JPH11269117A - フェノ―ルエ―テル誘導体 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】選択的な尿道筋収縮抑制作用を有し、血圧に対
する影響の少ない排尿困難治療剤として有用な新規なイ
ンドリン誘導体およびその薬理学的に許容される塩の新
規製造中間体を提供する。 【構成】 【化１】 （Ｒは水素原子、２−ヒドロキシエチル基、２−ブロモ
エチル基、２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）エチル基または２−メタンスルホニルオキシエチル
基）のフェノールエーテル誘導体又はその塩。 【化２】 （Ｒ１は脂肪族アシル基，アルキル基，芳香族アシル
基、フロイル基又はピリジルカルボニル基、Ｒ２はシア
ノ基又はカルバモイル基）のインドリン誘導体又はその
薬理学的に許容される塩の製造中間体として有用であ
る。
する影響の少ない排尿困難治療剤として有用な新規なイ
ンドリン誘導体およびその薬理学的に許容される塩の新
規製造中間体を提供する。 【構成】 【化１】 （Ｒは水素原子、２−ヒドロキシエチル基、２−ブロモ
エチル基、２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）エチル基または２−メタンスルホニルオキシエチル
基）のフェノールエーテル誘導体又はその塩。 【化２】 （Ｒ１は脂肪族アシル基，アルキル基，芳香族アシル
基、フロイル基又はピリジルカルボニル基、Ｒ２はシア
ノ基又はカルバモイル基）のインドリン誘導体又はその
薬理学的に許容される塩の製造中間体として有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品の製造中間体とし
て有用なフェノールエーテル誘導体またはその塩に関す
るものである。
て有用なフェノールエーテル誘導体またはその塩に関す
るものである。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は、一般式
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中のＲは水素原子、２−ヒドロキシエ
チル基、２−ブロモエチル基、２−（４−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ）エチル基または２−メタンスルホ
ニルオキシエチル基である）で表される、選択的な尿道
平滑筋収縮抑制作用を有し、強い血圧低下作用または起
立性低血圧を惹起することなく尿道内圧を低下させ、排
尿困難治療剤として有用な、一般式
チル基、２−ブロモエチル基、２−（４−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ）エチル基または２−メタンスルホ
ニルオキシエチル基である）で表される、選択的な尿道
平滑筋収縮抑制作用を有し、強い血圧低下作用または起
立性低血圧を惹起することなく尿道内圧を低下させ、排
尿困難治療剤として有用な、一般式
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中のＲ１は置換基として１個ないしそ
れ以上のハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，カ
ルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロアル
キル基またはアリール基を有していてもよく不飽和結合
を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキ
ル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低
級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボ
ニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カ
ルバモイル基，モノまたはジアルキル置換カルバモイル
基またはシアノ基を有する低級アルキル基、置換基とし
て１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよ
い芳香族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニ
ル基であり、Ｒ２はシアノ基またはカルバモイル基であ
る）で表されるインドリン誘導体およびそれらの薬理学
的に許容される塩の製造中間体に関するものである。
れ以上のハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，カ
ルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロアル
キル基またはアリール基を有していてもよく不飽和結合
を有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキ
ル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低
級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボ
ニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カ
ルバモイル基，モノまたはジアルキル置換カルバモイル
基またはシアノ基を有する低級アルキル基、置換基とし
て１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよ
い芳香族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニ
ル基であり、Ｒ２はシアノ基またはカルバモイル基であ
る）で表されるインドリン誘導体およびそれらの薬理学
的に許容される塩の製造中間体に関するものである。
【０００７】
【従来の技術】尿道内圧低下作用を有する排尿困難治療
剤として塩酸プラゾシン（塩酸１−（４−アミノ−６，
７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フロ
イル）ピペラジン）が市販されているが、塩酸プラゾシ
ンは同時に血圧低下作用も有するため、例えば、起立性
低血圧を惹起するという副作用が報告されており、患
者、特に老人には慎重な服用が要求される等の使用上の
問題点が指摘されている。それ故、尿道内圧低下作用を
主薬効とする排尿困難治療剤の有する副作用である血圧
低下作用を軽減するため、選択的に尿道平滑筋の収縮を
抑制し、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起す
ることのない新しいタイプの排尿困難治療剤の開発が強
く嘱望されていた。
剤として塩酸プラゾシン（塩酸１−（４−アミノ−６，
７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フロ
イル）ピペラジン）が市販されているが、塩酸プラゾシ
ンは同時に血圧低下作用も有するため、例えば、起立性
低血圧を惹起するという副作用が報告されており、患
者、特に老人には慎重な服用が要求される等の使用上の
問題点が指摘されている。それ故、尿道内圧低下作用を
主薬効とする排尿困難治療剤の有する副作用である血圧
低下作用を軽減するため、選択的に尿道平滑筋の収縮を
抑制し、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起す
ることのない新しいタイプの排尿困難治療剤の開発が強
く嘱望されていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】前記一般式（ＩＩ）で
表されるインドリン誘導体は、選択的な尿道平滑筋収縮
抑制作用を有することが全く報告されていない、文献未
記載の新規な化合物であり、血圧に対して影響が少な
く、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起するこ
とのない排尿困難治療剤として有用である。本発明の目
的は、前記一般式（ＩＩ）で表される新規なインドリン
誘導体の製造に有用な製造中間体を提供することであ
る。
表されるインドリン誘導体は、選択的な尿道平滑筋収縮
抑制作用を有することが全く報告されていない、文献未
記載の新規な化合物であり、血圧に対して影響が少な
く、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起するこ
とのない排尿困難治療剤として有用である。本発明の目
的は、前記一般式（ＩＩ）で表される新規なインドリン
誘導体の製造に有用な製造中間体を提供することであ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは選択的な尿
道平滑筋収縮抑制作用を有し排尿困難治療剤として有用
な化合物を見い出すべく鋭意研究した結果、前記一般式
（ＩＩ）で表されるある種のインドリン誘導体が、強力
な尿道内圧低下作用を発揮し、かつ血圧低下作用が緩和
であるという知見に基づき、前記一般式（Ｉ）で表され
るフェノールエーテル誘導体がその製造中間体として有
用であることを見出し、本発明を成すに至った。
道平滑筋収縮抑制作用を有し排尿困難治療剤として有用
な化合物を見い出すべく鋭意研究した結果、前記一般式
（ＩＩ）で表されるある種のインドリン誘導体が、強力
な尿道内圧低下作用を発揮し、かつ血圧低下作用が緩和
であるという知見に基づき、前記一般式（Ｉ）で表され
るフェノールエーテル誘導体がその製造中間体として有
用であることを見出し、本発明を成すに至った。
【００１０】尚、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物
において、低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖状およ
び分枝状のアルキルを、ヒドロキシアルキルとは水酸基
を有し、但し、該水酸基はα位以外の位置に存する、炭
素数２〜６の直鎖状および分枝状のアルキルを、低級ア
ルコキシとは炭素数１〜６の直鎖状および分枝状のアル
コキシを、シクロアルキルとは５〜７員環の環状アルキ
ルをそれぞれいう。また、アリールとはフェニル、ナフ
チル等の芳香族炭化水素を、芳香族アシルとは上述と同
じ意味を有するアリールを有するカルボン酸のアシル
を、不飽和結合を有することもある脂肪族アシルとは炭
素数２〜７からなる直鎖状および分枝状のアルキルカル
ボン酸または炭素数３〜７からなる直鎖状および分枝状
のアルケニルカルボン酸のアシルを、脂肪族アシルオキ
シアルキルとは上記脂肪族アシル基で置換された水酸基
を有し、但し、該脂肪族アシルオキシ基はα位以外の位
置に存する、炭素数４〜１３のアルキルカルボニルオキ
シアルキルをそれぞれいう。さらに、フロイルとは２−
フロイル、３−フロイルを、ピリジルカルボニルとは２
−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニルおよび
４−ピリジルカルボニルを、ハロゲン原子とはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子等をそれぞれいう。
において、低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖状およ
び分枝状のアルキルを、ヒドロキシアルキルとは水酸基
を有し、但し、該水酸基はα位以外の位置に存する、炭
素数２〜６の直鎖状および分枝状のアルキルを、低級ア
ルコキシとは炭素数１〜６の直鎖状および分枝状のアル
コキシを、シクロアルキルとは５〜７員環の環状アルキ
ルをそれぞれいう。また、アリールとはフェニル、ナフ
チル等の芳香族炭化水素を、芳香族アシルとは上述と同
じ意味を有するアリールを有するカルボン酸のアシル
を、不飽和結合を有することもある脂肪族アシルとは炭
素数２〜７からなる直鎖状および分枝状のアルキルカル
ボン酸または炭素数３〜７からなる直鎖状および分枝状
のアルケニルカルボン酸のアシルを、脂肪族アシルオキ
シアルキルとは上記脂肪族アシル基で置換された水酸基
を有し、但し、該脂肪族アシルオキシ基はα位以外の位
置に存する、炭素数４〜１３のアルキルカルボニルオキ
シアルキルをそれぞれいう。さらに、フロイルとは２−
フロイル、３−フロイルを、ピリジルカルボニルとは２
−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニルおよび
４−ピリジルカルボニルを、ハロゲン原子とはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子等をそれぞれいう。
【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェ
ノールエーテル誘導体は新規な化合物であり、以下のよ
うにして製造することができる。
ノールエーテル誘導体は新規な化合物であり、以下のよ
うにして製造することができる。
【００１２】即ち、本発明の化合物は、１−メトキシ−
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを
三臭化ホウ素等により分解し、２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェノールを得、所望により、１，
２−ジブロモエタンと反応させるか、またはブロモ酢酸
エチルと反応させた後、水素化リチウムアルミニウム等
を用いて還元し、２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エタノールを得、更に所望に
より、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドまたは
メタンスルホニルクロライドと反応させることにより製
造することができる。尚、このようにして得られた本発
明の化合物の中、塩に誘導できる化合物においては、常
法によりその塩とすることができる。
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンを
三臭化ホウ素等により分解し、２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェノールを得、所望により、１，
２−ジブロモエタンと反応させるか、またはブロモ酢酸
エチルと反応させた後、水素化リチウムアルミニウム等
を用いて還元し、２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エタノールを得、更に所望に
より、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドまたは
メタンスルホニルクロライドと反応させることにより製
造することができる。尚、このようにして得られた本発
明の化合物の中、塩に誘導できる化合物においては、常
法によりその塩とすることができる。
【００１３】本発明の化合物は、以下の方法により排尿
困難治療剤として有用な前記一般式（ＩＩ）のインドリ
ン誘導体に誘導することができる。例えば、１−（２−
ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）ベンゼン、４−ニトロベンゼンスルホン酸２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル又はメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル若しく
はその塩を式
困難治療剤として有用な前記一般式（ＩＩ）のインドリ
ン誘導体に誘導することができる。例えば、１−（２−
ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）ベンゼン、４−ニトロベンゼンスルホン酸２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル又はメタンスルホン酸２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル若しく
はその塩を式
【００１４】
【化４】
【００１５】で表される化合物と反応させ、式
【００１６】
【化５】
【００１７】で表される化合物を得、Ｂｏｃ化試薬を用
いてＢｏｃ化し、アルカリ条件下で脱アセチル化した
後、所望により、水酸化アルカリの存在下、過酸化水素
で処理することにより得られる一般式
いてＢｏｃ化し、アルカリ条件下で脱アセチル化した
後、所望により、水酸化アルカリの存在下、過酸化水素
で処理することにより得られる一般式
【００１８】
【化６】
【００１９】（式中のＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基であり、Ｒ３はシアノ基またはカルバモイル基
である）で表される化合物と、一般式
ボニル基であり、Ｒ３はシアノ基またはカルバモイル基
である）で表される化合物と、一般式
【００２０】Ｒ４ＯＨ （ＶＩ）
【００２１】（式中のＲ４は置換基として１個ないしそ
れ以上のハロゲン原子，保護基で保護された水酸基，低
級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロ
アルキル基またはアリール基を有してもよく不飽和結合
を有することもある脂肪族アシル基、置換基として１個
ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香
族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル基で
ある）で表されるカルボン酸またはそれらの反応性官能
的誘導体とを、必要に応じ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾー
ル、オキシ塩化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在
下反応させるか、または、一般式
れ以上のハロゲン原子，保護基で保護された水酸基，低
級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロ
アルキル基またはアリール基を有してもよく不飽和結合
を有することもある脂肪族アシル基、置換基として１個
ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香
族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル基で
ある）で表されるカルボン酸またはそれらの反応性官能
的誘導体とを、必要に応じ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾー
ル、オキシ塩化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在
下反応させるか、または、一般式
【００２２】Ｒ５− Ａ （ＶＩＩ）
【００２３】（式中のＲ５は保護基で保護されたヒドロ
キシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換
基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル
基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバ
モイル基，モノまたはジアルキル置換カルバモイル基ま
たはシアノ基を有する低級アルキル基であり、Ａはハロ
ゲン原子、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基また
はメタンスルホニルオキシ基である）で表される化合物
とを反応させ、必要に応じて、常法に従い、水酸基の保
護基を除去するか、常法に従い加水分解し、さらに必要
に応じてＯ−アシル化またはベンジル化した後、トリフ
ルオロ酢酸等の試薬により得られた化合物のＢｏｃ基を
除去するか、または得られた化合物を濃塩酸で処理する
ことなどにより製造することができる。
キシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換
基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル
基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバ
モイル基，モノまたはジアルキル置換カルバモイル基ま
たはシアノ基を有する低級アルキル基であり、Ａはハロ
ゲン原子、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基また
はメタンスルホニルオキシ基である）で表される化合物
とを反応させ、必要に応じて、常法に従い、水酸基の保
護基を除去するか、常法に従い加水分解し、さらに必要
に応じてＯ−アシル化またはベンジル化した後、トリフ
ルオロ酢酸等の試薬により得られた化合物のＢｏｃ基を
除去するか、または得られた化合物を濃塩酸で処理する
ことなどにより製造することができる。
【００２４】上記製造方法において、カルボン酸の反応
性官能的誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合
酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることが
できる。
性官能的誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合
酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることが
できる。
【００２５】前記一般式（ＩＩ）の化合物の中、式
【００２６】
【化７】
【００２７】で表される化合物は、前記一般式（ＩＶ）
で表される化合物を、濃塩酸で処理することにより製造
することができる。
で表される化合物を、濃塩酸で処理することにより製造
することができる。
【００２８】前記一般式（ＩＩ）の化合物の中、一般式
【００２９】
【化８】
【００３０】（式中のＲ６はヒドロキシアルキル基、脂
肪族アシルオキシアルキル基または置換基として低級ア
ルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル
基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバ
モイル基またはモノまたはジアルキル置換カルバモイル
基を有する低級アルキル基である）で表される化合物
は、前述の方法により前記一般式（Ｖ）の化合物から製
造することのできる、一般式
肪族アシルオキシアルキル基または置換基として低級ア
ルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル
基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバ
モイル基またはモノまたはジアルキル置換カルバモイル
基を有する低級アルキル基である）で表される化合物
は、前述の方法により前記一般式（Ｖ）の化合物から製
造することのできる、一般式
【００３１】
【化９】
【００３２】（式中のＲ７は保護基で保護されたヒドロ
キシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基または
置換基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボ
ニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カ
ルバモイル基またはモノまたはジアルキル置換カルバモ
イル基を有する低級アルキル基であり、Ｂｏｃは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物を、水酸化アルカリ
の存在下、過酸化水素で処理した後、得られた化合物
を、必要に応じて、水酸基の保護基を除去するか、加水
分解し、次いで必要に応じて、ベンジル化剤を用いてベ
ンジル化するか、低級アルコールを用いて常法に従いエ
ステル化するか、脂肪族カルボン酸またはそれらの反応
性官能的誘導体を用いて常法によりアシル化等をした
後、トリフルオロ酢酸等の試薬を用いて処理しＢｏｃ基
を除去することにより製造することができる。
キシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基または
置換基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボ
ニル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カ
ルバモイル基またはモノまたはジアルキル置換カルバモ
イル基を有する低級アルキル基であり、Ｂｏｃは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物を、水酸化アルカリ
の存在下、過酸化水素で処理した後、得られた化合物
を、必要に応じて、水酸基の保護基を除去するか、加水
分解し、次いで必要に応じて、ベンジル化剤を用いてベ
ンジル化するか、低級アルコールを用いて常法に従いエ
ステル化するか、脂肪族カルボン酸またはそれらの反応
性官能的誘導体を用いて常法によりアシル化等をした
後、トリフルオロ酢酸等の試薬を用いて処理しＢｏｃ基
を除去することにより製造することができる。
【００３３】前記一般式（ＩＩ）の化合物の中、一般式
【００３４】
【化１０】
【００３５】（式中のＲ８はヒドロキシアルキル基、脂
肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコ
キシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，
アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイ
ル基，モノまたはジアルキル置換カルバモイル基または
シアノ基を有する低級アルキル基である）で表される化
合物は、一般式
肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコ
キシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，
アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイ
ル基，モノまたはジアルキル置換カルバモイル基または
シアノ基を有する低級アルキル基である）で表される化
合物は、一般式
【００３６】
【化１１】
【００３７】（式中のＲ５は前記と同じ意味をもつ）で
表される化合物を、１−（２−ブロモエトキシ）−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン、４−
ニトロベンゼンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル又はメタンス
ルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルと反応させ、必要に応じ、水酸
基の保護基を除去するかまたは得られた化合物を加水分
解し、さらに必要に応じて、得られた化合物をＯ−アシ
ル化またはベンジル化することにより製造することがで
きる。
表される化合物を、１−（２−ブロモエトキシ）−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン、４−
ニトロベンゼンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル又はメタンス
ルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルと反応させ、必要に応じ、水酸
基の保護基を除去するかまたは得られた化合物を加水分
解し、さらに必要に応じて、得られた化合物をＯ−アシ
ル化またはベンジル化することにより製造することがで
きる。
【００３８】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式
【００３９】
【化１２】
【００４０】で表される化合物と２−ブロモプロピオン
酸ハライドとをルイス酸の存在下反応させるか同様の条
件下プロピオン酸ハライドと反応させた後、例えば、三
臭化水素酸ピロリドン等のブロム化剤を用いてブロム化
することにより得られる、式
酸ハライドとをルイス酸の存在下反応させるか同様の条
件下プロピオン酸ハライドと反応させた後、例えば、三
臭化水素酸ピロリドン等のブロム化剤を用いてブロム化
することにより得られる、式
【００４１】
【化１３】
【００４２】で表される化合物をトリエチルシラン等の
還元剤で還元することにより、式
還元剤で還元することにより、式
【００４３】
【化１４】
【００４４】で表される化合物に変換した後、常法によ
りニトロ化し、次いで水素気流下、例えば、酸化白金等
の触媒を用いて処理し、さらにシアン化銅を用いてザン
ドマイヤー反応を行い、式
りニトロ化し、次いで水素気流下、例えば、酸化白金等
の触媒を用いて処理し、さらにシアン化銅を用いてザン
ドマイヤー反応を行い、式
【００４５】
【化１５】
【００４６】で表される化合物を得、更にアジ化ナトリ
ウムとを反応させた後、得られたアジド化合物を還元す
ることにより製造することができる。
ウムとを反応させた後、得られたアジド化合物を還元す
ることにより製造することができる。
【００４７】上記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および前記式
（Ｘ）で表される化合物は市販品として入手するか、公
知の方法により製造することができる。
られる前記一般式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および前記式
（Ｘ）で表される化合物は市販品として入手するか、公
知の方法により製造することができる。
【００４８】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＩＸ）で表される化合物は、前記式（ＩＩＩ）で表
される化合物とＢｏｃ化試薬を反応させ、一般式
式（ＩＸ）で表される化合物は、前記式（ＩＩＩ）で表
される化合物とＢｏｃ化試薬を反応させ、一般式
【００４９】
【化１６】
【００５０】（式中のＢｏｃは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物を得た後、アルカリ条件下で脱アセチ
ル化し、水酸化アルカリの存在下、過酸化水素で処理
し、得られた化合物と前記一般式（ＶＩＩ）で表される
化合物を反応させ、さらに、トリフルオロ酢酸等の試薬
によりＢｏｃ基を除去することにより製造することがで
きる。
で表される化合物を得た後、アルカリ条件下で脱アセチ
ル化し、水酸化アルカリの存在下、過酸化水素で処理
し、得られた化合物と前記一般式（ＶＩＩ）で表される
化合物を反応させ、さらに、トリフルオロ酢酸等の試薬
によりＢｏｃ基を除去することにより製造することがで
きる。
【００５１】このようにして得られた前記一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、ウサギの尿道を用いたｉｎ ｖｉｔｒ
ｏの試験において、概ね５×１０−１１〜４×１０−８
Ｍの濃度で１０−５Ｍのフェニレフリンによる収縮を５
０％抑制する活性を示した。例えば、（Ｒ）−１−ブチ
リル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミドは３．１×１０−９Ｍ
の濃度で５０％抑制活性を示した。また、北田真一郎ら
の試験（Ｊ．Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｒｅｓ．，
２７（４），２５４（１９９１））に準拠した方法で実
施した、ラットを用いたｉｎ ｖｉｖｏの試験におい
て、前記一般式（ＩＩ）の化合物は概ね０．５〜６０μ
ｇ／ｋｇの用量でフェニレフリン（３０μｇ／ｋｇ）に
より生じる尿道内圧の上昇を５０％阻害する活性を示し
た。例えば、（Ｒ）−１−ブチリル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミドは１．３μｇ／ｋｇで、（Ｒ）−１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドは
１．３μｇ／ｋｇで５０％阻害活性を示した。同様にし
て、現在排尿困難症の治療に使用されている塩酸プラゾ
シンについて試験を行った結果、４．０μｇ／ｋｇで同
様の効果が確認された。
Ｉ）の化合物は、ウサギの尿道を用いたｉｎ ｖｉｔｒ
ｏの試験において、概ね５×１０−１１〜４×１０−８
Ｍの濃度で１０−５Ｍのフェニレフリンによる収縮を５
０％抑制する活性を示した。例えば、（Ｒ）−１−ブチ
リル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミドは３．１×１０−９Ｍ
の濃度で５０％抑制活性を示した。また、北田真一郎ら
の試験（Ｊ．Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｒｅｓ．，
２７（４），２５４（１９９１））に準拠した方法で実
施した、ラットを用いたｉｎ ｖｉｖｏの試験におい
て、前記一般式（ＩＩ）の化合物は概ね０．５〜６０μ
ｇ／ｋｇの用量でフェニレフリン（３０μｇ／ｋｇ）に
より生じる尿道内圧の上昇を５０％阻害する活性を示し
た。例えば、（Ｒ）−１−ブチリル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミドは１．３μｇ／ｋｇで、（Ｒ）−１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミドは
１．３μｇ／ｋｇで５０％阻害活性を示した。同様にし
て、現在排尿困難症の治療に使用されている塩酸プラゾ
シンについて試験を行った結果、４．０μｇ／ｋｇで同
様の効果が確認された。
【００５２】また、被検化合物を大腿静脈から静脈内投
与したラットにおける通常行われるｉｎ ｖｉｖｏでの
血圧測定試験において、塩酸プラゾシンが２μｇ／ｋｇ
程度で１０％血圧降下作用を示したのに対し、前記一般
式（ＩＩ）の化合物は約１０〜１００μｇ／ｋｇで１０
％血圧降下作用を示した。例えば、（Ｒ）−１−ブチリ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボキサミドは３４μｇ／ｋｇ程度
で、また（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボキサミドは２６μｇ／ｋｇ程度で同様の
作用を示した。このように、本発明の化合物は、強力な
尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、一般的に尿道内圧を低
下させる作用に比して、血圧降下に及ぼす影響が軽微で
あり、尿道平滑筋収縮抑制作用を発現する投与量での血
圧低下作用は極めて緩和である。例えば、塩酸プラゾシ
ンと比較した場合、尿道平滑筋に対する作用は血管に対
して数倍以上の良好な選択性を示し、中には１０倍ない
し１００倍以上の卓越した選択性を示す化合物もあり、
強力な血圧低下または起立性低血圧を惹起することのな
い排尿困難治療剤として非常に有用な化合物である。
与したラットにおける通常行われるｉｎ ｖｉｖｏでの
血圧測定試験において、塩酸プラゾシンが２μｇ／ｋｇ
程度で１０％血圧降下作用を示したのに対し、前記一般
式（ＩＩ）の化合物は約１０〜１００μｇ／ｋｇで１０
