JPH11228548A - アゾール化合物、その製造法および用途 - Google Patents

アゾール化合物、その製造法および用途

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JPH11228548A
JPH11228548A JP8319998A JP8319998A JPH11228548A JP H11228548 A JPH11228548 A JP H11228548A JP 8319998 A JP8319998 A JP 8319998A JP 8319998 A JP8319998 A JP 8319998A JP H11228548 A JPH11228548 A JP H11228548A
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Kenji Okonogi
研二 小此木
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Abstract

(57)【要約】 【課題】水に対する溶解性が高く注射剤として用いるの
に適しており、しかも高い治療効果を発現するための体
内吸収性の改善された新規化合物、それを含んでなる医
薬組成物およびその製造法を提供する。 【解決手段】アゾール環を構成する窒素原子の一つが生
体内で脱離する置換基で４級化されており、生体内で該
置換基が脱離して抗真菌性のアゾール化合物に変換し得
る含４級化窒素イミダゾール−１−イルまたは１,２,４
−トリアゾール−１−イル化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗真菌作用を有する
新規アゾール系化合物，その製造法および用途に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】これまでに抗真菌作用を有するアゾール
系化合物が種々知られている。たとえば、特開平６−２
９３７４０号公報には、式：
【化７】 （式中、Ａｒは置換フェニルを示し、Ｒ1およびＲ2は同
一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す
か、あるいは連結して低級アルキレン基を形成してもよ
く、Ｒ3は炭素原子を介して結合する基を示し、Ｒ4は水
素原子またはアシル基を示し、Ｘは窒素原子またはメチ
ン基を示し、ＹおよびＺは同一又は異なって窒素原子ま
たは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を
示す。）で表されるアゾール化合物またはその塩が、特
開平８−１０４６７６号公報には、式：
【化８】 （式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基、Ｒ1
およびＲ2は同一または異なって水素原子または低級ア
ルキル基を、あるいはＲ1とＲ2が相合わさって低級アル
キレン基を、Ｒ3は水素原子またはアシル基を、Ｙは窒
素原子またはメチン基を、およびＡは置換基を有してい
てもよい、窒素原子で結合する飽和環状アミド基をそれ
ぞれ示す）で表される化合物またはその塩が、ＷＯ９６
２５４１０Ａ1（特開平９-１８３７６９号公報に対応）
には、式：
【化９】 〔式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ
1およびＲ2は同一または異なって、水素原子または低級
アルキル基を、あるいはＲ1とＲ2とが相合わさって低級
アルキレン基を、Ｒ3は水素原子またはアシル基を、Ｘ
は窒素原子またはメチン基を、ＡはＹ＝Ｚ（ＹおよびＺ
は同一または異なって、窒素原子または低級アルキル基
で置換されていてもよいメチン基を示す）または低級ア
ルキル基で置換されていてもよいエチレン基を、ｎは０
〜２の整数を、Ａｚは置換されていてもよいアゾリル基
を示す〕で表される化合物またはその塩が記載されてい
る。
【０００３】一方、これまでに酵素的および／または非
酵素的に加水分解されるアゾール（イミダゾール、トリ
アゾール）化合物の４級アンモニウム塩型誘導体とし
て、ソフトドラッグと呼ばれる一群の化合物が知られて
いる。例えば、１−メチルイミダゾールの４級塩誘導体
がジャーナル オブ メディシナル ケミストリー ２
３巻 ４６９頁 １９８０年（抗細菌作用）、同２３巻
５６６頁 １９８０年（抗腫瘍作用）、同２３巻 ４
７４頁 １９８０年（抗コリン作用）及び同３２巻 ４
９３頁 １９８９年（アセチルコリンエステラーゼ再活
性化作用）に報告されているが、これらは４級塩自身
が、生物活性を有するものであり、その加水分解がすみ
やかに起ることが特徴の一つとされている。一方、プロ
ドラックの一種としてのアゾール化合物の４級アンモニ
ウム塩型誘導体としては、ファーマシューティカル リ
サーチ ９巻 ３７２頁 １９９２年（抗緑内障薬）及
びエントモロジア エクスペリメンタリス エト アプ
リカタ ４４巻 ２９５頁 １９８７年（殺虫薬）が報
告されているのみである。さらに、容易に加水分解され
ることを利用したイミダゾールの４級アンモニウム型誘
導体の合成中間体としての使用例が、ジャーナル オブ
ケミカル ソサエティ パーキンＩ １３４１頁 １
９７９年及びニュージャーナル オブ ケミストリー
１６巻 １０７頁１９９２年に報告されている。また米
国特許４,０６１,７２２，４,１６０,０９９に一連の４
級アンモニウム塩型誘導体が記載されている。しかしな
がら、抗真菌作用を有するアゾール化合物の酵素的およ
び／または非酵素的に加水分解される４級塩誘導体は知
られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記抗真菌作用を有す
るアゾール系化合物は、たとえば注射剤として用いるた
めの水に対する溶解性が必ずしも十分でなく、また高い
治療効果を発現するための体内吸収性の面で十分満足さ
れているとは言い難く、水に対する溶解性の改善および
体内吸収性の改善が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
点に鑑み種々研究した結果、アゾール系化合物の１Ｈ−
イミダゾール−１−イル基または１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−１−イル基に含まれる窒素原子を４級化した
誘導体が水に対する溶解性が向上し、しかも生体内で酵
素的および／または非酵素的に加水分解されて１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル基または１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−１−イル基を有し抗真菌活性を有する化合物を
生成することを見いだし、この知見に基づいて本発明を
完成した。すなわち本発明は、アゾール環を構成する窒
素原子の一つが生体内で脱離する置換基で４級化されて
おり、生体内で該置換基が脱離して抗真菌性のアゾール
化合物に変換し得る含４級化窒素イミダゾール−１−イ
ルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イル化合物，そ
の製造法および該化合物を含有してなる医薬組成物に関
する。上記「アゾール環を構成する窒素原子の一つが生
体内で脱離する置換基で４級化されており、生体内で該
置換基が脱離して抗真菌性のアゾール化合物に変換し得
る含４級化窒素イミダゾール−１−イルまたは１,２,４
−トリアゾール−１−イル化合物［以下化合物（Ｉ）と
いうこともある］」はその分子内にイミダゾール−１−
イル基または１,２,４−トリアゾール−１−イル基を有
し、イミダゾール−１−イル基の３位の窒素原子および
１,２,４−トリアゾール−１−イル基の２位または４位
の窒素原子に置換基を有することにより該窒素原子が４
級化されており、該置換基は生体内で加水分解されて離
脱し、４級化窒素原子を有しないイミダゾール−１−イ
ル基または１,２,４−トリアゾール−１−イル基を有
し、抗真菌作用を有する化合物に変換する化合物であ
る。
【０００６】このような化合物としては、式：
【化１０】 （式中、Ｑはアゾール環を構成する窒素原子の一つが生
体内で脱離する置換基で４級化されたイミダゾール−１
−イルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イル基を、
Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ａはそれぞ
れ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を、
Ｘ1は酸素原子またはメチレン基を、Ｘ2は酸化されてい
てもよい硫黄原子を、ｍおよびｐはそれぞれ０または１
を、Ｙ-は陰イオン示し、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一ま
たは異なって、水素原子または低級アルキル基を示す
か、Ｒ3が水素原子または低級アルキル基を示し、か
つＲ4とＲ5が相合わさって低級アルキレン基を示すか、
Ｒ5が水素原子または低級アルキル基を示し、かつＲ3
とＲ4が相合わさって低級アルキレン基を示す。）で表
される化合物またはその塩［以下化合物（Ｉａ）という
こともある］が挙げられる。上記Ｑで示される「アゾー
ル環を構成する窒素原子の一つが生体内で脱離する置換
基で４級化されたイミダゾール−１−イルまたは１,２,
４−トリアゾール−１−イル基」における「生体内で脱
離する置換基」は生体内で加水分解される基であればい
かなるものでもよく、Ｑで示される基としては、式：
【化１１】 （式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
基または複素環基を、Ｒ2は水素原子または低級アルキ
ル基を、Ｘは窒素原子またはメチン基を、ｎは０または
１を示す。）で示されるものが挙げられる。
【０００７】Ｒ1で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」の「炭化水素基」としては、脂肪族炭化水素
基、芳香族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基が挙げら
れる。該脂肪族炭化水素基としては、たとえばアルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基があげられ、該アルキル基と
しては、例えばたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシル、ドデシルなど直鎖もしくは
分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられ、とり
わけ炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル）が好ましい。該シ
クロアルキル基としては、たとえばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなど炭素数３
〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、とりわけ炭素数
３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が好まし
い。該シクロアルキルアルキル基としては、たとえばシ
クロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘ
キシルメチルなど炭素数４〜１２のものが挙げられ、と
りわけ炭素数６〜８のシクロアルキルアルキル基（例：
シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル）が好ま
しい。該アルケニル基としては、たとえばビニル、プロ
ペニル、ブテニルなど炭素数２〜４のものが挙げられ、
とりわけ炭素数２〜３のアルケニル（例、ビニル、プロ
ペニル）が好ましい。該アルキニル基としては、たとえ
ばエチニル、プロピニル、ブチニルなど炭素数２〜４の
ものが挙げられ、とりわけ炭素数２〜３のアルキニル
（例、エチニル、プロピニル）が好ましい。
【０００８】該芳香族炭化水素基としては、フェニル、
ナフチル、ビフェニル、アンスリル、インデニルなど炭
素数６〜１４のものが挙げられ、とりわけ炭素数６〜１
０のアリール基（例、フェニル、ナフチル）が好まし
い。該芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７−１５
のアラルキル基たとえばベンジル、フェネチル、フェニ
ルプロピル、ナフチルメチル、インダニル、インダニル
メチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、１,２,
３,４−テトラヒドロナフチルメチル等が挙げられ、と
りわけ炭素数７−１１のアラルキル基（例：ベンジル、
フェネチル、ナフチルメチル等）が好ましい。
【０００９】Ｒ1で示される「置換されていてもよい複
素環基」の「複素環基」は複素環に結合している水素原
子を１個とりのぞいてできる基を表し、そのような複素
環はたとえば、窒素原子（オキシド化されていてもよ
い）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数
個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環またはその縮合
環を示す。このような複素環基としては具体的には、ピ
ロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、フリ
ル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,
３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、
１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−チアジ
アゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チア
ジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピロリジニ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、ピラニ
ル、チオピラニル、ジオキシニル、ジオキソリル、キノ
リル、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル、１,５−，１,
６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチ
リジニル、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル、ベンゾピラ
ニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジ
オキソラニル、ジオキサニルなどが挙げられる。
【００１０】Ｒ1で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」に
おける該置換基としてはたとえば、複素環基、オキソ
基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-10シクロアルキ
ルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ7-19アラルキ
ルオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6ア
ルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよ
い）、Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキ
シド化されていてもよい）、Ｃ6-10アリールチオ基（該
硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ7-19アラ
ルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよ
い）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環ス
ルホニル基、アミノ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、
ジＣ1-6アルキルアミノ基、トリＣ1-6アルキルアンモニ
オ基、Ｃ3-10シクロアルキルアミノ基、Ｃ6-10アリール
アミノ基、Ｃ7-19アラルキルアミノ基、複素環アミノ
基、環状アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ
基、カルボキシル基、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル
基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-19アラ
ルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリール−カルボ
ニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ3-5アルケノイル基、
Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ2-6アルカノ
イルオキシ基、Ｃ3-5アルケノイルオキシ基、置換され
ていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチ
オカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイル
オキシ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ6-10アリー
ル−カルボニルアミノ基、Ｃ1-10アルコキシ−カルボキ
サミド基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、
Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ1-10ア
ルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ
−カルボニルオキシ基、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カル
ボニルオキシ基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボ
ニルオキシ基、置換されていてもよいウレイド基などが
挙げられ、同一または異なって１ないし４個存在してい
てもよい。「Ｃ1-6アルコキシ基」としてはたとえば、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキ
シ、ｎ−ヘキシルオキシなどが、「Ｃ3-10シクロアルキ
ルオキシ基」としてはたとえば、シクロプロピルオキ
シ、シクロヘキシルオキシなどが、「Ｃ6-10アリールオ
キシ基」としてはたとえば、フェノキシ、ナフチルオキ
シなどが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ基」としてはたと
えば、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２
−フェニルエチルオキシ、ベンズヒドリルオキシなど
が、「Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化
されていてもよい）」としてはたとえば、メチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、メチ
ルスルフィニル、メチルスルホニルなどが、「Ｃ3-10シ
クロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されてい
てもよい）」としてはたとえば、シクロプロピルチオ、
シクロヘキシルチオ、シクロペンチルスルフィニル、シ
クロヘキシルスルホニルなどが、「Ｃ6-10アリールチオ
基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」とし
てはたとえば、フェニルチオ、ナフチルチオ、フェニル
スルフィニル、フェニルスルホニルなどが、「Ｃ7-19ア
ラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていても
よい）」としてはたとえば、ベンジルチオ、フェニルエ
チルチオ、ベンズヒドリルチオ、ベンジルスルフィニ
ル、ベンジルスルホニルなどが、「モノＣ1-6アルキル
アミノ基」としてはたとえば、メチルアミノ、エチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノなどが、
「ジＣ1-6アルキルアミノ基」としてはたとえば、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ
−（ｎ−プロピル）アミノ、ジ−（ｎ−ブチル）アミノ
などが、「トリＣ1-6アルキルアンモニオ基」としては
たとえば、トリメチルアンモニオなどが、「Ｃ3-10シク
ロアルキルアミノ基」としてはたとえば、シクロプロピ
ルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノなどが、「Ｃ6-10アリールアミノ基」としてはたとえ
ば、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノなどが、「Ｃ7-19ア
ラルキルアミノ基」としてはたとえば、ベンジルアミ
ノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルア
ミノ、ベンズヒドリルアミノなどが、「環状アミノ基」
としてはたとえば、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１
−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどが、
「ハロゲン原子」としてはたとえば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル
基」としてはたとえば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、シクロペンチ
ルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニ
ル、ノルボルニルオキシカルボニルなどが、「Ｃ6-10ア
リールオキシ−カルボニル基」としてはたとえば、フェ
ノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどが、
「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基」としてはた
とえば、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオ
キシカルボニルなどが、「Ｃ6-10アリール−カルボニル
基」としてはたとえば、ベンゾイル、ナフトイル、フェ
ニルアセチルなどが、「Ｃ1-6アルカノイル基」として
はたとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル、ピバロイルなどが、「Ｃ3-5アルケノ
イル基」としてはたとえば、アクリロイル、クロトノイ
ルなどが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基」と
してはたとえば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキ
シ、フェニルアセトキシなどが、「Ｃ2- 6アルカノイル
オキシ基」としてはたとえば、アセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイ
ルオキシなどが、「Ｃ3-5アルケノイルオキシ基」とし
てはたとえば、アクリロイルオキシ、クロトノイルオキ
シなどが、「置換されていてもよいカルバモイル基」と
してはたとえば、Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチ
ル等）、フェニル基、Ｃ1-7アシル基（例、アセチル、
プロピオニル、ベンゾイル等）、Ｃ1-4アルコキシ−フ
ェニル基（例、メトキシフェニル等）などから選ばれた
１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモ
イル基、および環状アミノカルボニル基などが用いら
れ、具体的にはたとえば、カルバモイル、Ｎ−メチルカ
ルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−
フェニルカルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイル、Ｎ
−ベンゾイルカルバモイル、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニ
ル）カルバモイル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペ
リジノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、モル
ホリノカルボニルなどが、「置換されていてもよいチオ
カルバモイル基」としてはたとえば、Ｃ1-4アルキル基
（例、メチル、エチル等）、フェニル基などから選ばれ
た１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカ
ルバモイル基が用いられ、たとえば、チオカルバモイ
ル、Ｎ−メチルチオカルバモイル、Ｎ−フェニルチオカ
ルバモイルなどが、「置換されていてもよいカルバモイ
ルオキシ基」はたとえば、Ｃ1-4アルキル基（例、メチ
ル、エチル等）、フェニル基などから選ばれた１または
２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキ
シ基が用いられ、具体的にはたとえば、カルバモイルオ
キシ、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオキ
シ、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシなどが、「Ｃ1-6
アルカノイルアミノ基」としてはたとえば、アセトアミ
ド、プロピオンアミド、ブチロアミド、バレロアミド、
ピバロアミドなどが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルア
ミノ基」としてはたとえば、ベンズアミド、ナフトアミ
ド、フタルイミドなどが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボ
キサミド基」としてはたとえば、メトキシカルボキサミ
ド（ＣＨ3ＯＣＯＮＨ−）、エトキシカルボキサミド、t
ert−ブトキシカルボキサミドなどが、「Ｃ6-10アリー
ルオキシ−カルボキサミド基」としてはたとえば、フェ
ノキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ−）などが、
「Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボキサミド基」として
はたとえば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5Ｃ
Ｈ2ＯＣＯＮＨ−）、ベンズヒドリルオキシカルボキサ
ミドなどが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ
基」としてはたとえば、メトキシカルボニルオキシ、エ
トキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオ
キシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ｎ−ブトキシ
カルボニルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシ、
ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルオ
キシカルボニルオキシなどが、「Ｃ6-10アリールオキシ
−カルボニルオキシ基」としてはたとえば、フェノキシ
カルボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシな
どが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ
基」としてはたとえば、ベンジルオキシカルボニルオキ
シ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、２−
フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルオキシなどが、「Ｃ3-10シクロアル
キルオキシ−カルボニルオキシ基」としてはたとえば、
シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシなどが、「置換されていても
よいウレイド基」としてはたとえば、Ｃ1-4アルキル基
