RS49589B - Derivati d-prolina - Google Patents

Derivati d-prolina

Info

Publication number
RS49589B
RS49589B YUP-476/98A YU47698A RS49589B RS 49589 B RS49589 B RS 49589B YU 47698 A YU47698 A YU 47698A RS 49589 B RS49589 B RS 49589B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrrolidine
carboxylic acid
oxo
mmol
pyrrolidin
Prior art date
Application number
YUP-476/98A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelia Hertel
Torsten Hoffmann
Roland Jakob-Roetne
Roger David Norcross
Original Assignee
F.Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann-La Roche Ag., filed Critical F.Hoffmann-La Roche Ag.,
Publication of YU47698A publication Critical patent/YU47698A/sh
Publication of RS49589B publication Critical patent/RS49589B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

D-prolini opšte formule u kojoj označavaju R SH, benzil ili fenil, koji je opciono supstituisan hidroksi- ili (C1-4)-alkoksi-grupom, ili grupu R1 vodonik ili halogen; X –(CH2)n-; -CH(R2)(CH2)n-; -CH2O(CH2)n-; -CH2NH-; benzil, -C(R2)=CH-; -CH2CH(OH)-; ili tiazol-2,5-diil; Y –S-S-; -(CH2)n; -O-; -NH-; -N(R2)-; -CH=CH-; -NHC(O)NH-; -N(R2)C(O)N(R2)-; -N[CH2C6H3(OCH3)2]-; -N(CH2C6H5)-; -N(CH2C6H5)C(O)N(CH2C6H5)-; -N(alkoksialkil)-; -N(cikloalkil-metil)-; 2,6-piridil; 2,5-furanil; 2,5-tienil; 1,2-cikloheksil; 1,3-cikloheksil; 1,4-cikloheksil; 1,2-naftil; 1,4-naftil; 1,5-naftil; 1,6-naftil; bifenil; ili 1,2-fenilen, 1,3-fenilen i 1,4-fenilen, pri čemu su fenilen grupe opciono supstituisane sa 1-4 supstituenta, koji su odabrani između halogena, (C1-4)-alkil-, (C1-4)-alkoksi, hidroksi-, karboksi-, -COO-(C1-4)-alkil, nitrilo-, 5-tetrazol-, (2-karboksilna kiselina-pirolidin-1-il)-2-okso-etoksi, N-hidroksikarbamimidoil-,5-okso-[1,2,4]oksadiazolil, 2-okso[1,2,3,5]-oksatiadiazolil-, 5-tiokso-[1,2,4]oksadiazolil i 5-terc-butilsulfanil-[1,2,4]oksadiazolil-grupe, X’ -(CH2)n-; -(CH2)nCH(R2)-; -(CH2)nOCH2-; -NHCH2-; benzil, -CH=C(R2)-; -CH(OH)CH2-; ili tiazol-2,5-diil; R2 (C1-4)-alkil, (C1-4)-alkoksi ili benzil i n 0-3, i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi (C1-4)-alkil i fenolni estri, pod uslovom da u formuli I-B, kada R je –SH a R1 je vodonik, X ne može biti –(CH2)n- ili –CH(R2)-CH2- ako R2 je (C1-4)-alkil ili benzil a n je 1 do 3. Prijava sadrži još 15 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na D-proline formule
u kojoj označavaju
R SH, benzil ili fenil, koji je opciono supstituisan hidroksi- ili nižom alkoksi-grupom,
ili
grupu
R<1>vodonik ili halogen,
X -(CH2)n-, -CH(R2)(CH2)n-, -CH20(CH2)n-, -CH2NH-, benzil,
-C(R<2>)=CH-, -CH2CH(OH)- ili tiazol-2,5-diil,
Y -S-S-, -(CH2)n-, -O-, -NH-, -N(R<2>)-, -CH=CH-, -NHC(0)NH-, -N(R<2>)C(0)N(R<2>)-, -N[CH2C6<H>3(OCH3)2]-, -N(CH2C6H5)-, -N(CH2C6H5)C(0)N(CH2C6H5)-, -N(alkoksialkil)-, -N(cikloalkil-metil)-, 2,6-piridil, 2,5-mranil, 2,5-tienil, 1,2-cikloheksil, 1,3-cikloheksil, 1,4-cikloheksil, 1,2-naftil, 1,4-naftil, 1,5-naftil, 1,6-naftil, bifenilen ili 1,2-fenilen, 1,3-fenilen i 1,4-fenilen, pri čemu su fenilen grupe opciono supstituisane sa 1-4 supstituenata, koji su odabrani između halogena, niže alkil-, niže alkoksi-, hidroksi-, karboksi-, -COO-niže alkil-, nitrilo-, 5-tetrazol-, (2-karboksilria Mselina-pirolidin-l-il)-2-okso-etoksi-, N-Mdroksikarbarrđmiđoil-, 5-okso-[l,2,4]oksadiazolil, 2-okso[l,2,3,5]-oksatiadiazolil-, 5-tiokso-[l,2,4]oksadiazolil i 5-terc-butilsulfanil-[1,2,4]oksadiazolil-grupe,
X' -(CH2)n-, -(CH2)nCH(R<2>)-, -(CH2)nOCH2-, - NHCH2-, benzil,
-CH=C(R<2>)-, -CH(OH)CH2- ili tiazol-2,5-diil,
R<2>niži alkil, niži alkoksi ili benzil i
n 0-3,
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli i mono- i diestre.
Jedinjenja formule I-A i I-B su nova jedinjenja sa izuzetkom (R)-1-[(R)- i (R)-l-[(S)-3-merkapto-2-metil-propionil]-pirohdin-2-karboksilne kiseline. Ova jedinjenja su opisana u WO 97/10225 i imaju antibakterijsku aktivnost protiv B. fragilis. Dalje, ona su opisana u J. Comput.-Aided Mol. Des. (1987), 1(2) 133-42 u teorijskoj studiji o enzimskim inhibitorima koji pretvaraju angiotenzin.
Jedinjenja formula I-A ili I-B mogu sadržati 4 ili 2 asimetrična atoma ugljenika. U saglasnosti sa tim ovaj pronalazak uključuje sve stereoizomeme oblike jedinjenja formule I-A ili I-B, uključujući svaki od njihovih pojedinačnih enantiomera i njihovih smeša.
Neočekivano je nađeno da se D-prolini formule I-A i I-B mogu koristiti u lečenju i prevenciji svih oblika centralne i sistemske amiloidoze, koja predstavlja poremećaj metabolizma proteina u kojem se normalno rastvorni autologni proteini deponuju u tkivima kao nenormalno nerastvorni fibrili, koji prouzrokuju strukturno i funkcionalno razaranje. Najrasprostranjeniji poremećaji u vezi sa amiloidozom su Alchajmerova bolest (AD), zreli jurišni dijabetes melitus ili amiloidoza
- kao važan uzrok neishemijskog slabljenja srca,
- kao komplikacija dugotrajne hemodijalize u slabljenju bubrega,
- kao komplikacija monoklonalnih gamopatija,
- od hroničnih zapaljivih poremećaja,
- od hroničnih infekcija ili
- od nekih tipova kancera.
Dalje amiloidoza obuhvata mnoge različite bolesti kao što su oblici nasledne amiloidoze, najrasprostranjenija porodična amiloidna polineuropatija (FAP), skrapija i Krojcfeld-Jakobova bolest. Zajednička patološka karakteristika je ekstracelularno deponovanje takozvanih amiloidnih proteina u b-strukturnim vlaknima i iste bojene karakteristike slabljenja.
Serumska amiloidna P komponenta (SAP) je normalni plazmin protein i prekursor amiloidne komponente, univerzalnog sastojka nenormalnih tkivnih depozita u amiloidozi. On je otporan prema proteazama i otuda igra ključnu ulogu u postojanosti amiloidain vivo.Za terapiju se moraju naći farmaceutski aktivna jedinjenja koja bi sprečila interakciju SAP sa amiloidnim fibrilima. Pokazano je da je ova interakcija u suštini interakcija proteinskog vlakna, pre nego interakcija sa opštijim komponentama vlakana kao što su glikozamino-glikani.
SAP postoji kao pentamer od 5 identičnih nekovalentno povezanih pod-jedinica. Dva pentamera se mogu nekovalentno asosovati u dekamer sa dva pentamerna prstena koji liče na disk i međusobno deluju licem u lice. SAP je ligandni vezivni protein zavisan od kalcijuma. On se proizvodi i raspada isključivo u hepatocitima i ekstremno je stabilan izvan jetre.
Participacija SAP u patogenezi amiloidozein vivopotvrđuje da je inhibicija vezivanja za amiloidne fibrile atraktivan terapeutski cilj u nizu ozbiljnih humanih bolesti.
Predmeti ovog pronalaska su gore pomenuta jedinjenja formule I-A i I-B i njihove soli i estri sami po sebi i kao terapeutski aktivne supstance, njihovo dobivanje (proizvodnja) i njihova primena za terapeutske svrhe i/odnosno za proizvodnju odgovarajućih lekova kao i lekova koji sadrže jedinjenje formule I-A i I-B ili neku njegovu so i proizvodnja takvih lekova za pomenutu svrhu.
Termin "niži alkil" označava pravolančane ili račvaste zasićene ugljovodo-nične ostatke, prvenstveno sa 1-4 C-atoma, kao što su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, 2-butil, izobutil i terc-butil.
"Halogen" označava hlor, jod, fluor i brom.
Jedinjenja formule I-A i I-B mogu formirati soli sa metalima, napr. , alkalnometalne soli kao što su natrijumove ili kalijumove soli ili zemnoalkalno-metalne soli kao što su kalcijumove ili magnezijumove soli, zatim sa organskim bazama, napr., soli sa aminima kao što su N-etilpiperidin, prokain ili dibenzil-amin, ili soli sa baznim aminokiselinama kao što su soli sa argininom ili lizinom. Ove soli se mogu formirati i izolovati pomoću metoda koje su dobro poznate u ovoj oblasti.
Ova jedinjenja se takođe mogu primeniti u estarskom obliku, pri čemu su takvi estri alifatični ili aromatični, kao što su, na primer, alkil i fenolni estri. Najpogodniji estri su alkil estri koji se izvode iz Ci_4-alkanola, naročito metil- i etil-estri.
Jedinjenja formula I-A i I-B takođe se mogu primeniti u obliku njihovih prolekova na jednoj ili na obe karbonilne funkcije. Primeri su estri intramolekul-ski estri, fosfatni estri, dvostruki estri, glikolamidni estri, gliceridni konjugati, diliidropiridinski derivati ili 8-(hidroksimetil)-l-naftilmetildisulfidni estri. Ovi prolekovi mogu dodavati vrednosti prednostima jedinjenja datih ovim pronalaskom u odnosu na apsorpciju, farmakokinetiku u distribuciji i transportu u mozak. (WO 9514705; H. Bundgaard et al., Drugs of the Future, 16, 443, 1991; A.N. Saab et al., Phannaceutical Science, 7_9_, 802, 1990; D.M. Lambert et al., Current Medical Chemistrv 1, 376, 1995.
Pogodna su jedinjenja formule I-A. Naročito pogodna jedinjenja formule I-A u opsegu ovog pronalaska su ona jedinjenja u kojima X označava CH(R<2>)(CH2)n- i u kojima R<2>označava metil ili metoksi i n je 0 ili 1. Sledeća jedinjenja su primeri takvih jedinjenja: (R)-l-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-karboksi-phohdm-l-il]-2-metn-3-oksopropildisulfanil]-2-metil-propioml]-pkolidm-2-karboksilna kiselina,
(R)-1 - [8-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2,7-dimetil-8-okso-oktanoil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina,
(R)-1 - [8- [(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2,7-dimetoksi-8-okso-oktanoil] -pirolidin-2-karboksilna kiselina i
(R)-l-[6-[(R)-2-karboksi-pkolidm-l-il]-2,5-dimetil-6-okso-heksanoil]-pk^ karboksilna kiselina (smeša 3 diastereomera).
Naročito su pogodna takođe i ona jedinjenja u kojima X označava -
(CH2)rri n je 0 ili 1. Takva jedinjenja su: (R) -1 - [7 - [(R) -2-karboksi -pirolidin-1 -il] -7-okso-heptanoil] -pirolidin-2-karboksilna kiselina,
(R)-l-[6-[(R)-2-karboksi-pirolidm-l-il]-6-okso-heksanoil]-piroHdm-kiselina,
(R)-1 -[5 -[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-5-okso-pentanoil] -pirolidin-2-karboksilna kiselina,
(R)4 - [ [4-[2-[(R)-2-karboksi-pM karboksilna kiselina,
(R) -1 - [ [3 - [2- [(R) -2-karboksi-pirolidin-l -il]-2-okso-etoksi] -ureiđo]-pirolidin-2-karboksilna kiselina,
(R) -1 - [ [benzil- [2- [(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2-okso-etil] -arnino] -acetil] - pirolidin-2-karboksilna kiselina,
(R)-l-[cz's-4-[(R)-2-karboksi-piro^ karboksilna kiselina i
(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-2-okso-etil]-feml]-acetil]-pkolidm karboksilna kiselina.
Dalje su pogodna jedinjenja formule I-A u kojima X označava -CH:0-. Primeri takvih jedinjenja su sledeća jedinjenja: (R)-l - [ [2- [2- [(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi] -fenoksi] -acetil] -pirolidin-2-karboksilna kiselina.
(R)-l-[[4-[2-[(R)-2-karboksi-pholidin-l-il]-2-okso-etoksi]-fenoksi]-acetil]-pholidin-2-karboksilna kiselina,
(R)-1 - [ [4- [2- [(R)-2-karboksi-pirolidin-l -il] -2-okso-etoksi]-2-metoksi-fenoksi] -
acetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina,
(R)-l - [ [3 - [2- [(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi]-fenoksi]-acetil] -pirohdin-2-karboksilna kiselina,
(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-karboksi-pholidin-l-il]-2-okso-etoksi]-2-metil-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina i
(R)-1 - [ [5- [2- [(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi]-naftalen-1 -iloksi] -acetil] - pirolidin-2-karboksilna kiselina.
Dalje su pogodna jedinjenja u kojima X označava -CH2NH.
Primer takvog jedinjenja je
(R)-l-[[4-[2-[(R)-2-karboksi-pholidin-l-il]-2-okso-etilarmno]-fenilammo]-aceti pirolidin-2-karboksilna kiselina.
Dalje su pogodna jedinjenja u kojima X označava -CH2CH(OH)-.
Takvo jedno jedinjenje je, na primer,
(2E,4E)-(R)-l-[6-[(R)-2-karboksi-phohdin-l-il]-2^-dimetil-6-okso-heksa-2,4-dienoil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina.
Gore pomenuta jedinjenja formula I-A i I-B mogu se dobiti prema ovom pronalasku
a) pretvaranjem jedinjenja formule
u jedinjenje formule a zatim u jedinjenje formule
pri čemu R<1>, X i X' imaju gore data značenja i R<2>označava niži alkil, ili
b) tretiranjem jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
do jedinjenja formule I-A odcepljenjem zaštitne grupe,
pri čemu X, Y i X' imaju gore data značenja i R<4>označava hidroksi ili halogen, ili
c) reagovanjem jedinjenja formule
saaminomformule i odcepljenjem zaštitne grupe iz jedinjenja formule
pri čemu su R<1>i R<3>opisani kao što je gore dato i R<s>označava vodonik, niži alkil, niži alkoksi, benzil, niži alkoksialkil, cikloalkil-metil ili -CH2C6H3(OCH3)2, ili
d) reagovanjem jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule i odcepljenjem zaštitne grupe jedinjenja formule
pri čemu R<1>, R<3>i X imaju gore data značenja, ili
e) reagovanjem jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule i odcepljenjem zaštitne grupe jedinjenja formule
pri čemu R<1>, R<3>i X imaju gore data značenja i R<7>označava halogen, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, karboksi, -COO-niži alkil, nitrilo, 5-tetrazol, (2-karboksilna kiselina-pirolidin-l-il)-2-okso-etoksi, N-hidroksikarbamimidoil, 5~okso-[l ,2,4j-oksadiazolil, 2-okso-[l,2,3,5]oksatiadiazolil, 5-tiokso-[l,2,4]oksadiazolil i5- terc-butilsulfanil-[l ,2,4]oksadiazolil i m je 0-4,
ili
f) odcepljenjem zaštitne grupe iz jedinjenja formula
pri čemu su R, R<l>, X, Y i X' dati kao što je gore opisano i R<3>je zaštitna grupa,
dajući jedinjenje formule I-A ili I-B, i, ako se to želi,
pretvaranjem jedinjenja opštih formula I-A i I-B u farmaceutski primenljivu so ili u mono- i diestar.
Prema varijanti a) ovog postupka jedinjenje formule I-A-l se dobiva pretvaranjem jedinjenja formule JJ, na primer, l-[(S)-3-acetilsulfanil-2-metil-propionil]-(R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline, u jedinjenje formule I-B-l a zatim u jedinjenje formule I-A-l. Ova reakcija se pogodno izvodi u inertnoj atmosferi pri sobnoj temperaturi u prisustvu amonijaka u nekom rastvaraču, kao što je metanol. Posle mešanja u toku perioda od oko 2 sata jedinjenje se odvaja i zatim se reakcioni produkt može preraditi do željenog čistog produkta prema opšte uobičajenim metodama.
Jedinjenja formule I-A-l se dobivaju mešanjem gore datog jedinjenja u rastvoru CuS04u vodi pri sobnoj temperaturi. Precizni reakcioni uslovi su detaljnije opisani u radnim Primerima.
Prema reakcionom stupnju b) zaštićen D-prolin se tretira sa odgovaraju-ćom dikarboksilnom kiselinom ili sa odgovarajućim acetil-halidom pri 0°C. Pogodne su sledeće dikarboksilne kiseline: 2,4-dimetiiglutarna kiselina, 2,3-dimetilćilibarna kiselina, cikloheksan-1,4-dikarboksilna kiselina, cikloheksan-l,3-dikarboksilna kiselina, cikloheksan-1,2-dikarboksilna kiselina, 1,4-fenilendisirćetna kiselina, 1,3-fenilendisirćetna kiselina, benzen-l,4-dikiselina, benzen-1,3-dikiselina, pmdin-2,6-dikarboksilna kiselina, tiofen-2,5-dikarboksilna kiselina, furan-2,5-đikarboksilna kiselina, adipinska kiselina, 1,4-fenilendisirćetna kiselina, 1,2-fenilendisirćetna kiselina, (4-karboksimetil-naftilen-l-il)sirćetna kiselina, (6-karboksimetil-piridin-2-il)sirćetaa kiselina, (5-karboksimetil-tiofen-2-il)-sirćetna kiselina, 2,5-dimetoksi-heksan-dikiselina, 2,5-dibenzil-heks-3-en-dikiselina ili 2,5-diizopropil-heks-3-en-dikiselina. Detaljni postupak je opisan u Primerima u Opštem postupku A.
Reakcioni stupanj c) opisuje tretiranje amina, na prirner, propilamina, cMopropilmetilamina, metoksietilamina, benzilamina ili veratrilamina sa jedinjenjem formule IX. Ova reakcija se vrši pri temperaturi između 20 i 80°C u nekom rastvaraču, kao što je acetonitril.
Prema varijanti d) ovog postupka dobij a se jedinjenje formule I-B. Jedinjenju formule XV u dihlormetanu pri 0°C dodaje se odgovarajući bromacetil-derivat, kao što je bromacetil-bromid, i jedinjenje formule V. Zatim se vrši deprotekcija (odcepljenje zaštitne grupe) pomoću metoda poznatih u ovoj oblasti.
Jedinjenja u kojima Y označava opciono supstituisanu 1,2-, 1,3- ili 1,4-fenilensku grupu, mogu se dobiti prema reakcionoj varijanti e). Jedinjenju formule XV dodaje se odgovarajući dihidroksi-derivat formule XVII. Reakcija se vrši u dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi. Pogodni su sledeći dihidroksi-derivati: Mdrohinon, tetrafluorhidrohinon, MorMdrohinon, metoksMdrohinon, rezorcinol, 2,6-dihidroksitoluen, 5-metoksirezorcinol, 3,5-dihidroksibenzoat, 3,5-dihidroksibenzonitril, floroglucinol, pirogalol-l-metil-etar, 3-metilkatehol, tetrahlor-katehol, 2,6-dihidroksinaftalen, 1,5-dihidroksinaftalen, 2,3-dihidroksinaftalen, 2,2'-dihidroksibifenil, 1,4-naftohinon ili 2,7-dihidroksinaftalen.
Prema varijanti f) postupka datog ovim pronalaskom jedinjenje formula HI ili IV se deprotektira (odcepljuje se zaštitna grupa) dajući jedinjenje opšte formule I-A ili I-B. Pogodne zaštitne grupe i metode za njihovo odcepljenje biće bliski bilo kojoj osobi verziranoj u ovoj oblasti, iako se naravno mogu koristiti samo one zaštitne grupe koje se mogu odcepiti pomoću metoda pod reakcionim uslovima pri kojima se ne utiče na druge strukturne elemente. Pogodne O-zaštitne grupe su terc-butil-grupa i benzil-grupa. Ovaj postupak se vrši na uobičajen način. Na primer, jedinjenje formule HI se rastvori u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, kao što su etanol i etilacetat, i hidrogenizuje u prisustvu Pd na uglju pri sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku.
Farmaceutski prihvatljive soli i estri mogu se dobiti pomoću metoda koje su poznate same po sebi i bliske bilo kojoj osobi verziranoj u ovoj oblasti.
Na shemama 1-9 su opisani postupci za dobivanje jedinjenja formula I-A i I-B, polazeći od poznatih jedinjenja ili od jedinjenja koja se mogu dobiti na uobičajen način.
Polazne materije formula V, VI, VIII, IX, X, XII, XTV, XVII, XX i XXIV su komercijalni proizvodi ili se mogu dobiti prema po sebi poznatim metodama.
Dobivanja jedinjenja formula I-A i I-B su detaljnije opisana u radnim Primerima 1-104.
pri čemu R<1>, X i X' imaju gore data značenja, R<2>označava niži alkil i R<3>je zaštitna grupa. pri čemu X, Y i X' imaju gore data značenja i R4 označava hidroksi ili halogen. pri čemu su R<1>i R<3>opisani kao što je gore dato i R<4>označava vodonik, niži alkil, niži alkoksi, benzil, niži alkoksialkil, cikloalkil-metil ili -CH2C6H3((XH3)2. pri čemu R<1>, R<3>, X i X' imaju gore data značenja i R<6>je vodonik, niži alkil, niži alkoksi ili benzil. pri čemu R<1>, R<3>i X imaju gore data značenja. pri čemu R<1>, R<3>i X imaju gore data značenja i R<7>označava halogen, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, karboksi, -COO-niži alkil, nitrilo, 5-tetrazol, (2-karboksilna ldseliria-pirolidiri-l-il)-2-okso-etoksi, N-hidroksikarbarnimidoil, 5-okso-[l ,2,4]-oksadiazolil, 2-okso-[l,2,3,5]oksatiadiazolil, 5-tiokso-[l,2,4]oksadiazolil i5- terc-butilsulfanil-[l,2,4]oksadiazolil i m je 0-4. pri čemuR1, R<3>, R<5>, X i X' imaju gore data značenja. pri čemuR<1>i R2 imaju gore data značenja.
pri čemu R<3>ima gore dato značenje.
Dobivanje sledećih primera je opisano mnogo detaljnije:
Kao što je ranije pomenuto, jedinjenja opšte formule I-A i I-B data ovim pronalaskom imaju dragocene farmakološke osobine. Ona se mogu koristiti protiv svih oblika centralne i sistemske amiloidoze, koja predstavlja poremećaj metabolizma proteina u kojem se normalno rastvorni autologni proteini deponuju u tkivima kao nenormalno nerastvorni fibrili, koja prouzrokuju strukturno i funkcionalno razaranje.
Jedinjenja formule I-A i I-B su testirana pomoću sledeće metode:
Metoda testiranja
Vezivanj e SAP ( serumskog amiloidnog P) za humane amiloidne Aftf1-42^ fihrile
Nunc Flouro Polvsorp 96 pločice sa udubljenjima su prevučene sa 0,5 |alg/udubljenju Api-42, koji su sazrevali u toku 7 dana na 37°C. Pločice su sušene 3 dana na 37°C, ispirane sa 2 x 150Jll TC (10 mM tris, 138 mM NaCl, 6 mM CaCl2, 0,05% NaN3pH 8,0) sa 1% goveđim serumskim albuminom. Zatim je dodato po jednom udubljenju 50\ ilTC koji sadrži 8% goveđeg serumskog albumina, 25 jal jedinjenja u TC i 25 \ il 40 nM [1251]serumskog amiloidnog proteina u TE (10 mM EGTA umesto Ca). Inkubacija je izvršena preko noći na sobnoj temperaturi i udubljenja su dva puta ispirana sa 180 ^il TC koji sadrži 1% goveđeg serumskog albumina. Da se odredi radioaktivnost dodato je 100 jil Microscint-a 40 po jednom udubljenju i radioaktivnost je izmerena u TopCount (Packarđ) brojaču. IC50(pM) pogodnih jedinjenja formule I-A i I-B su u opsegu od oko 0,2 - 2,0.
Jedinjenja formule I-A i I-B i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli, njihovi mono- i diestri i njihovi ciklični imidi mogu se koristiti kao lekovi, napr., u obliku farmaceutskih preparata Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, napr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražea, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija i suspenzija. Međutim, ovo davanje se takođe može vršiti rektalno, napr., u obliku supozitorija, parenteralno, napr., u obliku rastvora za injekcije ili nazalno.
Za proizvodnju farmaceutskih preparata jedinjenja formula I-A i I-B i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli i njihovi estri mogu se preraditi sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima. Laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično mogu se koristiti, na primer, kao takvi nosači za tablete, prevučene tablete, dražee i kapsule sa tvrdim želatinom. Pogodni nosači za kapsule sa mekim želatinom su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično. Međutim, u slučaju kapsula sa mekim želatinom, već u zavisnosti od prirode aktivne supstance, obično nisu potrebni nosači. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, glicerol, biljna ulja i slično. Pogodni nosači za supozitorije su, na primer, prirodna i očvrsnuta ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni polioli i slično.
Ovi farmaceutski preparati mogu, šta više, sadržati sredstva za čuvanje, rastvarače, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulzifikatore, zaslađivače, sredstva za bojenje, sredstva za miris i ukus, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za prevlačenje ili antioksidanse. Ona takođe mogu sadržati još i druge terapeutski dragocene supstance.
Lekovi koji sadrže jedinjenje formula I-A ili I-B ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so ili njegove mono- ili diestre i terapeutski inertni nosač takođe su predmet ovog pronalaska, kao i postupak za njihovu proizvodnju koji obuhvata dovođenje jednog ili više jedinjenja formule I-A i I-B i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselinski adicionih soli i njihovih mono- i diestara u galenski oblik davanja zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Prema ovom pronalasku jedinjenja opšte formule I-A i I-B kao i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske soli i njihovi mono- i diestri mogu se koristiti u lečenju ili prevenciji centralne i sistemske amiloidoze. Najrasprostranjeniji poremećaji povezani sa amiloidozom su Alchajmerova bolest (AD), zreli jurišni dijabetes melitus ili amiloidoza
- kao važan uzrok neishemijskog slabljenja srca,
- kao komplikacija dugotrajne hemodijalize u slabljenju bubrega,
- kao komplikacija monoklonalnih gamopatija,
- od hroničnih zapaljivih poremećaja,
- od hroničnih infekcija ili
- od nekih tipova kancera.
Dalje amiloidoza obuhvata mnoge različite bolesti kao što su oblici nasledne amiloidoze najrasprostranjenija porodična amiloidna polineuropatija (FAP), skrapija i Krojcfeld-Jakobova bolest.
Dalje se ova jedinjenja mogu koristiti za proizvodnju odgovarajućih lekova. Doziranje može varirati unutar širokih granica i biće, naravno, podešeno prema individualnim zahtevima u svakom pojedinom slučaju. U slučaju oralnog davanja doziranje se nalazi u opsegu od oko 0,1 mg na dan do oko 5000 mg na dan jedinjenja opštih formula I-A ili I-B ili odgovarajuće količine neke njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli ih njegovih mono- i diestara, mada se ova gornja granica takođe može preći kada se to pokaže indikativnim.
Sledeći Primeri detaljnije ilustruju ovaj pronalazak. Međutim, oni ni na koji način nemaju nameru da ograniče njegov opseg. Sve temperature su date u stepenima Celzijusa.
Primer 1
rRVi-[rsv3-[rsV3-[( RV2- karboksi- pirolidin- l- il]- 2- metil- 3- oksopropildisu1f^
mfttil-propinnil j- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a)feroButil-estarl-[( S)- 3-( acetilsulfani1V2Q- meitl- propicmil]-( R)- piK) lidin- 2-
karboksilne kiseline i
ferobutil- estar l-[( RV3-( acetilsulfanilV20- metil- propionil]- rRVpirolidin- 2-
karboksilne kiseline
18,6 ml trietilamina dodato je pri 0-5°C u rastvor od 23,2 g (135 mmol)terc-butil-estraD-prolina u 230 ml anhidrovanog dihlormetana. U toku perioda od 1 sat pri ovoj temperaturi je dodat rastvor od 24,5 g (135 mmol) estra S-(3-hlor-2-metil-3-oksopropil)etantio-kiseline u 116 ml dihlormetana i mešanje je nastavljeno pri sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Talog je udaljen filtriranjem. Rastvor je ispiran vodom i osušen natrijumsulfatom. Isparavanje rastvarača pod sniženim pritiskom dalo je 41,4 g bezbojnog ulja koje je hromatografisano na 4 kg silikagela uz eluiranje smešom etar/cikloheksan 271 dajući 19,6 g (46%)rerc-butil-estra1 - [(R)-3-(acetilsulfanil)-20-metil-propionO]-(R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline i 18,2 g (43%) terc-butil-estra l-[(S)-3-(acetilsulfanil)-20-metil-propionil]-(R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline i 1,6 g smeše epimera.
MS m/e (%) = 315 (M<+>, 3), 259 (10), 242 (10), 214 (100), 172 (10), 145 (32), 70 (22);
[a]D= -0,7° (1% EtOH).