％血圧降下作用を示した。例えば、（Ｒ）−１−ブチリ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボキサミドは３４μｇ／ｋｇ程度
で、また（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボキサミドは２６μｇ／ｋｇ程度で同様の
作用を示した。このように、本発明の化合物は、強力な
尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、一般的に尿道内圧を低
下させる作用に比して、血圧降下に及ぼす影響が軽微で
あり、尿道平滑筋収縮抑制作用を発現する投与量での血
圧低下作用は極めて緩和である。例えば、塩酸プラゾシ
ンと比較した場合、尿道平滑筋に対する作用は血管に対
して数倍以上の良好な選択性を示し、中には１０倍ない
し１００倍以上の卓越した選択性を示す化合物もあり、
強力な血圧低下または起立性低血圧を惹起することのな
い排尿困難治療剤として非常に有用な化合物である。
【００５３】前記一般式（ＩＩ）の化合物は少なくとも
１個の不斉炭素を有しており、それぞれの不斉炭素にお
いて（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の２つの立体配置が存
在するが、いずれの配置の化合物も使用でき、またそれ
らの混合物も使用できる。前記一般式（ＩＩ）の化合物
の中、不飽和結合を有するものには、ＥおよびＺの幾何
学異性が存在するが、いずれの化合物も使用できる。こ
れらの化合物において、尿道内圧低下作用に比して血圧
低下作用が緩和である、すなわち、尿道平滑筋に対する
選択性の高い化合物が好ましい。
１個の不斉炭素を有しており、それぞれの不斉炭素にお
いて（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の２つの立体配置が存
在するが、いずれの配置の化合物も使用でき、またそれ
らの混合物も使用できる。前記一般式（ＩＩ）の化合物
の中、不飽和結合を有するものには、ＥおよびＺの幾何
学異性が存在するが、いずれの化合物も使用できる。こ
れらの化合物において、尿道内圧低下作用に比して血圧
低下作用が緩和である、すなわち、尿道平滑筋に対する
選択性の高い化合物が好ましい。
【００５４】また、前記一般式（ＩＩ）の化合物は３つ
の置換基を有しており、置換基Ｒ１においては置換基と
してカルボキシ基を有していてもよい脂肪族アシル基、
ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル
基、置換基として低級アルコキシ基，カルボキシ基，低
級アルコキシカルボニル基またはアリール置換低級アル
コキシカルボニル基を有していてもよい低級アルキル基
が好ましく、置換基Ｒ２においてはカルバモイル基が好
ましく、具体的には、１−アセチル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミド、１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミ
ド、１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−５−
〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン
−７−カルボキサミド、４−〔５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン
−１−イル〕酪酸、１−（３−メトキシプロピル）−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボキサミド、１−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミド、１−（３−ヒドロキ
シプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボキサミド等をあげるこ
とができる。
の置換基を有しており、置換基Ｒ１においては置換基と
してカルボキシ基を有していてもよい脂肪族アシル基、
ヒドロキシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル
基、置換基として低級アルコキシ基，カルボキシ基，低
級アルコキシカルボニル基またはアリール置換低級アル
コキシカルボニル基を有していてもよい低級アルキル基
が好ましく、置換基Ｒ２においてはカルバモイル基が好
ましく、具体的には、１−アセチル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミド、１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミ
ド、１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−５−
〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン
−７−カルボキサミド、４−〔５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン
−１−イル〕酪酸、１−（３−メトキシプロピル）−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボキサミド、１−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミド、１−（３−ヒドロキ
シプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボキサミド等をあげるこ
とができる。
【００５５】また、特に好ましい化合物として、例え
ば、１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−
（３−エトキシカルボニルプロピル）−５−〔２−〔２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カル
ボキサミド、１−（３−メトキシプロピル）−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７
−カルボキサミド、１−（３−ヒドロキシプロピル）−
５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インド
リン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−１−ブチリル−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−１−（３−エトキシ
カルボニルプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（３−メトキシプロピル）−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−
カルボキサミド、および（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ
プロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロ
ピル〕インドリン−７−カルボキサミドをあげることが
できる。
ば、１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、１−
（３−エトキシカルボニルプロピル）−５−〔２−〔２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カル
ボキサミド、１−（３−メトキシプロピル）−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７
−カルボキサミド、１−（３−ヒドロキシプロピル）−
５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インド
リン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−１−ブチリル−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−１−（３−エトキシ
カルボニルプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（３−メトキシプロピル）−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−
カルボキサミド、および（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ
プロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロ
ピル〕インドリン−７−カルボキサミドをあげることが
できる。
【００５６】前記一般式（ＩＩ）で表されるインドリン
誘導体は、常法に従い、薬理学的に許容される塩とする
ことができ、また、塩基性窒素原子を２個有する化合物
はモノないしジ酸付加塩とすることができる。
誘導体は、常法に従い、薬理学的に許容される塩とする
ことができ、また、塩基性窒素原子を２個有する化合物
はモノないしジ酸付加塩とすることができる。
【００５７】薬理学的に許容される塩としては、例え
ば、カルボキシ基を有する化合物はナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリ
ン、ピペリジンなどの有機アミンとの塩に変換すること
もできる。また、当該化合物の中、置換基Ｒが置換また
は無置換のアシル基またはフロイル基である化合物であ
る場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢
酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、２，４−ジメチルベ
ンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンスルホン
酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、
（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファース
ルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタ
レンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩に変換
することができる。さらに、当該化合物の中、置換基Ｒ
が置換アルキル基またはピリジルカルボニル基である化
合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，４
−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベン
ゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスル
ホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カン
ファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２
−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸等との
モノまたはジ酸付加塩、または酢酸、クエン酸、コハク
酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸
等とのモノ酸付加塩に変換することができる。これらの
薬理学的に許容される塩もフリー体と同様に選択的な尿
道平滑筋収縮抑制作用を有し、強力な血圧低下作用また
は起立性低血圧を惹起することのない排尿困難治療剤と
して有用である。
ば、カルボキシ基を有する化合物はナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリ
ン、ピペリジンなどの有機アミンとの塩に変換すること
もできる。また、当該化合物の中、置換基Ｒが置換また
は無置換のアシル基またはフロイル基である化合物であ
る場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢
酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、２，４−ジメチルベ
ンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンスルホン
酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、
（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファース
ルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタ
レンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩に変換
することができる。さらに、当該化合物の中、置換基Ｒ
が置換アルキル基またはピリジルカルボニル基である化
合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，４
−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベン
ゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスル
ホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カン
ファースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２
−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸等との
モノまたはジ酸付加塩、または酢酸、クエン酸、コハク
酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸
等とのモノ酸付加塩に変換することができる。これらの
薬理学的に許容される塩もフリー体と同様に選択的な尿
道平滑筋収縮抑制作用を有し、強力な血圧低下作用また
は起立性低血圧を惹起することのない排尿困難治療剤と
して有用である。
【００５８】前記一般式（ＩＩ）で表されるインドリン
誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当な
医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与さ
れる。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行わ
れる製剤学的方法により調製することができる。
誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当な
医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与さ
れる。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行わ
れる製剤学的方法により調製することができる。
【００５９】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．５〜５００ｍ
ｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０５〜
１００ｍｇの範囲内で投与される。
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．５〜５００ｍ
ｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０５〜
１００ｍｇの範囲内で投与される。
【００６０】
【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
【００６１】実施例１ ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール ２−メトキシフェノール１５０ｍｇ、ヨウ化２，２，２
−トリフルオロエチル５８４ｍｇおよび炭酸カリウム４
００ｍｇを乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に加
え、１３０℃で激しく撹拌しながら６時間反応させた。
反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／クロロホルム＝５／２）で
精製し、油状の１−メトキシ−２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）ベンゼン１７９ｍｇを得た。
−トリフルオロエチル５８４ｍｇおよび炭酸カリウム４
００ｍｇを乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に加
え、１３０℃で激しく撹拌しながら６時間反応させた。
反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／クロロホルム＝５／２）で
精製し、油状の１−メトキシ−２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）ベンゼン１７９ｍｇを得た。
【００６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３
Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．８５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
