JPH11269141A - 含硫黄フルオロ安息香酸類およびその製造方法 - Google Patents

含硫黄フルオロ安息香酸類およびその製造方法

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JPH11269141A
JPH11269141A JP6989098A JP6989098A JPH11269141A JP H11269141 A JPH11269141 A JP H11269141A JP 6989098 A JP6989098 A JP 6989098A JP 6989098 A JP6989098 A JP 6989098A JP H11269141 A JPH11269141 A JP H11269141A
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JP
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fluoro
acid
methylthio
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producing
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JP6989098A
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English (en)
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Junichi Sakamoto
純一 坂本
Naoaki Kanda
尚明 神田
Hiroshi Itsuda
博 五田
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Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ３−フルオロ−４−アミノスルホニル安息香
酸を提供する。 【解決手段】 （３−フルオロ−４−メチルチオ）安息
香酸を塩素化剤と反応させて式 【化１】 （式中、ｎは１〜３の整数を表す。）で表される（３−
フルオロ−４−クロロメチルチオ）安息香酸類となし、
引き続き、該（３−フルオロ−４−クロロメチルチオ）
安息香酸類を加水分解して３−フルオロ−４−メルカプ
ト安息香酸とした後、該３−フルオロ−４−メルカプト
安息香酸を水の存在下で塩素化剤により酸化して３−フ
ルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸とし、次いで、
該３−フルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸をアミ
ノ化することを特徴とする３−フルオロ−４−アミノス
ルホニル安息香酸の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なフルオロ安
息香酸である３−フルオロ−４−アミノスルホニル安息
香酸、およびその合成中間体である新規な含硫黄フルオ
ロ安息香酸類、並びにこれらの製造方法に関する。
【０００２】３−フルオロ−４−アミノスルホニル安息
香酸は、医薬品の中間体としての有用性が期待される化
合物であり、例えば、解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用
等を有するオキサゾール系複素環式芳香族化合物を合成
するための中間体として利用することができる。
【０００３】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】３−フル
オロ−４−アミノスルホニル安息香酸は新規なフルオロ
安息香酸であり、従って、その合成法も知られていな
い。
【０００４】本発明は、新規な３−フルオロ−４−アミ
ノスルホニル安息香酸、およびその合成中間体である新
規な含硫黄フルオロ安息香酸類、並びにこれらの製造方
法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
状況に鑑み、工業的に有利に、簡便かつ経済的に３−フ
ルオロ−４−アミノスルホニル安息香酸を製造する方法
を提供すべく鋭意検討した。
【０００６】その結果、本発明者らが見出した芳香環へ
のメチルチオ基の導入反応（特開平５−３３１１３
４）、メチルチオ基をスルホニルハライド基に変換する
方法（特開平８−２９１１３３）、メチルチオ基をハロ
ゲン化した後に加水分解反応を行なってメルカプト基に
変換する方法（特開平９−４０６３６）、および芳香環
に結合したメチルチオ基を変換せずにホルミル基をカル
ボキシル基に変換する方法等を適宜組み合わせることに
より、工業的に、簡便かつ経済的に３−フルオロ−４−
アミノスルホニル安息香酸を製造できること、また、そ
の合成中間体である新規な含硫黄フルオロ安息香酸類を