（例、メチル、エチル等）、フェニル基などから選ばれ
た１ないし３個の置換基で置換されていてもよいウレイ
ド基が用いられ、たとえばウレイド、１−メチルウレイ
ド、３−メチルウレイド、３,３−ジメチルウレイド、
１,３−ジメチルウレイド、３−フェニルウレイドなど
があげられる。
【００１１】Ｒ1で示される「置換されていてもよい複
素環基」の置換基としては、上記したものに加えてたと
えばＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ4-7
シクロアルキルアルキル基、Ｃ2-3アルケニル基、Ｃ2-3
アルキニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ7-11アラルキル基
などが用いられ、「Ｃ1-6アルキル基」としてはたとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルな
どが、「Ｃ3-6シクロアルキル基」としてはたとえば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなどが、「Ｃ4-7シクロアルキルアルキル
基」としては、たとえばシクロプロピルメチル、シクロ
ペンチルメチルなどが、「Ｃ2-3アルケニル基」として
は、たとえばビニル、プロペニルなどが、「Ｃ2-3アル
キニル基」としては、たとえばエチニル、プロピニルな
どが、「Ｃ6-10アリール基」としてはフェニル、ナフチ
ルなどが、「Ｃ7-11アラルキル基」としてはたとえばベ
ンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどがあげられ
る。Ｒ1で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」および「置換されていてもよい複素環基」における
これらの置換基は１個に限定されず、同一または異なっ
て複数個（２〜４個）あってもよい。
【００１２】「炭化水素基」および「複素環基」の置換
基における複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、
複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基および複素
環アミノ基における複素環基は複素環に結合している水
素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、そのような
複素環は、たとえば窒素原子（オキシド化されていても
よい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数
個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環またはその縮合
環を示す。このような複素環基としては、たとえばピロ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３−トリアゾ
リル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、フリ
ル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,
３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、
１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−チアジ
アゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チア
ジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピロリジニ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、ピラニ
ル、チオピラニル、ジオキシニル、ジオキソリル、キノ
リル、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル、１,５−，１,
６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチ
リジニル、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル、ベンゾピラ
ニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジ
オキソラニル、ジオキサニルなどが挙げられ、これら複
素環基はＣ1-4アルキル基（例、メチル、エチルな
ど）、水酸基、オキソ基、Ｃ1-4アルコキシ基（例、メ
トキシ、エトキシなど）などから選ばれた１〜３個の置
換基によって置換されていてもよい。
【００１３】Ｒ1で示されるそれぞれ置換されていても
よい炭化水素基または複素環基において、「置換されて
いてもよい炭化水素基」としては、水酸基、Ｃ1-6アル
コキシ基、Ｃ7-19アラルキルオキシ基、Ｃ1-6アルキル
チオ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルカノイル
アミノ基、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基、Ｃ7-19ア
ラルキルオキシ−カルボニル基、置換されていてもよい
カルバモイル基、Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド、
Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボキサミド、複素環基
（置換されていてもよい）などから選ばれた１ないし３
個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基
（Ｃ1-6アルキル基としては、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、tert-ブチルなど）が好ましく、それらの具体例
としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メ
トキシエチル、１−エトキシエチル、２−エトキシエチ
ル、２−ベンジルオキシエチル、３−ベンジルオキシプ
ロピル、１,３−ジベンジルオキシ−２−プロピル、ヒ
ドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピル、２,３−ジヒドロ
キシプロピル、１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル、
メチルチオメチル、メチルスルホニルエチル、アセトア
ミドメチル、１−アセトアミドエチル、２−アセトアミ
ドエチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、１−エ
トキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチ
ル、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル、１−
エトキシカルボニル−１−メチルエチル、１−tert−ブ
トキシカルボニル−１−メチルエチル、１−ベンジルオ
キシカルボニルエチル、１−ベンジルオキシカルボニル
−１−メチルエチル、カルバモイルメチル、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルカルバモイルメチル、メトキシカルボキサミドメ
チル、エトキシカルボキサミドメチル、tert−ブトキシ
カルボキサミドメチル、ベンジルオキシカルボキサミド
メチル、２−エトキシカルボキサミドエチル、２−フリ
ルメチル、２−テトラヒドロフリルメチル、１,３−ジ
オキソラン−２−イルメチル、１,３−ジオキソラン−
４−イルメチル、２−オキソ−１,３−ジオキソラン−
４−イルメチル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラ
ン−４−イルメチル、１,３−ジオキサン−５−イルメ
チル、１−エトキシカルボニル−１−（２,３,４−トリ
ヒドロキシフェニル）メチル、１−アセトアミド−２−
エトキシカルボニル、１−アセトアミド−３−エトキシ
カルボニルプロピル、２−アセトアミド−２−エトキシ
カルボニルエチル、３−アセトアミド−３−エトキシカ
ルボニルプロピル、１−アセトアミド−２−カルバモイ
ルエチル、１−アセトアミド−３−カルバモイルプロピ
ルなどが挙げられる。前記１ないし３個の置換基で置換
されていてもよいＣ1-6アルキル基のうち最も好ましい
ものはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどの直鎖状及
び分枝状のＣ1-4アルキル基および２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、２,３−ジヒドロキシプ
ロピル、１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル、２−メ
トキシエチル、２−エトキシエチル、３−ベンジルオキ
シプロピル、エトキシカルボニルメチル、１−エトキシ
カルボニルエチル、１−ベンジルオキシカルボニルエチ
ル、２−フリルメチル、２−テトラヒドロフリルメチ
ル、１,３−ジオキソラン−４−イルメチル、２−オキ
ソ−１,３−ジオキソラン−４−イルメチル、２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキソラン−４−イルメチルなどの
水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-10アルコキシ−カル
ボニル基、複素環基（置換されていてもよい）で置換さ
れた直鎖状又は分枝状のＣ1-4アルキル基である。
【００１４】Ｒ1で示されるそれぞれ置換されていても
よい炭化水素基または複素環基において、「置換されて
いてもよい複素環基」としては、オキソ基、水酸基、Ｃ
1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基などから選ばれた１
〜３個の置換基で置換された複素環基が好ましく、その
具体例としてはフリル、チエニル、ピラニル、チオピラ
ニル、ジオキシニル、ジオキソリル、ベンゾピラニル、
テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキソ
ラニル、ジオキサニル、メチルフリル、ヒドロキシフリ
ル、メチルチエニル、メトキシフリル、２−オキソ−
１,３−ジオキソリル、２,２−ジメチル−１,３−ジオ
キソリル、２−オキソ−１,３−ジオキソラニル、２,２
−ジメチル−１,３−ジオキソラニル、２−オキソ−１,
３−ジオキサニル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサ
ニルなどがあげられ、中でもフリル、チエニル、ジオキ
サニル、２−オキソ−１,３−ジオキサニル、２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキサニルが特に好ましい。
【００１５】Ｒ2で示される低級アルキル基としては、
例えば炭素数１〜４の低級アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル等）が挙げられ、とりわけ
メチルが好ましい。Ｒ2としては水素原子、メチルであ
ることが特に好ましい。Ｘは窒素原子またはメチン基を
示すが、窒素原子が好ましい。Ｘ2で示される酸化され
ていてもよい硫黄原子としては、チオ、スルフィニル、
スルホニルが挙げられる。ｍおよびｐはそれぞれ０また
は１を示すが、いずれも０であるのが好ましい。Ａｒで
示される「置換されていてもよいフェニル基」における
置換基としては、たとえばハロゲン（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アル
キル基（例、フルオロメチル、トリフルオロメチル、ク
ロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチ
ル、１,１−ジフルオロエチル、１,２−ジフルオロエチ
ルなど）、ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アルコキシ基
（例、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロ
ロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエト
キシ、１,１−ジフルオロエトキシ、１,２−ジフルオロ
エトキシ、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ、２,
２,２−トリフルオロエトキシ、２,２,３,３−テトラフ
ルオロプロポキシ、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプ
ロポキシなど）等が挙げられる。該置換基は、好ましく
はハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）であ
り、特に好ましくはフッ素である。置換基の数は１ない
し３個が好ましく、さらに好ましくは１ないし２個であ
る。
【００１６】Ａｒの好ましい例としては、ハロゲノフェ
ニル基、ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル
基、ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基等
が挙げられる。該ハロゲノフェニル基としては、例えば
２,４−ジフルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−
クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ
−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェ
ニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、４−ブロモフ
ェニル等が挙げられる。該ハロゲン化低級（Ｃ1-4）ア
ルキルフェニル基としては、例えば４−トリフルオロメ
チルフェニル等が挙げられる。該ハロゲン化低級（Ｃ
1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば４−トリ
フルオロメトキシフェニル、４−（１,１,２,２−テト
ラフルオロエトキシ）フェニル、４−（２,２,２−トリ
フルオロエトキシ）フェニル、４−（２,２,３,３−テ
トラフルオロプロポキシ）フェニル、４−（２,２,３,
３,３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル等が挙げ
られる。具体的に、Ａｒとしては、とりわけ１ないし２
個のハロゲンで置換されたフェニル基、例えば２,４−
ジフルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、４−
クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフ
ェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−ク
ロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４
−ブロモフェニル等が好ましく、このうち特に４−フル
オロフェニル、２−フルオロフェニル、２,４−ジフル
オロフェニル等の１または２個のフッ素原子で置換され
たフェニル等が好ましく、さらに好ましくは２−フルオ
ロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル等である。
【００１７】Ｙ-で示される陰イオンは有機酸あるいは
無機酸からプロトン１個を除いたものであり、該有機酸
の例としては、例えば酢酸、プロピオン酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ト
リフルオメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げ
られ、無機酸の例としては、塩酸、硫酸、りん酸、フッ
化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、水等が挙げられ
る。Ｙ-としては無機酸からプロトン１個を除いた陰イ
オンが好ましく、中でも塩酸、フッ化水素酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸からプロトン１
個を除いた陰イオンが好ましく、特に塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸からプロトン１個を除いた陰イオンが
好ましい。Ｙ-は陰電荷を有する基として定義すること
もでき、その好ましい例としては、例えばＣｌ-、Ｆ-、
Ｂｒ-、Ｉ-、ＨＳＯ3 -、ＨＳＯ4 -、Ｈ2ＰＯ4 -、ＯＨ-等
が挙げられ、中でもＣｌ-、Ｆ-、Ｂｒ-、Ｉ-が好まし
く、特にＣｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-が好ましい。Ｒ3、Ｒ4およ
びＲ5で示される低級アルキル基としては、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどの直鎖もしくは
分枝状の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられるが、な
かでもメチルが好ましい。
【００１８】Ｒ3とＲ4またはＲ4とＲ5が相合わさって低
級アルキレン基を示すとき、該低級アルキレンとして
は、たとえばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ンなど炭素数１〜４のものが挙げられ、なかでもＲ3と
Ｒ4が相合わさって低級アルキレンを示すときはメチレ
ン、エチレンが、Ｒ4とＲ5が相合わさって低級アルキレ
ンを示すときはエチレンが好ましい。Ｒ3は水素原子で
あるのが好ましい。Ｒ4とＲ5は共に水素原子であるか、
共にメチル基であるかまたは一方が水素原子で他方がメ
チル基であるのが好ましい。Ｒ4とＲ5は特に一方が水素
原子で他方がメチルであるのが好ましい。Ａで示される
置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されて
いてもよい複素環基」としては、前記Ｒ1で述べたもの
と同様のものが挙げられ、さらにＡとしては式：
【化１２】 （式中、Ｒ6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
基または芳香族複素環基を示し、Ｚは置換されていても
よい低級アルキレン基を示すかまたは式： −Ｄ＝Ｅ− （ＤおよびＥは同一または異なって窒素原子、または低
級アルキルで置換されていてもよいメチン基を示す。）
で示される基を示す。）で示される基が好ましい。Ｒ6
で示される「置換されていてもよい炭化水素基」におけ
る炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化
水素基および芳香脂肪族炭化水素基が挙げられる。
【００１９】該脂肪族炭化水素基としては、例えばアル
キル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル基等が
挙げられる。該アルキル基の例としては、例えば直鎖も
しくは分枝状の炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられ
る。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ド
デシル等が挙げられ、とりわけ炭素数１〜４の低級アル
キル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル等）が好ましい。該シクロアルキル基の例として
は、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられ
る。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル等が挙げられ、とりわけ炭素数３〜６のシクロ
アルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等）が好ましい。該アルケ
ニル基の例としては、例えば炭素数２〜４のアルケニル
基が挙げられる。具体的には、ビニル、プロペニル、ブ
テニル等が挙げられ、とりわけ炭素数２〜３のアルケニ
ル基（例、ビニル、プロペニル等）が好ましい。該アル
キニル基の例としては、例えば炭素数２〜４のアルキニ
ル基が挙げられる。具体的には、エチニル、プロピニ
ル、ブチニル等が挙げられ、とりわけ炭素数２〜３のア
ルキニル基（例、エチニル、プロピニル等）が好まし
い。
【００２０】該芳香族炭化水素基としては、例えば炭素
数６〜１４のアリール基が挙げられる。該アリール基の
例としては、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリ
ル、アンスリル、インデニル等が挙げられ、とりわけ炭
素数６〜１０のアリール基（例、フェニル、ナフチル
等）が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例
えば炭素数７〜１５のアリールアルキル基が挙げられ
る。具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピ
ル、ナフチルメチル、インダニル、インダニルメチル、
１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、１,２,３,４−テ
トラヒドロナフチルメチル、ビフェニルメチル、ベンズ
ヒドリル等が挙げられ、とりわけ炭素数７〜１１のアラ
ルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル
等）が好ましい。
【００２１】Ｒ6で表される「置換基を有していてもよ
い芳香族複素環基」における芳香族複素環基の例として
は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少
なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基が
挙げられる。該芳香族複素環基は、ベンゼン環あるいは
５もしくは６員の複素環と縮合していてもよい。このよ
うな芳香族複素環基の例としては、例えばイミダゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、
ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル等の芳香族複素環基およびベンズイミ
ダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリジニ
ル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ベン
ゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニ
ル、インドリル等の縮合芳香族複素環基が挙げられる。
芳香族複素環基としては、とりわけ窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から任意に選ばれる１〜３個のヘテロ原
子を含有する５もしくは６員の芳香族複素環基（例、イ
ミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル等）が
好ましい。
【００２２】Ｒ6で示される「置換基を有していてもよ
い脂肪族、芳香族もしくは芳香脂肪族炭化水素基または
置換基を有していてもよい芳香族複素環基」における置
換基の例としては、例えば水酸基、エステル化されてい
てもよいカルボキシル基（例、カルボキシ、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル等
の炭素数１〜６のアルコキシカルボニル等）、ニトロ
基、アミノ基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ等の炭素数１〜１
０のアルカノイルアミノ等）、炭素数１〜１０のアルキ
ル基でモノもしくはジ置換されたアミノ基（例、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルア
ミノ等）、置換されていてもよい５もしくは６員の環状
アミノ基（例、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジ
ノ、ピラゾリジニル、パーヒドロアゼピニル、ピペラジ
ニル、４−ベンジルピペラジニル、４−アセチルピペラ
ジニル、４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−
１−ピペラジニル、４−〔４−（１,１,２,２−テトラ
フルオロエトキシ）フェニル〕−１−ピペラジニル、４
−〔４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル〕−１−ピペラジニル、４−〔４−（２,２,２
−トリフルオロエトキシ）フェニル〕−１−ピペラジニ
ル、４−〔４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロ
ポキシ）フェニル〕−１−ピペラジニル、４−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−４−ピペラジニル等）、
炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ等）、ハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素等）、炭素数１〜６のアルキル基
（例、メチル、プロピル、ブチル等）、炭素数３〜６の
シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチ
ル等）、ハロゲノ−炭素数１〜６のアルキル基（例、ト
リフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロエチ
ル等）、ハロゲノ−炭素数１〜６のアルコキシ基（例、
トリフルオロメトキシ、１,１,２,２−テトラフルオロ
エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,２,
３,３−テトラフルオロプロポキシ、２,２,３,３,３−
ペンタフルオロプロポキシ、２,２,３,３,４,４,５,５
−オクタフルオロペントキシ、２−フルオロエトキシ
等）、オキソ基、チオキソ基、メルカプト基、炭素数１
〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、
ブチルチオ等）、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基
（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ブタンス
ルホニル等）、炭素数１〜１０のアルカノイル基（例、
アセチル、ホルミル、プロピオニル、ブチリル等）、５
もしくは６員の芳香族複素環基（例、ピロリル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,
４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニ
ル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾ
リル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジア
ゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、
ピリダジニル等）、縮合芳香族複素環基（例、ベンズイ
ミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリジニ
ル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ベン
ゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、
インドリル等）等が挙げられ、とりわけハロゲノ−炭素
数１〜６のアルコキシ基および５員の芳香族複素環基が
好ましく、中でも１,１,２,２−テトラフルオロエトキ
シ、２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ、ピラゾ
リル（例、１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、イミダゾリ
ル（例、１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、１,２,３−
トリアゾリル（例、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１
−イル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）、
