JPH11263791A - 駆虫剤 - Google Patents

駆虫剤

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JPH11263791A
JPH11263791A JP11001187A JP118799A JPH11263791A JP H11263791 A JPH11263791 A JP H11263791A JP 11001187 A JP11001187 A JP 11001187A JP 118799 A JP118799 A JP 118799A JP H11263791 A JPH11263791 A JP H11263791A
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JP
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alkyl
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JP11001187A
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English (en)
Inventor
Nigel Derek Walshe
ウォルシェ，ナイジェル・デレク
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】駆虫剤に関し、特に３位に置換基を有するアベ
ルメクチン類及びミルベマイシン類に関連する化合物を
提供する。 【解決手段】下記式（Ｉ） 〔式中、破線は独立に場合による結合を表し、Ｒ1及び
Ｒ2はＣ22−Ｃ23二重結合が存在する場合には存在せ
ず、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6は独立にＨ、ＯＨ、ハロ、オキシミ
ノ又は有機基であり、Ｒ4及びＲ5は有機基であり、Ｒ3
はＨ又は有機基であり、そしてＡ及びＢは多種多様な置
換基であることができる〕で表わされる駆虫性アベルメ
クチン及びミルベマイシン誘導体。Ａが場合により置換
されたヒドラゾン基である上記式（Ｉ）の化合物を親電
子種と反応させて３位で置換を行わせ、必要に応じて、
その後に更に合成工程を行うことにより調製される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、駆虫剤に関し、
特に３位に置換基を有するアベルメクチン類及びミルベ
マイシン類に関連する化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】アベルメクチン類は、かつてＣ−０７６
化合物と言われた広域スペクトル駆虫剤の１グループで
ある。それらは、微生物 Streptomyces avermitilis の
一定の株を水性栄養培地中で発酵させることにより製造
される。発酵により得られるこれら化合物の調製及び構
造は、英国特許明細書 1573955に記載されている。ミル
ベマイシン類は、１３位において糖残基を欠いている構
造的に関連するマクロライド抗生物質である。それら
は、例えば、英国特許明細書 1390336及びヨーロッパ特
許明細書第 0170006号に記載の通りに発酵させることに
より製造することができる。
【０００３】これら発酵で誘導される生成物に加えて、
多くの刊行物には、これら生成物から半合成的に誘導さ
れる化合物が記載されており、その多くが有用な駆虫特
性を有している。この化学現象の幾つかが、Macrolide
Antibiotics, Omura S. 編,Academic Press, New York
(1984) 及び Davis, H.G.と Green, R.H.により Natura
l Product Reports (1986), 3, 87-121及び Chem. Soc.
Rev. (1991), 20, 211-269及び 271-239に纏められて
いる。
【０００４】もとのＣ−０７６アベルメクチン類に関連
する化合物も、アベルメクチン産生性微生物の発酵によ
り調製されている。例えば、ヨーロッパ特許明細書 021
4731及び 0317148は、発酵培地中で一定の酸の存在下で
発酵することにより２５位に異なる置換基を有するＣ−
０７６アベルメクチン類に関連する化合物を製造するこ
とを記載している。
【０００５】アベルメクチン又はミルベマイシン核上の
種々の位置における異なる置換基の組み合わせを挙げて
いる他の刊行物は、EP-A-317148、340932、355541、350
187、410165、259779及び 254583；DE-A-2329486及び G
B-A-2166436 である。
【０００６】B.J. Banksは、国際特許出願WO-A-9318041
で３,４−二重結合があり５−置換基がない３−置換ア
ベルメクチン及びミルベマイシン誘導体を記載してい
る。
【０００７】
【課題が解決しようとする課題】アベルメクチン類及び
ミルベマイシン類及びそれらの誘導体は下記構造を有す
る。
【０００８】
【化８】
【０００９】〔式中、破線は独立に場合による結合を表
し、Ｒ1及びＲ2はＣ２２−Ｃ２３結合が存在する場合に
は存在せず、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6及びＲ12は独立にＨ、Ｏ
Ｈ、ハロ、オキソ、オキシミノ、又は有機基であり、Ｒ
4及びＲ5は有機基であり、そしてＲ3はＨ又は有機基で
ある。〕 これら化合物には、アベルメクチン類似体及びそれらの
置換誘導体であってＲ 6が４'−（α−Ｌ−オレアンドロ
シル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であり４”
位が場合により置換されたもの；アベルメクチンモノサ
ッカライド及びそれらの誘導体であってＲ6がα−Ｌ−
オレアンドロシルオキシであり４'位が場合により置換
されたもの；アベルメクチンアグリコン及びそれらの誘
導体であってＲ6がＯＨ又はこの基と置き換わるオレア
ンドロシルより他の置換基であるもの；及びミルベマイ
シン類及びそれらの誘導体であってＲ6がＨであるもの
が含まれる。
【００１０】これまでに報告されたアベルメクチン類及
び構造的に関連するミルベマイシン類及びそれらの誘導
体全ては、二重結合がＣ３−Ｃ４位にあり５−置換基が
ある場合には３位に置換基を有していないばかりか、か
かる化合物を製造できる如何なる方法も報告されていな
い。
【００１１】
【課題を解決するための手段】今回、３位において広範
囲な置換基を有するアベルメクチン及びミルベマイシン
誘導体を調製することができかつこれら化合物の幾つか
が顕著な駆虫特性を有することを発見した。
【００１２】本発明の化合物は、下式（Ｉ）の化合物で
ある。
【００１３】
【化９】
【００１４】〔式中、破線は独立に場合による結合を表
し、Ｒ1及びＲ2はＣ２２−Ｃ２３二重結合が存在する場
合には存在せず、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6は独立にＨ、ＯＨ、ハ
ロ、オキソ、オキシミノ、又は有機基であり、Ｒ4及び
Ｒ5は有機基であり、そしてＲ 3はＨ又は有機基であり、
ＡはＯＨ；ハロ；Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ；Ｃ1〜Ｃ9アルカ
ノイルオキシ；オキソ；又はオキシミノであって、場合
によりＣ1〜Ｃ8アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、トリアルキルシリル、アラルキル、Ｃ1〜Ｃ9ア
ルカノイル基又は in vivoでオキシムに加水分解される
ことができる他の基により置換されたもの；又はヒドラ
ゾノであって、場合により少なくとも１のＣ1〜Ｃ8アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、トリアルキ
ルシリル、アラルキル、Ｃ2〜Ｃ9アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、チオカルバモイル、アロイル又はＣ
1〜Ｃ9アルカノイル基により置換されたものであり：Ｂ
はハロ；Ｃ1〜Ｃ8アルキル；Ｃ2〜Ｃ8アルケニル；Ｃ2
〜Ｃ8アルキニル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ1〜Ｃ
8アルカノイル；Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ；Ｃ1〜Ｃ9アルカ
ノイルオキシ；Ｃ2〜Ｃ9アルコキシカルボニル；カルボ
キシ；アリールカルボニル；ヘテロアリール−カルボニ
ル；メルカプト；アルキルチオ；アルケニルチオ；アリ
ールチオ；アルカノイルチオ；ヘテロアリールチオ；ニ
トロ；トリフルオロメチルの如きハロアルキル；ヒドロ
キシアルキル；アルコキシアルキル；メルカプトアルキ
ル；アルキルチオ−アルキル；アミノアルキルであって
場合によりＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルケニル、Ｃ
1〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルカノイル、アリール、
ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ9アルコキシカルボニル、カル
ボキシ、アリールカルボニルにより、又はヘテロアリー
ルカルボニルによりＮ−モノ又はジ置換されたものであ
るか；又はＢはハイドロセレノ；アルキルセレノ；アリ
ールセレノ；ヘテロアリールセレノ；アジドであるか；
又は８までの炭素原子を有する環状エーテル基であっ
て、場合によりシアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8
ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ9アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ9アルカノイル、アリールカ
ルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ハロ、ハロアル
キル及びトリアルキルシリルオキシアルキルから選ばれ
る少なくとも１の置換基により置換された基である。〕 本発明による化合物には、Ｃ５−Ａ及びＣ２２−Ｃ２３
の場合による結合が独立に存在する化合物、及びこれら
場合による結合が独立に不存在（即ち、単結合）である
化合物であって；Ｒ2がＨ；ＯＨ；Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ
であって、場合によりハロにより又はＣ1〜Ｃ4アルコキ
シ、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボ
ニル、カルボキシ、メルカプトにより又はアリールによ
り置換されたものであるか；又はＲ2がＣ3〜Ｃ8アルケ
ニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ9アルキルカルボニルオキシ；又は
Ｃ3〜Ｃ9アルケニルカルボニルオキシ；アリールカルボ
ニル又はカルバモイルであって場合によりＣ1〜Ｃ9アル
キル基により置換されたものであるか；又はＲ2が該分
子の残りの部分に二重結合により結合しているオキソ又
はオキシミノであって場合によりＣ1〜Ｃ8アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、トリアルキルシリル、アリール
又はアラルキル基によりＯ−置換されたもの；又はメチ
レンであって場合によりシアノ又はＣ1〜Ｃ9アルキル基
により置換されたものであり；Ｒ1がＨ；ＯＨ；又はＣ1
〜Ｃ8アルコキシ；又はＣ1〜Ｃ9アルカノイルオキシで
あるか；又は該分子の残りの部分に二重結合により結合
している＝ＣＨ2、オキソ又はオキシミノであって場合
により上の通りに置換されたものである化合物；Ｒ4が
(a) α−分岐Ｃ3〜Ｃ8アルキル；アルケニル（２−ブテ
ニル、２−ペンテニル、及び４−メチル−２−ペンテニ
ルが含まれる）；アルコキシ−アルキル、又はアルキル
チオアルキル基；α−分岐Ｃ4〜Ｃ8アルキニル基；アル
キル基がα−分岐Ｃ2〜Ｃ5アルキル基である（Ｃ4〜
Ｃ8)シクロアルキル−アルキル基；Ｃ3〜Ｃ 8シクロアル
キル又はＣ5〜Ｃ8シクロアルケニル基であって、いずれ
もが場合によりメチレン又は１又は２以上のＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基又はハロ原子により置換されていてもよいも
の；又は３〜６員酸素又は硫黄含有複素環であって、飽
和であっても完全に又は部分的に不飽和であってもよ
く、そして場合により１又は２以上のＣ1〜Ｃ4アルキル
基又はハロ原子により置換されていてもよいもの；又は
(b) 式−ＣＨ2Ｒ8〔式中、Ｒ8はＨ；Ｃ1〜Ｃ8アルキ
ル；Ｃ2〜Ｃ8アルケニル；Ｃ2〜Ｃ8アルキニル；各アル
キル又はアルコキシ基中に１〜６の炭素原子を含有する
アルコキシアルキル又はアルキルチオアルキルであっ
て、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキ
ニル基のいずれもが１又は２以上のハロ原子により置換
されていてもよいもの；又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキル又
はＣ5〜Ｃ8シクロアルケニル基であって、それらのいず
れもが場合によりメチレン又は１又は２以上のＣ1〜Ｃ4
アルキル基又はハロ原子により置換されていてもよいも
の；又は３〜６員酸素又は硫黄含有複素環であって、飽
和であっても部分的に不飽和であってもよくそして場合
により１又は２以上のＣ1〜Ｃ4アルキル基又はハロ原子
により置換されていてもよいものである〕の基；又は式
ＳＲ9〔式中、Ｒ9はＣ1〜Ｃ8アルキル；Ｃ2〜Ｃ8アルケ
ニル；Ｃ3〜Ｃ8アルキニル；Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル；
Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル；フェニル；又は置換フェニ
ルであって該置換基がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ又はハロであるもの；又は３〜６員酸素又は硫黄
含有複素環であって、飽和であっても完全に又は部分的
に不飽和であってもよく、そして場合により１又は２以
上のＣ 1〜Ｃ4アルキル基又はハロ原子により置換されて
いてもよいものである〕の基；又は(c) Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル基であって、１のオキソ又は１又は２以上のヒドロキ
シ基により置換されているか又は隣接する２の炭素原子
上で単一の酸素原子により置換されてオキシラン環を形
成するものであってもよく；又はＲ4がＣ1〜Ｃ5アルキ
ル基であって（Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシカルボニル基によ
り置換されており、Ｒ4上の前記置換基がＲ4の末端炭素
原子と末端炭素原子に隣接する炭素原子のいずれか又は
両方に結合しているもの；又は(d) ＝ＣＨ2又は式：
【００１５】
【化１０】
【００１６】〔式中、Ｒ10及びＲ11は両方がＨである
か；Ｒ10がＨでありＲ11がＣ1〜Ｃ3アルキルであるか；
又はＲ10及びＲ11のうち一方がＨであり他方がフェニ
ル、ヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシカルボニル又
は置換フェニル又はヘテロアリールであって、前記置換
基がフッ素、塩素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4)
アルキル、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ2〜Ｃ6アルカ
ノイル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシカルボニル、ニトロ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ又はモ
ノ若しくはジ（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノであり；そし
てＸは直接結合であるか又は２〜６の炭素原子を有する
直鎖であっても分枝鎖であってもよいアルキレン基であ
る〕の基；又は(e) フェニルであって、場合によりＣ1
〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ基、ハロ原子、
トリフルオロメチル、及びシアノから選ばれる少なくと
も１の置換基で置換されていてもよいものであるか；又
はＲ4が式（II）：
【００１７】
【化１１】
【００１８】〔式中、ＺはＯ；Ｓ；又は−ＣＨ2−であ
り；そしてａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立して０、１
又は２であってａ、ｂ、ｃ及びｄの合計は５を越えな
い〕の基である化合物、Ｒ6が水素；ヒドロキシ；Ｃ1〜
Ｃ8アルコキシ；又はアルケノキシ；Ｃ1〜Ｃ9アルカノ
イルオキシ；又はアルケノイルオキシ；アロイルオキ
シ；オキシメチレンオキシ−（Ｃ1〜Ｃ5)アルキルオキ
シ−（Ｃ1〜Ｃ5)アルキル；ハロゲン；オキソ；又は場
合により置換されたオキシミノ；ヒドラゾノ；カルバジ
ド；又はセミカルバジド；Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルセ
ミカルバジド；Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルセミカル
バジド；Ｃ1〜Ｃ5アルカノイルヒドラジド；ベンゾイル
ヒドラジド；又は（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルベンゾイルヒド
ラジドであっても；又はＲ6が in vivoで加水分解され
てＯＨを生成することができる基であっても；又はＲ6
が
【００１９】
【化１２】
【００２０】又は
【００２１】
【化１３】
【００２２】〔式中、Ｒ7はＣ−４”又はＣ−４'に単結
合により結合しているヒドロキシ；Ｃ1〜Ｃ9アルカノイ
ルオキシ；又はアルケノイルオキシ；アロイルオキシ；
Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ；アミノ；Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8)アルキ
ルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ9)アルキルアミノ；Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ5)アルカノイルアミノ；又はＮ,Ｎ−ジ（Ｃ 1
〜Ｃ9)アルカノイルアミノであるか；又はＲ7はＣ−
４”又はＣ−４'に二重結合により結合しているオキ
ソ；場合により置換されたオキシミノ；セミカルバジ
ド；Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルセミカルバジド；Ｎ,Ｎ−
ジ（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルセミカルバジド；（Ｃ1〜Ｃ5)ア
ルカノイルヒドラジド；ベンゾイルヒドラジド；又は
（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルベンゾイルヒドラジドであるか；
又はＲ7は in vivoで加水分解されてＯＨを生成するこ
とができる基である〕であってもよい化合物、Ｒ3がＨ
であってもＣ1 〜Ｃ6 アルキルであってもよい化合物、
Ｒ5がメチル；ヒドロキシメチル；（Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ）メチル；（Ｃ2〜Ｃ 5アルカノイル）オキシメチル；
