２５７】ｂ）（４−カルボキシメチル−ナフタレン
−１−イル）−酢酸 ２−ジアゾ−１−（４−ジアゾアセチル−ナフタレン−
１−イル）−エタノン４５０mg（１．７mmol）をＴＨＦ
２０mlに含む撹拌溶液に、水１．５ml、安息香酸銀８６
mg（３７５mmol）（０．２２当量）及びトリエチルアミ
ン６８７ml（４．９mmol）（２．９当量）の順で暗闇の
中で加え、室温で２時間撹拌を続けた。次に反応混合物
を、エーテル１００mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
溶液で２回抽出した。合わせた水相をエーテルで３回抽
出し、濃縮塩酸で酸性化して、エーテルで更に３回抽出
した。後者の有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物３３０mg（８０
％）を黄色の結晶性の固形物として得た。 MS m/e (％): 244 (M+, 100), 199 (M-CO2H, 80).
【０２５８】ｃ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）
−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ル〕−２−オキソ−エチル〕−ナフタレン−１−イル〕
−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩２００mg（０．８
２mmol）及び（４−カルボキシメチル−ナフタレン−１
−イル）−酢酸１００mg（０．４１mmol）により一般的
な方法Ａを使用し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ）に付して、標記化合物１８８mg（７５％）を
無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 636 (M+NH4 +, 100), 619 (M+H+, 75).
【０２５９】ｄ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エチル〕−ナフタレン−１−イル〕−アセチル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシ〕−ナフタレン−１−イル〕−アセチル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル１３０mg
（０．２１mmol）により一般的な方法Ｂを使用して、標
記化合物７９mg（８６％）を白色の結晶性の固形物とし
て得た。 MS m/e (％): 437 (〔M-H〕-, 100).
【０２６０】実施例７５ （Ｒ）−１−〔〔６−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−ピ
リジン−２−イル〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カ
ルボン酸 ａ）（６−シアノメチル−ピリジン−２−イル）−アセ
トニトリル ２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン３．４７ｇ（１
３．１mmol）をジクロロメタン５０mlに含む撹拌溶液
に、テトラエチルアンモニウムシアニド４．１ｇ（２
６．２mmol）を滴下して加え、反応混合物を４５℃で７
２時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、濾過
した。濾過物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに懸濁し、
再度濾過して、２回目の濾過物を真空中で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３
３０％）に付して、標記化合物１．７７ｇ（８４％）を
白色の結晶性の固形物として得た。 MS m/e (％): 157 (M+, 100), 130 (〔M-HCN〕＋， ９
５）， ９０ （５５）．
【０２６１】ｂ）（６−カルボキシメチル−ピリジン−
２−イル）−酢酸 （６−シアノメチル−ピリジン−２−イル）−アセトニ
トリル３．０ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を濃縮塩酸３０ml
に含む撹拌溶液を、１００℃で２４時間加熱した。反応
混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水に
再溶解し活性炭を加えて、混合物を５０℃で３０分間加
熱した。活性炭を濾過して除去した後、濾過物を真空中
で濃縮し、残渣を水から４℃で再結晶させ、標記化合物
２．４８ｇ（１００％）をオフホワイトの結晶性の固形
物として得た。1 H NMR d (250MHz, D2O) 8.42 (1H, t, J =8Hz), 7.80
(2H, d, J = 8Hz).
【０２６２】ｃ）（Ｒ）−１−〔〔６−〔２−〔（Ｒ）
−２−ベンジルオキシニル−ピロリジン−１−イル〕−
２−オキソ−エチル〕−ピリジン−２−イル〕−アセチ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩９．７ｇ（４０mm
ol）及び（６−カルボキシメチル−ピリジン−２−イ
ル）−酢酸３．９ｇ（２０mmol）により一般的な方法Ａ
を使用し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：Ｍｅ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ０〜１０％））に付して、標記化合物
８９０mg（８％）を黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 570 (M+H+, 100).
【０２６３】ｄ）（Ｒ）−１−〔〔６−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エチル〕−ピリジン−２−イル〕−アセチル〕−ピ
ロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔６−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エチル〕−ピリジン−２−イル〕−アセチル〕−ピロ
リジン−２−カルボン酸ベンジルエステル８９０mg
（１．５６mmol）により一般的な方法Ｂを使用して、標
記化合物４１０mg（６７％）を黄色の結晶性の固形物と
して得た。 MS m/e (％）： ３９０ （Ｍ＋Ｈ＋， １００）．
【０２６４】実施例７６ （Ｒ）−１−〔〔５−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−チ
オフェン−２−イル〕−アセチル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸 ａ）２，５−ビス−クロロメチル−チオフェン ３７％ホルムアルデヒド水溶液６３．４ｍｌに、濃縮塩
酸１５．３mlを氷冷で滴下して加え、次にチオフェン２
０ml（０．２５mol）を滴下して加え、室温で９０分撹
拌を続けた。反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を
水、飽和重炭酸ナトリウム、最後に飽和ブラインの順で
洗浄した。水相をエーテルで逆抽出し、合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標
記化合物ＲＯ−６４−４４６３／０００の３８．８ｇ
（８６％）を琥珀色の油状物として得た。 MS m/e (％): 184 (M+, 8), 182 (M+, 15), 180 (M+, 2
4), 147 (〔M-Cl〕+, 44), 145 (〔M-Cl〕+, 100) 110
(64).
【０２６５】ｂ）（５−シアノメチル−チオフェン−２
−イル）−アセトニトリル ２，５−ビス−クロロメチル−チオフェン１５ｇ（８
２．８mmol）をジクロロメタン５００mlに含む撹拌溶液
に、テトラエチルアンモニウムシアニド２８．５ｇ（１
８２mmol）をジクロロメタン１００mlに含む溶液を滴下
して加え、反応混合物を４５℃で２４時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、水で２回洗浄した。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０％）
に付して、標記化合物４．８８ｇ（３６％）を黄色の油
状物として得た。 MS m/e (％): 162 (M+, 44), 122 (〔M-CH2CN〕+, 10
0).
【０２６６】ｃ）（５−カルボキシメチル−チオフェン
−２−イル）−酢酸 （５−シアノメチル−チオフェン−２−イル）−アセト
ニトリル１．２ｇ（７．４mmol）を含むエタノール５ml
及び水の撹拌溶液に、水酸化カリウムを加え、反応混合
物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷
却し、真空中で濃縮した。残渣を塩酸で酸性化して、エ
ーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物１．３ｇ
（８８％）を茶色の結晶性の固形物として得た。 MS m/e (％): 221 (〔M+Na-H〕-, 50), 199 (〔M-H〕-,
45), 155 (〔M-CO2H〕-, 100).
【０２６７】ｄ）（Ｒ）−１−〔〔５−〔２−〔（Ｒ）
−２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ル〕−２−オキソ−エチル〕−チオフェン−２−イル〕
−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブト
チルエステル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩２．２３ｇ（１３
mmol）及び（５−カルボキシメチル−チオフェン−２−
イル）−酢酸１．３ｇ（６．５mmol）により一般的な方
法Ａを使用し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ０〜１０％）に付して、標記化合
物２．６ｇ（７９％）を黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 524 (M+NH4 +, 90), 507 (M+H+, 10), 451
(〔M+H-C4H8〕+, 30),395 (〔M+H-2C4H8〕+, 100).
【０２６８】ｅ）（Ｒ）−１−〔〔５−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
ソ−エチル〕−チオフェン−２−イル〕−アセチル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔５−〔２−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
−エチル〕−チオフェン−２−イル〕−アセチル〕−ピ
ロリジン−２−カルボン酸tert−ブトチルエステル６０
０mg（１．１８mmol）により一般的な方法Ｂを使用し
て、標記化合物１００mg（２１％）をベージュ色の結晶
性の固形物として得た。 MS m/e (％): 395 (M+H+, 100).
【０２６９】実施例７７ （Ｒ）−１−〔（２Ｒ，５Ｓ）−６−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２，５−ジメトキ
シ−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−カ
ルボン酸 ａ）（３Ｒ，６Ｓ）−３，６−ジメトキシ−シクロヘキ
セン 文献J. Org. Chem. 1988, 53, 5695．酢酸パラジウム
０．７０ｇ（３．１mmol）、ベンゾキノン１６．９ｇ
（１５６mmol）及びメタンスルホン酸０．４ml（６．２
mmol）をメタノール２００mlに含む撹拌溶液に、１，３
−シクロヘキサジエン５．９５ml（６２mmol）をメタノ
ール５mlに含む溶液をシリンジにより室温で４時間かけ
て加え、１６時間撹拌を続けた。反応混合物をエーテル
で３回抽出し、合わせた有機抽出物を水、２M水酸化ナ
トリウム、最後に飽和ブラインの順で洗浄した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。Kugelr
ohr抽出（６ミリバール、オーブン温度１２０℃）によ
り標記化合物５．４２ｇ（６１％）を無色の油状物とし
て得た。1 H NMR d (250MHz, CDCl3) 5.92 (2H, s), 3.70 (2H,
t, J =5Hz), 3.37 (6H, s), 1.90-1.65 (4H, m).
【０２７０】ｂ）（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメトキシ
−ヘキサンジオイック酸 文献J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5688．（３Ｒ，６
Ｓ）−３，６−ジメトキシ−シクロヘキセン５．０ｇ
（３５．２mmol）を含むアセトン１２０ml及び水１２０
mlの撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム３７．６ｇ（１
７６mmol）及び塩化ルテニウム（III）５０mg（０．２
４mmol）を加え、室温で１６時間撹拌を続けた。イソプ
ロパノール５mlを加え、３０分間撹拌を続け、次に反応
混合物を濾過し、濾過物を真空中で濃縮して容積を半分
にした。重炭酸ナトリウム５ｇを一部づつ加え、混合物
を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ブ
ラインで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮
して、標記化合物１．０ｇ（１４％）を橙色の油状物と
して得た。 MS m/e (％): 205 (〔M-H〕-, 100).
【０２７１】ｃ）（Ｒ）−１−〔（２Ｒ，５Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−２，５−ジメトキシ−６−オキソ−ヘキ
サノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩１．５１ｇ（６．
２mmol）及び（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメトキシ−ヘ
キサンジオイック酸６４３mg（３．１mmol）により一般
的な方法Ａを使用し、フラッシュクロマトグラフィー
（勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキセン１０〜１００％、次に、
勾配：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０％）に付して、標記化
合物５４３mg（３６％）を黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 581 (M+H+, 100),.
【０２７２】ｄ）（Ｒ）−１−〔（２Ｒ，５Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
２，５−ジメトキシ−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピ
ロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔（２Ｒ，５Ｓ）−６−〔（Ｒ）−２−ベ
ンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−
２，５−ジメトキシ−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピ
ロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル６４０mg
（１．１０mmol）により一般的な方法Ｂを使用して、標
記化合物４４０mg（１００％）を黄色の固形物として得
た。 MS m/e (％): 399 (〔M-H〕-, 100).
