JPH11228420A - 血管新生阻害剤 - Google Patents
血管新生阻害剤Info
- Publication number
- JPH11228420A JPH11228420A JP4860498A JP4860498A JPH11228420A JP H11228420 A JPH11228420 A JP H11228420A JP 4860498 A JP4860498 A JP 4860498A JP 4860498 A JP4860498 A JP 4860498A JP H11228420 A JPH11228420 A JP H11228420A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- active ingredient
- progesterone
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】プロゲステロン化合物およびその薬学的に
許容される塩を有効成分とする血管新生阻害剤。 【効果】優れた血管新生阻害作用を有し、癌などの悪性
腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ等の治療剤として有用
である。
許容される塩を有効成分とする血管新生阻害剤。 【効果】優れた血管新生阻害作用を有し、癌などの悪性
腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ等の治療剤として有用
である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は優れた血管新生阻害
作用を有し、悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ等の
治療剤として有用なプロゲステロン化合物およびその薬
学的に許容される塩を有効成分とする血管新生阻害剤に
関する。
作用を有し、悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ等の
治療剤として有用なプロゲステロン化合物およびその薬
学的に許容される塩を有効成分とする血管新生阻害剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】血管新生が病因あるいは病態の悪化に重
要に関与している疾患として悪性腫瘍、糖尿病性網膜
症、リウマチ等が知られている。このうち悪性腫瘍と血
管新生の関係については広く研究がなされており、特に
悪性腫瘍の転移及び予後に血管新生が重要であることが
解明されてきた。近年、血管新生阻害活性を示す物質が
いくつか報告されており、例えば、硫酸化多糖、血小板
因子-4(PF-4)、ペントサンポリサルフェート、TNP-470
（糸状菌産生物フマギリンのアナログ）、組織メタロプ
ロテイナーゼインヒビター(TIMP)、ミノサイクリン等が
知られている。しかし、これらの血管新生阻害作用は十
分なものとはいえず、より優れた血管新生阻害作用の開
発が切望されている。
要に関与している疾患として悪性腫瘍、糖尿病性網膜
症、リウマチ等が知られている。このうち悪性腫瘍と血
管新生の関係については広く研究がなされており、特に
悪性腫瘍の転移及び予後に血管新生が重要であることが
解明されてきた。近年、血管新生阻害活性を示す物質が
いくつか報告されており、例えば、硫酸化多糖、血小板
因子-4(PF-4)、ペントサンポリサルフェート、TNP-470
（糸状菌産生物フマギリンのアナログ）、組織メタロプ
ロテイナーゼインヒビター(TIMP)、ミノサイクリン等が
知られている。しかし、これらの血管新生阻害作用は十
分なものとはいえず、より優れた血管新生阻害作用の開
発が切望されている。
【０００３】また、子宮内膜癌や乳癌においては、その
発生にエストロゲンが密接に関与していることから、抗
エストロゲン剤や高用量のプロゲステロンがその治療に
使用されている。このような観点から、プロゲステロン
の一つである酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)は、
乳癌や子宮内膜癌の治療剤として使用されているが、近
年このMPAに弱いながらも血管新生阻害作用があること
が報告されている。発明者らは９α−フルオロ−６α−
メチルプロゲステロン誘導体がMPAに比べ２０倍以上の
強力な血管新生阻害活性を有することを見出している
（WO95/26974）。しかし、プロゲステロン誘導体（１）
に血管新生阻害作用があることは明らかになっていなか
った。また、これらプロゲステロン誘導体の調製には入
手容易な化合物からの多段階の反応を必要とするため、
該化合物の工業的規模での合成は困難であった。
発生にエストロゲンが密接に関与していることから、抗
エストロゲン剤や高用量のプロゲステロンがその治療に
使用されている。このような観点から、プロゲステロン
の一つである酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)は、