見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち本発明は、以下の含硫黄フルオロ
安息香酸類およびその製造方法を提供するものである。
【０００８】１． （３−フルオロ−４−メチルチオ）
安息香酸。
【０００９】２． （３−フルオロ−４−メチルチオ）
ベンズアルデヒドをアルカリ性条件下で酸化剤により酸
化することを特徴とする（３−フルオロ−４−メチルチ
オ）安息香酸の製造方法。
【００１０】３． 酸化剤が過酸化水素である上記項２
に記載の（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香酸の
製造方法。
【００１１】４． ３，４−ジフルオロ安息香酸とメチ
ルメルカプチドアルカリ金属塩とを反応させることを特
徴とする（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香酸の
製造方法。
【００１２】５． ３−フルオロ−４−クロロスルホニ
ル安息香酸。
【００１３】６． （３−フルオロ−４−メチルチオ）
安息香酸を水の存在下で塩素化剤により酸化することを
特徴とする３−フルオロ−４−クロロスルホニル安息香
酸の製造方法。
【００１４】７． （３−フルオロ−４−メチルチオ）
ベンズアルデヒドを水の存在下で塩素化剤により酸化す
ることを特徴とする３−フルオロ−４−クロロスルホニ
ル安息香酸の製造方法。
【００１５】８． ３−フルオロ−４−メルカプト安息
香酸を水の存在下で塩素化剤により酸化することを特徴
とする３−フルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸の
製造方法。
【００１６】９． ３−フルオロ−４−メルカプト安息
香酸。
【００１７】10． （３−フルオロ−４−メチルチオ）
安息香酸を塩素化剤と反応させて式
【００１８】
【化３】
【００１９】（式中、ｎは１〜３の整数を表す。）で表
される（３−フルオロ−４−クロロメチルチオ）安息香
酸類となし、引き続き、該（３−フルオロ−４−クロロ
メチルチオ）安息香酸類を加水分解することを特徴とす
る３−フルオロ−４−メルカプト安息香酸の製造方法。
【００２０】11． ３−フルオロ−４−アミノスルホニ
ル安息香酸。
【００２１】12． ３−フルオロ−４−クロロスルホニ
ル安息香酸をアミノ化することを特徴とする３−フルオ
ロ−４−アミノスルホニル安息香酸の製造方法。
【００２２】13． （３−フルオロ−４−メチルチオ）
安息香酸を塩素化剤と反応させて式
【００２３】
【化４】
【００２４】（式中、ｎは１〜３の整数を表す。）で表
される（３−フルオロ−４−クロロメチルチオ）安息香
酸類となし、引き続き、該（３−フルオロ−４−クロロ
メチルチオ）安息香酸類を加水分解して３−フルオロ−
４−メルカプト安息香酸とした後、該３−フルオロ−４
−メルカプト安息香酸を水の存在下で塩素化剤により酸
化して３−フルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸と
し、次いで、該３−フルオロ−４−クロロスルホニル安
息香酸をアミノ化することを特徴とする３−フルオロ−
４−アミノスルホニル安息香酸の製造方法。
【００２５】
【発明の実施の形態】以下、本願発明を下記の反応式に
従って順次具体的に説明する。
【００２６】
【化５】
【００２７】本願第１の発明は、式（４）で表される
（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香酸およびその
製造方法に関する。
【００２８】（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香
酸は、式（８）で表される３−フルオロ−４−アミノス
ルホニル安息香酸を合成するための中間体として重要な
化合物である。
【００２９】この（３−フルオロ−４−メチルチオ）安
息香酸は、式（２）で表される（３−フルオロ−４−メ
チルチオ）ベンズアルデヒドをアルカリ性条件下で酸化
剤により酸化することにより得られる。
【００３０】ここで、式（２）で表される（３−フルオ
ロ−４−メチルチオ）ベンズアルデヒドは、式（１）で
表される３，４−ジフルオロベンズアルデヒドと、メチ
ルメルカプチドアルカリ金属塩［ＣＨ3ＳＭ（式中、Ｍ
はアルカリ金属を示す）］とを反応させることにより容
易に得られる。
【００３１】（３−フルオロ−４−メチルチオ）ベンズ
アルデヒドの酸化反応に用いる酸化剤としては、例え
ば、過酸化水素；過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の有
機過酸類；過マンガン酸塩、クロム酸塩、ペルオキソ硫
酸塩等の無機酸化剤等が使用できるが、安全性、環境問
題、経済的見地等から過酸化水素が好ましく用いられ
る。
【００３２】酸化剤の使用量は、用いる酸化剤の種類に
より異なり、一概に言えないが、式（２）で表される
（３−フルオロ−４−メチルチオ）ベンズアルデヒドに