（Ｃ2〜Ｃ5アルケノイル）オキシメチル；アロイルオキ
シメチル；アラルカノイルオキシメチル；ホルミル；場
合により置換されたオキシミノ；ハロメチル；アジドメ
チル；又はシアノメチルであってもよい化合物が含まれ
る。
【００２３】本発明の化合物には、Ｒ2がＨ；ＯＨ；Ｏ
−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5)アルカノイ
ル；オキソ；及びオキシミノであって場合によりＣ1〜
Ｃ4アルキル又はアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより
置換されたものである化合物；Ｒ4が直鎖状又は分枝状
のアルキル；アルケニル；シクロアルキル；又はシクロ
アルケニル（メチル、エチル、２−プロピル、２−ブチ
ル、２−ブテン−２−イル、２−ペンテン−２−イル、
４−メチル−２−ペンテン−２−イル及びシクロヘキシ
ルが含まれる）である化合物；Ｒ1がＨ；ＯＨ；オキ
ソ；又はオキシミノである化合物；及びＲ6がＨである
か又は式：
【００２４】
【化１４】
【００２５】又は
【００２６】
【化１５】
【００２７】〔式中、Ｒ7はＯＨ；（Ｃ1〜Ｃ4)アルコキ
シ；（Ｃ2〜Ｃ5)アルカノイルオキシ；アミノ；Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ；Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ5)アルカノ
イルアミノ；オキソ；又はオキシミノであって場合によ
りＣ1〜Ｃ4アルキル基により置換されたものである〕の
基である化合物が含まれる。
【００２８】本発明の好ましい化合物では、Ｂがハロ
（クロロ、ブロモ又はヨードの如きもの）；アルキル；
アルコキシアルキル；アシルアルケニル；又はアシルで
あり；Ａがヒドロキシ又はオキシミノであり；Ｒ6が
Ｈ；ＯＨ；α−Ｌ−オレアンドロキシルオキシ；又は
４'−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレア
ンドロシルオキシであり；Ｒ1がＨでありＲ2がＨ、Ｏ
Ｈ、又はメトキシであるか、又はＲ1とＲ2が両方とも存
在しないでＣ22−Ｃ23結合が単結合か又は二重結合であ
る。特定的な化合物は、以下の実施例で同定されてい
る。
【００２９】上の全ての定義において、特に断らない限
り、３又は４以上の炭素原子を含有するアルキル基は直
鎖であっても分枝鎖であってもよく；ハロはフルオロ、
クロロ、ブロモ又はヨードを意味し；３又は４以上の炭
素原子を含有するアルケニル基は直鎖であっても分枝鎖
であっても、場合によりシアノ、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、アルカノイル、アリールカルボ
ニル、ヘテロアリールカルボニル、ハロ、トリフルオロ
メチルの如きハロアルキルを含む１又は２以上の官能基
により置換されていてもよく；３又は４以上の炭素原子
を含有するアルキニルは直鎖であっても分枝鎖であって
も、場合によりシアノ、アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテ
ロアリールカルボニル、ハロ、トリフルオロメチルの如
きハロアルキルを含む１又は２以上の官能基により置換
されていてもよく；アリールは場合により１又は２以上
のＣ 1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、ニトロ基
又はハロ原子により置換されたフェニルを意味し；そし
てヘテロアリールは場合により１又は２以上のＣ1〜Ｃ4
アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基、ニトロ基又はハロ
原子により置換された芳香族複素環を意味する。
【００３０】本発明の化合物には、アベルメクチン類及
び対応するモノサッカライド及びアグリコン、及びミル
ベマイシン類が含まれる。
【００３１】本発明の化合物は、幾つかの不斉中心を含
むので幾つかの対の立体異性体として存在できることが
理解されるであろう。本発明は、分離されていようとい
まいと、かかる全ての立体異性体を包含する。
【００３２】上で定義した式（Ｉ）の化合物は下記の工
程を含む方法により製造することができる。
【００３３】(a) ＢがＨでありＡが＝Ｏである式（Ｉ）
の化合物を、場合により少なくとも１のＣ1〜Ｃ8アルキ
ル、アルケニル、アリール、トリアルキルシリル、アラ
ルキル、Ｃ1〜Ｃ9アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、チオカルバモイル、アロイル又はＣ1〜Ｃ9アルカノ
イル基により置換されたヒドラジンと反応させて、Ａが
場合により置換されたヒドラゾノである式（Ｉ）の化合
物を生成させ、(b) そうして得られたヒドラゾン体を親
電子種Ｅ+〔Ｅ+はＣｌ+、Ｂｒ+、Ｉ+、ＮＯ2 +、ＡｒＳ+
又はＡｒＳｅ+（Ａｒはアリール基である）であるか又
はＥ+はイミニウムイオンである〕の供給源と反応させ
て、ＢがそれぞれＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＡｒＳ、Ａ
ｒＳｅ又は場合により置換されたアミノアルキル基であ
る式（Ｉ）の化合物を生成させ、(c) 所望により、Ｂが
Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである（b）から生成した化合物を、
場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール又は複素環置換基を含むスタナンと、トリ
フェニルホスフィンパラジウムの如き触媒の存在下で反
応させて、Ｂがそれぞれ場合により置換されたアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール又は複素環置換
基である式（Ｉ）の化合物を生成させ、(d) 所望によ
り、ＢがＣｌ、Ｂｒ又はＩである（b）から生成した化
合物をアジドと反応させて、ＢがＮ3である式（Ｉ）の
化合物を生成させ、(e) 所望により、Ｂがアルケニルで
ある（c）からの化合物を酸化して、Ｂが環状エーテル
基である式（Ｉ）の化合物を生成させ、(f) 所望によ
り、ＢがＡｒＳ又はＡｒＳｅである（b）からの化合物
をＡｒＳＨ又はＡｒＳｅＨより他のチオール又はハイド
ロセレニドと処理して、Ｂがメルカプト又はハイドロセ
レニド基である式（Ｉ）の化合物を生成させ、そして所
望によりその生成物をハロゲン化アルキル、アルケニ
ル、アリール、アルカノイル又はヘテロアリールと反応
させる。
【００３４】親電子種がＣｌ+であるときは、その供給
源はＮ−クロロスクシンイミド又はＮ−クロロベンゾト
リアゾールであってもよい。Ｎ−ヨードスクシンイミド
及びＮ−ブロモスクシンイミドは、それぞれＩ+及びＢ
ｒ+の可能な供給源であり、テトラニトロメタンはＮＯ2
+の可能な供給源である。塩化ジニトロフェニルスルフ
ェニルをＡｒＳ+の供給源として用いることができ、そ
してＮ−フェニルセレノフタルイミドをＡｒＳｅ+の供
給源として用いることができる。アミノアルキル基は、
Eschenmoser の塩（Ｍｅ2Ｎ−ＣＨ2 +Ｃｌ+）から誘導す
ることができる。
【００３５】本発明の化合物の調製方法を以下のスキー
ムＩ及び II に例示する。この際、“Ｅ+”は親電子体
であり“Ｎ- ”は親核体でありそしてＹは有機基であ
る。かくして、多種多様な化合物を得ることができる。
【００３６】構造的に複雑なアベルメクチン及びミルベ
マイシンの分野において、かかる化学現象は報告された
ことがない。スキームＩ
【００３７】
【化１６】
【００３８】スキーム II
【００３９】
【化１７】
【００４０】(i) 塩化ヒドロキシルアンモニウム、ジオ
キサン、メタノール、水 (ii)酢酸、テトラヒドロフラン、水、酢酸ナトリウム (iii)（a）酢酸第二銅、酢酸、水、(b）水素化ホウ素ナ
トリウム、メタノール。
【００４１】スキームＩでは、５−ケトン体が１,１−
ジメチルヒドラジンを例えばジクロロメタン中で酸性条
件下で用いてヒドラゾン体（III）に転化される。未置
換末端を有する他のヒドラジンを１,１−ジメチルヒド
ラジンの代わりに用いて他の置換ヒドラゾン体を生成さ
せることができる。次いで、化合物（III）を（例え
ば、アセトニトリル中でＮ−クロロスクシンイミドから
の）Ｃｌ+の如き親電子体Ｅ+と反応させて、式（IV）の
化合物を得ることができる。
【００４２】このヒドラゾン部分は、更に、例えば、ス
キーム II に示すように、ケトン（例えば、酸触媒加水
分解による）、オキシム（例えば、混合溶媒中での塩化
ヒドロキシルアンモニウムとの反応による）、又はアル
コール（例えば、酢酸水溶液中で酢酸第二銅と反応させ
ることにより生成するケトンを経由してメタノール中で
水素化ホウ素ナトリウムと反応させる）のいずれにも転
化することができる。
【００４３】スキームＩにおいて、化合物（Ｖ）の
“Ｅ”部分を親核子体“Ｎ-”又は有機基Ｙにより（例
えば、パラジウム（０）種により触媒されるジメチルホ
ルムアミドの如き溶媒中での式Ｖの３−ヨード化合物の
ビニルスタナンでの“Stilleカップリング”により）置
換して、式 VI 又は VIIの化合物を得ることができる。
【００４４】置換基Ｒ1〜Ｒ6及びＲ12のいろいろな組み
合わせを含む式（Ｉ）の出発原料は、一般に、当該技術
分野で既知でありかつ上に挙げた刊行物で議論されてい
る方法により製造することができる。特に５−ケトン体
は、二酸化マンガン酸化（例えば、J. Agric. Food Che
m. (1981) 29, 884-886 を参照のこと）を用いて対応す
るアベルメクチン類及びミルベマイシン類から作ること
ができる。本発明の上記の方法は、置換基Ｒ1〜Ｒ6が用
いられる試薬と適合性である式（Ｉ）の全ての出発化合
物に適用できると考えられる。しかしながら、場合によ
っては、式（Ｉ）の出発原料の３−置換化合物への転化
後に、Ｒ1〜Ｒ6置換基の幾つかを他の置換基と置き換え
ることが必要であるか又は望ましいことがある。例え
ば、Ｒ6が４'−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ
−オレアンドロシルオキシである式（Ｉ）の化合物（即
ち、ジサッカライド）を得るときは、それを硫酸の如き
酸を用いる加水分解によりそのモノサッカライド（Ｒ6
はα−Ｌ−オレアンドロシルオキシとなる）に又はその
アグリコン（Ｒ6はＯＨとなる）に縮小してもよい。Ｒ1
及びＲ2が存在しないときは、２２−２３位における二
重結合を水素化して、Ｒ1とＲ2が両方ともＨである２
２,２３−ジヒドロ誘導体を生成させることができる。
上で定義した式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ1〜Ｒ6の他の
転化は、アベルメクチン及びミルベマイシンの技術分野
において既知である方法により行うことができる。
【００４５】本発明の化合物は、非常に活性な駆虫剤で
ある。かくして、この化合物は、特にノミを含む外部及
び内部寄生虫により起こる種々の障害を治療するのに有
効である。本化合物は、特に、マダニ、その他のダニ、
シラミ、クロバエ、咬む昆虫及びウシやウマを害し得る
移動性の双翅目の幼虫の如き、ヒト、動物及び鳥類の節
足動物外部寄生虫を含む他の外部寄生虫感染症を治療す
るのにも価値がある。本化合物は、線虫として記載され
ている寄生性蠕虫の一群により最も頻繁に起こされ、か
つブタ、ヒツジ、ウマ及びウシに重大な経済的損失をも
たらすだけでなく家畜動物及び家禽をも害する蠕虫病を
治療するのにも用いることができる。本化合物は、いろ
いろな種類の動物を害する、例えば、イヌにおける糸状
虫属を含む他の線虫、及び動物及びヒトに感染する、鉤
虫属、アメリカ鉤虫属、回虫属、ストロンギロイデス
属、旋毛虫属、トキソカラ属、毛細線虫属、鞭虫属、蟯
虫属の如き消化器系寄生虫及びフィラリア蠕虫及び腸管
外期のストロンギロイデス属、旋毛虫属及びトキソカラ
属の如き血液又は他の組織及び器官中に見られる寄生虫
を含む種々の寄生虫に対しても有効である。
【００４６】式（Ｉ）の化合物は、直面する具体的用途
に及び治療される特定種の宿主動物及び関係する寄生虫
又は昆虫に対して適切な製剤として投与することができ
る。殺虫剤として使用するには及び農業有害生物を処理
するには、本化合物は、標準的な農業的常套手段に従っ
て、噴霧剤、粉剤、浴びせ（pour-on）製剤、乳剤及び
それらに類したものとして適用される。
【００４７】ヒトに用いるには、本化合物は、普通の医
学的常套手段に従って、薬学的に許容できる製剤として
投与される。
【００４８】本化合物は、トリボリウム種、テネブリオ
種の如き貯蔵穀物の有害昆虫、及びハダニ、（テトラニ
クス種）アブラムシ、（アシルチオシホン（Acyrthiosi
phon）種）の如き農芸植物の有害昆虫に対しても、イナ
ゴの如き移住性直翅類及び植物組織上で生活する幼虫期
の昆虫に対しても有用である。本化合物は、農業におい
て重要であり得る、土壌線虫及びメロイドジーン（Melo
idogyne）種の如き植物寄生虫を抑制するための線虫駆
除薬として有用である。本化合物は、南部軍隊蠕虫（so
uthern army worm）及びメキシコマダラテントウムシ
（Mexican bean beetle）の幼虫の如き他の植物有害生
物に対して活性である。
【００４９】殺虫剤として用いるには、本化合物は、標
準的な獣医学的常套手段に従って、噴霧剤、粉剤、乳
剤、浴びせ製剤及びそれらに類したものとして適用され
る。
【００５０】駆虫剤として用いるには、本化合物は、皮
下又は筋肉内のいずれでも注射によって投与することが
でき、また、それらをカプセル剤、巨丸剤、錠剤、かみ
砕き可能な錠剤又は液状の飲薬の形で経口投与すること
ができ、また、局所製剤として又は移植片として投与す
ることができる。局所適用には、浸液、噴霧剤、散剤、
粉剤、浴びせ剤、スポット施用剤（spot-on)、噴射液、
シャンプー、カラー剤、鑑札剤又は馬具剤を用いること
ができる。かかる製剤は、標準的な獣医学的常套手段に
従って、慣用法で調製される。かくして、カプセル剤、
巨丸剤又は錠剤は、有効成分を適する微細希釈剤又はキ
ャリヤと混合することにより調製することができ、更に
崩壊剤及び／又は澱粉、ラクトース、タルク、又はステ
アリン酸マグネシウムの如き結合剤を含有させてもよ
い。飲薬製剤は、有効成分を分散剤又は湿潤剤と一緒に
水溶液中に分散させることにより調製することができ、
そして注射製剤は、滅菌溶液又は乳剤の形で調製するこ
とができる。浴びせ製剤又はスポット施用製剤は、有効
成分をブチルジゴール、液状パラフィン又は非揮発性エ
ステルであってイソプロパノールの如き揮発性成分が加
えられているか又は加えられていないものの如き許容で
きる液状キャリヤ溶剤中に溶解させることにより調製し
てもよい。また、動物の体表面上に有効物質の残留物を
残せるように、浴びせ製剤、スポット施用製剤又は噴霧
製剤をカプセルに閉じ込めることにより調製することが
できる。これら製剤は、有効化合物の重量に関し、治療
される宿主動物の種、感染の重さとタイプ及び宿主の体
重に依存して変動するであろう。本化合物は、既知の方
法により、継続的に、特に予防のために投与することが
できる。一般に、経口、非経口及び浴びせ投与には、約
０.００１〜１０ｍｇ／ｋｇ動物体重が１〜５日間の期
間に１回分又は複数回分として与えられるので十分であ
るが、もちろん、より多いか又はより少ない投与範囲が
必要とされる場合もあり得、そのような場合もこの発明
の範囲内に属する。別のやり方として、本化合物を動物
飼料と一緒に投与してもよく、この目的のために濃厚飼
料添加剤又はプレミックスを通常の動物飼料との混合の
ために調製してもよい。
【００５１】以下の実施例により本発明を説明する。こ
の際、“アベルメクチンＢ２”は５位及び２３位にＯＨ
置換基を有し２２−２３位に単結合を有するアベルメク
チンを意味し、“アベルメクチンＢ１”は２２−２３位
に二重結合を有し５位にＯＨ置換基を有するアベルメク
チンを意味し、そして“アベルメクチンＡ１”は５位に
メトキシ基を有することを除いてはアベルメクチンＢ１
に関する場合と同じである。
【００５２】
【実施例】５−ケトン出発原料は、国際出願 WO 94/159
44に記載の通りに調製した。
【００５３】調製例Ａ２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメ
クチンＢ１モノサッカライド・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒ
ドラゾン ５−ケト−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシ
ルアベルメクチンＢ１モノサッカライド（１ｇ）をジク
ロロメタン（１００ｍｌ）中に溶かして、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルヒドラジン（２ｇ）及び酢酸（１０ｍｌ）を加え
た。その反応液を室温で２４時間攪拌した。次いで、そ
れを水、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水でよく洗浄
してから乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留去すると褐
色ガム状物が得られ、これをシリカゲル（１００ｇ）で
クロマトグラフィーにかけてエーテル：ヘキサン（１：
１）で溶離した。適切な画分をプールして溶媒を留去
し、表題の生成物（６６０ｍｇ）を得た。
【００５４】調製例Ｂ５−ケト−ミルベマイシン−ＵＫ−８６,９５６ ミルベマイシンＵＫ−８６,９５６（米国特許５,０７
３,５６７で明らかにされそしてそこに記載された方法
により得られたもの)（１０ｇ）をエーテル：テトラヒ
ドロフランの３：１混合液（４００ｍｌ）中に溶かし
た。次いで、二酸化マンガン（１０ｇ）を攪拌しながら
加えた。３時間後、更に１０ｇの二酸化マンガンを加
え、その混合液を室温で一晩放置した。次いで、更に１
０ｇの二酸化マンガンを加え、その反応液を４時間攪拌
した。その溶液を Hyflo（商標）で濾過し、濾過残をエ
ーテルでよく洗浄し、そして濾液の溶媒を留去して生成
物を黄色固体として得た。
【００５５】調製例Ｃミルベマイシン−ＵＫ−８６,９５６・５−Ｎ,Ｎ−ジメ
チルヒドラゾン これは、調製例Ａの方法により前実施例のケトン体から
調製した。
【００５６】実施例１３−クロロ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−Ｎ,Ｎ
−ジメチルヒドラゾン 調製例Ａからのヒドラゾン体（２００ｍｇ）をアセトニ
トリル（４０ｍｌ）中に溶かして０℃に保った。Ｎ−ク
ロロスクシンイミド（２００ｍｇ）を加えてその混合液
を０℃に１８時間保った。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフ
ィー）で反応が完結したことが分かったので、その混合
液をメタ重亜硫酸ナトリウム（０.５ｇ）を含有する水
（１５０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。それをエーテル（１０
０ｍｌ×２）で抽出し、その抽出液を水と食塩水で洗浄
して乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留去するとガム状
物が得られ、これをシリカゲル（８０ｇ）でクロマトグ
ラフィーにかけてジクロロメタン：エーテル（１：２）
で溶離した。適切な画分を集めてプールした。生成物を
ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【００５７】実施例２３−クロロ−５−ケト−２２,２３−ジヒドロ−２５−
シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 実施例１からの３−クロロ−ヒドラゾン体を酢酸、テト
ラヒドロフラン、水及び酢酸ナトリウムの混合液（５：
２：２：１)（１００ｍｌ）中に溶かして室温で１週間
