JPH0436153B2 - - Google Patents
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- JPH0436153B2 JPH0436153B2 JP59035452A JP3545284A JPH0436153B2 JP H0436153 B2 JPH0436153 B2 JP H0436153B2 JP 59035452 A JP59035452 A JP 59035452A JP 3545284 A JP3545284 A JP 3545284A JP H0436153 B2 JPH0436153 B2 JP H0436153B2
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Description
本発明は新規な置換された１，３−ジアゾリル
−２−プロパノール、それらの製造方法、及び抗
糸状菌剤（antimycotic agent）としてのそれら
の使用に関するものである。 ある種のジアゾリル誘導体が抗糸状菌特性を有
していることが既に開示されている。 一般式 式中、Alk1がメチルを表わし；そしてAlk2が
メチルを表わすか；或いはAlk1およびAlk2がこ
れらのものが結合する炭素原子と一緒になつてシ
クロブチルを表わし、Ｘが窒素原子またはCH基
を表わし；Ｙが窒素原子を表わし；Ｒが、随時塩
素によつて一または二置換されていてもよいフエ
ニルを表わすか、 フエニル部分に、随時フツ素、塩素および／ま
たはメチルによつて一または二置換されていても
よいベンジルを表わすか、 随時塩素によつて一置換されていてもよいフエ
ノキシを表わすか、 それぞれの場合、フエノキシ部分に随時塩素に
よつて一置換されていてもよいフエノキシメチル
またはフエノキシエチルを表わすか或いは フエニル部分に、随時塩素によつて一置換され
ているフエニルチオメチルを表わす、 の新規な置換された１，３−ジアゾリル−２−プ
ロパノール類及びその製薬学上許容し得る酸付加
塩が見い出された。 更に、式 式中、Alk1，Alk2，Ｒ及びＸは上記の意味を
有する、 の２−アゾリルメチル−オキシラン類を、希釈剤
の存在下に且つ適当ならば塩基の存在下に、式 式中、Ｙは上記の意味を有する、 のアゾール類と反応させる方法により式（）の
置換された１，３−ジアゾリル−２−プロパノー
ル類が得られることが見い出された。 適当ならば次に酸をかくして得られた式（）
の化合物上に付加させることができる。 この新規な式（）の置換された１，３−ジア
ゾリル−２−プロパノールは強力な抗糸状菌特性
を有している。 加えて、この新規な置換された１，３−ジアゾ
リル−２−プロパノールは興味ある中間体であ
る。 かくして、例えば一般式（）の化合物を常法
によりヒドロキシル基において対応するエーテル
に転化させることができる。更に、例えば原理的
に公知である方法によりハロゲン化アシルまたは
塩化カルバモイルと反応させることにより、一般
式（）の化合物のアシルまたはカルバモイル誘
導体を得ることができる。 更に、Ｒが各々の場合に随時置換されたフエニ
ルチオ、フエニルチオアルキルまたはベンジルチ
オを表わす一般式（）の化合物を常法により対
応するSOまたはSO2誘導体に酸化することがで
きる。 付加させ得る好適な酸にはハロゲン化水素酸、
例えば塩酸及び臭化水素酸、殊に塩酸、更にリン
酸、硝酸、一官能性及び二官能性カルボン酸並び
にヒドロキシカルボン酸、例えば酢酸、マレイン
酸、コハク酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、
サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸、並びにスルホ
ン酸、例えばｏ−トルエンスルホン酸及び１，５
−ナフタレンジスルホン酸が含まれる。 出発物質として例えば２−（２，４−ジクロロ
フエニル−ｔ−ブチル）−２−（１，２，４−トリ
アゾル−１−イル−メチル）−オキシランを用い
る場合、本発明による方法の経路は次式で表わす
ことができる。 式（）は本発明による方法を行うための出発
物質として使用されるオキシランの一般的定義を
与えるものである。この式において、Alk1，
Alk2，Ｒ及びＸは本発明による式（）の物質
の記述に関して、これらの置換基に対して好適な
ものとして既に述べられた意味を有することが好
ましい。 式（）のオキシランは公知のものであるか
（ドイツ国特許出願公開第3111238号参照）；これ
らのものは出願会社により提出され、そして未だ
公開されていない初期の出願の対象物であるか
（1982年１月22日付けドイツ国特許出願第
P3202601号及び1982年10月８日付け同第3237400
号参照）；またこれらのものは式 式中、Alk1，Alk2，Ｒ及びＸは上記の意味を
有する、 のアゾリル−ケトンを α それ自体公知の方法で、例えばジメチルスル
ホキシドの如き希釈剤の存在下にて20乃至80℃
間の温度で式 δ+δ- （CH3）2SOCH2 （） のジメチルオキソスルホニウムメチライド〔これ
に関してはJ.Am.Chem.Soc.87，1363〜1364
（1965）の記述を参照〕、または β それ自体公知の方法で、例えばアセトニトリ
ルの如き不活性有機溶媒の存在下にて、且つ例
えばナトリウムメチラートの如き塩基の存在下
にて０乃至60℃間、好ましくは室温で式 〔（CH3）3S+〕CH3SO3 - （） のメチル硫酸トリメチルスルホニウム
〔Heterocycles８，397（1977）の記述の参照〕
と反応させることによる一般的に公知の方法で
得ることができる。 適当ならば、かくして得られる式（）のオ
キシランを単離せずに直接更に反応させること
ができる。 式（）のアゾリル−ケトンは公知のものであ
るか（ドイツ国特許出願公開第3048266号及び同
第3111238号参照）、またはこれらのものは原理的
に公知である方法により調製することができる。 式（）は本発明による方法に対する出発物質
としても使用されるアゾールの一般的定義を与え
る。この式において、Ｙは本発明の定義における
この置換基に対して既に述べられた意味を有する
ことが好ましい。 本発明による方法に対して可能な希釈剤は反応
条件下で不活性な有機溶媒である。これらのもの
には好ましくはアルコール、例えばエタノール、
メトキシエタノールまたはプロパノール；ケト
ン、例えば２−ブタノン；ニトリル、例えばアセ
トニトリル；エステル、例えば酢酸エチル；エー
テル、例えばジオキサン；芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン及びトルエン；並びにアミド、例えば
ジメチルホルムアミドが含まれる。 本発明による反応に対して可能な塩基には通常
