JPH11255637A

JPH11255637A - チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料

Info

Publication number: JPH11255637A
Application number: JP10063167A
Authority: JP
Inventors: Katsumi Sakai; 克己坂井; Ryuichiro Kondo; 隆一郎近藤; Kuniyoshi Shimizu; 邦義清水; Hiroaki Sato; 宏晶佐藤
Original assignee: KANSAI KOUSO KK
Current assignee: KANSAI KOUSO KK
Priority date: 1998-03-13
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 1999-09-21
Also published as: WO2001019323A1

Abstract

(57)【要約】【課題】メラニン生成に関与するチロシナーゼ活性を強
く抑制するチロシナーゼ活性阻害剤、並びにチロシナー
ゼ活性を抑制することによりメラニン生成を抑制し、美
白作用等を示す化粧料を提供すること。【解決手段】４位置換レゾルシノール骨格を有する特定
のフラボノイド類の少なくとも１種を有効成分として含
有するチロシナーゼ活性阻害剤及び該チロシナーゼ活性
阻害剤を含む化粧料。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚のシミ、ソバ
カス等の予防又は治療、並びに美白化粧料等の有効成分
として利用可能なチロシナーゼ活性阻害剤及び該阻害剤
を利用した化粧料に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、皮膚のシミ、ソバカスの予防又は
治療、並びに美白効果を目的として、チロシナーゼ活性
を阻害することによりメラニン生成を抑制する物質が種
々提案されている。具体的には、ビタミンＣ、ハイドロ
キノン、コウジ酸、チオール系化合物、種々の動植物抽
出物が知られており、これらを配合する化粧料が開発さ
れ、商品化されている。また、４位置換レゾルシノール
骨格を有する特定の化合物や特定のフラボノイド化合物
を美白剤に応用することも提案されている（例えば特開
平２−４９７１５号公報、特開昭５５−１１１４１１号
公報、特開昭５７−３５５０６号公報、特開平６−１６
５３１号公報等）。しかし、前記ビタミンＣ、ハイドロ
キノン、コウジ酸は極性が高いため、化粧料として配合
するにはこの点を考慮する必要がある。また前記チオー
ル系化合物は、化粧料への配合にあたって安定性に問題
がある。一方、４位置換レゾルシノール骨格を有する化
合物や、この４位置換レゾルシノール骨格を含むフラボ
ノイド化合物であれば必ず美白作用が期待できるチロシ
ナーゼ阻害活性を有するというものではなく、フラボノ
イド類であってもチロシナーゼ阻害活性を殆ど示さない
化合物も同じように種々知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、メラ
ニン生成に関与するチロシナーゼ活性を強く抑制し、美
白化粧品等に利用できるチロシナーゼ活性阻害剤を提供
することにある。本発明の別の目的は、チロシナーゼ活
性を抑制することによりメラニン生成を抑制し、美白作
用等が期待できる化粧料を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、４位置換レゾルシノール骨格を有す
る化合物において、チロシナーゼ阻害活性を示す化合物
と示さない化合物の存在に着目した。そして、４位置換
レゾルシノール骨格を有するフラボノイド類においてチ
ロシナーゼ阻害活性を示さない化合物も多々存在する
が、この４位置換レゾルシノール骨格は、やはりチロシ
ナーゼ阻害活性を示す物質において重要であって、合わ
せてレゾルシノール骨格に続く下記式（１）〜（９）に
おいて矢印を付した位置にカルボニル基を有するものは
該阻害活性がなく、またこの位置にアゾ基や塩素元素を
有するものも該阻害活性が低下することが判った。従っ
て、前記矢印を付した位置の構造もチロシナーゼ阻害活
性に大きく寄与していることを見い出した。そして、こ
の結果から、既存のフラボノイド類のうち、４位置換レ
ゾルシノール骨格を有し、且つ前記矢印を付した位置の
構造が特定のものが、優れたチロシナーゼ阻害活性を示
すことをつきとめ本発明を完成した。

【０００５】

【化２】

【０００６】すなわち本発明によれば、式（１）〜
（９）（式中Ｒは同一若しくは異なる基であって、水酸
基、カルボニル基、炭素数１〜９のアルキル基、アルケ
ニル基、アルコキシ基を示し、ｎは０〜３の整数であ
る）で表されるフラボノイド類の少なくとも１種を有効
成分として含有するチロシナーゼ活性阻害剤が提供され
る。