乳癌や子宮内膜癌の治療剤として使用されているが、近
年このMPAに弱いながらも血管新生阻害作用があること
が報告されている。発明者らは９α−フルオロ−６α−
メチルプロゲステロン誘導体がMPAに比べ２０倍以上の
強力な血管新生阻害活性を有することを見出している
（WO95/26974）。しかし、プロゲステロン誘導体（１）
に血管新生阻害作用があることは明らかになっていなか
った。また、これらプロゲステロン誘導体の調製には入
手容易な化合物からの多段階の反応を必要とするため、
該化合物の工業的規模での合成は困難であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
事実を踏まえ、合成容易な優れた血管新生阻害作用を有
するプロゲステロン誘導体を提供することを課題とす
る。
事実を踏まえ、合成容易な優れた血管新生阻害作用を有
するプロゲステロン誘導体を提供することを課題とす
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】発明者らは、いくつかの
プロゲステロン誘導体を合成し、その血管新生阻害作用
についてスクリーニングしたところ、後記一般式（１）
で表される新規の９α−フルオロ−６α−メチルプロゲ
ステロン誘導体が強い血管新生阻害作用を有することを
見出し、本発明を完成するに至った。
プロゲステロン誘導体を合成し、その血管新生阻害作用
についてスクリーニングしたところ、後記一般式（１）
で表される新規の９α−フルオロ−６α−メチルプロゲ
ステロン誘導体が強い血管新生阻害作用を有することを
見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明の実施の形態】即ち、本発明は次の一般式
（１）：
（１）：
【０００７】
【化２】
【０００８】[式中、Ｒ1は、水素、アセチル基または炭
素数１〜１７のアルキル基、Ｒ2は、水素または水酸基
を示す]で表されるプロゲステロン誘導体を有効成分と
する優れた血管新生阻害剤を提供するものである。
素数１〜１７のアルキル基、Ｒ2は、水素または水酸基
を示す]で表されるプロゲステロン誘導体を有効成分と
する優れた血管新生阻害剤を提供するものである。
【０００９】化合物（１）の例としては、Ｒ1およびＲ2
が水素であるプロゲステロン化合物（２）およびＲ1が
水素、Ｒ2が水酸基であるプロゲステロン化合物（３）
等が挙げられる。従来（２）を合成するためには、１０
段階もの工程が必要であった（WO95/26974）。しかし、
プロゲステロン化合物（４）を還元、脱水酸基化、フッ
素化の３工程でハイドロプロゲステロン化合物（２）を
合成することが可能となった。また従来（３）を合成す
るためには、４段階もの工程が必要であった（FR222336
4）。しかし、フルオロメトロン等の９α−フルオロプ
ロゲステロン化合物（５）をロジウム等の金属触媒で処
理することにより１工程で１、２−ジハイドロプロゲス
テロン化合物（３）を合成することが可能となった。こ
のように、（２）および（３）は入手可能な出発原料
（４）および（５）から本発明により従来より大幅に短
い工程で該プロゲステロン誘導体を合成することができ
る（図１および図２）。さらに化合物（２）および
（３）は水酸基を有しており、医薬として用いる際、体
内動態（吸収や分布）の改善や薬物作用の持続化や水へ
の溶解性の向上等のため、誘導体化が可能なことが特徴
である（新薬剤学総論、273-281、南江堂）。誘導体化
の例としては、グルコースやガラクトースなどの糖によ
るグリコシル化（特公平1-43553,特開平9-95672）、エ
ステル化（新実験化学講座,１４(II)1002-1056）および
リン酸エステル化（Synthesis,737-752(1977))があり、
いずれも既知の方法で合成が可能である。
が水素であるプロゲステロン化合物（２）およびＲ1が
水素、Ｒ2が水酸基であるプロゲステロン化合物（３）
等が挙げられる。従来（２）を合成するためには、１０
段階もの工程が必要であった（WO95/26974）。しかし、
プロゲステロン化合物（４）を還元、脱水酸基化、フッ
素化の３工程でハイドロプロゲステロン化合物（２）を
合成することが可能となった。また従来（３）を合成す
るためには、４段階もの工程が必要であった（FR222336
4）。しかし、フルオロメトロン等の９α−フルオロプ
ロゲステロン化合物（５）をロジウム等の金属触媒で処
理することにより１工程で１、２−ジハイドロプロゲス
テロン化合物（３）を合成することが可能となった。こ
のように、（２）および（３）は入手可能な出発原料
（４）および（５）から本発明により従来より大幅に短
い工程で該プロゲステロン誘導体を合成することができ
る（図１および図２）。さらに化合物（２）および
（３）は水酸基を有しており、医薬として用いる際、体
内動態（吸収や分布）の改善や薬物作用の持続化や水へ
の溶解性の向上等のため、誘導体化が可能なことが特徴
である（新薬剤学総論、273-281、南江堂）。誘導体化