放置した。次いで、その反応液を水（２００ｍｌ）で希
釈してエーテル（２×７５ｍｌ）で抽出した。そのエー
テル抽出液を水（２×１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液及び食塩水で洗浄した。次いで、そのエーテル
を乾燥（ＭｇＳＯ4）して溶媒を留去するとガム状物が
得られた。これをシリカゲルでクロマトグラフィーにか
けてエーテル：ヘキサン（１：１）で溶離した。目的の
ケトン体は最初に溶出した。それをＮＭＲ、マス及び赤
外スペクトルにより特性決定した。
【００５８】実施例３３−クロロ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 実施例２からのケトン体（２０ｍｇ）をメタノール（２
ｍｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍ
ｇ）を加えた。室温で３０分間放置した後、その混合液
を半飽和食塩水（３０ｍｌ）中に注ぎ込んでエーテル
（２×２０ｍｌ）で抽出した。この抽出液を食塩水で洗
浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）した。残渣を１”Dynamax（商
標）ODS カラムでメタノール：水（９０：１０）で２０
ｍｌ／分で溶離して精製した。生成物をＮＭＲ及びマス
スペクトルにより特性決定した。
【００５９】実施例４３−クロロ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−オキシ
ム 実施例２からのケトン体（５０ｍｇ）をメタノール（４
ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）の混合液中に溶かし
て、塩化ヒドロキシルアンモニウム（５０ｍｇ）を加え
た。これを室温で一晩攪拌した時点で更に５０ｍｇのこ
のヒドロキシルアミン塩を加えた。４時間後、更に１０
０ｍｇのこのヒドロキシルアミン塩を加えて、その混合
液を２時間攪拌した。次いで、その反応液を半飽和食塩
水（５０ｍｌ）中に注ぎ込んでエーテル（２×１００ｍ
ｌ）で抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）してガム
状物になるまで溶媒を留去した。これを１”Dynamax OD
S カラムでメタノール：水（９０：１０）で２０ｍｌ／
分で溶離して精製した。生成物をマス及びＮＭＲスペク
トルにより特性決定した。
【００６０】実施例５３−〔２,４−ジニトロフェニルチオ〕−２２,２３−ジ
ヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノ
サッカライド・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン 調製例Ａからのヒドラゾン体（２００ｍｇ）をアセトニ
トリル（２０ｍｌ）中に溶かして０℃に冷却し、炭酸カ
ルシウム（２００ｍｇ）を加えた。次に、塩化２,４−
ジニトロベンゼンスルフェニル（２００ｍｇ）を一度に
加えた。その混合液を０℃に一晩保った。次いで、それ
を水（１００ｍｌ）中に注ぎ込んでエーテル（２×７５
ｍｌ）で抽出した。その抽出液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液と食塩水で洗浄した。それらを乾燥（ＭｇＳＯ4）
して橙色泡状物になるまで溶媒を留去した。これをシリ
カゲル（９０ｇ）でクロマトグラフィーにかけてジクロ
ロメタン：エーテル（２：１）で溶離した。溶出した明
橙黄色バンドを集めた。その構造をマス及びＮＭＲスペ
クトルにより確認した。
【００６１】実施例６３−〔２,４−ジニトロフェニルチオ〕−２２,２３−ジ
ヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノ
サッカライド・５−オキシム 実施例５からの化合物（１.２ｇ）をジオキサン及びメ
タノールの混合液（２４０ｍｌの１：１混合液）中に溶
かして、水（６０ｍｌ）中の塩化ヒドロキシルアンモニ
ウム（１０ｇ）の溶液を加えた。その溶液を室温で２日
間攪拌した時点で全ての出発試薬が消えた。次いで、そ
れを水とエーテル中に分配し、有機相を水と食塩水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を留去して黄色ガム
状物を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフィーに
かけてエーテル：ヘキサン（２：１）で溶離した。適切
な画分を集めて溶媒を留去し、表題の生成物（８００ｍ
ｇ）を得、マス及びＮＭＲスペクトルにより特性決定し
た。
【００６２】実施例７３−〔２,４−ジニトロフェニルチオ〕−２２,２３−ジ
ヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノ
サッカライド 実施例５からの化合物（１００ｍｇ）を酢酸（１０ｍ
ｌ）中に溶かして、水（５ｍｌ）中の酢酸第二銅（４０
０ｍｇ）の溶液を加えた。その反応液を室温で１週間攪
拌した。次いで、それを酢酸エチル（５０ｍｌ）と水
（５０ｍｌ）中に分配し、有機相を水と飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして黄
色泡状物になるまで溶媒を留去した。５−ケトンを含
む。これをメタノール（５０ｍｌ）中に溶かして水素化
ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。５分後、反応
をクエン酸水溶液で止めて酢酸エチルで抽出した。有機
相を水と食塩水で洗浄し、乾燥して橙色ガラス状物にな
るまで溶媒を留去した。これをシリカゲル（３０ｇ）で
クロマトグラフィーにかけてエーテル：ジクロロメタン
（３：１）で溶離した。最初に溶出した橙色バンドを捨
てて、後に続く表題の化合物（２０ｍｇ）をマス及びＮ
ＭＲスペクトルにより特性決定した。
【００６３】実施例８３−メルカプト−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロ
ヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−
Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン 実施例５からのスルフィド体（３００ｍｇ）をジクロロ
メタン（４０ｍｌ）中に溶かした。エタンチオール（５
ｍｌ）に続いてトリエチルアミン（３ｍｌ）を加え、そ
の混合液を室温で３時間攪拌した。更にトリエチルアミ
ン（１ｍｌ）及びエタンチオール（５ｍｌ）を加えてそ
の混合液を更に８時間攪拌した。揮発分を留去し、得ら
れた暗色オイルをシリカゲルでクロマトグラフィーにか
けてジクロロメタンで溶離した。暗橙色バンドが最初に
溶出し、表題の化合物が続いて溶出した。溶媒を留去す
ると橙色結晶（２００ｍｇ）として得られた。この化合
物をマス及びＮＭＲスペクトルにより特性決定した。
【００６４】実施例９３−メチルチオ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロ
ヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−
Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン 実施例８からのチオール体（９０ｍｇ）をエーテル（２
ｍｌ）中に溶かしてヨウ化メチル（１ｍｌ）及び Hunig
塩基（０.５ｍｌ）を加えた。６時間後、全ての出発試
薬が消えた。揮発分を留去して残渣をシリカゲル（５０
ｇ）でクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン：エ
ーテル（３：１）で溶離した。低極性の物質を含有する
画分を集め、そしてＮＭＲ及びマススペクトルにより表
題の化合物が含まれることが分かった。
【００６５】実施例１０３−メチルチオ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロ
ヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−オ
キシム 実施例９からのメチルチオ化合物（４０ｍｇ）をメタノ
ール及びジオキサンの混合液（１０ｍｌの１：１混合
液）中に溶かした。水（２ｍｌ）中の塩化ヒドロキシル
アンモニウム（０.５ｇ）を加えた。６時間後、反応が
まだ完結していなかったので更に水（２ｍｌ）中のこの
ヒドロキシルアミン塩２ｇを加えた。１２時間後、その
混合液を水（５０ｍｌ）中に注ぎ込んでエーテル（２×
５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄して乾燥
（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留去してガム状物を得、こ
れを１”Dynamax（商標）ODS カラムでメタノール：水
（９０：１０）で２０ｍｌ／分で溶離して精製した。そ
の構造をＮＭＲ及びマススペクトルにより確認した。
【００６６】実施例１１３−メチルチオ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロ
ヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 実施例９からのメチルチオ化合物（５０ｍｇ）を酢酸
（６ｍｌ）中に溶かして飽和酢酸第二銅水溶液（３ｍ
ｌ）を加えた。これを３５℃で２４時間攪拌した。次い
で、その反応液を水（５０ｍｌ）で希釈してエーテル
（２×５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水、飽和重炭酸
ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そしてガム状物になるまで溶媒を留去した。
これは５−ケトン体であった。これをメタノール（３ｍ
ｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）
を加えた。３０分後、反応を５ｍｌの１０％クエン酸水
溶液で止め、エーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、その
エーテルを乾燥（ＭｇＳＯ4）してガム状物になるまで
溶媒を留去した。これを１”Dynamax（商標）ODS カラ
ムでメタノール：水（９：１）で２０ｍｌ／分で溶離し
て精製した。生成物は２２〜２４分後に溶出し、マス及
びＮＭＲスペクトルにより特性決定した。
【００６７】実施例１２３−ジメチルアミノメチル−２２,２３−ジヒドロ−２
５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライ
ド・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン 調製例Ａからのヒドラゾン体（７０ｍｇ）をアセトニト
リル（１０ｍｌ）中に溶かした。炭酸カルシウム（７０
ｍｇ）、次いで Eschenmoserの塩（Ｍｅ2Ｎ−ＣＨ2 +Ｃ
ｌ-)（１００ｍｇ）を加えた。その混合液を０℃で２４
時間保存した。次いで、それを飽和重炭酸ナトリウム溶
液（５０ｍｌ）中に注ぎ込んでエーテル（２×７５ｍ
ｌ）で抽出した。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留去してガム状物を得た。
次いで、生成物をシリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグ
ラフィーにかけてエーテル：ジクロロメタン（１：１）
で溶離することにより精製した。残留出発原料が最初に
溶出し、表題の化合物が続いて溶出し、マス及びＮＭＲ
スペクトルにより特性決定した。
【００６８】実施例１３３−ジメチルアミノメチル−２２,２３−ジヒドロ−２
５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライ
ド・５−オキシム 実施例１２からの生成物（２００ｍｇ）をメタノール及
びジオキサンの混合液（４０ｍｌの１：１混合液）中に
溶かして、水（１０ｍｌ）中の塩化ヒドロキシルアンモ
ニウム（２ｇ）の溶液を加えた。その反応液を室温で３
時間放置してから一晩凍らせた。次いで、それを部分的
に濃縮してメタノールを留去し、過剰の重炭酸ナトリウ
ム溶液で中和し、生成物をエーテル（２×１００ｍｌ）
で抽出し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）
した。溶媒を留去して生成物を得、これをシリカゲル
（６０ｇ）でのクロマトグラフィーにかけてジクロロメ
タン：エーテル（４：１）で溶離することにより精製し
た。適切な画分をプールして表題の化合物（９６ｍｇ）
を得、マス及びＮＭＲスペクトルにより特性決定した。
【００６９】実施例１４３−フェニルセレノ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シ
クロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５
−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン 調製例Ａからのヒドラゾン体（１００ｍｇ）をアセトニ
トリル（４０ｍｌ）中に溶かしてＮ−フェニルセレノフ
タルイミド（１００ｍｇ）を加えた。その溶液を全ての
原料が溶けるまで震盪してから、０℃に４８時間保っ
た。次いで、それを水（１００ｍｌ）中に注ぎ込んでエ
ーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を食塩水
で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そしてガム状物にな
るまで溶媒を留去した。これをシリカゲル（８０ｇ）で
クロマトグラフィーにかけてジクロロメタン：エーテル
（３：１）で溶離した。少量のフタルイミドが最初に溶
出してから、表題の生成物が溶出し、それをＮＭＲ及び
マススペクトルにより特性決定した。
【００７０】実施例１５３−フェニルセレノ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シ
クロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５
−オキシム 実施例１４からの生成物（４８０ｍｇ）を１５０ｍｌの
１：１メタノール／ジオキサン混合液中に溶かした。水
（３０ｍｌ）中の全部で５ｇの塩化ヒドロキシルアンモ
ニウムを加え、その反応液を室温で２４時間放置した。
次いで、それを水（５００ｍｌ）中に注ぎ込んでエーテ
ル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水、食塩水
で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留去してガ
ム状物を得た。これをシリカゲル（１００ｇ）でクロマ
トグラフィーにかけてジクロロメタン：エーテル（４：
１）で溶離した。生成物を含有する画分を集めて合わせ
た。表題の化合物をＮＭＲ及びマススペクトルにより特
性決定した。
【００７１】実施例１６３−フェニルセレノ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シ
クロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 実施例１４からの生成物（４０ｍｇ）を酢酸（２０ｍ
ｌ）中に溶かして飽和酢酸第二銅溶液（７ｍｌ）を加え
た。その反応液を室温で４日間放置してから、実施例７
に記載した通りに処理した。粗生成物（５−ケトン体）
をメタノール（５ｍｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナト
リウム（２０ｍｇ）を加えた。２０分後、その反応液を
実施例７の通りに処理して、生成物を１”Dynamax（商
標）ODS カラムでメタノール：水（９５：５）で２０ｍ
ｌ／分で溶離して精製した。生成物は１７分で溶出し、
ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【００７２】実施例１７３−ニトロ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−Ｎ,Ｎ
−ジメチルヒドラゾン 調製例Ａからのヒドラゾン体（１５０ｍｇ）をアセトニ
トリル（３０ｍｌ）中に溶かしてその溶液を０℃まで冷
却した。テトラニトロメタン（０.２５ｍｌ）を加え
て、反応液を０℃で１２時間保った。アセトニトリルを
留去して、残渣をシリカゲル（９０ｇ）でクロマトグラ
フィーにかけてジクロロメタン：エーテル（３：１）で
溶離した。最初に流出する黄色バンドを捨ててから、２
０ｍｌの２０画分を集めた。画分５〜６は表題の化合物
を含有し、それをマス及びＮＭＲスペクトルにより特性
決定した。
【００７３】実施例１８３−ヨード−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−Ｎ,Ｎ
−ジメチルヒドラゾン 調製例Ａからのヒドラゾン体（５０ｍｇ）をアセトニト
リル（２０ｍｌ）中に溶かしてその溶液を０℃まで冷却
した。Ｎ−ヨードスクシンイミドを各１０ｍｇずつを３
日間かけて３回加えた。反応液を水（５０ｍｌ）中に注
ぎ込んでエーテル（２×７５ｍｌ）で抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留
去して黄色ガム状物を得、これをシリカゲル（５０ｇ）
でクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン：エーテ
ル（３：１）で溶離した。生成物を含有する画分を集め
た。表題の化合物をマス及びＮＭＲスペクトルにより特
性決定した。
【００７４】実施例１９３−ヨード−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 実施例１８からのヨード化合物（５０ｍｇ）を酢酸（５
ｍｌ）中に溶かして飽和酢酸第二銅溶液（２ｍｌ）を加
えた。その反応液を室温で７２時間攪拌してから、実施
例７に記載した通りに処理して粗５−ケトン体を得た。
これを実施例７の方法を用いて表題の化合物に還元し、
１”Dynamax（商標）ODS カラムでメタノール：水
（９：１）で９ｍｌ／分で溶離して精製した。この生成
物をＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【００７５】実施例２０３−クロロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１
５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン 調製例Ａの方法に従って対応するケトン体から調製した
２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ
−ジメチルヒドラゾン（４ｇ）をアセトニトリル（８０
０ｍｌ）中に溶かして０℃まで冷却し、Ｎ−クロロスク
シンイミド（４ｇ）及び４・モレキュラーシーブ（２０
ｇ）を加えた。その反応液を０℃で２４時間放置した。
次いで、シーブを濾過して反応液を実施例１の通りに処
理した。粗生成物をシリカゲル（２００ｇ）でのクロマ
トグラフィーにかけてジクロロメタン：エーテル（４：
１）で溶離することにより精製した。その生成物をマス
及びＮＭＲスペクトルにより特性決定した。
【００７６】実施例２１３−クロロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１ 実施例２０からのヒドラゾン体（１.１ｇ）を酢酸（７
０ｍｌ）中に溶かして飽和酢酸第二銅（３５ｍｌ）を加
えた。その反応液を室温で７２時間放置してから、実施
例７に記載した通りに処理して粗５−ケトン体を得た。
これを実施例７の手順を用いて水素化ホウ素ナトリウム
で還元し、表題の化合物を２”Dynamax（商標）ODS カ