【０００７】

【化３】

【０００８】また本発明によれば、前記チロシナーゼ活
性阻害剤を含む化粧料が提供される。

【０００９】

【発明の実施の形態】以下本発明を更に詳細に説明す
る。本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、前記式（１）
〜（９）で示されるフラボノイド類の１種又は２種以上
を有効成分として含有し、所望により公知のチロシナー
ゼ活性阻害剤と組合わせて用いても良い。前記式（１）
〜（９）において、Ｒは同一若しくは異なる基であっ
て、水酸基、カルボニル基、炭素数１〜９のアルキル
基、アルケニル基、アルコキシ基を示し、ｎは０〜３の
整数を示す。これらの置換基は、前述の式中の矢印で示
した位置の構造に影響を及ぼさない置換基であるので、
Ｒの範囲内においてどのような置換構造をとっても、ま
たＲを含まない（ｎ＝０）場合であっても同様に優れた
チロシナーゼ活性阻害能を示す。従って、本発明に用い
ることができる具体的なフラボノイド類は、公知の方法
によりＲの範囲内において容易に設計、合成することが
できる。

【００１０】これらのフラボノイド類を調製するには、
天然から抽出処理等して得られたフラボノイド又はイソ
フラボノイドに、常法によりニトロ化、アミノ化を経て
水酸基を付加する方法等により容易に得ることができ
る。フラボノイド又はイソフラボノイドを天然から抽出
するには、例えば、まず、高等植物を粉砕機で細かく粉
砕し、エーテルに浸漬し、室温で１昼夜保持する。次い
で、撹拌後、濾過してエーテル抽出液を得、得られたエ
ーテル抽出液から溶媒を留去した後、シリカゲルクロマ
トグラフィー及び２回のシリカゲルＭＰＬＣ処理を行
い、各フラボノイド類及びイソフラボノイド類の画分を
得る。得られた画分をＬＣ−ＨＲＦＡＢＭＳ（ｌｉｑｕ
ｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｈｉｇｈｒｅ
ｓｏｌｕｔｉｏｎｆａｓｔａｔｏｍｂｏｍｂａｒ
ｄｍｅｎｔｍａｓｓｓｐｅｃｔｏｍｅｔｒｙ）及び
ＮＭＲにより分析し、目的のフラボノイド、イソフラボ
ノイドを精製単離することができる。

【００１１】本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、前記
有効成分を含有しておれば良く、その含有割合は、０．
０００１重量％以上である。

【００１２】本発明の化粧料は、前記チロシナーゼ活性
阻害剤を必須成分として含有し、好ましくはチロシナー
ゼ活性阻害作用に基づくメラニン生成抑制作用を示し、
美白化粧料等とすることができる。前記チロシナーゼ活
性阻害剤の化粧料への配合割合は、有効成分である前記
フラボノイド類を０．０００１重量％以上、特に０．０
００１〜２０重量％、更には０．０００１〜１０重量％
であるのが望ましい。

【００１３】本発明の化粧料には、前記チロシナーゼ活
性阻害剤の他に、その目的に応じて種々の材料を配合す
ることができる。特に従来公知の美白剤、しわ予防剤、
保湿剤又はこれらの混合物を配合することにより、所望
効果を相乗的に向上させることができる。

【００１４】前記美白剤としては、例えばコウジ酸、ア
スコルビン酸、ハイドロキノン、チオール系化合物、前
記フラボノイド類以外のチロシナーゼ活性阻害作用を示
す４位置換レゾルシノール骨格を有する化合物、これら
の誘導体、これらを含有する動植物の抽出物又はこれら
の混合物等が挙げられる。前記保湿剤としては、例えば
グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレン
グリコール、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレ
ングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコ
ール類；アミノ酸、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボ
ン酸ナトリウム等のＮＭＦ成分；ヒアルロン酸；コラー
ゲン；エラスチン；コンドロイチン硫酸；フィブロネク
チン；セラミド類；ヘパリン類似様物質；キトサン等の
水溶性高分子物質又はこれらの混合物等が挙げられる。
前記美白剤、しわ防止剤又は保湿剤を配合する際の配合
割合は、好ましくは前記チロシナーゼ活性阻害剤の有効
成分の０．００１〜１０００倍量、特に好ましくは０．
００５〜５００倍量の範囲で配合するのが望ましい。