１,２,４−トリアゾリル（例、１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−１−イル）、テトラゾリル（例、１Ｈ−テトラ
ゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル）が
特に好ましい。
【００２３】上記した置換基の数は好ましくは１〜３個
であり、さらに好ましくは１〜２個である。Ｒ6で表さ
れる、置換基を有していてもよい脂肪族、芳香族もしく
は芳香脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよ
い芳香族複素環基としては、置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基が好ましく、とりわけ置換基を有する
フェル基が特に好ましく、中でもハロゲノ−炭素数１〜
６のアルコキシ基で置換されたフェニル基〔例、４−
（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル、
４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ）フェ
ニル〕および５員の芳香族複素環基で置換されたフェニ
ル基〔例、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニ
ル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、
４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェ
ニル、４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イ
ル）フェニル、４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イル）フェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−
イル）フェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イ
ル）フェニル〕が好ましい。
【００２４】Ｚで示される「置換されていてもよい低級
アルキレン基」における低級アルキレン基としては、た
とえばメチレン、エチレン、プロピレンなど炭素数１〜
３のものが挙げられ、なかでもエチレンが好ましい。
「置換されていてもよい低級アルキレン基」における置
換基としてはたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル，
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチルなどの直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜４
のアルキル基が好ましく、なかでもメチル、エチルがよ
り好ましく、メチルが特に好ましい。Ｚで表される低級
アルキル基で置換されていてもよいエチレン基の好まし
い例としては、エチレン、１−メチルエチレン、１,１
−ジメチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−
エチルエチレン、１,２−ジエチルエチレン等が挙げら
れ、とりわけエチレン等が好ましい。
【００２５】ＺがＤ＝Ｅである時、ＤまたはＥで表され
る「低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基」
における低級アルキル基の例としては、炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝状のアルキル基（メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル）が挙げられ、それらのな
かでメチルが好ましい。ＤまたはＥで表される低級アル
キル基で置換されていてもよいメチン基の好ましい例と
しては、メチン、エチリジン（−Ｃ(ＣＨ3)＝）、プロ
ピリジン（−Ｃ(ＣＨ2ＣＨ3)＝）、ブチリジン（−Ｃ
(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)＝）等が挙げられ、とりわけメチ
ン、エチリジン等が好ましく、特にメチン等が好まし
い。ＤおよびＥとしては、一方が窒素原子であり、他方
がメチンである場合；ＤおよびＥの両者ともにメチンで
ある場合；ＤおよびＥの両者ともに窒素原子である場
合；ＤおよびＥの一方が窒素原子であり、他方がエチリ
ジンである場合等が好ましく、特にＤおよびＥの一方が
窒素原子であり、他方がメチンである場合；またはＤお
よびＥの両者ともにメチンである場合等が特に好まし
い。
【００２６】具体的に、Ｚとしては、−Ｎ＝ＣＨ−、−
ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ
(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)＝Ｎ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−等が
好ましく、なかでも−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−等がより好ましく、−Ｎ
＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−が最も好ましい。
【化１３】 で示される基としては、たとえば
【化１４】 などが好ましく、とりわけ
【化１５】 などが好ましい。
【００２７】また、Ａで示される置換されていてもよい
炭化水素基または置換されていてもよい複素環基に窒素
原子等の反応性原子が存在する場合には、該原子に式：
【化１６】 （式中、各記号は前記と同意義である）で表される基が
結合していてもよい。化合物（Ｉ）が、分子内に不斉炭
素原子を１個以上有している場合は２個以上の立体異性
体が存在するが、その立体異性体ならびにそれらの混合
物のいずれも本発明に包含されるものである。一般式
（Ia）で表される化合物において、Ｑが式（II）で示さ
れる基であり、Ａが
【化１７】 であり、ｍとｐがともに０であり、Ｒ4が水素原子、Ｒ5
がメチル基である時、Ａｒで表される置換されていても
よいフェニル基の結合した炭素およびＲ5の結合した炭
素のいずれもが（Ｒ）配置である光学活性体等が特に好
ましい。式（Ia）中、Ｑが式（II）で示される基である
とき、式（Ia）は式：
【化１８】 （式中、各記号は前記と同意義である）として表すこと
ができる。本発明の化合物は水和物および非水和物のい
ずれであってもよい。本発明の化合物は、生体内におい
て式：
【化１９】 （式中、各記号は前記と同意義である）で表される抗真
菌作用を有する化合物に変換される。
【００２８】本発明の化合物の具体例を表１に示すが、
例示された化合物に限定されるものではない。
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】
【表３】
【００３１】
【表４】
【００３２】本発明の化合物（I）は、イミダゾール−
１−イル基または１,２,４−トリアゾール−１−イル基
を有する抗真菌性の化合物に生体内で脱離しうる基を導
入することにより製造することができる。イミダゾール
−１−イル基または１,２,４−トリアゾール−１−イル
基を有する抗真菌性の化合物としては、例えばミコナゾ
ール、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾ
ール、サパーコナゾール、クロトリマゾール、Ｄ０８７
０、ボリコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、
スルコナゾール、ブトコナゾール、チオコナゾール、ビ
フォナゾール、クロコナゾール、オキシコナゾール、タ
ーコナゾール、ＳＳＹ−７２６、ＫＰ−１０３、Ｓch−
５６５９２、Ｓch−５１０４８、ＵＲ−９７４６、ＭＦ
Ｂ−１０４１、ＵＲ−９７５１、ＵＲ−９７２８、ＵＲ
−９８２５、ＥＲ−３０３４６、Ｔ−８５８１、ＢＡＹ
−Ｗ−９２７９、フェンチコナゾール、オモコナゾー
ル、フルトリマゾール、エバーコナゾール、ラノコナゾ
ール、ネチコナゾール、サータコナゾール、ゲナコナゾ
ール等の公知のアゾール系抗真菌性化合物も含まれる
が、これら公知の抗真菌薬に限定されるものではない。
【００３３】化合物（Ia−１）はたとえば化合物（II
I）と式：
【化２０】 （式中、Ｙ1はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と
同意義である。）で表される化合物［以下化合物（IV）
ということもある］とを反応させ、必要により陰イオン
交換することにより製造することができる。Ｙ1で表さ
れるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が好ま
しい。化合物（III）と化合物（IV）の反応は、通常無
溶媒もしくは反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応
を阻害しない溶媒としては、例えばケトン類（例、アセ
トン、２−ブタノン、２−ペンタノン等）、スルホキシ
ド類（例、ジメチルスルホキシド等）、エーテル類
（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、芳香
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン
等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１,２−ジクロロエタン等）、エステル類
（例、酢酸エチル等）、アミド類（例、ジメチルホルム
アミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１−メ
チル−２−ピロリジノン等）、ウレイレン等（例、１,
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等）等が用いられ
る。これらは一種のみで用いても、二種以上適当な割合
で混合して用いてもよい。
【００３４】化合物（IV）は、化合物（III）に対して
約１ないし１００当量、好ましくは約１ないし５０当量
用いられる。反応温度は特に限定されないが、通常約０
ないし１５０℃、好ましくは約２０ないし１２０℃であ
る。反応時間は数分ないし数百時間程度（例えば５分な
いし１００時間等）である。このようにして得られた化
合物は、必要により陰イオン交換によって所望の陰イオ
ン（Ｙ-）を有する化合物（Ia）に導くことができる。
該陰イオン交換は、水または水と有機溶媒（例、アセト
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノー
ル、エタノールなど）の混合溶媒あるいは有機溶媒の存
在下、陰イオン型イオン交換樹脂、あるいはＹ-につい
て前記した有機酸もしくは無機酸のアルカリ金属（例、
ナトリウム、カリウムなど）塩で処理することによって
行うことができる。このようにして得られる本発明化合
物（I）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽
出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィー等の手段を用いることに
よって、単離、精製することができる。
【００３５】本発明化合物（I）が分子内に不斉炭素原
子を１個以上有している場合は２個以上の立体異性体が
存在するが、所望によりそれらの異性体を個別に製造す
ることもできる。例えば、原料化合物（III）および（I
V）が分子内に不斉炭素を有している場合はその単一の
異性体を用いて、上記の反応を行うことにより本発明化
合物（Ia）の単一の異性体を得ることができる。さらに
原料化合物（III）の単一の異性体を用いて、上記の反
応を行うことにより、本反応化合物（Ia）の単一の異性
体を得ることができる。また、生成物が二種類以上の異
性体混合物の場合には、これを通常の分離方法、例えば
各種クロマトグラフィー、分別再結晶等の分離手段によ
って、それぞれの異性体に分離することもできる。本発
明の原料化合物（III）が上記で例示した自体公知の抗
真菌薬である場合、その製造法は公知であり、抗真菌薬
として有用な一群の化合物の製造法は、自体公知であ
り、例えば特開平６−２９３７４０、特開平８−１０４
６７６、ＷＯ−９６２５４１０Ａに記載されている。さ
らにもう一つの原料化合物（IV）の製造法も公知であ
り、たとえばシンセシス ５８８頁、１９７１年及びシ
ンセティック コミニュケーションズ、２５巻、２７３
９頁、１９９５年に記載されている方法、もしくはそれ
に準ずる方法で製造することができる。
【００３６】本発明化合物（I）は、低毒性で真菌、例
えばカンジダ属菌［例：カンジダ アルビカンス、カン
ジダ ウティリス、カンジダ グラブラタ等］、ヒスト
プラズマ属菌［例：ヒストプラズマ カプスラツム
等］、アスペルギルス属菌［例：アスペルギルス ニガ
ー、アスペルギルス フミガータス等］、クリプトコッ
カス属菌［例：クリプトコッカス ネオフォルマンス
等］、トリコフィトン属菌［例：トリコフィトン ルプ
ルム、トリコフィトン メンタグロフィテス等］、ミク
ロスポルム属菌［例：ミクロスポルム ギプセウム
等］、マラセチア属菌［例：マラセチア ファーファ
等］等に対して強い抗菌力を有しているので、哺乳動物
（ヒト、家畜、家禽等）における真菌感染症〔例：カン
ジダ属菌による粘膜カンジダ症（鵞口瘡、口角炎、外陰
膣カンジダ症、陰茎カンジダ症）、皮膚カンジダ症（カ
ンジダ性指間び爛症、カンジダ性間擦疹、肛囲カンジダ
症、湿疹状皮膚酵母菌症、カンジダ爪炎、カンジダ爪囲
炎、カンジダ外聴道炎、カンジダ敗血症の皮膚病変、汎
発性表在性カンジダ症、カンジダ肉芽腫、先天性皮膚カ
ンジダ症、カンジジド）、慢性粘膜皮膚カンジダ症およ
び内臓カンジダ症（呼吸器カンジダ症、消化器カンジダ
症、カンジダ敗血症、カンジダ心内膜炎、泌尿器カンジ
ダ症、眼カンジダ症、中枢神経系カンジダ症、関節およ
び骨カンジダ症、カンジダ腹膜炎、肝カンジダ症、子宮
内カンジダ症）等；ヒストプラズマ属菌による急性肺ヒ
ストプラズマ症、慢性肺ヒストプラズマ症および播種性
ヒストプラズマ症等；アスペルギルス属菌による呼吸器
アスペルギルス症（アレルギー性アスペルギルス症、気
管支アスペルギルス症、アスペルギルス菌球症、肺アス
ペルギルス症（急性侵襲性アスペルギルス症、慢性壊死
性肺アスペルギルス症）、アスペルギルス膿胸）、播種
性アスペルギルス症、中枢神経アスペルギルス症、アス
ペルギルス心内膜炎、アスペルギルス心筋炎、アスペル
ギルス心膜炎、アスペルギルス菌腫症、外耳道アスペル
ギルス症、アスペルギルス爪炎、アスペルギルス爪廓
炎、アスペルギルス角膜炎、アスペルギルス眼内炎、皮
膚アスペルギルス症および副鼻腔眼窩アスペルギルス症
等；クリプトコッカス属菌による肺クリプトコッカス
症、中枢神経クリプトコッカス症、皮膚および粘膜クリ
プトコッカス症、骨および関節クリプトコッカス症、リ
ンパ節クリプトコッカス症、全身性クリプトコッカス症
および造血器クリプトコッカス症等；トリコフィトン属
菌、ミクロスポルム属菌等による頭部白癬、黄癬、ケル
スス禿瘡、白癬性毛瘡、班状小水泡性白癬、輸状湿疹性
白癬、渦状癬、汗疱状白癬、爪白癬、白癬疹および白癬
性肉芽腫等；マラセチア属菌による癜風等〕の予防、治
療に用いることができ、さらにはアトピー性皮膚炎の予
防、治療に用いることができる。さらに本発明化合物
（I）は、農業用抗真菌剤としても用いることができ
る。
【００３７】本発明化合物（I）をヒトに投与する場合
は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤等と混合し、経口投与剤（例、散
剤、顆粒、錠剤、カプセル剤等）、非経口投与剤［例：
注射剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤等）、坐
剤（例、直腸坐剤、膣坐剤等）等］等の医薬組成物とし
て経口的または非経口的に安全に投与することができ
る。これらの製剤は、製造工程において通常一般に用い
られる自体公知の方式により製造することができる。製
剤中の本発明化合物（I）の配合割合は、その形態にも
異なるが、抗真菌剤一般に用いられる割合でよく、たと
えば上記した経口投与剤においては約１０ないし９５重
量％であり、たとえば上記した非経口投与剤では約０．
００１ないし９５重量％である。例えば注射剤は、本発
明化合物（I）を分散剤［例：ツイーン（Tween）８０
（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケ
ミカルズ製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム等］、保存剤（例、メチルパラベン、プロ
ピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール
等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソ
ルビトール、ブドウ糖等）等とともに水性注射剤に、あ
るいは植物油（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ
油、綿実油、コーン油等）、プロピレングリコール等に
溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形すること
により製造される。
【００３８】経口投与製剤は、本発明化合物（I）に、
例えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤
（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デン
プン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース
等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ポリエチレングリコール6000等）等を添加して圧
縮成形し、次いで必要に応じての味のマスキング、腸溶
性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーテ
ィングすることにより製造することができる。コーティ
ング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレ
ングリコール、ツイーン80、プルロニックF68、セルロ
ースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースア
セテートサクシネート、オイドラギッド（ローム社製、
西ドイツ、メタアクリル酸、アクリル酸共重合）および
酸化チタン、ベンガラ等の色素等が用いられる。
【００３９】本発明化合物（I）は、固状、半固状また
は液状の外用剤としても用いることができる。例えば固
状の外用剤は、本発明化合物（I）をそのまま、あるい
は賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、
微結晶セルロース等）、増粘剤（例、天然ガム類、セル
ロース誘導体、アクリル酸重合体等）等を添加、混合し
て粉状の組成物とすることにより製造される。半固状の
外用剤の場合には、水性または油性のゲル剤、あるいは
軟膏状として用いることが好ましい。液状の外用剤は、
注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁
剤とすることにより製造される。上記した固状、半固状
または液状の外用剤に、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン
酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）、防腐剤
（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、塩化ベンザルコニウム等）等を加えてもよい。具体
的には、例えばワセリン、ラノリン等を基剤として、１
ｇあたり本発明化合物（I）を通常約0.1ないし100mg含
有する軟膏剤として、皮膚あるいは粘膜等の殺菌、消毒
に用いることができる。本発明化合物（I）は、油性ま
たは水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすること
もできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例え
ば高級脂肪酸のグリセライド［例：カカオ脂、ウィテッ
プゾール類（ダイナマイトノーベル社製）等］、中級脂
肪酸［例：ミグリオール酸（ダイナマイトノーベル社
製）等］、あるいは植物油［例：ゴマ油、大豆油、綿実
油等］等が挙げられる。また水性基剤としては、例えば
ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が
挙げられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、
セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体
等が挙げられる。
【００４０】本発明化合物（I）の投与量は感染の状
態、投与ルートによっても異なるが、例えばカンディダ
感染症の治療の目的で成人（体重５０kg）患者に投与す
る場合、経口投与では、約０.０１ないし１００mg／kg
／日、好ましくは約０.１ないし５０mg／kg／日であ
る。さらに好ましくは約０.５ないし１０mg／kg／日で
ある。また、本発明の製剤において、化合物（Ｉ）は２
種以上を併用してよい。また化合物（Ｉ）以外の抗真菌
性化合物と併用してもよい。本発明化合物（I）を農業
用抗真菌剤として用いる場合には、本発明化合物（I）
を適当な液体担体（例えば溶媒）に溶解するか、あるい
は分散させ、また適当な固体担体（例えば希釈剤、増量
剤）と混合するかあるいはこれに吸着させ、所要の場合
はさらにこれに乳化剤、懸濁剤、展着剤、浸透剤、湿潤
剤、粘しょう剤、安定剤等を添加し、乳剤、水和剤、粉
剤、粒剤等の剤型として使用すればよい。これらの製剤
は自体公知の方法で調整することができる。本発明化合
物（I）の使用量は、例えば、稲いもち病の防除に際し
ては、水田１アールあたり約25ないし１５０ｇ、より好
ましくは約４０ないし８０ｇである。また、本発明の化
合物（Ｉ）は２種以上を併用してよく、他の農業用抗真
菌性化合物と併用してもよい。
【００４１】上記液体担体としては、例えば水、アルコ
ール類（例、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ
−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エチ
レングリコール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等）、脂肪族炭化水素類（例、ケロシ
ン、灯油、燃料油等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼ
ン、トルエン類）、ハロゲン化炭化水素類（例、メチレ
ンクロリド、クロロホルム等）、酸アミド類（例、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、エステ
ル類（例、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ニトリル類
（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等が用い
られ、これらは１種または２種以上を適当な割合で混合
して使用することができる。上記固体担体としては、植
物性粉末（例、大豆粉、たばこ粉、小麦粉等）、鉱物性
粉末（例、カオリン、ベントナイト等）、アルミナ、硫
黄粉末、活性炭等が用いられ、これらは１種または２種
以上を適当な割合で混合して使用することができる。
【００４２】
【発明の実施の形態】以下、参考例、実施例、製剤例お
よび実験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されない。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリア
ンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメータ
ーで測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において
（ ）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。
％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。ま
た、シリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比
は、混合する溶媒の容量比を示す。実施例中の記号は次
のような意味を有する。 ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔ
ｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂ
ｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数
【００４３】参考例１ テトラヒドロフルフリルアルコール(19.4g)を無水エー
テル(500ml)に溶かし、氷冷下でピリジン(15g)を加えた
後、クロロぎ酸クロロメチルエステル(25g)を滴下した。
反応液を室温で17時間かき混ぜた後、析出したピリジン
塩酸塩を濾過して除き、エーテル(50ml×2)で洗浄した。
濾液と洗液を合わせ、水(300ml×2)で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去するとクロロメ
チル (2,3,4,5-テトラヒドロフルフリル) カルボナート
(33.9g)が無色油状物として得られた。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.59-1.73(1H,m),1.83-2.11(3H,m),
3.75-3.97(2H,m), 4.11-4.34 (3H,m), 5.74(2H,s) クロロメチル (2,3,4,5-テトラヒドロフルフリル) カル
ボナート(3.4g)とヨウ化ナトリウム(10.46g)をアセトニ
トリル(70ml)に加え、かき混ぜながら60℃で90分加熱し
た。反応液を冷却後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をエ
ーテル(70ml)と飽和食塩水(50ml)で分配した。有機層を5
%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml),水(50ml),続いて飽
和食塩水(50ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下で溶媒を留去するとヨードメチル (2,3,4,5-テト
ラヒドロフルフリル) カルボナート(4.8g)が淡黄色油状
物として得られた。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.54-1.73(1H,m),1.84-2.11(3H,m),
3.73-3.96(2H,m),4.10-4.32 (3H,m),5.96(2H,s)
【００４４】参考例２ グリセロール ホルマール(14g)を無水エーテル(400ml)
に溶解し、-10℃でピリジン(15g)を加えた後、クロロギ
酸 クロロメチルエステル(25g)の無水エーテル(50ml)
溶液を10分間かけて滴下した。反応液を室温で20時間撹
拌した後、析出したピリジン塩酸塩を濾過して除いた。
濾液を飽和食塩水(400ml×2)で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残査をシリ
カゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサ
ン=1/5→酢酸エチル/ヘキサン=1/3)に付して精製すると
クロロメチル (1,3-ジオキサン-5-イル) カルボナー
ト(1.7g)が無色油状物として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ:4.05 (4H, d, J=3.2Hz), 4.67(1H, q
uintet, J=3.2Hz), 4.82(1H, d, J=6.2Hz), 4.95(1H,d,
J=6.2Hz), 5.75(2H,s). 上記で得た化合物(1.7g)とヨウ化ナトリウム(5.1g)をア
セトニトリル(40ml)に加え、60℃で2時間加熱撹拌し
た。反応液の溶媒を減圧留去して得た残査をエーテル(1
00ml)に溶解し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)、
水(50ml)、飽和食塩水(50ml)で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去すると(1,3
-ジオキサン-5-イル) ヨードメチル カルボナート(3.