ラムで２バッチでメタノール：水（９：１）で４５ｍｌ
／分で溶離して精製した。それをＮＭＲ及びマススペク
トルにより特性決定した。
【００７７】実施例２２３−クロロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１
・５−オキシム 実施例２０からのヒドラゾン体（０.３ｇ）をメタノー
ル及びジオキサンの１：１混合液（９０ｍｌ）中に溶か
した。水（２０ｍｌ）中の塩化ヒドロキシルアンモニウ
ム（３ｇ）を加え、その混合液を室温で１６時間放置し
た。その反応液を実施例４の通りに処理し、粗生成物を
１”Dynamax（商標）ODS カラムでメタノール：水（９
５：５）で９ｍｌ／分で溶離して精製した。この表題の
化合物をマス及びＮＭＲスペクトルにより特性決定し
た。
【００７８】実施例２３３−クロロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１
モノサッカライド 実施例２１からの３−クロロアベルメクチン体（５０ｍ
ｇ）をイソプロパノール中の硫酸の１％溶液１.５ｍｌ
中に溶かした。その反応液を室温で一晩攪拌した。次い
で、それをエーテル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液中に
分配し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を
留去した。粗生成物を１”Dynamax（商標）ODS カラム
でメタノール：水（９：１）で９ｍｌ／分で溶離して精
製した。次いで、この表題の化合物をＮＭＲ及びマスス
ペクトルにより特性決定した。
【００７９】実施例２４３−クロロ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１ 実施例２１からの３−クロロアベルメクチン体（０.１
ｇ）をトルエン（５ｍｌ）中に溶かした。その溶液に窒
素を吹き込んで超音波で脱気した。ウィルキンソン触媒
（２０ｍｇ）を加えて、その混合液を３.５ｋｇ／ｃｍ2
（５０ｐｓｉ）の圧力で一晩水素化した。更に触媒（２
０ｍｇ）を添加して水素化を２４時間続けた。次いで、
その反応混合液を濾過して溶媒を留去し褐色固体を得
た。これをメタノール中に溶かし、濾過し、そして１”
Dynamax（商標）ODS カラムでメタノール：水（９：
１）で９ｍｌ／分で溶離して精製した。この表題の生成
物をＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【００８０】実施例２５３−クロロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２ これは、２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２・５
−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン（５−ケト−２５−シク
ロヘキシルアベルメクチンＢ２から調製例Ａの方法に従
って合成したもの）から、実施例１の方法に従う３−ク
ロロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２・Ｎ,
Ｎ−ジメチルヒドラゾンへの転化を経由して調製した。
これを実施例７に詳記した通りに５−ケトン体に加水分
解して、表題の化合物に還元した。これをＮＭＲ及びマ
ススペクトルにより特性決定した。
【００８１】実施例２６３−クロロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２
モノサッカライド これは、実施例２３に記載した加水分解手順を用いて実
施例２５からの化合物から調製した。これをＮＭＲ及び
マススペクトルにより特性決定した。
【００８２】実施例２７３−クロロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２
・５−オキシム これは、２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２・５
−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン（５−ケト−２５−シク
ロヘキシルアベルメクチンＢ２から調製例Ａの方法に従
って合成したもの）から、実施例１の通りの３−クロロ
−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２・Ｎ,Ｎ−
ジメチルヒドラゾンへの転化を経由して調製した。これ
の表題の化合物へのオキシム化は、実施例４に記載した
通りに行った。これをＮＭＲ及びマススペクトルにより
特性決定した。
【００８３】実施例２８３−クロロ−２３−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシル
アベルメクチンＢ２ これは、２３−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシルアベ
ルメクチンＢ２・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン（５
−ケト−２３−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシルアベ
ルメクチンＢ２から調製例Ａの方法に従って合成したも
の）から、実施例１に詳記した通りの３−クロロ−２３
−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ
２・Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾンへの転化を経由して調
製した。これを実施例７の通りに５−ケトン体に加水分
解して、表題の化合物に還元した。これをＮＭＲ及びマ
ススペクトルにより特性決定した。
【００８４】実施例２９３−クロロ−２３−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシル
アベルメクチンＢ２モノサッカライド これは、実施例２３に記載した加水分解手順を用いて、
実施例２８からの化合物から調製した。これをＮＭＲ及
びマススペクトルにより特性決定した。
【００８５】実施例３０３−クロロ−２３−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシル
アベルメクチンＢ２・５−オキシム これは、２３−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシルアベ
ルメクチンＢ２・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン（５
−ケト−２３−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシルアベ
ルメクチンＢ２から実施例１の方法に従って合成したも
の）から、実施例１の方法に従う３−クロロ−２３−Ｏ
−メチル−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２・
Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾンへの転化を経由して調製し
た。これの表題の化合物へのオキシム化は、実施例４に
記載した通りに行った。これをＮＭＲ及びマススペクト
ルにより特性決定した。
【００８６】実施例３１３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−Ｎ,Ｎ
−ジメチルヒドラゾン 調製例Ａからのヒドラゾン体（２００ｍｇ）をアセトニ
トリル（５０ｍｌ）中に溶かして４・モレキュラーシー
ブ（１ｇ）と共に１時間攪拌した。それを０℃まで冷却
して、Ｎ−ブロロスクシンイミド（ＮＢＳ)（４５ｍ
ｇ）を１時間かけて少しずつ加えた。更に１０ｍｇのＮ
ＢＳを加えて、その混合液を更に３０分間攪拌した。次
いで、それを希重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込ん
で、酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去した。生成物をシ
リカゲル（７５ｇ）でのクロマトグラフィーにかけてヘ
キサン：エーテル（３：２）で溶離することにより精製
した。適切な画分をプールして生成物得た。これをＮＭ
Ｒ及びマススペクトルにより特性決定した。
【００８７】実施例３２３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド これは、実施例７に記載した通りに、３−ブロモ−５−
ケトン体への転化及び水素化ホウ素ナトリウム還元によ
り、実施例３１の化合物から調製した。それをＮＭＲ及
びマススペクトルにより特性決定した。
【００８８】実施例３３３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−オキシ
ム これは、実施例４に記載したオキシム化手順により実施
例３１の化合物から調製した。それをＮＭＲ及びマスス
ペクトルにより特性決定した。
【００８９】実施例３４３−ビニル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−Ｎ,Ｎ
−ジメチルヒドラゾン 実施例１８からの３−ヨード−アベルメクチン体（１５
０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（７.５ｍｌ）中に溶
かして、トリ−ｎ−ブチル−ビニルスタナン（０.８１
ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０)（〜１０ｍｇ）を加えた。その混合液を窒素
気流下で１００℃で４時間加熱した。次いで、溶媒を室
温で減圧留去し、得られたオイルをシリカゲル（５０
ｇ）でクロマトグラフィーにかけてエーテル：ヘキサン
（７：３）で溶離した。適切な画分をプールすることに
より表題の化合物（１００ｍｇ）を得た。それをＮＭＲ
及びマススペクトルにより特性決定した。
【００９０】実施例３５３−ビニル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−オキシ
ム これは、実施例４に記載したオキシム化手順により実施
例３４の化合物から調製した。生成物を１”Dynamax
（商標）ODS カラムでメタノール：水（９：１）で１８
ｍｌ／分で溶離して精製した。生成物は２６分後に溶出
した。それをＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定
した。
【００９１】実施例３６３−ビニル−５−ケト−２２,２３−ジヒドロ−２５−
シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 実施例３４からのヒドラゾン体（７０ｍｇ）を氷酢酸
（７ｍｌ）中に溶かして飽和酢酸第二銅水溶液（１.４
ｍｌ）を加えた。その混合液を３５℃で２日間攪拌し
た。その反応液の溶媒を留去してエーテル抽出により生
成物を単離した。こうして得られたケトン体を次工程に
直接用いた。
【００９２】実施例３７３−ビニル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 前実施例からのケトン体（４０ｍｇ）をメタノール（４
０ｍｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍ
ｇ）で処理した。その混合液を室温で１５分間放置して
から１０％クエン酸水溶液（１ｍｌ）を加えることによ
り反応を止めた。生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液の溶媒を飛ばして残渣をシリカゲル（１０ｇ）でクロ
マトグラフィーにかけてジクロロメタン：エーテル２：
１で溶離した。アベルメクチン含有画分をプールし、溶
媒を留去し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製した。この
表題の化合物をＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決
定した。
【００９３】実施例３８３−エチニル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘ
キシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−Ｎ,
Ｎ−ジメチルヒドラゾン 実施例１８からの３−ヨード−アベルメクチン体（１５
０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（７.５ｍｌ）中に溶
かして、エチニル−トリ−ｎ−ブチルスタナン（０.７
５ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０)（〜１０ｍｇ）を加えた。その混合液を窒
素気流下で５０℃で３時間加熱した。溶媒を室温で高真
空下で留去し、残渣をシリカゲル（５０ｇ）でクロマト
グラフィーにかけてエーテル：ヘキサン（７５：２５）
で溶離した。生成物を含有する画分をプールした。それ
をＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【００９４】実施例３９３−エチニル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘ
キシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−オキ
シム これは、実施例４のオキシム化手順により実施例３８か
らの生成物から得られた。それをＮＭＲ及びマススペク
トルにより特性決定した。
【００９５】実施例４０３−エチニル−５−ケト−２２,２３−ジヒドロ−２５
−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 実施例３８からの３−エチニルヒドラゾン体（５０ｍ
ｇ）をＤＭＦ（ジメチルホルムアミド)（５ｍｌ）中に
溶かして−４２℃まで冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸
（２２ｍｇ）を加えて、その反応液を−１０℃まで１時
間かけて温め、この温度を１.５時間維持してから、そ
の混合液を０℃に２０分間で温めた。飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液中で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を
留去して生成ケトン体を黄色固体として得た。
【００９６】実施例４１３−エチニル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘ
キシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 前実施例からのケトン体（７０ｍｇ）をメタノール（１
０ｍｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍ
ｇ）で処理した。その混合液を室温で２０分間放置して
から実施例３７の通りに処理した。粗生成物を１”Micr
osorb（商標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタ
ノール：水８７：１３で２０ｍｌ／分で溶離することに
より精製した。適切な画分をプールして溶媒を留去する
ことにより得られた生成物をＮＭＲ及びマススペクトル
により特性決定した。
【００９７】実施例４２３−アジド−５−ケト−２３−Ｏ−メチル−２５−シク
ロヘキシルアベルメクチンＢ２ 実施例２８からの３−クロロ−ケトン体（１００ｍｇ）
をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で室温で攪拌し、微粉
砕したリチウムアジド（１００ｍｇ）を一度に加えた。
その混合液を短時間音波処理して、室温で６時間攪拌し
た。反応がまだ完結していなかったので、その混合液を
−７０℃に７２時間保って、更に３時間で室温まで到達
させると、その時点で全ての出発原料が消費された。そ
の混合液を水（１００ｍｌ）中に注ぎ込んでエーテル
（２×１００ｍｌ）で抽出した。その抽出液を水、次い
で食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして泡状
物になるまで溶媒を留去した。これをＮＭＲ、マス及び
赤外スペクトルにより表題のアジドとして特性決定し
た。
【００９８】実施例４３３−アジド−２３−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシル
アベルメクチンＢ２ 前実施例からのアジド−ケトン体（５０ｍｇ）をメタノ
ール（２ｍｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナトリウム
（８ｍｇ）を加えた。１０分後、その粗反応混合液を
１”Microsorb（商標）ODS カラムでクロマトグラフィ
ーにかけてメタノール：水（８６：１４）で１８ｍｌ／
分で溶離した。４０及び４８分の間に溶出した物質を集
め、ＮＭＲ、マス及び赤外スペクトルにより表題のアジ
ドであることが分かった。
【００９９】実施例４４３−クロロ−５−ミルベマイシン−ＵＫ−８６,９５６
・Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン 調製例Ｃからのミルベマイシン・５−Ｎ,Ｎ−ジメチル
ヒドラゾン体（０.５ｇ）をアセトニトリル（１００ｍ
ｌ）中に溶かして４・モレキュラーシーブ（１ｇ）と共
に室温で１０分間攪拌した。次いで、その混合液を氷／
食塩混合物中で０℃まで冷却し、Ｎ−クロロスクシンイ
ミド（２.８ｇ）を加えた。その混合液を０℃で２４時
間保存すると、その時点で完全に転化したことがＴＬＣ
で分かった。次いで、その反応液をメタ重亜硫酸ナトリ
ウム水溶液中に注ぎ込み、エーテルでよく抽出し、そし
て水と食塩水で洗浄した。それを乾燥（ＭｇＳＯ4）し
て溶媒を飛ばし黄色固体を得た。これを２”Dynamax
（商標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノー
ル：水９０：１０で４０ｍｌ／分で溶離することにより
精製して表題の化合物を得、ＮＭＲ及びマススペクトル
により特性決定した。
【０１００】実施例４５３−クロロ−５−ケト−ミルベマイシン−ＵＫ−８６,
９５６ 前実施例からの３−クロロ−ヒドラゾン体（０.８８
ｇ）を氷酢酸（５０ｍｌ）中に溶かして飽和酢酸第二銅
水溶液（２５ｍｌ）を加え、その混合液を３５℃に一晩
加熱すると、その時点で転化が完結した。次いで、それ
を水とエーテルに分配し、抽出液を水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を飛ばして表題の化合物
を黄色固体として得、マススペクトルにより特性決定し
た。
【０１０１】実施例４６３−クロロ−ミルベマイシン−ＵＫ−８６,９５６ 前実施例からのケトン体（９００ｍｇ）をメタノール
（３０ｍｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（２
００ｍｇ）を一度に加えた。これを１５分間攪拌してか
ら水とエーテル（５０ｍｌ）中に分配した。その抽出液
を水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、そして溶媒を飛
ばして粗生成物を得た。これを２”Dynamax（商標）ODS
カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水８５：
１５で４０ｍｌ／分で溶離することにより精製した。適
切な画分をプールして表題の化合物を得、ＮＭＲ及びマ
ススペクトルにより特性決定した。
【０１０２】実施例４７３−ブロモ−５−ミルベマイシン−ＵＫ−８６,９５６
・Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン 調製例Ｃからのミルベマイシン・５−Ｎ,Ｎ−ジメチル