MS m/e (%) = 315 (M<+>, 4), 259 (7), 242 (9), 214 (100), 172 (9), 145 (33), 70 (33);
[cc]D= +156,7° (1% EtOH).
b) 1-[( S)- 3-( Acetilsu1fanilV2- metil- pro kiselina
15,45 g (48,9 mmol) terc-butil-estra l-[(S)-3-(acetilsulfanil)-20-metil-propionil]-(R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline mešano je sa 99 ml trifluorne kiseline i 55 ml anizola pod argonom u toku 3 sata. Smeša je uparena pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u oko 100 ml etilacetata ohlađenog ledom i dobiveni rastvor je ispiran sa oko 200 ml vodenog rastvora natrijumbikarbonata ohlađenog ledom. Uz hlađenje ledom dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina do postizanja pH vrednosti 1-2. Vodena faza je ekstrahovana četiri puta etilacetatom ohlađenim ledom, dobiveni organski ekstrakti su osušeni natrijumsulfatom i upareni. Prinos je bio 11,6 g (91%) l-[(S)-(3-acemsulfanil)-2-metil-propionil]-(R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja.
[cc]D= -11,8° (0,6% EtOH).
c) 1-[rSV3-]Vrerkapto-2-meti1-propiorii1]-rR')-pirolidin-2-karboksilria kiselina
11,59 g (44,69 mmol) l-[(S)-(3-acetilsulfanil)-2-metil-propionil]-(R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline rastvoreno je na sobnoj temperaturi pod argonom u 70 ml metanola ispiranog argonom. Posle dodavanja 70 ml 10N rastvora amonijaka u metanolu nastavljeno je mešanje u toku dva sata na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač odestilovan pod vakuumom. Ostatak je primljen u 5%-ni vodeni rastvor KHS04i dobiveni rastvor je šest puta ekstrahovan dihlormetanom. Organski slojevi su ispirani dva puta sa 5%-nirn vodenim rastvorom KHSO4, tri puta sa IN hlorovodoničnom kiselinom i osušeni iznad
natrijumsulfata. Uparavanje rastvarača i kristalizacija iz smeše etilacetat/heksan dali su 6,25 g (64%) l-[(S)-3-merkapto-2-metil-propioml]-(R)-pkolidin-2-karboksilne kiseline sa tačkom topljenja 99-101°C
[<x]D= +40,70 (i% EtOH).
d) fRVl4rSV3-[ fSV3-[( RV2- karboksi- pirolidin4- il3- 2- rnetil- 3- oksopropil-
disu1fanil]- 2- metil- propionil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 749 mg (3,0 mmol) CuS04x 5 H20 u 90 ml vode dodat je pri sobnoj temperaturi u rastvor od 651,85 mg (3,0 mmol) l-[(S)-3-merkapto-2-metil-propionil]-(R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 90 ml dihlormetana. Smeša je snažno mešana u toku 10 minuta i zatim fitlrirana. Vodena faza je ispirana pet puta dihlormetanom, organske faze su ispirane slanom vodom i osušene magnezijum-sulfatom i rastvarač je udaljen pod vakuumom. Kristalizacija iz smeše dihlormetan/heksan dala je 275,3 mg (43%) (R)-l-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il] -2-metil-3-oksopropil-disulfanil] -2-metil-propionil] -pirolidin-2-karboksilne kiseline sa tačkom topljenja 142-144°C.
[a]D= +42,8« (1% CHC13).
Primer 2
rRV1-[ rRV3-[tRV3 4fRV2- karboksi- piro1idin- 1- i1]- 2- meril- 3- oksnpropildism
2-metil -propionil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a) 1-[ CR)- 3- rAcetilsulfani1V2- metil- propionil]-( ;R)- pirolidin- 2- karhoksilna kiselina 18,9 g (60,0 mmol) rerc-butil-estra l-(3-aceitlsulfardl-2-metil-propionil)-pirolidin-2-karboksilrie kiseline mešano je sa 120 ml trifluorne kiseline i 75 ml anizola pod argonom u toku 3 sata. Smeša je uparena pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etilacetatu ohlađenom ledom i dobiveni rastvor je ispiran vodenim rastvora natrijumbikarbonata koji je ohlađen ledom. Uz hlađenje ledom dodata je koncentrovana hlorovodnična kiselina do postizanja pH vrednosti 2-3. Vodena faza je ekstrahovana tri puta etilacetatom ohlađenim ledom, dobiveni organski ekstrakti osušeni natrijumsulfatom i upareni. Prinos je bio 15,3 g (98%) l-[(R)-3-acetilsulfanil-2-metil-propionil]-(R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja.
[a]D= +127,8<0>(i% EtOH).
b) 1-[ rRV3- Merka pto- 2- metil- propionil]-( RVpirolidin- 2- karboksilna kiselina
2,98 g (11,5 mmol) l-[(R)-3-acetilsmfaml-2-metn-propioml]-(R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline rastvoreno je na sobnoj temperaturi pod argonom u 15 ml metanola ispiranog argonom. Posle dodavanja 15 ml ION rastvora amonijaka u metanom nastavljeno je mešanje u toku dva sata na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač odestilovan pod vakuumom na sobnoj temperaturi. Ostatak je primljen u 5%-ni vodeni rastvor KHSO4i dobiveni rastvor je šest puta ekstrahovan dihlormetanom i tri puta etilacetatom. Organski slojevi su ispirani dva puta sa 5%-nim vodenim rastvorom KHSO4, tri puta sa IN hlorovodoničnom kiselinom i osušeni iznad natrijum-sulfata. Uparavanje rastvarača i kristalizacija iz smeše etilacetat/heksan dali su 1,59 g (64%) l-[(R)-3-merkapto-2-metil-propionil]-(R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline sa tačkom topljenja 98-100°C.
[a]D= +128,8° (1% EtOH).
c) (RV1-[mV3-[rRV3-[ fR)- 2- karboksi-p^
rikii1farii1]-2-meti1-propioni1]- piro1idiTi- 2- karboksilTia kiselina
Analogno primeru ld):
MS m/e (%): 432 (M+ 2), 217 (100), 184 (76), 172 (67), 142 (13), 70 (79), 41 (21).
Primer 3
rRV1-[ 3-[ 3-[ rRV2- Karboksi- pirolidin4- il]- 3- okso- propildisulfanil]- propioni1^
pirolidin- 2- karboksilna kiselina
0,9 g (4 mmol) l-(3-merkapto-propionil)-(T<)-pirolidin-24iarboksilne kiseline (sirov materijal) rastvoreno je u dihlormetanu i ekstrahovano sa 50 ml zasićenog vodenog rastvora CuS04. Vodena faza je dva puta ekstrahovana dihlormetanom, spojene organske faze su filtrirane, osušene magnezijum-sulfatom, i uparene. Hromatografija uz primenu smeše dihlormetan/aceton/mravlja kiselina 80/20/1 dala je 70 mg (R)-l-[3-[3-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-3-okso-propil-disulfanil]-propionil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
ISN -MS: 403 (M-H)".
Primer 4
rRVl-[ 9-[(' RV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 9- okso- nonanoil]- pirolidin- 2- karboksilna
kiselina
a) Benzil- estar ( R)- 1 -[ 9-[ fRV2- benziloksikarbonil- pirolidin- l - il]- 9- okso-nonanoil3-
pirQlidi n- 2- karboksilne kis eline
0,97 g (4 mmol) hidrohlorida benzil-estra D-prolina u 25 ml dihlormetana mešano je sa 450 mg (2 mmol) azelaoil-hlorida i 1,12 ml (8 mmol) trieularnina u toku 20 sati pod argonom pri sobnoj temperaturi. Ekstrakcija sa 2N rastvorom hlorovodonične kiseline i slanom vodom, sušenje sa natrijumsulfatom i uparavanje dali su 1,2 g ulja koje je hromatografisano na silikagelu sa acetoacetatom dajući 0,9 g (80%) benzil-estra (R)-l-[9-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-l-il]-9-okso-nonanoil]-pholidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
'H-NMR (CDC13, ppm): 1,1-2,4 (m, 22H), 3,4-3,7 (m, 4H), 4,4-4,6 (m, 2H), 5,1-5,3 (2xAB, 4H), 7,34 (m, 10H).
b) (R)-l-[9-[(RV2-Karb oksi- pirolidin- l- il]- 9- okso- nonanoil]- pirolidin-2-
karboksilna kiselina
100 mg (0,18 mmol) benzil-estra (R)-l-[9-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-l-il]-9-okso-nonanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 20 ml etanola hidrogenizovano je u prisustvu 20 mg 5%-nog Pd na uglju u toku 2 sata pri sobnoj temperaturi. FUtriranje i uparavanje dali su 60 mg (R)-l-[9-[(R)-2-karboksi-pirolidm-l-il]-9-okso-nonanoil]-pholidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
ISP-MS: 383 (MH<+>).
Primer 5
rpxvi-[R-[ rRV2- Karbnksi- pirolidin- l- ilj- 27- dimetil- 8- okso- oktanoil]- pirolidiri-2-
karbo ksilna kiselina
1,2 g (5,0 mmol) 2,7-dimetil-oktandioil-hlorida rastvoreno je u 100 ml dimetilformarnida, u to je dodato 1,15 g (10 mmol) D-prolina i 1,4 ml (10 mmol) trietilamina i smeša je zagrevana na 50°C u toku pet minuta. Mešanje je nastavljeno pri sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je odestilovan i ostatak je primljen u 30 ml 2N hlorovodonične kiseline. Ekstrakcija sa etilacetatom,
sušenje sa natrijumsulfatom, uparavanje i hromatografija na silikagelu uz eluiranje smešom hloroform/aceton/mravlja kiselina 80/15/5 dali su 0,11 g (R)-l-[8-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2,7-dimetil-8-okso-oktanoU]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
ISP-MS: 397 (MH)<+.>
Primer 6
( RVl-[ 84rRy2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2. 7- dimetoksi- 8- okso- oktannil]-pirn1idin-?.-
karboksil na kise li na
a) Benzil- estar ( R)- l-[ 8-[( RV2- benziloksikarbonil- piro1idin- l- il]- 2, 7-dimetnksi-8-
okso-okta noil] - pirolidin- 2-karboksilne kiseline
U rastvor od 0,25 g (1,1 mmol) 2,7-dimetoksi-oktan-dikiseline u smeši od 25 ml tetrahidrofurana i 20 ml dihlormetana dodat je rastvor od 0,35 g (2,1 mmol) karbonildiimidazola u 15 ml tetrahidrofurana. Posle mešanje pri sobnoj temperaturi u toku dva sata dodato je 0,52 g (2,16 mmol) hidrohlorida benzil-estra D-prolina u 10 ml dihlormetana i 0,54 g trietilamina i mešanje je nastavljeno u toku 18 sati. Posle filtriranja rastvarač je odestilovan i ostatak je rastvoren u etilacetatu i dobiveni rastvor ekstrahovan 2N hlorovodoničnom kiselinom i potom vodom. Sušenje sa natrijumsulfatom, isparavanje rastvarača i hromatografija na silikagelu sa etilaectatom dali su 0,21 g benzil-estra (R)-l-[8-
[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-l-il]-2J-dimetok karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
S-ISP: 609 (M+H)+
b) ( R)- 1-[ 8-[( ;RV2- Karboksi- pirolidin- l- i1]- 2T7- dimetoksi- 8- okso- oktanoil]-pirnlidiri-2- karboksilna kiselina
182 mg (0,3 mmol) g benzil-estra (R)-l-[8-[(R)-2-benziloksikarbonil-pkolidm-l-il]-2,7-dimetoksi-8-okso-oktanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 10 ml metanola hidrogenizovano je u prisustvu 30 mg 5%-nog Pd na uglju. Filtriranje i isparavanje rastvarača dali su 109 mg (84%) (R)-l-[8-[(R)-2-karboksi-pkolidin-l-n]-2,7-dimetoksi-8-okso-oktanoil]-pirolidm-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
MS: 427 (M-H)".
Primer 7
rRVl-[7-[tRV2-Karboksi-pirolidin-l-il]-7-okso-heptanoi1]-pir olidiri- 2- karhnksilria
Iđselina
Smeša od 0,99 g (5,0 mmol) pimeloil-hlorida, 1,15 g (10 mmol) D-prolina i 1,4 ml (10 mmol) trietilamina u 100 ml dimetilformamida zagrevana je do dobivanja bistrog rastvora i zatim mešana preko noći pri temperaturi okoline. Rastvarač je odestilovan u vakuumu. Ostatak je primljen u 2N hlorovodoničnu kiselinu i ekstrahovan dihlormetanom. Isparavanje rastvarača i hromatografija na silikagelu uz eluiranje smešom morofonn/aceton/mravlja kiselina 80/15/5 dali su 0,27 g (R)-l-[7-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-7-okso-heptanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku ulja.
MS: 353 (M-H)".
Primer 8
raV1-[6-[ fRV2- Karboksi- pM
Iđselina
a) Benzil- estar ( RM-[ 6-[( RV2- benziloksikarboml- ph^^
pirolidi n- 2-karboksilne kiseline
0,97 g (10 mmol) hidrohlorida benzil-estra D-prolina u 70 ml dihlormetana mešano je sa 0,92 g (5 mmol) adipoil-hlorida i 2,8 ml (20 mmol) trietilarniria preko vikenda pod argonom pri sobnoj temperaturi. Ekstrakcija sa 2N hlorovodoničnom kiselinom i potom vodom, sušenje sa natrijumsulfatom, uparavanje i hromatografija na silikagelu sa acetoacetatom dah su 0,42 g (16%) benzil-estra (R)-1 -[6-[(R)-2-benziloksikarborul-pirolidin-l-il]-6-okso-heksanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
MS-ISP: 521 (M+H)<+>.
b) rRl-1-[6-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 6- okso- heksanoil]- pirnlidin-2-
k arboksima kiselina
410 mg (0,79 mmol) g benzil-estra (R)-l-[6-[(R)-2-benziloksikarbonil-pholidm-l-il]-6-okso-heksanoil]-phohdm-2-karboksilne kiseline u 100 ml metanola hidrogenizovano je u prisustvu 50 mg 5%-nog Pd na uglju. Filtriranje i isparavanje rastvarača dali su 160 mg (59%) (R)-l-[6-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-6-okso-heksanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
MS: 339 (M-H)".
Primer 9
( R)- 1-[ 5-[( R)- 2- Karhoksi-pirol^
kiselina
a) Benzil-estar (R)-l-[5-[(R)-2-benziloksikarboml-pu-olidm-l-il]-5-okso-
pentanoil]- pirolidin-2-karhoksilne kiseline
0,97 g (10 mmol) hidrohlorida benzil-estra D-prolina u 70 ml dihlormetana mešano je sa 0,85 g (5 mmol) glutaril-dihlorida i 2,8 ml (20 mmol) trietilamina preko noći pod argonom pri sobnoj temperaturi. Ekstrakcija sa 2N rastvorom hlorovodonične kiseline i slanom vodom, sušenje sa natrijumsulfatom, uparavanje i hromatografija na silikagelu sa acetoacetatom dali su 0,44 g (17%) benzil-estra (R)-1-[5-[(R)-2-benziloksikarborm^ karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
MS-ISP: 507 (M+H)<+.>
b) ( RVl-[ 5-[ CR' >- 2- Karboksi- pirolidin- 1- il]- 5- okso- pentanoil]- pirolidin- 2- karbnksilnfi
kiselina
440 mg (0,87 mmol) benzil-estra (R)-l-[5-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidm-l-il]-5-okso-pentanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 100 ml etanola hidrogenizovano je u prisustvu 40 mg 5%-nog Pd na uglju. Filtriranje i isparavanje rastvarača dali su 130 mg (46%) (R)-l-[5-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-5-okso-pentanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
ISP-MS: 327 (M+H)<+>.
Primer 10
( K)- 1-[ 4-[( RV24Carboksi- pi^
kiselina
a) Benzil- estar ( RV1 -[ 4-| YRV2- benziloksikarbonil- piro1idin-1 -i1]-4-okso-butiril]- pmitidin-2-karhnksilne kiselme
U rastvor od 300 mg (1,2 mmol) hidrohlorida benzil-estra D-prolina i 0,35 ml (2,50 mmol) trietilamina u 9 ml dihlormetana pri 0°C dodato je ukapavanjem 0,68 ml (0,6 mmol) sukcinil-hlorida i mešanje je nastavljeno u toku 24 sata pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i najzad vodom i dobivene vodene faze su nazad ekstrahovane dihlormetanom. Spojeni organski ektrakti su osušeni iznad natrijumsulfata i koncentrovani u vakuumu dajući 286 mg (94%) naslovnog jedinjenja u obliku bledo žutog ulja.
MS m/e (%): 510 (M+NH/, 20), 493 (M + H<+>, 100), 288 (80).
b) tT<)-l-[ 4-[(R)- 2-K arboksi- pirolidin-l-il]-4- okso-butiri1]-pirolidin-2-karboksilna
kiselina
Rastvor od 256 mg (0,5 mmol) benzil-estra (R)-l-[4-[(R)-2-benziloksikarbonil-pholidm-l-il]-4-okso-butml]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 5 ml etanola mešan je sa 13 mg 5%-nog paladijuma na uglju pod pritiskom od 1 atm vodonika u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle filtriranja da se udalji katalizator, koncentrovanje u vakuumu dalo je 170 mg (100%) naslovnog jedinjenja (TR.)-l-[4-[(R)-2-karboksi-pirolidm-l-il]-4-okso-butMl]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog viskoznog ulja.
MS m/e (%): 313 (M+H)<+>, 100).
Primer 11
(T<Vl-[[2-[ 2-[ 2-[ rRV2- Karboksi- pirolidin- 141j- 2- okso- etoksi]- etoksi]-etoksi
acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Smeša od 1,04 g (4 mmol) 2,2'-[oksibis(2,l-etandiiloksi)]bis-acetil-hlorida, 0,92 g (8 mmol) D-prolina i 1,2 ml trietilamina u 200 ml dimetilformamida mešana je u toku tri dana pri temperaturi okoline. Rastvarač je odestilovan pod vakuumom. Ostatak je hromatografisan na silikagelu uz primenu metanola kao eluensa dajući 0,42 g (R)-l-[[2-[2-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-2-okso-etoksi]-etoksi]-etoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku higroskopne čvrste materije bež boje.
MS-ISP: 417 (M+H)<+>.
Primer 12
( RH43-[ 4-[ 3-[( fr)- 2- Kar bok si- p^^
piroIidin- 2- karboksilna kiselina
Smeša od 1,30 g (5 mmol) 1,4-benzen-dipropanoil-dihlorida, 1,15 g (10 rnmol) D-prolina i 1,5 ml trietilamina u 100 ml dimetilfomamida mešana je u toku 24 časa pri temperaturi okoline. Suspenzija je filtrirana i rastvarač je odestilovan pod vakuumom. Ostatak je primljen u acetoacetat, dobiveni rastvor je ispiran 2N hlorovodoničnom kiselinom, osušen iznad natrijumsulfata i hromatografisan na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/aceton/mravlja kiselina 80/5/15 dajući 0,48 g (R)-l-[3-[4-[3-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-3-okso-propil]-fenil]-propionil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojne pene.
MS-ISP: 417 (M+H)<+>.
Primer 13
(RVl-[[4-[2-[rRV2- Karboksi- pholidm^^
k arboksilna kiselina
Smeša od 1,15 g (5 mmol) 1,4-benzen-diacetil-dihlorida, 1,15 g (10 mmol) D-prolina i 1,5 ml trietUarnina u 100 ml dimetilformamida mešana je u toku 20 sati pri temperaturi okoline. Rastvarač je odestilovan pod vakuumom. Ostatak je primljen u 30 ml 2N hlorovodonične kiseline, dobiveni rastvor tretiran ultrazvukom, filtriran i osušen dajući 1,19 g smeđe čvrste materije. Ova je mešana i refluksovana u toku 30 minuta u 300 ml metanola. Filtriranje, uparavanje i prekristalizacija iz smeše metanol/acetoacetat dali su 0,18 g (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidm-l-il]-2-okso-etil]-fenU]-acetil]-pnolidin-2-karboksilne kiseline u obliku žutih kristala sa tačkom topljenja 210-214°C. MS-ISP: 389 (M+H)<+.>
Primer14
(RVl-[[ 2-[ 2-[ fRV2- Karboksi- pirolidin- l-i1]- 2- okso-etoksi]- fenoksi]- aceti]]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
a) Benzil-estar ( RVl-[[ 2-[ 2-[( TlV2- benziloksikarborul- piroUdm- l- il]- 2- okso- etoksi]-fenoksi]- acetil]- pkoUdin-2-kajb oksilne kiseline
U 0,566 g (2,5 rnmol) 1,2-fenilendioksisirćetne kiseline u 60 ml tetraMcfrofurana dodat je rastvor od 0,81 g (5 mmol) karbonildiimidazola u 25 ml tetrahidrofurana. Posle mešanja pri sobnoj temperaturi u toku dva sata dodati su 1,21 g (5 mmol) hidrohlorida benzil-estra D-prolina u 30 ml dihlormetana i 1,4 ml trietilarnina i mešanje je nastavljeno preko vikenda. Smeša je ekstrahovana sa 2N Morovodoninom kiselinom i potom slanom vodom. Sušenje sa natrijum-sulfatom, isparavanje rastvarača i hromatografija na silikagelu sa etilacetatom kao eluensom dali su 0,25 g benzil-estra (R)-l-[[2-[2-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi]-fenoksi]-acetn]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 600 (M<+>, 1), 509 (1), 368 (25), 246 (17), 217 (19), 204 (14), 91
(100).
b) (RVl-[[2-[2-[ OlV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksij-fenoksi]-aceti1]-pirolidm-2-karbf)ksilna kiselina
230 mg (0,38 mmol) benzil-estra (R)-l-[[2-[2-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-l-il]-2-okso-etoksi]-fenoksi]-aceth]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 100 ml etanola hidrogenizovano je u prisustvu 30 mg 5%-nog Pd na uglju. Filtriranje i isparavanje rastvarača dali su 0,2 g (R)-l-[[2-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-2-okso-etoksi]-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog stakla (koje još uvek sadrži male količine etanola).
MS-ISP: 421 (M+H)+
Primer 15
rRVl-[ 3-[ 643-[ rRV2- Karboksi- pirolidin-l-il]- 3- okso- propil]- piridin- 2- il3-propionil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a) 3-[ 6- r2- Karbnksi- etilVpiridin-2-il]- propionska kiselina
Smeša od 25,6 g (0,2 mol) naftalina i 1,39 g (0,2 mol) litijuma u 150 ml
tetraMdrofurana mešana je u toku tri sata pri sobnoj temperaturi. Posle hlađenja na -15°C u to je dodat rastvor od 5,72 ml (0,1 mol) sirćetne kiseline u 10 ml tetraMdrofurana i mešanje je nastavljeno u toku tri sata pri sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 13,3 g (0,5 mol) 2,6-bis-(brornmetil)-piridina u 65 ml tetrahidrofurana i mešanje je nastavljeno preko noći pri sobnoj temperaturi. Dodato je 200 ml etra i smeša je ekstrahovana vodom. Vodeni slojevi su filtrirani kroz 200 ml jonoizmenjivačke smole BioRad AG1-X8. Jonoizmenjivačka smola je ispirana vodom do neutralne reakcije a zatim eluirana smešom sirćetna kiselina/voda. Frakcije koje sadrže produkt su uparene, rastvorene u vodi i liofilizirane dajući 3,9 g (35%) 3-[6-(2-karboksi-etil)-piridin-2-il]-propionske kiseline u obliku svetložutog praha.
MS m/e (%): 223 (M<+>, 15), 178 (100), 160 (81), 132 (68), 104 (16), 77 (13).
b) Benzil-estar rRVl-[ 3-[ 6-[ 3-[( ;RV2- benziloksikarbonil- pirolidin-1-il]-3-nlcsn-
propil]- piridin- 2- i1]- prnpinnil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 0,45 g (2,0 mmol) 3-[6-(2-karboksi-eitl)-piridin-2-il]-propionske kiseline u smeši od 25 ml tetraMdrofurana i 25 ml dihlormetana dodat je rastvor od 0,65 g (4,0 mmol) karbonildiimidazola u 20 ml tetrahidrofurana. Posle mešanja pri sobnoj temperaturi u toku dva sata dodato je 0,97 g (4,0 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina u 50 ml dihlormetana i 1,12 g trietilamina i mešanje je nastavljeno u toku 18 sati. Zatim je u smešu dodat etilacetat čemu je sledila ekstrakcija vodom. Sušenje natrijumsulfatom, isparavanje rastvarača i hromatografija na silikagelu uz primenu smeše etilacetat/heksan 2/8, zatim samog etilacetata, potom smeše etilacetat/metanol 95/5 kao eluensa, čemu je sledila druga hromatografija produkta koji su sadržale izdvojene frakcije koja je izvršena na silikagelu uz primenu smeše aceton/heksan 6/4 kao eluensa dali su 0,18 g (15%) benzil-estra (R)-l-[3-[6-[3-[(R)-2-benziloksiiarbonil-pirolidin-l-il]-3-okso-propil]-pMdm-2-il]-propioml]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
MS-ISP: 598 (M+H)<+.>
c) ( R)- l-[ 3-[ 6-[ 3-[rRV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 3- okso- propil]-piridin-2-i1]-propionil]-pirolidin-2-kajboksilna kiselina
0,17 g (0,29 mmol) benzil-estra (R)-l-[3-[6-[3-[(R)-2-benzaoksikarbordl-pirolidm-l-n]-3-okso-propil]-piirdm-2-il]-propionU]-pirolidm-2-k^ kiseline u 100 ml etanola bidrogenizovano je u prisustvu 35 mg 5%-nog Pd na uglju. Filtriranje i isparavanje rastvarača dali su 0,11 g (92%) (R)-l-[3-[6-[3-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il] -3 -okso-propil] -piridin-2-il] -propionil] -pirolidin-2-karboksikie kiseline u obliku bezbojnog ulja.
MS-ISP: 418 (M+H)<+.>
Primer 16 n^ V1-[ 3-[[ 3-[ rRV2- Karboksi- pirolidin- 141]- 3- okso- propil]- propil- arnin
propionil]- pirolidm- 2- karboksilna kiselina
a) Benzil- estar ( RVl- akriloil- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 390 mg (1,6 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 0,47
ml (3,4 mmol) trietilamina u 20 ml dihlormetana pri 0°C ukapavanjem je dodato 0,2 ml (2,4 mmol) akriloil-hlorida i mešanje je nastavljeno u toku 24 sata pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sukcesivno ispirana vodom, 1 M hlorovodoničnom kiselinom i još jedanput vodom, a vodene faze su nazad ekstrahovane dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu dajući 420 mg (100%) naslovnog jedinjenja benzil-estra (R)-l-akirloil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 259 (M+ 25), 124 (100), 91 (25), 70 (21).
b) Benzil-estar ( RV1 -[ 3-[[ 3-[ fRV2- benziloksikarbonil- pirolidin- 1 - il]- 3- okso- propil]-propil-amino]- propionil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Rastvor od 400 mg (1,5 mmol) benzil-estra (R)-l-akriloil-pirolidin-2-karboksilne kiseline i 63 (il (0,75 mmol) propilamina u 5 ml acetonitrila mešan je 16 sati na sobnoj temperaturi, zatim 6 sati na 45°C i najzad 16 sati na 80°C. Koncentrovanje u vakuumu i fleš hromatografija (20%-na voda u acetonu) dali su 84 mg (19%) naslovnog jedinjenja benzil-estra (R)-l-[3-[[3-[(R)-2-benziloksikarbonil-pkolidm-l-il]-3-okso-propil]-propil-amino]-propionU]-pholidin-2-karboksilne kiseline u obliku bledo žutog ulja.
MS m/e (%): 578 (M+H<+>, 100).
c) raVl-[ 3-[[ 3-[ arV2- Karboksi- p^
propionil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
Rastvor od 84 mg (0,15 mmol) benzil-estra (R)-l-[3-[[3-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidm-l-il]-3-okso-propil]-propil-ammo]-propionil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 3 ml etanola mešan je sa 10 mg 10%-nog paladijuma na
uglju pod pritiskom vodonika od 1 atm pri sobnoj temperaturi. Posle filtriranja da se udalji katalizator, koncentrovanje u vakuumu dalo je 58 mg (100%) naslovnog jedinjenja (R)-l-[3-[[3-[(R)-2-karboksi-piroUdm-l-il]-3-okso-propil]-propil-amino]-propionil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije.
MS m/e (%): 398 (M+H+ 100).
Primer 17
( RH-[[3-[ 2~[(R)- 2- Ka rb^
karboksilna kiselina
al Benzil- estar ( R)- 1 - fgrc- butoksikarbonilaminoacetil- pirolidin-2-karboksilne
kiseline
1,21 g (5 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina rastvoreno je u 100 ml dihlormetana i mešano sa 0,7 ml trietilamina. Smeša je ekstrahovana vodom, osušena natrijumsulfatom i uparena. Ostatak je rastvoren u smeši od 100 ml
tetrahidriofurana i 50 ml hloroforma. U rastvor je dodato 1,03 g (5 mmol) NJN<P->dicikloheksilkarbodiimida i 0,88 g (5 mmol) BOC-glicina i mešanje je nastavljeno u toku 18 sati na sobnoj temperaturi. Dodato je pet kapi sirćetne kiseline i posle 10 minuta stajanja na sobnoj temperaturi smeša je filtrirana i rastvarači su odestilovanii. Ostatak je primljen u acetoacetat, ispiran vodenom Umunskom
kiselinom, potom vođenim rastvorom natrijiimbikarbonata i potom vodom, osušen natrijumsulfatom i rastvarač odestilovan. Hromatografija na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol 99/1 dala je 1,43 g (79%) benzil-estra(R)-l-terc-butoksikarbomlammoacetil-pirolidm-2-karboksilne kiseline.
MS m/e (%): 363 (M+H+ 1), 306 (29), 289 (10), 114 (44), 91 (76), 70 (100), 57 (64).
b) Benzil- estar ( RV1 -[[ 3-[ 2-[ rRV2- benziloksikarbonil- pirolidin- l - i1]-2-ok so- etoksi]-ureido]- pirolidin- 2- karboksi1ne kiseline
8,6 ml Trifluorne kiseline dodato je ukapavanjem pri 0°C u rastvor od 1,57 g (4,34 mmol) benzil-estra (^)-l-ferc-butoksikarbomlarrunoacetil-pkolidin-2-karboksilne kiseline u 8,6 ml dihlormetana i mešanje je nastavljeno u toku pola sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je ispiran vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, osušen natrijumsulfatom i potom uparen. Ostatak je rastvoren u 200 ml dihlormetana i mešan sa 0,21 g (0,7 mmol) trifozgena i 1,8 ml (13 mmol) trietilarnina u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je ekstrahovana sa IN hlorovodoničnom kiselinom, osušena natrijumsulfatom i potom uparena. Preostalih 1,15 g ostatka je hromatografisano na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol 96/4 kao eluensa i frakcije koje sadrže produkt su ponovo hromatografisane na silikagelu uz eluiranje smešom dihlormetan/aceton/mravlja kiselina 80/15/5 dajući 0,23 g (33%) benzil-estra (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksil-ureido]-pirohdin-2-karboksilne kiseline u obliku ulja.