使用し得るすべての無機及び有機塩基がある。こ
れらのものには好ましくはアルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム；アルカ
リ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム；アル
カリ金属アルコラート、例えばナトリウムメチラ
ート及びエチラート並びにカリウムメチラート及
びエチラート；アルカリ金属水素化物、例えば水
素化ナトリウム；並びに低級の第三級アルキルア
ミン、シクロアルキルアミン及びアラルキルアミ
ン、例えば殊にトリエチルアミンが含まれる。 本発明による方法を行う際に実質的な範囲内で
反応温度を変えることができる。一般に、反応は
０乃至200℃間、好ましくは60乃至150℃間の温度
で行う。 本発明による方法を行う際に、式（）のオキ
シラン１モル当り１〜２モルの式（）のアゾー
ル、及び適当ならば１〜２モルの塩基を用いるこ
とが好ましく；最終生成物は一般に常法で単離す
る。 また式（）の化合物は式 式中、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のジアゾリル−ケトンをグリニヤール反応の条件
下にて常法により式 式中、Alk1，Alk2及びＲは上記の意味を有し、
そして Halはハロゲンを表わす、 のグリニヤール試薬と反応させるか、または式 式中、Alk1，Alk2，Hal及びＲは上記の意味
を有する、 のジハロゲノアルカノールを常法により式（）
のアゾールと反応させることにより得ることがで
きる。 式（）の化合物の酸付加塩は例えば式（）
の化合物を適当な不活性溶媒に溶解させ、そして
酸、例えば塩酸を加えることにより通常の塩生成
法により簡単に得ることができ、そしてこれらの
ものは公知の方法で、例えばろ過により単離し、
そして適当ならば不活性有機溶媒を用いて洗浄す
ることにより精製することができる。 本発明に従つて使用し得る式（）の化合物及
びその酸付加塩は殺菌作用、殊に強力な抗真菌作
用を示す。これらのものは特に皮膚糸状菌及び分
芽菌属並びに二相（biphase）菌、例えば種々の
カンジダ例えば鷲口瘡カンジダ、種々の表皮糸状
菌例えば有毛表皮糸状菌、種々のアスペルギルス
例えば黒色麺菌クロカビ及び烟色麺菌ケムカビ、
種々の白癬菌例えば毛瘡白癬菌、種々の小胞子菌
例えば猫小胞子菌、並びに種々のトルロプシス例
えばトルロプシスグラブラタ（glabrata）に対し
て極めて広い抗糸状菌作用を有している。これら
の微生物を挙げたことにより防除し得る細菌を限
定するものでは決してなく、特徴を説明するため
のみのものである。 人間に対する医学における適用の分野の挙げ得
る例には次のものがある：毛瘡白癬菌及び他の
種々の白癬菌、種々の小胞子菌、有毛表皮糸状
菌、分芽菌属及び二相菌並びに糸状菌による皮膚
糸状菌症及び全身系の糸状菌症。 獣医学における適用の分野の挙げ得る例には次
のものがある：すべての皮膚糸状菌症及び全身系
の糸状菌症、特に上記の病原体からのもの。 本発明には無毒で不活性な製薬学的に適する賦
形剤に加えて、１つまたはそれ以上の本発明によ
る活性化合物を含んでいるか、または１つまたは
それ以上の本発明による活性化合物からなる製薬
学的組成物、並びにこれら組成物の製造方法が含
まれる。 また本発明には投与単位における製薬学的組成
物が含まれる。このことは組成物が個々の部分、
例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及
びアンプル剤の形態であり、その際に活性化合物
の含有量は個々の投薬量の約数または倍数に対応
することを意味する。投与単位は例えば個々の投
薬量の１，２，３もしくは４倍、または個々の投
薬量の1/2，1/3もしくは1/4倍を含むことができ
る。個々の投薬量には好ましくは１回の投与で与
えられ、そして通常１日の投薬量の全部、半分、
三分の一または四分の一に対応する活性化合物の
量が含まれる。 無毒で不活性な製薬学的に適する賦形剤は固
体、半固体または液体の希釈剤、充てん剤及びす
べての種類の組成物補助剤として理解されたい。 好適な製薬学的な組成物として錠剤、糖衣丸、
カプセル剤、丸剤、顆粒、坐薬、液剤、懸濁剤及
び乳剤、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシ
ヨン、粉剤並びに噴霧剤を挙げ得る。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び顆粒は活
性化合物または通常の賦形剤と一緒の化合物、例
えば(a)充てん剤及び増量剤、例えば殿粉、ラクト
ース、シヨ糖、ブドウ糖、マンニトール及びシリ
カ、(b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン、(c)軟釈剤、例えば寒天−寒天、炭酸カル
シウム及び重炭酸ナトリウム、(e)溶液制止剤、例
えばパラフイン、並びに(f)吸収促進剤、例えばセ
チルアルコール及びモノステアリン酸グリセリ
ン、(h)吸着剤、例えばカオリン及びベントナイ
ト、並びに(i)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び固
体ポリエチレングリコール、または(a)〜(i)に示さ
れる化合物の混合物を含むことができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び顆粒は場
合によつては乳白剤（opacifying agent）を含む
通常の被覆物及び外皮を有することができ、そし
てこれらのものが腸管のある部分においてのみ、
または主にその部分において、場合によつては遅
延状態で活性化合物または化合物（複数）を放出
するような組成であることができ、その際に使用
し得る封埋組成物の例には高分子物質及びワツク
スがある。 また場合によつては１つまたはそれ以上の上記
の賦形剤と一緒の活性化合物または化合物（複
数）はマイクロカプセル化された
（microencapsulated）形態であることができる。 坐薬は活性化合物または化合物（複数）に加え
て通常の水溶性または水に不溶性の賦形剤、例え
ばポリエチレングリコール、脂肪例えばカカオ脂
肪、及び高級エステル（例えばC14−アルコール
とC16−脂肪酸との）、またはこれら物質の混合物
を含むことができる。 軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは活性化合
物または化合物（複数）に加えて通常の賦形剤、
例えば動物及び植物脂肪、ワツクス、パラフイ
ン、殿粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポ
リエチレントリコール、シリコーン、ベントナイ
ト、シリカ、タルク及び酸化亜鉛、またはこれら
物質の混合物を含むことができる。 粉剤及び噴霧剤は活性化合物または化合物（複
数）に加えて通常の賦形剤、例えばラクトース、
タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カ
ルシウム及びポリイミド粉末またはこれら物質の
混合物を含むことができる。噴霧剤は加えて通常
の抛射薬、例えばクロロフルオロ炭化水素を含む
ことができる。 液剤及び乳剤は活性化合物または化合物（複
数）に加えて通常の賦形剤例えば溶媒、可溶化剤
及び乳化剤例えば水、エチルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレ
ングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジ
メチルホルムアミド、油特に綿実油、落花生油、
トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及び
ゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマル、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、
またはこれら物質の混合物を含むことができる。 また非経口的投与のために、この液剤及び乳剤
は血液と等浸透圧の無菌状態であることができ
る。 懸濁剤は活性化合物または化合物（複数）に加
えて液体希釈剤の如き通常の賦形剤例えば水、エ
チルアルコールもしくはプロピレングリコール、
懸濁液例えばエトキシル化されたイソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエ
ステル及びソルビタンエステル、微細結晶状セル
ロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイ
ト、寒天−寒天並びにトラガカント、またはこれ
ら物質の混合物を含むことができる。 また上記の組成物状のものは香気及び香味を改
善する着色剤、保存剤及び添加剤例えば薄荷油及
びユーカリ油、並びに甘味料例えばサツカリンを
含むことができる。 治療学的に活性な化合物は好ましくは全混合物
の約0.1〜99.5、好ましくは約0.5〜95重量％の濃
度で上記の製薬学的組成物中に存在すべきであ
る。 また上記の製薬学的組成物は本発明による活性
化合物に加えて他の製薬学的活性化合物を含むこ
とができる。 上記の製薬学的組成物は例えば活性化合物また
は化合物（複数）を賦形剤または賦形剤（複数）
と混合する、公知の方法に従う常法により調製す
る。 また本発明は人間に対する医学及び獣医学にお
いて上記の病気を予防し、緩和し、そして／また
は治療するための、本発明による活性化合物、及
び１つまたはそれ以上の本発明の活性化合物を含
む製薬学的組成物の使用を含むものである。 この活性化合物または製薬学的組成物は局部的
に、経口的に、非経口的に、腹腔内にそして／ま
たは肛門部に、好ましくは非経口的に、殊に静脈
内に投与することができる。 一般に、人間に対する医学及び獣医学の両方に
おいて所望の結果を達成するために、場合によつ
ては数回に分けた投与形態において24時間ごとに
体重当り約10〜約300、好ましくは50〜200mg／Kg
の全量で本発明の活性化合物または化合物（複
数）を投与することが有利であることが分つた。 しかしながら、殊に治療される被検者の種類及
び体重、病気の性質及び程度、組成物の特性及び
薬剤の投与の特性並びに投与する回数または間隔
を考慮して上記の投薬量を変える必要があり得
る。かくして、ある場合には上記量以下の活性化
合物量で十分であり、他方、上記量の活性化合物
量を増加させなければならないことがある。必要
とされる特定の最適投薬量及び活性化合物の投与
形態は当該分野に精通せる者の専問知識を基にそ
の者により容易に決めることができる。 製造実施例 実施例 １ １，２，４−トリアゾール3.7ｇ（52.5ミリモ
ル）をｎ−プロパノール30ml中のナトリウム0.11
ｇ（47ミリモル）の溶液に室温で攪拌しながら加
えた。この混合物を還流温度に加熱し、そしてｎ
−プロパノール20ml中の２−（２，４−ジクロロ
フエニル−ｔ−ブチル）−２−（１，２，４−トリ
アゾル−１−イル−メチル）−オキシラン15.4ｇ
（47ミリモル）の溶液を加えた。この反応混合物
を還流下で15時間加熱し、次に冷却し、そして水
上に注いだ。この混合物を塩化メチレンで抽出
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル；酢酸エチル：シクロヘキサン＝３：
１）で精製した。融点126℃の４−（２，４−ジク
ロロフエニル）−３，３−ジメチル−２−（１，
２，４−トリアゾル−１−イル−メチル）−１−
（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２−ブタ
ノール3.5ｇ（理論量の18.8％）が得られた。 出発物質の製造 ヨウ化トリメチルスルホキソニウム15.7ｇ
（71.2ミリモル）を窒素雰囲気下でジメチルスル
ホキシド16ｇに溶解させた。カリウムｔ−ブチラ
ート9.4ｇ（71.2ミリモル）を攪拌しながら室温
で加えた。この混合物を引き続き６時間攪拌し、
次にテトラヒドロフラン30ml中の４−（２，４−
ジクロロフエニル）−３，３−ジメチル−１−
（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２−ブタ
ノン20ｇ（64.1ミリモル）の溶液を加えた。この
反応混合物を室温で15時間及び還流下で４時間攪
拌し、冷却し、そして水上に注いだ。この混合物
を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。屈折率
n20 D1.5539の２−（２，４−ジクロロフエニル−ｔ
−ブチル）−２−（１，２，４−トリアゾル−１−
イル−メチル）−オキシラン15.4ｇ（理論量の
73.7％）が得られた。 １−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフエニル）
−３，３−ジメチル−２−ブタノン30ｇ（0.09モ
ル）、１，２，４−トリアゾール12.4ｇ（0.18モ
ル）及び炭酸カリウム24.8ｇ（0.18モル）をアセ
トン300ml中にて還流下で６時間加熱した。次に
この混合物を冷却し、吸引でろ過し、そして母液
を真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレン中に取