ヒドラゾン体（１ｇ）をアセトニトリル（１２５ｍｌ）
中に溶かして４・モレキュラーシーブ（２ｇ）を加え
た。次いで、その混合液を氷／食塩混合物中で０℃まで
冷却し、アセトニトリル（２５ｍｌ）中のＮ−ブロモス
クシンイミド（０.１７ｇ）を３０分間かけて加えてか
ら、その混合液を０℃で２時間攪拌すると、その時点で
完全に転化したことがＨＰＬＣで分かった。次いで、そ
の反応液をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込
み、エーテルでよく抽出し、そして水と食塩水で洗浄し
た。それを乾燥（ＭｇＳＯ4）して溶媒を飛ばし黄色固
体を得た。これを２”Dynamax（商標）ODS カラムで逆
相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水８５：１５で４０ｍ
ｌ／分で溶離することにより精製して表題の化合物を
得、ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１０３】実施例４８３−ブロモ−５−ケト−ミルベマイシン−ＵＫ−８６,
９５６ 前実施例からの３−ブロロ−ヒドラゾン体（０.２ｇ）
を氷酢酸（１２ｍｌ）中に溶かして飽和酢酸第二銅水溶
液（６ｍｌ）を加え、その混合液を３５℃に一晩加熱す
ると、その時点で転化が完結した。次いで、それを水と
エーテルに分配し、抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして溶媒を飛ばして表題の化合物を黄色固
体として得た。
【０１０４】実施例４９３−ブロモ−ミルベマイシン−ＵＫ−８６,９５６ 前実施例からのケトン体（１８０ｍｇ）をメタノール
（６ｍｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（４０
ｍｇ）を一度に加えた。これを１５分間攪拌してから水
とエーテル（５０ｍｌ）中に分配した。その抽出液を水
で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、そして溶媒を飛ばし
て粗生成物を得た。これを１”Dynamax（商標）ODS カ
ラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水８５：１５
で４０ｍｌ／分で溶離することにより精製した。適切な
画分をプールして表題の化合物を得、ＮＭＲ及びマスス
ペクトルにより特性決定した。
【０１０５】実施例５０３−クロロ−２２,２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１ａ・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン ２２,２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ・５−Ｎ,
Ｎ−ジメチルヒドラゾン（調製例Ａに従って５−ケトン
体から調製したもの)（２.８ｇ）をアセトニトリル（３
４０ｍｌ）中に溶かして４・モレキュラーシーブ（８
ｇ）と共に室温で１０分間攪拌した。次いで、その混合
液を氷／食塩混合物中で０℃まで冷却して、Ｎ−クロロ
スクシンイミド（２.８ｇ）を１５分かけて少しずつ加
えた。その混合液を０℃で２４時間保存すると、その時
点でＴＬＣで転化が完結したことが分かった。次いで、
その反応液をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込
んで、エーテルでよく抽出し、そして水と食塩水で洗浄
した。それを乾燥（ＭｇＳＯ 4）して溶媒を飛ばすと黄
色固体が得られた。これを２”Dynamax（商標）ODS カ
ラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水９５：５で
４５ｍｌ／分で溶離することにより精製して表題の化合
物を得、ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定し
た。
【０１０６】実施例５１３−クロロ−５−ケト−２２,２３−ジヒドロ−アベル
メクチンＢ１ａ 前実施例からの３−クロロ−ヒドラゾン体（２.８ｇ）
を氷酢酸（１００ｍｌ）中に溶かして飽和酢酸第二銅水
溶液（５０ｍｌ）を加え、その混合液を３５℃に一晩加
熱すると、その時点で転化が完結した。次いで、それを
冷却し、濾過し、そして水とエーテルに分配し、抽出液
を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を飛
ばして乾固した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィ
ーにかけてエーテルで溶離して、表題の化合物を得た。
【０１０７】実施例５２３−クロロ−２２,２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１ａ 前実施例からのケトン体（５００ｍｇ）をメタノール
（３５ｍｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（２
６０ｍｇ）を一度に加えた。これを３０分間攪拌してか
ら、水とエーテル（５０ｍｌ）中に分配した。その抽出
液を水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を飛ばし
て粗生成物を得た。これを２”Dynamax（商標）ODS カ
ラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水９５：５で
４５ｍｌ／分で溶離することにより精製した。適切な画
分をプールして表題の化合物を得、ＮＭＲ及びマススペ
クトルにより特性決定した。
【０１０８】実施例５３３−クロロ−２２,２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１ａモノサッカライド 前実施例からの生成物（３００ｍｇ）をイソプロパノー
ル中の濃硫酸の１％溶液（２ｍｌ）中に溶かして一晩放
置した。その混合液を水で希釈してエーテルで抽出し
た。その抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、
溶媒を飛ばして固体を得た。これを１”Dynamax（商
標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水
９０：１０で９ｍｌ／分で溶離することにより精製し
た。適切な画分をプールして表題の化合物を得、ＮＭＲ
及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１０９】実施例５４３−クロロ−２２,２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１ａ・５−オキシム 実施例５０からのヒドラゾン体（２ｇ）をメタノール及
びジオキサンの混合液（１：１，４００ｍｌ）中に溶か
した。水（１００ｍｌ）中の塩化ヒドロキシルアンモニ
ウム（２０ｇ）の溶液を加えた。２４時間後、その混合
液を実施例２２の通りに処理した。その粗製固体を２バ
ッチで２”Dynamax（商標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣ
にかけてメタノール：水９０：１０で４０ｍｌ／分で溶
離することにより精製した。保持時間１０.８分の画分
をプールして表題のオキシム体を得、ＮＭＲ及びマスス
ペクトルにより特性決定した。
【０１１０】実施例５５３−クロロ−２２,２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１ａモノサッカライド・５−オキシム 前実施例からの生成物（３００ｍｇ）を実施例５２の硫
酸／イソプロパノール法を用いてモノサッカライドに加
水分解した。その粗生成物を１”Dynamax（商標）ODS
カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水９０：１
０で９ｍｌ／分で溶離することにより精製した。生成物
を含有する画分をプールした。ＮＭＲ及びマススペクト
ルにより表題の化合物を特性決定した。
【０１１１】実施例５６３−クロロ−２２,２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１ａアグリコン 実施例５２からの粗ジサッカライド（３００ｍｇ）で加
水分解を行った。これをメタノール中の濃硫酸の１％溶
液（１Ｌ）中に溶かして一晩放置した。実施例５２の通
りに処理した。その粗生成物を２”Dynamax（商標）ODS
カラムでの逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含
有する画分をプールした。ＮＭＲ及びマススペクトルに
より表題の化合物を特性決定した。
【０１１２】実施例５７３−ブロモ−アベルメクチンＢ１ａ・５−Ｎ,Ｎ−ジメ
チルヒドラゾン アベルメクチンＢ１ａ・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾ
ン（調製例Ａに従って５−ケトン体から調製したもの)
（０.５ｇ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中に溶か
して４・モレキュラーシーブ（１ｇ）と共に室温で１０
分間攪拌した。次いで、その混合液を氷／食塩混合物中
で−２０℃まで冷却して、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（０.１１ｇ）を１時間かけて少しずつ加えた。ＴＬＣ
で反応が完結したことが分かった。次いで、その反応液
をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ込んで、エー
テルでよく抽出し、そして水と食塩水で洗浄した。それ
を乾燥（ＭｇＳＯ4）して溶媒を飛ばすと黄色固体が得
られた。これを２”Dynamax（商標）ODS カラムで逆相
ＨＰＬＣにかけてメタノール：水８５：１５で４０ｍｌ
／分で溶離することにより精製して表題の化合物を得、
ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１１３】実施例５８３−ブロモ−５−ケト−アベルメクチンＢ１ａ 前実施例からの３−ブロモ−ヒドラゾン体（０.９９
ｇ）を氷酢酸（５０ｍｌ）中に溶かして飽和酢酸第二銅
水溶液（２５ｍｌ）を加え、その混合液を３５℃に一晩
加熱すると、その時点で転化が完結した。次いで、それ
を水とエーテルに分配し、抽出液を水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を飛ばして乾固し、表題
の化合物を黄色固体として得た。
【０１１４】実施例５９３−ブロモ−アベルメクチンＢ１ａ 前実施例からのケトン体（８００ｍｇ）をメタノール
（３０ｍｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（２
００ｍｇ）を少しずつ加えた。これを２０分間攪拌して
から、水とエーテル（５０ｍｌ）中に分配した。合わせ
た抽出液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を飛ばして粗生成
物を得た。これを２バッチで２”Dynamax（商標）ODS
カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水８５：１
５で４０ｍｌ／分で溶離することにより精製した。適切
な画分をプールして表題の化合物を得、ＮＭＲ及びマス
スペクトルにより特性決定した。
【０１１５】実施例６０３−ブロモ−アベルメクチンＢ１ａモノサッカライド 前実施例からの生成物（４００ｍｇ）をイソプロパノー
ル中の濃硫酸の１％溶液（４００ｍｌ）中に溶かして一
晩放置した。その混合液を水で希釈してエーテルで抽出
した。抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、
乾燥（Ｎa2ＳＯ 4）し、溶媒を飛ばして固体を得た。こ
れを２”Dynamax（商標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣに
かけてメタノール：水８５：１５で４０ｍｌ／分で溶離
することにより精製した。適切な画分をプールして表題
の化合物を得、ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決
定した。
【０１１６】実施例６１３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１ａ・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン ２２,２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ１ａ・５−Ｎ,
Ｎ−ジメチルヒドラゾン（調製例Ａに従って５−ケトン
体から調製したもの)（６.６６ｇ）をアセトニトリル
（９００ｍｌ）中に溶かして４・モレキュラーシーブ
（２４ｇ）と共に室温で１０分間攪拌した。次いで、そ
の混合液を氷／食塩混合物中で０℃まで冷却して、アセ
トニトリル（１００ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミ
ド（１.４２ｇ）を１５分間かけて滴下した。得られた
赤色溶液を更に１５分間攪拌すると、その時点で反応が
完結したことがＴＬＣで分かった。次いで、その反応液
を〜１００ｍｌまで濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）
で希釈し、そしてメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（５％
を１００ｍｌ）、水及び食塩水で洗浄した。それを乾燥
（ＭｇＳＯ4）して溶媒を飛ばすと橙色泡状物が得られ
た。これをシリカゲル（２５０ｇ）でクロマトグラフィ
ーにかけてジクロロメタン：酢酸エチル２：１で溶離し
て表題の化合物を得、ＮＭＲ、マス及び赤外スペクトル
により特性決定した。
【０１１７】実施例６２３−ブロモ−５−ケト−２２,２３−ジヒドロ−アベル
メクチンＢ１ａ 前実施例からの３−ブロモ−ヒドラゾン体（４.５ｇ）
を氷酢酸（５００ｍｌ）中に溶かして飽和酢酸第二銅水
溶液（２５０ｍｌ）を加え、その混合液を室温で一晩攪
拌した。次いで、それを４５℃に４時間加熱すると、そ
の時点で転化が完結した。次いで、それを冷却し、濾過
し、そして溶媒を飛ばして乾固した。残渣を水（１５０
ｍｌ）とエーテル（１５０ｍｌ）に分配した。水相をエ
ーテル（１×１００ｍｌ）で再抽出して、合わせた抽出
液を水（５０ｍｌ）、重炭酸カリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を飛ばして乾固
した。残渣をシリカゲル（２５０ｇ）でクロマトグラフ
ィーにかけてジクロロメタン：酢酸エチル２：１で溶離
して表題の化合物を黄色泡状物として得、ＮＭＲ、マス
及び赤外スペクトルにより特性決定した。
【０１１８】実施例６３３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１ａ 前実施例からのケトン体（５００ｍｇ）をメタノール
（５０ｍｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（５
０ｍｇ）を一度に加えた。これを１５分間攪拌してか
ら、溶媒を飛ばして容量を小さくし、水（５０ｍｌ）と
エーテル（５０ｍｌ）中に分配した。水相をエーテル
（１×５０ｍｌ）で再抽出して、合わせた抽出液を水
（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶
媒を飛ばし、そしてシリカゲル（８０ｇ）でクロマトグ
ラフィーにかけてジクロロメタン：酢酸エチル２：１で
溶離して粗生成物を得た。一部（３０ｍｇ）を１”Ultr
asphere（商標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメ
タノール：水９０：１０で５ｍｌ／分で溶離することに
より精製した。適切な画分をプールして表題の化合物を
得、ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１１９】実施例６４３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１ａモノサッカライド 前実施例からの粗生成物（３００ｍｇ）をイソプロパノ
ール中の濃硫酸の１％溶液（２０ｍｌ）中に溶かして一
晩放置した。その混合液を水（２５ｍｌ）で希釈して飽
和重炭酸カリウム水溶液（１５ｍｌ）で塩基性にした。
その混合液をエーテルで抽出した。水相をエーテルで再
抽出して、合わせた抽出液を水（２×１０ｍｌ）及び食
塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、ガ
ム状物になるまで溶媒を飛ばした。これをシリカゲルで
クロマトグラフィーにかけてエーテル：ヘキサン４：１
で溶離し、粗生成物を得た。これを１”Phenomenex Pri
mesphere（商標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメ
タノール：水８５：１５で１０ｍｌ／分で溶離すること
により精製した。適切な画分をプールして表題の化合物
を得、ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１２０】実施例６５３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ
１ａアグリコン 実施例６３からの粗ジサッカライド（１００ｍｇ）で加
水分解を行った。これをメタノール中の濃硫酸の１％溶
液（２０ｍｌ）中に溶かして一晩放置した。前実施例の
通りに処理して、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て表題のアグリコンを得、ＮＭＲ及びマススペクトルに
より特性決定した。
【０１２１】実施例６６２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメ
クチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン これは、調製例Ａの方法に従って５−ケトン体から調製
した。
【０１２２】実施例６７３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラ
ゾン 実施例６６からのヒドラゾン体（１.４ｇ）をアセトニ
トリル（２４０ｍｌ）中に溶かして４・モレキュラーシ
ーブ（５ｇ）と共に１０分間攪拌してから、０℃まで冷
却した。アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−ブロモス
クシンイミド（０.２６ｇ）を３０分間かけて滴下し
た。更にアセトニトリル（２ｍｌ）中のＮ−ブロモスク
シンイミド（５０ｍｇ）を１０分間かけて加えた。この
溶液を濾過し、５０ｍｌまで濃縮してから、酢酸エチル
（２００ｍｌ）で希釈し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
そして溶媒を飛ばして乾固した。その固体をシリカゲル
（１００ｇ）でクロマトグラフィーにかけてエーテル：
ヘキサンでその比率を１：１から３：２に上昇させなが
ら溶離した。生成物を含有する画分をプールして表題の
化合物を得、ＮＭＲ、マス及び赤外スペクトルにより特
性決定した。
【０１２３】実施例６８３−（４−シアノフェニル）−２２,２３−ジヒドロ−
２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ
−ジメチルヒドラゾン ３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラ
ゾン（実施例６７からのもの)（１５０ｍｇ）をトリ−
ｎ−ブチル−（４−シアノフェニル）−スタナン（０.