MS-ISP: 551 (M+H)<+>.
c) ( RVl-[[ 3-[ 2-[ m)- 2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]- ureido]- pirolidin-2-
karboksilna kiselina
0,14 g (0,36 mmol) benzil-estra (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidm-l-il]-2-okso-etoksil-ureido]-pirolidm-2-k^ kiseline u 60 ml etanola hidrogenizovano je u prisustvu 40 mg 5%-nog Pd na uglju. Filtriranje, isparavanje rastvarača i kristalizacija iz smeše metanol/etilacetat dali su 0,07 g (52%) (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidm-l-il]-2-okso-etoksil-ureido]-pkolidin-2-karboksilne kiseline u obliku belih kristala sa tačkom topljenja 157-160°C.
Primer 18
Kalcijumova so ( RH-[ 1 Q-[( R)- 2- karboksi- pirolidin- l- il]- l0- okso- dekanoil]-pirolidin- 2- karboksilne kiseline ( 1:1)
Smeša od 1,20 g (5 mmol) sebacoil-hlorida, 1,15 g (10 mmol) D-prolina i 1,4 ml (10 ml) trietilamina u 100 ml dimetilformamida mešana je preko vikenda na temperaturi okoline. Rastvarač je odestilovan pod vakuumom. Ostatak je primljen u 40 ml vodene limunske kiseline i ekstrahovan etilacetatom. Isparavanje rastvarača i hromatografija na silikagelu uz primenu smeše hloroform/aceton/ mravlja kiselina 80/5/15 kao eluensa dali su 1,21 g (R)-l-[10-[(R)-2-karboksi-pholidm-l-il]-10-okso-dekanoil]-pirohdin-2-karboksilne kiseline u obliku ulja.
MS-ISP: 397 (M+H)<+>.
0,89 g (2,24 mmol) ovog ulja rastvoreno je u 50 ml etanola i mešano sa 0,175 g (2,24 mmol) kalcijum-hidroksida u toku 48 sati. Suspenzija je filtrirana. Čvrst ostatak je primljen u 15 ml vode, zagrejan do 80°C, fUtriran na vruće i isparen. Ostatak je suspendovan u etru, filtriran i ispiran etrom dajući 0,5 g kalcijumove soli (TR)-l-[10-[(R)-2-karboksi-pkolidin-l-il]-10-okso-dekanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline (1:1) u obliku bele čvrste materije.
Elementarna analiza: izračunato: C 55,28; H 6,96; N 6,45;
nadjeno: C 55,29; H 7,11; N 6,08.
Primer19
Kalci jumova so ( RV1 -[ 8-[ fRV2- karboksi- pirolidin- l - il]- 8- okso- oktanoil]- pirolidin-2-karboksilne kiseline (1:1)
Smeša od 1,10 g (5 mmol) suberoil-hlorida, 1,15 g (10 mmol) D-prolina i 1,5 ml (10 ml) trietilamina u 100 ml dimetilformamida mešana je 20 sati na temperaturi okoline. Rastvarač je odestilovan pod vakuumom. Ostatak je primljen u 40 ml vodene limunske kiseline i ekstrahovan etilacetatom. Isparavanje rastvarača i hromatografija na silikagelu uz primenu smeše hloroform/aceton/ mravlja kiselina 80/5/15 kao eluensa dah su 0,8 g (R)-l-[8-[(R)-2-karboksi-pholidin-l-il]-8-okso-oktanoil]-pirohdin-2-karboksilne kiseline u obliku ulja.
MS-ISN: 367 (M-H)".
0,79 g (2,15 mmol) ovog ulja rastvoreno je u 40 ml etanola i mešano sa 0,167 g (2,15 mmol) kalcijum-hidroksida u toku 20 sati. Suspenzija je filtrirana i čvrst ostatak je skoro sasvim rastvoren u 25 ml vode. Rastvor je filtriran i isparen dajući 0,5 g kalcijumove soli (R)-l-[8-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-8-okso-oktanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline (1:1) u obliku bele čvrste materije.
Primćr 20
(RV1-[ 4^[ mV2- Karboksi- pholidin- l- il- karbonil]-[ 22]- bitiazolil- 4- il]- piro1id
karboksilna kiselina
a) Benzil-estar fRVl-[ 4,-[ rRV2- Karhoksi- pirolidin- l- il- karbonil3-[2.2]-bitTazn1il-4-
il]-<p>iro1idin-2-karboksilne kiseline
U rastvor od 0,26 g (1 mmol) [2,2]-bitiazolil-4,4'-dikarboksilne kiseline u 20 ml tetrametiluree dodat je tionilhlorid (2 ml) i smeša je mešana tri dana na sobnoj temperaturi. Višak tionilhlorida i rastvarač su odestilovani u vakuumu. Ostatak je tri puta priman u dimetilformamid i isparavan rastvarač a zatim je rastvoren u 50 ml piridina. Dodato je 0,28 g (1,1 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku 24 časa. Rastvarač je odestilovan, ostatak primljen u acetoacetat i rastvor je ekstrahovan sa 2N HC1 a potom slanom vodom (vodenim rastvorom natrijumhlorida). Sušenje natrijumkarbonatom, isparavanje rastvarača i hromatografija na silikagelu uz primenu smeše acetoacetat/heksan 1:1 dali su 0,094 g benzil-estra (R)-l-[4'-[(R)-2-karboksipholidm-l-il-karbonil]-[2,2]-bitiazolil-4-il]-phohdm^ kiseline.
MS m/e (%): 630 (M<+>, 24), 539 (17), 495 (44), 449 (51), 380 (25), 329 (33), 313 (30), 223 (38), 194 (83), 180 (66), 145 (24), 137 (21), 91 (100).
b) TRVI^'- fra^- Karboksi- pi^^
2- karhoksilna.. kiselina
0,51 g (0,08 mmol) benzil-estra (R)-l-[4'-[(R)-2-benziloksikarboniI-pholidm-l-il][2,2]-bitiazol-4-il]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 50 ml metanola mešano je sa 5 ml 2N rastvora natrijumhidroksida pri sobnoj temperaturi u toku 64 časa. Posle dodavanja 2N hlorovodonične kiseline do postizanja pH 1 smeša je ekstrahovana dihlormetanom. Ekstrakti su osušeni natrijumsulfatom i upareni. Hromatografija na silikagelu uz primenu smeše diMormetan/aceton/mravlja
kiselina 80/15/5 kao eluensa dala je 0,04 g (R)-l-[4'-[(T<)-24iarboksi-pirondin-l-U-karbonill-[2,2]-bitiazolU-4-U]-pkolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojne čvrste materije.
MS-ISP: 451 (M+H)<+>.
Primer 21
( R)- l -[[ rRV2- Karboksi- pirolidin- l - il]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a) terc- Butil- estar (R)- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno prema postupku iz literature (M. Thorsen,
T. P. Andersen, U. Pedersen, B. Yde and S.-O. Lawesson,Tetrahedron1985,41,5633-5636).
Polazeći od 25,0 g (217 mmol) D-prolina dobiveno je 27,52 g (74%)terc-butil-estra (R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
b) ferc- Butil - estar ( RU 1 )- bromacetil- pirolidin-2-karboksilne ki seline
U rastvor od 64,9 g (322 mmol) bromacetil-bromida u 250 ml dihlormetana na 0°C ukapavanjem u toku 40 minuta dodat je rastvor od 27,5 g (161 mmol) rerc-butil-estra (R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline i 30 ml (177 mmol) N-etildiizopropilarnina u 150 ml dihlormetana. Reakciona smeša je ostavljena preko noći da se zagreje na sobnu temperaturu i potom sipana u 600 ml vode. Organska faza je odvojena i vodena faza je ekstrahovana sa 600 ml dihlormetana. Spojene organske faze su ispirane zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i potom slanom vodom (vodenim rastvorom natrijum-hlorida), osušene iznad magnezijum-sulfata i uparene dajući 44,1 g (94%) naslovnog jedinjenja u obliku smeđeg ulja koje je kristalisalo nakon stajanja na sobnoj temperaturi. Tačka topljenja 51,5-53,2<0>C.
c) ferc- Butil- estar fRi- 1 -[[( R)- 2- terc- butoksikar1x?nil- pirolidin- l - il]- aceti1]- pirolidin-2- ka rboksilne kiseline
U rastvor od 34,3 g (200 mmol) terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 350 ml dihlormetana ukapavanjem na 0°C dodato je 27,9 ml (200 mmol) trietilamina. Posle mešanja u toku 45 minuta na toj temperaturi, ukapavanjem je dodato 17,8 g (200 mmol) bromacetil-bromida. Mešanje je nastavljeno na 0°C u toku 3 sata i potom je dodato 250 ml IN rastvora hlorovodonične kiseline. Organska faza je odvojena i ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata i potom slanom vodom (vodenim rastvorom natrijum-hlorida), osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena dajući 45 g smeđeg ulja. Triturisanje (trljanje) sa etilacetatom i hlađenje na -78°C dali su 7,1 g (9%) bledo žute čvrste materije.
Tačka topljenja 75,0-76,0°C. MS m/e (%): 405 (M+Na<+>, 11), 383 (M+H+ 100).
d) ( T<Vl-[[(' RV2- Karboksi- pirolidm- l- il]- acetil]- pirolidTn- 24caThoksilria kiselina
Rastvor od 382 mg (1,0 mmol) terc-butil-estra (R)-l-[[(R)-2-?erc-butoksikarbonil-pirolidin-l-il]-acetil]-pholidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 300 mg (kvantitativan prinos) Ro-64-2799/000 u obliku bledo žute amorfne i higroskopne čvrste materije koja još uvek sadrži tragove tafluorsirćetne kiseline.
MS m/e (%): 269 (M-H", 4,5), 113 (CF3C02\100).
Primer 22
nRV1-[[ 4-[ 2-[( RV2- Karboksi- pirn1idiri- l- il]- 2- okso- etoksi]- fenoksi]-aceti1]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
a)ferc-Butil-estar fR) -1 -[[ 4-[ 2-[ fRV2- teirc- butoksikarbonil- pirolidin-1 -il]-2-nksn-
ernksi]-fennksi]-acef.il]- piro1idiri- 2- karboksilTie kiseline
U rastvor od 236 mg (2,1 mmol) kalijum-terc-butilata u 2 ml dimetilformamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 110 mg (1,0 mmol) Mdrohinona u 2ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno u toku 2-3 minuta i zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 584 mg (2,0 mmol) rerc-butil-estra (R)-(l)-bromacetilpkolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 380 mg (71%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 550 (M+NH4<+>, 100), 477 (23), 421 (65).
b) (/ RVl-[[ 4-[ 2-[ rRl- 2- Karboksi- piroIidin- l- il]- 2- okso- etoksi]- fenoksi]-aceti1]-pirolidin- 2- karboksirna kiselina
Rastvor od 350 mg (0,66 mmol) ferc-butil-estra(R)-l-[[4-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pirolidin-1 -il] -2-okso-etoksi] -fenoksi] -acetil] -pirolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje dali su 265 mg (96%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 443 (M+Na<+>, 48), 438 (M+NH4<+>, 39), 421 (M+H<+>, 100).
Primer 23
(R)-1-[[ 4-[ 24( R)- 24Carboksi-p^
fenoksi]-acetil]- pirolidin- 2- karboksiIna kiselina
a) terc- Butil- estar CRVI -[[ 4-[ 2-[ rRV2- ferc- butoksikarbonil- pirolidin-1 - il]- 2- okso-
etoksi]-2,3T5 r6- tetraflunr- fenoksi]- acetil]- pirolidin-2-karboksilne kiseline
U rastvor od 185 mg (1,65 mmol) kalijum-terc-butilata u 1 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 137 mg (0,75 mmol) tetrafluoratdrohinona u 1 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 438 mg (1,50 mmol) terc-butil-estra (^)-(l)-bromacelil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 2 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 87 mg (19%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 622 (M+NH4<+>, 100), 549 (32), 493 (57).
b) rRVl-[[ 4-[ 2-[ Oiy2- Kartoksi- pM
fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksi1na kiselina
Rastvor od 80 mg (0,13 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[[4-[2-[(R)-2-rerc-
butoksikarbonil-pirolidin-1 -il] -2-okso-etoksi]-2,3,5,6-tetrafluor-fenoksi] -acetil] - pirolidin-2-karboksilne kiseline u 1,5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je
suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. FUtriranje i sušenje su dali 64 mg (96%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 491 (M-H\ 100).
Primer 24
(RV1-[[4-[2-[( RV2- Karbo^
pirolidin-2-karboksilna kiselina
a)ferc- Butil- estarrRVl-[[4-[2-[ rR')- 2- fe/- c- butoksikarbonil- pirolidin- l- i1]- 2- oksn-
etoksi]- 2- hlor- fenoksi]- aceti1]- piro1idin-24carboksilne kiseline
U rastvor od 185 mg (1,65 mmol) kalijum-terc-butilata u 1 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 108 mg (0,75 mmol) UorMdrohinona u 1 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 438 mg (1,50 mmol)terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-phoUdm-2-karboksilne kiseline u 2 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 149 mg (35%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 584 (M+NH4<+>, 100), 511 (48), 455 (96).
b) ( RV1 -[[ 4-[ 2-[ rRV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]-2-h1nr-fennksi]-acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 140 mg (0,25 mmol)ferc-butil-estra(R)-l-[[4-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarboml-pholidm-l-il]-2-okso-eto karboksilne kiseline u 1,5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata na
sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 126 mg (kvantitativan prinos) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha. MS m/e (%): 453 (M-H", 100).
Primer25
fRVl-[[ 4-[ 2-[( TlV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]- 2-metoksi-fennksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
a)feroButil- estar fR)- l-[[ 4-[ 2-[( RV2- ferc- butoksikarbonil-pirolidin- l- il]- 2- okso-
etoksi]- 2- metoksi- fenoksi]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 236 mg (2,1 mmol) kalijum-?erc-butilata u 2 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 140 mg (1,0 mmol) metoksimdrohinona u 2 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 584 mg (2,0 mmol) rerc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 280 mg (50%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 580 (M+NH4<+>, 100), 563 (M+H<+>, 75), 507 (62), 451 (67).
b) ( R)- l-[[ 4-[ 2-[ fRV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]- 2- metnksi-fenoksi]-acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 250 mg (0,44 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[[4-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarborul-pirolidm-l-il]-2-okso-etoksi]-2-metoksi-fenoksi]-acetil]-pholidm-2
karboksilne kiseline u 4 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 188 mg (94%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 473 (M+Na<*>, 45), 468 (M+NH4<+>, 24), 451 (M+H<+>, 100).
Primer 26
Smeša (R)-1 -[( 4- hidroksi- 3- i - 2- metoksi- fenoksil- acetil]- piro1idin-24carbnksi1ne
kiseline
a) Smeš a f<g>rc- butil-estara (R)-l-[(4-hidroksi-3- i -2-metoksi-fenoksi)- acetfl]-pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Naslovna jedinjenja su forrmrana kao sporedni proizvodi u toku dobivanja terc-butil-estra (R)-1 -[[4-[2-[(R)-2-rerc-butoksikarboml-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi]-2-metoksi-fenoksi]-acetil]-pirohdin-2-karboksilne kiseline. Izolovanje i prečišćavanje fleš hromatografijom dali su 80 mg (23%) RO-64-2915/000 u obliku bezbojnog ulja.
'H-NMR (CDC13, ppm): 1,41 (s, 2,4H), 1,45 (s, 6,6H), 1,81-2,32 (m, 4H), 3,55-3,82 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,39-4,78 (m, 3H), 6,16-6,26 (m, IH), 6,40-6,43 (m, IH), 6,67-6,74 (m, IH).
b) Smeša ( R)- 1-[( 4~ hidroksi- 3- i - 2- metoksi- fenoksiVacetil]- pirolidin- 2- karboksilne
kiseline
U rastvor od 80 mg (0,23 mmol) smeše terc-butil-estara (R)-l-[(4-hidroksi-3- i -2-metoksi-fenoksi)-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 1 ml dihior-metana dodato je 5 ml 4 N rastvora Morovodonične kiseline u đioksanu. Posle 24 sata rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje dali su 65 mg (97%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 296 (M+H<+>, 100).
Primer . 21
rRVi-[[ 3-[ 2-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l- i]]- 2- okso- etoksi3- fenoksi]- aceti1]-<p>irolidin-2-karhoksilna kiselina
a)terc- Butil- estarfRVl-[[ 3-[ 2-[( Rl- 2- ferc- butoksikarbonil- pirolidin- l- il3-2-okso-
etoksi]-fenoksi]- acetil]- pirnl idin- 2- karboksi1ne kiseline
U rastvor od 561 mg (5,0 mmol) kalijum-terc-butilata u 4 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 275 mg (2,5 mmol) rezorcinola u 4 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 1,46 g (5,0 mmol)terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 5 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 830 mg (62%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 550 (M+NH4<+>, 100), 533 (M+H<+>, 95), 477 (48), 421 (95).
b) rR)- l-[[ 3-[ 2-[ rRV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksij- fenoksi]-acetil]-pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 750 mg (1,41 mmol) terc-butil-estra(TR)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pkolidm-l-il]-2-okso-etoksi]-fenoksi]-acetU kiseline u 6 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 15 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. FOtriranje i sušenje su dali 581 mg (98%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 443 (M+Na<+>, 32), 438 (M+NH4<+>, 20), 421 (M+ET, 100).
Prim er 28
fRV1-[G-Hidroks i- fenoksiVacetil]- pirolidin- 24carhoksilna kiselina
a) ferc- Butil- estar ( RVl-[ r3- hidroksi- fenoksiVaceti1]-pirn1idin-2-karhnksilne.
kisslms
Naslovno jedinjenje je fonnirano kao sporedni proizvod u toku dobivanja ćerc-butil-estra (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-ferc-butoksikarboml-pirohdin-l-il]-2-okso-etoksi]-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline. Izolovanje i prečišćavanje fleš hromatografijom dah su 120 mg (37%) RO-64-2802/000 u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 344 (M+Na<+>, 9), 322 (M+H<+>, 73), 266 (100).
b) ( TO- 1 -[ G- Hidroksi- fenoksiVacetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
U rastvor od 120 mg (0,37 mmol) smeše rerc-butil-estara (R)-l-[(3-Mdroksi-fenoksi)-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 1 ml dihlormetana dodato je 5 ml 4 N rastvora hlorovodonične Idseline u dioksanu. Posle 3 dana rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje dali su 95 mg (97%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 264 (M-f<f>, 100).
Primer 29
rayi-[[ 3-[ 2-[arV2-K arboksi- pM
pjg]Min-2^arboksilna^kiseJuna
a) feroB- util- estar ( R)- l -[[ 3-[ 2-[( R>- 2- ferc- butoksikarbonil- pirolidin- l - il]- 2- okso-
etnksi]- 2- metil- ferioksi]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilrie kiseline
U rastvor od 236 mg (2,1 mmol) kalijum-terc-butilata u 2 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 124 mg (1,0 mmol) 2,6-dihidroksitoluena u 2 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 584 mg (2,0 mmol) terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pholidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 335 mg (61%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 564 (M+NH4<+>, 100), 491 (27), 435 (71).
b) rRVl-[[ 3-[ 2-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]-2-metil-fennksi]-acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 300 mg (0,55 mmol) terobutil-estra(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-?erc-
butoksikarbonU-pholidm-l-il]-2-okso-etoksi]-2-metil-fenoksi]-acetil]-pholidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 3 sata na
sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 226 mg (95%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 457 (M+Na<+>, 54), 452 (M+NH4+, 55), 435 (M+H<+>, 100).
Pri me r 30
(R) -1 - [ [ 3 - [ 2- [( R)- 2-Karboksi-pirolidin-1 -il] -2-okso-etoksi ]-5- metoksi - fenoksi j -
aceti 1 ]-pirolidin-2-k arboksilna kiselina
a) ferc- Butil- estar ( R)-\-[[3-[2-[( rR)- 2- terc- butoksikarbonil-pirolidin-1 -i1]-2-okso-
etoksi]- 5- metoksi- fenoksi]-acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 236 mg (2,1 mmol) kalijum-ferc-butilata u 2 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 140 mg (1,0 mmol) 5-metoksirezorcinola u 2 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 584 mg (2,0 mmol)terc-butil-estra(R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 407 mg (72%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 580 (M+NH4<+>, 98), 563 (M+H<+>, 100), 507 (54), 451 (95).
b) (RH-[[3-[ 2-[(Rjr2- Karbok si-j2^
acetUi-InroI?ii''-2-karboksilna kiselina
Rastvor od 370 mg (0,66 mmol)ferc-butil-estra(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pirolidin-l-il] -2-okso-etoksi] -5-metoksi-fenoksi] -acetil] -pirolidin-2-
karboksilne kiseline u 4 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 287 mg (97%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 473 (M+Na<+>, 45), 468 (M+NH4+, 30), 451 (M+H<+>, 100).
Primer 31
(R)-H[3-[2-[( R)- 2- Kajboksi-^
fenoksi]-acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a)ferc- Butil- estar(RVl-[[ 3-[ 2-[ rRV2- terc- butoksikarbonil- piro1idin-l-il]- 2- okso-
etnksi]- 5- metoksikarhoni1-f enoksi]- acetil3- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 595 mg (5,3 mmol) kalijum-terc-butilata u 4 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 420 mg (2,5 mmol) 3,5-dibidroksibenzoata u 4 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 1,46 g (5,0 mmol) terobutil-estra (R)-(l)-bromacetil-piroUdin-2-karboksilne kiseline u 5 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 1,01 g (68%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 608 (M+NH4<+>, 92), 591 (M+H<+>, 48), 535 (41), 479 (100).
b) ( RVl-[[ 3-[ 2-[( RV2- Karboksi- pkolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]- 5- metoksikarbonil-
fenoksi3- acetilj- pirnlidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 710 mg (1,2 mmol) rerc-butil-estra(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pirolidin-1 -il] -2-okso-etoksi] -5 -metoksikarbonil-fenoksi] -acetil] - pirolidin-2-karboksilne kiseline u 10 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 20 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 540 mg (94%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 477 (M-H", 100).
Primer 32
(R) -1 - [ [ 3 - Karboksi- 5- [ 2-[( RV 2- karboksi- pirolidin- 1 - il] - 2- okso- etoksi ] -fenoksi ] -
acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
U 10 ml 0,5 N rastvora Utijurnhidroksida u smeši metanol/voda =3:1 dodato je 100 mg (0,2 mmol) (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-2-okso-etoksi]-5-metoksikarborul-fenoksi]-acetil]-pnolidin-2-karboksilne kiseline. Rastvor je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi u toku 24 sata. Smeša je podešena na vrednost pH 6 ukapavanjem rastvora hlorovodonične kiseline i potom liofilizirana dajući 800 mg belog praha. Produkt je izolovan hromatografijom uz primenu jonoizmenjivačke smole (Dowex). Liofilizacija je dala 20 mg (22%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 487 (M+Na\ 61), 482 (M+NH/, 54), 465 (M+H\ 100).
Primer 33
a) terc- Butil- estar CRVI-[[3-[2-| YRV2- terc- butoksikarbonil- piro1idin- 1 - i1]-2-oksn-
etoksi]- 5- cijan- fenoksi]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 1,35 g (10 mmol) 3,5-dihidroksibenzonitrila i 5,84 g (20 mmol) terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 25 ml dimetilformamida na sobnoj temperaturi dodato je 7 g anhidrovanog kalijum-karbonata. Posle mešanja u toku još 20 sati, kalijumove soli su odfiltrirane i rastvarač je udaljen u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 4,77 g (86%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojne pene.
MS m/e (%): 575 (M+NH4\ 100), 558 (M+H<+>, 42), 502 (35), 446 (85).
b) (R)-l-[[3-[2-[(R)- 2- Karboksi- piroU^
aceti1]-pir o1idin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 280 mg (0,5 mmol) terc-butil-estra (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc-butoksikarbonil-pirolidin-1 -il] -2-okso-etoksi]-5-cijan-fenoksi] -acetil] -pirolidin-2-karboksilne kiseline u 5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 280 mg (72%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 444 (M-H", 100).
Primer 34
( R)- l -[[3-[2-[ rRV2- Karboksi- piroli din- l - ilJ- 2- okso- etoksi]- 5- l H- tetrazol- 5- il-
fenoksi]-acetil]- pirolidin- 2- karboksi1na kiselina
U rastvor od 110 mg (0,2 mmol)ferc-butil-estra(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarboml-pkolidm-l-il]-2-^ karboksilne kiseline u 10 ml 1,2-dimetoksietana dodato je 200 mg (0,6 mmol) tributilkalaj-azida. Smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 dana. Posle
hlađenja na sobnu temperaturu, u rastvor je uduvano 1,4 g gasovitog hlorovodonika tako da se dobije 4 N rastvor hlorovođonika u 1,2-dimetoksietanu i mešanje je nastavljeno u toku 12 sati. Rastvarač je udaljen u vakuumu i uljast ostatak je triturisan (trljan) sa etrom dajući 61 mg (92%) naslovnog jedinjenja u obliku bledožute amorfne čvrste materije.
MS m/e (%): 511 (M+Na<+>, 41), 506 (M+NH4<+>, 32), 489 (M+H<+>, 100).
Pri mer 35
( RVl-[[ 3-[ 2-[ rRl- 2-Karboksi- pirolidin- l- ilj- 2- okso- etoksi]- 5- hidroksi- fenoksi]-aceti1]-piro1idin- 2- karboksilna kiselina
a) ferc- Butil- estar ( RVl-[[ 3-[ 2-[ fRV2- terc- butoksikarbonil- pirolidin- 1 - i1]-2-okso-
etoksi]- 5- hidroksi- fenoksij- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 95 mg (0,75 mmol) floroglucinola i 438 mg (1,5 mmol)terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksihie kiseline u 2 ml dimetil-formamida na sobnoj temperaturi dodato je 520 mg anhidrovanog kalijum-karbonata. Posle mešanja preko noći, kalijumove soli su odfiltrirane i rastvarač je udaljen u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 50 mg (12%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 566 (M+NH4<+>, 96), 549 (M+H<+>, 88), 493 (47), 437 (100).
b) rRV1-[[ 3-[ 2-[ rR')- 2- Karboksi- pirolidin- l- i1]- 2- okso- etoksi]- 5- hidrnksi-fenoksi]-aceti1]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 46 mg (0,084 mmol) terc-butil-estra (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc-butoksikarbonil-pholidm-1-il]-2-o^ karboksilne kiseline u 1 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 5 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. FUtriranje i sušenje su dali 35 mg (96%) naslovnog jedinjenja u obliku svetio smeđeg praha.
MSm/e(%): 435 (M-H", 100).
Primer 36
( R )- l -[[ 3 ^- Bis-[ 2-[( R)- 2- karboksi- piroUdin-l -il]-2-okso-etoksi]- fenoksi]- aceti1]-p iro li dm-2- karboksilna kiselina
a) terc- Butil- estar( TO- l-[[ 3, 5- bis-[ 2-[ CR V2- ferc- butoksikarbonil- pirolidin-1 -il]-2-
okso-etoksi ] -fenoksi] - acetil] - pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 95 mg (0,75 mmol) floroglucinola i 220 mg (0,75 mmol)ferobutil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 2 ml dimetil-formamida na sobnoj temperaturi dodato je 520 mg anhidrovanog kalijum-karbonata. Posle 2 sata i 6 sati mešanja na sobnoj temperaturi dodato je svaki put po 220 mg (0,75 mmol) (po jednom dodavanju) terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline i mešanje je nastavljeno 18 sati. Kalijumove soli su odfiltrirane i rastvarač je udaljen u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 465 mg (82%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojne pene.
MS m/e (%): 777 (M+NH4<+>, 100), 760 (M+H<+>, 4), 704 (11), 648 (22), 592 (22).
b) (R)-l-[[3.5-Bis-[2-[(T<)- 2- karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
Rastvor od 350 mg (0,47 mmol) terc-butil-estra (R)-l-[[3,5-bis-[2-[(R)-2-terc-butoksikarbonil-pirolidin-1 -il] -2-okso-etoksi] -fenoksi] -acetil] -pirolidin-2-karboksilne kiseline u 1,5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 254 mg (92%) naslovnog jedinjenja u obliku svetio smeđeg praha.
MS m/e (%): 614 (M+Na\ 73), 609 (M+NH4<+>, 100), 592 (M+H<+>, 56).
Primer 37
Smeša (R)- i rZVrRVl-[[3-[2-[('RV2-karboksi-p irolidin-l-il]-2-okso-etoksi]-5-rN-
hidroksikarhamimidnin-fenoksi]- acetil]- piro1idin- 2- karboksi1ne kiseline
a) Smešaferr-Rutil-estara (B)- i (Z)-(R)-1-[[3-[2-[(R)-2-terr-hiitinksiVarnoniI-
pirnlidin-l-i1]- 2- okso- etoksi]- 5-( N- hidroksikajbamiTm^ oilVfenoksi]- acetil]- pirolidin-2-karhoksilne kiseline
U rastvor od 1,25 g (17,9 mmol) rhdroksilarnin-hidrohlorida u 6 ml dimetilsulfoksida dodato je 1,82 g (18 mmol) trietilarnina. Nerastvorni materijal je odfiltriran i ispiran sa 5 ml tetraMdrofurana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu pri 100 mbara da se udalji tetraMdrofuran i dodato je 2,0 g (3,59 mmol)terc-butil-estra (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-?erc-butoksikarboml-pirolidin-l-il]-2-okso-etoksi]-5-cijan-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline. Posle mešanja u toku 20 sati na 75°C reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etilacetatom. Organski rastvor je ekstrahovan 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni rastvor je podešen do vrednosti pH 10 sa 1 N rastvorom natrijunifiidroksida i ekstrahovan etilacetatom. Organski rastvor je ispiran vodom, osušen natrijum-sulfatom i isparen dajući 1,74 g naslovnog jedinjenja u obliku bezbojne pene.