６．８５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００６３】１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ベンゼン３．８３ｇを乾燥塩化メチレ
ン５０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下に三臭化ホウ素３．１
ｍｌを滴下したのち３０分間反応させた。反応液を炭酸
水素ナトリウム水溶液５００ｍｌに注ぎ、ジエチルエー
テルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧
液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
ジエチルエーテル＝２０／１）で精製し、融点４９〜５
０℃の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノール２．３７ｇを得た。
ルオロエトキシ）ベンゼン３．８３ｇを乾燥塩化メチレ
ン５０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下に三臭化ホウ素３．１
ｍｌを滴下したのち３０分間反応させた。反応液を炭酸
水素ナトリウム水溶液５００ｍｌに注ぎ、ジエチルエー
テルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧
液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
ジエチルエーテル＝２０／１）で精製し、融点４９〜５
０℃の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノール２．３７ｇを得た。
【００６４】 ＩＲ（ＫＢｒ）： νＯＨ ３３１０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．８０〜７．
１０（４Ｈ，ｍ）
７．９Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．８０〜７．
１０（４Ｈ，ｍ）
【００６５】実施例２ １−（２−ブロモエトキシ）−２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）ベンゼン ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール
２．８５ｇと１，２−ジブロモエタン１．６８ｍｌを水
酸化ナトリウム０．６３ｇの水１５ｍｌ溶液に加え、１
２０℃で撹拌下に８時間反応させた。反応液に濃塩酸
１．３ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出し水洗した
のち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝５
／１）で精製し、油状の１−（２−ブロモエトキシ）−
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
１．７８ｇを得た。
フルオロエトキシ）ベンゼン ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール
２．８５ｇと１，２−ジブロモエタン１．６８ｍｌを水
酸化ナトリウム０．６３ｇの水１５ｍｌ溶液に加え、１
２０℃で撹拌下に８時間反応させた。反応液に濃塩酸
１．３ｍｌを加え、ジエチルエーテルで抽出し水洗した
のち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝５
／１）で精製し、油状の１−（２−ブロモエトキシ）−
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
１．７８ｇを得た。
【００６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），６．９０〜７．２０（４Ｈ，ｍ）
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），６．９０〜７．２０（４Ｈ，ｍ）
【００６７】実施例３ ２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノキシ〕エタノール ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール
２００ｍｇを乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶か
し、ブロモ酢酸エチル１３８μｌと炭酸カリウム２１６
ｍｇを加え、撹拌下に室温で１時間、６０℃で１時間反
応させた。反応液に酢酸エチルを加え水洗したのち無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、
油状の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノキシ酢酸エチル２７０ｍｇを得た。
ノキシ〕エタノール ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール
２００ｍｇを乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶か
し、ブロモ酢酸エチル１３８μｌと炭酸カリウム２１６
ｍｇを加え、撹拌下に室温で１時間、６０℃で１時間反
応させた。反応液に酢酸エチルを加え水洗したのち無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、
油状の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノキシ酢酸エチル２７０ｍｇを得た。
【００６８】 ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣ＝Ｏ １７６０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６
８（２Ｈ，ｓ），６．８５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
７．１Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６
８（２Ｈ，ｓ），６．８５〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００６９】２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ酢酸エチル２７０ｍｇの乾燥テトラヒド
ロフラン３ｍｌ溶液を、水素化リチウムアルミニウム７
９ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌ懸濁液に、氷冷
撹拌下に滴下したのち、室温で４０分間反応させた。反
応液に無水硫酸ナトリウムを加え、撹拌下に水を滴下し
たのち不溶物をろ去した。減圧下に溶媒を留去し、残留
物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、油
状の２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エタノール２１３ｍｇを得た。
シ）フェノキシ酢酸エチル２７０ｍｇの乾燥テトラヒド
ロフラン３ｍｌ溶液を、水素化リチウムアルミニウム７
９ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン１ｍｌ懸濁液に、氷冷
撹拌下に滴下したのち、室温で４０分間反応させた。反
応液に無水硫酸ナトリウムを加え、撹拌下に水を滴下し
たのち不溶物をろ去した。減圧下に溶媒を留去し、残留
物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、油
状の２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エタノール２１３ｍｇを得た。
【００７０】 ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＯＨ ３４００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．９０〜４．００（２Ｈ，ｍ），４．１０〜
４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．９０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
ｓ），３．９０〜４．００（２Ｈ，ｍ），４．１０〜
４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），６．９０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００７１】実施例４ メタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチル ２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノキシ〕エタノール２１０ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに
溶かし、氷冷撹拌下にトリエチルアミン１８６μｌとメ
タンスルホニルクロリド８３μｌを加え、室温で３０分
間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に水を
加えジエチルエーテルで抽出し水洗したのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、融点
４０．５〜４２．０℃のメタンスルホン酸２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チル２７３ｍｇを得た。
ロエトキシ）フェノキシ〕エチル ２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノキシ〕エタノール２１０ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに
溶かし、氷冷撹拌下にトリエチルアミン１８６μｌとメ
タンスルホニルクロリド８３μｌを加え、室温で３０分
間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に水を
加えジエチルエーテルで抽出し水洗したのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、融点
４０．５〜４２．０℃のメタンスルホン酸２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チル２７３ｍｇを得た。
【００７２】ＩＲ（ＫＢｒ）： νＳＯ２ １３５０，
１１２０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１２（３Ｈ，ｓ），４．
２５〜４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），４．５５〜４．６５（２Ｈ，ｍ），
６．９０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
１１２０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１２（３Ｈ，ｓ），４．
２５〜４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），４．５５〜４．６５（２Ｈ，ｍ），
６．９０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
【００７３】参考例１ １−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン １−アセチル−５−プロピオニルインドリン１．６５ｇ
をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶かし、濃硫酸５滴
と三臭化水素酸ピロリドン４．１４ｇを加え、室温で１
６時間反応させた。不溶物をろ去しろ液を減圧下に濃縮
後、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をエタ
ノールより再結晶し、融点１４０〜１４２℃の１−アセ
チル−５−（２−ブロモプロピオニル）インドリン１．
７８ｇを得た。
をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶かし、濃硫酸５滴
と三臭化水素酸ピロリドン４．１４ｇを加え、室温で１
６時間反応させた。不溶物をろ去しろ液を減圧下に濃縮
後、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をエタ
ノールより再結晶し、融点１４０〜１４２℃の１−アセ
チル−５−（２−ブロモプロピオニル）インドリン１．
７８ｇを得た。
【００７４】ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣ＝Ｏ １６７
５，１６６０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．２６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）
５，１６６０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．２６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）
【００７５】１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオ
ニル）インドリン２１０ｇをトリフルオロ酢酸７００ｍ
ｌに溶かし、氷冷撹拌下にトリエチルシラン１９０ｇを
３０分かけて加えたのち、氷冷下で３０分続いて室温で
１時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を
水２１に注ぎヘキサン５００ｍｌを加え撹拌した。不溶
物をろ取しヘキサンで洗浄後、酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶し、融点１２４〜１２６℃の１−アセチル−５
−（２−ブロモプロピル）インドリン１５３ｇを得た。
ニル）インドリン２１０ｇをトリフルオロ酢酸７００ｍ
ｌに溶かし、氷冷撹拌下にトリエチルシラン１９０ｇを
３０分かけて加えたのち、氷冷下で３０分続いて室温で
１時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を
水２１に注ぎヘキサン５００ｍｌを加え撹拌した。不溶
物をろ取しヘキサンで洗浄後、酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶し、融点１２４〜１２６℃の１−アセチル−５
−（２−ブロモプロピル）インドリン１５３ｇを得た。
【００７６】 ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣ＝Ｏ １６５２ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．９５〜３．
１０（１Ｈ，ｍ），３．１０〜３．２５（３Ｈ，ｍ），
４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２０〜
４．３０（１Ｈ，ｍ），６．９０〜７．０５（２Ｈ，
ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
６．９Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．９５〜３．
１０（１Ｈ，ｍ），３．１０〜３．２５（３Ｈ，ｍ），
４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２０〜
４．３０（１Ｈ，ｍ），６．９０〜７．０５（２Ｈ，
ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【００７７】参考例２ １−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）−７−ニト
ロインドリン １−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン
１５３ｇを酢酸２４０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下に発煙
硝酸１２０ｍｌを１時間かけて加えたのち、室温で３０
分間反応させた。反応液をゆっくり氷水に注いだ後不溶
物をろ取し、ベンゼン１．５ｌに溶かして水洗したのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物を酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再
結晶し、融点１１９〜１２０℃の１−アセチル−５−
（２−ブロモプロピル）−７−ニトロインドリン１５５
ｇを得た。
ロインドリン １−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン
１５３ｇを酢酸２４０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下に発煙
硝酸１２０ｍｌを１時間かけて加えたのち、室温で３０
分間反応させた。反応液をゆっくり氷水に注いだ後不溶