対して、通常０．８〜１０倍モル、好ましくは１．０〜
４．０倍モルである。酸化剤の使用量が０．８倍モル未
満だと反応が完結しない傾向にあり、１０倍モルを超え
て用いてもそれに見合う効果が得られず経済的に不利と
なる傾向にある。
【００３３】酸化反応は、アルカリの存在下に行うと円
滑に進行する。特に、酸化剤として過酸化水素を用いた
場合には、酸化反応はメチルチオ基の酸化を伴わずに進
行する。用いるアルカリとしては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムが好ましい。アルカリの使用量は、式
（２）で表される（３−フルオロ−４−メチルチオ）ベ
ンズアルデヒドに対して、通常０．８〜１０倍モル、好
ましくは１．０〜２．０倍モルである。アルカリの使用
量が０．８倍モル未満だと副生成物が多くなる傾向にあ
り、１０倍モルを超えて用いてもそれに見合う効果が得
られず経済的に不利となる傾向にある。
【００３４】酸化反応に使用される溶媒は、特に限定さ
れるものではなく、例えば、水；ヘキサン、シクロヘキ
サン、ヘプタン等の炭化水素類；ジクロロエタン、ジク
ロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジク
ロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素
類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール等のアルコール類；アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン
類；およびこれらの混合物を用いることができる。これ
らの中でもメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール等のアルコール類が好まし
く、とりわけメタノールが好ましく用いられる。溶媒の
使用量は、特に限定されるものではないが、式（２）で
表される（３−フルオロ−４−メチルチオ）ベンズアル
デヒドに対して、通常０．１〜２０倍重量である。
【００３５】反応温度は、通常０〜１００℃、好ましく
は２０〜５０℃の範囲である。反応温度が０℃未満だと
反応速度が遅くなる傾向にあり、１００℃を超えると副
反応が起こって収率低下の原因となる傾向にある。反応
時間は、通常０．５〜１０時間の範囲である。
【００３６】以上のようにして、式（４）で表される
（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香酸が得られ
る。得られた（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香
酸は、常法の晶析等により単離することができる。
【００３７】（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香
酸は、また、式（３）で表される３，４−ジフルオロ安
息香酸とメチルメルカプチドアルカリ金属塩［ＣＨ3Ｓ
Ｍ（式中、Ｍはアルカリ金属を示す）］とを反応させる
ことによっても得ることができる。
【００３８】ここで原料として使用される３，４−ジフ
ルオロ安息香酸は、市販品を工業的に容易に入手するこ
とができる。
【００３９】上記反応に用いるメチルメルカプチドアル
カリ金属塩としては、メチルメルカプチドナトリウム
塩、メチルメルカプチドカリウム塩等を使用することが
できるが、経済的見地からはメチルメルカプチドナトリ
ウム塩が好ましく用いられる。
【００４０】メチルメルカプチドアルカリ金属塩の使用
量は、原料である式（３）で表される３，４−ジフルオ
ロ安息香酸に対して、通常０．８〜３倍モル、好ましく
は１．０〜２．５倍モルである。メチルメルカプチドア
ルカリ金属塩の使用量が０．８倍モル未満だと反応が完
結しない傾向にあり、３倍モルを超えて用いてもそれに
見合う効果が得られず経済的に不利となる傾向にある。
【００４１】反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましく
は２０〜８０℃である。反応温度が０℃未満だと反応速
度が遅くなる傾向にあり、１５０℃を超えると副反応が
起こって収率低下の原因となる傾向にある。反応時間
は、通常０．５〜１０時間の範囲である。
【００４２】上記反応は、３，４−ジフルオロ安息香酸
とメチルメルカプチドアルカリ金属塩を混合して撹拌す
るだけでも進行するが、相間移動触媒を用いると、反応
は円滑に進行する。相間移動触媒としては、ベンジルト
リエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルア
ンモニウムクロリド、ヘキサデシルアンモニウムブロミ
ド、ヘキサデシルアンモニウムクロリド、ドデシルトリ
メチルアンモニウムクロリド、オクチルトリエチルアン
モニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブ
ロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テ
トラエチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチル
アンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩；ヘキサ
デシルトリエチルホスホニウムブロミド、ヘキサデシル
トリブチルホスホニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチル
ホスホニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウ
ムクロリド、トリオクチルエチルホスホニウムブロミ
ド、テトラフェニルホスホニウムブロミド等の４級ホス
ホニウム塩；１８−クラウン−６、ジベンゾ−１−クラ
ウン−６、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−６等の
クラウンエーテル等が挙げられる。中でも、経済的見地
から、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニ
ウム塩が好ましく用いられる。また、相間移動触媒を使
用する場合の使用量は、３，４−ジフルオロ安息香酸に
対して、通常０．００１〜０．５倍重量、好ましくは
０．００５〜０．２倍重量の範囲である。相間移動触媒
の使用量が、０．００１倍重量未満だと、触媒効果が十
分あらわれない傾向にあり、一方、０．５倍重量を超え
て用いても、それに見合う効果が得られず経済的に不利
となる傾向にある。
【００４３】またこの場合、原料である式（３）で表さ
れる３，４−ジフルオロ安息香酸を、予め水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の水溶液で３，４−ジフルオロ
安息香酸のアルカリ金属塩水溶液とし、これを反応に用
いると反応はより円滑に進行する。
【００４４】上記反応は、無溶媒でも、溶媒を用いても
進行する。溶媒を用いる場合、溶媒としては、特に限定
されるものではなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類；ジクロロエタン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類
を挙げることができる。溶媒を用いる場合、その使用量
は、特に限定されるものではないが、式（３）で表され
る３，４−ジフルオロ安息香酸に対して、通常０．１〜
２０倍重量である。
【００４５】以上のようにして、式（４）で表される
（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香酸が得られ
る。得られた（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香
酸は、常法の晶析等により単離することができる。
【００４６】本願第２の発明は、式（７）で表される３
−フルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸およびその
製造方法に関する。
【００４７】３−フルオロ−４−クロロスルホニル安息
香酸は、３−フルオロ−４−アミノスルホニル安息香酸
を合成するための前駆体として重要な化合物である。
【００４８】該３−フルオロ−４−クロロスルホニル安
息香酸は、式（４）で表される（３−フルオロ−４−メ
チルチオ）安息香酸を水の存在下で塩素化剤により酸化
することにより得られる。
【００４９】この酸化反応に使用する水の量は、式
（４）で表される（３−フルオロ−４−メチルチオ）安
息香酸に対して、通常２〜１００倍モル、好ましくは３
〜５０倍モルである。用いる水の量が２倍モル未満だと
反応が完結しない傾向にあり、１００倍モルを超えて用
いても容積効率が悪化し経済的に不利となる傾向にあ
る。
【００５０】酸化反応に用いられる塩素化剤としては、
例えば、塩素、塩化スルフリル等が挙げられる。好まし
くは、経済的観点から塩素が用いられる。
【００５１】塩素化剤の使用量は、式（４）で表される
（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香酸に対して、
通常２〜２０倍モル、好ましくは２．５〜１０倍モルで
ある。塩素化剤の使用量が２倍モル未満だと反応が完結
しない傾向にあり、２０倍モルを超えて用いてもそれに
見合う効果が得られず経済的に不利となる傾向にある。
【００５２】酸化反応は無溶媒で行なっても良いが、溶
媒を用いる場合には、その溶媒は、生成する式（７）で
表される３−フルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸
と反応しないものであれば、特に限定されるものではな