MS m/e (%): 613 (M+Na<+>, 7), 591 (M+KT, 100), 535 (21), 479 (15).
b) Smeša ( E)- i rZ^-( RVl-[[ 3-[ 2-[ rRV2- karboksi- pirolidm-l-il]-2-ok
rN-hidrnksikarbamimidoilV ferioksi]- acetil]- pirolidm- 24^ arboksilne kiseline
Rastvor od 120 mg (0,2 mmol) smeše terc-butil-estara (E> i (Z)-(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc-butoksikarbonil-pkolM^
imidoil)-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 1,5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 96 mg (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku svetio smeđeg praha.
MS m/e (%): 501 (M+Na<+>, 31), 479 (M+H<+>, 100).
Primer 38
rRVl4[ 3-[ 2-[( 7AV2- Karboksi- pholidm- l- il]- 2- okso- etoksi]- 545- okso-^
[ lf2t4] oksadiazol- 3- il)- fenoksi]- acetil]- pirolidin- 24xarboksilna kiselina
a)ferc- Butil- estarnRVl-[[ 3-[ 2-[(, RV2- ferc- butoksikarbonil- pirolidin- 1- il]-2-nksn-
etoksij- 5-( 5- okso- 4r5KliM( 3ro-[ lr2r4] oksa( jiazol- 3- il)- fenoksi]- acetil]- pirolidin- 2-
karboksilne kiseline
U ledom ohlađen rastvor od 300 mg (0,51 mmol) smeše terc-butil-estara
(E)- i (Z)-(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-rerc-butoksikarboml-phohdin-l-il]-2-okso-etoksi]-5-(N-Mdroksikarbairhrmdoil)-fenoksi]-acetil^ kiseline i 43 mg
(0,55 mmol) piridina u 2 ml dimetilformamida ukapavanjem je dodato 200 mg
(0,51 mmol) 2-etilheksil-hlorformata. Smeša je mešana na 0°C u toku 30 minuta, razblažena vodom i ekstrahovana etilacetatom. Organska faza je osušena natrijumsulfatom uparena i dobiveni uljast ostatak rastvoren u 20 ml toluena. Posle mešanja u toku 16 sati na sobnoj temperaturi, toluenski rastvor je ispiran slanom vodom (rastvorom natrijumhlorida), osušen natrijumsulfatom i filtriran preko silikagela dajući 280 mg (89%) naslovnog jedinjenja u obliku viskoznog ulja.
MS m/e (%): 639 (M+Na<+>, 51), 634 (M+NH4+, 100), 617 (M+H\ 14), 561 (40), 505 (79).
b) (RVl-[[3-[2-[(RV2-Karboksi-pirolidin-l-il 3- 2- okso- etoksi]-5-(5-okso-4.5-
dihidrn-[1,2f4]n ksadiazol- 3- iD- fenoksi3- acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 220 mg (0,36 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pirolidin-1 -il] -2-okso-etoksi]-5-(5-okso-4,5-dihidro- [ 1,2,4] -
oksadiazol-3-il)-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 1,5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata pri sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje dali su 135 mg (74%) naslovnog jedinjenja u obliku svetio smeđeg praha.
MS m/e (%): 527 (M+Na<+>, 73), 522 (M+NH4<+>, 75), 505 (M+H<+>, 100).
Primer39
rRV1-[[3-[2-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]- 5-( 2- okso- 2. 3- dihidrn-[1 T2t3,5]oksatiadiaznl-4-ilVfenoksi]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
(konfiguraci ja S- oksida R:S = 1:1)
a) ferc- Butil- estar ( R)- 1 -[[ 3-[ 2-[( R)- 2- terc- butoksikarboni1- pirnlidiTi-1 -il]-2-okso-
etoksi]- 5-( 2- okso- 2T3- diMdro-[ lr2. 3. 5] oksatiadiazol^
karboksilne kiseline ( konfigur acij a S- oksida R;S = 1 :1)
U ledom ohlađen rastvor od 300 mg (0,51 mmol) smešeferc-butil-estara (E> i (Z)-(R)-1 -[[3-[2-[(R)-2-^rc-butoksikarbonil-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi]-5-(N-hidroksikarbarrumidoil)-fenoksi]-acetil]-piroUdin-2-karboksilne kiseline i 80 mg (1 mmol) piridina u 2 ml dihlormetana ukapavanjem je dodato 60 mg (0,51 mmol) tionil-hlorida (koji je rastvoren u 0,3 ml dihlormetana). Smeša je mešana na 0°C u toku 45 minuta, razblažena dihlormetanom, ispirana vodom, osušena natrijumsulfatom i uparena. Fleš hromatografija je dala 190 mg (59%) naslovnog jedinjenja u obliku polučvrste tečnosti.
MS m/e (%): 659 (M+Na\ 14), 654 (M+NH4+, 100), 637 (M+HT, 11), 581 (14), 525 (74).
b) ( R)- l-[[ 3-[ 2-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l-il]- 2- okso- etoksi]-5-(2-okso-2T3-
dihidro-[l f2t3, 5joksatiadiazol- 4- il)- fenoksi]- acetil]- pirolidin- 24xarboksilna kiselina
(konfi guracija S- oksida R:S = 1:1)
Rastvor od 165 mg (0,26 rnmol) terc-butil-estra(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pirolidin-1 -il] -2-okso-etoksi] -5-(2-okso-2,3-dihidro- [ 1,2,3,5 ] -
oksatiadiazol-4-il)-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline (konfiguracije S-oksida R:S = 1:1) u 1,5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata pri sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Fhtriranje i sušenje dali su 115 mg (85%) naslovnog jedinjenja u obliku svetio smeđeg praha.
MS m/e (%): 547 (M+Na\ 65), 542 (M+NH4<+>, 86), 525 (M+H<+>, 100).
Primer 40
(RV1-[[ 3-[ 2-[ fRV2- Karboksi- pkol^
[1:2, 4] nksadiazn1- 3- ilVfenoksi]- acetil]- piro1idiri- 2- karboksi1iia kiselina
a)feroButil- estar ( RV- 1 -[[ 3-[ 2-[ fRV2- fgrc- butoksikarbonil- pirolidin-l-il]-2-nksn-
etoksi3- 5-( 5- tiokso-4,5-dirudro-[12,4]oksadiazQl-3-il)-fenoksi]-ac etil]-^
karboksilne kiseline
Smeša od 515 mg (0,87 mmol) smeše terc-butil-estara (E)- i (Z)-(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc-butoksikarbonil-pkolidm-l-il]-2-okso-etoksi]-5-(N-hidroksikarbamimidoil)-fenoksi]-acetil]-pkolidin-24iarboksilne kiseline, 177 mg (0,94
mmol) l,r-tiokarbonildiimidazola i 530 mg (3,5 mmol) l,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-ena u 10 ml acetonitrila mešana je na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu, razblažena vodom, podešena vrednost pH na 4-5 pomoću 1 N rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovana etilacetatom. Ekstrakt je ponovo koncentrovan, ostatak je rastvoren u 100 ml 1 N rastvora natrijumbidroksida i dobiveni rastvor ispiran etrom. Vodeni rastvor je pomoću 1 N rastvora hlorovodonične kiseline podešen na vrednost pH 4 i ekstrahovan etilacetatom. Organska faza je ispirana vodom, osušena natrijumsulfatom i uparena dajući 490 mg (89%) naslovnog jedinjenja u obliku bledo smeđe pene. MS m/e (%): 655 (M+Na\ 35), 650 (M+NH/, 100), 633 (M+H<+>, 14), 577 (31), 521 (52).
b) mV1-[[3-[ 2-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]-5-r5-fe/-t:-
butilsulfanil-[1.2.4] oksadiazol- 3- il)- fenoksi]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 315 mg (0,5 rnmol) terobutil-estra(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-ferc-
butoksikar bonil-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi] -5-(5-tiokso-4,5-dihidro- [ 1 2,4] -
oksadiazol-3-il)-fenoksi]-acetil]-pirolidm-2-karboksilne kiseline u 1,5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata pri sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje dali su 160 mg (57%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 599 (M+Na<+>, 54), 594 (M+NH4\71), 577 (M+H<+>, 100), 521 (37).
Primer 41
( R)- 1 - [ [ 2- [ 2- [( R)- 2- Karboksi- pirolidin- 1 - il]- 2- okso- etoksi]- 3- metoksi-fenoksi ] -
acetil]- pirolidin- 2-karboksilna kiselina
a) ferc- Butil- estar ( RN)- l-[[2-[2-[( RV2- terc- butoksikarbnnil- pirolidin-l-ilj-2-nksn-
etoksi]- 3- metoksi- fenoksi]- acetil]- pirolidin-24carboksilne kiseline
U rastvor od 236 mg (2,1 mmol) kalijum-terc-butilata u 2 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 140 mg (1,0 mmol) pirogalol-l-metil-etra u 2 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 584 mg (2,0 mmol) terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetH-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 375 mg (67%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 580 (M+NH4\ 14), 563 (M+H<+>, 100), 507 (14), 451 (12).
b) rayi-[[2-[ 2-[ fRV2- Karboksi- pirol^
acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 345 mg (0,61 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[[2-[2-[(R)-2-ferc-
butoksikarbonil -pirolidin-1 -il] -2-okso-etoksi]-3 -metoksi-fenoksi] -acetil] -pirolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 265 mg (96%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 473 (M+Na<+>, 54), 451 (M+H<+>, 100).
Primer 42
flO-1-[[2-[2-[ rRV2- Kajboksi- piroh
pirolidin-2-karhoksilna kiselina
a) ferc-Butil- estar ( R )- l -[[2-[2-[( T<)- 2- rerc- butoksikarbonil- pirolidin- l - il]-2-okso-
etoksi]- 3- metil- fenoksi]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 236 mg (2,1 mmol) kalijum-terc-butilata u 2 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 124 mg (1,0 mmol) 3-metilkatehola u 2 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 584 mg (2,0 mmol)terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pholidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 356 mg (65%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 547 (M+H\ 100), 491 (14), 435 (17).
b) (T<Vl-[[ 2-[ 2-[ nO- 2- Karboksi- pi^
acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 325 mg (0,60 mmol) ferc-butil-estra(R)-l-[[2-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pirolidiri-1 -il] -2-okso-etoksi]-3-metil-fenoksi]-acetil]-pirolidiri-2-karboksilne kiseline u 4 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. FUtriranje i sušenje su dali 235 mg (91%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 457 (M+Na\ 59), 435 (M+H<+>, 100).
Primer 43
( T?V1-[[ 2-[ 2-[ fRV2- Karboksi^
fenoksi]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a) terc- Butil- estar fRV- 1 -[[ 2-[ 2-[ fRV2- terc- butoksikarbonil- pirolidin- 1 - il]-2-okso-
etoksi]- 3, 4, 5r6- tetrahlor- fenoksi]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 185 mg (1,65 mmol) kahjum-ferc-butilata u 1 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 186 mg (0,75 mmol) tetrahlorkatehola u 1 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 438 mg (1,50 mmol)terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirohdin-2-karboksilne kiseline u 2 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 229 mg (45%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 671 (M+rT, 100), 615 (19), 559 (14).
b) ( R)- l-[[ 2-[ 2-[( R)- 2- Karto^^^
fenoksiJ- acetilj- pirolidin- Ž- karboksilna kiselina
Rastvor od 220 mg (0,34 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[[2-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarboml-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi]-3,4,5,6-tetrahlor-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 1,5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 172 mg (94%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 559 (M-H\ 100).
Primer 44
(RM-[[ 6-[ 2-[( R)- 2- Kartoksi- p^
pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a) ferc- Rutil- estar ( RVl-[[ 6-[ 2-[ fRV2- ferc- butoksikarbonil- pirolidin- 1- il]- 2- oksn-
etoksi]- naftalen- 2- iloksi]- acetiI]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 236 mg (2,1 mmol) kalijum-terc-butilata u 2 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 160 mg (1,0 mmol) 2,6-dihidroksinaftalena u 2 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 584 mg (2,0 mmol) čerc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pholidm-2-karboksilne kiseline u 4 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 120 mg (21%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.
MS m/e (%): 605 (M+Na<+>, 14), 600 (M+NH4<+>, 92), 583 (M+HT, 5), 527 (32), 471 (100).
b) ( RVl-[[ 6-[ 2-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]- naftalen- 2- i1oksi]^
aceti1]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 75 mg (0,13 mmol) terc-butil-estra (R)-l-[[6-[2-[(R)-2-ferc-butoksikarbonil-pirolidm-l-il]-2-okso-etoksi]-naftalen-2-iloksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 1,5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 60 mg (98%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 493 (M+Na<+>, 58), 488 (M+NH4\33), 471 (M+H<+>, 100).
Primer 45
(^ M-[[ 5-[ 2-[( RV2- Karboksi- piroh
pirolidin- 2- karboksima kiselina
a) ferc- Butil- estar CRVI -[[ 5-[ 2-[( RV2- ferc- butoksikarbonil- pirolidin- l - il]- 2- okso-Rtnksi]- naftmen- 1- i1oksi]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 236 mg (2,1 mmol) kahjum-terc-butilata u 2 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 160 mg (1,0 mmol) 1,5-dihidroksinaftalena u 2 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 584 mg (2,0 mmol)ferc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pkolidm-2-kajboksilne kiseline u 4 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 470 mg (81%) naslovnog jedinjenja u obliku bledožute pene.
MS m/e (%): 605 (M+Na<+>, 10), 600 (M+NH4+, 100), 527 (20), 471 (63).
b) ( RM-[[ 5-[ 2-[( RV2- Karboksi- pM
acetil]- pirnlidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 290 mg (0,5 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[[5-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pirolidin-1 -il] -2-okso-etoksi] -naftalen-1 -iloksi]-acetil] -pirolidin-2-karboksilne kiseline u 5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 230 mg (98%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 493 (M+Na<+>, 45), 488 (M+NH4+, 37), 471 (M+H<+>, 100).
Primer 46
( R)- l-[[ 3-[ 2-[ Ol)- 2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]- naftalen-2-iloksi]-acetil]-pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a) ferc- Butil- estar ( RVl-[[ 3-[ 2-[ fRV2- fgrc- butoksikarbonil- pirolidin- 1- il]-2-okso-
etoksi]- nafta] en- 2- iloksi]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 236 mg (2,1 mmol) kalijum-terc-butilata u 2 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 160 mg (1,0 mmol) 2,3-dihidroksinaftalena u 2 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 584 mg (2,0 mmol) terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-puolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 310 mg (53%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja.
MS m/e (%): 605 (M+Na<+>, 27), 600 (M+NH4+, 16), 583 (M+H<+>, 100), 527 (16), 471 (24).
b) n^ Vl-[[ 3-[ 2-[ n^ V2- Karboksi- pirolidin-l-il]-2-okso-etoksi]-naftalen-2-ilnksi]-acefil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 230 mg (0,4 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pkoliđm-l-il]-2-okso-eto karboksilne kiseline u 5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 180 mg (96%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 469 (M-H\ 100).
Primer 47
rRV1-[[2,-[2-[(RV2-Karboksi- pirolidin- l- il3- 2- okso- etnksi]- bifenil- 2- iloksi]-acetil]-piroMn-2-karboksiIna kiselina
a) ferc- Butil- estar ( RVl-[[ 2'-[ 2-[( R)- 2- ferc- butoksikarborhl- pirolidin- l- il]- 2- okso-
etnksi]- bifenil- 2- iloksi]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 160 mg (1,44 mmol) kalijum-ferc-butilata u 1,6 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 127 mg (0,69 mmol) 2,2'-dihidroksibifenila u 1 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 400 mg (1,37 mmol) rerc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 84 mg (20%) naslovnog jedinjenja u obliku svetio smeđeg ulja.
MS m/e (%): 631 (M+Na<+>, 22), 626 (M+NH4<+>, 100), 609 (M+H<+>, 16).
b) ( Rl- l-[[ 2'- r2-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]-bifenil-2-i1nksi]-aiietil]rr4mlidin-2-karboksilna kiselina
Rastvor od 87 mg (0,14 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[[2'-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi] -bifenil-2-iloksi]-acetil] -pirolidin-2-karboksilne kiseline u 1 ml trifluorsirćeme kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. FUtriranje i sušenje su dali 31 mg (44%) naslovnog jedinjenja u obliku svetio smeđeg praha.
MS m/e (%): 519 (M+Na<+>, 62), 497 (M+H<+>, 100).
Primer 48
( R V1 -[ [ 4- [2- [( RV 2- Karboksi- pirolidin- 1 - il] - 2- okso- etoksi] - naftalen-1 -iloksi ] -acetil ] -
pirolidin-2-karb oksiln a kiselina
a) ferc- Butil- estar rR)- l-[[ 4-[ 2-[( RV2- ferc- butoksikarbonil-pirolidin-l-i1]-2-nksn-
etoksi]- naftalen- l- iloksi]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 160 mg (1,44 mmol) kalijum-fm>butilata u 1,6 ml dimetil-formamida ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodat je rastvor od 116 mg (0,69 mmol) 1,4-naftofiinona u 1 ml cnmetilformamida. Mešanje je nastavljeno još 2-3 minuta a zatim je u toku 1-2 minuta dodat rastvor od 400 mg (1,37 mmol)terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml dimetil-formamida. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 269 mg (67%) naslovnog jedinjenja u obliku svetio smeđeg ulja.
MS m/e (%): 600 (M+NH4\100).
b)rRVl-[[ 4-[ 2-[ <;RV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]- naftalen- l- iloksi]-acetil]- pirolidin- 24carboksilna kiselina
Rastvor od 172 mg (0,30 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[[4-[2-[(R)-2-rerc-
butoksikarbonil-pirolidm-l-il]-2-okso-etoksi]-naftden-l-iloksi]-acetil]-pnolidin-2-karboksilne kiseline u 1,5 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 140 mg (kvantitativan prinos) naslovnog jedinjenja u obliku svetio smeđeg praha.
MS m/e (%): 469 (M-H% 100).
Primer 49
rRVl-[[ 742-[ rRV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]- naftalen- 2- iloksi]- acetil]-pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a)fer^- Butil- estiirfRVl-[[ 7-[ 2-[( TO- 2- terc- butoksik^^
etnksi]- naitalen- 2- iloksi]-acetil]- pirolidiri- 2- karbok. silne kiseline
U rastvor od 110 mg (0,69 mmol) 2,7-dihidroksinaftalena i 400 mg (1,37 mmol) terc-butil-estra (TA)-(l)-bromaceul-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 1,5 ml dimetUformarnida na sobnoj temperaturi dodato je 480 mg anhidrovanog kalijum-karbonata. Posle mešanja u toku još 20 sati, kalijumove soli su odfiltrirane i rastvarač je udaljen u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 296 mg (74%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 600 (M+NH4<+>, 100), 527 (25), 471 (99).
b) fRV1 -[[ 7-[ 2-[ CRV2- Karboksi- pirolidin- 1 - il]- 2- okso- etoksi]- naftalen- 2- iloksi]-acetil]- pirolidin- 24carhoksilna kiselina
Rastvor od 272 mg (0,47 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[[7-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pirolidm-l-il]-2-okso-etoksi]-naftden-2-iloksi]-acetil]-pirolidm karboksilne kiseline u 1,5 ml trifluorsirćetae kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. FUtriranje i sušenje su dali 209 mg (95%) naslovnog jedinjenja u obliku belog praha.
MS m/e (%): 493 (M+Na<+>, 48), 488 (M+NH4<+>, 23), 471 (M+H\ 100).
Primer50
(R) -1 - [ [3 - [2- [ CR V 2- Karboksi- pirolidin- 1 - il]- 2- okso- eitlarriino] - fenilarmno ]- acetil] -
pirnlidin- 2- karboksilna kiselina-trifluoracetat(\ :2)
a) teroRutil- estar ( R)-. l -[[ 3-[ 2-[ rRV2- terc- butoksikarbonil- pirolidiTi-1 -il]- 2- okso-
etilamino]-fenilamino]-acetil j- pirolidin- 2- karb^ kiseline.
U rastvor od 75 mg (0,69 mmol) 1,3-fenilendiainina i 400 mg (1,37 mmol) rerc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidiri-2-karboksilne kiseline u 3 ml dihlormetana na sobnoj temperaturi dodato je 0,21 ml (1,5 mmol) trietdamina. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Organska faza je ispirana 1 N vodenim rastvorom natrijumkarbonata i potom slanom vodom (vodenim rastvorom natrijumhlorida), osušena natrijumsulfatom i potom uparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 285 mg (78%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđe pene.
MS m/e (%): 553 (M+Na<+>, 15), 531 (M+H<+>, 100), 475 (20), 419 (10).
b) ( RM-[[ 3-[ 2-[ rRy2- Karboksi- ph
acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina- trifluoracetat ( 1:2)
Rastvor od 170 mg (0,32 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-rć?rc-
butoksikarbonil-pirolidin-1 -il] -2-okso-etilamino] -fenilamino] -acetil] -pirolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 130 mg (63%) naslovnog jedinjenja u obliku smeđe pene.
MS m/e (%): 417 (M-H\ 100).
Primer 51
(RH-[[4-[2-[(R)-2- Karbok^^
pirolidin- 2- kaTboksilna kiselina- trifluoracetat ( 1:2)
a) ferc- Butil- estar fRVl -[[ 4-[ 2-[ rRV2- ferc- butoksikarboTii]- pirolidm-l -il j- 2- okso-etilamino]-fenilamino]-aceti1]-pirolidin-2-karboksi1ri6 kiseline
U rastvor od 75 mg (0,69 mmol) 1,4-fenilendiamina i 400 mg (1,37 mmol) terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetn-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml tetraMdrofurana na sobnoj temperaturi dodato je 190 mg anhidrovanog kalijum-karbonata. Reakciona smeša je mešana preko noći na 40°C. Kalijumove soli su odfiltrirane i rastvarač je udaljen u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 180 mg (50%) naslovnog jedinjenja u obliku smeđe pene.
MS m/e (%): 553 (M+Na<+>, 26), 531 (M+H<+>, 100).
b) (R)-1 -[[ 4-[ 2-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l - il]- 2- okso- etilamino]-feriilammo]-acetilj- pirolidin- 2- karboksilna kiselina- trifluoracetat ( 1:2)
Rastvor od 168 mg (0,32 mmol) terobutil-estra(R)-l-[[4-[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pkolidin-l-il]-2-okso-etilammo]-femlarrun karboksilne kiseline u 2 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu, ostatak je suspendovan u toluenu i rastvarač ponovo udaljen da se eliminiše višak trifluorsirćetae kiseline. Ostatak je ponovo suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. FUtriranje i sušenje su dali 160 mg (78%) naslovnog jedinjenja u obliku smeđe pene.
MS m/e (%): 417 (M-H", 100).
Primer 52
( R )- 1 -[[[ 2-{ YR V2- Karboni1- pirolidin- l - il]- 2- okso-eti1]-buti1- amino]- acetil]- pirolidin-2- Tcarboksilna. kiselina- trifluoracetat ( 1:1)
a) ferc- Butil- estar ( RV1 -[[[ 2-[( RV2- ?grc- butoksikarbonil- pirolidiri- l- il]- 2- okso-
etil]- btitil- amino]- acetil]- pirn1idin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 136 mg (1,86 mmol) butUamina i 995 mg (3,40 mmol)terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml dihlormetana na sobnoj temperaturi dodato je 0,52 ml (3,74 mmol) trietilamina. Suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Organska faza je ispirana 1 N vodenim rastvorom natrijumkarbonata i potom slanom vodom (vodenim rastvorom natrijumhlorida), osušena natrijumsulfatom i potom uparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 830 mg (98%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja.
MS m/e (%): 524 (2M+Ni<+>, 37), 496 (M+H+, 100), 468 (2), 440 (7).
b) <;RVl-[[[ 2-[ rRV2- Karbonil- pirolidin- l- il]- 2- okso- etil]- butil- amino]- acetil]-pirolidin- 2- karboksilna kiselina-tirfluor acetat ( 1:1)
Rastvor od 50 mg (0,1 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[[[2-[(R)-2-terc-
butoksikarbonil-pholidm-l-il]-2-okso-etil]-butil-ammo]-acetU]-pkolidm karboksilne kiseline u 0,2 ml trifluorsirćetoe kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 46 mg (92%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg praha.
MS m/e (%): 382 (M-H<T>, 100).
Primer 53
(R)-1-[[[ 2-[( R)- 2- Karbonil- pirolidin- l- il]- 2^^
acetil]- pirolidin- 2- karhoksi1na kiselina- trifluoracetat ( 1:1)
a) ferc- Butil- estar ( R)- l-[[[ 2-[( R)- 2- ferc- butoksikarbonil- pirolidin- l- il]- 2- okso-
pii1]- r2- rnetnksi- eti1)- arnino]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 137 mg (1,83 mmol) 2-metoksietilairtina i 970 mg (3,33 mmol) rerc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 4 ml dihlormetana na sobnoj temperaturi dodato je 0,51 ml (3,66 mmol) trietilamina. Suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Organska faza je ispirana 1 N vodenim rastvorom naMjurnkarbonata i potom slanom vodom (vodenim rastvorom natrijumhlorida), osušena natrijumsulfatom i potom uparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 397 mg (48%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja.
MS m/e (%): 520 (M+Na<+>, 50), 498 (M+H<+>, 100).
b) ( R)- 1-[[[ 2-[( R)- 2- Karboni1- pirolidin- l- il]- 2- okso- etil]-( 2- metoksi- etil)-amino]-aceti1]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina- trifluoracetat ( 1:1)
Rastvor od 367 mg (0,74 mmol)ferc-butil-estra (R)-l-[[[2-[(R)-2-rerc-butoksikarbonil-pirolidin-1 -il] -2-okso-etil] -(2-metoksi-etil)-amino] -acetil] -pirolidin-2-karboksilne Mseline u 2 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 350 mg (95%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđe pene.
MS m/e (%): 384 (M-H", 100).
Primer 54
rR)- 1-[[ Benzil-[ 2-[( R)- 2- karboksi- pirolM^^
piroliriin- 2- karhoksilna kiselina- trifluoracetat ( 1:1)
a) ferc- Butil- estar rR)- l-[[ benzil-[ 2-[( R)- 2- ferc- butoksikarboniI- pirolidin- 1- il]- 2-
nkso-eti1]-amino]-acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 104 mg (0,97 mmol) benzilamina i 514 mg (1,76 mmol) terobutil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 5 ml dihlormetana na sobnoj temperaturi dodato je 0,27 ml (1,94 mmol) trietilarnina. Suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Organska faza je ispirana 1 N vodenim rastvorom natrijumkarbonata i potom slanom vodom (vodenim rastvorom natrijumhlorida), osušena natrijumsulfatom i potom uparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 270 mg (58%) naslovnog jedinjenja u obliku svetiosmeđeg ulja.
MS m/e (%): 552 (M+Na<+>, 12), 530 (M+H<+>, 100).
b) ( R)- l-[[ Benzil-[ 2-[( R)- 2- karboksi- pirolidin- l- ilj- 2- okso- etil]-amino]-acetil]-p kolidin-2- karboksilna kiselina-tirfluoracetat (1:1)
Rastvor od 200 mg (0,38 mmol) terc-butil-estra (R)-l-[[benzil-[2-[(R)-2-rerc-butoksikarbond-pkolidm-l-il]-2-okso-etil]-amino]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 2 ml trifluorsirćetae kiseline mešan je u toku 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 10 ml etra. Dobivena suspenzija je mešana preko noći. Filtriranje i sušenje su dali 189 mg (94%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%): 440 (M+Na<+>, 16), 418 (M+H\ 100).
Primer 55
rRV1-[[ 3-[ 2-[( RV2- Kajboksi- pirolidin- l4l]- 2- okso-ehl]-13-d^
pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a) ferc- Butil- estar ( R)- l - butilaminoacetil- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 1,58 ml (16 mmol) butilamina u 1 ml dihlormetana
ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodato je 470 mg (1,6 mmol) terc-butil-estra (R)-(l)-bromacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 2 ml dihlormetana. Suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Organska faza je ispirana 1 N vodenim rastvorom natrijumkarbonata i potom slanom vodom (vodenim rastvorom natrijumhlorida), osušena natrijumsulfatom i potom uparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 370 mg (81%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlo-smeđeg ulja.
MS m/e (%): 285 (M+H<*>, 100).
b)ferc- Butil- estar(R)-l-[[ 3-[ 2-[( RV2- rgrc- butoksikarbonil- pi rolidin- 1 - i1]- 2- okso-
etil]-1 t3- dibutil- ureido]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 165 mg (0,58 mmol) terc-butil-estra (R)-l-butilarninoacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 5 ml toluena dodato je 305 mg aruhidrovanog natrijum-karbonata. Suspenzija je uparena do suva i ostatak je ponovo suspendovan u 2 ml tetraMdrofurana. Zatim je dodato 1,4 ml (2,88 mmol) rastvora fozgena (20%-ni rastvor u toluenu) i mešanje je nastavljeno 6 sati pri 50°C. Natrijumove soli su odfntrirane i ispirane tetraindrofuranom. Filtrat je uparen i ponovo je dodato 165 mg (0,58 mmol) RO-64-2576/000 koji je rastvoren u 2 ml tetrahidrofurana i 305 mg anhidrovanog natrijum-karbonata. Posle mešanja preko noći pri 50°C, organska faza je ispirana 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, osušena magnezijumsulfatom i potom uparena dajući 330 mg (91%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg praha.
MS m/e (%): 617 (M+Na<+>, 19), 595 (M+H<+>, 100).
c) mVl4[ 3-[ 2-[( RV2- Karboksi-pirolidin- l- il]- 2- okso- etil]-13-dibuti1-ureidn]-acetiI]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
Rastvor od 278 mg (0,47 mmol) terc-butil-estra( R)- l-[[ 3-[ 2-[( R)- 2- terc-
butoksikarbonil-pirolidm^ karboksilne kiseline u 2 ml trifluorsirćetne kiseline mešan je u toku 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je osušen dajući 167 mg (74%) naslovnog jedinjenja u obliku smeđe pene.
MS m/e (%): 505 (M+Na<+>, 11), 487 (33), 483 (M+H\ 33), 465 (100).
Primer 56
( RVl-[[ 13- Dibenzil- 3-[ 2-[ fRV2- karboM^
pirolidin-2-karboksilna kiselina
a) ferc-Butil-e star ( R )- 1 - benzilammoacetil- pirolidin- 24;arboksilne kiseline
U rastvor od 1,25 ml (11,4 mmol) benzilamina u 1 ml dihlormetana
ukapavanjem na 0°C dodat je rastvor od 335 mg (1,14 mmol) rerc-butil-estra (R)-(l)-bromacetU-pirolidin-24iarboksilne kiseline u 2 ml dihlormetana. Suspenzija je mešana 4 sata na toj temperaturi. Organska faza je ispirana 1 N vodenim rastvorom natrijumkarbonata i potom slanom vodom (vodenim rastvorom natrijurnhlorida), osušena natrijumsulfatom i potom uparena. Ostatak je prečišćen
fleš hromatografijom dajući 312 mg (86%) naslovnog jedinjenja u obliku amorfne čvrste materije.