物をろ取し、ベンゼン１．５ｌに溶かして水洗したのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物を酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再
結晶し、融点１１９〜１２０℃の１−アセチル−５−
（２−ブロモプロピル）−７−ニトロインドリン１５５
ｇを得た。
【００７８】 ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣ＝Ｏ １６８０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．１０〜３．
１５（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），４．２０〜４．３０（３Ｈ，ｍ），７．２９（１
Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
６．６Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．１０〜３．
１５（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），４．２０〜４．３０（３Ｈ，ｍ），７．２９（１
Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
【００７９】参考例３ １−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン
−７−カルボニトリル １−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）−７−ニト
ロインドリン５０ｇをエタノール１．５ｌに溶かし、酸
化白金２．５ｇを加え、常圧水素雰囲気下室温で４時間
撹拌した。触媒をろ去後ろ液を減圧下に濃縮乾固し、１
−アセチル−７−アミノ−５−（２−ブロモプロピル）
インドリン４５ｇを得た。
−７−カルボニトリル １−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）−７−ニト
ロインドリン５０ｇをエタノール１．５ｌに溶かし、酸
化白金２．５ｇを加え、常圧水素雰囲気下室温で４時間
撹拌した。触媒をろ去後ろ液を減圧下に濃縮乾固し、１
−アセチル−７−アミノ−５−（２−ブロモプロピル）
インドリン４５ｇを得た。
【００８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），
２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．７Ｈｚ），
３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ），４．０４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２０〜４．３０（１
Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４０（１
Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ）
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），
２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．７Ｈｚ），
３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ），４．０４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２０〜４．３０（１
Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４０（１
Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ）
【００８１】１−アセチル−７−アミノ−５−（２−ブ
ロモプロピル）インドリン５９．４ｇを氷冷下に２８％
塩酸５０ｍｌに溶かし、内温を０〜５℃に保ちながら亜
硝酸ナトリウム１６．２ｇの水溶液４０ｍｌを加え、１
時間反応させた。反応液に氷冷撹拌下炭酸ナトリウムを
加えｐＨ７とした。
ロモプロピル）インドリン５９．４ｇを氷冷下に２８％
塩酸５０ｍｌに溶かし、内温を０〜５℃に保ちながら亜
硝酸ナトリウム１６．２ｇの水溶液４０ｍｌを加え、１
時間反応させた。反応液に氷冷撹拌下炭酸ナトリウムを
加えｐＨ７とした。
【００８２】一方、シアン化銅１７．９ｇを水１５０ｍ
ｌに懸濁し、室温でシアン化ナトリウム３２ｇを少量ず
つ加えたのちトルエン１５０ｍｌを加え、７５℃で３０
分間撹拌した。これに、先に調製したジアゾニウム塩を
加え、７５℃で撹拌下に２時間反応させた。反応液を酢
酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン＝３／２）で精製し、融点１１５〜１１７℃の１
−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン−
７−カルボニトリル２９．１ｇを得た。
ｌに懸濁し、室温でシアン化ナトリウム３２ｇを少量ず
つ加えたのちトルエン１５０ｍｌを加え、７５℃で３０
分間撹拌した。これに、先に調製したジアゾニウム塩を
加え、７５℃で撹拌下に２時間反応させた。反応液を酢
酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン＝３／２）で精製し、融点１１５〜１１７℃の１
−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン−
７−カルボニトリル２９．１ｇを得た。
【００８３】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０５〜３．
１０（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１
５〜４．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），
７．３１（１Ｈ，ｓ）
６．７Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０５〜３．
１０（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１
５〜４．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），
７．３１（１Ｈ，ｓ）
【００８４】参考例４ １−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン
−７−カルボニトリル １−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン
−７−カルボニトリル１．４２ｇとアジ化ナトリウム
０．３０ｇをジエチレングリコールモノエチルエーテル
１．４ｍｌと水３．２ｍｌに溶かし、９０℃で撹拌下に
９．５時間反応させた。反応液に水を加え、塩化メチレ
ンで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液
体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／
ヘキサン＝３／１）で精製し、油状の１−アセチル−５
−（２−アジドプロピル）インドリン−７−カルボニト
リル１．１０ｇを得た。
−７−カルボニトリル １−アセチル−５−（２−ブロモプロピル）インドリン
−７−カルボニトリル１．４２ｇとアジ化ナトリウム
０．３０ｇをジエチレングリコールモノエチルエーテル
１．４ｍｌと水３．２ｍｌに溶かし、９０℃で撹拌下に
９．５時間反応させた。反応液に水を加え、塩化メチレ
ンで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液
体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／
ヘキサン＝３／１）で精製し、油状の１−アセチル−５
−（２−アジドプロピル）インドリン−７−カルボニト
リル１．１０ｇを得た。
【００８５】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），３．６０〜３．７５（１Ｈ，ｍ），４．
１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，
ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）
６．４Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），３．６０〜３．７５（１Ｈ，ｍ），４．
１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，
ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）
【００８６】１−アセチル−５−（２−アジドプロピ
ル）インドリン−７−カルボニトリル０．２０ｇをエタ
ノール１６ｍｌに溶かし、５％パラジウム−硫酸バリウ
ム１０２ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下室温で８時間撹
拌した。触媒をろ去後ろ液を減圧下に濃縮乾固し、融点
９４〜９６℃の１−アセチル−５−（２−アミノプロピ
ル）インドリン−７−カルボニトリル０．１８ｇを得
た。
ル）インドリン−７−カルボニトリル０．２０ｇをエタ
ノール１６ｍｌに溶かし、５％パラジウム−硫酸バリウ
ム１０２ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下室温で８時間撹
拌した。触媒をろ去後ろ液を減圧下に濃縮乾固し、融点
９４〜９６℃の１−アセチル−５−（２−アミノプロピ
ル）インドリン−７−カルボニトリル０．１８ｇを得
た。
【００８７】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．９Ｈｚ），２．６７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ），３．０５〜
３．２５（３Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，
ｓ）
６．４Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．９Ｈｚ），２．６７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．４Ｈｚ），３．０５〜
３．２５（３Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，
ｓ）
【００８８】参考例５ １−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル １−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン
−７−カルボニトリル１．３７ｇと１−（２−ブロモエ
トキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
ベンゼン１．５０ｇをエタノール６ｍｌに溶かし、炭酸
水素ナトリウム０．４７ｇを加え、封管中９５℃で１２
時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシ
リカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／メタノール＝５
／５／１）で精製後、ジエチルエーテル−ヘキサンで再
結晶し、融点６４〜６５℃の１−アセチル−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−
カルボニトリル１．３０ｇを得た。
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル １−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン
−７−カルボニトリル１．３７ｇと１−（２−ブロモエ
トキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
ベンゼン１．５０ｇをエタノール６ｍｌに溶かし、炭酸
水素ナトリウム０．４７ｇを加え、封管中９５℃で１２
時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシ
リカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／メタノール＝５
／５／１）で精製後、ジエチルエーテル−ヘキサンで再
結晶し、融点６４〜６５℃の１−アセチル−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−
カルボニトリル１．３０ｇを得た。
【００８９】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．９Ｈｚ），２．７５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ），２．９０〜
３．２０（５Ｈ，ｍ），４．００〜４．２０（４Ｈ，
ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８
０〜７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），
７．３０（１Ｈ，ｓ）
６．４Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．９Ｈｚ），２．７５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ），２．９０〜
３．２０（５Ｈ，ｍ），４．００〜４．２０（４Ｈ，
ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８
０〜７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），
７．３０（１Ｈ，ｓ）
【００９０】参考例６ １−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル １−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン
−７−カルボニトリル１８．８５ｇとメタンスルホン酸
２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノキシ〕エチル２４．３４ｇをエタノール１５５ｍｌに
溶かし、炭酸水素ナトリウム７．８１ｇを加え２４時間
加熱還流させた。反応液に水１ｌを加えジエチルエーテ
ルで抽出したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／
メタノール＝１０／１）で精製し、融点６４〜６５℃の
１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル２３．４８ｇ
を得た。この物は参考例５で得られた化合物と物性が完
全に一致した。
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル １−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン
−７−カルボニトリル１８．８５ｇとメタンスルホン酸
２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノキシ〕エチル２４．３４ｇをエタノール１５５ｍｌに
溶かし、炭酸水素ナトリウム７．８１ｇを加え２４時間
加熱還流させた。反応液に水１ｌを加えジエチルエーテ
ルで抽出したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／
メタノール＝１０／１）で精製し、融点６４〜６５℃の
１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル２３．４８ｇ
を得た。この物は参考例５で得られた化合物と物性が完
全に一致した。
【００９１】参考例７ （Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニト
リル （±）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル４．
４６ｇをエタノール２０ｍｌに溶かし、（＋）−マンデ
ル酸１．５２ｇを加え室温で放置後、析出結晶をろ取し
た。得られた結晶をメタノール−エタノール（３５ｍｌ
／３５ｍｌ）、メタノール−エタノール（２８ｍｌ／１
４ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）、メタノール（１３
ｍｌ）より順次再結晶し、（Ｒ）−（−）−１−アセチ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボニトリルと（＋）−マンデル酸の
塩７４０ｍｇを得た。この塩を、酢酸エチル５０ｍｌと
１０％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌの混液に加え、室
温で２時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、
１０％炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄したのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、融点５７〜５９℃の（Ｒ）−（−）−１−アセチル