【０２７３】実施例７８ （Ｒ）−１−〔（２Ｓ，５Ｓ）−又は−〔（２Ｒ，５
Ｒ）−６−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン−１−イル〕−２，５−ジメトキシ−６−オキソ−ヘ
キサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）酢酸エチル（１ＲＳ，４ＲＳ）−４−アセトキシ−
シクロヘキセ−２−エニルエステル 文献J. Org. Chem. 1984, 49, 4619．酢酸パラジウム
２．８ｇ（１２．５mmol）、酢酸リチウム２７．２ｇ
（２６７mmol）及びベンゾキノン７．６４ｇ（７０．７
mmol）を酢酸エチル２００mlに含む撹拌溶液に、二酸化
マンガン２６．１ｇ（３００mmol）を加え、１，３−シ
クロヘキサジエン２３．８ml（２５０mmol）をペンタン
４００mlに含む溶液を加えて、１６時間撹拌を続けた。
二相反応混合物を分離し、酢酸相をペンタンで２回抽出
した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン、水、最後に
２M水酸化ナトリウム溶液の順で洗浄し、次に有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ペンタン
からの再結晶により標記化合物１６．１ｇ（３３％）を
オフホワイトの結晶性の固形物として得た。 MS m/e (％): 138 (〔M-AcOH〕+, 8), 96 (〔M-AcOH-CO
CH2〕+, 100), 43 (40).
【０２７４】ｂ）（１ＲＳ，４ＲＳ）−シクロヘキサ−
２−エン−１，４−ジオール 文献J. Org. Chem. 1984, 49, 4619．酢酸エチル（１Ｒ
Ｓ，４ＲＳ）−４−アセトキシ−シクロヘキセ−２−エ
ニルエステル１９．８ｇ（９９．８mmol）をメタノール
５００mlに含む撹拌溶液に、２M水酸化ナトリウム溶液
１２０mlを加え、反応混合物を１５分間還流した。室温
に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して１００ml
にして、水酸化ナトリウムペレットで飽和した。混合物
を酢酸エチルで繰り返し抽出して、合わせた有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物
１０．２ｇ（９０％）をオフホワイトの結晶性の固形物
として得た。 MS m/e (％): 113 (〔M-H〕+, 13), 96 (〔M-H2O〕+, 3
6), 70 (〔M-H2C=CHOH〕+, 100).
【０２７５】ｃ）（３ＲＳ，６ＲＳ）−３，６−ジメト
キシ−シクロヘキセン 文献J. Org. Chem. 1988, 53, 5695．水素化ナトリウム
（油中分散体として５５％含む）１４．３ｇ（３２８mm
ol）に、（１ＲＳ，４ＲＳ）−シクロヘキサ−２−エン
−１，４−ジオール１０．１ｇ（８８．５mmol）をＴＨ
Ｆ１００mlに含む溶液を、撹拌しながら０℃で滴下して
加えた。次にヨウ化メチル加え、室温で更に４８時間撹
拌を続けた。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエン
チして、エーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩
化アンモニウム溶液、飽和ブラインの順で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物１
１．５ｇ（９１％）を黄色の油状物として得た。1 H NMR d (250MHz, CDCl3) 5.90 (2H, s), 3.82 (2H, b
r, t), 3.37 (6H, s), 2.10 (2H, m), 1.51 (2H, m).
【０２７６】ｄ）（２ＲＳ，５ＲＳ）−２，５−ジメト
キシ−ヘキサンジオイック酸 （３Ｒ，６Ｓ）−３，６−ジメトキシ−シクロヘキセン
６．０ｇ（４２．２mmol）を含むアセトン１４０ml及び
水１４０mlの撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム５．０
５ｇ（２３６mmol）及び塩化ルテニウム（III）６７mg
（０．３２mmol）を加え、室温で１６時間撹拌を続け
た。イソプロパノール１０mlを加え、３０分間撹拌を続
け、次に反応混合物を濾過し、濾過物を真空中で濃縮し
て容積を半分にした。重炭酸ナトリウム５ｇを一部づつ
加え、混合物をエーテルで３回抽出した。水相を２５％
塩酸で酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わ
せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し
て、標記化合物ＲＯ−６４−５６５０／０００ １．３
２ｇ（１５％）を橙色の油状物として得た。水相を４８
時間続けて抽出して、別の生成物６０８mg（７％）を得
た。 MS m/e (％): 161 (〔M-CO2H〕+, 20), 113 (58), 101
(69), 85 (50), 71 (100).
【０２７７】ｅ）（Ｒ）−１−〔（２Ｓ，５Ｓ）−又は
−〔（２Ｒ，５Ｒ）−６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキ
シメチル−ピロリジン−１−イル〕−２，５−ジメトキ
シ−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−カ
ルボン酸ベンジル及び（Ｒ）−１−〔（２Ｒ，５Ｒ）−
又は−〔（２Ｓ，５Ｓ）−６−〔（Ｒ）−２−ベンジル
オキシメチル−ピロリジン−１−イル〕−２，５−ジメ
トキシ−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸ベンジル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩１．６７ｇ（６．
９mmol）及び（２ＲＳ，５ＲＳ）−２，５−ジメトキシ
−ヘキサンジオイック酸２５０mg（１．２mmol）により
一般的な方法Ａを使用し、フラッシュクロマトグラフィ
ー（勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキセン１０〜１００％、次
に、勾配：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０％）に付して、標
記化合物９５mg（１３％）を茶色の油状物として、また
標記化合物（単独単離ジアステレオマー）１７２mg（２
４％）を黄色の油状物として得た。 MS m/e (％）： ５８１ （Ｍ＋Ｈ＋， １００）．
【０２７８】ｆ）（Ｒ）−１−〔（２Ｓ，５Ｓ）−又は
−〔（２Ｒ，５Ｒ）−６−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシメ
チル−ピロリジン−１−イル〕−２，５−ジメトキシ−
６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸 （Ｒ）−１−〔（２Ｒ，５Ｒ）−又は−〔（２Ｓ，５
Ｓ）−６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロ
リジン−１−イル〕−２，５−ジメトキシ−６−オキソ
−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジ
ル１５０ｍｇ（０．２８mmol）により一般的な方法Ｂを
使用して、標記化合物９０mg（８２％）を白色の泡状物
として得た。 MS m/e (％): 399 (〔M-H〕-, 100), 355 (〔M-H-CO2〕
-, 61).
【０２７９】実施例７９ （Ｒ）−１−〔（２Ｒ，５Ｒ）−又は−〔（２Ｓ，５
Ｓ）−６−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン−１−イル〕−２，５−ジメトキシ−６−オキソ−ヘ
キサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔（２Ｓ，５Ｓ）−又は−〔（２Ｒ，５
Ｒ）−６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−ピロ
リジン−１−イル〕−２，５−ジメトキシ−６−オキソ
−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジ
ル９５mg（０．２８mmol）により一般的な方法Ｂを使用
して、標記化合物７０mg（１００％）を白色の泡状物と
して得た。 MS m/e (％): 399 (〔M-H〕-, 100), 355 (〔M-H-CO2〕
-, 20).
【０２８０】実施例８０ （Ｒ）−１−〔２，５−ジベンジル−６−〔（Ｒ）−２
−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−
ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（ジアス
テレオマー３個の混合物） ａ）（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２ＲＳ，５Ｓ
Ｒ）−２，５−ジベンジル−ヘキサ−３−エンジオイッ
ク酸ジエチルエステルの混合物 trans−ブテン−１，４−ジカルボン酸ジエチルエステ
ル６８８mgをＴＨＦ３５mlに含む撹拌溶液に、無水塩化
リチウム１．４６ｇ（３４．４mmol）を加え、得られた
懸濁液を−７８℃に冷却した。２MのＬＤＡ溶液３．４
４ml（６．８８mmol）を含むＴＨＦを滴下して加え、４
５分間撹拌を続けた。次に臭化ベンジル０．８２ml
（６．９mmol）を加え、−７８℃で１時間、０℃で１０
分間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム溶液を同温度
で加えて反応を停止し、混合物をエーテルで３回抽出し
た。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（５％ＥｔＯＡをヘキサンに含む）に付し
て、標記化合物９２７mg（７１％）を黄色の油状物とし
て得た。 MS m/e (％): 398 (〔M+NH4〕+, 100).
【０２８１】ｂ）（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２
ＲＳ，５ＳＲ）−２，５−ジベンジル−ヘキサ−３−エ
ンジオイック酸の混合物 （Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２ＲＳ，５ＳＲ）−
２，５−ジベンジル−ヘキサ−３−エンジオイック酸ジ
エチルエステルの混合物２００mg（０．５３mmol）をＴ
ＨＦ５mlに含む撹拌溶液に、１M水酸化ナトリウム溶液
４．３ml（４．３mmol）を加えた。室温で６８時間撹拌
した後、１M塩酸を加え反応混合物をpH３に酸性化し、
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水、飽和
ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％
ＥｔＯＡｃを１％ＡｃＯＨ含有ヘキサンに含む）に付し
て、標記化合物１２７mg（７４％）を白色の結晶性の固
形物として得た。 MS m/e (％): 342 (〔M+NH4〕+, 100).
【０２８２】ｃ）（Ｅ）−（Ｒ）−１−〔２，５−ジベ
ンジル−６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル
−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ−３−
エノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル（ジアステレオマー３個の混合物） Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩１．０４ｇ（４．
３０mmol）及び（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２Ｒ
Ｓ，５ＳＲ）−２，５−ジベンジル−ヘキサ−３−エン
ジオイック酸ジエチルエステルの混合物７００mg（２．
１６mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フラッシュ
クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨをＥｔＯＡｃ中含
む）に付して、標記化合物９２６mg（６１％）を黄色の
油状物として得た。 MS m/e (％): 716 (M+NH4 +, 100), 699 (M+H+, 85).
【０２８３】ｄ）（Ｒ）−１−〔２，５−ジベンジル−
６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イ
ル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸（ジアステレオマー３個の混合物） （Ｅ）−（Ｒ）−１−〔２，５−ジベンジル−６−
〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ−３−エノイル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（ジアス
テレオマー３個の混合物）９２６mg（１．３３mmol）に
より一般的な方法Ｂを使用して、標記化合物６１０mg
（８９％）を白色の結晶性の固形物として得た。 MS m/e (％): 519 (〔M-H〕-, 100).
【０２８４】実施例８１ （Ｒ）−１−〔２，５−ジベンジル−６−〔（Ｒ）−２
−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−
ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（可能な
ジアステレオマー３個の中の１個） ａ）（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２ＲＳ，５Ｓ
Ｒ）−２，５−ジブチル−ヘキサ−３−エンジオイック
酸ジエチルエステルの混合物 trans−２−ブテン−１，４−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル２．０ｇ（９．９９mmol）をＴＨＦ８０mlに含む
撹拌溶液に、無水塩化リチウム２．５４ｇ（５９．９mm
ol）を加え、得られた懸濁液を−７８℃に冷却した。２
MのＬＤＡ溶液１０．０ml（２０．０mmol）を含むＴＨ
Ｆを滴下して加え、４５分間撹拌を続けた。次に臭化ブ
チル２．２ml（２０．４mmol）を加え、−７８℃で１５
分間、０℃で３０分間、室温で４時間撹拌を続けた。飽
和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止し、混合物
をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を、飽和塩
化アンモニウム溶液、水、飽和ブラインの順で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（第１のカラムは１０％ＥｔＯＡ
をヘキサンに含み、次に第２のカラムは勾配：１０〜１
００％のトルエンをシクロヘキサンに含む）に連続して
付して、標記化合物５０９mg（１６％）を黄色の油状物
として得た。 MS m/e (％): 330 (〔M+NH4〕+, 100).