の例としては、グルコースやガラクトースなどの糖によ
るグリコシル化（特公平1-43553,特開平9-95672）、エ
ステル化（新実験化学講座,１４(II)1002-1056）および
リン酸エステル化（Synthesis,737-752(1977))があり、
いずれも既知の方法で合成が可能である。
【００１０】本発明化合物（１）をこれらの用途に使用
する場合、通常用いられる医薬用担体と共に医薬用組成
物として使用するのが好ましい。かかる医薬組成物とし
ては、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口用組成物、注
射用組成物、経直腸用組成物、経皮用組成物等が用いら
れる。これらの組成物を調製するにあたっては、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、溶解剤、矯味剤等の医薬用担体が
用いられる。
する場合、通常用いられる医薬用担体と共に医薬用組成
物として使用するのが好ましい。かかる医薬組成物とし
ては、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口用組成物、注
射用組成物、経直腸用組成物、経皮用組成物等が用いら
れる。これらの組成物を調製するにあたっては、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、溶解剤、矯味剤等の医薬用担体が
用いられる。
【００１１】本発明化合物（１）を血管新生阻害剤とし
て使用する場合の投与量は投与経路、患者の症状、年
齢、体重等によって異なるが、通常成人１日当たり0.1-
600 mgを１〜５回に分けて投与するのが好ましい。
て使用する場合の投与量は投与経路、患者の症状、年
齢、体重等によって異なるが、通常成人１日当たり0.1-
600 mgを１〜５回に分けて投与するのが好ましい。
【００１２】
【実施例】以下、本発明で使用する化合物の製造例を実
施例として挙げ、次いでこれらの化合物の薬理試験結果
を示す。
施例として挙げ、次いでこれらの化合物の薬理試験結果
を示す。
【００１３】実施例１ 6α-メチル-11β,17α,21-トリ
ハイドロキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン 6α-メチル-11β,17α,21-トリハイドロキシ-1,4-プレ
グナジエン-3,20-ジオン(74.8 mg, 0.200 mmol)のジク
ロロメタン-エタノール(1 :6) 溶液(3.5 ml)にクロロト
リス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(触媒量)を
加え、水素気流下室温(20-25℃)にて24時間撹拌した。
残渣を濾過した後、反応溶液を濃縮、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、70%酢酸エチル／ヘキサン
流分よりエノン体(58.9 mg, 78%)を得た。
ハイドロキシ-4-プレグネン-3,20-ジオン 6α-メチル-11β,17α,21-トリハイドロキシ-1,4-プレ
グナジエン-3,20-ジオン(74.8 mg, 0.200 mmol)のジク
ロロメタン-エタノール(1 :6) 溶液(3.5 ml)にクロロト
リス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(触媒量)を
加え、水素気流下室温(20-25℃)にて24時間撹拌した。
残渣を濾過した後、反応溶液を濃縮、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、70%酢酸エチル／ヘキサン
流分よりエノン体(58.9 mg, 78%)を得た。
【００１４】1H NMR [500 MHz, CDCl3] δ: 0.96(3H,
s), 1.06(3H, d, J=6.5Hz), 1.42(3H, s), 3.03-3.07(1
H, m), 4.30(1H, dd, J=4.5 and 19.8Hz), 4.46-4.52(1
H, m), 4.65(1H, dd, J=1.5 and 19.8Hz), 5.73(1H, d,
J=1.5Hz) ; MS m/z : 376 (M+). 実施例２ 11β,17α -ジハイドロキシ-6α -メチル-4-
プレグネン-3,20-ジオン 参考例１により得られるエノン体(58.9 mg, 0.157 mmo
l) のピリジン溶液(3.0ml)に、塩化メタンスルホニル
(0.02 ml)を加え、外温0-5℃にて4.25時間撹拌した。反
応終了後、反応液に氷水、酢酸エチルを加え、10% HCl,
飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、Na2SO4
で乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をアセトン
(2.0 ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(47.1 mg, 0.314