り出し、この混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を
ジエチルエーテルから再結晶した。融点85℃の４
−（２，４−ジクロロフエニル）−３，３−ジメチ
ル−１−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−
２−ブタノン12.8ｇ（理論量の45.6％）が得られ
た。 １−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフエニル）
−３，３−ジメチル−２−ブタノン30ｇ（0.09モ
ル）、１，２，４−トリアゾール12.4ｇ（0.18モ
ル）及び炭酸カリウム24.8ｇ（0.18モル）をアセ
トン300mlにて還流下で６時間加熱した。次にこ
の混合物を冷却し、吸引でろ過し、そして母液を
真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレン中に取り
出し、この混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をジ
エチルエーテルから再結晶した。融点85℃の４−
（２，４−ジクロロフエニル）−３，３−ジメチル
−１−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２
−ブタノン12.8ｇ（理論量の45.6％）が得られ
た。 臭素13.4ml（0.26モル）をクロロホルム600ml
中の４−（２，４−ジクロロフエニル）−３，３−
ジメチル−２−ブタノン64.5ｇ（0.26モル）の溶
液に室温で滴下しながら徐々に加えた。この反応
溶液を引き続き室温で１時間攪拌した。次にこの
ものを溶媒を留去して濃縮した。油状物質として
粗製の１−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフエ
ニル）−３，３−ジメチル−２−ブタノン84.3ｇ
（理論量の100％）が得られ、このものを更に直接
反応させた。 メチルイソプロピルケトン172ｇ（２モル）、塩
化２，４−ジクロロベンジル391ｇ（２モル）、臭
化テトラブチルアンモニウム20ｇ及び粉末状の水
酸化カリウム140ｇ（2.5モル）を還流下で15時間
加熱した。この混合物を冷却し、そして水を加え
た。有機相を分別し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして分別蒸留した。沸点90〜95℃／0.05ミ
リバールのもの129ｇ（理論量の26.4％）が得ら
れた。 次の一般式 の化合物を対応する方法で得た：
−２−プロパノール、それらの製造方法、及び抗
糸状菌剤（antimycotic agent）としてのそれら
の使用に関するものである。 ある種のジアゾリル誘導体が抗糸状菌特性を有
していることが既に開示されている。 一般式 式中、Alk1がメチルを表わし；そしてAlk2が
メチルを表わすか；或いはAlk1およびAlk2がこ
れらのものが結合する炭素原子と一緒になつてシ
クロブチルを表わし、Ｘが窒素原子またはCH基
を表わし；Ｙが窒素原子を表わし；Ｒが、随時塩
素によつて一または二置換されていてもよいフエ
ニルを表わすか、 フエニル部分に、随時フツ素、塩素および／ま
たはメチルによつて一または二置換されていても
よいベンジルを表わすか、 随時塩素によつて一置換されていてもよいフエ
ノキシを表わすか、 それぞれの場合、フエノキシ部分に随時塩素に
よつて一置換されていてもよいフエノキシメチル
またはフエノキシエチルを表わすか或いは フエニル部分に、随時塩素によつて一置換され
ているフエニルチオメチルを表わす、 の新規な置換された１，３−ジアゾリル−２−プ
ロパノール類及びその製薬学上許容し得る酸付加
塩が見い出された。 更に、式 式中、Alk1，Alk2，Ｒ及びＸは上記の意味を
有する、 の２−アゾリルメチル−オキシラン類を、希釈剤
の存在下に且つ適当ならば塩基の存在下に、式 式中、Ｙは上記の意味を有する、 のアゾール類と反応させる方法により式（）の
置換された１，３−ジアゾリル−２−プロパノー
ル類が得られることが見い出された。 適当ならば次に酸をかくして得られた式（）
の化合物上に付加させることができる。 この新規な式（）の置換された１，３−ジア
ゾリル−２−プロパノールは強力な抗糸状菌特性
を有している。 加えて、この新規な置換された１，３−ジアゾ
リル−２−プロパノールは興味ある中間体であ
る。 かくして、例えば一般式（）の化合物を常法
によりヒドロキシル基において対応するエーテル
に転化させることができる。更に、例えば原理的
に公知である方法によりハロゲン化アシルまたは
塩化カルバモイルと反応させることにより、一般
式（）の化合物のアシルまたはカルバモイル誘
導体を得ることができる。 更に、Ｒが各々の場合に随時置換されたフエニ
ルチオ、フエニルチオアルキルまたはベンジルチ
オを表わす一般式（）の化合物を常法により対
応するSOまたはSO2誘導体に酸化することがで
きる。 付加させ得る好適な酸にはハロゲン化水素酸、
例えば塩酸及び臭化水素酸、殊に塩酸、更にリン
酸、硝酸、一官能性及び二官能性カルボン酸並び
にヒドロキシカルボン酸、例えば酢酸、マレイン
酸、コハク酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、
サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸、並びにスルホ
ン酸、例えばｏ−トルエンスルホン酸及び１，５
−ナフタレンジスルホン酸が含まれる。 出発物質として例えば２−（２，４−ジクロロ
フエニル−ｔ−ブチル）−２−（１，２，４−トリ
アゾル−１−イル−メチル）−オキシランを用い
る場合、本発明による方法の経路は次式で表わす
ことができる。 式（）は本発明による方法を行うための出発
物質として使用されるオキシランの一般的定義を
与えるものである。この式において、Alk1，
Alk2，Ｒ及びＸは本発明による式（）の物質
の記述に関して、これらの置換基に対して好適な
ものとして既に述べられた意味を有することが好
ましい。 式（）のオキシランは公知のものであるか
（ドイツ国特許出願公開第3111238号参照）；これ
らのものは出願会社により提出され、そして未だ
公開されていない初期の出願の対象物であるか
（1982年１月22日付けドイツ国特許出願第
P3202601号及び1982年10月８日付け同第3237400
号参照）；またこれらのものは式 式中、Alk1，Alk2，Ｒ及びＸは上記の意味を
有する、 のアゾリル−ケトンを α それ自体公知の方法で、例えばジメチルスル
ホキシドの如き希釈剤の存在下にて20乃至80℃
間の温度で式 δ+δ- （CH3）2SOCH2 （） のジメチルオキソスルホニウムメチライド〔これ