【０２８５】ｂ）（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２
ＲＳ，５ＳＲ）−２，５−ジベンジル−ヘキサ−３−エ
ンジオイック酸の混合物 （Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２ＲＳ，５ＳＲ）−
２，５−ジブチル−ヘキサ−３−エンジオイック酸ジエ
チルエステルの混合物４３５mg（１．３９mmol）をＴＨ
Ｆ１０mlに含む撹拌溶液に、１M水酸化ナトリウム溶液
２６ml（２６mmol）を加えた。室温で７２時間撹拌した
後、１M塩酸を加え反応混合物をpH３に酸性化し、酢酸
エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水、飽和ブラ
インの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で
濃縮して、標記化合物３４６mg（９７％）を白色の結晶
性の固形物として得た。 MS m/e (％): 255 (〔M-H-CO2〕-, 100), 211 (〔M-H-C
O2〕-, 100).
【０２８６】ｃ）（Ｅ）−（Ｒ）−１−〔２，５−ジブ
チル−６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−
ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ−３−エ
ノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル（可能なジアステレオマー３個の中の２個の混合物）
及び（Ｅ）−（Ｒ）−１−〔２，５−ジブチル−６−
〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ−３−エノイル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（可能な
ジアステレオマー３個の中の主として１個） Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩６５３mg（２．７
０mmol）及び（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２Ｒ
Ｓ，５ＳＲ）−２，５−ジブチル−ヘキサ−３−エンジ
オイック酸の混合物３４６mg（１．３５mmol）により一
般的な方法Ａを使用し、フラッシュクロマトグラフィー
（勾配：３３〜５０％ＥｔＯＡをヘキサンに含む）に付
して、標記化合物ＲＯ−６４−３２７１／０００（ジア
ステレオマー２個の混合物）１４８mg（１７％）を黄色
の油状物として、標記化合物（単独のジアステレオマ
ー）１１６mg（１４％）を黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 648 (M+NH4 +, 90), 631 (M+H+, 100).
【０２８７】ｄ）（Ｒ）−１−〔２，５−ジブチル−６
−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕
−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−カル
ボン酸（可能なジアステレオマー３個の中の１個） （Ｅ）−（Ｒ）−１−〔２，５−ジブチル−６−
〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ−３−エノイル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（可能な
ジアステレオマー３個の中の主として１個）１４０mg
（０．２２mmol）により一般的な方法Ｂを使用して、標
記化合物ＲＯ−６４−３２７３／０００（単独のジアス
テレオマー）８１mg（８１％）を無色の油状物として得
た。 MS m/e (％): 451 (〔M-H〕-, 100).
【０２８８】実施例８２ （Ｒ）−１−〔２，５−ジブチル−６−〔（Ｒ）−２−
カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘ
キサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（可能なジ
アステレオマー３個の中の２個の混合物） （Ｅ）−（Ｒ）−１−〔２，５−ジブチル−６−
〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ−３−エノイル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（可能な
ジアステレオマー３個の中の２個の混合物）１１０mg
（０．２２mmol）により一般的な方法Ｂを使用して、標
記化合物（ジアステレオマー２個）６９mg（８８％）を
無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 451 (〔M-H〕-, 100).
【０２８９】実施例８３ （Ｒ）−１−〔２，５−ジイソプロピル−６−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−６−オキ
ソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（ジ
アステレオマー３個の混合物） ａ）（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２ＲＳ，５Ｓ
Ｒ）−２，５−ジイソプロピル−ヘキサ−３−エンジオ
イック酸ジエチルエステルの混合物 trans−２−ブテン−１，４−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル５．０ｇ（２５．０mmol）をＴＨＦ１２０mlに含
む撹拌溶液に、無水塩化リチウム６．３５ｇ（１５０mm
ol）を加え、得られた懸濁液を−７８℃に冷却した。２
MのＬＤＡ溶液２５．０ml（５０．０mmol）を含むＴＨ
Ｆを滴下して加え、４５分間撹拌を続けた。次に臭化イ
ソプロビル４．７ml（５０mmol）を加え、−７８℃で１
５分間、０℃で４時間、室温で４８時間撹拌を続けた。
飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止し、混合
物をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を、飽和
塩化アンモニウム溶液、水、飽和ブラインの順で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（第１のカラムは２０％Ｅｔ
ＯＡをヘキサンに含み、第２のカラムは５％ＥｔＯＡを
ヘキサンに含み、第３のカラムは１０％ＥｔＯＡをヘキ
サンに含む）に連続して付して、標記化合物２５９mg
（４％）を黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 302 (〔M+NH4〕+, 100).
【０２９０】ｂ）（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２
ＲＳ，５ＳＲ）−２，５−ジイソプロピル−ヘキサ−３
−エンジオイック酸の混合物 （Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２ＲＳ，５ＳＲ）−
２，５−ジイソプロピル−ヘキサ−３−エンジオイック
酸ジエチルエステルの混合物１０８mg（０．３８mmol）
をＴＨＦ５mlに含む撹拌溶液に、１M水酸化ナトリウム
溶液１０ml（１０mmol）を加えた。室温で９６時間撹拌
した後、１M塩酸を加え反応混合物をpH３に酸性化し、
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水、飽和
ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
中で濃縮して、標記化合物７０mg（８１％）を黄色の油
状物として得た。 MS m/e (％): 227 (〔M-H〕−， １００）．
【０２９１】ｃ）（Ｅ）−（Ｒ）−１−〔２，５−ジイ
ソプロピル−６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボ
ニル−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ−
３−エノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル
エステル（ジアステレオマー３個の混合物） Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩１１４ｍｇ（０．
４７mmol）及び（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２Ｒ
Ｓ，５ＳＲ）−２，５−ジイソプロピル−ヘキサ−３−
エンジオイック酸の混合物５４mg（０．２４mmol）によ
り一般的な方法Ａを使用し、フラッシュクロマトグラフ
ィー（勾配：３３〜５０％ＥｔＯＡをヘキサンに含む）
に付して、標記化合物１５mg（１１％）を無色の油状物
として得た。 MS m/e (％): 620 (M+NH4 +, 100).
【０２９２】ｄ）（Ｒ）−１−〔２，５−ジイソプロピ
ル−６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−
イル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸（ジアステレオマー３個の混合物） （Ｅ）−（Ｒ）−１−〔２，５−ジイソプロピル−６−
〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ−３−エノイル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（ジアス
テレオマー３個の混合物）１４０mg（０．２２mmol）に
より一般的な方法Ｂを使用して、標記化合物２８mg（１
００％）を無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 423 (〔M-H〕-, 100).
【０２９３】実施例８４ （Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−カルボニル〕−７−メトキシ−２−（２−メ
トキシ−エチル）−ヘプタノイル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸（ジアステレオマー３個の混合物） ａ）（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２ＲＳ，５Ｓ
Ｒ）−２，５−ビス−（２−メトキシ−エチル）−ヘキ
サ−３−エンジオイック酸ジエチルエステルの混合物 trans−２−ブテン−１，４−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル５．０ｇ（２５．０mmol）をＴＨＦ１２５mlに含
む撹拌溶液に、無水塩化リチウム６．３５ｇ（１５０mm
ol）を加え、得られた懸濁液を−７８℃に冷却した。２
MのＬＤＡ溶液２５．０ml（５０．０mmol）を含むＴＨ
Ｆを滴下して加え、４５分間撹拌を続けた。次に２−メ
トキシエチルブロミド７．４ml（７８．７mmol）を加
え、−７８℃で１５分間、０℃で１時間、室温で２時間
撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応
を停止し、混合物をエーテルで３回抽出した。合わせた
有機相を、飽和塩化アンモニウム溶液、水、飽和ブライ
ンの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％トルエ
ンをＥｔＯＡに含む）に付して、標記化合物１．２９ｇ
（１６％）を黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 334 (〔M+NH4〕+, 100).
【０２９４】ｂ）（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２
ＲＳ，５ＳＲ）−２，５−ビス−（２−メトキシ−エチ
ル）−ヘキサ−３−エンジオイック酸の混合物 （Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２ＲＳ，５ＳＲ）−
２，５−ビス−（２−メトキシ−エチル）−ヘキサ−３
−エンジオイック酸ジエチルエステルの混合物１．２９
ｇm（４．０８mmol）をＴＨＦ１０mlに含む撹拌溶液
に、１M水酸化ナトリウム溶液３３ml（３３mmol）を加
えた。室温で１８時間撹拌した後、１M塩酸を加え反応
混合物をpH３に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。
合わせた有機相を水、飽和ブラインの順で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物８
９４mg（８４％）を黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 259 (〔M-H〕-, 100).
【０２９５】ｃ）（Ｅ）−（Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）
−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−カ
ルボニル〕−７−メトキシ−２−（２−メトキシ−エチ
ル）−ヘプタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベ
ンジルエステル（ジアステレオマー３個の混合物） Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩１．８６ｇ（７．
６９mmol）及び（Ｅ）−（２Ｒ，５Ｓ）−及び−（２Ｒ
Ｓ，５ＳＲ）−２，５−ビス−（２−メトキシ−エチ
ル）−ヘキサ−３−エンジオイック酸の混合物８９４mg
（３．８４mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（第１カラムには勾配：５０
〜１００％ＥｔＯＡをヘキサンに、次に１０％ＭｅＯＨ
をＥｔＯＡに含み、第２のカラムには２０％トルエンを
ＥｔＯＡに含み、第３のカラムには２０％トルエンをＥ
ｔＯＡに含み、第４のカラムには勾配：２５〜２０％ト
ルエンをＥｔＯＡに含む）に連続して付して、標記化合
物１４６mg（７％）を黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 652 (M+NH4 +, 50), 635 (M+H+, 100).
【０２９６】ｄ）（Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−カルボニル〕−７−メトキ
シ−２−（２−メトキシ−エチル）−ヘプタノイル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸（ジアステレオマー３個の
混合物） （Ｅ）−（Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−７−
メトキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−ヘプタノイ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
（ジアステレオマー３個の混合物）１４６mg（０．２３
mmol）により一般的な方法Ｂを使用して、標記化合物９
２mg（８８％）を無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 455 (〔M-H〕-, 100).