MS m/e (%): 319 (M+H<+>, 100).
b) feroButil- estar ( RV-1 -[[ 13- dibenzil- 3-[ 2-[( R)- 2- fgrc- butoksikarboni1- pirolidin-1-il]- 2- okso- etil]- ureido]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 233 mg (0,73 mmol) terc-butil-estra (R)-l-benzilarninoacetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 2 ml toluena na sobnoj temperaturi dodato je 0,20 ml (1,34 mmol) trietilamina. U toku perioda od 3 sata dodato je u šest porcija 0,30 ml (0,70 mmol) rastvora fozgena (20%-ni rastvor u toluenu) i mešanje je nastavljeno 3 sata na sobnoj temperaturi. Organska faza je ispirana 1 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, 1 N vodenim rastvorom natrijum-karbonata i potom slanom voldom (vodenim rastvorom natrijumhlorida), osušena magnezijumsulfatom i potom uparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 245 mg (50%) naslovnog jedinjenja u obliku svetložutog ulja.
MS m/e (%): 685 (M+Na<+>, 28), 680 (M+NH4<+>, 100), 663 (M+ET, 30).
c) fRVl -[[ 1. 3- Dibenzil- 3-[ 2-[( RV2- karboksi- pirolidin- l-il]-2-okso-eti1]-ureidn]-acetil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 220 mg (0,33 mmol) terc-butil-estra (R)-l-[[l,3-dibenzil-3-[2-[(R)-2-?erc-butoksikarbonU-pkolidm-l-il]-2-okso-etil]-ureido]-acetil]-pir^ karboksilne kiseline u 5 ml 4 N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu mešan je 5 sati na sobnoj temperaturi. Produkt je ekstrahovan sa 1 N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida, bazni ekstrakt je zakiseljen sa 1 N rastvorom hlorovodonične kiseline do postizanja vrednosti pH 4 i produkt je zatim ekstrahovan etilacetatom. Organska faza je osušena magnezijum-sulfatom i uparena dajući 74 mg (41%) naslovnog jedinjenja u obliku smeđeg ulja.
MS m/e (%): 549 (M-H\ 100).
Primer 57
( R )- 1 - Renzilaminoacetil- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Naslovno jedinjenje je formirano kao sporedni produkt, preko karbamidnog raskidanja (cepanja), za vreme dobivanja (R)-l-[[l,3-dibenzil-3-[2-[(R)-2-karboksi-pholidin-l-il]-2-okso-etil]-ureido]-acetil]-pirolidin-2-karboksiIne kiseline. Ono je izolovano iz zakiseljenog vodenog rastvora na sledeći način. Vodena faza je koncentrovana i ostatak je suspendovan u 2-propanolu. Neorganske soli su odfiltrirane preko celita. Uparavanje i sušenje dali su 78 mg (45%) (R)-l-benzil-arninoacetil-<p>holidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojne pene.
MS m/e (%): 261 (M-H", 100).
U sledećimPrimerima primenjeni su opšti postupci:
Opšti postup ak A; Reakcija kuplovanja EDC
U rastvor hidrohloriđa benzil-estra D-prolina (2 ekvivalenta), dikarboksilne kiseline (1 ekvivalent), N-metilmorfolina (6 ekvivalenata) i hidroksibenzotriazola (2 ekvivalenta) u dihlormetanu uz mešanje na 0°C dodat je N-(3-dimetilamino-propil)-N'-eti]karbodumid-hidrohlorid (2 ekvivalenta) i mešanje je nastavljeno na 0°C u toku 2 sata a zatim na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim sukcesivno ispirana 1 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i najzad zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida) i vodene faze su nazad ekstrahovane dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni silikagela potom je dalo naslovno jedinjenje.
Opšti postu pak B: Hidrogenoliza benzil- estra
Rastvor benzil-estra u izopropanolu mešan je sa 5 tež.% 10%-nog paladijuma na uglju pod pritiskom vodonika od 1 atm u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle filtriranja da se ukloni katalizator, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i tri puta azeotropno destilovana sa hloroformom na rotacionom vakuum uparivaču da se uklone poslednji tragovi izopropanola. Dobiveni produkt (često viskozno ulje, polučvrsta materija ili pena) je triturisan (trljan) u etru a zatim osušen u vakuumu (10 mbara) pri 50°C u toku 16 sati.
Primer 58
( R)- l-[ 5-[( R)- 2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2r4- dimetil- 5- okso- pentanoil]-pirolidin-2-
k arboksiln a kiselina (smeša 3 diastereomera)
a) Benzil-estar (RV-1 -[ 5-[( R)- 2- benziloksimetil- pirolidin- 1 - il]- 2r4- dimeti1-5-okso-
pentanoi1]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline ( smeša 3 diastereomera)
Uz primenu opšteg postupka A polazeći od 6,05 g (25 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 2,0 g (12,5 mmol) 2,4-dimetilglutarne kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 4,3 g (64%) naslovnog jedinjenja u obliku svetložutog ulja. MS m/e (%): 535 (M+H<+>, 100).
b) rR)- l-[ 5-[ mV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2. 4- dimetil- 5- okso- pentanoil]- piro1idiri-2- karboksilna kiselina ( smeša 3 diastereomera)
Uz primenu opšteg postupka B polazeći od 4,30 g (8,05 mmol) benzil-estar (R)-l-[5-[(^)-2-ben2iloksimetil-pirolidin-l-il]-2,4-dimetil-5-okso-pentanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline (smeša 3 diastereomera) dobiveno je 2,58 g (91%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 355 (M+H<+>, 100).
Primer 59
q? VI -[ 4-[ rRV2- Karboksi- pirolidin- l - il]- 2. 3- dimetil- 4- okso- butiril]- pirolidiri- 2-
karboksiln a kiselina (smeša 3 diastereomera)
a) Benzil- estar ( R)- l -[ 4-[( RV2- benziloksikarbonil- pirolidin- l - il]- 2. 3- dimetil- 4- okso-
butiril]- pirolidin-2-karboksilne kiseline (smeša 3 diastereomera)
Uz primenu opšteg postupka A polazeći od 2,0 g (8,2 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 600 mg (4,1 mmol) 2,3-dimetilćilibame kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 1,45 g (69%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 521 (M+rT, 100).
b) OlVl-[ 4-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2. 3- dimehl- 4- okso- huririlj- pirn1idin-2-
karboksilna kiselina ( smeša 3 diastereomera)
Uz primenu opšteg postupka B polazeći od 1,45 g (2,78 mmol) benzil-estar (R) -1 - [4- [(R)-2-benziloksikarboriil-pirolidin-1 -il] -2,3 -dimetil-4-okso-butiril] - pirolidin-2-karboksilne kiseline (smeša 3 diastereomera) dobiveno je 780 mg (80%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 341 (M+H<+>, 100).
Primer 60
( RV1-[ fr/ mv- 4-[( R)-2-Karho ksi^^
2-karboksiIna kiselina
a) Renzil- estar ( R)- l -[ frQn. Y- 4-[( R)- 2- benziloksikarbonil- pirolidiri- l - karbonil]-C-ikl obp. ksankarbnni1]- piro1idin- 24xarboksilne kiseline
Uz primenu opšteg postupka A polazeći od 2,0 g (8,2 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 700 mg (4,1 mmol) ^an5-cikloheksan-l,4-dikarboksilne kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 1,67 g (76%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 547 (M+H<+>, 100).
h) (R)-1-[ frlfttY- 4-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l- karbonilj-cikloheksankarbonil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
Uz primenu opšteg postupka B polazeći od 1,61 g (2,95 mmol) benzil-estra (R)-l-[/arns-4-[(T^)-2-benziloksikarb^
karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 1,07 g (99%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 367 (M+H<+>, 100).
Primer 61
( R)- l-[ m- 4-[( R)- 2- Karbo^
karboksilna kiselina
a) Benzil- estar( RV1 -[ c/. y- 4-[( RV2- benziloksikarbonil- pirolidin-l -karboml]-cik1oheksankarbonil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu opšteg postupka A polazeći od 2,0 g (8,2 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 700 mg (4,1 mmol) cw-cikloheksan-l,4-dikarboksilne kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 2,0 g (91%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 547 (M+H<+>, 100).
h) fR)- 1 -[^ iv- 4-[( R)- 2- Karboksi- pirolidin- l- karbonilj- cikloheksankarbonil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
Uz primenu opšteg postupka B polazeći od 2,0 g (3,66 mmol) benzil-estra
(R)-1 - [ cis- 4-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-1 -karbomlj-cikloheksankarbonil] -
pirolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 930 mg (69%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 365 ([M-H'], 100).
Primer 62
( RVl-[3-[ rR)- 2- Karboksi- pirolidin- l- karbonil]-cikloheksankarbnnil]-piro1idiri-2-
karboksilna kiselina ( smeša 3 diastereomera)
a) Benzil-estar CR)-l-[3-[(R)-2-benziloksikarbonil-piro1idin-1-karboni1]-cikloheksankarbonil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline f smeša 3 diastereomera)
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 5,6 g (23,2 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 2,0 g (11,6 mmol) cikloheksan-1,3-dikarboksilne kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 4,4 g (70%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 547 (M+H<+>, 100).
h) (R)-1 -[ 3-[ fRV2- Karboksi- pirolidin- l ^ carotnilj- cikloheksajikarbonH^
kaijx)ksiInaJdLSslinaj(smeša 3 diastersomsm)
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 4,4 g (8,05 mmol) benzil-estra (R)-l- [3- [(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-l -karbonil]-cikloheksankarbonil] - pirolidin-2-karboksilne kiseline (smeša 3 diastereomera) dobiveno je 2,9 g (98%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 367 (M+H<+>, 100).
Primer 63
Smeša (R)- 1-[(1R,2R)- i -[(l S,2S)-2-[(R)- 2-karbok si-pirolidin-l-kajbonil]-cikloheksankarbonil]- piro1idin-2-karboksi1ne kiseline
a) Smeša benzil- estara ( R)- 1-[( 1RT2R)- i -[( lS, 2S)- 2-[( R)- 2- benziloksikarbonil-
pirolidin- l- karbonil]- cikloheksankarbonil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 2,0 g (8,2 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 700 mg (4,1 mmol) ^a/w-cikloheksan-l,2-dikarboksilne kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 1,36 g (62%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 547 (M+H<+>, 100).
b) Smeša ( R)- 1-[(1R t2R)- i -[( lST2S)- 2-[( R)- 2- karboksi- piroliditi-l-karhoni1]-cikloheksankarbonilj- pirolidin-24carhoksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 1,36 g (2,48 mmol) smeše benzil-estara (R)-1-[(1R,2R)- i -[(lS,2S)-2-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-l-karbonil]-ciMoheksankarbonil]-pholidin-2-karboksilne Mseline dobiveno je 900 mg (99%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 367 (M+H<+>, 100).
Primer 64
rRV1-[[2 T5- Pimdroksi-^
acetil]-piroMn-2-karboksilna kiselina
a) Benzil- estar fRVl-[[ 4-[ 2-[ rRV2- ben7Aloksikarbonil- pirn1idin- l- il]- 2- okso-eti1]-2J5-dihidroksi-fenil]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 10,7 g (44,2 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 5,0 g (22,1 mmol) 2,5-dihidroksi-l,4-fenilendisirćetne kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (gradijent rastvarača: 70-100% EtOAc/heksan), 3,17 g (24%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojne pene. MS m/e (%): 601 (M+H<+>, 100).
b) fR)- l-[[ 2. 5- Dihidroksi- 4-[ 2-[( TlV2- karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etil]- fenil]-a cetil]-pirolidin-2-karbQksiln a kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 3,17 g (5,3 mmol) benzil-estra (R)-1 - [ [4- [2- [(R)-2-benziloksilarboml-pholidin-1 -il]-2-okso-etil] -2,5-dihidroksi-fenil]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je22g (99%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 421 (M+H\ 100).
Primer 65
( RVl-[[ 3-[ 2-[ rRV2- karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etil]- fenil]- acetil]- pirolidin-2-
karboksilna kiselina
a) Benzil- estar ( RVl-[[ 3-[ 2-[( R)- 2- benziloksikarbonil- pi^
fenil]- acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 2,0 g (8,2 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 800 mg (4,1 mmol) 1,3-fenilendisirćetne kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 1,93 g (84%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 586 (M+NH4+, 100), 569 (M+H<+>, 60).
b) ( Ri- l-[[ 3-[ 2-[( RV2- karboksi- pkoM
2-karboksiln a kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 1,84 g (3,2 mmol) benzil-estra (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-benziloksikarbonil-pkolidin-l-il]-2-okso-etil]-fenil3-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 1,21 g (97%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 421 (M+JT, 100).
Primer66
( R)- 1 - [ 4- [( R)- 2- Karboksi- pirolidin- 1 - karbonil] - benzoil] - pirolidin- 2- karboksiln a
kiselina
a) Benzil- estar ( RV1 -[ 4-[ rRV2- benziloksikarbonil- pirolidin- l - karbonilj-benznil]-pirolidin- 2- karbnksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 5,8 g (24,0 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 2,0 g (12,0 mmol) benzen-l,4-dikiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 4,66 g (72%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 558 (M+NH4+, 100), 541 (M+H\ 95).
b) ( R)- l-[ 4-[ rR)- 2- Karhoksi^
kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 4,66 g (8,62 mmol) benzil-estra (R)-l-[4-[(R)-2-r>enaioksikarbonn karboksilne kiseline dobiveno je 3,05 g (95%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojne pene. MS m/e (%): 378 (M+NH4<+>, 100), 361 (M+H\ 55).
Primer 67
fRVl-[ 3-[ rR)- 2- Karboksi- pirolidin- l- karbonil]- benzoil]- pirolidin- 2- karboksi1na
kiselina
a) Benzil- estar ( R)- l-[ 3-[ tR)- 2- benziloksikarbonil- pirolidin- l- karbonil]- benzoil]-pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 5,8 g (24,0 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 2,0 g (12,0 mmol) benzen-l,3-dikiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 4,68 g (72%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 558 (M+NH4\100), 541 (M+H<+>, 90).
b) rRVl-[ 3-[ fRV2- Karboksi-pirn1idin-1-karbonil]-benznil]-pirnlidin-2-karhnksilna
Id^elina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 2,83 g (5,24 mmol) benzil-estra (R)-1 -[3- [(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-1 -karbonil]-benzoil] -pirolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 1,9 g (100%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojne pene. MS m/e (%): 378 (M+NH4<+>, 100), 361 (M+H+, 35).
Primer 68
rRV1-[ 6-[ rR)- 2- Karboksi- piro1idin- 1- karboni1]- piridin- 2- karboni1]- piro1idin-2^
karboksilna kiselina
a) Benzil- estar ( R )-\-[ 6-[( R)- 2- benziloksikarbonil- pirolidin- 1 - karbonilj- piririin-?.-
karbonil]- pirolidin- 2- karboksiine kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 5,8 g (24,0 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 2,0 g (12,0 mmol) piridin-2,6-dikarboksilne kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 5,0 g (77%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 559 (M+NH4<+>, 60), 542 (M+H<+>, 100).
b) (RV1-[6-[rR)-2-Karboksi- pirolidin- 1- karbonil]- piridin- 24carhonil]- pirolidin- 2-
karboksilna kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 3,2 g (5,9 mmol) benzil-estra (R)-1 - [6- [(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-1 -karbonil] -piridin-2-karbonil] - pirolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 1,9 g (90%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 379 (M+NH4<+>, 100), 362 (M+H<+>, 65).
Primer 69
(RV1-[ 5-[ fRV2- Karboksi- piroIidin- l- k^^
karboksilna kiselina
a) Benzil-est ar fR)- 1 -[ 5-[( RV2- benziloksikarbonil- piro1idin- l - karbonil]- tiofen- 2-
karhonil]- pirolidin- 2- karboksi1ne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 2,0 g (8,2 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 700 mg (4,1 mmol) tiofen-2,5-dikarboksilne kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 1,84 g (84%) naslovnog jedinjenja u obliku žute kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 564 (M+NH4\70), 547 (M+H<+>, 100).
b) (R)-1 -[ 5-[ fR V2- Karhoksi- piro1idin- 1 - karbonil]- tiofen- 2- karboni1]- pirnlidin-2-
karboksilna kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 1,84 g (3,3 mmol) benzil-estra (R)-1 - [5 - [(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-1 -karbonil] -tiofen-2-karbonil] -pirohdin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 770 mg (63%) naslovnog jedinjenja RO-64-2667/000 u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 365 ([M-H]<*>, 65).
Primer 70
rR)-1-[ 5-[ fRy2- Karboksi-pirolidin^
kar boksilna kiselina
a) Benzil- estar ( RVI-[ 5-[( RV2- benziloksikarbonil- pirolidin- l-karbonil ]-tnran-2-
karboni1]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 2,0 g (8,2 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 640 mg (4,1 mmol) furan-2,5-dikarboksihie kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 1,7 g (78%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): b) ( R)- l-[ 5-[( TAV2- Karboksi- pirolidin- l- karbonil]- mran- 2- karbnni1]- pirnh
karboksilna kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 1,7 g (3,2 mmol) benzil-estra (R)-l-[5-[(R)-2-benziloksikarbonil-piroUdin-l-kaxbonil]-furan-2-karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 1,02 g (91%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 351 (M+IT, 100).
Prime r 71
( S)- l-[ 6-[( S)- 2- Karboksi- pholidin- l- il]- 6- okso- heksanoil]- pirolidin-2-karboksilna
lđsslina
a) Benzil- estar ( SVI - r6-[( SV2- benzilnksikarbonil- pirnlidin- 1 - i1]- 6- nksn- heksannil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 1,0 g (4,1 mmol) hidrohloriđa benzil-estra L-prolina i 300 mg (2,1 mmol) adipinske kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 1,07 g (100%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 521 (M+H<+>, 100).
b) ( SVl-[6-[( S)- 2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 6- okso- heksanoil]- pirolidin-2-karhnksi1na
kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 1,07 g (2,1 mmol) benzil-estra (S)-l-[6-[(S)-2-benziloksikarbonil-^ karboksilne kiseline dobiveno je 609 mg (87%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 341 (M+H<+>, 100).
Prime r 72
fSyi-[[ 4-[ 2-[ rSV2- Karboksi^
karboksilna kiselina
a) Benzil- estar CSVl-[[ 4-[ 2-[(' SV2- benziloksikarbonil- piro1idin- 1- i1]-2- okso- eti1]-fenil]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 1,0 g (4,1 mmol) hidrohloriđa benzil-estra L-prolina i 400 mg (2,1 mmol) 1,4-fenilendisirćetne kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 1,07 g (91%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 586 (M+NH4\100), 569 (M+H<+>, 97).
b) ( SVl-[[ 4-[ 2-[ fSV2- Karboksi- pirolidin- 1- il]- 2- okso- eti1]-feni1]-aceti1]-pirn1idiri-2- karboksilna kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 1,07 g (1,88 mmol) benzil-estra (S)-l-[[4-[2-[(S)-2-benziloksikarboml-phohdin-l-il]-2-okso-etil]-fenil]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 410 mg (56%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 389 (M+H<+>, 100).
Primer 73fSVl-[[2-[2-[ rSV2- Karboksi- pirohdm^^
2-karhoksilna kiselina
a) Benzil- estar fSyi-[[ 2-[ 2-[( SV2- ben2aloksikar^^
fenoksi]-acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 1,0 g (4,1 mmol) hidrohloriđa benzil-estra L-prolina i 790 mg (2,1 mmol) 1,2-fenUendioksisirćetne kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 1,08 g (87%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 601 (M+E<f>, 100).
b) rSVl-[[2-[ 2-[ fSV2- Kajboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]- fenoksi]- aceti1]-pirolidm-2-karboksilna kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 1,08 g (1,8 mmol) benzil-estra (S)-1 - [ [2- [2- [(S )-2-benziloksikarbonil-pholidin-1 -il] -2-okso-etoksi] -fenoksi] -acetil] - pirolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 717 mg (95%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 421 (M+E<T>, 100).
Primer 74
rRVi4[442-[ rR)- 2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etil]- natfalen- l- il]-aceti1]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
a) 2- Diazo- l -( 4- diazoacetil- naftalen- l - ilVetanon
U rastvor od 3,0 g (13,9 mmol) naftalen-l,4-dikarboksilne kiseline i 4,4 ml (30,6 mmol) trietilamina u 200 ml THF ukapavanjem uz mešanje na -15°C dodato je 2,9 ml (30,6 mmol) etil-Morformata. Posle mešanja u toku 15 minuta dodato je na 0°C 250 ml (približno 0,3 M, približno 75 mmol) etarskog rastvora diazometana i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je je zatim sukcesivno ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida i najzad zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hloriđa i dobivene vodene faze su nazad ekstrahovane etrom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (gradijent rastvarača: 15-50% EtOAc/heksan) je dala 450 mg (12%) naslovnog jedinjenja u obliku žute kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 323 ([M+OAc]", 100).
b) ( 4- Karboksimetil- naftalen- l - ilVsirćetna kiselina
U rastvor od 450 mg (1,7 mmol) 2-diazo-l-(4-diazoacetil-naftalen-l-il)-etanona u 20 ml THF sukcesivno je na -20°C u mraku dodato 1,5 ml vode, 86 mg (375 mmol) srebrobenzoata (0,22 ekvivalenta) i 687 ml (4,9 mmol) trietilamina (2,9 ekvivalenata) i mešanje je nastavljeno u toku 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 100 ml etra i dva puta ekstrahovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Spojene vodene faze su tri puta ekstrahovane etrom, zatim zakiseljene koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ponovo tri puta ekstrahovane etrom. Ovi poslednji ekstrakti su spojeni i osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu dajući 330 mg (80%) naslovnog jedinjenja u obliku žute kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 244 (M<+>, 100), 199 (M-C02H, 80).
c) Benzil- estar ( RVl-[[ 4-[ 2-[(R V2- benziloksikarbonil- pirolidin-l-il]-2-okso-etilj-
naftalen-1 -il]- aceti1]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 200 mg (0,82 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 100 mg (0,41 mmol) (4-karboksimetil-naftalen-l-il)-sirćetne kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 188 g (75%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 636 (M+NH4<+>, 100), 619 (M+H<+>, 75).
d) n^Vl-[[ 4-[ 2-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etil]-naftalen
pirolidin-2-karboksilna kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 130 mg (0,21 mmol) benzil-estra (T<)-l-[[4-[2-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidm-l-il]-2-okso-etil]-naft^
il]-acetil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 79 mg (86%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 437 ([M-H]", 100).
Primer 75
mVl-[[ 6-[ 2-[( Ri- 2- Karboksi- pirolidm- l- il]- 2- okso- etil]- piirdin-2-il]-acetil3-
pirolidin-2-karboksilna kiselina
a) (6-Cijanmetil-piridin-2-il)-acetonitril
U rastvor od 3,47 g (13,1 mmol) 2,6-bis(brommetil)piridina u 50 ml
dihlormetana ukapavanjem uz mešanje dodat je rastvor od 4,1 ml (26,2 mmol) tetraetilamonijum-cijanida u 20 ml dihlormetana i reakciona smeša je zagrevana na 45°C u toku 72 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, ostatak ponovo suspendovan u etilacetatu, suspenzija ponovo još jedanput filtrirana i tako dobiven drugi filtrat koncentrovan u vakuumu. Fleš hromatografija (33% EtOAc/heksan) je
dala 1,77 g (84%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 157 (M<+>, 100), 130 ([M-HCN]\ 95), 90 (55)
b) (6-Kajboksimetil-piirdin-2-il)-sirćetna kiselina
Rastvor od 3,0 g (19,1 mmol) 6-(cijajimetil-pmdm-2-il)-acetonitrila u 30
ml koncentrovane hlorovodonične kiseline zagrevan je na 100°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u vodi, dodat je aktivni ugalj i smeša je zagrevana na 50°C u toku 30 minuta. Posle uklanjanja aktivnog uglja filtriranjem, dobiveni filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak prekristalisan iz vode pri 4°C dajući 2,48 g (100%) naslovnog jedinjenja u obliku beličaste kristalne čvrste materije.<*>H NMR d (250 MHz, D20) 8,42 (IH, t,J= 8 Hz), 7,80 (2H, d, / = 8 Hz).
c) Benzil-estar ( RH-[[6-[ 2-[( R)- 2- tenzilok sto
piridm- 2-il]- acetil]-pirQlidin-2-karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 9,7 g (40 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 3,9 g (20 mmol) (6-karboksimetil-pMdin-2-il)-sirćetae kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (gradijent rastvarača: 0-10% MeOH/EtOAc), 890 mg (8%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 570 (M+H<+>, 100).
d) (RVl-[[6-[ 2-[ rRV2- Karboksi-pirolidm-l-il]- 2- okso- etn]- piridin-2-i1]-acetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 890 mg (1,56 mmol) benzil-estra (R)-l-[[6-[2-[(R)-2-benziloksikarbonil-pholidm-l-h]-2-okso-etU]-piri^ il]-acetil]-pirolidin-2-kaxboksilne kiseline dobiveno je 410 mg (67%) naslovnog jedinjenja u obliku žute kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 390 (M+H<+>, 100).
Primer 76
reV1-[[ 5-[ 2-[ raV2- Karhok^
piroMin- 2- karboksilna kiselina
a) 2, 5- Bis- hlormetil- tiofen
U 63,4 ml 37%-nog vodenog rastvora formaldebida ukapavanjem uz
hlađenje ledom dodato je 15,3 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline a zatim 20 ml (0,25 mol) tiofena i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku 90 minuta. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana etrom i organske faze su sukcesivno ispirane vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i najzad zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida). Vodene faze su nazad ekstrahovane etrom i spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulafata i koncentrovani u vakuumu dajući 38,8 g (86%) naslovnog jedinjenja RO-64-4463/000 u obliku ulja boje ambre. MS m/e (%): 184 (M<+>, 8), 182 (M<+>, 15), 180 (M<+>, 24), 147 ([M-Cll<+>, 44), 145 ([M-C1]<+>, 100), 110 (64).
b) ( 5- Cijanmeti 1 - tiofen- 2- ilVacetonitril
U rastvor od 15 g (82,8 mmol) 2,6-bis-hlormetil-tiofena u 500 ml
dihlormetana ukapavanjem uz mešanje dodat je rastvor od 28,5 g (182 mmol) tetraetilamonijum-cijanida u 100 ml dihlormetana i reakciona smeša je zagrevana na 45°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i dva puta ispirana vodom. Organska faza je osušena iznad natrijum-sulfata i
koncentrovana u vakuumu. Fleš hromatografija (20% EtOAc/heksan) je dala 4,88 g (36%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 162 (M<+>, 44), 122 ([M-CH2CN]<+>, 100).
b) f5- Karboksimetil- tiofen-2-i1Vsirćetna kiselina
U rastvor od 1,2 g (7,4 mmol) 5-(cijanmetil-tiofen-2-il)-acetonitrila u 5 ml
etanola i 5 ml vode uz mešanje je dodato 1,74 g (31,8 mmol) kalijum-hidroksida i rekaciona smeša je zagrevana na 100°C u toku 1 sat. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je zakiseljen hlorovodoničnom kiselinom i tri puta ekstrahovan etrom. Spojene organske faze
su osušene iznad magnezijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu dajući 1,3 g (88%) naslovnog jedinjenja u obliku smeđe kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 221 ([M+Na-H]-, 50), 199 ([M-H]", 45), 155 ([M-C02H]", 100).
c) ferc- Butil- estar ( TO- 1 -[[ 5-[ 2-[( TO- 2- ferc- butoksikarbonil- pirolidin- 1 - il]- 2- okso-
etil]- tiofen- 2- il]- acetil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 2,23 g (13 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 1,3 g (6,5 mmol) (5-karboksimetil-tiofen-2-il)-sirćetae kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (gradijent rastvarača: 0-10% MeOH/EtOAc), 2,6 g (79%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja.
MS m/e (%): 524 (M+NH4+, 90), 507 (M+H<+>, 10), 451 ([M+H-C4H8]<+>, 30), 395
([M+H-2C4H8]<+>, 100).
d) ( R)- l-[[ 5-[ 2-[ rRV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2- okso- etil]-tinf en- 2- il]- acetil]-piroliriin- 24carhoksilna kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 600 mg (1,18 mmol)terc-butil-estra (R)-1 -[[5-[2-[(R)-2-ferc-butoksikarborul-pirolidin-1 -il]-2-okso-etil]-tiofen-2-il]-acetil]-pkolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 100 mg (21%) naslovnog jedinjenja u obliku kristalne čvrste materije bež boje. MS m/e (%): 395 (M+H<+>, 100).