い。溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類；ジクロロエタン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類
を挙げることができる。溶媒を用いる場合、その使用量
は、特に限定されるものではないが、式（４）で表され
る（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香酸に対し
て、通常０．１〜２０倍重量である。
【００５３】反応温度は、通常約０〜１００℃、好まし
くは約２０〜８０℃の範囲である。反応温度が０℃未満
だと反応速度が遅くなる傾向にあり、１００℃を超える
と副反応が起こって収率が低下する傾向にある。反応時
間は、通常０．５〜１０時間の範囲である。
【００５４】このようにして得られた３−フルオロ−４
−クロロスルホニル安息香酸は、晶析等の常法により単
離することができる。
【００５５】本発明の３−フルオロ−４−クロロスルホ
ニル安息香酸は、また、式（２）で表される（３−フル
オロ−４−メチルチオ）ベンズアルデヒドを水の存在下
で塩素化剤により酸化することによっても得られる。こ
の酸化反応は、前記の式（４）で表される（３−フルオ
ロ−４−メチルチオ）安息香酸を水の存在下で塩素化剤
により酸化して３−フルオロ−４−クロロスルホニル安
息香酸を得る場合と、水、塩素化剤、溶媒、反応温度、
反応時間等において、同様に実施することができる。
【００５６】本発明の３−フルオロ−４−クロロスルホ
ニル安息香酸は、さらに、式（６）で表される３−フル
オロ−４−メルカプト安息香酸を水の存在下で塩素化剤
により酸化することによって得ることもできる。この酸
化反応は、前記の式（４）で表される（３−フルオロ−
４−メチルチオ）安息香酸を水の存在下で塩素化剤によ
り酸化して３−フルオロ−４−クロロスルホニル安息香
酸を得る場合と、水、塩素化剤、溶媒、反応温度、反応
時間等において、同様に実施することができる。
【００５７】本願第３の発明は、式（６）で表される３
−フルオロ−４−メルカプト安息香酸およびその製造方
法に関する。
【００５８】３−フルオロ−４−メルカプト安息香酸
は、３−フルオロ−４−アミノスルホニル安息香酸を合
成するための中間体として重要な化合物である。
【００５９】該３−フルオロ−４−メルカプト安息香酸
は、式（４）で表される（３−フルオロ−４−メチルチ
オ）安息香酸を、塩素化剤により式（５）で表される
（３−フルオロ−４−クロロメチルチオ）安息香酸類と
なし、引き続き、得られた（３−フルオロ−４−クロロ
メチルチオ）安息香酸類を加水分解することにより得ら
れる。
【００６０】上記塩素化剤としては、塩素、塩化スルフ
リル等が挙げられる。好ましくは、経済的観点から塩素
が用いられる。
【００６１】式（５）で表される（３−フルオロ−４−
クロロメチルチオ）安息香酸類においては、ｎが１〜３
のいずれであっても、次の加水分解反応は円滑に進行す
る。従って、塩素化剤の使用量は、式（４）で表される
（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香酸に対して、
１〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。塩素
化剤の使用量が、１倍モル未満だと反応が完結しない傾
向にあり、１０倍モルを超えて用いてもそれに見合う効
果が得られず経済的に不利となる傾向にある。
【００６２】塩素化工程は無溶媒で行なっても良いが、
溶媒を用いる場合には、その溶媒は、特に限定されるも
のではなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプ
タン等の炭化水素類；ジクロロエタン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベ
ンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類を挙
げることができる。溶媒を用いる場合、その使用量は、
特に限定されるものではないが、（３−フルオロ−４−
メチルチオ）安息香酸に対して、通常０．１〜２０倍重
量である。
【００６３】塩素化の反応温度は、通常約０〜１２０
℃、好ましくは約２０〜８０℃の範囲である。反応温度
が０℃未満だと反応速度が遅くなる傾向にあり、１２０
℃を超えると副反応が起こって収率が低下する傾向にあ
る。反応時間は、通常０．５〜１０時間の範囲である。
【００６４】生成した式（５）で表される（３−フルオ
ロ−４−クロロメチルチオ）安息香酸類は、常法の晶析
等により単離することができるが、単離することなく、
塩素化の反応液のまま、次の加水分解反応に用いること
も可能である。
【００６５】次に、以上のようにして得られた、式
（５）で表される（３−フルオロ−４−クロロメチルチ
オ）安息香酸類を加水分解することにより、式（６）で
表される３−フルオロ−４−メルカプト安息香酸が得ら
れる。
【００６６】この加水分解に使用する水の量は、式