【０２９７】実施例８５ （Ｒ）−１−〔２−〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボ
キシ−ピロリジン−１−イル〕−１−メチル−２−オキ
ソ−エチル〕−フェニル〕−プロピオニル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸（ジアステレオマー３個の混合物） ａ）（４−ベンジルオキシカルボニルメチル−フェニ
ル）−酢酸ベンジルエステル ベンゼン−１，４−ジ酢酸１０．０ｇ（５１．５mmo
l）、４−ジメチルアミノピリジン０．９４ｇ（７．７
３mmol）及びベンジルアルコール５．３３ml（５１．５
mmol）をジクロロメタン１５０mlに含む懸濁液に、Ｎ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボ
ジイミド１１．８５ｇ（６１．８mmol）を０℃で加え、
０℃で２時間、室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合
物を、１M塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、最後に飽
和ブラインの順で洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（５０％ＥｔＯＡをヘキサンに含む）に付して、標記化
合物を黄色の油状物として得た。放置により結晶した。 MS m/e (％): 374 (M+, 10), 283 (〔M-Bn〕+, 16), 23
9 (〔M-BnCO2〕+, 18),91 (Bn+, 100).
【０２９８】ｂ）（Ｒ）−２−〔４−〔（Ｒ）−及び
（ＲＳ）−２−〔４−〔（ＲＳ）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−エチル〕−フェニル〕−プロピオン酸ベン
ジルエステルの混合物 （４−ベンジルオキシカルボニルメチル−フェニル）−
酢酸ベンジルエステル２．０ｇ（５．３mmol）をＴＨＦ
８０mlに含む撹拌溶液に、無水塩化リチウム１．３５ｇ
（３２mmol）を加え、得られた懸濁液を−７８℃に冷却
した。２MＬＤＡ溶液１０．７ml（２１．４mmol）を含
むＴＨＦを滴下して加え、４５分間撹拌を続けた。次に
ヨウ化メチル１．３３ml（２１．３mmol）を加え、−７
８℃で１５分間、０℃で２０分間撹拌を続けた。飽和塩
化アンモニウム溶液を加えて反応を停止し、混合物をエ
ーテルで３回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（ＥｔＯＡ）に付して、標記化合物２．１ｇ
（１００％）を茶色の油状物として得た。 MS m/e (％): 420 (〔M+NH4〕+, 100).
【０２９９】ｃ）（Ｒ）−２−〔４−〔（Ｓ）−及び
（ＲＳ）−２−〔４−〔（ＲＳ）−１−カルボキシ−エ
チル〕−フェニル〕−プロピオン酸の混合物 （Ｒ）−２−〔４−〔（Ｓ）−及び（ＲＳ）−２−〔４
−〔（ＲＳ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エチ
ル〕−フェニル〕−プロピオン酸ベンジルエステルの混
合物２３０mg（０．５７mmol）をエタノール２０mlに含
む溶液を、１０％パラジウム担持炭５重量％により１気
圧の水素下に室温で１６時間撹拌した。濾過して触媒を
除去した後、反応混合物を真空中で濃縮して、標記化合
物７０mg（５５％）を、白色の結晶性の固形物として得
た。 MS m/e (％): 222 (M+, 23), 177 (〔M-CO2H〕-, 100),
131.
【０３００】ｄ）（Ｒ）−１−〔２−〔４−〔２−
〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン
−１−イル〕−１−メチル−２−オキソ−エチル〕−フ
ェニル〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン
酸ベンジルエステル（ジアステレオマー３個の混合物） Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩３７０mg（１．５
３mmol）及び（Ｒ）−２−〔４−〔（Ｓ）−及び（Ｒ
Ｓ）−２−〔４−〔（ＲＳ）−１−カルボキシ−エチ
ル〕−フェニル〕−プロピオン酸の混合物１７０mg
（０．７７mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ）に付して、標記
化合物１７０mg（３８％）を無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 614 (M+NH4 +, 100), 597 (M+H+, 60).
【０３０１】ｅ）（Ｒ）−１−〔２−〔４−〔２−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
１−メチル−２−オキソ−エチル〕−フェニル〕−プロ
ピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（ジアステレ
オマー３個の混合物） （Ｒ）−１−〔２−〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−１−メ
チル−２−オキソ−エチル〕−フェニル〕−プロピオニ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
（ジアステレオマー３個の混合物）１７０mg（０．２９
mmol）により一般的な方法Ｂを使用し、標記化合物５０
mg（４２％）を無色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 415 (〔M-H〕-, 100).
【０３０２】実施例８６ （２Ｅ，４Ｅ）−（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２，５−ジメチル
−６−オキソ−ヘキサ−ジエノイル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸 ａ）（２Ｅ，４Ｅ）−（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕
−２，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキサ−ジエノイ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル ２，５−ジメチル−ヘキサ−２，４−ジエン−１，６−
ジオイック酸０．９１ｇ（５．３２mmol）を２適のピリ
ジンを含むジクロロメタン８０mlに含む撹拌懸濁液に、
塩化チオニル０．７７ml（１０．６mmol）を室温で滴下
して加え、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。得ら
れた溶液を０℃に冷却し、Ｄ−プロリンベンジルエステ
ル塩酸塩２．５７ｇ（２１．５mmol）及びトリエチルア
ミン３．０ml（２１．５mmol）をジクロロメタン５０ml
に含む溶液を０℃で滴下して加えた。０℃で２時間、次
に室温で２４時間撹拌を続けた。反応混合物を、１M塩
酸、水の順で洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出し
た。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ）に付して、標記化合物２．７９ｇ（９６％）を
無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 562 (M+NH4 +, 100), 545 (M+H+, 5).
【０３０３】ｂ）（２Ｅ，４Ｅ）−（Ｒ）−１−〔６−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
２，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキサ−２，４−ジエ
ノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （２Ｅ，４Ｅ）−（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−ベ
ンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−
２，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキサ−２，４−ジエ
ノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル１．１４ｇ（２．０９mmol）及び溶媒としてジオキサ
ンにより一般的な方法Ｂを使用し、標記化合物１２７mg
（１６％）を白色の固形物として得た。 MS m/e (％): 365 (M+H+, 100).
【０３０４】実施例８７ （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
ジン−１−イル〕−２，５−ジメチル−６−オキソ−ヘ
キサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（ジアステ
レオマー３個の混合物） （２Ｅ，４Ｅ）−（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−ベ
ンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−
２，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキサ−２，４−ジエ
ノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル５９３mg（１．０９mmol）をジオキサン１５mlに含む
溶液を、酸化白金（IV）２５mg（０．１１mmol）により
１気圧の水素下に室温で７２時間撹拌した。濾過して溶
媒を除去した後、反応混合物を真空中で濃縮して、ロー
タリーエバポレーターでクロロホルムと共に３回共沸蒸
留して、最後に残ったジオキサンを除去し、エーテルで
混練して、標記化合物４００mg（１００％）を、白色の
泡状物として得た。 MS m/e (％): 369 (M+H+, 100).
【０３０５】実施例８８ （Ｒ）−１−〔（３Ｒ，４Ｒ）−及び−〔（３Ｓ，４
Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−６−〔（Ｒ）−２−カル
ボキシ−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ
ノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸の混合物 ａ）（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カルボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−ピロリジ
ン−２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベ
ンジルエステル Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩５．０ｇ（２０．
６mmol）及びtrans−３−ヘキセンジオイック酸１．５
ｇ（１０．３mmol）により一般的な方法Ａを使用し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付し、標
記化合物３．１５ｇ（５９％）を薄黄色の油状物として
得た。 MS m/e (％): 536 (M+NH4 +, 100), 519 (M+H+, 80).
【０３０６】ｂ）（Ｒ）−１−〔（３Ｒ，４Ｒ）−及び
−〔（３Ｓ，４Ｓ）−６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキ
シカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３，４−ジヒ
ドロキシ−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−
２−カルボン酸ベンジルエステルの混合物 （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−ピロリジン−１−カルボニル〕−ピロリジン−
２−カルボニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジ
ルエステル３．１３ｇ（６．０４mmol）を含むアセトン
１０ml及び水１０mlの撹拌溶液に４−メチルモルホリン
−４−オキシド９８０mg（７．２５mmol）及び２．５％
オスミウムテトラオキシド溶液を含むtert−ブタノール
０．６mlを加え、室温で７２時間撹拌を続けた。次に３
８％亜硫酸水素ナトリウム溶液５０mlを０℃で加え、更
に１５分間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、酢酸エ
チルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、１M塩
酸、飽和ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮して、標記化合物３．３４ｇ（１００
％）を無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 575 (M+Na+, 35), 570 (M+NH4 +, 55), 55
3 (M+H+, 100).
【０３０７】ｃ）（Ｒ）−１−〔（３Ｒ，４Ｒ）−及び
−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−６−
〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸の混合物 （Ｒ）−１−〔（３Ｒ，４Ｒ）−及び−〔（３Ｓ，４
Ｓ）−６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−
ピロリジン−１−イル〕−３，４−ジヒドロキシ−６−
オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸
ベンジルエステルの混合物５０６mg（０．９２mmol）に
より一般的な方法Ｂを使用して、標記化合物３４１mg
（１００％）を白色の固形物として得た。 MS m/e (％): 395 (M+NH4 +, 55), 373 (M+H+, 100).
【０３０８】実施例８９ （Ｅ）−（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ−３−
エノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｅ）−（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−６−オ
キソ−ヘキサ−３−エノイル〕−ピロリジン−２−カル
ボン酸tert−ブチルエステル Ｄ−プロリンtert−ブチルエステル１．５ｇ（８．７６
mmol）及びtrans−３−ヘキセンジオイック酸６３０mg
（４．３７mmol）により一般的な方法Ｂを使用し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＨをＥｔＯＡ
ｃに含む）に付し、標記化合物１．５９ｇ（７７％）を
白色の結晶性の固形物として得た。 MS m/e (％): 568 (M+NH4 +, 35), 451 (M+H+, 100), 39
5 (〔M+H-C3H8〕+, 32),339 (〔M+H-2C3H8〕+, 40).
【０３０９】ｂ）（Ｅ）−（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−６−オキ
ソ−ヘキサ−３−エノイル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸 （Ｅ）−（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ
−ヘキサ−３−エノイル〕−ピロリジン−２−カルボン
酸tert−ブチルエステル６００mg（１．３３mmol）をジ
クロロメタン１５mlに含む撹拌溶液に、トリフルオロ酢
酸４．４ml（５７．８mmol）を０℃で滴下して加え、室
温で１６時間撹拌を続けた。真空中で濃縮し、ロータリ
ーエバポレーターでクロロホルムと共に３回共沸蒸留し
て、標記化合物４０２mg（９０％）を白色の泡状物とし
て得た。 MS m/e (％): 339 (M+H+, 100).
【０３１０】実施例９０ （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピル〕−
プロピル−アミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カル
ボン酸ベンジルエステルＤ−プロリンベンジルエステル
塩酸塩３９０mg（１．６mmol）及びトリエチルアミン
０．４７ml（３．４mmol）をジクロロメタン２０mlに含
む撹拌溶液に、アクリロイルクロリド０．２ml（２．４
mmol）を０℃で滴下して加え、室温で２４時間撹拌を続
けた。反応混合物を、水、１M塩酸、再び水の順で洗浄
し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、
標記化合物４２０mg（１００％）を無色の油状物として
得た。 MS m/e (％): 259 (M+, 25), 124 (100), 91 (25), 70
(21).