５ｍｌ）と共にジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中で８
０℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０)（１０ｍｇ）と共に２時間加熱した。次い
で、その反応液を濃縮乾固し、粗製オイルをシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけてエーテル：ヘキサン７：
３で溶離した。生成物を含有する画分をプールして溶媒
を留去した。その生成物をＮＭＲ及びマススペクトルに
より特性決定した。
【０１２４】実施例６９３−（４−シアノフェニル）−５−ケト−２２,２３−
ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１及
びそのモノサッカライド誘導体 前実施例からのヒドラゾン体（７０ｍｇ）を氷酢酸（８
ｍｌ）中に溶かして飽和酢酸第二銅水溶液（２５ｍｌ）
を加えた。その混合液を４０℃で２０時間攪拌した。そ
の反応液を実施例５２の通りに処理し、その生成物−表
題の化合物の混合物−を次工程に直接用いた。
【０１２５】実施例７０３−（４−シアノフェニル）−２２,２３−ジヒドロ−
２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１及びそのモノ
サッカライド誘導体 実施例６９からのケトン体の混合物をメタノール（１０
ｍｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍ
ｇ）で処理した。その混合液を室温で２０分間放置して
から、クエン酸水溶液で反応を止めた。実施例４６の通
りに処理して粗生成物を得、逆相ＨＰＬＣにかけてメタ
ノール：水８５：１５で溶離することにより精製した。
表題のモノサッカライドが最初に溶出し、表題のジサッ
カライドが続いて溶出した。それらをＮＭＲ及びマスス
ペクトルにより特性決定した。
【０１２６】実施例７１３−（２−ピリジル）−２２,２３−ジヒドロ−２５−
シクロヘキシルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメ
チルヒドラゾン 実施例６７からの３−ブロモ−ヒドラゾン体（３００ｍ
ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中に溶かして
２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（１.５ｍｌ）
及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０)（６０ｍｇ）を加えた。この混合液を窒素気流下
で１００℃で２.５時間攪拌してから、水中に注ぎ込ん
でエーテルで抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し
て乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去してオイル
を得た。これをシリカゲル（１００ｇ）でクロマトグラ
フィーにかけてエーテルで溶離した。Ｒf０.２の物質を
集め、ＮＭＲ及びマススペクトルにより表題の化合物で
あることが分かった。
【０１２７】実施例７２３−（２−ピリジル）−２２,２３−ジヒドロ−２５−
シクロヘキシルアベルメクチンＢ１・５−オキシム 実施例７１からのヒドラゾン体（７５ｍｇ）をメタノー
ル及びジオキサンの混合液（１：１，１６ｍｌ）中に溶
かした。水（４ｍｌ）中の塩化ヒドロキシルアンモニウ
ム（７５０ｍｇ）の溶液を加えた。３時間後、当初の黄
色が消えたのでその混合液を実施例２２の通りに処理し
た。シリカゲル（７０ｇ）でクロマトグラフィーにかけ
てエーテルで溶離し、表題のオキシムを得、ＮＭＲ及び
マススペクトルにより特性決定した。
【０１２８】実施例７３３−（２−ピリジル）−２２,２３−ジヒドロ−２５−
シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・
５−オキシム 前実施例からの生成物（３０ｍｇ）を実施例５３の硫酸
／イソプロパノール法を用いてモノサッカライドに加水
分解した。その粗生成物を１”Microsorb（商標）ODS
カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水８６：１
４で２０ｍｌ／分で溶離することにより精製した。生成
物は２１〜２５分で溶出し、ＮＭＲ及びマススペクトル
により特性決定した。
【０１２９】実施例７４３−メチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラ
ゾン 実施例６７からのブロモ−ヒドラゾン体（２５０ｍｇ）
をジメチルホルムアミド（１２.５ｍｌ）中に溶かして
テトラメチル錫（１ｍｌ）及びテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０)（２０ｍｇ）を加え
た。この混合液を窒素気流下で８５℃で１０時間攪拌し
てから、溶媒を減圧留去し、そして残渣をエーテルで抽
出した。有機相を水及び食塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして溶媒を留去してガム状物を得た。これ
は、ＮＭＲ及びマススペクトルにより表題の化合物であ
ることが分かった。
【０１３０】実施例７５３−メチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−オキシム 前実施例からの３−メチルヒドラゾン体（８０ｍｇ）を
実施例２２の方法により５−オキシム誘導体に転化し
た。それをシリカゲル（７０ｇ）でクロマトグラフィー
にかけてエーテル：ヘキサン２：１で溶離することによ
り精製し、ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定し
た。
【０１３１】実施例７６３−メチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−オキシ
ム 前実施例からの生成物（６０ｍｇ）を実施例５３の硫酸
／イソプロパノール法を用いてモノサッカライドに加水
分解した。その粗生成物を１”Microsorb（商標）ODS
カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水９６：４
で２０ｍｌ／分で溶離することにより精製した。生成物
は１１〜１４分で溶出し、ＮＭＲ及びマススペクトルに
より特性決定した。
【０１３２】実施例７７３−メチル−５−ケト−２２,２３−ジヒドロ−２５−
シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 実施例７４からの３−メチルヒドラゾン体（１５６ｍ
ｇ）を氷酢酸（２５ｍｌ）中に溶かして酢酸第二銅の飽
和水溶液（１０ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２
４時間攪拌してから、４５℃に４時間加熱し、次いで３
０℃で２４時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧留去し、
その溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして生
成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去して
粗ケトン体を得た。
【０１３３】実施例７８３−メチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（１５ｍｌ）中
に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を加
えた。その反応液を実施例４６の通りに処理した。粗生
成物をシリカゲル（５０ｇ）でクロマトグラフィーにか
けてエーテルで溶離することにより精製した。Ｒf０.１
５〜０.２５の物質を含有する画分を集め、１”Microso
rb（商標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノー
ル：水９０：１０で２０ｍｌ／分で溶離することにより
精製した。生成物は２２〜２５分で溶出し、ＮＭＲ及び
マススペクトルにより特性決定した。
【０１３４】実施例７９３−ブロモ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２
・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン ２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２・５−Ｎ,Ｎ
−ジメチルヒドラゾンを調製例Ａの方法により対応する
ケトン体から調製した。このヒドラゾン体（２ｇ）をア
セトニトリル（２５０ｍｌ）中に溶かして４・モレキュ
ラーシーブ（３ｇ）と共に１０分間攪拌した。次いで、
それを０℃まで冷却して、アセトニトリル（５０ｍｌ）
中のＮ−ブロモスクシンイミド（３７２ｍｇ）を３０分
間かけて加えた。その混合液を０℃で更に１時間攪拌し
た。次いで、それを実施例６７の通りに処理し、得られ
た粗ガム状物をシリカゲル（１００ｇ）でクロマトグラ
フィーにかけてエーテル：ヘキサン３：１で溶離した。
Ｒf０.３５の物質を含有する画分をプールして表題のブ
ロモ化合物を淡黄色固体として得、これをＮＭＲ及びマ
ススペクトルにより特性決定した。
【０１３５】実施例８０３−ブロモ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２
・５−オキシム 前実施例からの３−ブロモヒドラゾン体（３００ｍｇ）
を実施例２２の方法により５−オキシム誘導体に転化し
た。それをシリカゲル（１００ｇ）でクロマトグラフィ
ーにかけてエーテルで溶離することにより精製し、ＴＬ
ＣでＲf０.２５の物質を集めた。このオキシム体をＮＭ
Ｒ及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１３６】実施例８１３−ブロモ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２
モノサッカライド・５−オキシム及び対応するアグリコ
ン 前実施例からの生成物（１６０ｍｇ）を実施例５３の硫
酸／イソプロパノール法を用いてモノサッカライドに加
水分解した。粗生成物を２”Microsorb（商標）ODS カ
ラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水８５：１５
で４０ｍｌ／分で溶離することにより精製した。表題の
アグリコンは１８.５分で溶出し、モノサッカライドは
２６〜２９分で溶出した。両方をＮＭＲ及びマススペク
トルにより特性決定した。
【０１３７】実施例８２３−ブロモ−５−ケト−２５−シクロヘキシルアベルメ
クチンＢ２ 実施例７９からの３−ブロモヒドラゾン体（３００ｍ
ｇ）を氷酢酸（５０ｍｌ）中に溶かして酢酸第二銅の飽
和水溶液（２０ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で３
日間攪拌した。次いで、溶媒を減圧留去し、その溶液を
重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、そして生成物を酢酸
エチルで抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去して粗ケトン体
を得た。
【０１３８】実施例８３３−ブロモ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２ 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（２５ｍｌ）中
に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を加
えた。ＴＬＣで１０分後に反応が完結したことが分かっ
た。アセトン（２ｍｌ）を加えた後、その反応液を実施
例４６の通りに処理した。粗生成物を１”Microsorb
（商標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノー
ル：水８５：１５で１９ｍｌ／分で溶離することにより
精製した。生成物は２２〜３０分で溶出し、それをＮＭ
Ｒ及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１３９】実施例８４３−ブロモ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ２
モノサッカライド 前実施例からの生成物（１５０ｍｇ）を実施例５３の硫
酸／イソプロパノール法を用いてモノサッカライドに加
水分解した。その粗生成物を２”Microsorb（商標）ODS
カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水８５：
１５で３８ｍｌ／分で溶離することにより精製した。表
題の化合物は２５〜２８分で溶出し、それをＮＭＲ及び
マススペクトルにより特性決定した。
【０１４０】実施例８５３−エチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラ
ゾン 実施例６７からの３−ブロモ−ヒドラゾン体（３００ｍ
ｇ）をジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中に溶かして
テトラエチル錫（１.２５ｍｌ）及びテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０)（２５ｍｇ）を
加えた。この混合液を窒素気流下で１００℃で２時間攪
拌してから、溶媒を減圧留去し、そして残渣をエーテル
（５０ｍｇ）で抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄
して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去してガム
状物を得た。これをシリカゲル（５０ｇ）でクロマトグ
ラフィーにかけてエーテル：ヘキサン２：１で溶離し
た。生成物を含有する画分をプールして溶媒を留去し、
表題の化合物を淡黄色固体として得、これをＮＭＲ及び
マススペクトルにより特性決定した。
【０１４１】実施例８６３−エチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−オキシム 前実施例からの３−エチルヒドラゾン体（５０ｍｇ）を
実施例２２の方法により５−オキシム誘導体に転化し
た。粗生成物を１”Microsorb（商標）ODS カラムで逆
相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水９５：５で２０ｍｌ
／分で溶離することにより精製した。生成物は１８〜２
２分で溶出し、ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決
定した。
【０１４２】実施例８７３−エチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−オキシ
ム 前実施例からの生成物（５０ｍｇ）を実施例５３の硫酸
／イソプロパノール法を用いてモノサッカライドに加水
分解した。粗生成物を１”Microsorb（商標）ODS カラ
ムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水９０：１０で
１０分間、次いでメタノール：水９５：５で１８ｍｌ／
分で溶離することにより精製した。生成物は２８〜３２
分で溶出し、ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定
した。
【０１４３】実施例８８３−エチル−５−ケト−２２,２３−ジヒドロ−２５−
シクロヘキシルアベルメクチンＢ１ａ及びそのモノサッ
カライド 実施例８５からの３−エチルヒドラゾン体（１３０ｍ
ｇ）を氷酢酸（２０ｍｌ）中に溶かして酢酸第二銅の飽
和水溶液（１０ｍｌ）を加えた。この混合液を攪拌して
４０℃に２４時間加熱してから、室温で７２時間攪拌し
た。次いで、その混合液を４０℃に更に２４時間再加熱
した。次いで、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルと水
に分配し、そしてエーテル溶液を重炭酸ナトリウム水溶
液で中和した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去して粗ケトン体を
混合物として得た。
【０１４４】実施例８９３−エチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１及びそのモノサッカライド 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（１５ｍｌ）中
に溶かして過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。そ
の反応液を実施例４６の通りに処理した。粗生成物を
１”Microsorb（商標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣにか
けてメタノール：水９０：１０で２０ｍｌ／分で溶離す
ることにより精製した。モノサッカライドは２７〜２９
分で溶出し、ジサッカライドは４３〜４８分で溶出し
た。両方の物質をＮＭＲ及びマススペクトルにより特性
決定した。
【０１４５】実施例９０３−ブロモ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１
・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン ２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ
−ジメチルヒドラゾンを調製例Ａの方法により対応する
ケトン体から調製した。このヒドラゾン体（２９.９
ｇ）をアセトニトリル（１Ｌ）中に溶かして４・モレキ
ュラーシーブ（１０ｇ）と共に３０分間攪拌した。次い
で、それを０℃まで冷却して、アセトニトリル（１００
ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（５.９５ｇ）を
６０分間かけて加えた。溶液中で赤色が消えなくなった
時点で添加を止めた。次いで、それを実施例６７の通り
に処理し、得られた粗泡状物をシリカゲル（５００ｇ）
でクロマトグラフィーにかけてエーテル：ヘキサン１：
１で溶離した。生成物を含有する画分をプールして表題
のブロモ化合物を淡黄色固体として得、これをＮＭＲ及
びマススペクトルにより特性決定した。
【０１４６】実施例９１３−ブロモ−５−ケト−２５−シクロヘキシルアベルメ
クチンＢ１ 実施例９０からの３−ブロモヒドラゾン体（５００ｍ
ｇ）を氷酢酸（５０ｍｌ）中に溶かして酢酸第二銅の飽
和水溶液（２５ｍｌ）を加えた。この混合液を室温で２
４時間攪拌してから、４５℃に６時間加熱した。次い
で、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルと水に分配し、
そしてこのエーテル溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中
和した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして溶媒を留去して粗ケトン体を得た。
【０１４７】実施例９２３−ブロモ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１ 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（１５ｍｌ）中
に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加え
た。ＨＰＬＣで１０分後に反応が完結したことが分かっ
た。クエン酸水溶液を加えた後、その反応液を実施例４
６の通りに処理した。粗生成物を１”Microsorb（商
標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水
９０：１０で２０ｍｌ／分で溶離することにより精製し
た。生成物は１８〜２４分で溶出し、ＮＭＲ及びマスス
ペクトルにより特性決定した。
【０１４８】実施例９３３−ブロモ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１
モノサッカライド 前実施例からの生成物（１５０ｍｇ）を実施例５３の硫
酸／イソプロパノール法を用いてモノサッカライドに加
水分解した。粗生成物を２”Microsorb（商標）ODS カ
ラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水８８：１２
で４０ｍｌ／分で溶離することにより精製した。表題の
化合物は２４〜２７分で溶出し、ＮＭＲ及びマススペク
トルにより特性決定した。
【０１４９】実施例９４３−メチル−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１
・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン 実施例９０からのブロモ−ヒドラゾン体（５００ｍｇ）
をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中に溶かしてテト
ラメチル錫（２ｍｌ）及びテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０)（５０ｍｇ）を加えた。こ
の混合液を窒素気流下で８５℃で１時間攪拌し、反応液
を水中に注ぎ込んで、エーテルで抽出した。有機相を水
及び食塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶
媒を留去してガム状物を得た。この粗生成物をシリカゲ
ル（８０ｇ）でクロマトグラフィーにかけてエーテル：
ヘキサン２：１で溶離することにより精製した。Ｒf０.
５の物質を含有する画分を集め、ＮＭＲ及びマススペク
トルにより表題の化合物であることが分かった。
【０１５０】実施例９５３−メチル−５−ケト−２５−シクロヘキシルアベルメ
クチンＢ１及びそのモノサッカライド 前実施例からの３−メチル−ヒドラゾン体（３００ｍ
ｇ）を氷酢酸（３５ｍｌ）中に溶かして酢酸第二銅の飽
和水溶液（１７.５ｍｌ）を加えた。その混合液を室温
で２４時間攪拌してから、５０℃に１２時間加熱した。
次いで、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルと水に分配
し、そしてエーテル溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中
和した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして溶媒を留去して粗ケトン体を混合物と
して得た。
【０１５１】実施例９６３−メチル−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１
及びそのモノサッカライド 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（２０ｍｌ）中
に溶かして過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。そ
の反応液を実施例４６の通りに処理した。粗生成物を
２”Microsorb（商標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣにか
けてメタノール：水８７：１３でその比率を３０分後に
９０：１０に上昇させながら４３ｍｌ／分で溶離するこ
とにより精製した。モノサッカライドは２７分で溶出
し、ジサッカライドは４３分で溶出した。各化合物をＮ
ＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１５２】実施例９７３−ブロモ−２３−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシル
アベルメクチンＢ２・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン ２３−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシルアベルメクチ
ンＢ２・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾンを調製例Ａの
方法により対応するケトン体から調製した。このヒドラ
ゾン体（６ｇ）をアセトニトリル（５００ｍｌ）中に溶
かして４・モレキュラーシーブ（１０ｇ）と共に３０分
間攪拌した。次いで、それを０℃まで冷却して、アセト
ニトリル（２５０ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド
（１.２ｇ）を６０分間かけて加えた。次いで、その反
応液を実施例６７の通りに処理し、得られた粗橙色固体
をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけてエーテル：
ヘキサン３：２で溶離した。生成物を含有する画分をプ
ールして溶媒を留去し表題のブロモ化合物を淡黄色固体
として得、これをＮＭＲ及びマススペクトルにより特性
決定した。
【０１５３】実施例９８３−ブロモ−２３−Ｏ−メチル−５−ケト−２５−シク
ロヘキシルアベルメクチンＢ２及びそのモノサッカライ
ド 前実施例からの３−ブロモヒドラゾン体（５００ｍｇ）
を氷酢酸（２５ｍｌ）中に溶かして酢酸第二銅の飽和水
溶液（５ｍｌ）を加えた。その混合液を４０℃に２０時
間加熱した。次いで、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテ
ルと水に分配し、そしてエーテル溶液を重炭酸ナトリウ
ム水溶液で中和した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を留去して粗ケトン体を得
た。
【０１５４】実施例９９３−ブロモ−２３−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシル
アベルメクチンＢ２及びそのモノサッカライド 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（５０ｍｌ）中
に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加え
た。１０分後に反応が完結した。クエン酸水溶液を加え
た後、その反応液を実施例４６の通りに処理した。粗生
成物を逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水８８：１２
で溶離することにより精製した。モノサッカライドが最
初に溶出し、ジサッカライドが続いて溶出した。両方を
ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１５５】実施例１００３−メチル−２３−Ｏ−メチル−２５−シクロヘキシル
アベルメクチンＢ２・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン 実施例９７からのブロモ−ヒドラゾン体（３００ｍｇ）
をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中に溶かしてテト