mmol)を加え1.2時間加熱還流した。反応終了後、溶媒留
去し、得られた残留物を酢酸(3.0 ml)に溶解した。室温
にて1時間攪拌した後、亜鉛粉末(30.8 mg, 0.471 mmol)
を加え、さらに室温にて23時間攪拌した。残渣を濾過し
た後、酢酸エチルで希釈、飽和NaHCO3水溶液で中性に
し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で
乾燥した。溶媒留去後、得られる残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、50%酢酸エチル／ヘキ
サン流分よりメチル体 (38.4 mg, 68 % )を得た。
s), 1.06(3H, d, J=6.5Hz), 1.42(3H, s), 3.03-3.07(1
H, m), 4.30(1H, dd, J=4.5 and 19.8Hz), 4.46-4.52(1
H, m), 4.65(1H, dd, J=1.5 and 19.8Hz), 5.73(1H, d,
J=1.5Hz) ; MS m/z : 376 (M+). 実施例２ 11β,17α -ジハイドロキシ-6α -メチル-4-
プレグネン-3,20-ジオン 参考例１により得られるエノン体(58.9 mg, 0.157 mmo
l) のピリジン溶液(3.0ml)に、塩化メタンスルホニル
(0.02 ml)を加え、外温0-5℃にて4.25時間撹拌した。反
応終了後、反応液に氷水、酢酸エチルを加え、10% HCl,
飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、Na2SO4
で乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をアセトン
(2.0 ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(47.1 mg, 0.314
mmol)を加え1.2時間加熱還流した。反応終了後、溶媒留
去し、得られた残留物を酢酸(3.0 ml)に溶解した。室温
にて1時間攪拌した後、亜鉛粉末(30.8 mg, 0.471 mmol)
を加え、さらに室温にて23時間攪拌した。残渣を濾過し
た後、酢酸エチルで希釈、飽和NaHCO3水溶液で中性に
し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で
乾燥した。溶媒留去後、得られる残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、50%酢酸エチル／ヘキ
サン流分よりメチル体 (38.4 mg, 68 % )を得た。
【００１５】1H NMR [500 MHz, CDCl3] δ: 0.91(3H,
s), 1.05(3H, d, J= 6.0Hz), 1.47(3H, s), 2.13(3H,
s), 4.19-4.21(1H, m), 5.57(1H,d, J=2.0Hz) ; MS m/z : 360 (M+). 実施例３ 9α -フルオロ-17α-ハイドロキシ-6α-メチ
ル-4-プレグネン-3,20-ジオン（２） 実施例２により得られるメチル体(243 mg, 0.674 mmol)
を外温-15℃にてフッ化水素ピリジン(4.0 ml) に溶解
し、外温 -15 ℃にて89時間撹拌した。反応終了後、反
応液に 氷水を加え、酢酸エチル(50 ml, 30 ml)で抽出
した。有機層を 10%HCl, 飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩
水の順に洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒留去後、得ら
れる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、30%酢酸エチル／ヘキサン流分溶出部よりフッ素体
( 59.5 mg, 24%)を得た。
s), 1.05(3H, d, J= 6.0Hz), 1.47(3H, s), 2.13(3H,
s), 4.19-4.21(1H, m), 5.57(1H,d, J=2.0Hz) ; MS m/z : 360 (M+). 実施例３ 9α -フルオロ-17α-ハイドロキシ-6α-メチ
ル-4-プレグネン-3,20-ジオン（２） 実施例２により得られるメチル体(243 mg, 0.674 mmol)
を外温-15℃にてフッ化水素ピリジン(4.0 ml) に溶解
し、外温 -15 ℃にて89時間撹拌した。反応終了後、反
応液に 氷水を加え、酢酸エチル(50 ml, 30 ml)で抽出
した。有機層を 10%HCl, 飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩
水の順に洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒留去後、得ら