−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イン
ドリン−７−カルボニトリル４９４ｍｇを得た。
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニト
リル （±）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル４．
４６ｇをエタノール２０ｍｌに溶かし、（＋）−マンデ
ル酸１．５２ｇを加え室温で放置後、析出結晶をろ取し
た。得られた結晶をメタノール−エタノール（３５ｍｌ
／３５ｍｌ）、メタノール−エタノール（２８ｍｌ／１
４ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）、メタノール（１３
ｍｌ）より順次再結晶し、（Ｒ）−（−）−１−アセチ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボニトリルと（＋）−マンデル酸の
塩７４０ｍｇを得た。この塩を、酢酸エチル５０ｍｌと
１０％炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌの混液に加え、室
温で２時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、
１０％炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄したのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、融点５７〜５９℃の（Ｒ）−（−）−１−アセチル
−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イン
ドリン−７−カルボニトリル４９４ｍｇを得た。
【００９２】比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −２１．３°
（ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）
（ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）
【００９３】この物のＮＭＲは参考例５で得られた化合
物と完全に一致した。
物と完全に一致した。
【００９４】参考例８ （Ｓ）−（＋）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリ
ル （±）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル３．
８６ｇと（−）−マンデル酸１．２７ｇより、参考例７
と同様にして融点５７〜５９℃の（Ｓ）−（＋）−１−
アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−７−カルボニトリル６８１ｍｇを得
た。
−（２，２，２−トリルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリ
ル （±）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル３．
８６ｇと（−）−マンデル酸１．２７ｇより、参考例７
と同様にして融点５７〜５９℃の（Ｓ）−（＋）−１−
アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−７−カルボニトリル６８１ｍｇを得
た。
【００９５】比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ ＋２１．３°
（ｃ＝１．０３，ＭｅＯＨ）
（ｃ＝１．０３，ＭｅＯＨ）
【００９６】この物のＮＭＲは参考例５で得られた化合
物と完全に一致した。
物と完全に一致した。
【００９７】参考例９ １−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル又はその光学
活性体と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを常法に従い反応
させることにより、以下の化合物を製造した。 １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボニトリル
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル又はその光学
活性体と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを常法に従い反応
させることにより、以下の化合物を製造した。 １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボニトリル
【００９８】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．３０（３
Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．
６Ｈｚ），２．８０〜３．１５（３Ｈ，ｍ），３．３０
〜３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８５〜４．２０（５Ｈ，
ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８
０〜７．４０（６Ｈ，ｍ）
６．７Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．３０（３
Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．
６Ｈｚ），２．８０〜３．１５（３Ｈ，ｍ），３．３０
〜３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８５〜４．２０（５Ｈ，
ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８
０〜７．４０（６Ｈ，ｍ）
【００９９】（−）−１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【０１００】比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −４６．７°
（ｃ＝１．１０，ＭｅＯＨ）
（ｃ＝１．１０，ＭｅＯＨ）
【０１０１】この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物
と完全に一致した。
と完全に一致した。
【０１０２】（＋）−１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
【０１０３】比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ ＋４７．３°
（ｃ＝１．１４，ＭｅＯＨ）
（ｃ＝１．１４，ＭｅＯＨ）
【０１０４】この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物
と完全に一致した。
と完全に一致した。
【０１０５】参考例１０ １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボニトリル又はその光学異性体をエタノー
ル中水酸化ナトリウムを用いて常法に従い加水分解する
ことにより、以下の化合物を製造した。 ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
ニトリル
ルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボニトリル又はその光学異性体をエタノー
ル中水酸化ナトリウムを用いて常法に従い加水分解する
ことにより、以下の化合物を製造した。 ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
ニトリル
【０１０６】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ），２．７０〜
２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），３．３０〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８０〜４．１５
（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．８０〜７．１５（６Ｈ，ｍ）
６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ），２．７０〜
２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），３．３０〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８０〜４．１５
（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．８０〜７．１５（６Ｈ，ｍ）
【０１０７】（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボニトリル
キシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボニトリル
【０１０８】比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −５６．６°
（ｃ＝１．１４，ＭｅＯＨ）
（ｃ＝１．１４，ＭｅＯＨ）
【０１０９】この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物
と完全に一致した。
と完全に一致した。
【０１１０】（＋）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボニトリル
キシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボニトリル
【０１１１】比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ ＋５５．２°
（ｃ＝１．０９，ＭｅＯＨ）
（ｃ＝１．０９，ＭｅＯＨ）
【０１１２】この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物
と完全に一致した。
と完全に一致した。
【０１１３】参考例１１ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
ニトリル又はその光学異性体を水酸化ナトリウムの存在
下過酸化水素で処理し、シアノ基をカルバモイル基に変
換することにより、以下の化合物を製造した。 ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミド
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
ニトリル又はその光学異性体を水酸化ナトリウムの存在
下過酸化水素で処理し、シアノ基をカルバモイル基に変
換することにより、以下の化合物を製造した。 ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミド
【０１１４】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．４５〜３．１０（４
Ｈ，ｍ），３．３０〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８０〜４．１５
（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２０（１Ｈ，
ｂｒ ｓ），６．８０〜７．３０（６Ｈ，ｍ）
ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．４５〜３．１０（４
Ｈ，ｍ），３．３０〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８０〜４．１５
（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２０（１Ｈ，
ｂｒ ｓ），６．８０〜７．３０（６Ｈ，ｍ）
【０１１５】（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボキサミド
キシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボキサミド
【０１１６】比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −３８．１°
（ｃ＝１．１５，ＭｅＯＨ）
（ｃ＝１．１５，ＭｅＯＨ）
【０１１７】この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物
と完全に一致した。
と完全に一致した。
【０１１８】（＋）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボキサミド
キシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボキサミド
【０１１９】比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ ＋４２．９°
（ｃ＝１．１６，ＭｅＯＨ）
（ｃ＝１．１６，ＭｅＯＨ）
【０１２０】この物のＮＭＲは上記のラセミ体の化合物
と完全に一致した。
と完全に一致した。
【０１２１】参考例１２ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミド又はその光学異性体を塩基の存在下相当するア
シル化剤を用いて常法によりアシル化することにより、
以下の化合物を製造した。
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミド又はその光学異性体を塩基の存在下相当するア
シル化剤を用いて常法によりアシル化することにより、
以下の化合物を製造した。
【化１７】
【０１２２】
【表１】
【０１２３】参考例１３ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミド又はその光学異性体を塩基の存在下相当するア
ルキル化剤を用いて常法によりアルキル化することによ
り、以下の化合物を製造した。
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミド又はその光学異性体を塩基の存在下相当するア
ルキル化剤を用いて常法によりアルキル化することによ
り、以下の化合物を製造した。
【０１２４】
【化１８】
【０１２５】
【表２】
【０１２６】
【表３】
【０１２７】参考例１４ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル−１−〔２−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシ）エチル〕インドリン−７−カ
ルボキサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミド３１４ｍｇとｃｉｓ−ジシクロヘキサノ−１８
−クラウン−６１０８ｍｇをジオキサン２．９ｍｌに溶
かし、炭酸カリウム４００ｍｇと４−ニトロベンゼンス
ルホン酸 ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）
エチル７６４ｍｇを加え、８０℃で１０時間反応させ
た。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し水洗したのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精
製し、油状の５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル−１−〔２−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル〕インド
リン−７−カルボキサミド１７４ｍｇを得た。
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル−１−〔２−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシ）エチル〕インドリン−７−カ
ルボキサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミド３１４ｍｇとｃｉｓ−ジシクロヘキサノ−１８
−クラウン−６１０８ｍｇをジオキサン２．９ｍｌに溶
かし、炭酸カリウム４００ｍｇと４−ニトロベンゼンス
ルホン酸 ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）
エチル７６４ｍｇを加え、８０℃で１０時間反応させ
た。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し水洗したのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精
製し、油状の５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル−１−〔２−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル〕インド
リン−７−カルボキサミド１７４ｍｇを得た。