Prime r 77
rRVl-[ r2R. 5SV6-[ aiV2- Karboksi- pirolidin-l-il]- 2. 5- dimetoksi- 6-okso-heksarini1]- piinhdm-2-karboksilna kiselma
a) ( 3R, 6S)- 3, 6- Dimetoksi- cikloheksen
Literatura :J. Org. Chem.1988,53,5695. U rastvor od 0,70 g (3,1
mmol) paladijum-acetata, 16,9 g (156 mmol) benzohinona i 0,4 ml (6,2 mmol) metansulfonske kiseline u 200 ml metanola koji se meša pri sobnoj temperaturi pomoću pumpe sa špricem u toku 4 sata dodavan je rastvor od 5,95 ml (62 mmol) 1,3-cikloheksadiena u 5 ml metanola i mešanje je potom nastavljeno u toku dodatnih 16 sati. Reakciona smeša je ekstrahovana tri puta etrom i spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani vodom, 2 M vodenim rastvorom natrijum-hidroksida i zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida). Organske faze su osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Destilacija u cevi sa kuglama (kugekohr) (6 mbara, temperatura peći 120°C) dala je 5,42 g (61%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. 'H-NMR
d (250MHz, CDC13) 5,92 (2H, s), 3,70 (2H, t,J =5 Hz), 3,37 (6H, s), 1,90-1,65 (4H, m).
b) ( 2R,5 S)-2,5-Dimetoksi-heksan-dikiselina
Literatura:/. Am. Chem. Soc.1983,105,5688. U rastvor od 5,0 g (35,2 rrrmol) (3R,6S)-3,6-dimetoksi-cikloheksena u 120 ml acetona i 120 ml vode uz mešanje je dodato 37,6 g (176 mmol) natrijum-perjodata i 50 mg (0,24 mmol) mtenijum(ni)-hlorida i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Dodato je 5 ml izopropanola i mešanje je nastavljeno u toku 30 minuta, zatim je reakciona smeša filtrirana i filtrat koncentrovan u vakuumu do polovine zapremane. U porcijama je dodato 5 g natrijum-bikarbonata i smeša je tri puta ekstrahovana etilacetatom. Spojene organske faze su ispirane zasićenim rastvorom soli (natrijum-hlorida), osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu dajući 1,0 g (14%) naslovnog jedinjenja u obliku narandžastog ulja. MS m/e (%): 205 ([M-H]", 100).
c) Benzil- estar ( Ri- 1 -[( 2R. 5SV6-[ rRV2- benzi1oksikarhnni1- pirn1idin-1 -i1]-2r5-
dimetoksi- 6- okso- heksanoil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 1,51 g (6,2 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 643 mg (3,1 mmol) (2R,5S)-2,5-dimetoksi-heksan-dikiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (gradijent rastvarača: 10-100% EtOAc/heksan zatim 10% MeOH/EtOAc), 643 mg (36%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 581 (M+ET, 100).
d) CRVI -[( 2R■ 5SV6-[ fRV2- Karboksi- pirolidin-1 -i1]- 2. 5- dimetnksi- 6- olcso-
heksanQilj-pirQlidin-2-karboksilna kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 640 mg (1,10 mmol) benzil-estra (R)-l -[(2R^S)-6-[(R)-2-benziloksikarbonh-pholidin-l -U]-2,5-dimetoksi-6-okso-heksanoil]-piroUdin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 440 mg (100%) naslovnog jedinjenja u obliku žute čvrste materije. MS m/e (%): 399 ([M-H]", 100).
Primer 78
(R)-1-[(2S,5S)- ili -[r2R.5RV6-[ rRV2- Hidroksimetil- pirolidiri- l- i1]- 2. 5- dimetoksi- 6-
nksr>-heksanoil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a) n RS r4RSV4- Acetnksi- cik1oheks- 2- enil- estar sirćetne kiseline
Literatura:J. Org. Chem.1984,49,4619. U rastvor od 2,8 g (12,5 mmol)
paladijum-acetata, 27,2 g (267 mmol) litijum-acetata i 7,64 g (70,7 mmol) benzohinona u 200 ml sirćetne kiseline koji se meša pri sobnoj temperaturi dodato je 26,1 g (300 mmol) mangan-dioksida i rastvor od 23,8 g (250 mmol) 1,3-cikloheksadiena u 400 ml pentana i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati. Dvofazna reakciona smeša je razdvojena i faza sa sirćetnom kiselinom je dva puta ekstrahovana pentanom. Spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida), vodom i 2 M vodenim rastvorom natrijum-hidroksida, zatim su organske faze osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Prekristalizacija iz pentana dala je 16,1 g (33%) naslovnog jedinjenja u obliku beličaste kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 138 ([M-AcOH]<+>, 8), 96 ([M-AcOH-COCH2]<+>, 100), 43 (40).
b) (1RS, 4RS)-Cik tohe ks-2-en-l , 4- diol
Literatura:J. Org. Chem.1984,49,4619. U rastvor od 19,8 g (99,8
mmol) (lRS,4RS)-4-acetoksi-cikloheks-2-enil-estra sirćetne kiseline u 500 ml metanola uz mešanje dodato je 120 ml 2 M rastvora natrijum-hidroksida i reakciona smeša je refluksovana 15 minuta. Posle hlađenja na sobnu temperaturu,
reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu na 100 ml i zatim zasićena poluokruglim pločicama natrijum-hidroksida. Smeša je više puta ekstrahovana etilacetatom i spojene organske faze su osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu dajući 10,2 g (90%) naslovnog jedinjenja u obliku beličaste kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 113 ([M-H]<+>, 13), 96 ([M-H,Oj\ 36), 70 ([M-H2C=CHOH]<+>, 100).
c) ( 3RS , 6RS)- 3 r6- Dimetoksi- cikloheksen
Literatura:J. Org. Chem.1988,53,5695. U 14,3 g (328 mmol) natrijum-hidrida (55%-ne disperzije u ulju) uz mešanje na 0°C dodat je rastvor od 10,1 g (88,5 mmol) (lRS,4RS)-cikloheks-2-en-l,4-diola u 100 ml THF. Zatim je uz mešanje dodato 34 ml (546 mmol) metil-jodida i mešanje je nastavljeno u toku dodatnih 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta zasićenim rastvorom amonijum-hlorida i reakciona smeša je ekstrahovana etrom. Spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani zasićenim rastvorom amonijum-hlorida i zasićenim rastvorom soli (natrijum-hlorida), osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu dajući 11,5 g (91%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. 'H-NMR d (250 MHz, CDC13) 5,90 (2H, s), 3,82 (2H, širok t), 3,37 (6H, s), 2,10 (2H, m), 1,51 (2H, m).
d) r2RS T5RSV2. 5- Pimetoksi- heksan- dikiselina
U rastvor od 6,0 g (42,2 mmol) (3RS,6RS)-3,6-dimetoksi-cikloheksena u
140 ml acetona i 140 ml vode uz mešanje je dodato 50,5 g (236 mmol) natrijum-perjodata i 67 mg (0,32 mmol) mtenijum(IJJ)-hlorida i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Dodato je 10 ml izopropanola i mešanje je nastavljeno u toku 30 minuta, zatim je reakciona smeša fUtrirana i filtrat koncentrovan u vakuumu do polovine zapremine. U porcijama je dodato 5 g
natrijum-bikarbonata i smeša je tri puta ekstrahovana etrom. Vodena faza je zakiseljena 25%-nom hlorovodoničnom kiselinom i više puta ekstrahovana etilacetatom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu dajući 1,32 g (15%) naslovnog jedinjenja RO-64-5650/000 u obliku narandžastog ulja. Kontinualna ekstrakcija vodene faze u toku 48 sati dala je dodatnih 608 mg (7%) ovog produkta. MS m/e (%): 161 ([M-C02H]<+>, 20), 113 (58), 101 (69), 85 (50), 71 (100).
e) Benzil- estar ( RV1-[( 2S. 5SV- ili -[( 2R. 5R)- 6-[ rRV2- benziloksimetil- pirnlidin- 1-
il]- 2T5- dimetoksi- 6- okso- heksanoil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline i benzil-estar
( R')- 1-[( 2R. 5RV ili -[( 2S. 5SV6-[( RV2- benziloksimetil- pirolidin-1 -il]-2r5-dimetnksi-6- okso- heksanoil]- pirolidin-2-karboksi1ne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 1,67 g (6,9 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 250 mg (3,1 mmol) (2RS,5RS)-2,5-dimetoksi-heksan-dikiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (gradijent rastvarača: 50-100% EtOAc/heksan zatim 10% MeOH/EtOAc), 95 mg (13%) naslovnog jedinjenja (smeše 2 diastereomera) u obliku smeđeg ulja i 172 mg (24%) naslovnog jedinjenja (jednog odvojenog diastereomera) u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 581 (M+H<T>, 100).
f) fRVl-[( 2S. 5SV ili -[( 2R. 5RV6-[( RV2- Hidroksimetil- pirolidin-1 -i!]-2,5-
dimetoksi-6-okso-heksanoil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 160 mg (0,28 mmol) benzil-estra (R)-1-[(2R,5R)- ili -[(2S,5S)-6-[(R)-2-benziloksimetn-pkolidin-l-il]-2,5-dimetoksi-6-okso-heksanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 90 mg (82%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 399 ([M-H]", 100),
355 ([M-H-COj", 61).
Primer 79
(R1-1 -[(2R.5RV ili -[ r2S. 5SV6-[(R)-2-Hidroksimetil- pirolidin- 1 - il]-2.5-riimefnksi-6-
okso- heksanoi1]- piro1idin-2-karhoksi1na kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 95 mg (0,28 mmol) benzil-estra (R)-1-[(2S,5S)- ili -[(2R,5R)-6-[(R)-2-benziloksimetU-pirolidin-l-il]-2,5-dimetoksi-6-okso-heksanoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline dobiveno je 70 mg (100%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 399 ([M-H]", 100), 355 ([M-H-C02<]>\20).
Primer 80
( R)- l-[ 2. 5- Dibenzil- 6-[ fRV2- karboksi- piro1idin- 1- i1]- 6- oksn- heksanoi1]- pirn1idin-2-
karboksilna kiselina (smeša 3 diasterenmera)
a) Smeša dietil- estara ( EV( 2R. 5S')- i - f2RSf5SRV2. 5- dibenzi1-heks-3-en-dikispJiTie
U rastvor od 688 mg (3,44 mmol) dietil-estrafran^-2-buten-l,4-dikarboksilne kiseline u 35 ml THF koji se mesa pri sobnoj temperaturi dodato je 1,46 g (34,4 mmol) anhidrovanog litijum-hlorida i dobivena suspenzija je ohlađena na -78°C. Ukapavanjem je dodato 3,44 ml (6,88 mmol) 2 M rastvora LDA u THF i mešanje je nastavljeno u toku 45 rriinuta Zatim je dodato 0,82 ml (6,9 mmol) benzil-bromida i mešanje je nastavljeno 1 sat na -78°C i 10 minuta na 0°C. Reakcija je prekinuta na toj temperaturi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-jhlorida i smeša je tri puta ekstrahovana etrom. Spojene organske faze su ispirane zasićenim vođenim rastvorom soli (natrijum-hlorida), osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Fleš hromatografija (5%-ni EtOAc u heksanu) dala je 927 mg (71%) naslovnog jedinjenja u obliku Žutog ulja. MS m/e (%): 398 ([M+NH4]<+>, 100).
b) Smeša (E)-( 2RT5S)- i -( 2RSt5SR)- 2. 5- dibenzil- heks- 3- en-dikiseline
U rastvor od 200 mg (0,53 mmol) smeše dietil-estara (E)-(2R,5S)- i
(2RS,5SR)-2,5-dibenzil-heks-3-en-dikiseline u 5 ml THF uz mešanje dodato je 4,3 ml (4,3 mmol) 1 M rastvora natrijum-hidroksida. Posle mešanja u toku 68 sati na sobnoj temperaturi reakciona smeša je zakiseljena do pH 3 dodavanjem IM hlorovodonične kiseline i tri puta ekstrahovana etilacetatom. Spojene organske faze su sukcesivno ispirane vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida), osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Fleš hromatografija (50%-ni EtOAc u heksanu koji sadrži 1% AcOH) dala je 127 mg (74%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MSm/e(%): 342 ([M+NHJ<+>, 100).
c) Benzil-estar (E)-(R)-l-f2. 5- Dibenzil- 6-[( R)- 2- benziloksikarboni1- pirnlidin-1-i1]-6-
okso- heks- 3- enoil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline (smeša 3 diastereomera)
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 1,04 g (4,30 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 700 mg (2,16 mmol) smeše dietil-estara (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-dibenzil-heks-3-en-dikiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (5%-ni MeOH u EtOAc), 926 mg (61%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 716 ([M+NH4]<+>, 100), 699 (M+H<+>, 85).
d) nO-l42^-Dinenzil-6-[ fRV2- k^^
2- karboksilna kiselina ( smeša 3 diastereomera)
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 926 mg (1,33 mmol) benzil-estra (E)-(R)-l-[2,5-dibenzil-6-[(R)-2-benziloksikarbonil-pnolidin-l-il]-6-okso-heks-3-enoil]-pirolidm-2-karboksilne kiseline (smeše 3 diastereomera) dobiveno je 610 mg (89%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 519 ([M-H]", 100).
Primer 81
(R)-1 - [ 2. 5- Pibutil- 6- [( R)- 2- karboksi - pirolidin- 1 - il]- 6- okso- heksanoil]- pirolidin- 2-
karboksilna kiselina ( jedan od tri moguća diastereomera)
a) Smeša dietil- estara ( E)-( 2R. 5S)- i -( 2RS. 5SR)- 2. 5- dibutil- heks- 3- en- dikiseline
U rastvor od 2,0 g (9,99 mmol) dietil-estra *rarcs-2-buten-l,4-dikarboksilne
kiseline u 80 ml THF koji se meša pri sobnoj temperaturi dodato je 2,54 g (59,9 mmol) anhidrovanog litijum-hlorida i dobivena suspenzija je ohlađena na -78°C. Ukapavanjem je dodato 10,0 ml (20,0 mmol) 2 M rastvora LDA u THF i mešanje je nastavljeno u toku 45 minuta Zatim je dodato 2,2 ml (20,4 mmol) butil-bromida i mešanje je nastavljeno 15 minuta na -78°C, zatim 30 minuta na 0°C i potom 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i smeša je tri puta ekstrahovana etrom. Spojene organske faze sukcesivno su ispirane zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida), osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Sukcesivna fleš hromatografija (10%-ni EtOAc u heksanu za prvu kolonu; zatim gradijent: 10-100% toluena u cikloheksanu za drugu kolonu) dala je 509 mg
(16%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 330 ([M+NH4]\100).
b) Smeša (E)-(2R . 5S)- i - r2RS. 5SR)- 2. 5- dibutil- heks- 3- en- dikiseline
U rastvor od 435 mg (1,39 mmol) smeše dietil-estara (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2^-dibutU-heks-3-en-dikiseline u 10 ml THF uz mešanje je dodato 26 ml (26 mmol) 1 M rastvora natrijum-hidroksida. Posle mešanja u toku 72 sata na sobnoj temperaturi reakciona smeša je zakiseljena do pH 3 dodavanjem 1 M hlorovodonične kiseline i tri puta ekstrahovana etilacetatom. Spojene organske faze su sukcesivno ispirane vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida), osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu dajući 346 mg (97%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 255 ([M-H]", 60), 211 ([M-H-COJ-, 100).
c) Benzil- estar ( EV( RV 1 -[ 2. 5- dibutil- 6-[ rRV2- benziloksikarbonil- piTn1idin-1 -i1]-6-
okso- heks- 3- enoil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline ( smeša dva od tri moguća
diastereomera)
i b enzil- estar ( EVnRVl-[ 2. 5- dibutil- 6-[rRV2-benziloksikarbonil-pirolidin-1-i1]-6-
okso- heks- 3- enoil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline ( u principu jedan od tri moguća
diastereomera)
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 653 g (2,70 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 346 mg (1,35 mmol) smeše (E)-(2R,5S)- i -
(2RS,5SR)-2,5-dibutil-heks-3-en-dikiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (gradijent: 33-50%-ni EtOAc u heksanu), 148 mg (17%) naslovnog jedinjenja RO-64-3271/000 (smeše dva diastereomera) u obliku žutog ulja i 116 mg (14%)
naslovnog jedinjenja (jednog diastereomera) u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 648 ([M+NHJ<+>, 90), 631 (M+IT, 100).
d) (R)-l-[2,5-Dibutil-6-[(R)^
karboksilna kiselina ( jedan od tri moguća diastereomera)
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 140 mg (0,22 mmol) benzil-estra (E)-(R)-1 - [2,5-dibutil-6-[(R)-2-benziloksikarboml-pkoUdin-1 -il] -6-okso-heks-3-enoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline (u principu jedan od tri moguća diastereomera) dobiveno je 81 mg (81%) naslovnog jedinjenja RO-64-3273/000 (jednog diastereomera) u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 451 ([M-H]-, 100).
Primer 82
( RVl-[ 2. 5- Dibutil- 6-[(R)-2-karboksi^
karboksilna kiselina ( smeša dva od tri moguća diastereomera)
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 110 mg (0,22 mmol) benzil-estra (E)-(R)-l-[2,5-dibutil-6-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-l-il]-6-okso-heks-3-enoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline (smeše dva od tri moguća diastereomera) dobiveno je 69 mg (88%) naslovnog jedinjenja (dva diastereomera) u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 451 ([M-H]\ 100).
Primer 83
(R)-1-[2-5-Diizopropil-6-[(RV2-ka^
2-karb oksibia kiselina (smeša tri diastereomera)
a) Smeša dietil- estara rEW2Rr5SV i - f2RSr5SRV2. 5- diizopropil- heks- 3- en-dikiseline
U rastvor od 5,0 g (25,0 mmol) dietil-estra *rans-2-buten-l,4-dikarboksilne kiseline u 120 ml THF koji se mesa dodato je 6,35 g (150 mmol) anhidrovanog litijum-hlorida i dobivena suspenzija je ohlađena na -78°C. Ukapavanjem je dodato 25,0 ml (50,0 mmol) 2 M rastvora LDA u THF i mešanje je nastavljeno u toku 45 minuta Zatim je dodato 4,7 ml (50 mmol) izopropil-bromida i mešanje je nastavljeno 15 minuta na -78°C, zatim 4 sata na 0°C i potom 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i smeša je tri puta ekstrahovana etrom. Spojene organske faze sukcesivno su ispirane zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida), osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Sukcesivna fleš hromatografija (20%-ni EtOAc u heksanu za prvu kolonu; 5%-ni EtOAc u heksanu za drugu kolonu; 10%-ni EtOAc u heksanu za treću kolonu) dala je 259 mg (4%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 302 ([M+NH4]<+>, 100).
b) Smeša ( E)-( 2Rt5SV i -( 2RST5SR)- 2t5- diizopropil- heks- 3- en- dikiseline
U rastvor od 108 mg (0,38 mmol) smeše dietil-estara (E)-(2R,5S)- i
-(2RS,5SR)-2,5-duzopropil-heks-3-en-dikiseline u 5 ml THF uz mešanje dodato je 10 ml (10 mmol) 1 M rastvora natrijum-hidroksida. Posle mešanja u toku 96 sati na sobnoj temperaturi reakciona smeša je zakiseljena do pH 3 dodavanjem 1 M hlorovodonične kiseline i tri puta ekstrahovana etilacetatom. Spojene organske faze su sukcesivno ispirane vodom i zasićenim vodemm rastvorom soli (natrijum-hlorida), osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu dajući 70 mg (81%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 227 ([M-H]", 100). c) RenTil- estar ( EWRyi-[ 2J- diizopropil- 6-[^ il]- 6- okso- heks- 3- enoil]- pirolidin- 2- karhoksi1ne kiseline (smeš a tri diastereomera) Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 114 mg (0,47 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 54 mg (0,24 mmol) smeše (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-diizopropU-heks-3-en-dikiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (gradijent: 33-50%-ni EtOAc u heksanu), 15 mg (11%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 620 ([M+NH4]<+>, 100).
d) ( R)- l-[ 2. 5- Diizopropil- 6-[( R)- 2- karboksi- pirolidin- l- il]- 6- okso- heksanoil]-pirolidin- 2- karboksilna kiselina ( smeša tri diastereomera)
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 41 mg (0,07 mmol) benzil-estra (E)-(R)-1 - [2,5-diizopropil-6-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-1 -il]-6-okso-heks-3-enoil]-phohdin-2-karboksilne kiseline (smeše tri diastereomera) dobiveno je 28 mg (100%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 423 ([M-H]', 100).
Primer 84
( R)- l-[ 5-[( R)- 2- K^ boksi- pirolidin- l- karbonil]- 7- metoksi- 2- r2- metoksietil)-heptanoil]-pirQlidin-2-karboksilna kiselina (smeša tri diastereomera)
a) Smeša dietil- estara ( EW2R. 5S)- i - C2RS. 5SR)- 2. 5- bis- r2- metoksi- etin- heks- 3- en-dikiseline
U rastvor od 5,0 g (25,0 mrnol) dietil-estra žrans-2-buten-l,4-dikarboksilhe kiseline u 125 ml THF koji se meša dodato je 6,35 g (150 mmol) anhidrovanog htijum-hlorida i dobivena suspenzija je ohlađena na -78°C. Ukapavanjem je dodato 25,0 ml (50,0 mmol) 2 M rastvora LDA u THF i mešanje je nastavljeno u toku 45 minuta Zatim je dodato 7,4 ml (78,7 mmol) 2-metoksietil-brornida i mešanje je nastavljeno 15 minuta na -78°C, zatim 1 sat na 0°C i potom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i smeša je tri puta ekstrahovana etrom. Spojene organske faze sukcesivno su ispirane zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida, vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida), osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Fleš hromatografija (50%-ni toluen u EtOAc) dala je 1,29 g (16%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 334 ([M+NH4]<+>, 100).
b) Smeša ( EH2R. 5SV i - r2RS. 5SRV2. 5- bis-( 2- metoksi- etin- heks- 3- en- dikise. line
U rastvor od 1,29 g (4,08 mmol) smeše dietil-estara (E)-(2R,5S)- i -(2RS,5SR)-2,5-bis-(2-metoksi-etil)-heks-3-en-dikiseline u 10 ml THF uz mešanje dodato je 33 ml (33 mmol) 1 M rastvora natrijum-hidroksida. Posle mešanja u toku 18 sati na sobnoj temperaturi reakciona smeša je zakiseljena do pH 3 dodavanjem 1 M hlorovodonične kiseline i tri puta ekstrahovana etilacetatom. Spojene organske faze su sukcesivno ispirane vodom i zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida), osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu dajući 894 mg (84%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 259 ([M-H]\ 100).
c) Benzil- estar CE)-( R)- l-[ 5-[(' R)- 2- benziloksikarbonil- pirolidin- 1- karhonil]- 7-
metoksi- 2-(' 2- metoksi- etil')- heptanoil]- pirolidin- 2- karbnksilne kiseline (smeša tri
diastereomera)
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 1,86 g (7,69 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 894 mg (3,84 mmol) smeše (E)-(2R,5S)- i -
(2RS,5SR)- 2,5-bis-(2-metoksi-etil)-heks-3-en-dikiseline dobiveno je, posle sukcesivne fleš hromatografije (gradijent: 50-100%-ni EtOAc u heksanu zatim 10%-ni MeOH u EtOAc za pvu kolonu; 20%-ni toluen u EtOAc za drugu kolonu; 20%-ni toluen u EtOAc za treću kolonu; gradijent: 25-20%-ni toluen u EtOAc za četvrtu kolonu), 146 mg (7%) naslovnog jedinjenja u obliku svetio žutog ulja. MS m/e (%): 652 ([M+NH4]<+>, 50), 635 (M+H<+>, 100).
d) rRVl-[ 5-[ rRV2- Karboksi- pirolidin- l- karbonil]- 7- metoksi- 2- f2- rnetoksi- etilV
heptanoil]- pirolidin- 2- karboksi1na kiselina ( smeša tri diastereomera)
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 146 mg (0,23 mmol) benzil-estra (E)-(R)-1 - [5- [(R)-2-benziloksik^bonil-pholidin-1 -karbonil]-7-metoksi-2-(2-metoksi-etil)-heptanoil]-pirohdin-2-karboksilne kiseline (smeše tri diastereomera) dobiveno je 92 mg (88%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 455 ([M-H]\ 100).
Primer 85
( R)- 1 -[ 2-[ 4-[ 2-[ rRV2- Karboksi- pirolidin- l - il]- l - metil- 2- okso- etil]-feni1]-propinni1]-pirolidin-2-kaTh oksilna kiselina ( smeša tri diastereomera)
a) Benzil- estar (4-ben7.i1nksikarhoni1meti1-feni1)-sirćetoe kiseline
U suspenziju od 10,0 g (51,5 mmol) benzen-l,4-disirćetne kiseline, 0,94 g
(7,73 mmol) 4-dimetilainmopMdina i 5,33 ml (51,5 mmol) benzilalkohola u 150
ml dihlormetana uz mešanje je na 0°C dodato 11,85 g (61,8 mmol) N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimida i mešanje je nastavljeno pri 0°C u toku 2 sata a zatim na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reakciona smeša je zatim sukcesivno ispirana 1 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i najzad zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida) i vodene faze su nazad ekstrahovane dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (50%-ni EtOAc u heksanu) je zatim dala naslovno jedinjenje u obliku svetložutog ulja koje je iskristalisalo pri stajanju. MS m/e (%): 374 (M\ 10), 283 ([M-J3n]+, 16), 239 ([M-Bn-C02]<+>, 18), 91 (J3n+, 100).
b) Smeša benzil- estara ( RV2-[ 4-[( SV i ( RSV2-[4-[( RSVl- benzi1r>ksikarboni1-etil]-fenil]-propionske kiseline
U rastvor od 2,0 g (5,3 mmol) benzil-estra (4-benziloksikarbonilmetil-fenil)-sirćetne kiseline u 80 ml THF koji se meša dodato je 1,35 g (32 mmol) anhidrovanog litijum-hlorida i dobivena suspenzija je ohlađena na -78°C. Ukapavanjem je dodato 10,7 ml (21,4 mmol) 2 M rastvora LDA u THF i mešanje je nastavljeno u toku 45 minuta Zatim je dodato 1,33 ml (21,3 mmol) metil-jodida i mešanje je nastavljeno 15 minuta na -78°C, zatim 20 minuta na 0°C. Reakcija je prekinuta pri toj temperaturi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum-hlorida i smeša je tri puta ekstrahovana etrom. Spojene organske faze su osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu. Fleš hromatografija (EtOAc) dala je 2,1 g (100%) naslovnog jedinjenja u obliku smeđeg ulja. MS m/e (%): 420 ([M+NH4]\100).
c) S meša ( R)- 2-[ 4-[( S)- i (RS)- 2-[ 4-[(RS)-l-karbQksi- etil]-fenil]- propionske
idseJirie
Rastvor od 230 mg (0,57 mmol) smeše benzil-estara (R)-2-[4-[(S)- i (RS)-2-[4-[(RS)-l-benziloksikarbonil-etil]-fenil]-propionske kiseline u 20 ml etanola mešan je sa 5 tež. % 10%-nog paladijuma na uglju pod pritiskom od 1 atm vodonika u toku 16 sati pri sobnoj temperaturi. Posle filtriranja da se udalji katalizator, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući 70 mg (55%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 222 (M<+>, 23), 177 ([M-C02H]\ 100), 131.
d) Benzil- estar ( RV1-[ 2-[ 4-[ 2-[ fRV2- beuziloksikarbonil- pirolidin- l- il]- 1 - metil- 2-
okso-eti1]-feni1]- propionil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline fsmeše tri
diastereomera)
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 370 mg (1,53 mmol)
hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 170 mg (0,77 mmol) smeše (R)-2-[4-[(S)- i (RS)-2-[4-[(RS)-l-karboksi-etil]-fenil]-propionske kiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 170 mg (38%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 614 (M+NH/, 100), 597 (M+f<T>, 60).
e) flO-1 -[2-[ 4-[ 2-[ rRV2- Karboksi- pirolidin- 1 - il]- l- metil- 2- okso- etil]-fenil]-propionilj- pirolidin- 2- karbo ksilna kiselina (" smeša tri diastereomerai
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 170 mg (0,29 mmol) benzil-estra (R)-1 - [2- [4- [2- [(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-l -il] -1 -metil-2-okso-etil] -
fenil]-propionil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline (smeše tri diastereomera) dobiveno je 50 mg (42%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 415 ([M-H]", 100).
Primer 86
(2F.4F>fR)-1-[ 6-[ fR)- 2- Ka^
dienoil]- piro1idin- 2- karboksilna kiselina
a) Benzil- estar f2E. 4EV( R)- l-[ 6-[ rR')- 2- benziloksikarbonil- pirolidin- 1 - il]- 2. 5-
dimeti1- 6- okso- heksa- 2. 4- dienoil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U suspenziju od 0,91 g (5,32 mmol) 2,5-dimetil-heks-2,4-dien-l,6-dikiseline u 80 ml dihlormetana koja sadrži dve kapi piridina ukapavanjem uz mešanje na sobnoj temperaturi dodato je 0,77 ml (10,6 mmol) tionil-hlorida i reakciona smeša je zatim zagrevana na 50° C u toku 2 sata. Dobiveni rastvor je ohlađen na 0°C i ukapavanjem na 0°C dodat u rastvor od 2,57 g (10,6 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 3,0 ml (21,5 mmol) trietilamina u 50 ml dihlormetana. Mešanje je nastavljeno u toku 2 sata na 0°C i zatim 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sukcesivno ispirana 1 M hlorovodoničnom kiselinom i vodom i vodene faze su nazad ekstrahovane dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (EtOAc) je zatim dala 2,79 g (96%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 562 (M+NH4<+>, 100), 545 (M+H<+>, 5).
b) r2E r4E' >-( :RV1-[ 6-[ fRV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2f5- dimeti1- 6- okso-heksa-2T4-
dienni1]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 1,14 g (2,09 mmol) benzil-estra (2E,4E)-(R)-l-[6-[(R)-2-benznoksikarb^ heksa-2,4-dienoil]-pkolidm-2-karboksilne kiseline i radeći sa dioksanom kao rastvaračem dobiveno je 127 mg (16%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije. MS m/e (%): 365 (M+H\ 100).
Primer 87
rRVl-[6-[ mV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 2^- dimetil- 6- okso- heksanoil]- pirolidin- 2-
karboksilna kiselina (smeša tri diastereomera)
Rastvor od 593 mg (1,09 mmol) benzil-estra (2E,4E)-(R)-l-[6-[(R)-2-tenziloksikarbonil-pirolidm-l-il]-2,5-dimeitl-6-okso-heksa-2,4-dienoil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 15 ml dioksana mešan je sa 25 mg (0,11 mmol) platina(IV)-oksida pod pritiskom od 1 atm vodonika u toku 72 sata pri sobnoj temperaturi. Posle filtriranja da se udalji katalizator, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i tri puta azeotropno destilovana sa hloroformom na rotacionom vakuum uparivaču da se uklone poslednji tragovi dioksana, zatim trljana u etru dajući 400 mg (100%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 369 (M+H<+>, 100).