に関してはJ.Am.Chem.Soc.87，1363〜1364
（1965）の記述を参照〕、または β それ自体公知の方法で、例えばアセトニトリ
ルの如き不活性有機溶媒の存在下にて、且つ例
えばナトリウムメチラートの如き塩基の存在下
にて０乃至60℃間、好ましくは室温で式 〔（CH3）3S+〕CH3SO3 - （） のメチル硫酸トリメチルスルホニウム
〔Heterocycles８，397（1977）の記述の参照〕
と反応させることによる一般的に公知の方法で
得ることができる。 適当ならば、かくして得られる式（）のオ
キシランを単離せずに直接更に反応させること
ができる。 式（）のアゾリル−ケトンは公知のものであ
るか（ドイツ国特許出願公開第3048266号及び同
第3111238号参照）、またはこれらのものは原理的
に公知である方法により調製することができる。 式（）は本発明による方法に対する出発物質
としても使用されるアゾールの一般的定義を与え
る。この式において、Ｙは本発明の定義における
この置換基に対して既に述べられた意味を有する
ことが好ましい。 本発明による方法に対して可能な希釈剤は反応
条件下で不活性な有機溶媒である。これらのもの
には好ましくはアルコール、例えばエタノール、
メトキシエタノールまたはプロパノール；ケト
ン、例えば２−ブタノン；ニトリル、例えばアセ
トニトリル；エステル、例えば酢酸エチル；エー
テル、例えばジオキサン；芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン及びトルエン；並びにアミド、例えば
ジメチルホルムアミドが含まれる。 本発明による反応に対して可能な塩基には通常
使用し得るすべての無機及び有機塩基がある。こ
れらのものには好ましくはアルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム；アルカ
リ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム；アル
カリ金属アルコラート、例えばナトリウムメチラ
ート及びエチラート並びにカリウムメチラート及
びエチラート；アルカリ金属水素化物、例えば水
素化ナトリウム；並びに低級の第三級アルキルア
ミン、シクロアルキルアミン及びアラルキルアミ
ン、例えば殊にトリエチルアミンが含まれる。 本発明による方法を行う際に実質的な範囲内で
反応温度を変えることができる。一般に、反応は
０乃至200℃間、好ましくは60乃至150℃間の温度
で行う。 本発明による方法を行う際に、式（）のオキ
シラン１モル当り１〜２モルの式（）のアゾー
ル、及び適当ならば１〜２モルの塩基を用いるこ
とが好ましく；最終生成物は一般に常法で単離す
る。 また式（）の化合物は式 式中、Ｘ及びＹは上記の意味を有する、 のジアゾリル−ケトンをグリニヤール反応の条件
下にて常法により式 式中、Alk1，Alk2及びＲは上記の意味を有し、
そして Halはハロゲンを表わす、 のグリニヤール試薬と反応させるか、または式 式中、Alk1，Alk2，Hal及びＲは上記の意味
を有する、 のジハロゲノアルカノールを常法により式（）
のアゾールと反応させることにより得ることがで
きる。 式（）の化合物の酸付加塩は例えば式（）
の化合物を適当な不活性溶媒に溶解させ、そして
酸、例えば塩酸を加えることにより通常の塩生成
法により簡単に得ることができ、そしてこれらの
ものは公知の方法で、例えばろ過により単離し、
そして適当ならば不活性有機溶媒を用いて洗浄す
ることにより精製することができる。 本発明に従つて使用し得る式（）の化合物及
びその酸付加塩は殺菌作用、殊に強力な抗真菌作
用を示す。これらのものは特に皮膚糸状菌及び分
芽菌属並びに二相（biphase）菌、例えば種々の
カンジダ例えば鷲口瘡カンジダ、種々の表皮糸状
菌例えば有毛表皮糸状菌、種々のアスペルギルス
例えば黒色麺菌クロカビ及び烟色麺菌ケムカビ、
種々の白癬菌例えば毛瘡白癬菌、種々の小胞子菌
例えば猫小胞子菌、並びに種々のトルロプシス例
えばトルロプシスグラブラタ（glabrata）に対し
て極めて広い抗糸状菌作用を有している。これら
の微生物を挙げたことにより防除し得る細菌を限
定するものでは決してなく、特徴を説明するため
のみのものである。 人間に対する医学における適用の分野の挙げ得
る例には次のものがある：毛瘡白癬菌及び他の
種々の白癬菌、種々の小胞子菌、有毛表皮糸状
菌、分芽菌属及び二相菌並びに糸状菌による皮膚
糸状菌症及び全身系の糸状菌症。 獣医学における適用の分野の挙げ得る例には次
のものがある：すべての皮膚糸状菌症及び全身系
の糸状菌症、特に上記の病原体からのもの。 本発明には無毒で不活性な製薬学的に適する賦
形剤に加えて、１つまたはそれ以上の本発明によ
る活性化合物を含んでいるか、または１つまたは
それ以上の本発明による活性化合物からなる製薬
学的組成物、並びにこれら組成物の製造方法が含
まれる。 また本発明には投与単位における製薬学的組成
物が含まれる。このことは組成物が個々の部分、
例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及
びアンプル剤の形態であり、その際に活性化合物
の含有量は個々の投薬量の約数または倍数に対応
することを意味する。投与単位は例えば個々の投
薬量の１，２，３もしくは４倍、または個々の投
薬量の1/2，1/3もしくは1/4倍を含むことができ
る。個々の投薬量には好ましくは１回の投与で与
えられ、そして通常１日の投薬量の全部、半分、
三分の一または四分の一に対応する活性化合物の
量が含まれる。 無毒で不活性な製薬学的に適する賦形剤は固
体、半固体または液体の希釈剤、充てん剤及びす
べての種類の組成物補助剤として理解されたい。 好適な製薬学的な組成物として錠剤、糖衣丸、
カプセル剤、丸剤、顆粒、坐薬、液剤、懸濁剤及
び乳剤、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシ
ヨン、粉剤並びに噴霧剤を挙げ得る。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び顆粒は活
性化合物または通常の賦形剤と一緒の化合物、例
えば(a)充てん剤及び増量剤、例えば殿粉、ラクト
ース、シヨ糖、ブドウ糖、マンニトール及びシリ
カ、(b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン、(c)軟釈剤、例えば寒天−寒天、炭酸カル
シウム及び重炭酸ナトリウム、(e)溶液制止剤、例
えばパラフイン、並びに(f)吸収促進剤、例えばセ
チルアルコール及びモノステアリン酸グリセリ
ン、(h)吸着剤、例えばカオリン及びベントナイ