【０１２８】 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）： νＮＨ ３３４０，３１８０ｃｍ−１ νＣ＝Ｏ １６７７ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．１５〜１．３０（ ３Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５ ．５Ｈｚ），２．７５〜３．０５（３Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４． ９Ｈｚ），３．３０〜３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ），３．８５〜４．３５（３Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈ ｚ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８０〜７．２０（５Ｈ，ｍ），７．４ ０〜７．５５（２Ｈ，ｍ）
【０１２９】参考例１５ 参考例１４とほぼ同様にアルキル化して表の化合物を製
造した。
造した。
【０１３０】
【化１９】
【０１３１】
【表４】
【０１３２】
【表５】
【０１３３】参考例１６ 水酸基がシリル基により保護された相当する化合物を用
いて、常法によりシリル基を除去することにより、以下
の化合物を合成した。
いて、常法によりシリル基を除去することにより、以下
の化合物を合成した。
【０１３４】（Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロ
ピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）インドリン−
７−カルボキサミド
ｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロ
ピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）インドリン−
７−カルボキサミド
【０１３５】 比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −４０．６°（ｃ＝１．０
０，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０〜１．３０（３Ｈ，
ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７５〜１．８５（２
Ｈ，ｍ），２．５５〜２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．００〜３．６０
（６Ｈ，ｍ），３．６５〜４．１５（５Ｈ，ｍ），４．
３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，
ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜
７．２０（６Ｈ，ｍ）
０，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０〜１．３０（３Ｈ，
ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７５〜１．８５（２
Ｈ，ｍ），２．５５〜２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．００〜３．６０
（６Ｈ，ｍ），３．６５〜４．１５（５Ｈ，ｍ），４．
３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，
ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜
７．２０（６Ｈ，ｍ）
【０１３６】（Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロ
ピル〕−１−（２−ヒドロキシエチル）インドリン−７
−カルボキサミド
ｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロ
ピル〕−１−（２−ヒドロキシエチル）インドリン−７
−カルボキサミド
【０１３７】 比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −４３．１°（ｃ＝１．０
１，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５〜１．３０（３Ｈ，
ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），２．５５〜３．０５（５
Ｈ，ｍ），３．１０〜３．６５（６Ｈ，ｍ），３．７５
〜４．１０（４Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６５〜
７．２０（７Ｈ，ｍ）
１，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５〜１．３０（３Ｈ，
ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），２．５５〜３．０５（５
Ｈ，ｍ），３．１０〜３．６５（６Ｈ，ｍ），３．７５
〜４．１０（４Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６５〜
７．２０（７Ｈ，ｍ）
【０１３８】５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−１−（３
−ヒドロキシプロピル）インドリン−７−カルボキサミ
ド
ボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕−１−（３
−ヒドロキシプロピル）インドリン−７−カルボキサミ
ド
【０１３９】 ＩＲ（ＫＢｒ）： νＮＨ， ＯＨ ３４２７ｃｍ−１ νＮＨ， ３３１０ｃｍ−１ νＣ＝Ｏ １６９４ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．２０〜１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７５〜 １．８５（２Ｈ，ｍ），２．５５〜２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．００〜３．６０（７Ｈ，ｍ），３．６５〜４．３０（ ５Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｓ）， ６．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．２０（６Ｈ，ｍ）
【０１４０】参考例１７ （Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕
−７−カルバモイルインドリン−１−イル］酪酸アミド （Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕
−７−カルバモイルインドリン−１−イル］酪酸メチル
１８７ｍｇをアンモニア飽和メタノール２ｍｌに溶か
し、シアン化ナトリウム２ｍｇを加えたのち、封管中５
０℃で７１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残
留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／メタノ
ール＝５／５／１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−
４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイ
ルインドリン−１−イル］酪酸アミド１４５ｍｇを得
た。
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕
−７−カルバモイルインドリン−１−イル］酪酸アミド （Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕
−７−カルバモイルインドリン−１−イル］酪酸メチル
１８７ｍｇをアンモニア飽和メタノール２ｍｌに溶か
し、シアン化ナトリウム２ｍｇを加えたのち、封管中５
０℃で７１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残
留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／メタノ
ール＝５／５／１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−
４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイ
ルインドリン−１−イル］酪酸アミド１４５ｍｇを得
た。
【０１４１】 比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −３９．７°（ｃ＝１．０
１，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０〜１．５０（１２
Ｈ，ｍ），１．８０〜２．００（２Ｈ，ｍ），２．２８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５０〜３．７０
（１０Ｈ，ｍ），３．８０〜４．２０（３Ｈ，ｍ），
４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３０（１
Ｈ，ｂｒ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０３
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０〜７．３０（７Ｈ，ｍ）
１，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０〜１．５０（１２
Ｈ，ｍ），１．８０〜２．００（２Ｈ，ｍ），２．２８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５０〜３．７０
（１０Ｈ，ｍ），３．８０〜４．２０（３Ｈ，ｍ），
４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．３０（１
Ｈ，ｂｒ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０３
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０〜７．３０（７Ｈ，ｍ）
【０１４２】参考例１８ 参考例１７と同様にして以下の化合物を合成した。 （Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕
−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕−Ｎ−メチ
ル酪酸アミド
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル〕
−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕−Ｎ−メチ
ル酪酸アミド
【０１４３】 比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −３６．４°（ｃ＝１．０
３，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０〜１．５０（１２
Ｈ，ｍ），１．８０〜２．００（２Ｈ，ｍ），２．２２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０〜３．７０
（１４Ｈ，ｍ），３．８０〜４．２０（２Ｈ，ｍ），
４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６０（１
Ｈ，ｂｒ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７０〜
７．１０（７Ｈ，ｍ）
３，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０〜１．５０（１２
Ｈ，ｍ），１．８０〜２．００（２Ｈ，ｍ），２．２２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０〜３．７０
（１４Ｈ，ｍ），３．８０〜４．２０（２Ｈ，ｍ），
４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６０（１
Ｈ，ｂｒ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７０〜
７．１０（７Ｈ，ｍ）
【０１４４】参考例１９ 窒素原子がＢｏｃ基により保護されている相当する化合
物を用いて、常法に従い保護基を除去することにより、
表の化合物を製造した。
物を用いて、常法に従い保護基を除去することにより、
表の化合物を製造した。
【０１４５】
【化２０】
【０１４６】
【表６】
【０１４７】
【表７】
【０１４８】
【表８】
【０１４９】
【表９】
【０１５０】
【表１０】
【０１５１】参考例２０ 相当する化合物を用い、常法に従い水酸基のアセチル化
およびＢｏｃ保護基の除去を行い、以下の化合物を製造
した。 （Ｒ）−（−）−１−（２−アセトキシエチル）−５−
〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン
−７−カルボキサミド
およびＢｏｃ保護基の除去を行い、以下の化合物を製造
した。 （Ｒ）−（−）−１−（２−アセトキシエチル）−５−
〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン
−７−カルボキサミド
【０１５２】 ＩＲ（ＫＢｒ）： νＮＨ ３３７１，３２０８ｃｍ−１ νＣ＝Ｏ １７４４，１６３２ｃｍ−１ 比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −１６．２°（ｃ＝１．０１，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２． ５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １３．５，６．４Ｈｚ），２．９５〜３．１５（５Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ， ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０５〜４ ．１５（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．３１（２Ｈ ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．１０（ ６Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ）
【０１５３】（Ｒ）−（−）−１−（３−アセトキシプ
ロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−７−カルボキサミド
ロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−７−カルボキサミド
【０１５４】 ＩＲ（ＫＢｒ）： νＮＨ ３３９２，３１９５ｃｍ−１ νＣ＝Ｏ １７４０，１６３３ｃｍ−１ 比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −１３．２°（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８５〜２．００（２Ｈ， ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈ ｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ），２．９０〜３．１ ５（７Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０５〜４．１５ （４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．１５（６Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ）
【０１５５】参考例２１ ４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン
−１−イル〕酪酸ナトリウム塩 ４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン
−１−イル〕酪酸エチル８８ｍｇをエタノール１ｍｌに
溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８０μｌを加え
室温で６時間反応させた。反応液を逆相シリカゲル中圧
液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール
／水＝１／１）で精製し、油状の４−〔５−〔２−〔２
−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕酪酸ナ
トリウム塩５１ｍｇを得た。
チルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン
−１−イル〕酪酸ナトリウム塩 ４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン
−１−イル〕酪酸エチル８８ｍｇをエタノール１ｍｌに
溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８０μｌを加え