Primer 88
Smeša ( R)- 1-[( 3R. 4R)- i -[( 3S. 4SV3. 4- dihidroksi- 6-[(R)-24carhoksi-pirn1iriin-1-il]-6-okso-heksanoil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
a) Benzil- estar (R)- 1-[ 6-[( R)- 2- benziloksikarbonil- pirolidin- l- karbonil]- piridin- 2-
karhoni1]- pirnlidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 5,0 g (20,6 mmol) hidro-hloriđa benzil-estra D-prolina i 1,5 g (10,3 mmol) *r<ms-3-heksen-dikiseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (EtOAc), 3,15 g (59%) naslovnog jedinjenja u obliku svetložutog ulja. MS m/e (%): 536 (M+NH4<+>, 100), 519 (M+rT, 80).
b) Smeša benzil- estara ( RV- 1-[( 3R. 4R>- i -[ r3S. 4SV[ 6-[( RV2- benzi1nksikarboTii1-
pirnlidin- 1- il]- 3. 4- dihidroksi- 6- okso- heksanoil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 3,13 g (6,04 mmol) benzil-estra (R)-l-[6-[(R)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-1 -karbonil]-piridm-2-karboml]-phohdin-2-karboksilne kiseline u 10 ml acetona i 10 ml vode uz mešanje je dodato 980 mg (725 mmol) 4-metil-morfolin-4-oksida i 0,6 ml 2,5%-nog rastvora osmijum-tetroksida u terc-butanolu i mešanje je nastavljeno u toku 72 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je na 0°C dodato 50 ml 38%-nog rastvora natrijum-hidrogensulfita i mešanje je nastavljeno u toku daljih 15 minuta. Reakciona smeša je zatim fUtrirana i tri puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida), osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu dajući 3,34 g (100%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 575 (M+Na<+>, 35), 570 (M+NH4+, 55), 553 (M+H<+>, 100).
c) Smeša (R)-1-[( 3R. 4RV i -[( 3S. 4S>- 3. 4- dihidrokSi- 6-[ rRV2- karbokSi- pirnlidin- 1-
il]- 6- okso- heksanoil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 506 mg (0,92 mmol) smeše benzil-estara (R)-1-[(3R,4R)- i -[(3S,4S)-6-[(R)-2-beriziloksikarbonil-pirolidin-l-il]-3,4-diMdroksi-6-okso-heksanoil]-pholidin-2-karboksilne kiseline dobiven je 341 mg (100%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije. MS m/e (%): 395 (M+NH4\55), 373 (M+H<+>, 100).
Primer 89
re)-fR)-1-[6-[(TO-2-Karboksi- pM
karboksilna kiselina
a) terc-Butil- estar ( E)-( R)- 1 -[ 6-[( T<V2- ferc- butoksikarbonil-piro1idiTi-1 -il]- 6- oksn-
heks-3-enoil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka A polazeći od 1,5 g (8,76 mmol) rerc-butil-estra D-prolina i 630 mg (4,37 mmol) črans-3-heksen-diMseline dobiveno je, posle fleš hromatografije (10%-ni EtOH u EtOAc), 1,59 g (77%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 568 (M+NH4\ 35), 451 (M+H<+>, 100), 395 ([M+H-CjHj*, 32), 339 ([M+H-2C3H8]<+>, 40).
b) reynO-1-[ 6-[( RV2- Karboksi^^
karboksilna kiselina
U rastvor od 600 mg (1,33 mmol) rerc-butil-estra(E)-(R)-l-[6-[(R)-2-ferc-
butoksikarboml-pholidm-l-il]-6-okso-heks-3-enoil]-pholidin-2-karboksilne kiseline u 15 ml dihlormetana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodato je 4,4 ml (57,8 mmol) trifluorskćetne kiseline i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Koncentrovanje u vakuumu i tri puta ponovljena azeotropna destilacija sa hloroformom na rotacionom vakuum uparivaču dali su 402 mg (90%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. MS m/e (%): 339 (M+H<+>, 100).
Primer90
(RV1-[3-[[3-[(RV2-Karboksi-pirolimn-^^
propioml]- pirolidin- 2- karboksiIna kiselina
a) Benzil-estar (R)-1-Akirloil- pirolidin- 2- karhoksime kiseline
U rastvor od 390 mg (1,6 mmol) hidrohloriđa benzil-estra D-prolina i 0,47
ml (3,4 mmol) trietilamina u 20 ml dihlormetana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodato je 0,2 ml (2,4 mmol) akriloil-hlorida i mešanje je nastavljeno u toku 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sukcesivno ispirana vodom, 1 M hlorovodoničnom kiselinom i još jedanput vodom, a potom su vodene faze nazad ekstrahovane dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu dajući 420 mg (100%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 259 (M\ 25), 124
(100), 91 (25), 70 (21).
b) Benzil- estar ( RV1 -[ 3-[[ 3-[ Ol)- 2- benziloksikarbonil- pirolidin- l - il]- 3- okso-propil]-propil- amino]- propionil]- pirolidin- 2- karhoksilne kiseline
Rastvor od 400 mg (1,5 mmol) benzil-estra (R)-l-aJmloil-pirolidin-2-karboksilne kiseline i 63 ml (0,75 mmol) propilamina u 5 ml acetonitrila mešan je 16 sati na sobnoj temperaturi, zatim 6 sati na 45°C i najzad 16 sati na 80°C. Koncentrovanje u vakuumu i fleš hromatografija (20%-ni H,0 u acetonu) dali su 84 mg (19%) naslovnog jedinjenja u obliku bledo žutog ulja. MS m/e (%): 578 (M+H<+>, 100).
c) fRV1-[ 3-[[ 3-[( Tiy2- Kaj^
propinni1]-pir olidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 84 mg (0,15 mmol) benzil-estra (R)-l-[3-[[3-[(T<)-2-benziloksikarbonil-pirolidin-1 -il]-3-okso-propil]-propil-ammo]-propionil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 5 ml etanola mešan je sa 10 mg 10%-nog paladijuma na uglju pod pritiskom od 1 atm vodonika u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle filtriranja da se ukloni katalizator, koncentrovanje u vakuumu dalo je 58 mg (100%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije. MS m/e (%): 398 (M+H<+>, 100).
Primer 91
rRV1-[ 3-[[ 3-[( RV2- Karboksi-pirn1idi n- l- i1j- 3- okso- propil]-ciklopropilmetil-amino]-propionil] - pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a) Benzil-estar (' RVl-[ 3-[[ 3-[ rRV2- benzi1oksikarboni1- pirolidin- 1- il]- 3- nkso- propil]-ciklopropilmetil- amino]- propionil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Rastvor od 444 mg (1,71 mmol) benzil-estra (R)-l-atariloil-pirolidin-2-karboksilne kiseline i 74 ml (0,85 mmol) ciklopropilmetilamina u 5 ml acetonitrila mešan je 1 sat na sobnoj temperaturi, zatim 16 sati na 80°C. Koncentrovanje u vakuumu i fleš hromatografija (gradijent: 0-100% MeOH u EtOAc) dali su 220 mg (44%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 590 (M+H\ 100).
b) CRV1-[ 3-[[ 3-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 3- okso- propil3- ciklopropilmeti1-amino]-pro pionilj- pirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 220 mg (0,37 mmol) benzil-estra (R)-l-[3-[[3-[(R)-2-benziloksikarboml-pirolidm-1 ^ pirolidin-2-karboksilne kiseline u 20 ml izopropanola mešan je sa 10 mg 10%-nog paladijuma na uglju pod pritiskom od 1 atm vodonika u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle filtriranja da se ukloni katalizator, koncentrovanje u vakuumu dalo je 153 mg (100%) naslovnog jedinjenja u obliku žute čvrste materije. MS m/e (%): 408 ([M-H]\ 100).
Primer 92
( RV1-[ 3-[( 3. 4- Dimetoksi- benzilV[ 3^^
amino]- propionil]- pirolidin- 2- karboksi1na kiselina- trifluoracetat ( 1:1)
a) terc- Butil- estar ( R)- l- Akirloil- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor od 5,0 g (292 mmol) rerc-butil-estra D-prolina i 4,5 ml (32,1
mmol) trietilamina u 180 ml dihlormetana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodato je 3,6 ml (43,8 mmol) akriloil-hlorida i mešanje je nastavljeno u toku 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sukcesivno ispirana vodom, zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida, još jedanput vodom i zatim zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida) a potom su vodene faze nazad ekstrahovane dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu dajući 6,6 g (100%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 243 (M+NH4<+>, 33), 226 (M+H<+>, 100).
b)tere- Butil- estarfR)- l -^-[^-[ n^ Vl- terr- hiitnksikaTrjonil- pirolidm- l - il j-3-oksr>-
propil]-( 3r4- dimetnksi- benzil)- arninn]- propionil]- pirolidin- kiseline
Rastvor od 1,0 g (4,44 mmol) terc-butil-estra (R)-l-akriloil-pirolidin-2-karboksilne kiseline i 0,33 ml (222 mmol) veratrilamina u 25 ml acetonitrila mešan je 16 sati na 80°C. Koncentrovanje u vakuumu i fleš hromatografija (gradijent: 0-10% MeOH u EtOAc) dah su 150 mg (10%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja. MS m/e (%): 618 (M+H<+>, 100).
c) R)- l-[ 3-[( 3r4- Dimetoksi- b^^
amino]-prnpionil]- piro1idin- 2- karboksilna kiselina- trifluoracetat 0:1)
U rastvor od 150 mg (024 mmol) terc-butil-estra (R)-l-[3-[[3-[(R)-2-ferc-butoksikarbonil-pholidm-l-il]-3-okso-propil]-(3,4-dimetoksi-benzil)-amino]-propionil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 5 ml dihlormetana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodat je 1,0 ml trifluorsirćetne kiseline i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Koncentrovanje u vakuumu i tri puta ponovljena azeotropna destilacija sa hloroformom na rotacionom vakuum uparivaču dali su, posle triturisanja (trljanja) u etra, 130 mg (87%) naslovnog jedinjenja u obliku žute kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 506 (M+H\ 100).
Prime r 93
rRVl-[ 3-[[ 3-[( RV2- Karhoksi- pirolidin- l- il3- 3- okso- propilj-( 2- metoksi- etilVamino]-prnpionil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina- tirfluoracetat ( 1:1)
a) terc- Rutil- estar TR)- 1 -[ 3-[[ 3-[ rR)- 2- ferc- butoksikarbonil- pirolidm- 1 - il]- 3- oksn-
prnpi1]-( 2- metoksi- etil)- amino]- propionil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Rastvor od 1,0 g (4,44 mmol)Jerc-butil-estra (R)-l-alailoil-pirolidiri-2-karboksilne kiseline i 0,19 ml (2,22 mmol) 2-metoksietnamina u 25 ml acetonitrila mešan je 16 sati na 80°C. Koncentrovanje u vakuumu i fleš hromatografija (gradijent: 0-10% MeOH u EtOAc) dali su 300 mg (23%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja. MS m/e (%): 526 (M+ET, 100).
b) ( R)- 1 -[ 3-[[ 3-[( RV2- Karboksi- pirolidin- l- il]- 3- okso- propil]-r2-metnksi-eti1 V
amino]-propionil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina-trifluoracetat (1:1)
U rastvor od 150 mg (0,29 mmol) /erc-butil-estra (R)-l-[3-[[3-[(R)-2-rerc-butoksikarbonil-pirolidin-l-il]-3-okso-propil]-(2-metoksi-etil)-arnino]-propionil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 5 ml dihlormetana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodat je 1,0 ml trifluorsirćetne kiseline i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Koncentrovanje u vakuumu i tri puta ponovljena azeotropna destilacija sa hloroformom na rotacionom vakuum uparivaču dali su, posle ponovljenog suspendovanja u vodi i naredne liofilizacije, 100 mg (67%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 436 (M+Na<+>, 35), 414 (M+H<+>, 100).
Primer 94
fRVl-[ 3-[ Benzil-[ 3-[( TlV2- karboksi- pholidin- l- il]- 3- okso- propi1j- amino]-propionil]- pirolidin-2-karhoksilna kiselina-trifluoracetat (1:1)
a) feroButil- estar( RVI -[ 3-[ benzil-[ 3-[( R)- 2- ferc- butoksikarbonil- pirolidin-1 -il]-3-
okso-propil]- amino]- propionil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Rastvor od 1,0 g (4,44 mmol) terc-butil-estra (R)-l -akriloil-pirolidin-2-karboksilne kiseline i 0,24 ml (2,22 mmol) benzilamina u 25 ml acetonitrila mešan je 16 sati na 80°C. Koncentrovanje u vakuumu i fleš hromatografija (gradijent: 0-10% MeOH u EtOAc) dali su 470 mg (34%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 558 (M+H<+>, 100).
b) (RV1-[ 3-[ Benzil-[ 3-[( RV2- karboksi- pirolidin- l- il]- 3- okso- propil]- amino]-propionil]- pirolidin- 2- karboksilna kiselina- trifluoracetat ( 1:1)
U rastvor od 200 mg (0,36 mmol) terc-butil-estra (R)-l-[3-[benzil-[3-[(R)-2-^rc-butoksikarbonil-phohdm-l-il]-3-okso-propil]-amino]-propioml]-pholidm-2-karboksilne kiseline u 5 ml dihlormetana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodat je 1,0 ml trifluorsirćetne kiseline i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Koncentrovanje u vakuumu i tri puta ponovljena azeotropna destilacija sa hloroformom na rotacionom vakuum uparivaču dali su, posle triturisanja (trljanja) u etru, 160 mg (80%) naslovnog jedinjenja u obliku žute kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 468 (M+Na<+>, 30), 446 (M+H<+>, 100).
Primer 95
rR Vl-[ 3-[ 3-[(^)- 2- Karboksi- pholidin- l- ilj- 3- okso- propilamino]- propionil]-pirolidin-2- karboksilna kiselina-trifluoracetat (1:1)
a) ferc- Butil- estar ( RV- l -[ 3-[[ 3-[( R)- 2- rgrc- butoksikarbonil-pirolidin-l -il]- 3- okso-
propi1]-( 4- trifluormetil- benzil)- amino]- propionilj- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Rastvor od 1,0 g (4,44 mrriol) terc-butil-estra (R)-l-akriloil-pkolidin-2-karboksilne kiseline i 0,32 ml (2,22 mmol) para-trifluometilbenzilarnina u 25 ml acetonitrila mešan je 16 sati na 80°C. Koncentrovanje u vakuumu i fleš hromatografija (gradijent: 0-10% MeOH u EtOAc) dali su 480 mg (31%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja. MS m/e (%): 626 (M+H<+>, 100).
b) ferc- Butil- estar ( RVl-[ 3-[ 3-[( RV2- rerc- butoksikarbonil- pirolidin- 1- il]- 3- nkso-
propilamino]- propionil]- pirolidin- 2- karboksi1rie kiseline
i ferc- Butil- estar fRVl-[ 3-[[ 3-[ fR)- 2- ferc- butoksikarbonil- pirolidin- 1-il]-3-nksn-
propil]- etil- amino3- propionil]- pirolidin- 2- karboksilne kiseline
Rastvor od 290 mg (0,46 mmol) terc-butil-estra(R)-l-[3-[[3-[(R)-2-fm>
butoksikarbonil-pkohuln-l-il]-3-okso-propil]-(4-trifluormetU-benzil)-ammo]
propionil]-pkolidin-2-karboksilne kiseline u 50 ml etanola mešan je sa 30 mg 10%-nog paladijuma na uglju pod pritiskom od 1 atm vodonika u toku 72 sata na sobnoj temperaturi. Posle filtriranja da se ukloni katalizator, koncenkovanje u vakuumu i fleš hromatografija (gradijent: 0-100% MeOH u EtOAc koji sadrži 1% EtjN) dali su 36 mg (17%) naslovnog jedinjenjaferc-butil-estra (R)-l-[3-[3-[(R)-2-rerc-butoksikarboml-pkolidin-l-il]-3-okso-propilammo]-propioml]-pkolidin-2-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 468 (M+H<+>, 100). Dalja fleš hromatografija manje polarnih frakcija (gradijent: 0-20% MeOH u EtOAc koji sadrži 1% EtjN) dala je 87 mg (38%) nuzprodukta (sporednog produkta) rerc-butil-estra (R)-l-[3-[[3-[(R)-2-terc-butoksikarbonil-pkolidin-l -il]-3-okso-propil]-etil-arnino]-<p>ro<p>ionil]-<p>kolidin-2-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 496 (M+H<+>, 100).
c) nO-1-[3-[3-[fR)-2-Karboksi-piro1iriin-1-il]-3^^
pirolidin-2-karhoksilna kiselina-trifluoracetat (1:1)
U rastvor od 33 mg (0,07 mmol) terc-butil-estra (R)-l-[3-[3-[(R)-2-ferc-butoksikarbonil-pirolidin-1 -il] -3 -okso-propilamino] -propionil] -pirolidin-2-karboksilne kiseline u 5 ml dihlormetana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodat je 1,0 ml trifluorsirćetne kiseline i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Koncentrovanje u vakuumu i tri puta ponovljena azeotropna destilacija sa hloroformom na rotacionom vakuum uparivaču dali su, posle ponovljene suspenzije u vodi i naredne liofilizacije, 19 mg (76%) naslovnog jedinjenja u obliku žute staklaste čvrste materije. MS m/e (%): 354 ([M-H]-, 100).
Primer 96
( R) - 1 - [ 3-[Etil - [ 3 - [ rR)- 2- karboksi- pirolidin- l - il]-3-okso-propil]- amino] - propioni 1 ] -
pirolidin- 2- karboksilna kiselina- trifluoracetat H:l)
U rastvor od 85 mg (0,17 mmol)ferc-butil-estra (R)-l-[3-[[3-[(R)-2-terc-butoksikarboml-pkolidm-1-il]-3-okso-prop karboksilne kiseline u 5 ml dihlormetana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodat je 1,0 ml trifluorsirćetne kiseline i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Koncentrovanje u vakuumu i tri puta ponovljena azeotropna destilacija sa hloroformom na rotacionom vakuum uparivaču dah su, posle ponovljene suspenzije u vodi i naredne liofilizacije, 63 mg (97%) naslovnog jedinjenja u obliku žute kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 442 ([M+OAc]-, 35). 382 ([M-H]", 100).
Primer 97
(' R)- l-[ 3-[[3-[( R)- 2- KarbQksi- pkQlidm- l- i1]- 3- Qkso- propil]- r4- ri
amirin]- propinriil]- pirolidin- 2- karboksilria kiselina- trifluoracetat ( 1:1)
U rastvor od 200 mg (0,32 mmol) terc-butil-estra (R)-l-[3-[[3-[(R)-2-terc-butoksikarbonil-pirolidm-l-il]-3-okso-propil]-(4-trifluormetU
propionil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 5 ml dihlormetana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodat je 1,0 ml trifluorsirćetne kiseline i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na sobnoj temr^raturi. Koncentrovanje u vakuumu i tri puta ponovljena azeotropna destilacija sa hloroformom na rotacionom vakuum uparivaču dali su, posle triturisanja (trljanja) u etru, 150 mg (75%) naslovnog jedinjenja u obliku žute kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 536 (M+Na<+>, 20), 514 (M+H<+>, 100).
Primer 98
Smeša ( RV1-[ 6-[ fSV- i rRSVl-[ 6-[( RSV2- karboksi- pirolidin- l- il]-6-nksn-
heksanr) i1]- piro1idin- 2- karboksilne kiseline
a) Benzil- estar l- H- pirol- 2- karboksilne kiseline
Literatura:/. Org. Chem.1979,44,975. U rastvor od 5,0 g (45,0 mmol)
pirol-2-karboksilne kiseline i 31,3 ml (225 mmol) trietilamina u 100 ml DMF ukapavanjem uz mešanje dodato je 26 ml (225 mmol) benzil-bromida i mešanje je nastavljeno u toku 72 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je ponovo suspendovan u dihlormetanu i
ispiran dva puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i dva puta vodom i vodene faze su nazad ekstrahovane dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (25% EtOAc u heksanu) je dala 8,23 g (90%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 201 (M<+>, 33), 94 ([M-OBn]<+>, 22), 91 (Bn<+>, 100).
b) Benzil-estar 1-[ 6-(2-benziloksikarboni1-piro1-l-il)-6-okso-heks anoil3-lH-pirol- 2-
karboksilne kiseline
U rastvor od 1,0 g (4,97 mmol) benzil-estra lH-pirol-2-karboksilne kiseline, 0,06 g (0,50 mmol) 4-dimetilaminopiridina i 0,82 ml (5,47 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena u 40 ml dihlormetana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodato je 0,36 ml (2,49 mmol) adipoil-hlorida i mešanje je nastavljeno u toku 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sukcesivno ispirana sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i najzad zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida) i vodene faze su nazad ekstrahovane dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (25% EtOAc u heksanu) je dala 450 mg (35%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 530 (M+NH4<+>, 100).
c) Smeša ( RVl-[ 6-[ fSV i rRSVl-[ 6-[( RSV2- karboksi- pirolidin- 1- il]- 6- oksn-
heksanoil3-pirolidin-2-karboksilne kiseline
Uz primenu Opšteg postupka B polazeći od 800 mg (1,56 mmol) benzil-estra l-[6-(2-benziloksikarbonil-phol-l-il)-6-okso-heksanoil]-lH-pkol-2-k^ kiseline dobiveno je 470 mg (91%) naslovnog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 339 ([M-H]", 100).
Primer 99
1 -[642-Karboksi-pirnl-l -in-6-okso-heksanoil]- 1 H- pirol- 2- karboksilna kiselina
a) feroButil- estar 1- H- pirol-2-karboksi1ne kiseline
Literatura:Tetrahedron 1985, 41,5633. U rastvor od 10,0 g (90,0 mmol)
pirol-2-karboksilne kiseline u 180 ml dioksana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodato je 18 ml koncentrovane sumporne ldseline. Zatim je u reakcioni balon u toku perioda od 1 sat kondenzovan 2-metilpropen, uz primenu kondenzatora sa suvim ledom i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na 0°C dok je kondenzator sa suvim ledom periodično popunjavan ovim sredstvom za hlađenje tako da se održava sporo refluksovanje 2-metilpropena. Reakciona smeša je zatim pažljivo sipana u ledom ohlađenu smešu od 400 ml etra i 150 ml 2 M vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Faze su razdvojene i vodena faza je još dva puta ekstrahovana etrom. Spojene organske faze su sukcesivno ispirane 2 M vodenim rastvorom natrijum-hidroksida, vodom i najzad zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida), zatim osušene iznad natrijum-sulfata i koncentrovane u vakuumu dajući 9,07 g (60%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja koje je još uvek sadržalo nešto dioksana. 'H NMR d (250 MHz, CDC13) 9,60 (IH, širok s), 6,90 (IH, m), 6,83 (IH, m), 622 (IH, m), 1,56 (9H, s).
b) ferr- Butil- estar 1 -[ 6- f2- ferc- butoksikarbonil- pirol- l - ilV6- okso- heksanoil]-1 H-pirol-2-karhoksilne kiseline
U rastvor od 1,3 g (7,77 rrrmol) terc-butil-estra lH-pirol-2-karboksilne kiseline, 95 mg (0,78 mmol) 4-dimetUammopiridina i 128 ml (8,56 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena u 40 ml dihlormetana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodato je 0,57 ml (3,91 mmol) adipoil-hlorida i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato daljih 95 mg (0,78 mmol) 4-dimetilammopiridina i 1,28 ml (8,56 mmol) l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena i mešanje je nastavljeno u toku daljih 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sukcesivno ispirana sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i najzad zasićenim vodenim rastvorom soli (natrijum-hlorida) i vodene faze su nazad ekstrahovane dihlormetanom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum-sulfata i koncentrovani u vakuumu. Fleš hromatografija (gradijent: 10-20% EtOAc u heksanu) je dala 464 mg (13%) naslovnog jedinjenja u obliku svetložute kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 462 (M+NH4<+>, 100).
c) l-[ 6-( 2- Karboksi- pirol- l- ilV6- okso- heksanoil]- lH- pirol-2-karboksilna kiselina
U rastvor od 55 mg (0,12 mmol) terc-butil-estra l-[6-(2-terc-butoksi-karboml-pirol-l-il)-6-okso-heksanoil]-lH-pirol-2-karboksilne kiseline u 8 ml dihlormetana ukapavanjem uz mešanje na 0°C dodato je 0,15 ml (1,97 mmol) trifluorsirćetae kiseline i mešanje je nastavljeno u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Koncentrovanje u vakuumu i tri puta ponovljena azeotropna destilacija sa hloroformom na rotacionom vakuum uparivaču dali su 39 mg (95%) naslovnog jedinjenja u obliku beličaste kristalne čvrste materije. MS m/e (%): 350 (M+NH4<+>, 100).
Primer 100
(R)-1-[ 6-[( RV2- Karboksi- 4r4- dilfuor- pirolidin- l- il]- 6- okso- te
p irolidin- 2- karboksilna kiselina
a) l- ferc- Butil- estar 2- benzil-estra ( 2R)- 4- okso- pirolidin-l ,2-dik arboksilne kiseline
Rastvor od 15,6 ml (0,22 mol) dimetilsulfoksida u 50 ml dihlormetana
dodat je uz mešanje pri~65°C u toku perioda od 10 minuta u rastvor od 9,60 ml oksalil-hlorida u 150 ml dihlormetana. Posle 5 minuta na -65°C uz mešanje je dodat rastvor od 32,1 g (0,1 mol) 1-ferc-butil-estra 2-benzil-estra (2R,2R)-4-rudroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline u 100 ml dihlormetana i posle dodatnih 15 minuta dodato je 24,4 ml (0,18 mol) Metilamina. Uklonjeno je kupatilo za hlađenje, mešanje je nastavljeno preko noći i zatim je smeša sipana u smešu leda i vode. Ekstrakcija sa dihlormetanom, čemu su sledili ispiranje organske faze sa 0,05 N HC1, rastvorom natrijum-bikarbonata i vodom i hromatografija na silikagelu sa smešom dihlormetan/etilacetat 98:2 kao eluensom dali su 11,1 g (35%) 1 -ferc-butil-estra 2-benzil-estra (2R)-4-okso-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline u obliku bezbojne tečnosti.
MS m/e (%): 263 (M-izobutilen, 7), 219 (8), 184 (24), 128 (14), 91 (58), 84 (40), 57 (100).
[a]D= +1,1° (c = 1% u metanom).
b) 1 - ferc- Butil- estar 2-benzil-estra (2RV4.4-difluor-pirolidin-1 r2-dikarhoksi1ne.
kiseline
Rastvor od 0,64 g (0,002 mol) 1-terc-butil-estra 2-benzil-estra (2R)-4-okso-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline u 3 ml dihlormetana tretiran je uz mešanje na 0°C sa 0,79 ml (0,006 mol) dietilannnosulfur-trifluorida, mešanje je nastavljeno pri sobnoj temperaturi u toku 32 sata a zatim je smeša sipana na led. Ekstrakcija sa dihlormetanom i filtriranje kroz silikagel sa heksanom kao eluensom čemu je sledilo eluiranje sa dihlormetanom dali su 0,62 g (90%) 1 -terc-butil-estra 2-benzil-estra (2R)-4,4-difluor-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline u obliku žutog ulja.
MS m/e (%): 285 (1), 206 (6), 106 (33), 91 (35), 57 (100);
[a]D= +43,0° (c = 1% u metanolu).
c) B^nziLe£tarJ2R)- 4, 4- cu^ ; 1)
100 ml suvog HC1 u dietiletru dodato je u rastvor od 7,51 (0,022 mol) 1-terc-butil-estra 2-benzil-estra (2R)-4,4-difluor-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline u smeši od 100 ml dietiletra i 20 ml dihlormetana. Posle mešanja u toku 2 dana filtriranjem je izolovano 5,84 g (96%) benzil-estra (2R)-4,4-difluor-pirolidin-2-karboksilne kiseline-hidrohlorida (1:1) koji je osušen pod sniženim pritiskom. T.t. 118-120°C; [a]D= +29,3° (c = 1% u metanolu).
d) Benzil-estar ( RVl-[ 6-[( RV2- benziloksikarboni1- 4r4- diflunr- pirolidin-1-il]-6-nk5;n-heksanoil]- 4. 4- difluor- pirolidin-2-karboksi1ne kiseline
U suspenziju od 1,11 g (0,004 mol) benzil-estra (2R)-4,4-difluor-pirolidin-2-karboksilne kiseline-hidrohlorida (1:1) u 20 ml dihlormetana dodato je 1,17 ml (0,008 mol) trietilamina i 0,29 ml (0,002 mol) adipoil-hlorida u 5 ml dihlormetana. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći smeša je ekstrahovana sa 1 N HC1, vodom i vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i osušena sa natrijum-sulfatom. Hromatografija na silikagelu uz primenu smeše dihlor-metan/etilacetat kao eluensa 8:2 dala je 0,79 g (66%) benzil-estra (R)-l-[6-[(R)-2-benziloksikarbonil-4,4-difluor-pirolidin-l-il]-6-okso-heksanoil]-4,4-difluorpirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja. ISP-MS: 593 (MH)<+>; [a]D= +67,3° (c = 1% u metanolu).
e) nO- 1-[ 6-[fRV2-Karboksi-4^
riifluor-pirolidin-2-karboksima kiselina
Rastvor od 0,59 g (0,001 mol) benzil-estra (R)-l-[6-[(R)-2-benziloksikarbonil-4,4-difluor-pirolidin-l-il]-6-okso-heksanoil]-4,4-difluor-pirolidin-2-karboksilne kiseline u 20 ml etanola hidrogenizovan je na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku u prisustvu 0,12 g 5%-nog paladijuma na uglju. Posle završetka reakcije katalizator je odfiltriran, rastvarač je odestilovan i ostatak je rastvoren u dihlormetanu. Uparavanje je dalo 0,4 g (97%) (R)-l-[6-[(R)-2-karboksi-4,4-difluor-pirolidm-l-il]-6-okso-heksanoil]-4,4-difluor-pirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bele pene. ISP-MS: 413 (MH)<+>; [ct]D = +54,2° (c = 1% u dimetilsulfoksidu).