ト、並びに(i)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び固
体ポリエチレングリコール、または(a)〜(i)に示さ
れる化合物の混合物を含むことができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び顆粒は場
合によつては乳白剤（opacifying agent）を含む
通常の被覆物及び外皮を有することができ、そし
てこれらのものが腸管のある部分においてのみ、
または主にその部分において、場合によつては遅
延状態で活性化合物または化合物（複数）を放出
するような組成であることができ、その際に使用
し得る封埋組成物の例には高分子物質及びワツク
スがある。 また場合によつては１つまたはそれ以上の上記
の賦形剤と一緒の活性化合物または化合物（複
数）はマイクロカプセル化された
（microencapsulated）形態であることができる。 坐薬は活性化合物または化合物（複数）に加え
て通常の水溶性または水に不溶性の賦形剤、例え
ばポリエチレングリコール、脂肪例えばカカオ脂
肪、及び高級エステル（例えばC14−アルコール
とC16−脂肪酸との）、またはこれら物質の混合物
を含むことができる。 軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは活性化合
物または化合物（複数）に加えて通常の賦形剤、
例えば動物及び植物脂肪、ワツクス、パラフイ
ン、殿粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポ
リエチレントリコール、シリコーン、ベントナイ
ト、シリカ、タルク及び酸化亜鉛、またはこれら
物質の混合物を含むことができる。 粉剤及び噴霧剤は活性化合物または化合物（複
数）に加えて通常の賦形剤、例えばラクトース、
タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カ
ルシウム及びポリイミド粉末またはこれら物質の
混合物を含むことができる。噴霧剤は加えて通常
の抛射薬、例えばクロロフルオロ炭化水素を含む
ことができる。 液剤及び乳剤は活性化合物または化合物（複
数）に加えて通常の賦形剤例えば溶媒、可溶化剤
及び乳化剤例えば水、エチルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレ
ングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジ
メチルホルムアミド、油特に綿実油、落花生油、
トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及び
ゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマル、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、
またはこれら物質の混合物を含むことができる。 また非経口的投与のために、この液剤及び乳剤
は血液と等浸透圧の無菌状態であることができ
る。 懸濁剤は活性化合物または化合物（複数）に加
えて液体希釈剤の如き通常の賦形剤例えば水、エ
チルアルコールもしくはプロピレングリコール、
懸濁液例えばエトキシル化されたイソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエ
ステル及びソルビタンエステル、微細結晶状セル
ロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイ
ト、寒天−寒天並びにトラガカント、またはこれ
ら物質の混合物を含むことができる。 また上記の組成物状のものは香気及び香味を改
善する着色剤、保存剤及び添加剤例えば薄荷油及
びユーカリ油、並びに甘味料例えばサツカリンを
含むことができる。 治療学的に活性な化合物は好ましくは全混合物
の約0.1〜99.5、好ましくは約0.5〜95重量％の濃
度で上記の製薬学的組成物中に存在すべきであ
る。 また上記の製薬学的組成物は本発明による活性
化合物に加えて他の製薬学的活性化合物を含むこ
とができる。 上記の製薬学的組成物は例えば活性化合物また
は化合物（複数）を賦形剤または賦形剤（複数）
と混合する、公知の方法に従う常法により調製す
る。 また本発明は人間に対する医学及び獣医学にお
いて上記の病気を予防し、緩和し、そして／また
は治療するための、本発明による活性化合物、及
び１つまたはそれ以上の本発明の活性化合物を含
む製薬学的組成物の使用を含むものである。 この活性化合物または製薬学的組成物は局部的
に、経口的に、非経口的に、腹腔内にそして／ま
たは肛門部に、好ましくは非経口的に、殊に静脈
内に投与することができる。 一般に、人間に対する医学及び獣医学の両方に
おいて所望の結果を達成するために、場合によつ
ては数回に分けた投与形態において24時間ごとに
体重当り約10〜約300、好ましくは50〜200mg／Kg
の全量で本発明の活性化合物または化合物（複
数）を投与することが有利であることが分つた。 しかしながら、殊に治療される被検者の種類及
び体重、病気の性質及び程度、組成物の特性及び
薬剤の投与の特性並びに投与する回数または間隔
を考慮して上記の投薬量を変える必要があり得
る。かくして、ある場合には上記量以下の活性化
合物量で十分であり、他方、上記量の活性化合物
量を増加させなければならないことがある。必要
とされる特定の最適投薬量及び活性化合物の投与
形態は当該分野に精通せる者の専問知識を基にそ
の者により容易に決めることができる。 製造実施例 実施例 １ １，２，４−トリアゾール3.7ｇ（52.5ミリモ
ル）をｎ−プロパノール30ml中のナトリウム0.11
ｇ（47ミリモル）の溶液に室温で攪拌しながら加
えた。この混合物を還流温度に加熱し、そしてｎ
−プロパノール20ml中の２−（２，４−ジクロロ
フエニル−ｔ−ブチル）−２−（１，２，４−トリ
アゾル−１−イル−メチル）−オキシラン15.4ｇ
（47ミリモル）の溶液を加えた。この反応混合物
を還流下で15時間加熱し、次に冷却し、そして水
上に注いだ。この混合物を塩化メチレンで抽出
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル；酢酸エチル：シクロヘキサン＝３：
１）で精製した。融点126℃の４−（２，４−ジク
ロロフエニル）−３，３−ジメチル−２−（１，
２，４−トリアゾル−１−イル−メチル）−１−
（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２−ブタ
ノール3.5ｇ（理論量の18.8％）が得られた。 出発物質の製造 ヨウ化トリメチルスルホキソニウム15.7ｇ