2g)が淡黄色油状物として得られた。1 H-NMR (CDCl3)d:4.04(4H, d, J=3.0Hz), 4.66 (1H, qu
intet, J= 3.0 Hz), 4.81 (1H, d, J= 6.2 Hz), 4.95
(1H, d, J=6.2Hz), 5.97 (2H, s).
【００４５】参考例３ (R)-グリセロール アセトニド (10 g) を無水エーテル
(200 ml) に溶解し、-10 ℃ でピリジン (6.6 g) を加
えた後、クロロギ酸 クロロメチルエステル (10.7 g)
の無水エーテル (20 ml) 溶液を10分間かけて滴下し
た。反応液を室温で20 時間撹拌した後、析出したピリ
ジン塩酸塩を濾過して除いた。濾液を飽和食塩水 (200
ml x 2) で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得た残査をシリカゲルクロマトグラ
フィー (溶出液 : ヘキサン→酢酸エチル / ヘキサン =
1 / 5→酢酸エチル / ヘキサン = 3 / 5) に付して精
製するとクロロメチル [(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオ
キソラン-4-イル]メチル カルボナート (17 g) が無色
油状物として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (3 H, s), 1.44 (3 H, s), 3.
80 (1H, dd, J= 8.8, 5.8 Hz), 4.07-4.42 (4 H, m),
5.74 (2 H, s). 上記で得た化合物 (2 g) とヨウ化ナトリウム (5.3 g)
をアセトニトリル (40ml) に加え、60℃で2時間加熱撹
拌した。反応液の溶媒を減圧留去して得た残査をエーテ
ル (50 ml) に溶解し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (5
0 ml)、水 (50ml)、飽和食塩水 (50 ml) で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
留去すると[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イ
ル]メチルヨードメチル カルボナート (2.1 g) が淡黄
色油状物として得られた。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (3 H, s), 1.44 (3 H, s), 3.
79 (1H, dd, J= 8.0, 5.0 Hz), 4.06-4.41 (4 H, m),
5.96 (2 H, s).
【００４６】参考例４ ベンジル 4 - ヒドロキシブタノアート( Weber et a
l.,J. Med. Chem. 1991,34, 2692 - 2701 に記載の方法
で合成, 5.0 g) の ジエチルエーテル (100 ml)溶液
に、窒素雰囲気下、ピリジン (2.3 ml) を加え、- 10
℃ でクロロぎ酸 クロロメチルエステル (3.7 g) を滴
下した。反応液を室温で 20 時間撹拌した。反応液をグ
ラスフィルターで濾過し、水及び飽和食塩水で順次洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶
媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、アセトンーヘキサン (1 : 1 v/v) で溶出す
ることにより クロロメチル ( 3 - ベンジルオキシカル
ボニルプロピル ) カルボナート (7.25 g) を無色油状
物として得た。1 H-NMR(CDCl3)d : 2.02-2.12 (2H, m), 2.49 (2H, t, J
= 7 Hz), 4.28 (2H, t,J= 6Hz), 5.13(2H, s), 5.71 (2
H, s), 7.36 (5H, s). 上記で得た化合物 (2.5 g) のアセトニトリル (67 ml)
溶液に窒素気流下、ヨウ化ナトリウム (5.2 g) を加
え、60 ℃ で 8.5 時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去
し、残留物をジエチルエーテル (100 ml) に溶解し、5
% チオ硫酸ナトリウム 、水及び飽和食塩水で順次洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、
( 3 - ベンジルオキシカルボニルプロピル) ヨードメチ
ル カルボナート (2.98 g) を淡黄色油状物として得
た。1 H - NMR(CDCl3)d : 2.01-2.08 (2H, m), 2.49 (2H, t,
J= 7 Hz), 4.28 (2H, t, J= 6Hz), 5.14 (2H, s), 5.9
4 (2H, s), 7.36 (5H, s).
【００４７】参考例５ (S)-乳酸エチル(23.6g)、ピリジン(15.8g)及びジエチル
エーテル(400ml)の混合液に、氷冷下でクロロぎ酸 ク
ロロメチルエステル(25.6g)のジエチルエーテル(100ml)
溶液を40分間かけて滴下した。室温で14時間撹拌した
後、生じた固体を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残留物
を酢酸エチル(250ml)に溶解し、水(150ml×2)及び飽和
食塩水(150ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去すると、クロロメチル [(1S)
-1-(エトキシカルボニル)エチル] カルボナート(38.5g)
が無色液体として得られた。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H,t,J=7.2Hz)，1.57(3H,d,J=
7.0Hz)，4.25(2H,q,J=7.2Hz)，5.07(1H,q,J=7.0Hz)，5.
71(1H,d,J=6.4Hz)，5.80(1H,d,J=6.4Hz)．
【００４８】参考例６ (S)-乳酸ベンジル(30.6g)、ピリジン(13.4g)及びジエチ
ルエーテル(300ml)の混合液に、氷冷下でクロロぎ酸
クロロメチルエステル(21.9g)のジエチルエーテル(100m
l)溶液を30分間かけて滴下した。室温で5時間撹拌した
後、生じた固体を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残留物
を酢酸エチル(200ml)に溶解し、水(100ml×2)及び飽和
食塩水(100ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去すると、[(1S)-1-(ベンジル
オキシカルボニル)エチル] クロロメチル カルボナート
(45.0g)が無色液体として得られた。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.57(3H,d,J=7Hz)，5.07−5.28(3H,
m)，5.69(1H,d,J=6Hz)，5.78(1H,d,J=6Hz)，7.36(5H,
s)． [(1S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)エチル] クロロメ
チル カルボナート(2.7g)をアセトニトリル(4ml)に溶解
し、よう化ナトリウム(6.0g)を加え、アルゴン雰囲気
下、60℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、
残留物にジエチルエーテル(100ml)及び水(100ml)を加
え、分液した。ジエチルエーテル層を5%チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液(80ml)、水(80ml)及び飽和食塩水(80ml)で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去すると、[(1S)-1-(ベンジルオキシカルボニル)エ
チル] ヨードメチル カルボナート(3.3g)が無色液体と
して得られた。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.56(3H,d,J=7Hz)，5.07−5.29(3H,
m)，5.93(1H,d,J=5Hz)，5.98(1H,d,J=5Hz)，7.37(5H,
s)．
【００４９】参考例７ 3-(ベンジルオキシ)プロパノール(Weiら, J. Org. Che
m., 54, 5768−5774(1989) 記載の方法にしたがって合
成：15.1g)、ピリジン(7.18g)及びジエチルエーテル(15
0ml)の混合液に、氷冷下でクロロぎ酸 クロロメチルエ
ステル(11.7g)のジエチルエーテル(50ml)溶液を20分間
かけて滴下した。室温で15時間撹拌した後、生じた固体
を濾別し、酢酸エチル(100ml)で洗浄した。濾液と洗液
を合わせて、水(100ml×2)及び飽和食塩水(50ml)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー(シリ
カゲル200g，溶出液：酢酸エチル−ヘキサン＝1:4)に付
して精製すると、[3-(ベンジルオキシ)プロピル] クロ
ロメチル カルボナート(21.0g)が無色液体として得られ
た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.01(2H,quintet,J=6.2Hz)，3.57(2
H,t,J=6.0Hz)，4.36(2H,t,J= 6.4Hz)，4.51(2H,s)，5.7
1(2H,s)，7.33(5H,s)． [3-(ベンジルオキシ)プロピル] クロロメチル カルボナ
ート(2.0g)をアセトニトリル(3ml)に溶解し、よう化ナ
トリウム(4.6g)を加え、アルゴン雰囲気下、60℃で2時
間撹拌した。反応液を水(100ml)にあけ、酢酸エチル(10
0ml)で抽出した。酢酸エチル層を5%チオ硫酸ナトリウム
水溶液(50ml×2)、水(50ml×2)及び飽和食塩水(50ml)で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去すると、[3-(ベンジルオキシ)プロピル] ヨー
ドメチル カルボナート(2.5g)が淡黄色液体として得ら
れた。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.00(2H,quintet,J=6.2Hz)，3.57(2
H,t,J=6.0Hz)，4.36(2H,t,J= 6.4Hz)，4.51(2H,s)，5.9
4(2H,s)，7.34(5H,s)．
【００５０】参考例８ ２-アセチルアミノエタノール(20.0g)、ピリジン(15.3
g)及びテトラヒドロフラン(100ml)の混合液に、氷冷下
でクロロぎ酸 クロロメチルエステル(25.2g)のテトラ
ヒドロフラン(50ml)溶液を30分間かけて滴下した。室温
で16時間撹拌した後、生じた固体を濾別し、テトラヒド
ロフラン(30ml)で洗浄した。濾液と洗液を合わせて、減
圧濃縮した。残留物に酢酸エチル(300ml)及び水(100ml)
を加え、分液した。水層を酢酸エチル(150ml)とテトラ
ヒドロフラン(50ml)の混液で2回抽出した。有機層を合
わせて飽和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲル・クロマトグラフィー(シリカゲル240g，溶出液：
酢酸エチル−ヘキサン＝1:1→酢酸エチル)に付して精製
すると、[2-(アセチルアミノ)エチル] クロロメチル カ
ルボナート(32.4g)が無色オイルとして得られた。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.01(3H,s)，3.58(2H,q,J=6Hz)，4.3
2(2H,t,J=6Hz)，5.75(2H,s)，5.87(1H,br)． [2-(アセチルアミノ)エチル] クロロメチル カルボナー
ト(5.0g)をアセトニトリル(15ml)に溶解し、よう化ナト
リウム(15.0g)を加え、アルゴン雰囲気下、60℃で2時間
撹拌した。反応液を氷水(200ml)にあけ、酢酸エチル(20
0ml)で抽出した。酢酸エチル層を5%チオ硫酸ナトリウム
水溶液(100ml×2)、水(100ml×2)及び飽和食塩水(50ml)
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去すると、[2-(アセチルアミノ)エチル] ヨー
ドメチル カルボナート(3.5g)が黄色オイルとして得ら
れた。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.00(3H,s)，3.54(2H,q,J=6Hz)，4.2
8(2H,t,J=6Hz)，5.93(2H,s)，6.12(1H,br)．
【００５１】参考例９ 3-(メトキシ)プロパノール(6.0g)、ピリジン(5.3g)及び
ジエチルエーテル(50ml)の混合液に、氷冷下でクロロぎ
酸 クロロメチルエステル(8.6g)のジエチルエーテル(1
0ml)溶液を15分間かけて滴下した。室温で16時間撹拌し
た後、反応液に水(100ml)及び酢酸エチル (100ml)を加
え、分液した。有機層を水(100ml)及び飽和食塩水(50m
l)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフ
ィー(シリカゲル70g，溶出液：酢酸エチル−ヘキサン＝
1:2)に付して精製すると、クロロメチル [3-(メトキシ)
プロピル] カルボナート(11.0g)が無色液体として得ら
れた。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.97(2H,quintet,J=6.2Hz)，3.34(3
H,s)，3.47(2H,t,J=6.2Hz)， 4.33(2H,t,J=6.2Hz)，5.7
4(2H,s)． クロロメチル [3-(メトキシ)プロピル] カルボナート
(3.7g)をアセトニトリル(12ml)に溶解し、よう化ナトリ
ウム(12.0g)を加え、アルゴン雰囲気下、55℃で4時間撹
拌した。反応液を水(100ml)にあけ、酢酸エチル(100ml)
で抽出した。酢酸エチル層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶
液(50ml×2)、水(50ml)及び飽和食塩水(50ml)で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去すると、ヨードメチル [3-(メトキシ)プロピル] カル
ボナート(5.0g)が淡黄色液体として得られた。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.96(2H,quintet,J=6.2Hz)，3.35(3
H,s)，3.47(2H,t,J=6.2Hz)，4.33(2H,t,J=6.2Hz)，5.96
(2H,s)．
【００５２】
【実施例】実施例１ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（０.２５ｇ）とクロ
ロメチル ピバラート（３.０ｇ）の混合物を１００℃
で２４時間加熱撹拌した。冷却後反応液にジエチルエー
テル（５ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得られた
粉末をオクタデシルシリカ（ＯＤＳ）カラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：メタノール／水＝３／２）に付して
精製すると、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ
−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４
−［（２,２−ジメチルプロパノイルオキシ）メチル］
−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム クロリド（化合物
１，０.１０ｇ）が白色粉末として得られた。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（d6−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz), 1.13(9H,
s), 3.61〜4.10(4H,m), 4.65〜4.75(1H,m), 4.89(1H,d,
J=14Hz), 5.13(1H,d,J=14Hz), 6.17(2H,s), 6.74(1H,
s), 6.91〜7.01(1H,m), 7.21〜7.36(2H,m), 7.82〜7.93
(4H,m), 7.95(1H,d,J=1.2Hz), 8.79(1H,d,J=1.2Hz), 9.
11(1H,s), 10.53(1H,s).
【００５３】実施例２ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（０.５ｇ）とクロロ
メチル ピバラート（３.１ｇ）の混合物を１００℃で
２時間加熱撹拌した。冷却後反応液にジイソプロピルエ
ーテル（１０ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得ら
れた粉末をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液：酢酸エチル→アセトン→アセトン／エタノー
ル＝１０／１→アセトン／エタノール＝５／１）に付し
て精製すると、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジ
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキ
ソ−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−
イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−
４−［（２,２−ジメチルプロパノイルオキシ）メチ
ル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム クロリド（化
合物１，０.３４ｇ）が白色粉末として得られた。
【００５４】実施例３ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（０.５ｇ）とクロロ
メチル ピバラート（４.７ｇ）の混合物を１００℃で
６時間加熱撹拌した。冷却後反応液にジイソプロピルエ
ーテル（１０ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得ら
れた粉末をＣＨＰ−２０Ｐカラムクロマトグラフィー
（溶出液：水→５％アセトニトリル水溶液→３０％アセ
トニトリル水溶液→５％テトラヒドロフラン水溶液→１
０％テトラヒドロフラン水溶液→２０％テトラヒドロフ
ラン水溶液）に付して精製すると、１−［（２Ｒ,３
Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−［３−（２,２
−ジメチルプロパノイルオキシ）メチル−１（１Ｈ）−
１,２,３−トリアゾリオ］フェニル］−１−イミダゾリ
ジニル］ブチル］−４−［（２,２−ジメチルプロパノ
イルオキシ）メチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウ
ム ジクロリド（化合物８，１３４mg）及び化合物１
（１４１mg）がいずれも白色粉末として得られた。 化合物８：1Ｈ−ＮＭＲ（d6−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,
d,J=6.8Hz), 1.13(9H,s), 1.21(9H,s), 3.63-3.66(1H,
m), 3.98-4.15(3H,m), 4.62-4.78(1H,m), 4.88(1H,d, J
=14Hz), 5.23(1H,d,J=14Hz), 6.17(2H,s), 6.64(2H,s),
6.88(1H,s), 6.90-7.00(1H,m), 7.21-7.36(2H,m), 7.9
8(2H,d,J=9.8Hz), 8.05(2H,d,J=9.8Hz), 9.10 (1H,s),
9.34(1H,d,J=2.0Hz), 9.68(1H,d,J=2.0Hz), 10.64(1H,
s).
【００５５】実施例４ １−[（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−
２−イミダゾリジノン（０.４８ｇ）とアセトン（１０m
l）の混合物に、クロロメチル ピバラート（２.９ml）
を加え、還流、撹拌した。８８時間後にクロロメチル
ピバラート（１.４５ml）を加え、さらに１４時間還
流、撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にジエチル
エーテル（８ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得ら
れた粉末をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：
メタノール／水＝３／２）に付して精製すると、１−
［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１
Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダ
ゾリジニル］ブチル］−４−［（２,２−ジメチルプロ
パノイルオキシ）メチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
リウム クロリド（化合物２，０.２５ｇ）が白色粉末
として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（d6−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz),
1.13(9H,s), 3.61〜4.09(4H,m), 4.65〜4.75(1H,m), 4.
88(1H,d,J=14Hz), 5.14(1H,d,J=14Hz), 6.16(2H,s), 6.
75(1H,s), 6.91〜7.01(1H,m), 7.21〜7.37(2H,m), 7.90
(4H,s), 9.10(1H,s), 10.07(1H,s), 10.53(1H,s).