【００１５】本発明の化粧料には、化粧類の種類に応じ
て一般に配合する油脂類、界面活性剤、アルコール類、
脂肪酸類、防腐剤、殺菌剤、増粘剤、坑炎症剤、酸化防
止剤、色素、香料、水溶性高分子、紫外線吸収剤、キレ
ート剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、精製水等の他の成分を適
宜配合することもできる。

【００１６】前記増粘剤としては、アルギン酸ナトリウ
ム、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウム、マルメロ種
子抽出物、トラガントガム、デンプン等の天然高分子物
質；メチルセルロース、可溶性デンプン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、可溶性
デンプン、カチオン化セルロース等の半合成高分子物
質；カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール
等の合成高分子物質又はこれらの混合物等が挙げられ
る。前記防腐剤としては、安息香酸塩、ソルビン酸塩、
ジヒドロ酢酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、２，
２，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエ
ーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニド、塩化ベ
ンザルコニウム、エタノール等が挙げられる。前記酸化
防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチル
ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、没食子酸プロピル
等が挙げられる。前記紫外線吸収剤としては、４−メト
キシベンゾフェノン、オクチルジメチルパラアミノベン
ゾエート、エチルヘキシルパラメトキシサイナメート、
酸化チタン、カオリン、タルク等が挙げられる。前記キ
レート剤としては、エチレンジアミン四酢酸塩、ピロリ
ン酸塩、ヘキサメタリン酸塩、クエン酸塩、酒石酸、グ
ルコン酸等が挙げられる。前記ｐＨ調整剤としては、水
酸化ナトリウム、リン酸水素カリウム、炭酸カリウム、
クエン酸等が挙げられる。

【００１７】本発明の化粧料は、前記有効成分や必要に
応じて他の成分を、各種目的に応じて配合することによ
って、医薬品、医薬部外品又は化粧品として調製するこ
とができる。具体的にはローション、乳液、クリーム、
パック剤、皮膚洗浄剤、ハップ剤、プラスター剤、ペー
スト剤、軟膏、エッセンス、ゲル剤、シャンプー、リン
ス、パウダー、ファンデーション、化粧水、洗顔料、ヘ
アートニック、養毛剤、浴用剤等に調製することができ
る。この際他の成分は、前述の成分の他に、このような
各用途に従来使用されている成分を適宜選択して配合す
ることができる。

【００１８】

【発明の効果】本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、前
記フラボノイド類を有効成分とするので、メラニン生成
に関与するチロシナーゼ活性を強く抑制することができ
る。また本発明の化粧料は、前記チロシナーゼ活性阻害
剤を必須成分として含有するので、チロシナーゼ活性を
抑制することによりメラニン生成を抑制し、美白作用等
が期待でき、しかも前記有効成分は、化粧料中に安定に
配合することができるので、広範囲に及ぶ各種化粧料と
することができる。

【００１９】

【実施例】以下、実施例により更に詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１常法により調製した前記式（１）のｎが０である下記式
で示されるフラボノイド類を試料とし、以下に示すチロ
シナーゼ活性阻害試験を行った。

【００２０】

【化４】

【００２１】チロシナーゼ活性阻害試験０．１％Ｌ−チロシン溶液２．０ｍｌ(Mcilvaine 緩衝
液、ｐＨ６．８）に、試料を含むジメチルスルフォキシ
ド溶液０．２ｍｌを添加し、３７℃で１０分間インキュ
ベートした。次いで、１２５０ｕｎｉｔ／ｍｌチロシナ
ーゼ溶液(Mcilvaine 緩衝液、ｐＨ６．８）０．１ｍｌ
を混合し、３７℃で１０分間インキュベートした。分光
光度計を用いてインキュベート後の４７５ｎｍの吸光度
を測定し、コントロールに対するＩＣ₅₀を求めた。その
結果ＩＣ₅₀は１３．２μＭであり、優れたチロシナーゼ
阻害活性を有することが判った。