ラメチル錫（２ｍｌ）及びテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０)（２０ｍｇ）を加えた。こ
の混合液を窒素気流下で８０℃で一晩攪拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣をエーテルで抽出した。有機相を水及
び食塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒
を留去して黄色固体を得た。これは、ＮＭＲ及びマスス
ペクトルにより表題の化合物であることが分かった。
【０１５６】実施例１０１３−メチル−５−ケト−２３−Ｏ−メチル−２２,２３
−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１
及びそのモノサッカライド 前実施例からの３−メチルヒドラゾン体（１００ｍｇ）
を氷酢酸（１０ｍｌ）中に溶かして酢酸第二銅の飽和水
溶液（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２４時間
攪拌してから、４０℃に２０時間加熱した。次いで、溶
媒を減圧留去し、残渣をエーテルと水に分配し、そして
エーテル溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有
機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
そして溶媒を留去して粗ケトン体を混合物として得た。
【０１５７】実施例１０２３−メチル−２３−Ｏ−メチル−２２,２３−ジヒドロ
−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１及びそのモ
ノサッカライド 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（２０ｍｌ）中
に溶かして過剰の水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）
を加えた。その反応液を実施例４６の通りに処理した。
粗生成物を逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水で８
５：１５で溶離することにより精製した。モノサッカラ
イドが最初に溶出し、ジサッカライドが続いて溶出し
た。各化合物をＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決
定した。
【０１５８】実施例１０３３−アリル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジアリルヒドラ
ゾン 実施例９７からのブロモ−ヒドラゾン体（３００ｍｇ）
をジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中に溶かしてアリ
ル−トリ−ｎ−ブチル錫（１.２５ｍｌ）及びテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０)（２５
ｍｇ）を加えた。この混合液を窒素気流下で１００℃で
４時間攪拌してから、溶媒を減圧留去し、そして残渣を
エーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水及び食塩
水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去
してオイルを得た。これをシリカゲル（５０ｇ）でクロ
マトグラフィーにかけてエーテル：ヘキサン２：１で溶
離した。生成物を含有する画分をプールして溶媒を留去
し、表題の化合物を淡黄色固体として得、これをＮＭＲ
及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１５９】実施例１０４３−アリル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−オキシム 前実施例からの３−アリルヒドラゾン体（８０ｍｇ）を
実施例２２の方法により５−オキシム誘導体に転化し
た。粗生成物を１”Microsorb（商標）ODS カラムで逆
相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水９５：５で２０ｍｌ
／分で溶離することにより精製した。生成物は１８〜２
０分で溶出し、ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決
定した。
【０１６０】実施例１０５３−アリル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−オキシ
ム 前実施例からの生成物（５０ｍｇ）を実施例５３の硫酸
／イソプロパノール法を用いてモノサッカライドに加水
分解した。この粗生成物を１”Microsorb（商標）ODS
カラムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水９０：１
０で１０分間、次いでメタノール：水９５：５で１８ｍ
ｌ／分で溶離することにより精製した。生成物は２７〜
３１分で溶出し、ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性
決定した。
【０１６１】実施例１０６３−アリル−５−ケト−２２,２３−ジヒドロ−２５−
シクロヘキシルアベルメクチンＢ１及びそのモノサッカ
ライド 実施例１０３からの３−アリルヒドラゾン体（１３０ｍ
ｇ）を氷酢酸（２０ｍｌ）中に溶かして酢酸第二銅の飽
和水溶液（１０ｍｌ）を加えた。その混合液を攪拌して
４０℃に２４時間加熱してから、室温で７２時間攪拌し
た。次いで、その混合液を４０℃に更に２４時間再加熱
した。次いで、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルと水
に分配し、エーテル溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中
和した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして溶媒を留去して粗ケトン体を混合物と
して得た。
【０１６２】実施例１０７３−アリル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１及びそのモノサッカライド 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（１５ｍｌ）中
に溶かして過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。そ
の反応液を実施例４６の通りに処理した。粗生成物を
１”Microsorb（商標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣにか
けてメタノール：水９０：１０で２０ｍｌ／分で溶離す
ることにより精製した。モノサッカライドは２５〜２８
分で溶出し、ジサッカライドは３８〜４３分で溶出し
た。両方の物質をＮＭＲ及びマススペクトルにより特性
決定した。
【０１６３】実施例１０８３−メトキシメチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シ
クロヘキシルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルヒドラゾン ３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラ
ゾン（実施例６７からのもの)（１５０ｍｇ）をトリ−
ｎ−ブチル−メトキシメチル−スタナン（１ｍｌ）と共
にジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中で８０℃で、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０)
（１０ｍｇ）と共に４時間加熱した。その反応液を黒色
オイルになるまで濃縮した。これをシリカゲルでクロマ
トグラフィーにかけてエーテル：ヘキサン１：１で溶離
した。生成物を更に逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：
水９５：５で溶離することにより精製した。生成物を含
有する画分をプールして溶媒を留去し、表題の化合物を
得た。この生成物をＮＭＲ及びマススペクトルにより特
性決定した。
【０１６４】実施例１０９３−メトキシメチル−５−ケト−２２,２３−ジヒドロ
−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１及びそのモ
ノサッカライド 前実施例からのヒドラゾン体（６０ｍｇ）を氷酢酸（７
ｍｌ）中に溶かして酢酸第二銅の飽和水溶液（１.４ｍ
ｌ）を加えた。その混合液を攪拌して４０℃に２０時間
加熱した。次いで、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテル
と水に分配し、エーテル溶液を重炭酸ナトリウム水溶液
で中和した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去して粗ケトン体を黄色
固体として得た。
【０１６５】実施例１１０３−メトキシメチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シ
クロヘキシルアベルメクチンＢ１及びそのモノサッカラ
イド 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（１０ｍｌ）中
に溶かして過剰の水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）
を加えた。その反応液を実施例４６の通りに処理した。
粗生成物を逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水８５：
１５で溶離することにより精製した。３−メトキシメチ
ルモノサッカライドが最初に溶出し、３−メトキシメチ
ルジサッカライドが続いて溶出した。これら２生成物を
ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１６６】実施例１１１３−エチニル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘ
キシルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒド
ラゾン これは、実施例６７からの３−ブロモ−ヒドラゾン体及
びトリ−ｎ−ブチル−エチニルスタナンから、実施例３
８の方法を用いて調製した。
【０１６７】実施例１１２３−（１−アセトキシビニル）−２２,２３−ジヒドロ
−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,
Ｎ−ジメチルヒドラゾン 前実施例からの３−エチニル−ヒドラゾン体（７０ｍ
ｇ）を氷酢酸（４ｍｌ）、水（２ｍｌ）、テトラヒドロ
フラン（２ｍｌ）及び酢酸ナトリウム（１ｇ）の混合液
中に溶かした。その混合液を室温で３時間攪拌した。反
応液を水（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、生成物を酢酸エ
チルで抽出することにより単離した。抽出液を水、次い
で食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒
を留去して黄色固体を得た。こうして得られた生成物を
ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定して、次工程
に直接用いた。
【０１６８】実施例１１３３−（１−アセトキシビニル）−２２,２３−ジヒドロ
−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１・５−オキ
シム 前実施例からのヒドラゾン体（８０ｍｇ）をメタノール
（１２ｍｌ）及びジオキサン（１２ｍｌ）の混合液中に
溶かして、水（６ｍｌ）中の塩化ヒドロキシルアンモニ
ウム（５００ｍｇ）の溶液で処理した。２０時間後、そ
の混合液を実施例２２の通りに処理した。粗生成物を
１”Dynamax（商標）ODS カラムで逆相ＨＰＬＣにかけ
てメタノール：水９０：１０で２０ｍｌ／分で溶離する
ことにより精製した。適切な画分をプールし溶媒を留去
して表題のオキシム体を得、ＮＭＲ及びマススペクトル
により特性決定した。
【０１６９】実施例１１４３−（１−エトキシビニル）−２２,２３−ジヒドロ−
２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ
−ジメチルヒドラゾン ３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラ
ゾン（実施例６７からのもの)（２００ｍｇ）をトリ−
ｎ−ブチル−（１−エトキシビニル）−スタナン（１ｍ
ｌ）と共にジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中で８０℃
で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０)（２０ｍｇ）と共に４時間加熱した。その反応液
を黒色オイルになるまで濃縮した。これをシリカゲルで
クロマトグラフィーにかけてエーテル：ヘキサン３：２
で溶離した。生成物を含有する画分をプールして溶媒を
留去し、表題のオレフィンを黄色固体として得た。この
生成物をＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定し
た。
【０１７０】実施例１１５３−アセチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘ
キシルアベルメクチンＢ１・５−オキシム 前実施例からのヒドラゾン体（８０ｍｇ）を実施例２２
の方法により５−オキシム誘導体に転化した。粗生成物
を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物をＮＭＲ及びマ
ススペクトルにより特性決定した。
【０１７１】実施例１１６３−アセチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘ
キシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−オキ
シム 前実施例からの生成物（１５０ｍｇ）を実施例５３の硫
酸／イソプロパノール法を用いてモノサッカライドに加
水分解した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにかけてメタノー
ル：水９５：５で溶離することにより精製した。表題の
化合物をＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定し
た。
【０１７２】実施例１１７３−（１−エトキシビニル）−５−ケト−２２,２３−
ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１ 実施例１１４からの３−エトキシビニルヒドラゾン体
（５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶
かして−４２℃まで冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸
（３０ｍｇ）を加え、その反応液を１時間かけて−５℃
まで温めた。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中で止
めて、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去して生成ケトン体を橙
色オイルとして得た。
【０１７３】実施例１１８３−（１−エトキシビニル）−２２,２３−ジヒドロ−
２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１ 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（１０ｍｌ）中
に溶かして過剰の水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）
を加えた。その反応液を実施例４６の通りに処理した。
粗生成物を１”Microsorb（商標）ODS カラムで逆相Ｈ
ＰＬＣにかけてメタノール：水：アセトニトリル１３：
１０：７７で２０ｍｌ／分で溶離することにより精製し
た。適切な画分をプールして溶媒を留去することにより
得られた生成物をＮＭＲ及びマススペクトルにより特性
決定した。
【０１７４】実施例１１９３−（１−エトキシビニル）−２２,２３−ジヒドロ−
２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカラ
イド・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン ３−ヨード−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−Ｎ,Ｎ
−ジメチルヒドラゾン（実施例１９からのもの)（２０
０ｍｇ）をトリ−ｎ−ブチル−（１−エトキシビニル）
−スタナン（１ｍｌ）と共にジメチルホルムアミド（１
０ｍｌ）中で８０℃で、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０)（２０ｍｇ）と共に４時間加
熱した。その反応液を黒色オイルになるまで濃縮した。
これをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけてエーテ
ル：ヘキサン３：２で溶離した。生成物を含有する画分
をプールして溶媒を留去し、表題のオレフィンを黄色固
体として得た。この生成物をＮＭＲ及びマススペクトル
により特性決定した。
【０１７５】実施例１２０３−（１−エトキシビニル）−５−ケト−２２,２３−
ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モ
ノサッカライド 実施例１１９からの３−エトキシビニルヒドラゾン体
（５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶
かして−４２℃まで冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸
（３０ｍｇ）を加え、その反応液を３時間で−１０℃ま
で温めた。反応をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽
和重炭酸ナトリウム水溶液中で止めて、酢酸エチルで抽
出し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして
溶媒を留去して生成ケトン体を黄色オイルとして得た。
【０１７６】実施例１２１３−アセチル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘ
キシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（１０ｍｌ）中
に溶かして過剰の水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）
を加えた。その反応液を実施例４６の通りに処理した。
粗生成物を１”Microsorb（商標）ODS カラムで逆相Ｈ
ＰＬＣにかけてメタノール：水：アセトニトリル１３：
１０：７７で２０ｍｌ／分で溶離することにより精製し
た。適切な画分をプールして溶媒を留去することにより
得られた生成物をＮＭＲ及びマススペクトルにより特性
決定した。
【０１７７】実施例１２２３−（１−メトキシカルボニルビニル）−２２,２３−
ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１・
５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン ３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラ
ゾン（実施例６７からのもの)（１５０ｍｇ）をトリ−
ｎ−ブチル−（１−メトキシカルボニルビニル）−スタ
ナン（１ｍｌ）と共にジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
中で８０℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０)（２０ｍｇ）と共に２時間加熱した。
その反応液を黒色オイルになるまで濃縮した。これをシ
リカゲルでクロマトグラフィーにかけてエーテル：ヘキ
サン７：３で溶離した。生成物を含有する画分をプール
して溶媒を留去し、表題のオレフィンを黄色固体として
得た。この生成物をＮＭＲ及びマススペクトルにより特
性決定した。
【０１７８】実施例１２３３−（１−メトキシカルボニルビニル）−５−ケト−２
２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメク
チンＢ１及びそのモノサッカライド 前実施例からの３−ビニルヒドラゾン体（７０ｍｇ）を
氷酢酸（７ｍｌ）中に溶かして酢酸第二銅の飽和水溶液
（１.４ｍｌ）を加えた。その混合液を攪拌して４０℃
に２０時間加熱した。次いで、溶媒を減圧留去し、残渣
をエーテルと水に分配し、エーテル溶液を重炭酸ナトリ
ウム水溶液で中和した。有機相を水及び食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去して粗ケ
トン体を黄色オイルとして得た。
【０１７９】実施例１２４３−（１−メトキシカルボニルビニル）−２２,２３−
ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１及
びそのモノサッカライド、及び３−（１−メトキシカル
ボニルエチル）−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロ
ヘキシルアベルメクチンＢ１及びそのモノサッカライド 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（１０ｍｌ）中
に溶かして過剰の水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）
を加えた。その反応液を実施例４６の通りに処理した。
粗生成物を１”Microsorb（商標）ODS カラムで逆相Ｈ
ＰＬＣにかけてメタノール：水８５：１５で溶離するこ
とにより精製した。３−（１−メトキシカルボニルビニ
ル）モノサッカライドが最初に溶出し、次いで３−（１
−メトキシカルボニルエチル）モノサッカライドが溶出
し、続いて３−（１−メトキシカルボニルビニル）ジサ
ッカライドが溶出し、そして３−（１−メトキシカルボ
ニルエチル）ジサッカライドが溶出した。全４生成物を
ＮＭＲ及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１８０】実施例１２５３−（２−メトキシカルボニルビニル）−２２,２３−
ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１・
５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン ３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラ
ゾン（実施例６７からのもの)（１５０ｍｇ）をトリ−
ｎ−ブチル−（１−メトキシカルボニルビニル）−スタ
ナン（１.５ｍｌ）と共にジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）中で８０℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０)（２０ｍｇ）と共に２時間加熱し
た。その反応液を黒色オイルになるまで濃縮した。これ
をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけてエーテル：
ヘキサン７：３で溶離した。生成物を含有する画分をプ
ールして溶媒を留去し、表題のオレフィンを黄色固体と
して得た。この生成物をＮＭＲ及びマススペクトルによ
り特性決定した。
【０１８１】実施例１２６３−（２−メトキシカルボニルビニル）−５−ケト−２
２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメク
チンＢ１及びそのモノサッカライド 実施例１２５からの３−ビニルヒドラゾン体（７０ｍ
ｇ）を氷酢酸（７ｍｌ）中に溶かして酢酸第二銅の飽和
水溶液（１.４ｍｌ）を加えた。その混合液を攪拌して
４０℃に２０時間加熱した。次いで、溶媒を減圧留去
し、残渣をエーテルと水に分配し、エーテル溶液を重炭
酸ナトリウム水溶液で中和した。有機相を水及び食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去し
て粗ケトン体を黄色オイルとして得た。
【０１８２】実施例１２７３−（２−メトキシカルボニルビニル）−２２,２３−
ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モ
ノサッカライド 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（１０ｍｌ）中
に溶かして過剰の水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）
を加えた。その反応液を実施例４６の通りに処理した。
加水分解を完結させるために、実施例５３の硫酸／イソ
プロパノール法を用いた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにか
けてメタノール：水８５：１５で溶離することにより精
製した。生成物をＮＭＲ及びマススペクトルにより特性
決定した。
【０１８３】実施例１２８３−〔１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチ
ル）ビニル〕−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘ
キシルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒド
ラゾン ３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラ
ゾン（実施例６７からのもの)（１５０ｍｇ）をトリ−
ｎ−ブチル−〔１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキ
シメチル）ビニル〕−スタナン（１ｍｌ）と共にジメチ
ルホルムアミド（５ｍｌ）中で８０℃で、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０)（２０ｍ
ｇ）と共に２時間加熱した。その反応液を黒色オイルに
なるまで濃縮した。これをシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかけてエーテル：ヘキサン７：３で溶離した。生
成物を含有する画分をプールして溶媒を留去し、表題の
オレフィンを黄色固体として得た。この生成物をＮＭＲ
及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１８４】実施例１２９３−〔１−（ヒドロキシメチル）オキシラニル〕−５−
ケト−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルア
ベルメクチンＢ１ 前実施例からの３−ビニルヒドラゾン体（７０ｍｇ）を
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶かして−４２℃
まで冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（４０ｍｇ）を加
え、その反応液を１.５時間かけて−１０℃まで温め
た。反応をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重炭
酸ナトリウム水溶液中で止めて、酢酸エチルで抽出し、
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を
留去して生成ケトン体を黄色オイルとして得た。
【０１８５】実施例１３０３−〔１−（ヒドロキシメチル）オキシラニル〕−２
２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメク
チンＢ１ 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（１０ｍｌ）中
に溶かして過剰の水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）
を加えた。その反応液を実施例４６の通りに処理した。
粗生成物を逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水９０：
１０で溶離することにより精製した。生成物をＮＭＲ及
びマススペクトルにより特性決定した。
【０１８６】実施例１３１３−（１−シアノビニル）−２２,２３−ジヒドロ−２
５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−
ジメチルヒドラゾン ３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラ
ゾン（実施例６７からのもの)（２００ｍｇ）をトリ−
ｎ−ブチル−（１−シアノビニル）−スタナン（１ｍ
ｌ）と共にジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中で８０
℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０)（２０ｍｇ）と共に４時間加熱した。その反応
液を黒色オイルになるまで濃縮した。これをシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけてエーテル：ヘキサン７：
３で溶離した。生成物を含有する画分をプールして溶媒
を留去し、表題のオレフィンを得た。この生成物をＮＭ
Ｒ及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１８７】実施例１３２３−（１−シアノビニル）−５−ケト−２２,２３−ジ
ヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１及び
そのモノサッカライド 前実施例からの３−ビニルヒドラゾン体（７０ｍｇ）を
氷酢酸（８ｍｌ）中に溶かして酢酸第二銅の飽和水溶液
（２ｍｌ）を加えた。その混合液を室温で２４時間攪拌
してから、４０℃に１２時間加熱し、次いで室温で４８
時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧留去し、残渣をエー
テルと水に分配し、エーテル溶液を重炭酸ナトリウム水
溶液で中和した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去して粗ケトン体を
黄色固体として得た。
【０１８８】実施例１３３３−（１−シアノビニル）−２２,２３−ジヒドロ−２
５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１及びそのモノサ
ッカライド 前実施例からの粗ケトン体をメタノール（１０ｍｌ）中
に溶かして過剰の水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）
を加えた。その反応液を実施例４６の通りに処理した。
粗生成物を１”Microsorb（商標）カラムで逆相ＨＰＬ
Ｃにかけてメタノール：水８５：１５で溶離することに
より精製した。３−（１−シアノビニル）モノサッカラ
イドが最初に溶出し、次いで３−（１−シアノビニル）
ジサッカライドが溶出した。これら生成物をＮＭＲ及び
マススペクトルにより特性決定した。
【０１８９】実施例１３４３−フェニル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘ
キシルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒド
ラゾン ３−ブロモ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラ
ゾン（実施例６７からのもの)（３００ｍｇ）をトリ−
ｎ−ブチル−フェニル−スタナン（０.５ｍｌ）と共に
ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中で１００℃で、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０)
（６０ｍｇ）と共に３時間加熱した。その反応液を水中
に注ぎ込んで、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、
抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を
留去してガム状物を得た。これをシリカゲル（９０ｇ）
でクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン：エーテ
ル３：１で溶離した。生成物を含有する画分をプールし
て溶媒を留去した。生成物をＮＭＲ及びマススペクトル
により特性決定した。
【０１９０】実施例１３５３−フェニル−５−ケト−２２,２３−ジヒドロ−２５
−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１及びそのモノサッ
カライド誘導体 前実施例からのヒドラゾン体（６０ｍｇ）を氷酢酸（５
ｍｌ）中に溶かして飽和酢酸第二銅水溶液（２ｍｌ）を
加えた。その混合液を室温で一晩攪拌してから４０℃で
２４時間攪拌した。その反応液を実施例５３の通りに処
理して、生成物−表題の化合物の混合物−を次工程に直
接用いた。
【０１９１】実施例１３６３−フェニル−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘ
キシルアベルメクチンＢ１及びそのモノサッカライド誘
導体 実施例１３７からのケトン体の混合物をメタノール（５
ｍｌ）中に溶かして水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍ
ｇ）で処理した。その混合液を室温で２０分間放置し
た。実施例４６の通りに処理して粗生成物を得、これを
シリカゲル（１０ｇ）でクロマトグラフィーにかけてジ
クロロメタン：エーテル２：１で溶離した。アベルメク
チンを含有する画分を更に１”Microsorb（商標）カラ
ムで逆相ＨＰＬＣにかけてメタノール：水９０：１０で
２０ｍｌ／分で溶離することにより精製した。表題のモ
ノサッカライドが最初に２３.１分で溶出し、表題のジ
サッカライドが続いて３７分で溶出した。それらをＮＭ
Ｒ及びマススペクトルにより特性決定した。
【０１９２】実施例１３７３−クロロ−２２,２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキ
シルアベルメクチンＢ１モノサッカライド・５−Ｎ,Ｎ
−ジメチルヒドラゾン 調製例Ａの方法により作った２２,２３−ジヒドロ−２
５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライ
ド・５−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン（２.８６ｇ）をア
セトニトリル（７０ｍｌ）中に溶かして−１５０℃と−
１０℃の間に保った。この溶液に攪拌しながらアセトニ
トリル（１０ｍｌ）中のＮ−クロロベンゾトリアゾール
（６００ｍｇ）の溶液を２０分間かけて滴下した。その
混合液を−１０℃に１時間保ってからエーテル（１５０
ｍｌ）で希釈し、２％ｗ／ｖ重亜硫酸ナトリウム溶液
（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）
で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を留去
すると泡状物が得られ、これをシリカゲル（１２５ｇ）
でクロマトグラフィーにかけてエーテル：ヘキサン１：
２で溶離した。適切な画分を集めてプールし、溶媒を留
去して表題の生成物（１.４ｇ）を得た。
【０１９３】実施例１３８３−クロロ−５−ケト−２２,２３−ジヒドロ−２５−
シクロヘキシルアベルメクチンＢ１モノサッカライド 前実施例の方法により作った３−クロロ−ヒドラゾン体
（２.７５ｇ）を氷酢酸（１５０ｍｌ）中に溶かして、
これに酢酸第二銅の飽和水溶液（６０ｍｌ）を加えた。
その混合液を４０℃の温度に２４時間維持してから、ロ
ータリーエバポレーターにより溶媒を留去した。残渣を
水（１５０ｍｌ）中に懸濁させてエーテルで２回（２×
１５０ｍｌ）抽出した。合わせたエーテル抽出液を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で２回（２×１００ｍｌ）洗浄
して食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、そして溶媒を留去して泡状物を得た。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式 (Ｉ）の化合物： 【化１】 〔式中、破線は独立に場合による結合を表し、Ｒ1及び
    Ｒ2はＣ22−Ｃ23二重結合が存在する場合には存在せ
    ず、 ＡはＯＨ；ハロ；Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ；Ｃ1〜Ｃ9アルカ
    ノイルオキシ；又はオキソであるか；又は、場合により
    Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
    ル、トリアルキルシリル、アラルキル、又はＣ1〜Ｃ9ア
    ルカノイル基により置換されたオキシミノであるか；又
    は、場合により少なくとも１のＣ1〜Ｃ8アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、アリール、トリアルキルシリル、
    アラルキル、Ｃ2〜Ｃ9アルコキシカルボニル、カルバモ
    イル、チオカルバモイル、アロイル、又はＣ1〜Ｃ9アル
    カノイル基により置換されたヒドラゾノであり；Ｂはハ
    ロ；Ｃ1〜Ｃ8アルキル；Ｃ2〜Ｃ8アルケニル；Ｃ2〜Ｃ8
    アルキニル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ1〜Ｃ8アル
    カノイル；Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ；Ｃ1〜Ｃ9アルカノイル
    オキシ；Ｃ2〜Ｃ9アルコキシカルボニル；カルボキシ；
    アリールカルボニル；ヘテロアリール−カルボニル；メ
    ルカプト；アルキルチオ；アルケニルチオ；アリールチ
    オ；アルカノイルチオ；ヘテロアリールチオ；ニトロ；
    トリフルオロメチルの如きハロアルキル；ヒドロキシア
    ルキル；アルコキシアルキル；メルカプトアルキル；又
    はアルキルチオ−アルキルであるか；又は、場合により
    Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アル
    キニル、Ｃ1〜Ｃ8アルカノイル、アリール、ヘテロアリ
    ール、Ｃ2〜Ｃ9アルコキシカルボニル、カルボキシ、ア
    リールカルボニルにより、又はヘテロアリールカルボニ
    ルによりＮ−モノ又はジ置換されたアミノアルキルであ
    るか；又はＢはハイドロセレノ；アルキルセレノ；アリ
    ールセレノ；ヘテロアリールセレノ；又はアジドである
    か；又は、Ｂは、場合によりシアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキ
    シ、Ｃ1〜Ｃ8ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ9アルコキシ
    カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ9アルカノイ
    ル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、
    ハロ、ハロアルキル及びトリアルキルシリルオキシアル
    キルから選ばれる少なくとも１の置換基により置換され
    た８までの炭素原子を有する環状エーテル基であり；Ｒ
    1はＨ；ＯＨ；ハロ；オキソ；Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ；Ｃ1
    〜Ｃ9アルカノイルオキシ；＝ＣＨ2；又は場合によりＣ
    1〜Ｃ8アルキル、アルケニル、アルキニル、トリアルキ
    ルシリル、アリール又はアラルキルによりＯ−置換され
    たオキシミノであり；Ｒ2はＨ；ＯＨ；ハロ；又はオキ
    ソであるか；又は、場合によりハロ、Ｃ1〜Ｃ 4アルコキ
    シ、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ5アルコキシカルボ
    ニル、カルボキシ、メルカプト又はアリールにより置換
    されたＣ1〜Ｃ8アルコキシであるか；又はＲ2はＣ3〜Ｃ
    8アルケニルオキシ；Ｃ2〜Ｃ9アルキルカルボニルオキ
    シ；Ｃ3〜Ｃ9アルケニルカルボニルオキシ；又はアリー
    ルカルボニルであるか；又は、場合によりＣ1〜Ｃ9アル
    キルにより置換されたカルバモイル；又は、場合により
    Ｃ 1〜Ｃ8アルキル、アルケニル、アルキニル、トリアル
    キルシリル、アリール又はアラルキルによりＯ−置換さ
    れたオキシミノであるか；又は、場合によりシアノ又は
    Ｃ1〜Ｃ9アルキルにより置換されたメチレンであり；Ｒ
    3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ4は、(a）α−分
    岐Ｃ3〜Ｃ8アルキル；アルケニル（２−ブテニル、２−
    ペンテニル、及び４−メチル−２−ペンテニルが含まれ
    る）；アルコキシ−アルキル；又はアルキルチオアルキ
    ル基；α−分岐Ｃ4〜Ｃ8アルキニル基；アルキル基がα
    −分岐Ｃ2〜Ｃ5アルキル基である（Ｃ4〜Ｃ8)シクロア
    ルキルアルキル基；いずれもが場合によりメチレン又は
    １又は２以上のＣ1〜Ｃ4アルキル基又はハロ原子により
    置換されていてもよい、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又はＣ
    5〜Ｃ8シクロアルケニル基；又は、飽和であっても完全
    に又は部分的に不飽和であってもよく、そして場合によ
    り１又は２以上のＣ1〜Ｃ4アルキル基又はハロ原子によ
    り置換されていてもよい、３〜６員酸素又は硫黄含有複
    素環；又は(b) 式−ＣＨ2Ｒ8〔式中、Ｒ8はＨ；Ｃ1〜Ｃ
    8アルキル；Ｃ2〜Ｃ8アルケニル；Ｃ2〜Ｃ8アルキニ
    ル；アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニル
    基のいずれもが１又は２以上のハロ原子により置換され
    ていてもよい、前記各アルキル又はアルコキシ基中に１
    〜６の炭素原子を含有するアルコキシアルキル又はアル
    キルチオアルキル；又は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又は
    Ｃ5〜Ｃ8シクロアルケニル基であって、それらのいずれ
    もが場合によりメチレン又は１又は２以上のＣ 1〜Ｃ4ア
    ルキル基又はハロ原子により置換されていてもよいも
    の；又は、飽和であっても部分的に不飽和であってもよ
    く、そして場合により１又は２以上のＣ1〜Ｃ4アルキル
    基又はハロ原子により置換されていてもよい、３〜６員
    酸素又は硫黄含有複素環である〕の基；又は式ＳＲ
    9〔式中、Ｒ9はＣ1〜Ｃ8アルキル；Ｃ2〜Ｃ8アルケニ
    ル；Ｃ3〜Ｃ8アルキニル；Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル；Ｃ
    5〜Ｃ8シクロアルケニル；フェニル；又は置換フェニル
    であって該置換基がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
    キシ又はハロであるもの；又は、飽和であっても完全に
    又は部分的に不飽和であってもよく、そして場合により
    １又は２以上のＣ1〜Ｃ4アルキル基又はハロ原子により
    置換されていてもよい、３〜６員酸素又は硫黄含有複素
    環である〕の基；又は(c)Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であっ
    て、１のオキソ又は１又は２以上のヒドロキシ基により
    置換されているか又は隣接する２つの炭素原子上で単一
    の酸素原子により置換されてオキシラン環を形成するも
    のであってもよく；又は、Ｒ4が（Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ
    カルボニル基により置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル基であ
    って、Ｒ 4上の前記置換基がＲ4の末端炭素原子と末端炭
    素原子に隣接する炭素原子のいずれか又は両方に結合し
    ているもの；又は(d) ＝ＣＨ2又は式： 【化２】 〔式中、Ｒ10及びＲ11は両方ともＨであるか；Ｒ10がＨ
    でありＲ11がＣ1〜Ｃ3アルキルであるか；又はＲ10及び
    Ｒ11のうち一方がＨであり他方がフェニル；ヘテロアリ
    ール；Ｃ2〜Ｃ6アルコキシカルボニル又は置換フェニル
    又はヘテロアリールであるか（前記置換基がフッ素、塩
    素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4
    アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、シア
    ノ、アミノスルホニル、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ2〜
    Ｃ6アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、アミノ又はモノ若しくはジ
    （Ｃ 1〜Ｃ4)アルキルアミノである）；そしてＸは直接
    結合であるか、又は２〜６の炭素原子を有する直鎖であ
    っても分枝鎖であってもよいアルキレン基である〕の
    基；又は(e) 場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルチオ基、ハロ原子、トリフルオロメチル、及びシ
    アノから選ばれる少なくとも１の置換基で置換されてい
    てもよいフェニルであるか；又はＲ4は式（II）： 【化３】 〔式中、ＺはＯ、Ｓ又は−ＣＨ2−であり、そしてａ、
    ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立して０、１又は２であって
    ａ、ｂ、ｃ及びｄの合計は５を越えない〕の基であって
    もよく、 Ｒ5はメチル；ヒドロキシメチル；（Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
    シ）メチル；（Ｃ2〜Ｃ 5アルカノイル）オキシメチル；
    （Ｃ2〜Ｃ5アルケノイル）オキシメチル；アロイルオキ
    シメチル；アラルカノイルオキシメチル；ホルミル；場
    合により置換されたオキシミノ；ハロメチル；アジドメ
    チル；又はシアノメチルであり；Ｒ6は水素、ヒドロキ
    シ；Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ又はアルケノキシ；Ｃ1〜Ｃ9ア
    ルカノイルオキシ；又はアルケノイルオキシ；アロイル
    オキシ；オキシメチレンオキシ−（Ｃ1〜Ｃ5)アルキル
    オキシ−（Ｃ1〜Ｃ5)アルキル；Ｃ2〜Ｃ9アルコキシア
    ルコキシ；ハロゲン；オキソ；又は場合により置換され
    たオキシミノ；ヒドラゾノ；カルバジド；又はセミカル
    バジド；Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルセミカルバジド；Ｎ,
    Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルセミカルバジド；Ｃ1〜Ｃ5
    アルカノイルヒドラジド；ベンゾイルヒドラジド；又は
    （Ｃ1〜Ｃ4)アルキルベンゾイルヒドラジドであるか；
    又は、 Ｒ6は 【化４】 又は、 【化５】 〔式中、Ｒ7は単結合によってＣ−４”又はＣ−４’に
    結合していて、ヒドロキシ；Ｃ1〜Ｃ9アルカノイルオキ
    シ；もしくはアルケノイルオキシ；アロイルオキシ；Ｃ
    1〜Ｃ8アルコキシ；アミノ；Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル
    アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ9）アルキルアミノ；Ｎ−
    （Ｃ1−Ｃ5）アルカノイルアミノ；又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ
    1〜Ｃ9）アルカノイルアミノであるか；又はＲ7は二重
    結合によってＣ−４”又はＣ−４’に結合していて、オ
    キソ；場合により置換されたオキシミノ；セミカルバジ
    ド；Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルセミカルバジド；Ｎ，Ｎ
    −ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルセミカルバジド；ベンゾイル
    ヒドラジド；又は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルベンゾイルヒド
    ラジドである〕の基である〕、及び薬学的に許容できる
    キャリヤ又は賦形剤を含む医薬又は獣医薬用の駆虫剤組
    成物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物において、 Ｃ22−Ｃ23二重結合が存在するか又は存在せず；Ｒ2が
    Ｈ；ＯＨ；Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4)アルキル；Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ5)
    アルカノイル；又はオキソであるか；又は、場合により
    Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はアリール（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルに
    より置換されたオキシミノであり；Ｒ4が直鎖状又は分
    枝状のアルキル；アルケニル；シクロアルキル；又はシ
    クロアルケニル（メチル、エチル、２−プロピル、２−
    ブチル、２−ブテン−２−イル、２−ペンテン−２−イ
    ル、４−メチル−２−ペンテン−２−イル及びシクロヘ
    キシルが含まれる）であり；Ｒ1がＨ；ＯＨ；オキソ；
    又はオキシミノであり；そしてＲ6がＨであるか又は
    式： 【化６】 又は 【化７】 〔式中、Ｒ7はＯＨ；（Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ；（Ｃ2〜
    Ｃ5)アルカノイルオキシ；アミノ；Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4)ア
    ルキルアミノ；Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ5)アルカノイルアミノ；
    又はオキソであるか；又は、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキ
    ル基により置換されたオキシミノである〕の基である、
    請求項１に記載の医薬又は獣医薬用の駆虫剤組成物。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物において、Ｂがハロ；
    アルキル；アルコキシアルキル；アシルオキシアルケニ
    ル；又はアシルである、請求項１又は２に記載の医薬又
    は獣医薬用の駆虫剤組成物。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1がＨで
    あり、Ｒ2がＨ、ＯＨ又はメトキシであってＣ22−Ｃ23
    二重結合が存在しないか、又はＣ22−Ｃ23二重結合が存
    在していてＲ3及びＲ5がメチルである、請求項１に記載
    の医薬又は獣医薬用の駆虫剤組成物。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物において、ＡがＯＨ又
    はオキシミノである、請求項４に記載の医薬又は獣医薬
    用の駆虫剤組成物。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ6がＨ、
    フルオロ、オレアンドロシル−又はオレアンドロシル−
    オレアンドロキシルオキシ又はメトキシメトキシであ
    る、請求項５に記載の医薬又は獣医薬用の駆虫剤組成
    物。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）の化合物において、ＢがＣｌ、
    Ｂｒ又はＩである、請求項６に記載の医薬又は獣医薬用
    の駆虫剤組成物。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）の化合物において、ＢがＣｌ又
    はＢｒであり、Ｒ4が分枝状アルキル、アルケニル、シ
    クロアルキル又はシクロアルケニル (２−プロピル、２
    −ブチル、２−ブテニル、２−ペンテニル、４−メチル
    −２−ペンテン−２−イル及びシクロヘキシルが含まれ
    る）である、請求項７に記載の医薬又は獣医薬用の駆虫
    剤組成物。
  9. 【請求項９】 ノミ感染症の治療又は予防のための請求
    項１〜８のいずれか一項に記載の駆虫剤組成物。
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