（71.2ミリモル）を窒素雰囲気下でジメチルスル
ホキシド16ｇに溶解させた。カリウムｔ−ブチラ
ート9.4ｇ（71.2ミリモル）を攪拌しながら室温
で加えた。この混合物を引き続き６時間攪拌し、
次にテトラヒドロフラン30ml中の４−（２，４−
ジクロロフエニル）−３，３−ジメチル−１−
（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２−ブタ
ノン20ｇ（64.1ミリモル）の溶液を加えた。この
反応混合物を室温で15時間及び還流下で４時間攪
拌し、冷却し、そして水上に注いだ。この混合物
を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。屈折率
n20 D1.5539の２−（２，４−ジクロロフエニル−ｔ
−ブチル）−２−（１，２，４−トリアゾル−１−
イル−メチル）−オキシラン15.4ｇ（理論量の
73.7％）が得られた。 １−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフエニル）
−３，３−ジメチル−２−ブタノン30ｇ（0.09モ
ル）、１，２，４−トリアゾール12.4ｇ（0.18モ
ル）及び炭酸カリウム24.8ｇ（0.18モル）をアセ
トン300ml中にて還流下で６時間加熱した。次に
この混合物を冷却し、吸引でろ過し、そして母液
を真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレン中に取
り出し、この混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を
ジエチルエーテルから再結晶した。融点85℃の４
−（２，４−ジクロロフエニル）−３，３−ジメチ
ル−１−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−
２−ブタノン12.8ｇ（理論量の45.6％）が得られ
た。 １−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフエニル）
−３，３−ジメチル−２−ブタノン30ｇ（0.09モ
ル）、１，２，４−トリアゾール12.4ｇ（0.18モ
ル）及び炭酸カリウム24.8ｇ（0.18モル）をアセ
トン300mlにて還流下で６時間加熱した。次にこ
の混合物を冷却し、吸引でろ過し、そして母液を
真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレン中に取り
出し、この混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をジ
エチルエーテルから再結晶した。融点85℃の４−
（２，４−ジクロロフエニル）−３，３−ジメチル
−１−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２
−ブタノン12.8ｇ（理論量の45.6％）が得られ
た。 臭素13.4ml（0.26モル）をクロロホルム600ml
中の４−（２，４−ジクロロフエニル）−３，３−
ジメチル−２−ブタノン64.5ｇ（0.26モル）の溶
液に室温で滴下しながら徐々に加えた。この反応
溶液を引き続き室温で１時間攪拌した。次にこの
ものを溶媒を留去して濃縮した。油状物質として
粗製の１−ブロモ−４−（２，４−ジクロロフエ
ニル）−３，３−ジメチル−２−ブタノン84.3ｇ
（理論量の100％）が得られ、このものを更に直接
反応させた。 メチルイソプロピルケトン172ｇ（２モル）、塩
化２，４−ジクロロベンジル391ｇ（２モル）、臭
化テトラブチルアンモニウム20ｇ及び粉末状の水
酸化カリウム140ｇ（2.5モル）を還流下で15時間
加熱した。この混合物を冷却し、そして水を加え
た。有機相を分別し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして分別蒸留した。沸点90〜95℃／0.05ミ
リバールのもの129ｇ（理論量の26.4％）が得ら
れた。 次の一般式 の化合物を対応する方法で得た：
【表】
【表】
使用実施例
実施例 Ａ
試験管内抗糸状菌活性
実験方法：
平均５×104細菌／mlの基質の細菌接種物を用
いて一連の希釈試験の試験管内試験を行つた。用
いた栄養媒質は ａ 皮膚糸状菌及び糸状菌に対して：サブロ−培
地（Subourands′ milieu d′e′preuve）、並びに ｂ 酵母に対して：肉抽出物／グルコース肉汁。 培養温度は２℃であり、そして培養時間は酵
母の場合は24〜96時間であり、皮膚糸状菌及び
糸状菌の場合は96時間であつた。 この試験において、製造実施例１，２，３，
５及び６の化合物が殊に良好な抗糸状菌作用を
示した。
いて一連の希釈試験の試験管内試験を行つた。用
いた栄養媒質は ａ 皮膚糸状菌及び糸状菌に対して：サブロ−培
地（Subourands′ milieu d′e′preuve）、並びに ｂ 酵母に対して：肉抽出物／グルコース肉汁。 培養温度は２℃であり、そして培養時間は酵
母の場合は24〜96時間であり、皮膚糸状菌及び
糸状菌の場合は96時間であつた。 この試験において、製造実施例１，２，３，
５及び６の化合物が殊に良好な抗糸状菌作用を
示した。
【表】
実施例 Ｂ
マウスのカンジダ症における試験管内抗糸状菌
活性（経口的） 実験方法： SPF−CF1タイプのマウスに生理学的食塩溶液
に懸濁させた１〜２×106に対数的に生長したカ
ンジダ細胞を静脈内に接種した。この動物を各々
の場合に体重当り10〜50mg／Kgの生成物で感染の
１時間前及び７時間後に治療した。 結果： 未治療の動物は感染後３〜６日後に死亡した。
未治療の動物の場合、感染６日後の生存率は約５
％であった。 この試験において、製造実施例１，２，３，
５，６及び８の化合物は良好な作用を示した。 記号の説明 ＋＋＋＋＋＝極めて良好な作用あり＝感染６日後
に90％生存 ＋＋＋＋＝良好な作用あり＝感染６日後に80％生
存 ＋＋＋＝作用あり＝感染６日後に60％生存 ＋＋＝弱い作用あり＝感染６日後に40％生存 ＋＝極めて弱い作用あり n.a.＝作用なし 第Ｂ表 マウスのカンジダ症における生体内抗糸状菌活性
（経口的） 製造実施例による化合物 １ ＋＋＋＋＋ ２ ＋＋＋＋＋ ３ ＋＋＋＋ ５ ＋＋＋＋ ６ ＋＋＋＋ ８ ＋＋＋＋ 実施例／組成物 １ 液剤： 式（）による活性化合物 ： 10ｇ アルコール、純粋（96％） ：300ｇ ミリスチン酸イソプロピル ：526 836ｇ ２ クリーム 式（）による活性化合物 ：10ｇ アルラセル（Arlacel）60（モノステアリン酸ソ
ルビタン）： 20ｇ ツウイーン（Tween）60〔ポリオキシエチレン