【００２２】実施例２常法により天然から抽出したアントシアニンを、硝酸：
硫酸混合液を氷浴中で冷却しながらゆっくり滴下した。
滴下終了後、室温で３時間撹拌した。反応後、クロロフ
ォルム抽出により、２’，４’−ジニトロアントシアニ
ンを得た。得られた２’，４’−ジニトロアントシアニ
ン及び塩化すずをエタノール中に入れ、氷浴中で０℃を
越えないように塩酸を滴下した。滴下終了後、室温で２
時間撹拌した後、減圧濃縮し、水で結晶を洗浄し２’，
４’−ジアミノアントシアニンを得た。この２’，４’
−ジアミノアントシアニンに亜硝酸、塩酸混合液を氷浴
中でゆっくり滴下した。滴下終了後、０〜５℃に保持し
て撹拌し、２時間経過後、３０℃に加温した。３時間後
水を加えクロロフォルムで抽出した。得られた化合物を
ＮＭＲスペクトル分析したところ、前記式（２）のｎが
０である下記式で示される２’，４’−ジヒドロキシア
ントシアニンであった。

【００２３】

【化５】

【００２４】得られた２’，４’−ジヒドロキシアント
シアニンを試料とし、実施例１と同様にチロシナーゼ活
性阻害試験を行った。その結果、ＩＣ_５０は２．８μＭ
であり、優れたチロシナーゼ阻害活性を有することが判
った。

【００２５】実施例３常法により天然から抽出したフラバンを用い、実施例２
に準じて前記式（５）のｎが０である下記式で示される
２’，４’−ジヒドロキシフラバンを調製した。

【００２６】

【化６】

【００２７】得られた２’，４’−ジヒドロキシフラバ
ンを試料とし、実施例１と同様にチロシナーゼ活性阻害
試験を行った。その結果、ＩＣ_５０は２．１μＭであ
り、優れたチロシナーゼ阻害活性を有することが判っ
た。

【００２８】実施例４常法により天然から抽出したイソフラバンを用い、実施
例２に準じて前記式（６）のｎが０である下記式で示さ
れる２’，４’−ジヒドロキシイソフラバンを調製し
た。

【００２９】

【化７】

【００３０】得られた２’，４’−ジヒドロキシイソフ
ラバンを試料とし、実施例１と同様にチロシナーゼ活性
阻害試験を行った。その結果、ＩＣ_５０は２．４μＭで
あり、優れたチロシナーゼ阻害活性を有することが判っ
た。

【００３１】実施例５常法により天然から抽出したイソフラバノンを用い、実
施例２に準じて前記式（７）のｎが０である下記式で示
される２’，４’−ジヒドロキシイソフラバノンを調製
した。

【００３２】

【化８】

【００３３】得られた２’，４’−ジヒドロキシイソフ
ラバノンを試料とし、実施例１と同様にチロシナーゼ活
性阻害試験を行った。その結果、ＩＣ_５０は２３．１μ
Ｍであり、優れたチロシナーゼ阻害活性を有することが
判った。

【００３４】実施例６常法により天然から抽出したイソフラバノールを用い、
実施例２に準じて前記式（８）のｎが０である下記式で
示される２’，４’−ジヒドロキシイソフラバノールを
調製した。

【００３５】

【化９】

【００３６】得られた２’，４’−ジヒドロキシイソフ
ラバノールを試料とし、実施例１と同様にチロシナーゼ
活性阻害試験を行った。その結果、ＩＣ_５０は２２．３
μＭであり、優れたチロシナーゼ阻害活性を有すること
が判った。

【００３７】実施例７常法により天然から抽出したイソフラバ−３−エンを用
い、実施例２に準じて前記式（９）のｎが０である下記
式で示される２’，４’−ジヒドロキシイソフラバ−３
−エンを調製した。

【００３８】

【化１０】

【００３９】得られた２’，４’−ジヒドロキシイソフ
ラバ−３−エンを試料とし、実施例１と同様にチロシナ
ーゼ活性阻害試験を行った。その結果、ＩＣ_５０は１
５．８μＭであり、優れたチロシナーゼ阻害活性を有す
ることが判った。

【００４０】実施例８ステアリン酸４．０重量部、セチルアルコール３．０重
量部、ステアリルアルコール１．０重量部、流動パラフ
ィン６．５重量部、ワセリン１０．０重量部、ソルビタ
ンモノステアレート１．５重量部、ポリオキシエチレン
モノステアレート（２５Ｅ．Ｏ．）３．０重量部及び前
記式（３）のｎが０である下記式で示される２’，４’
−ジヒドロキシアーロン１．０重量部を加熱溶解した。
次いで、この加熱溶解溶液に、１，３−ブチレングリコ
ール５．０重量部、水酸化カリウム０．１重量部及び精
製水６４．９重量部を混合した後、冷却してクリームを
調製した。