Primer 101
rR)- l-[[ 2-[ 2-[rR>- 2- Karboksi- 4. 4- difluorpirolidin- l- il]- 2- okso- etoksi]-fenoksi]-a<g>etil]-4,4-difluorpirolidin-2-karboksilna kiselina
a) Benzil- estar rR)- l-[[ 2-[ 2-[( RV2- benziloksikarbnni1- 4. 4- difluorpirnlidin-1-i1]-2-
okso-etoksi]- fenoksi]- acetil]- 4. 4- difluorpirolidin- 2- karboksi1ne kiseline
U smešu od 1,11 g (0,004 mol) benzil estra (2R)-4,4-difluor-pirolidin-2-karboksilne kiseline-hidrohlorida (1:1), 0,45 g (0,002 mol) 1,2-fenilendioksi-sirćetne kiseline, 1,21 g (0,012 mol) N-metilmorfolina i 0,61 g (0,004 mol) 1-Mdroksibenzotriazol-hidrata u 90 ml dihlormetana dodato je 0,77 g (0,004 mol) l-(3-dimeularrimopropil)-3-etift Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 18 sati smeša je ekstrahovana sa IN HC1, vodom, 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i ponovo vodom. Hromatografija na silikagelu uz eluiranje smešom dihlormetan/etilacetat 9:1 dala je 0,52 g (39%) benzil-estra (R)-l-[[2-[2-[(R)-2-benziloksikarboim etoksij-fenoksi] -acetil] -4,4-difluorpirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja. ISP-MS: 673 (MH)<+>; [a]D= +68,4° (c = 1% u metanolu).
b) ( RM-[[ 2-[ 2-[( R)- 2- Karboksi- 4. 4^
acftti1]-4I4-dif1uor piro1idin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 0,47 g (0,0007 mol) benzil-estra (R)-l-[[2-[2-[(R)-2-benziloksikarbonil-4,4-difluorpirolidin-1 -il] -2-okso-etoksi] -fenoksi] -acetil] -4,4-difluorpkoUdm-2-karboksilne kiseline u 20 ml etanola hidrogenizovan je na
sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku u prisustvu 0,09 g 5%-nog paladijuma na uglju. Posle završetka reakcije katalizator je odfiltriran, rastvarač je odestilovan i ostatak je rastvoren u dihlormetanu. Uparavanje je dalo 0,32 g (94%) (R)-l-[[2-[2-[(R)-2-karboksi-4,4-difluorpirolidin-l-il]-2-okso-etoksi]-fenoksi]-acetil]-4,4-difluorpirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku svetložute bele pene. ISP-MS: 493 (MH)<+>; [a]D= +46,8° (c = 1% u dimetilsulfoksidu).
Primer 102
( R)- 1-[[ 4-[ 2-[(R)-2-K arboks^
difluor pirolidin- 2- karboksilna kiselina
a) Benzi l- estar ( R)- l-[[ 4-[ 2-[ rRV2- benziloksikarbonil- 4. 4- difluorpiro1idin-1 -il]-2-
oksn- eti1]- feni1]- acetil3-4.4-difluorpiroli din- 2- karhnksilne kiseline
U smešu od 1,11 g (0,004 mol) benzil estra (2R)-4,4-difluor-pirolidin-2-karboksilne kiseline-hidrohlorida (1:1), 0,39 g (0,002 mol) 1,4-fenilendisirćetne kiseline, 121 g (0,012 mol) N-metilmorfolina i 0,61 g (0,004 mol) 1-hidroksi-benzotriazol-hidrata u 90 ml dihlormetana dodato je 0,77 g (0,004 mol) l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiinnd-Mdrohlorida. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 18 sati smeša je ekstrahovana sa IN HC1, vodom, 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i ponovo vodom. Hromatografija na silikagelu uz eluiranje smešom dihlormetan/etilacetat 9:1 dala je 0,72 g (56%) benzil-estra (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-benziloksu^arbonil-4,4-difluorpirolidin-l-il]-2-okso-etil]-fenil]-acetil]-4,4-dilfuorpirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja. ISP-MS: 658 (MNH4)<+>; [a]D= +55,5° (c = 1% u metanolu).
b) ( RVl-[[ 4-[ 2-[( R)- 2- Kajboksi- 44^
4t4- difluorpirolidin- 2- karboksilna kiselina
Rastvor od 0,64 g (0,001 mol) benzil-estra (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-benziloksikarbonil-4,4-difluorpholidin-l-il]-2-okso-edl]-fenil]-acetil]-4,4-difluorpirolidin-2-karboksilne kiseline u 20 ml etanola hidrogenizovan je na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku u prisustvu 0,13 g 5%-nog paladijuma na uglju. Posle završetka reakcije katalizator je odfiltriran, rastvarač je odestilovan i ostatak je rastvoren u dihlormetanu. Uparavanje je dalo 0,28 g (61%) (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-karboksi-4,4-difluorpirolidin-l-il]-2-okso-etil]-fenil]-acetil]-4,4-difluorpirolidin-2-karboksilne kiseline u obliku svetložute bele pene. ISP-MS: 478 (MNH4)<+>; [a]D= +50,3° (c = 0,33% u dimetilsulfoksidu).
Primer 103
(Ryi-[6-[(RV2-Karboksi-2.5-dimdropi^
2iarb.olsilMJdsMna
a) l^a^JŽuti^^ (2R,4R))- 4-(toluen-4-suIfbJuloi^^ dikatbi}JiiiijjieJd^
Rastvor od 2,35 g (0,007 mol) 1 -fcrc-butil-estra 2-benzil-estra (2R,4R)-4-hidroksi-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline u 22 ml piridina tretiran je uz mešanje na 5°C sa 1,53 g (0,008 mol) p-toluensulfonil-hlorida i držan u frižideru 15 dana. Piridin je zatim odestilovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu sa smešom dililormetan/etilacetat 95:5 kao eluensom dajući 2,81 g (81%) 1-terc-butil-estra 2-benzil-estra (2R,4R))-4-(toluen-4-sulfoniloksi)-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline u obliku bezbojne tečnosti. MS m/e (%): 376 (2), 340 (10), 284 (6), 240 (21), 91 (48), 68 (100), 57 (63); [cc]D= +24,5° (c = 1% u metanolu).
b) 2-Etil-eslar 1-rtrc-butil-esla r(2R,4S))-4-fenilselanil-pirolidin-l 2-dikarboksilne
kiseline
Rastvor od 7,99 g (0,026 mol) difenil-diselenida u 250 ml etanola tretiran je sa 1,59 g (0,042 mol) natrijum-borhidrida i mešanje je nastavljeno dok se žut rastvir nije obezbojio. Posle dodavanja 20,0 g (0,042 mol) 1-terc-butil-estra 2-benzil-estra (2R,4R))-4-(toluen-4-sulfoniloksi)-pirolidin-l ,2-dikarboksilne kiseline smeša je refluksovana u toku 2,5 sata. Nastali beli talog je odfiltriran i rastvarač je udaljen u vakuumu. Hromatografija na silikagelu sa smešom dihlormetan/metanol 98:2 kao eluensom dala je 8,48 g (51%) 2-etil-estra 1 -terc-butil-estra (2R,4S)-4-fenilselanil-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 399 (7), 326 (13), 270 (18), 226 (38), 186 (35), 68 (60), 57 (100), 41 (28). [a]D= +40,4° (c = 1% u metanolu). Pored toga izolovano je 0,6 g 1-terc-butil-estra 2-benzil-estra (2R,4S")-4-fenilselanil-pirolidin-l,2-dikarboksilne kiseline obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 461 (7), 326 (21), 270 (37), 248 (48), 226 (49), 209 (30), 91 (100), 68 (54), 57 (96). [a]D= +33,2° (c = 1% u metanolu).
c) 2-Etil-es tar 1 - ferc- butil- estra ( RV2. 5- dihidro-pirol-l .2-dikarboksilne kiseline
U rastvor od 7,35 g (0,016 mol) 2-etil-estra 1-terc-butil-estra (2R,4S)-4-fenilselanil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline u 80 ml dihlormetana uz mešanje na 0-5°C dodato je 1,93 ml (0,024 mol) piridina i 4,6 ml 30%-nog vodonik-peroksida i mešanje je nstavljeno u toku 1,5 sat. Smeša je ekstrahovana sa 5%-nom vodenom HC1, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata i vodom. Hromatografija na silikagelu sa smešom etilacetat/heksan 1:5 kao eluensom dala je 2,99 g (77%) 2-etil-estra 1 -terc-butil-estra (R)-2,5-dihidro-pirol-l,2-dikaiboksil-ne kiseline u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 186 (11), 168 (48), 140 (32), 112 (100), 68 (85), 57 (58). [a]D= +242° (c = 1% u hloroformu).
d) Etikeslar (B.)r2^5^iihidro-lH-pirol-2-karboksilne kiselmertriflujorai^MJliI)
1,5 g (0,006 mol) 2-etil-estra 1 -terc-butil-estra (R)-2,5-đihiđro-pirol-l,2-dikarboksilne kiseline rastvoreno je na 5°C u 10 ml trifluorsirćetne kiseline i mešanje je nastavljeno u toku 3 sata na sobnoj temperaturi. Isparavanje rastvarača u vakuumu dalo je 2,05 g (kvantitativan prinos) 2-etil-estra (R)-2,5-dihidro-lH-pirol-2-karboksilne kiseline-trifluoracetata (1:1) u obliku žutog ulja. MS m/e (%): 142 (1), 68 (100), 45 (10), 41 (15). [a]D= +95,4° (c = 1% u metanolu).
e) EtiLeslai (R)-l-[6-[(R)-2-etiloksikarbon^
heksanoil]-2.5-dihidro pirol- 2- karboksilne kiseline
U suspenziju od 0,99 g (0,003 mol) etil-estra (R)-2,5-diWdro-lH-pirol-2-karboksilne kiseline-trilfuoracetata (1:1) u 20 ml dihlormetana dodato je 1,3 ml (0,009 mol) trietilarnina i 0,22 ml (0,0015 mol) adipoil-hlorida u 5 ml dihlormetana. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći smeša je ekstrahovana sa 1 N HC1, vodom i vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i osušena sa natrijum-sulfatom. Hromatografija na silikagelu uz primenu etilacetata kao eluensa dala je 0,37 g (32%) etil-estra (R)-l-[6-[(R)-2-etiloksikarbonil-2,5-dihidrophol-l-il]-6-okso-heksanoil]-2,5-dihidropirol-2-karboksilne kiseline u obliku žutog ulja. ISP-MS: 393 (MH)<+>.
f) ( RVl-[ 6-[( R)- 2- Kajboksi- 2f5- diMchopirol- l- il]- 6- okso- heksanoil]
dihidro pirol- 2- karboksilna kiselina
0,09 g (0,0002 mol) etil-estra (R)-l-[6-[(R)-2-etiloksikarbonil-2,5-diMchopirol-l-il]-6-okso-heksanoil]-2,5-dihidropirol-2-karboksilne kiseline mešano je sa vodenom HC1 na 50°C u toku 3 sata. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u vodi i liofiliziran dajući 0,08 g (97%) (R)-l-[6-[(R)-2-karboksi-2,5-diMdrophol-l-il]-6-okso-heksanoil]-2,5-dihidropirol-2-karboksilne kiseline u obliku svetložute pene. ISP-MS: 335 (M-H)-.
Primer 104
rRVl-[[2-[2-[( RV2- Karboksi- 2. 5- diMdropirol- l- il3- 2- okso- etoksi]-fenoksi]-acetil]-2, 5- dihidropirol- 2- karboksilna kiselina
a) Etil- estar Ol)- l-[[ 2-[ 2-[( RV2- etilkajbonil- 2. 5- diMdropirol- l- il]- 2- okso-e^^
fenoksi]-acetil]- 2^- dihidropirol- 2- karboksilne kiseline
U smešu od 0,99 g (0,003 mol) etil-estra (R)-2,5-đihidro-lH-pirol-2-karboksilne kiseline-trifluoracetata (1:1), 0,34 g (0,0015 mol) 1,2-fenilenđioksi-sirćetne kiseline, 1,3 ml (0,012 mol) N-metilmorfolina i 0,46 g (0,003 mol) 1-hidroksibenzotriazol-hidrata u 80 ml dihlormetana dodato je 0,57 g (0,003 mol) l-(3-dimetilammopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrohlorida. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 18 sati smeša je ekstrahovana sa IN HC1, vodom, 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i ponovo vodom. Hromatografija na silikagelu uz eluiranje etilacetatom dala je 0,45 g (32%) etil-estra (R)-l-[[2-[2-[(R)-2-etilkarbonil-2,5-dihidropirol-l-il]-2-okso-etoksi]-fenoksi]-acetil]-2,5-dihidropirol-2-karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja. ISP-MS: 473 (MH)<+>.
h> rRV1-[[2-[ 2-[( RV2-Karboksi-2.5-dihidropirol-l-il]-2- okso- etoksi]-fenoksi]- acetil]r2,5^djfo^ kiselina
0,17 g (0,0004 mol) Etil-estra (R)-l-[[2-[2-[(R)-2-etilkarbonil-2,5-dihidropirol-1 -il] -2-okso-etoksi] -fenoksi ] -acetil] -2,5 -dihidrophol-2-karboksilne kiseline mešano je sa vodenom HC1 na 50°C u toku 3 sata. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u vodi i liofiliziran dajući 0,13 g (86%) (R)-l-[[2-[2-[(R)-2-karboksi-2,5-dihidrophol-1 -il] -2-okso-etoksi] -fenoksi] -acetil] -2,5-dihidropirol-2-karboksilne kiseline u obliku belog amorfnog praha. ISP-MS: 417 (MH)<*>.
Primer A
Tablete sledećeg sastava su proizvedene na uobičajen način:
Primer R
Tablete sledećeg sastava su proizvedene na uobičajen način:
Primer C
Proizvedene su kapsule sledećeg sastava:
Međusobno su homogeno pomešani aktivni sastojak koji ima pogodnu veličinu delića, kristalna laktoza i mikrokristalna celuloza, zatim je mešavina prosejana i u nju potom umešani talk i magnezijumstearat. Finalna smeša je punjena u kapsule sa tvrdim želatinom koje su pogodne veličine.

Claims (15)

1. D-prolini opšte formule u kojoj označavaju R SH, benzil ili fenil, koji je opciono supstituisan hidroksi- ili (Ci_4)- alkoksi-grupom, ili grupu R<1>vodonik ili halogen; X -(CH2)n-; -CH(R2)(CH2)„-; -CH20(CH2)n-; -CH2NH-; benzil, -C(R<2>)=CH-; -CH2CH(OH)-; ili tiazol-2,5-diil; Y -S-S-; -(CH2)n-; -0-; -NH-; -N(R<2>)-; -CH=CH-; -NHC(0)NH-; -N(R<2>)C(0)N(R<2>)-; -N[CH2C6H3(OCH3)2]-; -N(CH2C6H5)-; -N(CH2C6H5)C(0)N(CH2C6H5)-; -N(alkoksialkil)-; -N(cikloalkil-metil)-; 2,6-piridil; 2,5-furanil; 2,5-tienil; 1,2-cikloheksil; 1,3-cikloheksil; 1,4-cikloheksil; 1,2-naftil; 1,4-naftil; 1,5-naftil; 1,6-naftil; bifenil; ili 1,2-fenilen, 1,3-fenilen i 1,4-fenilen, pri čemu su fenilen grupe opciono supstituisane sa 1-4 supstituenta, koji su odabrani između halogena, (Ci_4>-alkil-, (Ci_^)-alkoksi-, hidroksi-, karboksi-, -C00-(Ci_4>-aikil, nitrilo-, 5-tetrazol-, (2-karboksilna kiselina-pirolidin-l-il)-2-okso-etoksi, N-hidroksikarbamimidoil-, 5-okso-[ 1,2,4]oksadiazolil, 2-okso[ 1,2,3,5]-oksatiadiazolil-, 5-tiokso-[l,2,4]oksadiazolil i 5-terc-butilsulfanil-[ 1,2,4] oksadiazolil-grupe, X' -(CH2)n-; -(CH2)nCH(R2)-; -(CH2)nOCH2-; - NHCH2-; benzil, -CH=C(R<2>)-; -CH(OH)CH2-; ili tiazol-2,5-diil; R<2>(d^jV-alkil, (Ci_4>-alkoksi ili benzil i n 0-3, i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi (Ci_4)-alkil i fenolni estri, pod uslovom da u formuli I-B, kada R je -SH a R<1>je vodonik, X ne može biti -<CH2)n- ili -CH(R<2>H:H2- ako R2 je (C^V-alkil ili benzil a nje 1 do 3,
2. D-prolini opšte formule I-A prema zahtevu 1.
3. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima X označava CH(R<2>)(CH2)n- i R<2>označava metil ili metoksi i nje 0 ili 1.
4. Jedinjenja prema zahtevu 3, koja su: (R)-l-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-2-metil-3-oksopropildisulfanil]-2-metil-propionil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina, (R)-1 -[8-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2,7-dimetil-8-okso-oktanoil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina, (R> 1 -[8-[(R)-2-karboksi-pholidin-1 -il]-2,7-dimetoksi-8-okso-oktanoil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina i (R)-1 -[6-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -ilJ-2,5-dimetil-6-okso-heksanoil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina (smeša 3 diastereomera).
5. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima X označava -(CH2)n- i nje 0 ili 1.
6. Jedinjenja prema zahtevu 5, koja su: (R)-1 -[7-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-7-okso-heptanoil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina, (R)-1 -[6-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-6-okso-heksanoil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina, (R)-1 -[5-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-5-okso-pentanoil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina, (R)-l -[[4-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2-okso-etil]-fenil]-acetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina, (R)-1 -[[3-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi]-ureido]-pirolidin-2-karboksilna kiselina, (R)-1 -[[benzil-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2-okso-etil]-amino]-acetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina, (R)-1 -[cz's-4-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -kaj-bonil]-ciMoheksankarbonil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina i (R)-1 -[[3-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2-okso-etil]-fenil]-acetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina.
7. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima X označava -CH20-.
8. Jedinjenja prema zahtevu 7, koja su: (R)-l-[[2-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-2-okso-etoksi]-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina. (R)-1 -[[4-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi]-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina, (R)-1 -[[4-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi]-2-metoksi-fenoksi]-acetil] -pirolidin-2-karboksilna kiselina, (R)-1 -[[3-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi]-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina, (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-l-il]-2-okso-etoksi]-2-metil-fenoksi]-acetil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina i (R)-1 -[[5-[2-[(R)-2-karboksi-pirolidin-1 -il]-2-okso-etoksi]-naftalen-1 -iloksi ]-acetil]-pirolidin-2-karboksima kiselina.
9. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima X označava -CH2NH.
10. Jedinjenja prema zahtevu 9, koje je jedinjenje: (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-karboksi-pholidm-l-il]-2-okso-etilamino]-fenilamm^ pirolidin-24iarboksilna kiselina.
11. Jedinjenja prema zahtevu 2, u kojima X označava -CH2CH(OH)-.
12. Jedinjenja prema zahtevu 11, koje je jedinjenje: (2E,4E)-(R)-1-[6-[(R)-2-karb^ dienoil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina.
13. Lek, naročito za lečenje ili prevenciju amiloidoze, koji sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1—12 ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili njihove (Ci^V-alkil ili fenolne estre kao i terapeutski inertni noseći materijal.
14. Postupak za dobivanje jedinjenja prema jednom od zahteva 1-12, naznačen time, što obuhvata a) odcepljenje zaštitne grupe iz jedinjenja formula pri čemu R, R , X, Y i X' imaju značenja opisana u zahtevu 1 i R označava zaštitnu grupu, dajući jedinjenje formule I-A ili I-B, i, ako se to želi, pretvaranje jedinjenja opštih formula I-A i I-B u njegovu farmaceutski primenljivu so ili u njegove (Ci_4>-alkil i fenolne estre.
15. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1-12 kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi (Ci_4>-alkil i fenolni estri za primenu kao terapeutski aktivne supstance, naročito protiv centralnih i sistemskih oblika amiloidoze.
YUP-476/98A 1997-10-31 1998-10-28 Derivati d-prolina RS49589B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97119031 1997-10-31
EP98113851 1998-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU47698A YU47698A (sh) 2001-07-10
RS49589B true RS49589B (sr) 2007-06-04

Family

ID=26145860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-476/98A RS49589B (sr) 1997-10-31 1998-10-28 Derivati d-prolina

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6103910A (sr)
EP (1) EP0915088B1 (sr)
JP (1) JP3048558B2 (sr)
KR (2) KR100313637B1 (sr)
CN (1) CN100357270C (sr)
AR (1) AR015473A1 (sr)
AT (1) ATE224366T1 (sr)
AU (1) AU750734B2 (sr)
BR (1) BR9804378B1 (sr)
CA (1) CA2252163C (sr)
CO (1) CO5011076A1 (sr)
CZ (1) CZ296252B6 (sr)
DE (1) DE69808017T2 (sr)
DK (1) DK0915088T3 (sr)
EG (1) EG23756A (sr)
ES (1) ES2182203T3 (sr)
HR (1) HRP980572B1 (sr)
HU (1) HUP9802465A1 (sr)
ID (1) ID21194A (sr)
IL (1) IL126787A (sr)
MA (1) MA26559A1 (sr)
MY (1) MY142803A (sr)
NO (1) NO312064B1 (sr)
PE (1) PE123499A1 (sr)
PL (1) PL196967B1 (sr)
PT (1) PT915088E (sr)
RS (1) RS49589B (sr)
RU (1) RU2201937C2 (sr)
SA (1) SA98190749B1 (sr)
SG (1) SG74094A1 (sr)
SI (1) SI0915088T1 (sr)
TR (1) TR199802197A2 (sr)
TW (1) TW585854B (sr)
UY (1) UY25230A1 (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2793245B1 (fr) * 1999-05-05 2002-10-11 Adir Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20060211731A1 (en) * 1999-05-05 2006-09-21 Les Laboratories Servier New substituted pyridine or piperidine compounds
AU6611800A (en) * 1999-08-05 2001-03-05 Procter & Gamble Company, The Method of treating hair loss using multivalent ketoamides and amides
WO2001098268A2 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
FI20011466A0 (fi) * 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmiä ja käyttö
GB0119370D0 (en) * 2001-08-08 2001-10-03 Univ London Therapeutic agent
JP4472333B2 (ja) * 2001-08-08 2010-06-02 ペントラキシン セラピューティクス リミテッド 好ましくないタンパク質群を患者の血漿から除去するための薬剤
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
AU2003223708A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel phenyl derivatives as inducers of apoptosis
DE10240026A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
FI20030014A0 (fi) * 2003-01-03 2003-01-03 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä
WO2004099173A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Theracarb Inc. Multivalent inhibitors of serum amyloid p component
CA2525764C (en) 2003-05-20 2012-07-17 Novartis Ag N-acyl nitrogen heterocycles as ligands of peroxisome proliferator-activated receptors
GB0313386D0 (en) * 2003-06-10 2003-07-16 Univ London Treatment of disease
DE102004010943A1 (de) 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
ITMI20041567A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Maycos Italiana Di Comini Miro "derivati n-acilati di acidi bicarbossilici con amminoacidi e con idrolizzati proteici vegetali e loro applicazione in prodotti cosmetici, dermofarmaceutici e farmaceutici"
CN1834095B (zh) * 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
CN101287728A (zh) * 2005-08-17 2008-10-15 先灵公司 新的高亲和力噻吩基和呋喃基激酶配体
WO2008014232A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations for the treatment of alzheimer's disease
GB0712503D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Therapeutics Pentraxin Ltd Use
AU2008358292B2 (en) * 2008-06-27 2015-05-07 Pentraxin Therapeutics Limited Use
GB2470187A (en) * 2009-05-11 2010-11-17 Pharmapatents Global Ltd Captopril polymers
UA108227C2 (xx) * 2010-03-03 2015-04-10 Антигензв'язуючий білок
US9434716B2 (en) 2011-03-01 2016-09-06 Glaxo Group Limited Antigen binding proteins
CN104219964B (zh) * 2012-03-30 2016-09-21 奇华顿股份有限公司 作为食品加香化合物的n-酰基脯氨酸衍生物
CN103333095B (zh) * 2013-06-26 2015-06-24 中国人民解放军第二军医大学 己二酰二d-羟脯氨酸衍生物及其作为核酸疫苗佐剂的应用
DE102013012622A1 (de) * 2013-07-30 2015-02-05 Clariant lnternational Ltd Neue sterisch gehinderte cyclische Amine
GB201407506D0 (en) * 2014-04-29 2014-06-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
DE102015000124A1 (de) * 2015-01-07 2016-07-07 Clariant International Ltd. Verfahren zur Stabilisierung von Polyamiden
WO2017072090A1 (en) * 2015-10-27 2017-05-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound
CN116655512A (zh) * 2023-05-31 2023-08-29 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种卡托普利的制备工艺

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2328391A1 (de) * 1972-06-19 1974-01-10 Degussa Trialkoxycinnamoylaminocarbonsaeuren
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
JPS53108922A (en) * 1977-03-04 1978-09-22 Sumitomo Chem Co Ltd Novel synthesis of opticallactive hydroxyacid
SU1316565A3 (ru) * 1979-09-20 1987-06-07 Фармиталия Карло Эрба С.П.А. (Фирма) Способ получени пептидов
US4499102A (en) * 1979-12-13 1985-02-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
CA1247086A (en) * 1982-02-17 1988-12-20 Francis R. Pfeiffer Renally active tetrapeptides
US4386075A (en) * 1982-02-17 1983-05-31 Smithkline Beckman Corporation Renally active tetrapeptides
IT1203971B (it) * 1987-04-24 1989-02-23 Roussel Maestretti Spa Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti
CA1333807C (en) * 1987-06-15 1995-01-03 David R. Kronenthal Process for preparing (trans)-4-phenyl-l-proline derivatives
JPH0832704B2 (ja) * 1987-11-30 1996-03-29 キッセイ薬品工業株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH01250370A (ja) * 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
JPH02157262A (ja) * 1988-12-10 1990-06-18 Meiji Seika Kaisha Ltd 生理活性を有する新規なピロリジン誘導体
US4999417A (en) * 1989-03-30 1991-03-12 Nova Pharmaceutical Corporation Biodegradable polymer compositions
GB8912303D0 (en) * 1989-05-27 1989-07-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5439930A (en) * 1992-04-14 1995-08-08 Russian-American Institute For New Drug Development Biologically active n-acylprolydipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects
JPH0661099A (ja) * 1992-08-05 1994-03-04 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 電解コンデンサ駆動用電解液
JP3274247B2 (ja) * 1993-09-20 2002-04-15 杏林製薬株式会社 光学活性なインドリン誘導体の製法と中間体
FR2712888B1 (fr) * 1993-11-23 1996-02-09 Bioeurope Utilisation de alpha-D-alkylglucopyranosides et esters de ceux-ci pour la préparation de prodrogues capables de traverser la barrière hématoencéphalique, prodrogues obtenues et précurseurs de celles-ci.
JPH0840896A (ja) * 1994-08-04 1996-02-13 Teisan Seiyaku Kk カプトプリル類似体からなる医薬製剤
CA2230122A1 (en) * 1995-09-15 1997-03-20 John Hargreaves Bateson Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and metallo-beta-lactamase inhibitory properties
JPH09157251A (ja) * 1995-10-06 1997-06-17 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び該中間体の製造方法
WO1997021728A1 (en) * 1995-12-12 1997-06-19 Karolinska Innovations Ab PEPTIDE BINDING THE KLVFF-SEQUENCE OF AMYLOID $g(b)

Also Published As

Publication number Publication date
US6103910A (en) 2000-08-15
NO985059L (no) 1999-05-03
NO985059D0 (no) 1998-10-30
EP0915088B1 (en) 2002-09-18
ID21194A (id) 1999-05-06
PL196967B1 (pl) 2008-02-29
BR9804378B1 (pt) 2010-07-13
MA26559A1 (fr) 2004-12-20
JP3048558B2 (ja) 2000-06-05
US20030100770A1 (en) 2003-05-29
DK0915088T3 (da) 2003-01-27
AU750734B2 (en) 2002-07-25
AR015473A1 (es) 2001-05-02
YU47698A (sh) 2001-07-10
KR100313637B1 (ko) 2002-01-12
HRP980572B1 (en) 2004-06-30
BR9804378A (pt) 2000-06-13
SA98190749B1 (ar) 2006-05-13
DE69808017D1 (de) 2002-10-24
CN1217327A (zh) 1999-05-26
IL126787A0 (en) 1999-08-17
SG74094A1 (en) 2000-07-18
CN100357270C (zh) 2007-12-26
RU2201937C2 (ru) 2003-04-10
HK1019875A1 (zh) 2000-03-03
PE123499A1 (es) 1999-12-13
CZ346398A3 (cs) 1999-05-12
US6512001B1 (en) 2003-01-28
PT915088E (pt) 2003-01-31
KR19990037520A (ko) 1999-05-25
CZ296252B6 (cs) 2006-02-15
HU9802465D0 (en) 1998-12-28
UY25230A1 (es) 2001-01-31
EP0915088A1 (en) 1999-05-12
HRP980572A2 (en) 1999-08-31
JPH11209343A (ja) 1999-08-03
DE69808017T2 (de) 2003-04-30
CA2252163C (en) 2008-09-09
US6262089B1 (en) 2001-07-17
ES2182203T3 (es) 2003-03-01
TW585854B (en) 2004-05-01
HUP9802465A1 (hu) 2000-12-28
KR100342284B1 (ko) 2002-06-29
ATE224366T1 (de) 2002-10-15
PL329440A1 (en) 1999-05-10
KR20010083247A (ko) 2001-08-31
IL126787A (en) 2003-12-10
MY142803A (en) 2011-01-14
CO5011076A1 (es) 2001-02-28
TR199802197A3 (tr) 1999-05-21
EG23756A (en) 2007-08-08
TR199802197A2 (xx) 1999-05-21
NO312064B1 (no) 2002-03-11
SI0915088T1 (en) 2002-12-31
AU8959998A (en) 1999-05-20
US6740760B2 (en) 2004-05-25
CA2252163A1 (en) 1999-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49589B (sr) Derivati d-prolina
MX2014015738A (es) Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la senda del complemento.
JP2511605B2 (ja) 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類
EP1664050B1 (en) Neuroprotective bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP2000516955A (ja) 置換環状アミンメタロプロテアーゼ阻害剤
EA001280B1 (ru) Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды
CA2320378A1 (en) Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating cns injury and neurodegenerative disorders
JPH06509331A (ja) ピロリジンおよびチアゾリジン誘導体、それらの製造およびそれらを含んでいる薬剤
DE69818510T2 (de) Neue verbindungen
CA2157412A1 (en) Balanoids
CN111433207A (zh) 作为αV整合素抑制剂的吡咯并吡嗪衍生物
US5158970A (en) Proline derivatives
DE69915686T2 (de) Amidinoderivate und ihre verwendung als thrombin-inhibitoren
US7863304B2 (en) Analogs of glycyl-prolyl-glutamate
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
DE69838686T2 (de) Tripeptidylpeptidaseinhibitoren
HK1019875B (en) D-proline derivatives
HK1011989A1 (en) Cyclohexane derivatives, processes for their preparation and their use as glucose-6-phosphatase inhibitors
HK1011989B (en) Cyclohexane derivatives, processes for their preparation and their use as glucose-6-phosphatase inhibitors
PT1567519E (pt) Derivado cristalino de 2-(5-clorotien-2-il)-n-{(3s)-1-[(1s)-1-metil-2-morfolin-4-il)-2-oxoetil)-2-oxopirrolidin-3-il)etenossulfonamida
JP2008512365A (ja) 第Ｘａ因子阻害物質として使用する、Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）−スルホンアミド誘導体