【０３１１】ｂ）（Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）
−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ル〕−３−オキソ−プロピル〕−プロピル−アミノ〕−
プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル
エステル （Ｒ）−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン
酸ベンジルエステル４００mg（１．５mmol）及びプロピ
ルアミン６３ml（０．７５mmol）をアセトニトリル５ml
に含む溶液を、室温で１６時間、次に４５℃で６時間、
最後に８０℃で１６時間撹拌した。真空中で濃縮し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（２０％Ｈ2Ｏをアセトン
に含む）に付して、標記化合物８４mg（１９％）を淡黄
色の油状物として得た。 MS m/e (％): 578 (M+H+, 100).
【０３１２】ｃ）（Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−３−オキ
ソ−プロピル〕−プロピル−アミノ〕−プロピオニル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ
−プロピル〕−プロピル−アミノ〕−プロピオニル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル８４mg
（０．１５mmol）をエタノール３mlに含む溶液を、１０
％パラジウム担持炭１０mgにより１気圧の水素下に室温
で１６時間撹拌した。濾過して溶媒を除去した後、反応
混合物を真空中で濃縮して、標記化合物５８mg（１００
％）を、白色の泡状物として得た。 MS m/e (％): 398 (M+H+, 100).
【０３１３】実施例９１ （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピル〕−
シクロプロピルメチル−アミノ〕−プロピオニル〕−ピ
ロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オ
キソ−プロピル〕−シクロプロピルメチル−アミノ〕−
プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル
エステル （Ｒ）−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン
酸ベンジルエステル４４４mg（１．７１mmol）及びシク
ロプロピルアミン７４ml（０．８５mmol）をアセトニト
リル５mlに含む溶液を、室温で１時間、次に８０℃で１
６時間撹拌した。真空中で濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー（勾配：０〜１００％ＭｅＯＨをＥｔＯＡｃ
に含む）に付して、標記化合物２２０mg（４４％）を黄
色の油状物として得た。 MS m/e (％): 590 (M+H+, 100).
【０３１４】ｂ）（Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−３−オキ
ソ−プロピル〕−シクロプロピルメチル−アミノ〕−プ
ロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ
−プロピル〕−シクロプロピルメチル−アミノ〕−プロ
ピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル２２０mg（０．３７mmol）をイソプロパノール２０
mlに含む溶液を、１０％パラジウム担持炭１０mgにより
１気圧の水素下に室温で１６時間撹拌した。濾過して触
媒を除去した後、反応混合物を真空中で濃縮して、標記
化合物１５３mg（１００％）を、黄色の固形物として得
た。 MS m/e (％): 408 (〔M-H〕-, 100).
【０３１５】実施例９２ （Ｒ）−１−〔３−〔（３，４−ジメトキシ−ベンジ
ル）−〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−
１−イル〕−３−オキソ−プロピル〕−アミノ〕−プロ
ピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ
アセタート（１：１） ａ）（Ｒ）−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カル
ボン酸tert−ブチルエステル Ｄ−プロリンtert−ブチルエステル５．０ｇ（２９．２
mmol）及びトリエチルアミン４．５ml（３２．１mmol）
をジクロロメタン１８０mlに含む撹拌溶液に、アクリロ
イルクロリド３．６ml（４３．８mmol）を０℃で滴下し
て加え、室温で４８時間撹拌を続けた。反応混合物を、
水、１M塩酸、再び水、次に飽和ブラインの順で洗浄
し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、
標記化合物６．６ｇ（１００％）を黄色の油状物として
得た。 MS m/e (％): 243 (M+NH4 +, 33), 226 (M+H+, 100).
【０３１６】ｂ）（Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）
−２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ル〕−３−オキソ−プロピル〕−（３，４−ジメトキシ
−ベンジル）−アミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン
−２−カルボン酸tert−ブチルエステル （Ｒ）−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン
酸tert−ブチルエステル１．０ｇ（４４４mmol）及びベ
ラトリルアミン０．３３ml（２．２２mmol）をアセトニ
トリル２５mlに含む溶液を、８０℃で１６時間撹拌し
た。真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
（勾配：０〜１０％ＭｅＯＨをＥｔＯＡｃに含む）に付
して、標記化合物１５０mg（１０％）を茶色の油状物と
して得た。 MS m/e (％): 618 (M+H+, 100).
【０３１７】ｃ）（Ｒ）−１−〔３−〔（３，４−ジメ
トキシ−ベンジル）−〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピル〕−
アミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン
酸トリフルオロアセタート（１：１） （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ
−プロピル〕−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ア
ミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸
tert−ブチルエステル１５０mg（０．２４mmol）をジク
ロロメタン５mlに含む撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸
１．０mlを０℃で滴下して加え、室温で１６時間撹拌を
続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、ロータリーエバ
ポレーターでクロロホルムと共に３回共沸蒸留し、エー
テルで混練して、標記化合物１３０mg（８７％）を、黄
色の結晶性の固形物として得た。 MS m/e (％): 506 (M+H+, 100).
【０３１８】実施例９３ （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピル〕−
（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−プロピオニル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロアセタート
（１：１） ａ）（Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オ
キソ−プロピル〕−（２−メトキシ−エチル）−アミ
ノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸te
rt−ブチルエステル （Ｒ）−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン
酸tert−ブチルエステル１．０ｇ（４．４４mmol）及び
２−メトキシエチルアミン０．１９ml（２．２２mmol）
をアセトニトリル２５mlに含む溶液を、８０℃で１６時
間撹拌した。真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィー（勾配：０〜１０％ＭｅＯＨをＥｔＯＡｃに含
む）に付して、標記化合物３００mg（２３％）を薄茶色
の油状物として得た。 MS m/e (％): 526 (M+H+, 100).
【０３１９】ｂ）（Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−３−オキ
ソ−プロピル〕−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕
−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸トリフ
ルオロアセタート（１：１） （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ
−プロピル〕−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−
プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブ
チルエステル１５０mg（０．２９mmol）をジクロロメタ
ン５mlに含む溶液に、トリフルオロ酢酸１．０mlを０℃
で滴下して加え、室温で１６時間撹拌を続けた。反応混
合物を真空中で濃縮し、ロータリーエバポレーターでク
ロロホルムと共に３回共沸蒸留し、水に再懸濁し、次に
凍結乾燥して、標記化合物１００mg（６７％）を、黄色
の油状物として得た。 MS m/e (％): 436 (M+Na+, 35), 414 (M+H+, 100).
【０３２０】実施例９４ （Ｒ）−１−〔３−〔ベンジル−〔３−〔（Ｒ）−２−
カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プ
ロピル〕−アミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１） ａ）（Ｒ）−１−〔３−〔ベンジル−〔３−〔（Ｒ）−
２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ル〕−３−オキソ−プロピル〕−アミノ〕−プロピオニ
ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル （Ｒ）−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン
酸tert−ブチルエステル１．０ｇ（４．４４mmol）及び
ベンジルアミン０．２４ml（２．２２mmol）をアセトニ
トリル２５mlに含む溶液を、８０℃で１６時間撹拌し
た。真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
（勾配：０〜１０％ＭｅＯＨをＥｔＯＡｃに含む）に付
して、標記化合物４７０mg（３４％）を黄色の油状物と
して得た。 MS m/e (％): 558 (M+H+, 100).
【０３２１】ｂ）（Ｒ）−１−〔３−〔ベンジル−〔３
−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕
−３−オキソ−プロピル〕−アミノ〕−プロピオニル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロアセタート
（１：１） （Ｒ）−１−〔３−〔ベンジル−〔３−〔（Ｒ）−２−
tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−
３−オキソ−プロピル〕−アミノ〕−プロピオニル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル２０
０mg（０．３６mmol）をジクロロメタン５mlに含む撹拌
溶液に、トリフルオロ酢酸１．０mlを０℃で滴下して加
え、室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を真空中
で濃縮し、ロータリーエバポレーターでクロロホルムと
共に３回共沸蒸留し、エーテルで混練して、標記化合物
１６０mg（８０％）を、黄色の結晶性の固形物として得
た。 MS m/e (％): 468 (M+Na+, 30), 446 (M+H+, 100).
【０３２２】実施例９５ （Ｒ）−１−〔３−〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−
ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピルアミ
ノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸ト
リフルオロアセタート（１：１） ａ）（Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−tert−
ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オ
キソ−プロピル〕−（４−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−アミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル （Ｒ）−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン
酸tert−ブチルエステル１．０ｇ（４．４４mmol）及び
para−トリフルオロメチルベンジルアミン０．３２ml
（２．２２mmol）をアセトニトリル２５mlに含む溶液
を、８０℃で１６時間撹拌した。真空中で濃縮し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（勾配：０〜１０％ＭｅＯＨ
をＥｔＯＡｃに含む）に付して、標記化合物４８０mg
（３１％）を薄茶色の油状物として得た。 MS m/e (％): 626 (M+H+, 100).
【０３２３】ｂ）（Ｒ）−１−〔３−〔３−〔（Ｒ）−
２−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イ
ル〕−３−オキソ−プロピルアミノ〕−プロピオニル〕
−ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル及
び（Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−tert−ブ
トキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オキ
ソ−プロピル〕−エチル−アミノ〕−プロピオニル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ
−プロピル〕−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）
−アミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル２９０mg（０．３６mmol）を
エタノール５０mlに含む溶液を、１０％パラジウム担持
炭３０mgで１気圧の水素下に室温で７２時間撹拌した。
濾過して触媒を除去した後、真空中で濃縮して、フラッ
シュクロマトグラフィー（勾配：０〜１００％ＭｅＯＨ
を１％Ｅｔ3Ｎを含むＥｔＯＡｃに含む）に付して、標
記化合物（Ｒ）−１−〔３−〔３−〔（Ｒ）−２−tert
−ブトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−
オキソ−プロピルアミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジ
ン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル３６mg（１７
％）を、黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 468 (M+H+, 100). 極性の少ない画分を更にフラッシュクロマトグラフィー
（勾配：０〜２０％ＭｅＯＨを１％Ｅｔ3Ｎを含むＥｔ
ＯＡｃに含む）に付して、標記化合物（Ｒ）−１−〔３
−〔〔３−〔（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル−
ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピル〕−エ
チル−アミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルの副生物８７mg（３８
％）を、黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 469 (M+H+, 100).
【０３２４】ｃ）（Ｒ）−１−〔３−〔３−〔（Ｒ）−
２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ
−プロピルアミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２
−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１） （Ｒ）−１−〔３−〔３−〔（Ｒ）−２−tert−ブトキ
シカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−
プロピルアミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸tert−ブチルエステル３３mg（０．０７mmo
l）をジクロロメタン５mlに含む撹拌溶液に、トリフル
オロ酢酸１．０mlを０℃で滴下して加え、室温で１６時
間撹拌を続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、ロータ
リーエバポレーターでクロロホルムと共に３回共沸蒸留
し、水に再懸濁し、次に凍結乾燥して、標記化合物１９
mg（７６％）を、黄色のガラス状の固形物として得た。 MS m/e (％): 354 (〔M-H〕-, 100).