れる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、30%酢酸エチル／ヘキサン流分溶出部よりフッ素体
( 59.5 mg, 24%)を得た。
【００１６】1H NMR [500 MHz, CDCl3] δ: 0.75 (3H,
s), 1.11 (3H, d, J=6.5Hz),1.30(3H, s), 2.27(3H,
s), 5.89(1H, d, J=1.5Hz) ; MS m/z : 362 (M+). 実施例４ 11β,17α-ジハイドロキシ-9α-フルオロ-6
α-メチル-4-プレグネン-3,20-ジオン（３） 11β,17α-ジハイドロキシ-9α-フルオロ-6α-メチル-
1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン(フルオロメトロン)(S
igma)(188 mg, 0.500 mmol)のベンゼン-エタノール溶液
にクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)
(触媒量)を加え、水素気流下室温(20-25℃)にて15時間
撹拌した。残渣を濾過した後反応溶液を濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル溶出部を溶媒留去した。得られた残渣をエタ
ノール-ベンゼンより再結晶し、1,2-ジヒドロフルオロ
メトロン(180 mg, 95%)を得た。
s), 1.11 (3H, d, J=6.5Hz),1.30(3H, s), 2.27(3H,
s), 5.89(1H, d, J=1.5Hz) ; MS m/z : 362 (M+). 実施例４ 11β,17α-ジハイドロキシ-9α-フルオロ-6
α-メチル-4-プレグネン-3,20-ジオン（３） 11β,17α-ジハイドロキシ-9α-フルオロ-6α-メチル-
1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン(フルオロメトロン)(S
igma)(188 mg, 0.500 mmol)のベンゼン-エタノール溶液
にクロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)
(触媒量)を加え、水素気流下室温(20-25℃)にて15時間
撹拌した。残渣を濾過した後反応溶液を濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル溶出部を溶媒留去した。得られた残渣をエタ
ノール-ベンゼンより再結晶し、1,2-ジヒドロフルオロ
メトロン(180 mg, 95%)を得た。
【００１７】1H NMR [300 MHz, CDCl3] δ: 1.00 (3H,
s), 1.27 (3H, s), 2.66(3H, s), 5.00-5.40(1H, m),
5.85(1H, s); IR : (CHCl3) νmax 3400, 1730, 1710, 1660. 試験例 血管新生阻害作用 血管新生阻害作用は、日本白色種ウサギ(雄)の角膜を用
いるウサギ角膜法により試験した。すなわち、麻酔下の
日本白色種ウサギ(雄)の角膜にベノキシールを数滴滴下
後、眼球を露出させ角膜を半切開する。角膜内に長方形
状のポケットを作り、DMBA(7,12-ジメチルベンズ[a]ア
ンスラセン)誘発ラット乳癌由来の腫瘍塊及び検体含有E
V(エチレンビニルアセテートコポリマー)ペレットをポ
ケットの底に置き、切り口をふさぐ。対照群についても
同様に処理し、腫瘍塊及び検体を含まないEVペレット
（コントロール）を置く。
s), 1.27 (3H, s), 2.66(3H, s), 5.00-5.40(1H, m),
5.85(1H, s); IR : (CHCl3) νmax 3400, 1730, 1710, 1660. 試験例 血管新生阻害作用 血管新生阻害作用は、日本白色種ウサギ(雄)の角膜を用
いるウサギ角膜法により試験した。すなわち、麻酔下の
日本白色種ウサギ(雄)の角膜にベノキシールを数滴滴下
後、眼球を露出させ角膜を半切開する。角膜内に長方形
状のポケットを作り、DMBA(7,12-ジメチルベンズ[a]ア
ンスラセン)誘発ラット乳癌由来の腫瘍塊及び検体含有E
V(エチレンビニルアセテートコポリマー)ペレットをポ
ケットの底に置き、切り口をふさぐ。対照群についても
同様に処理し、腫瘍塊及び検体を含まないEVペレット
（コントロール）を置く。
【００１８】検体移植10日目に眼球を露出して角膜を観
察し、 −：新生血管が認められない ±：新生血管が認められるが、それが移植した腫瘍に到
達していない ＋：新生血管が移植した腫瘍に到達している の３段階に分けて判定する。全サンプルとも用量は、0.
3mg/ペレット、移植角膜数は8(コントロールは9)とし
た。
察し、 −：新生血管が認められない ±：新生血管が認められるが、それが移植した腫瘍に到
達していない ＋：新生血管が移植した腫瘍に到達している の３段階に分けて判定する。全サンプルとも用量は、0.