【００５６】実施例５ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−
２−イミダゾリジノン（０.５ｇ）、クロロメチル ピ
バラート（１５.７ｇ）及びアセトニトリル（２.４ｇ）
の混合物を１００℃で６.５時間加熱撹拌した。冷却後
反応液にジイソプロピルエーテル（１０ml）を加え、生
じた粉末を濾取した。得られた粉末をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル→アセトン→
アセトン／エタノール＝１０／１→アセトン／エタノー
ル＝５／１）に付して精製すると、１−［（２Ｒ,３
Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラ
ゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニ
ル］ブチル］−４−［（２,２−ジメチルプロパノイル
オキシ）メチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム
クロリド（化合物２，０.３２ｇ）が白色粉末として得
られた。上記化合物２（０.４ｇ）を酢酸エチル（２０m
l）から結晶化し、化合物２の白色結晶（０.３ｇ）を得
た。融点１９６−１９７℃（分解） 元素分析値 Ｃ28Ｈ32ＣlＦ2Ｎ9Ｏ4として 計算値（％）：Ｃ，53.21； Ｈ，5.10； Ｎ，19.94 実測値（％）：Ｃ，53.17； Ｈ，5.15； Ｎ，19.76
【００５７】実施例６ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（０.３０ｇ）とクロ
ロメチル アセタート（１.３５ｇ）の混合物を１００
℃で２４時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留
物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノ
ール／水＝３／２）に付して精製すると、４−アセトキ
シメチル−１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−
３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−１
Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム クロリド（化合物３，
４５mg）が白色粉末として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（d6
−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz), 2.08(3H,s), 3.61
〜4.08(4H,m), 4.65〜4.75(1H,m), 4.86(1H,d,J=14Hz),
5.11(1H,d,J=14Hz), 6.07〜6.20(2H,m), 6.69(1H,s),
6.96〜7.05(1H,m), 7.25〜7.36(2H,m), 7.82〜7.95(5H,
m), 8.78(1H,s), 9.06(1H,s), 10.46(1H,s).
【００５８】実施例７ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（０.６３ｇ）とアセ
トニトリル（２０ml）の混合物に、クロロメチル イソ
ブチラート（１.７１ｇ）を加え、１３０時間還流撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエ
ーテル（１０ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得ら
れた粉末をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：
メタノール／水＝３／２）に付して精製した。流出液を
減圧濃縮した後、残留物を水（２０ml）に溶解し、凍結
乾燥すると、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ
−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４
−［（２−メチルプロパノイルオキシ）メチル］−１Ｈ
−１,２,４−トリアゾリウム クロリド（化合物４，
０.３３５ｇ）が白色粉末として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（d6−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz),
1.07(6H,d,J=7Hz), 2.59(1H, quintet,J=7Hz), 3.60
〜4.09(4H,m), 4.65〜4.75(1H,m), 4.87(1H,d,J=14Hz),
5.10(1H,d,J=14Hz), 6.10〜6.22(2H,m), 6.69(1H,s),
6.93〜7.02(1H,m),7.23〜7.35(2H,m), 7.82〜7.93(4H,
m), 7.95(1H,s), 8.78(1H,s), 9.08(1H,s),10.48(1H,
s).
【００５９】実施例８ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−
２−イミダゾリジノン（０.５０ｇ）とアセトン（２０m
l）の混合物に、クロロメチル イソブチラート（１.３
７ｇ）を加え、５０時間還流撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残留物にジイソプロピルエーテル（１０ml）を加
え、生じた粉末を濾取した。得られた粉末をＯＤＳカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／水＝３／
２）に付して精製した。流出液を減圧濃縮した後、残留
物を水（２０ml）に溶解し、凍結乾燥すると、１−
［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１
Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダ
ゾリジニル］ブチル］−４−［（２−メチルプロパノイ
ルオキシ）メチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム
クロリド（化合物５，０.１５ｇ）が白色粉末として
得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（d6−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,
d,J=7Hz), 1.07(6H,d,J=7Hz), 2.59(1H,quintet,J=7H
z), 3.61〜4.08(4H,m), 4.65〜4.75(1H,m), 4.87(1H,d,
J=14Hz), 5.11(1H,d,J=14Hz), 6.14〜6.22(2H,m), 6.69
(1H,s), 6.92〜7.03(1H,m), 7.22〜7.37(2H,m), 7.90(4
H,s), 9.09(1H,s), 10.08(1H,s), 10.48(1H,s). 本品（５０mg）を生理食塩水（１ml）から結晶化し、化
合物５の白色粉末晶４１mgを得た。融点２１７−２１９
℃（分解） 元素分析値 Ｃ27Ｈ30ＣlＦ2Ｎ9Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，51.72； Ｈ，4.98； Ｎ，20.10 実測値（％）：Ｃ，51.79； Ｈ，4.83； Ｎ，20.04
【００６０】実施例９ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（１００mg）と１−ク
ロロエチル エチル カルボナート（１.０ｇ）の混合
物にアセトニトリル（０.５ml）を加え、８５℃で６０
時間撹拌した。冷後反応液にジイソプロピルエーテル
（４ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得られた粉末
をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノー
ル／水＝３／２）に付して精製した。流出液を減圧濃縮
した後、残留物を水（１０ml）に溶解し、凍結乾燥する
と、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４−［１
−（エトキシカルボニルオキシ）エチル］−１Ｈ−１,
２,４−トリアゾリウムクロリド（化合物６，３６mg）
が白色粉末として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（d6−ＤＭＳ
Ｏ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz), 1.21,1.22(3H,t,J=7Hz),
1.80(3H,d,J=6Hz), 3.61〜4.25(6H,m), 4.63〜5.09(3H,
m), 6.67〜6.83(2H,m), 6.94〜7.03(1H,m), 7.21〜7.37
(2H,m), 7.82〜８．０５（５Ｈ，ｍ）， ８．７９（１
Ｈ，ｓ）， ９．２２（０．５Ｈ，ｓ）， ９．２７
（０．５Ｈ，ｓ）， １０．７０（０．５Ｈ，ｓ），
１０．８０（０．５Ｈ，ｓ）．
【００６１】実施例１０ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−
２−イミダゾリジノン（０.６１ｇ）と１−クロロエチ
ル エチル カルボナート（３.７ｇ）の混合物にアセ
トニトリル（１ml）を加え、９５℃で３８時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエー
テル（１０ml）を加え、生じた粉末を濾取した。得られ
た粉末をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：メ
タノール／水＝３／２）に付して精製した。流出液を減
圧濃縮した後、残留物を水（１０ml）に溶解し、凍結乾
燥すると、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−
３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニ
ル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４−［１−
（エトキシカルボニルオキシ）エチル］−１Ｈ−１,２,
４−トリアゾリウム クロリド（化合物７，９０mg）が
白色粉末として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（d6−ＤＭＳ
Ｏ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz), 1.21,1.22(3H,t,J=7Hz),
1.79,1.80(3H,d,J=6Hz), 3.62〜4.23(6H,m), 4.65〜5.1
0(3H,m), 6.69〜6.82(2H,m), 6.94〜7.04(1H,m), 7.26
〜7.38(2H,m), 7.90(4H,s), 9.23(0.5H,s), 9.27(0.5H,
s), 10.08(1H,s),10.72(0.5H,s), 10.82(0.5H,s).
【００６２】実施例１１ １−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−
［４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノン（０.５ｇ）、クロロ
メチル イソプロピル カルボナート（３.２ｇ）及び
アセトニトリル（１ml）の混合液を１００℃で２５時間
加熱撹拌した。冷却後反応液にジイソプロピルエーテル
（１０ml）を加え、生じた粉末を濾取し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル→アセト
ン→アセトン／エタノール＝１０／１→アセトン／エタ
ノール＝５／１）に付した。溶媒を減圧下留去して得た
残渣を酢酸エチルで再結晶した後、水（１０ml）で溶解
し、水溶液を凍結乾燥すると、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−
２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−１,２,３−ト
リアゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジ
ニル］ブチル］−４−［（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）メチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム ク
ロリド（化合物９，０.１８ｇ）が白色粉末として得ら
れた。1Ｈ−ＮＭＲ（d6−ＤＭＳＯ）δ：0.98(3H,d,J=7
Hz), 1.24(6H,d,J=6.4Hz), 3.52-3.67(1H,m), 3.93-4.0
0(3H,m), 4.69(1H,q,J=7Hz), 4.80(1H,quintet,J=6.4H
z), 4.88(1H,d,J=13.8Hz), 5.05(1H,d,J=13.8Hz), 6.12
(1H,d,J=10.8Hz), 6.20(1H,d,J=10.8Hz), 6.98-7.03(1
H,m), 7.23-7.36(2H,m), 7.84(2H,d,J=8Hz), 7.91(2H,
d,J=8Hz), 7.94(1H,d,J=1Hz), 8.77(1H,d,J=1Hz), 9.10
(1H,s), 10.38(1H,s). 上記化合物９の凍結乾燥品（０.０５ｇ）をアセトニト
リル（３ml）から結晶化し、化合物９の白色結晶（０.
０１ｇ）を得た。 元素分析値 Ｃ28Ｈ31ＣlＦ2Ｎ8Ｏ5・Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，51.65； Ｈ，5.11； Ｎ，17.21 実測値（％）：Ｃ，51.64； Ｈ，4.68； Ｎ，17.06
【００６３】実施例１２ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２−イミダゾリジノン(0.5g)とアセト
ニトリル(10ml)の混合物に、 ブロモメチル アセタート
(0.1ml)を加え、 50℃で24時間加熱撹拌した。 反応液を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:
25g, 溶出液: 酢酸エチル→アセトン→アセトン/ エタ
ノール = 10/1)に付して精製後、残留物をエタノールか
ら結晶化すると、 ４−アセトキシメチル−１−［（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１
−イミダゾリジニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾリウム ブロミド(化合物 10, 0.135g)が無色結晶
として得られた。1 H-NMR(ｄ6-DMSO) δ: 0.98(3H,d,J=7Hz), 2.08(3H,s),
3.62-4.08(4H,m), 4.66-4.75 (1H,m), 4.87(1H,d,J=14
Hz), 4.99(1H,d,J=14Hz), 6.07-6.21(2H,m), 6.34(1H,
s), 6.96- 7.07(1H,m), 7.2４−7.35(2H,m), 7.83-7.94
(5H,m), 8.80(1H,s), 9.09(1H,s), 10.24(1H,s)
【００６４】実施例１３ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン(0.5g)とアセトニトリル(10ml)
の混合物に、 ブロモメチル アセタート(0.2ml)を加え、
50℃で16時間加熱撹拌した。 反応液をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル: 25g, 溶出液: 酢
酸エチル→アセトン→アセトン/エタノール = 10/1)に
付して精製後、 残留物をエタノールから結晶化すると、
４−アセトキシメチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２− オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−
１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチ
ル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム ブロミド(化
合物 11 , 0.39g)が無色結晶として得られた。1 H-NMR(ｄ6-DMSO) δ: 0.99(3H,d,J=7Hz), 2.09(3H,s),
3.6４−4.08(4H,m), 4.68-4.72 (1H,m), 4.86(1H,d,J=
14Hz), 5.01(1H,d,J=14Hz), 6.07-6.21(2H,m), 6.35(1
H,s), 7.00- 7.09(1H,m), 7.28-7.38(2H,m), 7.91(4H,
s), 9.10(1H,s), 10.08(1H,s), 10.28(1H,s)
【００６５】実施例１４ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾ リジノン(0.5g)とアセトニトリル(10m
l)の混合物に、 ヨードメチル （2,3,4,5-テトラヒドロ
フルフリル) カルボナート(0.594g)を加え、 50℃で15時
間加熱撹拌した。 反応液をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー( 溶出液: 酢酸エチル→アセトン→アセト
ン/エタノール = 10/1)に付して精製し、 目的画分を減
圧濃縮した。 残留物を ODSカラムクロマトグラフィー
(溶出液:メタノール/水=3/2)に付して精製し、 減圧濃縮
した後、 凍結乾燥すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］
-４−［(2,3,4,5-テトラヒドロフルフリル)オキシカル
ボニルオキシメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリ
ウム ヨージド(化合物３０，0.4g)が無色粉末として得
られた。 本品を水(15ml)に溶解し、 Dowex 1×8(Cl-型)
の イオン交換樹脂に付し、 目的画分を減圧濃縮した後、
凍結乾燥すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−
オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）
フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］-４−
［(２，３，４，５−テトラヒドロフルフリル)オキシカ
ルボニルオキシメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
リウム クロリド(化合物２１ ,0.24g)が無色粉末として
得られた。1 H-NMR(ｄ6-DMSO) δ: 0.97(3H,d,J=7Hz), 1.52-1.99(4
H,m), 3.61-4.17(9H,m),4.67- 4.82(1H,m), 4.86(1H,d,
J=14Hz), 5.10(1H,d,J=14Hz), 6.11-6.25(2H,m), 6.65
(1H,s), 6.69-7.06(1H,m), 7.28-7.39(2H,m), 7.90(4H,
s), 9.10(1H,s),10.08(1H,s), 10.47(1H,s)
【００６６】実施例１５ ４−アセトキシメチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム ブロミド (化合
物11, 0.81 g) をDowex 1x8 (Cl- 型) (溶出液:水) に
付し、凍結乾燥したところ４−アセトキシメチル−１−
［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−
（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−イ
ミダゾリジニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾリウム クロリド (化合物 12, 0.61 g) が白色粉末
として得られた。1 H-NMR (d6-DMSO)δ: 0.97 (3 H,d,J= 7.4 Hz), 2.08
(3 H,s), 3.62-3.66 (1H,m), 3.90-4.07 (3 H,m), 4.69
(1H,q,J= 7.4 Hz), 4.85 (1H,d,J= 14.6 Hz), 5.04 (1
H,d,J= 14.6Hz), 6.09 (1H,d,J= 11 Hz), 6.16 (1H,d,J
= 11 Hz), 6.55 (1H,s), 6.98-7.06 (1H,m), 7.23-7.38
(2 H,m), 7.90 (4 H,s), 9.06 (1H,s), 10.06 (1H,s),
10.34 (1H,s). 上記で得た化合物 12 の凍結乾燥品 (1.1 g) をエタノ
ール (20 ml) から再結晶し、化合物 12 の白色結晶 (1
g) を得た。 元素分析値 C25H26ClF2N9O4 として 計算値(%): C; 50.89, H; 4.44, N; 21.37, Cl; 6.01, 実測値(%): C; 50.61, H; 4.38, N; 21.24, Cl; 5.80. 化合物 12 の結晶(0.63 g)を水(10 ml)に溶解し、0℃
で1晩放置すると化合物１２の水和物(0.61 g)が白色結
晶として得られた。 元素分析値 C25H26ClF2N9O4H2O として 計算値(%): C; 49.39, H; 4.64, N; 20.73, 実測値(%): C; 49.56, H; 4.64, N; 20.85.
【００６７】実施例１６ ４−アセトキシメチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム ブロミド (化合
物 11, 0.5 g) をテトラヒドロフラン (100 ml) に溶解
し、飽和食塩水 (100 ml) と振り混ぜ分液する操作を5
回繰り返した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去し得られた残査をエタノール(5 ml) から再結晶
すると、４−アセトキシメチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキ
シ−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾー
ル−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブ
チル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム クロリド
(化合物 12, 0.28 g)が白色結晶として得られた。本品
は実施例１５においてエタノールから結晶化させた化合
物１２の結晶と物理化学的性質が一致した。
【００６８】実施例１７ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン (1 g) とヨードメチル アセ
タート (0.8 g) の混合物をアセトニトリル (15 ml)
中、50-55 ℃ で15 時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下留
去して得られた残留物をテトラヒドロフラン (100 ml)
に溶解し、少量のチオ硫酸ナトリウムを含む飽和食塩水
(100 ml) で1回洗浄した後、飽和食塩水 (100 ml) で4
回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下留去し得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出液 : 酢酸エチル→アセトン→アセトン / エタノ
ール = 10 / 1→アセトン / エタノール = 5 / 1) に付
した。溶媒を減圧下留去して得られた残査をエタノール
(10 ml) から結晶化すると、４−アセトキシメチル−
１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４
−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−
イミダゾリジニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾリウムクロリド(化合物 12, 0.44 g) が白色結晶
として得られた。本品は実施例１５においてエタノール
から結晶化させた化合物 12 の結晶と物理化学的性質が
一致した。
【００６９】実施例１８ ４−アセトキシメチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニ
ル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム ブ
ロミド (化合物10, 0.03 g) をDowex 1×8(Cl- 型) (溶
出液:水) に付し、凍結乾燥したところ４−アセトキシ
メチル−１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−
３−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム クロリド (化合物
3, 0.02 g) が白色粉末として得られた。 元素分析値 C26H27ClF2N8O42H2O として 計算値: C; 49.96, H; 5.00, N; 17.93, Cl; 5.67, 実測値: C; 49.98, H; 4.57, N; 17.95, Cl; 6.04.
【００７０】実施例１９ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン (0.5 g)、クロロメチル プロ
ピル カルボナート (3.2 g) 及びアセトニトリル (1 m
l) の混合物を 100℃ で12 時間加熱撹拌した。冷却
後、反応液にジイソプロピルエーテル (10 ml) を加
え、生じた粉末を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィ
ー (溶出液 : 酢酸エチル→アセトン→アセトン / エタ
ノール = 10 / 1→アセトン / エタノール = 5 / 1) に
付した。溶媒を減圧留去して得た残査をさらにODSカラ
ムクロマトグラフィー (溶出液 : メタノール / 水 = 3
/ 2)で精製すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２
−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ
ル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］-４
−プロポキシカルボニルオキシメチル−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾリウム クロリド (化合物 19, 0.02 g)
が白色粉末として得られた。1 H-NMR (d6-DMSO)δ: 0.88 (3 H,t,J= 7.8 Hz), 0.97
(3 H,d,J= 7.0 Hz), 1.62(2 H,tq,J= 7.8 Hz), 3.63-3.
67 (1H,m), 3.80-4.05 (3 H,m), 4.09 (2 H,t,J=7.8 H
z), 4.69 (1H,q,J= 7.0 Hz), 4.88 (1H,d,J= 14.4 Hz),
5.05 (1H,d,J= 14.4 Hz), 6.13 (1H,d,J= 10.6 Hz),
6.21 (1H,d,J= 10.6 Hz), 6.52 (1H,s), 6.9４−7.02
(1H,m), 7.2４−7.33 (2 H,m), 7.90 (4 H,s), 9.10 (1
H,s), 10.05(1H,s), 10.39 (1H,s).