【０３２５】実施例９６ （Ｒ）−１−〔３−〔エチル−〔３−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロ
ピル〕−アミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１） （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ
−プロピル〕−エチル−アミノ〕−プロピオニル〕−ピ
ロリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル８５mg
（０．１７mmol）をジクロロメタン５mlに含む撹拌溶液
に、トリフルオロ酢酸１．０mlを０℃で滴下して加え、
室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を真空中で濃
縮し、ロータリーエバポレーターでクロロホルムと共に
３回共沸蒸留し、水に再懸濁し、次に凍結乾燥して、標
記化合物６３mg（９７％）を、黄色の結晶性の固形物と
して得た。 MS m/e (％): 442 (〔M+OAc〕-, 35), 382 (〔M-H〕-,
100).
【０３２６】実施例９７ （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ−プロピル〕−
（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ〕−プ
ロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸トリフルオ
ロアセタート（１：１） （Ｒ）−１−〔３−〔〔３−〔（Ｒ）−２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロリジン−１−イル〕−３−オキソ
−プロピル〕−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）
−アミノ〕−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル２００mg（０．３２mmol）を
ジクロロメタン５mlに含む撹拌溶液に、トリフルオロ酢
酸１．０mlを０℃で滴下して加え、室温で１６時間撹拌
を続けた。反応混合物を真空中で濃縮し、ロータリーエ
バポレーターでクロロホルムと共に３回共沸蒸留し、エ
ーテルで混練して、標記化合物１５０mg（７５％）を、
黄色の結晶性の固形物として得た。 MS m/e (％): 536 (M+Na+, 20), 514 (M+H+, 100).
【０３２７】実施例９８ （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｓ）−及び（ＲＳ）−１−〔６
−〔（ＲＳ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イ
ル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロリジン−２−
カルボン酸の混合物 ａ）１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル 文献J. Org. Chem. 1979, 44, 975．ピロール−２−カ
ルボン酸５．０ｇ（４５．０mmol）及びトリエチルアミ
ン３１．３ml（２２５mmol）をＤＭＦ１００mlに含む撹
拌溶液に、臭化ベンジル２６ml（２２５mmol）を滴下し
て加え、室温で７２時間撹拌を続けた。反応混合物を、
真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンに再懸濁し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液で２回、水で２回洗浄して、水
相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃをヘキサン
に含む）に付し、標記化合物８．３２ｇ（９０％）を黄
色の油状物として得た。 MS m/e (％): 201 (M+, 33), 94 (〔M-OBn〕+, 22), 91
(Bn+, 100).
【０３２８】ｂ）（Ｒ）−１−〔６−（２−ベンジルオ
キシカルボニル−ピロール−１−イル）−６−オキソ−
ヘキサノイル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベン
ジルエステル １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ベンジルエステル１．
０ｇ（４．９７mmol）、４−ジメチルアミノピリジン
０．０６ｇ（０．５０mmol）及び１，８−ジアザビシク
ロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン０．８２ml（５．
４７mmol）をジクロロメタン４０mlに含む撹拌溶液に、
塩化アジポイル０．３６ml（２．４９mmol）を０℃で滴
下して加え、室温で１時間撹拌を続けた。反応混合物
を、１M塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、最後に飽和
ブラインの順で洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２
５％ＥｔＯＡｃをヘキサンに含む）に付し、標記化合物
４５０mg（３５％）を白色の結晶性の固形物として得
た。 MS m/e (％): 530 (M+NH4 +, 100).
【０３２９】ｃ）（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｓ）−及び
（ＲＳ）−１−〔６−〔（ＲＳ）−２−カルボキシ−ピ
ロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−
ピロリジン−２−カルボン酸の混合物 １−〔６−（２−ベンジルオキシカルボニル−ピロール
−１−イル）−６−オキソ−ヘキサノイル〕−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボン酸ベンジルエステル８００mg
（１．５６mmol）により一般的な方法Ｂを使用し、標記
化合物４７０mg（９１％）を白色の結晶性の固形物とし
て得た。 MS m/e (％): 339 (〔M-H〕-, 100).
【０３３０】実施例９９ １−〔６−（２−カルボキシ−ピロール−１−イル）−
６−オキソ−ヘキサノイル〕−１Ｈ−ピロール−２−カ
ルボン酸 ａ）１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエス
テル 文献Tetrahedron 1985, 41, 5633．ピロール−２−カル
ボン酸１０．０ｇ（９０．０mmol）をジオキサン１８０
mlに含む撹拌溶液に、濃縮硫酸２−メチルプロペン１８
mlを反応フラスコ中へ０℃で滴下して加え、ドライアイ
スコンデンサーを使用して１時間かけて縮合し、０℃で
１６時間撹拌を続けた。その間ドライアイスコンデンサ
ーは定期的に補充し、２−メチルプロペンの緩やかな還
流を維持した。次に反応混合物を、エーテル４００ml及
び２M水酸化ナトリウム１５０mlの氷冷した混合物の中
に、注意深く注いだ。相を分離し、水相をエーテルで２
回抽出した。合わせた有機相を、２M水酸化ナトリウ
ム、水、最後に飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物９．０７ｇ
（６０％）を多少のジオキサンを含む無色の油状物とし
て得た。1 H NMR d (250MHz, CDCl3) 9.60 (1H, br, s), 6.90 (1
H, m), 6.83 (1H, m), 6.22 (1H, m), 1.56 (9H, s).
【０３３１】ｂ）（Ｒ）−１−〔６−（２−tert−ブト
キシカルボニル−ピロール−１−イル）−６−オキソ−
ヘキサノイル〕−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
１．３ｇ（７．７７mmol）、４−ジメチルアミノピリジ
ン９５mg（０．７８mmol）及び１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン１．２８ml（８．５
６mmol）をジクロロメタン４０mlに含む撹拌溶液に、塩
化アジポイル０．５７ml（３．９１mmol）を０℃で滴下
して加え、室温で１６時間撹拌を続けた。４−ジメチル
アミノピリジン９５mg（０．７８mmol）及び１，８−ジ
アザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン１．２
８ml（８．５６mmol）を更に加え、室温で更に４時間撹
拌を続けた。反応混合物を、１M塩酸、飽和重炭酸ナト
リウム溶液、最後に飽和ブラインの順で洗浄し、水相を
ジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（勾配：１０〜２０％ＥｔＯＡｃを
ヘキサンに含む）に付し、標記化合物４６４mg（１３
％）を薄黄色の結晶性の固形物として得た。 MS m/e (％): 462 (M+NH4 +, 100).
【０３３２】ｃ）１−〔６−（２−カルボキシ−ピロー
ル−１−イル）−６−オキソ−ヘキサノイル〕−１Ｈ−
ピロール−２−カルボン酸 １−〔６−（２−tert−ブトキシカルボニル−ピロール
−１−イル）−６−オキソ−ヘキサノイル〕−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル５５mg
（０．１２mmol）をジクロロメタン８mlに含む撹拌溶液
に、トリフルオロ酢酸０．１５ml（１．９７mmol）を０
℃で滴下して加え、室温で１６時間撹拌を続けた。反応
混合物を真空中で濃縮し、ロータリーエバポレーターで
クロロホルムと共に３回共沸蒸留して、標記化合物３９
mg（９５％）を、オフホワイトの結晶性の固形物として
得た。 MS m/e (％): 350 (M+NH4 +, 100).