3mg/ペレット、移植角膜数は8(コントロールは9)とし
た。
【００１９】その結果を表１に示す。
【００２０】
【表１】
【００２１】この結果、コントロールにおいては９例中
８例で血管の新生が観測された。一方、実施例３および
４の化合物を投与した場合、８例中５例で血管の新生が
みられず、化合物（１）が優れた血管新生作用を有して
いることが明らかである。
８例で血管の新生が観測された。一方、実施例３および
４の化合物を投与した場合、８例中５例で血管の新生が
みられず、化合物（１）が優れた血管新生作用を有して
いることが明らかである。
【００２２】
【発明の効果】化合物（１）は優れた血管新生阻害作用
を有し、癌などの悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ
等の治療剤として有効である。
を有し、癌などの悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、リウマチ
等の治療剤として有効である。
【００２３】
【図１】化合物（２）の合成例を示す図である。
【図２】化合物（３）の合成例を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 坪井 洋 神奈川県小田原市成田540番地 明治乳業 株式会社ヘルスサイエンス研究所内 (72)発明者 村田 奈津子 神奈川県小田原市成田540番地 明治乳業 株式会社ヘルスサイエンス研究所内 (72)発明者 内田 勝幸 神奈川県小田原市成田540番地 明治乳業 株式会社ヘルスサイエンス研究所内 (72)発明者 根本 英雄 宮城県黒川郡大和町もみじヶ丘２丁目９− １ (72)発明者 日比野 俐 広島県福山市久松台２−７−15
Claims (6)
- 【請求項１】 次の一般式（１）： 【化１】 [式中、Ｒ1は、水素、アセチル基または炭素数１〜１７
のアルキル基、Ｒ2は、水素または水酸基を示す]で表さ
れるプロゲステロン化合物およびその薬学的に許容され
る塩を有効成分とする血管新生阻害剤。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素、Ｒ2が水素である請求項１記
載のプロゲステロン化合物およびその薬学的に許容され
る塩を有効成分とする血管新生阻害剤。 - 【請求項３】 Ｒ1が水酸基、Ｒ2が水素である請求項１
記載のプロゲステロン化合物およびその薬学的に許容さ
れる塩を有効成分とする血管新生阻害剤。 - 【請求項４】 請求項１〜３に記載のプロゲステロン化
合物およびその薬学的に許容される塩を有効成分とする
悪性腫瘍治療剤。 - 【請求項５】 請求項１〜３に記載のプロゲステロン化
合物およびその薬学的に許容される塩を有効成分とする
糖尿病性網膜症治療剤。 - 【請求項６】 請求項１〜３に記載のプロゲステロン化
合物およびその薬学的に許容される塩を有効成分とする
リウマチ治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4860498A JPH11228420A (ja) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | 血管新生阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4860498A JPH11228420A (ja) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | 血管新生阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228420A true JPH11228420A (ja) | 1999-08-24 |
Family
ID=12808026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4860498A Pending JPH11228420A (ja) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | 血管新生阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11228420A (ja) |
-
1998
- 1998-02-16 JP JP4860498A patent/JPH11228420A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0417725B1 (de) | Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verwendung als Arzneimittel | |
| CN1140059A (zh) | 含新的甾族化合物的药物组合物的制法 | |
| PT98943B (pt) | Processo para a preparacao de novos analogos carbociclicos de adenosina e de composicoes farmaceuticas que os contem. | |
| JPS6361314B2 (ja) | ||
| JPH0411559B2 (ja) | ||
| JPH01156995A (ja) | 新規なアンドロスタン１７−カルボン酸エステル、その製法及びそれを含む薬剤 | |
| JP2001521037A (ja) | 微小管の安定に有用なサルコジクチンおよびエレウセロビン | |
| JP2008539243A (ja) | スクアラミンジラクテートの多形塩形態および無定形塩形態 | |
| JP6356218B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールのエステル誘導体及びその調製方法 | |
| JPS6355488B2 (ja) | ||
| WO2020018997A1 (en) | 3,4-thiazolo steroids and methods of making and using the same | |
| JPH09510735A (ja) | スピロスタニルグリコシド性結晶 | |
| HU197925B (en) | Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS6345295A (ja) | アンドロスタンの新誘導体 | |
| DE69504049T2 (de) | Neue progesteronverbindung und ihre verwendung | |
| JPH11228594A (ja) | 新規プロゲステロン化合物 | |
| CN114835770B (zh) | 3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物及其制备方法和应用 | |
| KR20080021761A (ko) | 당지질 유도체 및 이것을 유효 성분으로 하는 치료제 | |
| JP2003512386A (ja) | 新規フシジン酸誘導体 | |
| JP2834721B2 (ja) | １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する医薬品 | |
| RU2802820C2 (ru) | Промышленный способ получения высокочистого эстетрола | |
| JPS6363698A (ja) | 胆汁酸誘導体およびその塩ならびにその製造法 | |
| Kanojia et al. | 17. alpha.-Ethyl-20. alpha.-and-20. beta.-dihydroprogesterones and other 17. alpha.-ethyl-substituted pregnanes as potential contragestational agents | |
| EA042770B1 (ru) | Промышленный способ получения высокочистого эстетрола | |
| JPH05286992A (ja) | 新規シアリルステロイド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20070816 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071214 |