【００４１】

【化１１】

【００４２】実施例９ステアリン酸４．０重量部、セチルアルコール３．０重
量部、ステアリルアルコール１．０重量部、流動パラフ
ィン６．５重量部、ワセリン１０．０重量部、ソルビタ
ンモノステアレート１．５重量部、ポリオキシエチレン
モノステアレート（２５Ｅ．Ｏ．）３．０重量部、前記
式（４）のｎが０である下記式で示される２’，４’−
ジヒドロキシビフラバノン０．１重量部及び前記式
（７）のｎが０である２’，４’−ジヒドロキシフラバ
ノン０．４重量部を加熱溶解した。次いで、この加熱溶
解溶液に、１，３−ブチレングリコール５．０重量部、
水酸化カリウム０．１重量部、アルブチン０．２重量部
及び精製水６５．２重量部を混合した後、冷却してクリ
ームを調製した。

【００４３】

【化１２】

【００４４】実施例１０前記式（８）のｎが０である２’，４’−ジヒドロキシ
イソフラバノール０．５重量部、ポリオキシエチレンセ
チルエーテル５．０重量部、プロピレングリコール２．
０重量部、ｌ−メントール０．１重量部、エタノール１
５．０重量部及び精製水７７．４重量部を均一になるま
で撹拌して化粧水を調製した。

【００４５】実施例１１前記式（５）のｎが０である２’，４’−ジヒドロキシ
フラバン０．５重量部、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油（６０Ｅ．Ｏ．）２．０重量部、エタノール１５．０
重量部、１，３−ブチレングリコール４．０重量部及び
精製水７８．５重量部を均一になるまで撹拌してローシ
ョンを調製した。

【００４６】実施例１２スクワラン８．０重量部、ワセリン２．０重量部、ミツ
ロウ０．５重量部、ソルビタンセスキオレート０．８重
量部及びポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０
Ｅ．Ｏ．）１．２重量部及び前記式（５）のｎが０であ
る２’，４’−ジヒドロキシフラバン０．５重量部を加
熱溶解した。得られた加熱溶解溶液に、カルボキシビニ
ルポリマー０．２重量部、プロピレングリコール５．０
重量部、水酸化カリウム０．１重量部、エタノール２．
０重量部及び精製水７９．７重量部を混合した後、冷却
して乳液を調製した。

【００４７】実施例１３スクワラン８．０重量部、ワセリン２．０重量部、ミツ
ロウ０．５重量部、ソルビタンセスキオレート０．８重
量部、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０Ｅ．
Ｏ．）１．２重量部及び前記式（６）のｎが０である
２’，４’−ジヒドロキシイソフラバン０．５重量部を
加熱溶解した。得られた加熱溶解溶液に、カルボキシビ
ニルポリマー０．２重量部、プロピレングリコール５．
０重量部、水酸化カリウム０．１重量部、エタノール
２．０重量部、コウジ酸１．０重量部及び精製水７８．
７重量部を混合した後、冷却して乳液を調製した。

【００４８】実施例１４モノステアリン酸ポリエチレングリコール１．０重量
部、親油型モノステアリン酸グリセリン２．０重量部、
オリーブ油５．０重量部、オレイン酸２．０重量部、前
記式（６）のｎが０である２’，４’−ジヒドロキシイ
ソフラバン０．２重量部、前記式（７）のｎが０である
２’，４’−ジヒドロキシイソフラバノン０．３重量部
を加熱溶解した。得られた加熱溶解溶液に、ヒドロキシ
エチルセルロース０．２重量部、プロピレングリコール
２．０重量部、グリチルリチン酸ジカリウム０．１重量
部及び精製水８７．２重量部を混合した後、冷却して乳
液を調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/12 Ａ６１Ｋ 31/12 31/34 31/34 31/35 ＡＤＡ 31/35 ＡＤＡ // Ｃ０７Ｄ 311/36 Ｃ０７Ｄ 311/36 311/38 311/38 311/58 311/58 311/60 311/60 (72)発明者佐藤宏晶福岡県大野城市下大利３−12−13 ウイング102号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）〜（９）（式中Ｒは同一若しく
は異なる基であって、水酸基、カルボニル基、炭素数１
〜９のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基を示
し、ｎは０〜３の整数である）で表されるフラボノイド
類の少なくとも１種を有効成分として含有するチロシナ
ーゼ活性阻害剤。【化１】
【請求項２】請求項１に記載のチロシナーゼ活性阻害
剤を含む化粧料。