【０３３３】実施例１００ （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−４，４
−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−
ヘキサノイル〕−４，４−ジフルオロピロリジン−２−
カルボン酸 ａ）（２Ｒ）−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカ
ルボン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステ
ル ジメチルスルホキシド１５．６ml（０．２２mol）をジ
クロロメタン５０mlに含む溶液に、塩化オギザリル９．
６０mlをジクロロメタン１５０mlに含む溶液を−６５℃
で１０分かけて加えた。５分後に−６５℃で（２Ｒ，２
Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボ
ン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステル３
２．１ｇ（０．１mol）をジクロロメタン１００mlに含
む溶液を加え、更に１５分後にトリエチルアミン２４．
４ml（０．１８mol）を加えた。冷却浴を除去し、一晩
撹拌して、混合物を氷水の中へ注いだ。ジクロロメタン
で抽出し、その後０．０５NＨＣｌ、重炭酸塩及び水で
洗浄して、ジクロロメタン／酢酸エチル９８：２を使用
したシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（２
Ｒ）−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸
２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステル１１．
１ｇ（３５％）を無色の液体として得た。 MS m/e (％): 263 (Ｍ−イソブチレン, 7), 219 (8), 1
84 (24), 128 (14), 91(58), 84 (40), 57 (100). 〔α〕D = +1.1°(c = メタノール中１％)
【０３３４】ｂ）（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−ピロ
リジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１
−tert−ブチルエステル （２Ｒ）−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボ
ン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステル
０．６４ｇ（０．００２mol）をジクロロメタン３mlに
含む溶液を、ジエチルアミノスルファートリフルオリド
０．７９ml（０．００６mol）により０℃で処置し、室
温で３２時間撹拌を続け、混合物を氷の上に注いだ。ジ
クロロメタンで抽出し、ヘキセンを使用してシリカゲル
を通して濾過し、ジクロロメタンで溶出して、（２Ｒ）
−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボ
ン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステル
０．６２ｇ（９０％）を薄黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 285 (1), 206 (6), 106 (33), 91 (35),
57 (100); 〔α〕D = +43.0°(c = メタノール中１％)
【０３３５】ｃ）（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−ピロ
リジン−２−カルボン酸−ベンジルエステル塩酸塩
（１：１） 無水ＨＣｌを含むジエチルエーテル１００mlを、（２
Ｒ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカ
ルボン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステ
ル７．５１ｇ（０．０２２mol）をジエチルエーテル１
００ml及びジクロロメタン２０mlの混合物に含む溶液に
加えた。２日間撹拌した後、（２Ｒ）−４，４−ジフル
オロ−ピロリジン−２−カルボン酸−ベンジルエステル
塩酸塩（１：１）５．８４ｇ（９６％）を、濾過により
分離して減圧下に乾燥して得た。 Mp.: 118〜120℃； 〔α〕D = +29.3°(c = メタノール中１％)
【０３３６】ｄ）（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−ベ
ンジルオキシカルボニル−４，４−ジフルオロ−ピロリ
ジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−４，
４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル （２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カル
ボン酸−ベンジルエステル塩酸塩（１：１）１．１１ｇ
（０．００４mol）をジクロロメタン２０mlに含む懸濁
液に、トリエチルアミン１．１７ml（０．００８mol）
及びアジポイルジクロリド０．２９ml（０．００２mo
l）を含むジクロロメタン５mlを加えた。室温で一晩撹
拌した後、混合物を１NＨＣｌ、水及び水性重炭酸ナト
リウムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロ
メタン／酢酸エチル８：２を使用して、シリカゲルのク
ロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−１−〔６−
〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジ
フルオロ−ピロリジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキ
サノイル〕−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カル
ボン酸ベンジルエステル０．７９ｇ（６６％）を、無色
の油状物として得た。 ISP-MS: 593 (MH)+； 〔α〕D = +67.3°(c = メタノール中１％)
【０３３７】ｅ）（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イ
ル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−４，４−ジフルオ
ロピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル〕
−６−オキソ−ヘキサノイル〕−４，４−ジフルオロピ
ロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル０．５９ｇ
（０．００１mol）を含むエタノール２０mlを、室温及
び大気圧で５％パラジウム／カーボン０．１２ｇの存在
下に水素化した。反応が終了した後、触媒を濾取し、溶
媒を留去して、残渣をジクロロメタンに溶解した。蒸発
させて、（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル〕−６−
オキソ−ヘキサノイル〕−４，４−ジフルオロピロリジ
ン−２−カルボン酸０．４ｇ（９７％）を、白色の泡状
物として得た。 ISP-MS: 413 (MH)+； 〔α〕D = +54.2°(c = ジメチルスルホキシド中１％)
【０３３８】実施例１０１ （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシル〕−フェノキシ〕−アセチル〕−４，
４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−
１−イル〕−２−オキソ−エトキシル〕−フェノキシ〕
−アセチル〕−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カ
ルボン酸ベンジルエステル （２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カル
ボン酸−ベンジルエステル塩酸塩（１：１）１．１１ｇ
（０．００４mol）、フェニレンジオキシジ酢酸０．４
５ｇ（０．００２mol）、Ｎ−メチルモルホリン１．２
１ｇ（０．０１２mol）及び１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物０．６１ｇ（０．００４mol）をジクロ
ロメタン９０mlに含む混合物に、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．
７７ｇ（０．００４mol）を加えた。室温で１８時間撹
拌した後、混合物を１NＨＣｌ、水、１０％重炭酸ナト
リウム水、再び水で抽出した。ジクロロメタン／エチル
アセテート９：１を使用したシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付して、（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）
−２−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジフルオロ
ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシル〕−
フェノキシ〕−アセチル〕−４，４−ジフルオロピロリ
ジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを、無色の油状
物として得た。 ISP-MS: 673 (MH)+； 〔α〕D = +684°(c = メタノール中１％)
【０３３９】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロピロリジン−１
−イル〕−２−オキソ−エトキシル〕−フェノキシ〕−
アセチル〕−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カル
ボン酸 （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−
イル〕−２−オキソ−エトキシル〕−フェノキシ〕−ア
セチル〕−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボ
ン酸ベンジルエステル０．４７ｇ（０．０００７mol）
をエタノール２０mlに含む溶液を、室温及び大気圧で５
％パラジウム／カーボン０．０９ｇの存在下に水素化し
た。反応が終了した後、触媒を濾取し、溶媒を留去し
て、残渣をジクロロメタンに溶解した。蒸発させて、
（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エトキシル〕−フェノキシ〕−アセチル〕−４，
４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸０．３２ｇ
（９４％）を、薄黄色の泡状物として得た。 ISP-MS: 493 (MH)+； 〔α〕D = +46.8°(c = ジメチルスルホキシド中１％)
【０３４０】実施例１０２ （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル〕−２−オ
キソ−エチル〕−フェニル〕−アセチル〕−４，４−ジ
フルオロピロリジン−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジ
ルオキシカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−
１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−フェニル〕−アセ
チル〕−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン
酸ベンジルエステル （２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カル
ボン酸−ベンジルエステル塩酸塩（１：１）１．１１ｇ
（０．００４mol）、１，４−フェニレンジ酢酸０．３
９ｇ（０．００２mol）、Ｎ−メチルモルホリン１．２
１ｇ（０．０１２mol）及び１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物０．６１ｇ（０．００４mol）をジクロ
ロメタン９０mlに含む混合物に、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．
７７ｇ（０．００４mol）を加えた。室温で１８時間撹
拌した後、混合物を１NＨＣｌ、水、１０％重炭酸ナト
リウム水、再び水で抽出した。ジクロロメタン／エチル
アセテート９：１を使用したシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付して、（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−（Ｒ）−
２−ベンジルオキシカルボニル−４，４−ジフルオロピ
ロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−フェニ
ル〕−アセチル〕−４，４−ジフルオロピロリジン−２
−カルボン酸ベンジルエステルを、無色の油状物として
得た。 ISP-MS: 658 (MNH4)； 〔α〕D = +55.5°(c = メタノール中１％)
【０３４１】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロピロリジン−１
−イル〕−２−オキソ−エチル〕−フェニル〕−アセチ
ル〕−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−
イル〕−２−オキソ−エチル〕−フェニル〕−アセチ
ル〕−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸
ベンジルエステル０．６４ｇ（０．００１mol）を含む
エタノール２０mlを、室温及び大気圧で５％パラジウム
／カーボン０．１３ｇの存在下に水素化した。反応が終
了した後、触媒を濾取し、溶媒を留去して、残渣をジク
ロロメタンに溶解した。蒸発させて、（Ｒ）−１−
〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−４，４−ジ
フルオロピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチ
ル〕−フェニル〕−アセチル〕−４，４−ジフルオロピ
ロリジン−２−カルボン酸０．２８ｇ（６１％）を、薄
黄色の泡状物として得た。 ISP-MS: 478 (MNH4)+； 〔α〕D = +50.3°(c = ジメチルスルホキシド中０．３
３％)
【０３４２】実施例１０３ （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−２，５
−ジヒドロピロール−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ
ノイル〕−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸 ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−４−（トルエン−４−スルホニル
オキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベン
ジルエステル１−tert−ブチルエステル （２Ｒ，２Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２
−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチル
エステル２．３５ｇ（０．００７mol）をピリジン２２m
lに含む溶液を、p−トルエンスルホニルクロリド１．５
３ｇ（０．００８mol）により５℃で処理し、冷蔵庫に
１５日間保存した。ピリジンを真空中で留去し、残渣を
ジクロロメタン／エチルアセテート９５：５を使用して
シリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，
４Ｒ）−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピ
ロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル
１−tert−ブチルエステル２．８１ｇ（８１％）を無色
の液体として得た。 MS m/e (％): 376 (2), 340 (10), 284 (6), 240 (21),
91 (48), 68 (100), 57(63); 〔α〕D = +24.5°(c = メタノール中１％)
【０３４３】ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルセラニ
ル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチ
ルエステル２−エチルエステル ジフェニルジセレニド７．９９ｇ（０．０２６mol）を
エタノール２５０mlに含む溶液を、ホウ水酸化ナトリウ
ム１．５９ｇ（０．０４２mol）により処理し、黄色の
溶液が無色になるまで撹拌を続けた。（２Ｒ，４Ｒ）−
４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン
−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−tert
−ブチルエステル２０．０ｇ（０．０４２mol）を加え
た後、混合物を２．５時間還流した。白色の沈殿物を濾
取して、溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン／メ
タノール９８：２を使用してシリカゲルのクロマトグラ
フィーで精製して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルセラ
ニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブ
チルエステル２−エチルエステル８．４８ｇ（５１％）
を、無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 399 (7), 326 (13), 270 (18), 226 (3
8), 186 (35), 68 (60), 57 (100), 41 (28); 〔α〕D = +40.5°(c = メタノール中１％) 更に、（２Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルセラニル−ピロリ
ジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−
tert−ブチルエステルを、無色の油状物として分離し
た。 MS m/e (％): 461 (7), 326 (21), 270 (37), 248 (4
8), 226 (49), 209 (30),91 (100), 68 (54), 57 (96); 〔α〕D = +33.2°(c = メタノール中１％)
【０３４４】ｃ）（Ｒ）−２，５−ジヒドロ−ピロール
−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−
エチルエステル （２Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルセラニル−ピロリジン−
１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エ
チルエステル７．３５ｇ（０．０１６mol）をジクロロ
メタン８０mlに含む溶液に、ピリジン１．９３ml及び３
０％過酸化水素４．６mlを０〜５℃で加え、１．５時間
撹拌を続けた。混合物を５％ＨＣｌ水、飽和炭酸ナトリ
ウム水及び水で抽出した。酢酸エチル／ヘキサン１：５
を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーに付し
て、（Ｒ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジ
カルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステ
ル２．９９ｇ（７７％）を、無色の油状物として得た。 MS m/e (％): 186 (11), 168 (48), 140 (32), 112 (10
0), 68 (85), 57 (58); 〔α〕D = +242°(c = クロロホルム中１％)
【０３４５】ｄ）（Ｒ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−２−カルボン酸−エチルエステルトリフルオロ
アセタート（１：１） （Ｒ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカル
ボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
１．５ｇ（０．００６mol）を、トリフルオロ酢酸１０m
lに５℃で溶解し、室温で３時間撹拌を続けた。溶媒を
真空中で蒸発させ、トリフルオロアセタート（１：１）
２．０５ｇ（定量）を黄色の油状物として得た。 MS m/e (％): 142 (1), 68 (100), 45 (10), 41 (15); 〔α〕D = +95.4°(c = メタノール中１％)
【０３４６】ｅ）（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−エ
チルオキシカルボニル−２，５−ジヒドロピロール−１
−イル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−２，５−ジヒ