【００７１】実施例２０ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン (1 g) 及びヨードメチル プ
ロピル カルボナート (0.9 g) の混合物をアセトニト
リル (15 ml) 中、50-55 ℃ で12 時間加熱撹拌した。
反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液 : 酢
酸エチル / ヘキサン = 5 / 1→酢酸エチル→アセトン
→アセトン / エタノール = 10 / 1→アセトン / エタ
ノール = 5/ 1) 及びODSカラムクロマトグラフィー (溶
出液 : メタノール / 水 = 3 / 2)に付して精製すると
１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４
−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−
イミダゾリジニル］ブチル］-４−プロポキシカルボニ
ルオキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム
ヨージド (化合物 20,1 g) が淡黄色粉末として得られ
た。1 H-NMR (d6-DMSO)δ: 0.88 (3 H,t,J= 7.2 Hz), 0.98
(3 H,d,J= 7.2 Hz), 1.61(2 H,tq,J= 7.2 Hz), 3.50-3.
70 (1H,m), 3.8４−4.13 (3 H,m), 4.09 (2 H,t,J= 7.2
Hz), 4.68 (1H,q,J= 7.2 Hz), 4.86 (1H,d,J= 13.8 H
z), 4.96 (1H,d,J=13.8 Hz), 6.12 (1H,d,J= 11 Hz),
6.20 (1H,d,J= 11 Hz), 6.33 (1H,s), 6.97-7.07 (1H,
m), 7.21-7.38 (2 H,m), 7.90 (4 H,s), 9.11 (1H,s),
10.05 (1H,s), 10.21 (1H,s).
【００７２】実施例２１ １−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４
−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−
イミダゾリジニル］ブチル］-４−プロポキシカルボニ
ルオキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム
ヨージド (化合物 20, 0.3 g) をテトラヒドロフラン /
酢酸エチル (3 / 1) 混液 (100 ml) に溶解し、飽和食
塩水 (50 ml) で4回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下留去し得られた残査をエタノール-
アセトンから結晶化すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］
-４−プロポキシカルボニルオキシメチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾリウム クロリド (化合物 19, 0.09
g) が白色粉末として得られた。 元素分析値 C27H30ClF2N9O50.5H2O として 計算値: C; 50.43, H; 4.86, N; 19.60, Cl; 5.51, 実測値: C; 50.25, H; 4.71, N; 19.31, Cl; 5.42.
【００７３】実施例２２ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（０.８０ｇ）
とクロロメチル プロパナート（４.０７ｇ）の混合物
にアセトニトリル（１.６ml）を加え、アルゴン雰囲気
下１００℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
残留物にジイソプロピルエーテル（８ml）を加え、生じ
た粉末を濾取した。得られた粉末をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル→アセトン
→アセトン／エタノール＝９／１→４／１）に付し、目
的画分を減圧濃縮した。残留物をＯＤＳカラムクロマト
グラフィー（溶出液：メタノール／水＝３／２）に付し
て精製した。流出液を減圧濃縮した後、水（１０ml）に
溶解し、凍結乾燥すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニ
ル］ブチル］−４−プロパノイルオキシメチル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾリウム クロリド（化合物１３，
０.１１ｇ）が白色粉末として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：0.92-1.12(6H,m),
2.25-2.55(2H,m), 3.60〜4.10(4H,m), 4.64〜4.75(1H,
m), 4.86(1H,d,J=14Hz), 5.08(1H,d,J=14Hz), 6.09〜6.
21(2H,m), 6.64(1H,s), 6.96〜7.06(1H,m), 7.22〜7.42
(2H,m), 7.80〜8.02(5H,m), 8.80(1H,brs), 9.07(1H,
s), 10.42(1H,s).
【００７４】実施例２３ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン（０.８０ｇ）とクロロメチル
プロパナート（４.０７ｇ）の混合物にアセトニトリ
ル（１.６ml）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で
１０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にジイ
ソプロピルエーテル（８ml）を加え、生じた粉末を濾取
した。得られた粉末をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液：酢酸エチル→アセトン→アセトン／
エタノール＝９／１→５／１）に付し、目的画分を減圧
濃縮した。残留物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー
（溶出液：メタノール／水＝３／２）に付して精製し
た。流出液を減圧濃縮した後、残留物を水（１０ml）に
溶解し、凍結乾燥すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］
−４−プロパノイルオキシメチル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾリウム クロリド（化合物１４，０.０４ｇ）
が白色粉末として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz),
1.01(3H,t,J=7.4Hz), 2.38(2H,q,J=7.4Hz), 3.61〜4.09
(4H,m), 4.65〜4.75(1H,m), 4.86(1H,d,J=14Hz),5.08(1
H,d,J=14Hz), 6.11(1H,d,J=11Hz), 6.19(1H,d,J=11Hz),
6.61(1H,s), 6.96〜7.06(1H,m), 7.25〜7.49(2H,m),
7.90(4H,s), 9.07(1H,s), 10.07(1H,s), 10.40(1H,s).
【００７５】実施例２４ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）フェニル］−２−イミダゾリジノン（０.５０ｇ）
とクロロメチル エチル カルボナート（２.９ｇ）の
混合物にアセトニトリル（０.５ml）を加え、１００℃
で２２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にジ
イソプロピルエーテル（１０ml）を加え、生じた粉末を
濾取した。得られた粉末をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液：酢酸エチル／アセトン＝１／１
→アセトン→アセトン／エタノール＝９／１→４／１）
に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をＯＤＳカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／水＝３／
２）に付して精製した後、水（１５ml）に溶解し、凍結
乾燥すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ
−３−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−
イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−
４−エトキシカルボニルオキシメチル−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾリウム クロリド（化合物１５，０.１４
ｇ）が白色粉末として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz),
1.22(3H,t,J=7Hz), 3.60〜4.08(4H,m), 4.18(2H,q,J=7H
z), 4.63〜4.73(1H,m), 4.87(1H,d,J=14Hz), 5.10(1H,
d,J=14Hz), 6.13(1H,d,J=11Hz), 6.21(1H,d,J=11Hz),
6.65(1H,s), 6.96〜7.04(1H,m), 7.24〜7.37(2H,m), 7.
82〜7.95(5H,m), 8.78(1H,d,J=1Hz), 9.09(1H,s), 10.4
8(1H,s).
【００７６】実施例２５ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］
−２−イミダゾリジノン（１.３１ｇ）とエチル ヨー
ドメチル カルボナート（１.２５ｇ）の混合物にアセ
トニトリル（２０ml）を加え、アルゴン雰囲気下、６０
℃で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢
酸エチル→アセトン→アセトン／エタノール＝４／１）
に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をＯＤＳカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：メタノール／水＝３／
２）に付して精製すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３
−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］
−４−エトキシカルボニルオキシメチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾリウムヨージド（化合物１７，１.１
ｇ）が淡黄色粉末として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：0.99(3H,d,J=7Hz),
1.23(3H,t,J=7Hz), 3.64-4.05(4H,m), 4.19(2H,q,J=7H
z), 4.6４−4.74(1H,m), 4.87(1H,d,J=14Hz),4.97(1H,
d,J=14Hz), 6.13(1H,d,J=11Hz), 6.21(1H,d,J=11Hz),
6.33(1H,br), 6.99-7.07(1H,m), 7.22-7.39(2H,m), 7.9
1(4H,s), 9.12(1H,s), 10.06(1H,s), 10.23(1H,s).
【００７７】実施例２６ １−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４
−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−
イミダゾリジニル］ブチル］−４−エトキシカルボニル
オキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム ヨ
ージド（化合物１７，１.１０ｇ）をイオン交換クロマ
トグラフィー（ＤＯＷＥＸ １×８，Ｃl- 型，３００m
l）に付し、目的画分を減圧濃縮した後、エタノールか
ら再結晶すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オ
キソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フ
ェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４−エト
キシカルボニルオキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾリウム クロリド（化合物１６，０.７０ｇ）が無
色粉末晶として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：0.97(3H,d,J=7Hz),
1.22(3H,t,J=7Hz), 3.60-4.08(4H,m), 4.18(2H,q,J=7H
z), 4.63-4.73(1H,m), 4.87(1H,d,J=14Hz), 5.10(1H,d,
J=14Hz), 6.13(1H,d,J=11Hz), 6.21(1H,d,J=11Hz), 6.6
6(1H,s), 6.96-7.04(1H,m), 7.2４−7.36(2H,m), 7.90
(4H,s), 9.09(1H,s), 10.07(1H,s), 10.48(1H,s).
【００７８】実施例２７ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン (0.5 g)、クロロメチル イソプロピル
カルボナート (3.17g) 及びアセトニトリル (1 ml) の
混合物を 100℃ で6 時間加熱撹拌した。冷後反応液に
ジイソプロピルエーテル (10 ml) を加え、生じた粉末
を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー (溶出液:酢
酸エチル→アセトン→アセトン/エタノール = 10/1→ア
セトン/エタノール = 5/1) に付した。溶媒を減圧留去
して得た残査をエタノール-アセトンから結晶化し、1-
[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3
-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-
1-イミダゾリジニル]ブチル]-4-(イソプロポキシカルボ
ニルオキシ)メチル-1H-1,2,4-トリアゾリウム クロリ
ド (化合物 18, 110 mg)を白色粉末晶として得た。1 H-NMR (d6-DMSO)δ: 0.98 (3 H,d,J= 7.4 Hz), 1.24
(6 H,d,J= 6.2 Hz), 3.62-3.66 (1H,m), 3.98-4.0 (3
H,m), 4.69 (1H,q, J= 7.4 Hz), 4.80 (1H,quintet, J=
6.2 Hz), 4.87 (1H,d,J= 14.4 Hz), 5.04 (1H,d,J= 1
4.4 Hz), 6.11 (1H,d,J= 11 Hz), 6.19 (1H,d,J= 11 H
z), 6.51 (1H,s), 6.96-7.03 (1H,m), 7.22-7.38 (2 H,
m), 7.90 (4 H,s), 9.10 (1H,s), 10.06 (1H,s), 10.36
(1H,s).
【００７９】実施例２８ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン (2.5 g) 及び（1,3-ジオキサン-5-イル）
ヨードメチル カルボナート (3 g) の混合物をアセ
トニトリル (40 ml) 中、50-55 ℃ で12 時間加熱撹拌
した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出
液:酢酸エチル/ヘキサン = 1/1→酢酸エチル/ヘキサン
= 10/1→酢酸エチル→アセトン→アセトン/エタノール
= 5/1) に付して精製すると、1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフ
ルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-
テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-イミダゾリジニル]
ブチル]-4-[(1,3-ジオキサン-5-イル)オキシカルボニル
オキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾリウム ヨージド
(化合物31, 4.22 g) が黄色粉末として得られた。1 H-NMR (d6-DMSO)δ： ０．９８ （３ Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７ Ｈｚ）， ３．５５−３．７５ （１Ｈ，ｍ），
３．８７−４．０２ （７Ｈ，ｍ）， ４．５０−
４．５８ （１Ｈ，ｍ）， ４．６７−４．９３ （５
Ｈ，ｍ）， ６．１６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １１ Ｈ
ｚ）， ６．２４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １１ Ｈｚ），
６．３３ （１Ｈ，ｓ）， ６．９７−７．０７
（１Ｈ，ｍ）， ７．２１−７．３９ （２ Ｈ，
ｍ）， ７．９０ （４ Ｈ，ｓ）， ９．１２ （１
Ｈ，ｓ）， １０．０５ （１Ｈ，ｓ）， １０．２３
（１Ｈ，ｓ）．
【００８０】実施例２９ １−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾー
ル-1-イル)フェニル]-1-イミダゾリジニル]ブチル]-4-
[(1,3-ジオキサン-5-イル)オキシカルボニルオキシメチ
ル]-1H-1,2,4-トリアゾリウム ヨージド (化合物31, 1
g) をDowex 1×8 (Cl- 型) (溶出液:水) に付し、凍結
乾燥したところ1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール
-1-イル)フェニル]-1-イミダゾリジニル]ブチル]-4-
[(1,3-ジオキサン-5-イル)オキシカルボニルオキシメチ
ル]-1H-1,2,4-トリアゾリウムクロリド (化合物 22, 0.
23 g) が白色粉末として得られた。1 H-NMR (d6-DMSO)δ: 0.97 (3 H,d,J= 6.6 Hz), 3.63-
3.66 (1H,m), 3.87-4.02(7 H,m), 4.52-4.59 (1H,m),
4.60-5.11 (5 H,m), 6.17 (1H,d,J= 11 Hz), 6.25(1H,
d,J= 11 Hz), 6.59 (1H,s), 6.97-7.04 (1H,m), 7.23-
7.40 (2 H,m), 7.90(4H,s),9.11 (1H,s), 10.06 (1H,
s), 10.44 (1H,s). 上記化合物２２の凍結乾燥品（０．１５ｇ）をエタノー
ル（２０ｍｌ）から結晶化し、化合物２２の白色結晶
（０．１４ｇ）を得た。 元素分析値：C28Ｈ30ＣｌＦ2Ｎ9Ｏ7 計算値（％）：C,49.60; H,4.46; N,18.59 実測値（％）：C,49.60; H,4.46; N,18.40
【００８１】実施例３０ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン(0.50g)とクロロメチル [(1S)-1-(エトキ
シカルボニル)エチル] カルボナート(1.09g)の混合物に
アセトニトリル(5ml)を加え、95℃で68時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテル
(6ml)を加え、生じた粉末を濾取した。得られた粉末を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：酢
酸エチル→酢酸エチル/アセトン＝1/1→アセトン→アセ
トン/エタノール＝5/1）に付し、目的画分を減圧濃縮し
た。残留物をODSカラムクロマトグラフィー(溶出液：メ
タノール/水＝3/2)に付して精製した。流出液を濃縮し
た後、水(50ml)に溶解し、凍結乾燥すると、1-[(2R,3R)
-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキ
ソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-イミダ
ゾリジニル]ブチル]-4-[[(1S)-1-エトキシカルボニルエ
トキシ]カルボニルオキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾリ
ウム クロリド(化合物23，0.22g)が白色粉末として得ら
れた。1 H-NMR(d6-DMSO)δ:0.98(3H,d,J=7Hz), 1.17(3H,t,J=7H
z), 1.43(3H,d,J=7Hz),3.60-4.08(4H,m), 4.14(2H,q,J=
7Hz), 4.65-4.75(1H,m), 4.86(1H,d,J=14Hz),5.02(1H,
q,J=7Hz), 5.11(1H,d,J=14Hz), 6.24(2H,s), 6.65(1H,
s), 6.95-7.05(1H,m), 7.25-7.39(2H,m), 7.90(4H,s),
9.11(1H,s), 10.07(1H,s), 10.52(1H,s)
【００８２】実施例３１ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン(1.0g)と [(1S)-1-(ベンジルオキシカルボ
ニル)エチル] ヨードメチル カルボナート (1.53g)の混
合物にアセトニトリル(15ml)を加え、アルゴン雰囲気
下、60℃で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：酢
酸エチル→アセトン→アセトン/エタノール＝4/1)に付
し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をODSカラムクロ
マトグラフィー(溶出液：メタノール/水＝3/2)に付して
精製した後、イオン交換クロマトグラフィー(DOWEX 1×
8,Cl-型)に付し、目的画分を減圧濃縮すると、1-[(2R,3
R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オ
キソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-イミ
ダゾリジニル]ブチル]-4-[[(1S)-1-(ベンジルオキシカ
ルボニルエトキシ]カルボニルオキシメチル]-1H-1,2,4-
トリアゾリウム クロリド(化合物24，0.25g)が白色粉末
として得られた。1 H-NMR(d6-DMSO)δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ）， １．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
３．６０−４．０８（４Ｈ，ｍ）， ４．６５−４．７
８（１Ｈ，ｍ）， ４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）， ５．０７−５．１８（４Ｈ，ｍ）， ６．２３
（２Ｈ，ｓ）， ６．６７（１Ｈ，ｓ）， ６．９５−
７．０４（１Ｈ，ｍ）， ７．２４−７．３７（７Ｈ，
ｍ）， ７．９（４Ｈ，ｓ）， ９．０９（１Ｈ，
ｓ）， １０．０７（１Ｈ，ｓ）， １０．５３（１
Ｈ，ｓ）
【００８３】実施例３２ １−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾー
ル-1-イル)プロピル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)
フェニル]-2-イミダゾリジノン(2.0g)と (3-ベンジルオ
キシプロピル) ヨードメチル カルボナート(2.9g)の混
合物にアセトニトリル(20ml)を加え、アルゴン雰囲気
下、50〜55℃で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した
後、残留物を酢酸エチル(100ml)及びテトラヒドロフラ
ン(50ml)の混液に溶解し、飽和食塩水(50ml)及び5%チオ
硫酸ナトリウム水溶液(0.1ml)から成る混液と振とうし
た。有機層をさらに飽和食塩水(50ml)で4回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出
液：酢酸エチル→アセトン→アセトン/エタノール＝4/
1)に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をODSカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液：メタノール/水＝3/2)に
付して精製した後、イオン交換クロマトグラフィー(DOW
EX 1×8,Cl-型)に付し、目的画分を減圧濃縮すると、1-
[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3
-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-
1-イミダゾリジニル]ブチル]-4-[(3-ベンジルオキシプ
ロポキシ)カルボニルオキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾ
リウム クロリド(化合物25，0.79g)が白色粉末として得
られた。1 H-NMR(d6-DMSO)δ:0.97(3H,d,J=7.2Hz), 1.89(2H,quin
tet,J=6.4Hz), 3.47(2H,t,J=6.2Hz), 3.60-4.09(4H,m),
4.22(2H,t,J=6.6Hz), 4.44(2H,s), 4.65-4.75(1H,m),
4.86(1H,d,J=14Hz), 5.09(1H,d,14Hz), 6.12(1H,d,J=11
Hz), 6.20(1H,d,J=11Hz), 6.62(1H,s), 6.94-7.04(1H,
m), 7.24-7.36(7H,m), 7.9(4H,s), 9.09(1H,s), 10.07
(1H,s), 10.45(1H,s)
【００８４】実施例３３ １−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−
（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−１−イ
ミダゾリジニル］ブチル］−４−［（３−ベンジルオキ
シプロポキシ）カルボニルオキシメチル］−１Ｈ−１,
２,４−トリアゾリウム クロリド（化合物２５，０.６
６ｇ）をメタノール（２５ml）に溶解し、１Ｎ塩酸
（０.８９ml）及び１０％パラジウム−炭素（５０％含
水，０.３３ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で１.５時
間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残留
物をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：メタノ
ール／水＝３／２）に付して精製した後、エタノールか
ら再結晶を行うと、１−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２,４
−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−
オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）
フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４−
［（３−ヒドロキシプロポキシ）カルボニルオキシメチ
ル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾリウム クロリド（化
合物２６，０.１９ｇ）が無色粉末晶として得られた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：0.98(3H,d,J=7Hz),
1.74(2H,quintet,J=6Hz), 3.44(2H,dt,J=6Hz,5Hz), 3.6
0-4.10(4H,m), 4.20(2H,t,J=6Hz), 4.59(1H,t,J=5Hz),
4.65-4.75(1H,m), 4.87(1H,d,J=14Hz), 5.10(1H,d,J=14
Hz), 6.13(1H,d,J=11Hz), 6.21(1H,d,J=11Hz), 6.63(1
H,s), 6.95-7.05(1H,m), 7.25-7.37(2H,m),7.89(4H,s),
9.09(1H,s), 10.06(1H,s), 10.48(1H,s).