室温で６時間反応させた。反応液を逆相シリカゲル中圧
液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール
／水＝１／１）で精製し、油状の４−〔５−〔２−〔２
−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕酪酸ナ
トリウム塩５１ｍｇを得た。
【０１５６】 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１４（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，
６．９Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，
５．９Ｈｚ），２．７０〜３．１０（７Ｈ，ｍ），３．
１５〜３．３５（２Ｈ，ｍ），３．９０〜４．１５（４
Ｈ，ｍ），６．８４（６Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，
ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ）
５．９Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．７０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１４（２Ｈ，
ｂｒ ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，
６．９Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，
５．９Ｈｚ），２．７０〜３．１０（７Ｈ，ｍ），３．
１５〜３．３５（２Ｈ，ｍ），３．９０〜４．１５（４
Ｈ，ｍ），６．８４（６Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，
ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ）
【０１５７】参考例２２ 参考例２１と同様に相当するエステル化合物を加水分解
して、表の化合物を製造した。
して、表の化合物を製造した。
【０１５８】
【化２１】
【０１５９】
【表１１】
【０１６０】参考例２３ （Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサ
ミド （Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニト
リル２．００ｇのイソプロパノール４．２ｍｌ溶液に、
氷冷撹拌下濃塩酸４．２ｍｌをゆっくり滴下した。反応
液を４０分間撹拌後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和したのち、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗
ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下
に留去し、融点１４４〜１４６℃の（Ｒ）−（−）−１
−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロ
ピル〕インドリン−７−カルボキサミド１．７０ｇを得
た。
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサ
ミド （Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニト
リル２．００ｇのイソプロパノール４．２ｍｌ溶液に、
氷冷撹拌下濃塩酸４．２ｍｌをゆっくり滴下した。反応
液を４０分間撹拌後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和したのち、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗
ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下
に留去し、融点１４４〜１４６℃の（Ｒ）−（−）−１
−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロ
ピル〕インドリン−７−カルボキサミド１．７０ｇを得
た。
【０１６１】 比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −１６．１°（ｃ＝１．２
０，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ），２．７５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ），２．９０〜
３．１０（５Ｈ，ｍ），４．００〜４．２０（４Ｈ，
ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６
０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．０５（４Ｈ，
ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ）
０，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ），２．７５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ），２．９０〜
３．１０（５Ｈ，ｍ），４．００〜４．２０（４Ｈ，
ｍ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６
０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．０５（４Ｈ，
ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ）
【０１６２】参考例２４ 参考例２３と同様にして以下の化合物を製造した。 （Ｓ）−（＋）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサ
ミド ＩＲ（ＫＢｒ）： νＮＨ ３１９１ｃｍ−１ νＣ＝Ｏ １６７３，１６５２ｃｍ−１ 比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ ＋１６．１°（ｃ＝１．１９，ＭｅＯＨ）
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサ
ミド ＩＲ（ＫＢｒ）： νＮＨ ３１９１ｃｍ−１ νＣ＝Ｏ １６７３，１６５２ｃｍ−１ 比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ ＋１６．１°（ｃ＝１．１９，ＭｅＯＨ）
【０１６３】この物のＮＭＲは参考例２３で得られた化
合物と完全に一致した。
合物と完全に一致した。
【０１６４】参考例２５ （Ｒ）−（−）−１−（４−ヒドロキシブチル）−５−
〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン
−７−カルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−（４−ベンジルオキシブチル）−
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル］インドリン−７−カルボ
キサミド５２３ｍｇを塩化メチレン７．５ｍｌに溶か
し、氷冷撹拌下にトリフルオロ酢酸１．５ｍｌを滴下
後、室温で４時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出したのち無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残
留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で
精製し、融点１０１〜１０２℃の（Ｒ）−（−）−１−
（４−ベンジルオキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサ
ミド３８８ｍｇを得た。
〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン
−７−カルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−（４−ベンジルオキシブチル）−
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル］インドリン−７−カルボ
キサミド５２３ｍｇを塩化メチレン７．５ｍｌに溶か
し、氷冷撹拌下にトリフルオロ酢酸１．５ｍｌを滴下
後、室温で４時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出したのち無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残
留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で
精製し、融点１０１〜１０２℃の（Ｒ）−（−）−１−
（４−ベンジルオキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサ
ミド３８８ｍｇを得た。
【０１６５】 比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −１２．３°（ｃ＝１．０
０，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），１．５５〜１．８０（４Ｈ，ｍ），２．
５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ），２．
７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２Ｈｚ），２．
９０〜３．１０（７Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），４．０５〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３１（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），
５．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．１０（５
Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４０（７Ｈ，ｍ）
０，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），１．５５〜１．８０（４Ｈ，ｍ），２．
５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ），２．
７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．２Ｈｚ），２．
９０〜３．１０（７Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），４．０５〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３１（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），
５．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．１０（５
Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４０（７Ｈ，ｍ）
【０１６６】得られた（Ｒ）−（−）−１−（４−ベン
ジルオキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド２０
０ｍｇをエタノール３．３ｍｌに溶かし、１Ｎ 塩酸
０．８ｍｌと１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加え、常
圧水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。触媒をろ去後ろ
液を減圧下に濃縮し、残留物を水１２ｍｌに溶かし、炭
酸ナトリウム１０６ｍｇを加え室温で一晩撹拌した。析
出結晶をろ取し水洗後、５０℃減圧下に乾燥し、融点１
１６〜１１８℃の（Ｒ）−（−）−１−（４−ヒドロキ
シブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロ
ピル〕インドリン−７−カルボキサミド１６０ｍｇを得
た。
ジルオキシブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド２０
０ｍｇをエタノール３．３ｍｌに溶かし、１Ｎ 塩酸
０．８ｍｌと１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加え、常
圧水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。触媒をろ去後ろ
液を減圧下に濃縮し、残留物を水１２ｍｌに溶かし、炭
酸ナトリウム１０６ｍｇを加え室温で一晩撹拌した。析
出結晶をろ取し水洗後、５０℃減圧下に乾燥し、融点１
１６〜１１８℃の（Ｒ）−（−）−１−（４−ヒドロキ
シブチル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロ
ピル〕インドリン−７−カルボキサミド１６０ｍｇを得
た。
【０１６７】 ＩＲ（ＫＢｒ）： νＮＨ ３４１９，３３２３ｃｍ−１ νＣ＝Ｏ １６４９ｃｍ−１ 比旋光度： 〔α〕２５ Ｄ −１４．４°（ｃ＝１．０１，ＭｅＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５０〜１．８０（４Ｈ， ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ），２．７０（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ），２．８５〜３．１０（７Ｈ，ｍ），３．４ ５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４ ．００〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５． ７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５〜７．１５（６Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ， ｓ）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０８ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０８ Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 (72)発明者 小澤 基裕 長野県松本市大字芳川平田271−１番地 こまのいえＡ201号 (72)発明者 矢崎 敏和 長野県南安曇郡穂高町有明5944−95 (72)発明者 山岸 良一 長野県松本市大字島内5003番地 フレグラ ンス希望Ａ−101号
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲは水素原子、２−ヒドロキシエチル基、２−
ブロモエチル基、２−（４−ニトロベンゼンスルホニル
オキシ）エチル基または２−メタンスルホニルオキシエ
チル基である）で表されるフェノールエーテル誘導体ま
たはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP37798198A JP3552935B2 (ja) | 1998-12-16 | 1998-12-16 | フェノールエーテル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP37798198A JP3552935B2 (ja) | 1998-12-16 | 1998-12-16 | フェノールエーテル誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5342177A Division JP2944402B2 (ja) | 1992-12-02 | 1993-12-01 | インドリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11269117A true JPH11269117A (ja) | 1999-10-05 |
| JP3552935B2 JP3552935B2 (ja) | 2004-08-11 |
Family
ID=18509301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP37798198A Expired - Lifetime JP3552935B2 (ja) | 1998-12-16 | 1998-12-16 | フェノールエーテル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3552935B2 (ja) |
-
1998
- 1998-12-16 JP JP37798198A patent/JP3552935B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3552935B2 (ja) | 2004-08-11 |
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