ドロピロール−２−カルボン酸エチルエステル （Ｒ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カル
ボン酸−エチルエステルトリフルオロアセタート（１：
１）０．９９ｇ（０．００３mol）をジクロロメタン２
０mlに含む懸濁液に、トリエチルアミン１．３ml（０．
００９mol）及びアジポイルジクロリド０．２２ml
（０．００１５mol）を含む５mlジクロロメタンを加え
た。室温で一晩撹拌した後、混合物を１NＨＣｌ、水及
び水性重炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。エチルアセタートを使用してシリカゲルのクロ
マトグラフィーに付して、（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）
−２−エチルオキシカルボニル−２，５−ジヒドロピロ
ール−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−２，
５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸エチルエステル
０．３７ｇ（３２％）を、黄色の油状物として得た。 ISP-MS: 393 (MH)+；
【０３４７】ｆ）（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カ
ルボキシ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル〕−６
−オキソ−ヘキサノイル〕−２，５−ジヒドロピロール
−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−エチルオキシカルボ
ニル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル〕−６−オ
キソ−ヘキサノイル〕−２，５−ジヒドロピロール−２
−カルボン酸エチルエステル０．０９ｇ（０．０００２
mol）を、水性ＨＣｌにより５０℃で３時間撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、
（Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−２，５
−ジヒドロピロール−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサ
ノイル〕−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸
を、薄黄色の泡状物として得た。 ISP-MS: 335 (M-H)-；
【０３４８】実施例１０４ （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
−２，５−ジヒドロピロール−１−イル〕−２−オキソ
−エトキシル〕−フェノキシ〕−アセチル〕−２，５−
ジヒドロピロール−２−カルボン酸 ａ）（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−エチル
カルボニル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル〕−
２−オキソ−エトキシル〕−フェノキシ〕−アセチル〕
−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸 （Ｒ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カル
ボン酸−エチルエステルトリフルオロアセタート（１：
１）０．９９ｇ（０．００３mol）、１，２−フェニレ
ンジオキシジ酢酸０．３４ｇ（０．００１５mol）、Ｎ
−メチルモルホリン１．３ml（０．０１２mol）及び１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．４６ｇ
（０．００３mol）をジクロロメタン８０mlに含む混合
物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩０．５７ｇ（０．００４mol）
を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物を１NＨ
Ｃｌ、１０％重炭酸ナトリウム水、再び水で抽出した。
エチルアセテートを使用したシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付して、（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）
−２−エチルカルボニル−２，５−ジフルオロピロリジ
ン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシル〕−フェノキ
シ〕−アセチル〕−２，５−ジフルオロピロリジン−２
−カルボン酸エチルエステルを、無色の油状物として得
た。 ISP-MS: 473 (MH)+；
【０３４９】ｂ）（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）
−２−カルボキシ−２，５−ジヒドロピロール−１−イ
ル〕−２−オキソ−エトキシル〕−フェノキシ〕−アセ
チル〕−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸 （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２−エチルカル
ボニル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル〕−２−
オキソ−エトキシル〕−フェノキシ〕−アセチル〕−
２，５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸０．１７ｇ
（０．０００４mol）を、水性ＨＣｌにより５０℃で３
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、凍
結乾燥して、（Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−２
−カルボキシ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル〕
−２−オキソ−エトキシル〕−フェノキシ〕−アセチ
ル〕−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸を、
白色の非結晶性の粉末として得た。 ISP-MS: 417 (MH)+；
【０３５０】例Ａ 下記の成分の錠剤を従来の方法で製造した。 mg／錠剤 有効成分 １００ 粉末ラクトース ９５ 白色コーンスターチ ３５ ポリビニルピロリドン ８ Ｎａカルボキシメチルスターチ １０ ステアリン酸マグネシウム ４ 錠剤重量 ２５０ 例Ｂ 下記の成分の錠剤を従来の方法で製造した。 mg／錠剤 有効成分 ２００ 粉末ラクトース １００ 白色コーンスターチ ６４ ポリビニルピロリドン １２ Ｎａカルボキシメチルスターチ ２０ ステアリン酸マグネシウム ４ 錠剤重量 ４００ 例Ｃ 下記の成分のカプセルを次の方法で製造した。 mg／錠剤 有効成分 ５０ 結晶ラクトース ６０ 微結晶セルロース ３４ タルク ５ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル充填重量 １５０ 適当な粒度を有する有効成分、結晶ラクトース及び微結
晶セルロースを互いに均質に混合し、篩にかけ、その後
タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。完成
した混合物は適当な大きさのハードゼラチンカプセルに
充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０１ Ｃ０７Ｄ 207/277 Ｃ０７Ｄ 207/277 (72)発明者 トーステン・ホフマン ドイツ連邦共和国、デー−79541 レール ラハ、テューリンガー・シュトラーセ 23 アー (72)発明者 ローランド・ヤコブ−ロートン ドイツ連邦共和国、デー−79595 インツ リンゲン、オーベラー・バーゼルブリック 37 (72)発明者 ロジャー・デービッド・ノルクロス スイス国、ツェーハー−4310 ラインフェ ルデン、アルテ・ザリーネ 20

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）： 【化１】 （式中、 Ｒは、ＳＨ、又はベンジル若しくはフェニル（これは、
    場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシで置換さ
    れている）、又は下記式： 【化２】 の基であり；Ｒ1は、水素又はハロゲンであり；Ｘは、
    −（ＣＨ2)n−；−ＣＨ（Ｒ2）（ＣＨ2)n−；−ＣＨ2Ｏ
    （ＣＨ2)n−；−ＣＨ2ＮＨ−；−Ｃ（Ｒ2）＝ＣＨ−；
    −ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−；又はチアゾール−２，５−ジ
    イルであり；Ｙは、−Ｓ−Ｓ−；−（ＣＨ2)n−；−Ｏ
    −；−ＮＨ−；−Ｎ（Ｒ2）−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｎ
    ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）−；
    −Ｎ〔ＣＨ2Ｃ6Ｈ3（ＯＣＨ3)2〕−；−Ｎ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ
    5）−；−Ｎ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2Ｃ
    6Ｈ5）−；−Ｎ（アルコキシアルキル）−；−Ｎ（シク
    ロアルキル−メチル）−；２，６−ピリジレン；２，５
    −フラニレン；２，５−チエニレン；１，２−シクロヘ
    キシレン；１，３−シクロヘキシレン；１，４−シクロ
    ヘキシレン；１，２−ナフチレン；１，４−ナフチレ
    ン；１，５−ナフチレン；１，６−ナフチレン；ビフェ
    ニレン；又は１，２−フェニレン、１，３−フェニレン
    若しくは１，４−フェニレン（これらのフェニレン基
    は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯＯ−低級アルキ
    ル、ニトリロ、５−テトラゾール、（２−カルボン酸−
    ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ、Ｎ−
    ヒドロキシカルバミミドイル、５−オキソ−〔１，２，
    ４〕オキサジアゾリル、２−オキソ−〔１，２，３，
    ５〕オキサチアジアゾリル、５−チオキソ−〔１，２，
    ４〕オキサジアゾリル及び５−tert−ブチルスルファニ
    ル−〔１，２，４〕オキサジアゾリルから選択される１
    〜４個の置換基で置換されている）であり；Ｘ′は、−
    （ＣＨ2)n−；−（ＣＨ2)nＣＨ（Ｒ2）−；−（ＣＨ2)n
    ＯＣＨ2−；−ＮＨＣＨ2−；−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ2）−；−
    ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−；又はチアゾール−２，５−ジイ
    ルであり；Ｒ2は、低級アルキル、低級アルコキシ又は
    ベンジルであり；そしてｎは、０〜３である）で示され
    るが、ただし（Ｒ）−１−〔（Ｒ）−及び（Ｒ）−１−
    〔（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−プロピオニ
    ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸を除く化合物、並び
    にそれらの製薬学的に許容し得る塩又はモノ−若しくは
    ジエステル。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ−Ａ）の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｘが、−ＣＨ（Ｒ2）（ＣＨ2)n−であ
    り、Ｒ2が、メチル又はメトキシであり、そしてｎが０
    又は１である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 （Ｒ）−１−〔（Ｓ）−３−〔（Ｓ）−
    ３−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イ
    ル〕−２−メチル−３−オキソプロピル−ジスルファニ
    ル〕−２−メチル−プロピオニル〕−ピロリジン−２−
    カルボン酸、 （Ｒ）−１−〔８−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
    ジン−１−イル〕−２，７−ジメチル−８−オキソ−オ
    クタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、 （Ｒ）−１−〔８−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
    ジン−１−イル〕−２，７−ジメトキシ−８−オキソ−
    オクタノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、及び
    （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
    ジン−１−イル〕−２，５−ジメチル−６−オキソ−ヘ
    キサノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸（３種のジ
    アステレオマーの混合物）である、請求項３記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｘが、−（ＣＨ2)n−であり、そしてｎ
    が、０又は１である、請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （Ｒ）−１−〔７−〔（Ｒ）−２−カル
    ボキシ−ピロリジン−１−イル〕−７−オキソ−ヘプタ
    ノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、 （Ｒ）−１−〔６−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
    ジン−１−イル〕−６−オキソ−ヘキサノイル〕−ピロ
    リジン−２−カルボン酸、 （Ｒ）−１−〔５−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリ
    ジン−１−イル〕−５−オキソ−ペンタノイル〕−ピロ
    リジン−２−カルボン酸、 （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
    −ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−フ
    ェニル〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、 （Ｒ）−１−〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−
    ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−ウ
    レイド〕−ピロリジン−２−カルボン酸、 （Ｒ）−１−〔ベンジル−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボ
    キシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕
    −アミノ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン
    酸、 （Ｒ）−１−〔シス−４−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−
    ピロリジン−１−カルボニル〕−シクロヘキサンカルボ
    ニル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、及び（Ｒ）−１
    −〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジ
    ン−１−イル〕−２−オキソ−エチル〕−フェニル〕−
    アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸である、請求
    項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘが、−ＣＨ2Ｏ−である、請求項２記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】 （Ｒ）−１−〔〔２−〔２−〔（Ｒ）−
    ２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ
    −エトキシ〕−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン
    −２−カルボン酸、 （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
    −ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
    フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン
    酸、 （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
    −ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
    ２−メトキシ−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン
    −２−カルボン酸、 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
    −ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
    フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン
    酸、 （Ｒ）−１−〔〔３−〔２−〔（Ｒ）−２−カルボキシ
    −ピロリジン−１−イル〕−２−オキソ−エトキシ〕−
    ２−メチル−フェノキシ〕−アセチル〕−ピロリジン−
    ２−カルボン酸、及び（Ｒ）−１−〔〔５−〔２−
    〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
    ２−オキソ−エトキシ〕−ナフタレン−１−イルオキ
    シ〕−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボン酸であ
    る、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘが、−ＣＨ2ＮＨ−である、請求項２
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 （Ｒ）−１−〔〔４−〔２−〔（Ｒ）
    −２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−２−オキ
    ソ−エチルアミノ〕−フェニルアミノ〕−アセチル〕−
    ピロリジン−２−カルボン酸である、請求項９記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘが、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−であ
    る、請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 （２Ｅ，４Ｅ）−（Ｒ）−１−〔６−
    〔（Ｒ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル〕−
    ２，５−ジメチル−６−オキソ−ヘキサ−２，４−ジエ
    ノイル〕−ピロリジン−２−カルボン酸である、請求項
    １１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか１項記載の
    化合物又は（Ｒ）−１−〔（Ｒ）−若しくは（Ｒ）−１
    −〔（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−プロピオニ
    ル〕−ピロリジン−２−カルボン酸、あるいはそれらの
    製薬学的に許容し得る塩又はモノ−若しくはジエステル
    と、治療的に不活性な担体材料を含む、特にアミロイド
    症の治療又は予防のための医薬。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１２のいずれか１項記載の
    化合物を製造するための方法であって、 ａ）式（III）又は（IV）： 【化３】 （式中、 Ｒ、Ｒ1、Ｘ、Ｙ及びＸ′は、請求項１と同義であり、
    そしてＲ3は、保護基である）で示される化合物から、
    保護基を開裂させ、一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の
    化合物を得、次いで所望ならば一般式（Ｉ−Ａ）又は
    （Ｉ−Ｂ）の化合物を、製薬学的に有用な塩又はそれの
    モノ−若しくはジエステルへ変換することを特徴とする
    方法。
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