【００８５】実施例３４ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン (1.6 g) 及びヨードメチル [(4S)-2,2-
ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル カルボナ
ート (2.1 g) の混合物をアセトニトリル (20ml) 中、5
5 ℃ で15 時間加熱撹拌した。反応液をシリカゲルクロ
マトグラフィー (溶出液:酢酸エチル→アセトン→アセ
トン/エタノール = 5/1) に付した後、さらにイオン交
換クロマトグラフィー（Dowex 1x8，Cl-) (溶出液:水)
に付した。流出液を減圧留去して得た残査をODSカラム
クロマトグラフィー (溶出液:メタノール/水 = 3/2) で
精製後、減圧下溶媒を留去して得た残査をエタノールか
ら結晶化すると1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール
-1-イル)フェニル]-1-イミダゾリジニル]ブチル]-4-
[[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル
オキシカルボニルオキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾリ
ウム クロリド (化合物27, 0.4 g) が白色結晶として
得られた。1 H-NMR(d6-DMSO)δ:0.98(3H,d,J=7.0Hz), 1.26(3H,s),
1.30(3H,s), 3.62-3.72(2H,m), 3.97-4.34(7H,m), 4.70
(1H,q,J=7.0Hz), 4.88(1H,d,J=14.2Hz), 5.12(1H,d,14.
2Hz), 6.16(1H,d,J=11.0Hz), 6.24(1H,d,J=11.0Hz), 6.
66(1H,s), 6.94-7.03(1H,m), 7.21-7.38(2H,m), 7.89(4
H,s), 9.10(1H,s), 10.05(1H,s), 10.51(1H,s)
【００８６】実施例３５ 1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニ
ル]-1-イミダゾリジニル]ブチル]-4-[[(4S)-2,2-ジメチ
ル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチルオキシカルボニル
オキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾリウム クロリド
(化合物27, 0.1 g) をテトラヒドロフラン (1.5 ml) に
溶解し、氷冷下1規定塩酸水溶液 (1.5 ml) を加えた
後、室温で4時間撹拌した。反応液をODSカラムクロマト
グラフィー (溶出液 : メタノール/水 =3/2) に付して
精製すると1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-
ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イ
ル)フェニル]-1-イミダゾリジニル]ブチル]-4-[[(2S)-
2,3-ジヒドロキシプロポキシ]カルボニルオキシメチル]
-1H-1,2,4-トリアゾリウム クロリド (化合物28, 0.05
g) が白色粉末として得られた。1 H-NMR (d6-DMSO)δ: 0.98 (3 H,d,J= 7.0 Hz), 3.26-
4.24 (9 H,m), 4.70 (1H,q, J= 7.0 Hz), 4.86 (1H,d,J
= 14.6 Hz), 5.09 (1H,d,J= 14.6Hz), 6.15 (1H,d,J= 1
1.0 Hz), 6.22 (1H,d,J= 11.0 Hz), 6.63 (1H,s), 6.96
-7.06 (1H,m), 7.23-7.36 (2 H,m), 7.90 (4 H,s), 9.1
0 (1H,s), 10.06 (1H,s), 10.46 (1H,s).
【００８７】実施例３６ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル）フェニル] -2 -
イミダゾリジノン (1.0 g) のアセトニトリル (15 ml)
溶液に、窒素気流下 ( 3 - ベンジルオキシカルボニル
プロピル) ヨードメチル カルボナート (1.0 g) を加
え、45 - 50 ℃ で 20 時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (
溶出液：酢酸エチル→アセトン ) に付し、目的分画を
減圧濃縮した。残留物を ODS カラムクロマトグラフィ
ー ( 溶出液：メタノール/水 = 3/2 ) に付して精製す
ると、4 - [( 3 - ベンジルオキシカルボニルプロポキ
シ ) カルボニルオキシメチル] - 1 - [(2R, 3R) - 2 -
(2,4 - ジフルオロフェニル ) - 2 - ヒドロキシ - 3
- [2 - オキソ - 3 - [4 -(1H-テトラゾール-1-イル)フ
ェニル] - 1 - イミダゾリジニル]ブチル] - 1H -1, 2,
4 - トリアゾリウム ヨージド ( 化合物 32, 1.47 g)
が黄色粉末として得られた。1 H-NMR (d6-DMSO)δ: 1.04 (3H,d,J= 7 Hz), 1.83-1.97
(2H,m), 2.45 (2H,t, J= 7 Hz), 3.57-3.69 (2H,m),
3.90-4.09 (2H,m), 4.18 (2H,t, J= 7 Hz), 4.69(1H,q,
J= 7 Hz), 4.87 (1H,d,J= 14 Hz), 4.98 (1H,d,J= 14
Hz), 5.08 (2H,s), 6.14 (1H,d,J= 11 Hz), 6.22 (1H,
d,J= 11 Hz), 6.33 (1H,s), 6.99-7.08 (1H,m), 7.23-
7.32 (2H,m), 7.35 (5H,s), 7.91 (4H,s), 9.12 (1H,
s), 10.07 (1H,s), 10.24 (1H,s).
【００８８】実施例３７ 4 - [( 3 - ベンジルオキシカルボニルプロポキシ ) カ
ルボニルオキシメチル]- 1 - [(2R, 3R) - 2 - (2, 4 -
ジフルオロフェニル ) - 2 - ヒドロキシ - 3- [2 -
オキソ - 3 - [4 - (1H-テトラゾール-1-イル)フェニ
ル] - 1 - イミダゾリジニル]ブチル] - 1H - 1, 2, 4
- トリアゾリウム ヨージド ( 化合物 32, 1.47 g) を
イオン交換クロマトグラフィー（Dowex 1x8, Cl- 型、5
00 ml）に付し、目的分画を減圧濃縮することにより、4
- [( 3 - ベンジルオキシカルボニルプロポキシ ) カ
ルボニルオキシメチル] - 1 - [(2R, 3R) - 2 - (2, 4
-ジフルオロフェニル ) - 2 - ヒドロキシ - 3 - [2 -
オキソ - 3 - [4 - (1H -テトラゾール-1-イル)フェニ
ル] - 1 - イミダゾリジニル]ブチル] - 1H - 1,2, 4 -
トリアゾリウム クロリド ( 化合物 29, 893 m g) が
白色粉末として得られた。1 H - NMR (d6-DMSO) d:1.04 (3H,d,J= 7 Hz), 1.82-1.9
9 (2H,m), 2.44 (2H,t,J= 7 Hz), 3.53-3.67 (2H,m),
3.95-4.03 (2H,m), 4.17 (2H,t, J= 7 Hz), 4.68(1H,q,
J= 7 Hz), 4.87 (1H,d,J= 14 Hz), 5.06 (1H,d,J= 14
Hz), 5.07 (2H,s), 6.13 (1H,d,J= 11 Hz), 6.21 (1H,
d,J= 11 Hz), 6.56 (1H,s), 6.95-7.05 (1H,m), 7.23-
7.33 (2H,m), 7.34 (5H,s), 7.90 (4H,s), 9.09 (1H,
s), 10.07 (1H,s), 10.41 (1H,s).
【００８９】実施例３８ 4 - [( 3 - ベンジルオキシカルボニルプロポキシ ) カ
ルボニルオキシメチル]- 1 - [(2R, 3R) - 2 - (2, 4 -
ジフルオロフェニル ) - 2 - ヒドロキシ - 3- [2 -
オキソ - 3 - [4 - (1H-テトラゾール-1-イル)フェニ
ル] - 1 - イミダゾリジニル]ブチル] - 1H - 1, 2, 4
- トリアゾリウム クロリド ( 化合物 29, 155 m g)
をメタノール (6 ml) に溶解し、1N 塩酸 (0.2 ml) 及
び 10 % パラジウム - 炭素 (50 % 含水、77 mg) を加
えて水素雰囲気下、室温で 0.5 時間撹拌した。触媒を
ろ別後、ろ液に蒸留水を加え減圧濃縮後、凍結乾燥する
と1 - [(2R, 3R) - 2 - (2, 4 - ジフルオロフェニル )
- 2 - ヒドロキシ - 3 - [ 2 -オキソ - 3- [4 - (1H-
テトラゾール-1-イル)フェニル ] - 1 - イミダゾリジ
ニル ] ブチル ] - 4 - [(3 - カルボキシプロポキシ）
カルボニルオキシメチル ]- 1H - 1, 2, 4 - トリアゾ
リウム クロリド ( 化合物 33, 122 mg) が白色粉末と
して得られた。1 H - NMR (d6-DMSO) d:0.98 (3H,d,J= 7 Hz), 1.78-1.9
0 (2H,m), 2.29 (2H,t,J= 7 Hz), 3.54-3.69 (2H,m),
3.94-4.04 (2H,m), 4.16 (2H,t, J= 7 Hz), 4.69(1H,q,
J= 7 Hz), 4.87 (1H,d,J= 14 Hz), 5.06 (1H,d,J= 14
Hz), 6.13 (1H,d,J= 11 Hz), 6.21 (1H,d,J= 11 Hz),
6.54 (1H,s), 6.95-7.10 (1H,m), 7.24-7.37 (2H,m),
7.90 (4H,s), 8.31 (1H,s), 9.09 (1H,s), 10.06 (1H,
s), 10.34 (1H,s).
【００９０】実施例３９ ブロモメチル アセタート (2.4 g) とヨウ化ナトリウ
ム (2.3 g) をアセトニトリル (75 ml) 中、80℃ で2時
間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却した後、析出した
結晶を濾過して除いた。濾液に1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフ
ルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-3-(1H-1,2,4-
トリアゾール-1-イル)プロピル]-3-[4-(1H-テトラゾー
ル-1-イル)フェニル]-2-イミダゾリジノン (5 g) を加
え、45℃で16時間加熱撹拌した。反応液中の沈殿物を濾
過して除き、溶媒を減圧下留去した。残留物をテトラヒ
ドロフラン (150 ml) に溶解し、飽和食塩水 (150 ml)
と5%チオ硫酸ナトリウム水溶液 (10 ml) の混液で洗浄
した後、飽和食塩水 (150 ml) で2回洗浄した。テトラ
ヒドロフラン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。得られた残査にエタノール (50 ml)
を加え、減圧留去した後、アセトン (3 ml) とエタノ
ール (1.3 ml) を加え、0℃ で2時間放置した。析出し
た白色固体にエタノ−ル (3 ml) を加えて濾取し、減圧
下乾燥した。得られた白色粉末をテトラヒドロフラン
(400 ml) とメタノール (70 ml) の混液に溶解し、飽和
食塩水 (250 ml) で7回洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残査をエ
タノール (150 ml) とアセトン (50 ml) の混液に溶解
し、減圧留去した後、エタノール (100 ml) を加え再び
溶媒を減圧下留去した。得られた残査に更にエタノール
(150 ml) とアセトン (50ml) の混液を加え溶解し、溶
液が約 20 ml になるまで溶媒を減圧下留去した後、2時
間室温で放置した。生じた固体を濾取すると、4-アセト
キシメチル-1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2
-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イ
ル)フェニル]-1-イミダゾリジニル]ブチル]-1H-1,2,4-
トリアゾリウム クロリド (化合物 12, 3.6 g)が白色
結晶として得られた。本品は実施例１５においてエタノ
ールから結晶化させた化合物12の結晶と物理化学的性質
が一致した。
【００９１】実施例４０ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン(2.0g)と[2-(アセチルアミノ)エチル] ヨ
ードメチル カルボナート(2.9g)の混合物にアセトニト
リル(20ml)を加え、アルゴン雰囲気下、50〜５５℃で２
０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を酢
酸エチル(100ml)及びテトラヒドロフラン(50ml)の混液
に溶解し、飽和食塩水(50ml)及び5%チオ硫酸ナトリウム
水溶液(0.1ml)から成る混液と振とうした。有機層をさ
らに飽和食塩水(50ml)で4回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル
→アセトン→アセトン/エタノール＝4/1)に付し、目的
画分を減圧濃縮した。残留物をODSカラムクロマトグラ
フィー(溶出液：メタノール/水＝3/2)に付して精製した
後、イオン交換クロマトグラフィー(Dowex 1×8,Cl-型)
に付し、目的画分を減圧濃縮すると、1-[(2R,3R)-2-(2,
4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-
[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-イミダゾリ
ジニル]ブチル]-4-[(2-アセチルアミノエトキシ)カルボ
ニルオキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾリウムクロリド
(化合物34，0.50g)が白色粉末として得られた。1 H--NMR(d6-DMSO)δ：0.97(3H,d,J=7Hz)，1.77(3H,s)，
3.30(2H,q,J=6Hz)，3.60-3.72(1H,m)，3.92-4.08(3H,
m)，4.12(2H,t,J=6Hz)，4.65-4.75(1H,m)，4.87(1H,d,J
=14Hz)，5.10(1H,d,J=14Hz)，6.14(1H,d,J=11Hz)，6.23
(1H,d,J=11Hz)，6.63(1H,s)，6.95-7.05(1H,m)，7.26-
7.37(2H,m)，7.90(4H,s)，8.09(1H,t,J=6Hz)，9.10(1H,
s)，10.07 (1H,s)，10.49(1H,s)．
【００９２】実施例４１ 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン(1.0g)と ヨードメチル [3-(メトキシ)プ
ロピル] カルボナート(1.1g)の混合物にアセトニトリル
(10ml)を加え、アルゴン雰囲気下、40〜50℃で15時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をアセトニト
リル(5ml)及び酢酸エチル(100ml)に溶解し、飽和食塩水
(50ml)及び5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(0.1ml)から成
る混液と振とうした。有機層をさらに飽和食塩水(50ml)
で4回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー(溶出液：酢酸エチル→アセトン→アセ
トン/エタノール＝4/1)に付し、目的画分を減圧濃縮し
た。残留物をイオン交換クロマトグラフィー(Dowex 1×
8,Cl-型)に付した後、ODSカラムクロマトグラフィー(溶
出液：メタノール/水＝3/2)に付して精製すると、1-[(2
R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2
-オキソ-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-
イミダゾリジニル]ブチル]-4-[(3-メトキシプロポキシ)
カルボニルオキシメチル]-1H-1,2,4-トリアゾリウム ク
ロリド(化合物35，0.80g)が白色粉末として得られた。1 H-NMR(d6-DMSO)δ：0.97(3H,d,J=7Hz)，1.83(2H,quint
et,J=6Hz)，3.20(3H,s)，3.35(2H,t,J=6Hz)，3.55-3.70
(1H,m)，3.90-4.10(3H,m)，4.18(2H,t,J=6Hz)，4.64-4.
75(1H,m)，4.87(1H,d,J=14Hz)，5.11(1H,d,J=14Hz)，6.
14(1H,d,J=11Hz)，6.22(1H,d,J=11Hz)，6.66(1H,s)，6.
95-7.05(1H,m)，7.25-7.39(2H,m)，7.90(4H,s)，9.10(1
H,s)，10.07(1H,s)，10.48(1H,s)． 実施例４２ ブロモメチル アセタート (424 mg) とヨウ化ナトリウ
ム (415 mg) をアセトニトリル (15 ml) 中、80℃ で2
時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却した後、析出し
た臭化ナトリウムを濾過して除いた。濾液に2-[(1R,2R)
-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-
3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル]-4-[4-(2,
2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)フェニル]-3-(2H,4H)
-1,2,4-トリアゾロン (1 g) を加え、45℃ で16時間加
熱撹拌した。反応液中の沈殿物を濾過して除き、溶媒を
減圧下留去した。残留物をテトラヒドロフラン (30 ml)
に溶解し、飽和食塩水 (30 ml) と5%チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液 (2 ml) の混液で洗浄した後、飽和食塩水 (30
ml) で2回洗浄した。テトラヒドロフラン層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られ
た残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出液 :
酢酸エチル→酢酸エチル / エタノール = 10 / 1→ 4 /
1) に付した後、さらにDowex 1x8 (Cl- 型) (溶出液 :
水) に付し、凍結乾燥したところ4-アセトキシメチル-
1-[(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-3-[4,5-ジヒドロ-5-オキソ-4-[4-(2,2,3,3-テトラフル
オロプロポキシ)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-
イル]ブチル-1H-1,2,4-トリアゾリウム クロリド(化合
物36, 294 mg)が白色粉末として得られた。1 H-NMR(d6-DMSO)δ: 1.22 (3H, d, J=7Hz), 2.08 (3H,
s), 4.66 (2H, t, J=14Hz), 4.85 (1H, d, J=14Hz), 4.
89 (1H, q, J=7Hz), 4.98 (1H, d, J=14Hz), 6.09 (1H,
d, J=11Hz), 6.19 (1H, d, J=11Hz), 6.26 (1H, s),
6.69 (1H, tt, J=52, 5Hz), 6.97-7.06 (1H, m), 7.23
(2H, d, J=9Hz), 7.25-7.41 (2H, m), 7.69(2H, d, J=9
Hz), 8.58 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.25 (1H, s).