（20）−モノステアリン酸ソルビタン ：15ｇ 鯨蝋（飽和C14〜C18−脂肪酸及びC14〜C18−脂
肪アルコールのエステルの混合物） ：30ｇ ラネツト（Lanette）０（セチルアルコール及
びステアリルアルコールの混合物） ：100ｇ エンタノール（Entanol）Ｇ（２−オクチル−
ドデカノール） ：135ｇ ベンジルアルコール ： 10ｇ 水、脱塩したもの ：680ｇ 1000ｇ
活性（経口的） 実験方法： SPF−CF1タイプのマウスに生理学的食塩溶液
に懸濁させた１〜２×106に対数的に生長したカ
ンジダ細胞を静脈内に接種した。この動物を各々
の場合に体重当り10〜50mg／Kgの生成物で感染の
１時間前及び７時間後に治療した。 結果： 未治療の動物は感染後３〜６日後に死亡した。
未治療の動物の場合、感染６日後の生存率は約５
％であった。 この試験において、製造実施例１，２，３，
５，６及び８の化合物は良好な作用を示した。 記号の説明 ＋＋＋＋＋＝極めて良好な作用あり＝感染６日後
に90％生存 ＋＋＋＋＝良好な作用あり＝感染６日後に80％生
存 ＋＋＋＝作用あり＝感染６日後に60％生存 ＋＋＝弱い作用あり＝感染６日後に40％生存 ＋＝極めて弱い作用あり n.a.＝作用なし 第Ｂ表 マウスのカンジダ症における生体内抗糸状菌活性
（経口的） 製造実施例による化合物 １ ＋＋＋＋＋ ２ ＋＋＋＋＋ ３ ＋＋＋＋ ５ ＋＋＋＋ ６ ＋＋＋＋ ８ ＋＋＋＋ 実施例／組成物 １ 液剤： 式（）による活性化合物 ： 10ｇ アルコール、純粋（96％） ：300ｇ ミリスチン酸イソプロピル ：526 836ｇ ２ クリーム 式（）による活性化合物 ：10ｇ アルラセル（Arlacel）60（モノステアリン酸ソ
ルビタン）： 20ｇ ツウイーン（Tween）60〔ポリオキシエチレン
（20）−モノステアリン酸ソルビタン ：15ｇ 鯨蝋（飽和C14〜C18−脂肪酸及びC14〜C18−脂
肪アルコールのエステルの混合物） ：30ｇ ラネツト（Lanette）０（セチルアルコール及
びステアリルアルコールの混合物） ：100ｇ エンタノール（Entanol）Ｇ（２−オクチル−
ドデカノール） ：135ｇ ベンジルアルコール ： 10ｇ 水、脱塩したもの ：680ｇ 1000ｇ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Alk1がメチルを表わし；そしてAlk2が
メチルを表わすか；或いはAlk1及びAlk2がこれ
らのものが結合する炭素原子と一緒になつてシク
ロブチルを表わし、Ｘが窒素原子またはCH基を
表わし；Ｙが窒素原子を表わし；Ｒが、随時塩素
によつて一または二置換されていてもよいフエニ
ルを表わすか、 フエニル部分に、随時フツ素、塩素および／ま
たはメチルによつて一または二置換されていても
よいベンジルを表わすか、 随時塩素によつて一置換されていてもよいフエ
ノキシを表わすか、 それぞれの場合、フエノキシ部分に随時塩素に
よつて一置換されていてもよいフエノキシメチル
またはフエノキエチルを表わすか或いは フエニル部分に、随時塩素によつて一置換され
ているフエニルチオメチルを表わす、 の置換された１，３−ジアゾリル−２−プロパノ
ール類及びその製薬的に許容し得る酸付加塩。 ２ ４−（２，４−ジクロロフエニル）−３，３−
ジメチル−２−（１，２，４−トリアゾル−１−
イル−メチル）−１−（１，２，４−トリアゾル−
１−イル）−２−ブタノールである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ３ ４−（４−クロロフエニル）−３，３−ジメチ
ル−２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル−
メチル）−１−（１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル）−２−ブタノールである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４ ４−（４−メチルフエニル）−３，３−ジメチ
ル−２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル−
メチル）−１−（１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル）−２−ブタノールである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ５ 一般式 式中、Alk1がメチルを表わし；そしてAlk2が
メチルを表わすか；或いはAlk1及びAlk2がこれ
らのものが結合する炭素原子と一緒になつてシク
ロブチルを表わし、Ｘが窒素原子またはCH基を
表わし；Ｙが窒素原子を表わし；Ｒが、随時塩素
によつて一または二置換されていてもよいフエニ
ルを表わすか、 フエニル部分に、随時フツ素、塩素および／ま
たはメチルによつて一または二置換されていても
よいベンジルを表わすか、 随時塩素によつて一置換されていてもよいフエ
ノキシを表わすか、 それぞれの場合、フエノキシ部分に随時塩素に
よつて一置換されていてもよいフエノキシメチル
またはフエノキエチルを表わすか或いは フエニル部分に、随時塩素によつて一置換され
ているフエニルチオメチルを表わす、 の置換された１，３−ジアゾリル−２−プロパノ
ール類及びその製薬的に許容し得る酸付加塩の製
造方法であつて、 式 式中、Alk1，Alk2，Ｒ及びＸは上記の意味を
有する、 の２−アゾリルメチル−オキシラン類を、希釈剤
の存在下に且つ適当ならば塩基の存在下に、式 式中、Ｙは上記の意味を有する、 のアゾール類と反応させることを特徴とする方
法。 ６ 一般式 式中、Alk1はメチルを表わし；そしてAlk2が
メチルを表わすか；或いはAlk1及びAlk2がこれ
らのものが結合する炭素原子と一緒になつてシク
ロブチルを表わし、Ｘが窒素原子またはCH基を
表わし；Ｙが窒素原子を表わし；Ｒが、随時塩素
によつて−または二置換されていてもよいフエニ
ルを表わすか、 フエニル部分に、随時フツ素、塩素および／ま
たはメチルによつて一または二置換されていても
よいベンジルを表わすか、 随時塩素によつて一置換されていてもよいフエ
ノキシを表わすか、 それぞれの場合、フエノキシ部分に随時塩素に
よつて一置換されていてもよいフエノキシメチル
またはフエノキエチルを表わすか或いは フエニル部分に、随時塩素によつて一置換され
ているフエニルチオメチルを表わす、 の置換された１，３−ジアゾリル−２−プロパノ
ール類及びその製薬的に許容し得る酸付加塩の少
なくとも１つを有効成分として含有する抗糸状菌
剤。
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