【００９３】実施例43 1-[(1R,2R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-1-メチル-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピ
ル]-3-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-2-イミ
ダゾリジノン(200 mg)とブロモメチル アセタート(77.
1 mg)をアセトニトリル(2 ml)中、アルゴン雰囲気下、8
0℃で7時間加熱撹拌した。反応液にアセトニトリル(11
ml)を加え、析出した結晶を80℃に加熱して溶解した。
室温に冷却した後、シリカゲル(400 mg)を加え、室温で
10分間撹拌した。シリカゲルを濾去し、アセトニトリル
とテトラヒドロフランの混液(1 / 1, 2 ml x 3)で洗浄
した。母液と洗液を合わせた溶液に飽和食塩水(10 ml)
を加え、室温で30分間撹拌後、有機層を分離した。同様
の操作[飽和食塩水(10 ml)添加、室温30分間撹拌そして
有機層の分離]を更に３回繰り返し行った。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。
残留物をテトラヒドロフラン(3 ml)に溶解し、室温で5
時間放置した。析出した白色固体(179 mg)を濾取し、メ
タノールとテトラヒドロフランの混液(1 / 1, 4 ml)に
溶解した。減圧濃縮後、残留物にテトラヒドロフラン(2
ml)を加えて溶解し、室温で5時間放置した。析出した
白色粉末(167 mg)を濾取し、エタノール(6 ml)とアセト
ン(0.5 ml)の混液を加え溶解した。溶液を約2 mlになる
まで減圧濃縮し、3時間室温で放置した。析出した固体
を濾取すると、4-アセトキシメチル-1-[(2R,3R)-2-(2,4
-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-[2-オキソ-3-[4
-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]-1-イミダゾリジ
ニル]ブチル]-1H-1,2,4-トリアゾリウム クロリド(化
合物 12, 126 mg)が白色結晶として得られた。本品は実
施例15においてエタノールから結晶化させた化合物12
の結晶と物理化学的性質が一致した。 製剤例１ 上記実施例４によって得られた化合物２を用いて、下記
の組成を有する注射剤を製造した。 実施例４の化合物２ １００mg 注射用５％グルコース水溶液 １００ml 製剤例２ 上記実施例１によって得られた化合物１を用いて、下記
に示す処方の全成分を混和し、ゼラチンカプセルに充填
し、カプセル１個当たり、５０mgの化合物１を含有する
カプセル剤を製造した。 実施例１の化合物１ ５０mg 乳糖 １００mg コーンスターチ ４０mg ステアリン酸マグネシウム １０mg 合計 ２００mg 製剤例３ 上記実施例４によって得られた化合物２とステアリン酸
マグネシウムを可溶性デンプンの水溶液で顆粒化し、乾
燥後、乳糖及びコーンスターチと混合した。混合物を圧
縮成型し、下記に示す処方の錠剤を製造した。 実施例４の化合物２ ５０mg 乳糖 ６５mg コーンスターチ ３０mg 可溶性デンプン ３５mg ステアリン酸マグネシウム ２０mg 合計 ２００mg
【００９４】実験例１ 方法：５週齢のＣrj：ＣＤＦ1 マウスに最小致死量のカ
ンジダ アルビカンスＴＡを静脈内に接種した。試験化
合物を５％グルコース水溶液として感染直後に１回静脈
内投与した。薬効は感染７日後のマウスの生存率からリ
ード・アンド・ムンチ（Reed and Muench）法により算
出されるＥＤ50値によって示した。 結果：本発明化合物の実験的マウス感染症における静脈
内投与での感染防御効果を〔表５〕に示す。
【表５】 化合物番号 ＥＤ 50（μｍｏｌ／kg）i. v. １ ２.３ ２ １.５
【００９５】実験例２ 方法：５週齢のＣrj：ＣＤＦ1 マウスに最小致死量のカ
ンジダ アルビカンスＴＡを静脈内に接種した。試験化
合物を５％グルコース水溶液として感染直後に１回経口
投与した。薬効は感染７日後のマウスの生存率からリー
ド・アンド・ムンチ（Reed and Muench）法により算出
されるＥＤ50値によって示した。 結果：本発明化合物の実験的マウス感染症における経口
投与での感染防御効果を〔表６〕に示す。
【表６】 化合物番号 ＥＤ 50（μｍｏｌ／kg）p. o. １ ２.９ ２ １.８
【００９６】実験例３ 方法：５週齢のＣrj：ＣＤＦ1 マウスに最小致死量のカ
ンジダ アルビカンスＴＡを静脈内に接種した。本発明
化合物を５％グルコース水溶液に溶解し、感染直後に１
回、１.０４μｍｏｌ／kgを静脈内（i. v.）投与または
経口（p. o.）投与した。感染防御効果は、感染７日後
のマウス（各群５例）の生残数及び７日以前に死亡した
マウスについての平均生存日数によって示した。 結果：本発明化合物の実験的マウス感染症における静脈
内投与及び経口投与での感染防御効果を〔表７〕に示
す。対照化合物である式（V）で表される化合物の経口
投与（１.０４μｍｏｌ／kgを０.５％カルボキシメチル
セルロースナトリウム懸濁液として投与）における感染
防御効果もあわせて〔表７〕に示した。
【００９７】
【表７】
【００９８】
【発明の効果】本発明の化合物は、水に対する溶解性が
高く注射剤として用いるのに適しており、しかも体内吸
収性に優れており、高い治療効果が期待できる。
【００９９】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１５で得られた化合物１２のエタノール
から結晶化したＩ型結晶（非水和物）の粉末Ｘ線回折ス
ペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ，５０ｍＡ）を示す。横軸は
回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。
【図２】実施例１５で得られた化合物１２の水から結晶
化したＩＩ型結晶（水和物）の粉末Ｘ線回折スペクトル
（Ｃｕ，４０ｋＶ，５０ｍＡ）を示す。横軸は回折角
（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】アゾール環を構成する窒素原子の一つが生
    体内で脱離する置換基で４級化されており、生体内で該
    置換基が脱離して抗真菌性のアゾール化合物に変換し得
    る含４級化窒素イミダゾール−１−イルまたは１,２,４
    −トリアゾール−１−イル化合物。
  2. 【請求項２】式： 【化１】 （式中、Ｑはアゾール環を構成する窒素原子の一つが生
    体内で脱離する置換基で４級化されたイミダゾール−１
    −イルまたは１,２,４−トリアゾール−１−イル基を、
    Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ａはそれぞ
    れ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を、
    Ｘ1は酸素原子またはメチレン基を、Ｘ2は酸化されてい
    てもよい硫黄原子を、ｍおよびｐはそれぞれ０または１
    を、Ｙ-は陰イオン示し、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一ま
    たは異なって、水素原子または低級アルキル基を示す
    か、Ｒ3が水素原子または低級アルキル基を示し、か
    つＲ4とＲ5が相合わさって低級アルキレン基を示すか、
    Ｒ5が水素原子または低級アルキル基を示し、かつＲ3
    とＲ4が相合わさって低級アルキレン基を示す。）で表
    される化合物またはその塩である請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Ｑが式： 【化２】 （式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
    基または複素環基を、Ｒ2は水素原子または低級アルキ
    ル基を、Ｘは窒素原子またはメチン基を、ｎは０または
    １を示す。）で示される４級化されたイミダゾール−１
    −イル基または１,２,４−トリアゾール−１−イル基で
    ある請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘが窒素原子である請求項３記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｒ1が置換されていてもよい炭化水素基で
    ある請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】置換されていてもよい炭化水素基が水酸
    基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ7-19アラルキルオキシ基、
    Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ
    1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-10アルコキシ−カルボ
    ニル基、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基、置換
    されていてもよいカルバモイル基、Ｃ1-10アルコキシ−
    カルボキサミド、Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボキサ
    ミドおよび置換されていてもよい複素環基から選ばれた
    １ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6ア
    ルキル基である請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】置換されていてもよい炭化水素基がメチ
    ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
    ル、イソブチル、tert−ブチル、メトキシメチル、エト
    キシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチ
    ル、１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、２−ベ
    ンジルオキシエチル、３−ベンジルオキシプロピル、
    １,３−ジベンジルオキシ−２−プロピル、ヒドロキシ
    メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
    ル、３−ヒドロキシプロピル、２,３−ジヒドロキシプ
    ロピル、１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル、メチル
    チオメチル、メチルスルホニルエチル、アセトアミドメ
    チル、１−アセトアミドエチル、２−アセトアミドエチ
    ル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
    チル、tert−ブトキシカルボニルメチル、１−エトキシ
    カルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、１
    −メトキシカルボニル−１−メチルエチル、１−エトキ
    シカルボニル−１−メチルエチル、１−tert−ブトキシ
    カルボニル−１−メチルエチル、１−ベンジルオキシカ
    ルボニルエチル、１−ベンジルオキシカルボニル−１−
    メチルエチル、カルバモイルメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチル
    カルバモイルメチル、メトキシカルボキサミドメチル、
    エトキシカルボキサミドメチル、tert−ブトキシカルボ
    キサミドメチル、ベンジルオキシカルボキサミドメチ
    ル、２−エトキシカルボキサミドエチル、２−フリルメ
    チル、２−テトラヒドロフリルメチル、１,３−ジオキ
    ソラン−２−イルメチル、１,３−ジオキソラン−４−
    イルメチル、２−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−
    イルメチル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−
    ４−イルメチル、１,３−ジオキサン−５−イルメチ
    ル、１−エトキシカルボニル−１−（２,３,４−トリヒ
    ドロキシフェニル）メチル、１−アセトアミド−２−エ
    トキシカルボニル、１−アセトアミド−３−エトキシカ
    ルボニルプロピル、２−アセトアミド−２−エトキシカ
    ルボニルエチル、３−アセトアミド−３−エトキシカル
    ボニルプロピル、１−アセトアミド−２−カルバモイル
    エチルまたは１−アセトアミド−３−カルバモイルプロ
    ピルである請求項５記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ1が置換されていてもよい複素環基であ
    る請求項３記載の化合物。
  9. 【請求項９】置換されていてもよい複素環基がフリル、
    チエニル、ピラニル、チオピラニル、ジオキシニル、ジ
    オキソリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロフリル、テ
    トラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、
    メチルフリル、ヒドロキシフリル、メチルチエニル、メ
    トキシフリル、２−オキソ−１,３−ジオキソリル、２,
    ２−ジメチル−１,３−ジオキソリル、２−オキソ−１,
    ３−ジオキソラニル、２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
    ソラニル、２−オキソ−１,３−ジオキサニルまたは２,
    ２−ジメチル−１,３−ジオキサニルである請求項８記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】置換されていてもよい複素環基がフリ
    ル、チエニル、ジオキサニル、２−オキソ−１,３−ジ
    オキサニルまたは２,２−ジメチル−１,３−ジオキサニ
    ルである請求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ａｒがハロゲンで置換されたフェニルで
    ある請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ａｒが１または２のフッ素で置換された
    フェニルである請求項２記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ａが式： 【化３】 （式中、Ｒ6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
    基または芳香族複素環基を示し、Ｚは置換されていても
    よい低級アルキレン基を示すかまたは式： −Ｄ＝Ｅ− （ＤおよびＥは同一または異なって窒素原子または低級
    アルキルで置換されていてもよいメチン基を示す。）で
    示される基を示す。）で示される基である請求項２記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｚが−ＣＨ2−ＣＨ2−である請求項１３
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｒ6が置換されていてもよい炭化水素基
    である請求項１３記載の化合物。
  16. 【請求項１６】置換されていてもよい炭化水素基が置換
    されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていても
    よい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香
    脂肪族炭化水素基である請求項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】置換されていてもよい炭化水素基が置換
    されていてもよい脂肪族炭化水素基である請求項１５記
    載の化合物。
  18. 【請求項１８】置換されていてもよい脂肪族炭化水素基
    がそれぞれ置換されていてもよい直鎖もしくは分枝状の
    炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜８のシクロア
    ルキルまたは炭素数２〜４のアルケニル基である請求項
    １７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】置換されていてもよい炭化水素基が置換
    されていてもよい芳香族炭化水素基である請求項１５記
    載の化合物。
  20. 【請求項２０】置換されていてもよい芳香族炭化水素基
    が置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基で
    ある請求項１９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】置換されていてもよい炭素数６〜１４の
    アリール基がそれぞれ置換されていてもよいフェニル、
    ナフチル、ビフェニリル、アンスリルまたはインデニル
    である請求項２０記載の化合物。
  22. 【請求項２２】置換されていてもよい炭素数６〜１４の
    アリール基が置換されていてもよいフェニルである請求
    項２０記載の化合物。
  23. 【請求項２３】置換されていてもよい炭化水素基が置換
    されていてもよい芳香脂肪族炭化水素基である請求項１
    ５記載の化合物。
  24. 【請求項２４】置換されていてもよい芳香脂肪族炭化水
    素基が置換されていてもよい炭素数７〜１５のアリール
    アルキル基である請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】置換されていてもよい炭素数７〜１５の
    アリールアルキル基がそれぞれ置換されていてもよいベ
    ンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチ
    ル、インダニル、インダニルメチル、１,２,３,４−テ
    トラヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフ
    チルメチル、ビフェニルメチルまたはベンズヒドリルで
    ある請求項２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】Ｒ6が置換されていてもよい芳香族複素
    環基である請求項１３記載の化合物。
  27. 【請求項２７】置換されていてもよい芳香族複素環基に
    おける芳香族複素環基が窒素原子、硫黄原子および酸素
    原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有す
    る芳香族複素環基である請求項２６記載の化合物。
  28. 【請求項２８】置換されていてもよい芳香族複素環基に
    おける芳香族複素環基がイミダゾリル、トリアゾリル、
    テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、チ
    アジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラジニ
    ル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
    ベンズイミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾ
    ピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニ
    ル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナ
    ゾリニルまたはインドリルである請求項２６記載の化合
    物。
  29. 【請求項２９】Ｒ6で示されるそれぞれ置換されていて
    もよい炭化水素基または芳香族複素環基における炭化水
    素基または芳香族複素環基の置換基が水酸基、エステル
    化されていてもよいカルボキシル基、ニトロ基、アミノ
    基、アシルアミノ基、炭素数１〜１０のアルキル基でモ
    ノもしくはジ置換されたアミノ基、置換されていてもよ
    い５もしくは６員の環状アミノ基、炭素数１〜６のアル
    コキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、
    炭素数３〜６のシクロアルキル基、ハロゲノ−炭素数１
    〜６のアルキル基、ハロゲノ−炭素数１〜６のアルコキ
    シ基、オキソ基、チオキソ基、メルカプト基、炭素数１
    〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホ
    ニル基、炭素数１〜１０のアルカノイル基、５もしくは
    ６員の芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基である
    請求項１３記載の化合物。
  30. 【請求項３０】Ｒ6で示されるそれぞれ置換されていて
    もよい炭化水素基または芳香族複素環基における炭化水
    素基または芳香族複素環基の置換基が１,１,２,２−テ
    トラフルオロエトキシ、２,２,３,３−テトラフルオロ
    プロポキシ、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３−ト
    リアゾリル、１,２,４−トリアゾリルまたはテトラゾリ
    ルである請求項１３記載の化合物。
  31. 【請求項３１】Ｑが４−アセトキシメチル−１Ｈ−１，
    ２，４−トリアゾリウム−１−イル基または４−エトキ
    シカルボニルオキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリア
    ゾリウム−１−イル基、Ａｒが２,４−ジフルオロフェ
    ニル基、Ａが２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル、
    ｍおよびｐがそれぞれ０、Ｒ3が水素原子、Ｒ4がメチル
    基、Ｒ5が水素原子およびＹ-が塩素イオンである請求項
    ２記載の化合物。
  32. 【請求項３２】４−アセトキシメチル−１−［（２Ｒ,
    ３Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
    ドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−１,
    ２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−イ
    ミダゾリジニル］ブチル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
    リウム クロリドである請求項２記載の化合物。
  33. 【請求項３３】４−アセトキシメチル−１−［（２Ｒ，
    ３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
    ドロキシ−３−［２−オキソ−３−［４−（１Ｈ−テト
    ラゾール−１−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニ
    ル］ブチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム ク
    ロリドである請求項２記載の化合物。
  34. 【請求項３４】１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−
    ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オ
    キソ−３−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
    １−イル）フェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチ
    ル］−４−エトキシカルボニルオキシメチル−１Ｈ−
    １，２，４−トリアゾリウム クロリドである請求項１
    記載の化合物。
  35. 【請求項３５】１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−
    ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−［２−オ
    キソ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フ
    ェニル］−１−イミダゾリジニル］ブチル］−４−エト
    キシカルボニルオキシメチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
    アゾリウム クロリドである請求項１記載の化合物。
  36. 【請求項３６】４−アセトキシメチル−１−［（２R，
    ３R）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
    ドロキシ−３−［４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４−
    ［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
    フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
    ル］ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾリウム クロ
    リドである請求項１記載の化合物。
  37. 【請求項３７】請求項１記載の化合物を含有してなる医
    薬組成物。
  38. 【請求項３８】抗真菌剤である請求項３７記載の医薬組
    成物。
  39. 【請求項３９】式： 【化４】 （式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を、Ａ
    はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または複素
    環基を、Ｘ1は酸素原子またはメチレン基を、Ｘは窒素
    原子またはメチン基を、Ｘ2は酸化されていてもよい硫
    黄原子を、ｍおよびｐはそれぞれ０または１を示し、
    Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって、水素原子ま
    たは低級アルキル基を示すか、Ｒ3が水素原子または
    低級アルキル基を示し、かつＲ4とＲ5が相合わさって低
    級アルキレン基を示すか、Ｒ5が水素原子または低級
    アルキル基を示し、かつＲ3とＲ4が相合わさって低級ア
    ルキレン基を示す。）で表される化合物と、式： 【化５】 （式中、Ｒ1はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
    基または複素環基を、Ｒ2は水素原子または低級アルキ
    ル基を、ｎは０または１を、Ｙ1はハロゲン原子を示
    す。）で表される化合物とを反応させ、必要により陰イ
    オン交換することを特徴とする式 【化６】 （式中、Ｙ-は陰イオン示し、その他の記号は前記と同
    意義である。）で表わされる化合物の製造法。
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