（５）で表される（３−フルオロ−４−クロロメチルチ
オ）安息香酸類に対して、通常１．０〜３０倍モル、好
ましくは２．０〜１０倍モルである。用いる水の量が
１．０倍モル未満だと反応が完結しにくい傾向にあり、
３０倍モルを超えて用いてもそれに見合う効果が得られ
ず経済的に不利となる傾向にある。
【００６７】上記加水分解反応は、単に水を加えて加熱
することにより進行するが、低級アルコールの存在下に
行うと、加水分解反応はより円滑に進行する。低級アル
コールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、
ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール等の炭素数が１〜
４の脂肪族アルコールを挙げることができる。中でも、
経済的見地からメタノールが好ましく用いられる。低級
アルコールの使用量は、特に限定されるものではない
が、式（５）で表される（３−フルオロ−４−クロロメ
チルチオ）安息香酸類に対して、通常０．５〜１０倍重
量である。
【００６８】上記加水分解反応は、無溶媒でも、溶媒を
用いても進行する。溶媒を用いる場合、溶媒としては、
特に限定されるものではなく、例えば、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類；ジクロロエタ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族
炭化水素類を挙げることができる。溶媒を用いる場合、
その使用量は、特に限定されるものではないが、式
（５）で表される（３−フルオロ−４−クロロメチルチ
オ）安息香酸類に対して、通常０．１〜２０倍重量であ
る。
【００６９】加水分解の反応温度は、通常約３０〜２０
０℃、好ましくは約６０〜１１０℃の範囲である。反応
温度が３０℃未満だと反応速度が遅くなる傾向にあり、
２００℃を超えると副反応が起こって収率が低下する傾
向にある。反応時間は、通常０．５〜１０時間の範囲で
ある。
【００７０】以上のようにして、式（６）で表される３
−フルオロ−４−メルカプト安息香酸が得られる。得ら
れた３−フルオロ−４−メルカプト安息香酸は、常法の
晶析等により単離することができるが、そのまま次の反
応に使用することも可能である。
【００７１】本願第４の発明は、式（８）で表される３
−フルオロ−４−アミノスルホニル安息香酸およびその
製造方法に関する。
【００７２】３−フルオロ−４−アミノスルホニル安息
香酸は、解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用等を有するオ
キサゾール系複素環式芳香族化合物を合成するための中
間体としての有用性が期待されている化合物である。
【００７３】３−フルオロ−４−アミノスルホニル安息
香酸は、式（７）で表される３−フルオロ−４−クロロ
スルホニル安息香酸とアンモニア水を反応させ、クロロ
スルホニル基をアミノ化することにより得ることができ
る。
【００７４】アンモニア水の使用量は、式（７）で表さ
れる３−フルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸に対
してアンモニア純分として、通常０．８〜１０倍モル、
好ましくは１．０〜１０倍モルの範囲である。アンモニ
ア水の使用量が、０．８倍モル未満だと反応が完結しな
い傾向にあり、１０倍モルを超えて用いてもそれに見合
う効果が得られず経済的に不利となる傾向にある。
【００７５】反応は無溶媒で行なっても良いが、溶媒を
用いる場合には、その溶媒は、式（７）で表される３−
フルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸と反応しない
ものであれば、特に限定されるものではない。溶媒とし
ては、例えば、水；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタ
ン等の炭化水素類；ジクロロエタン、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類を挙げる
ことができる。好ましくは、経済的見地から水が用いら
れる。
【００７６】溶媒を用いる場合、その使用量は、特に限
定されるものではないが、式（７）で表される３−フル
オロ−４−クロロスルホニル安息香酸に対して、通常
０．１〜２０倍重量である。
【００７７】アミノ化の反応温度は、通常約０〜１００
℃、好ましくは約１０〜５０℃の範囲である。反応温度
が０℃未満だと反応速度が遅くなる傾向にあり、１００
℃を超えると副反応が起こって収率が低下する傾向にあ
る。反応時間は、通常１分〜２時間の範囲である。
【００７８】以上のようにして得られた式（８）で表さ
れる３−フルオロ−４−アミノスルホニル安息香酸は、
通常の晶析等により、容易に単離することができる。
【００７９】本発明の３−フルオロ−４−アミノスルホ
ニル安息香酸は、また、式（４）で表される（３−フル
オロ−４−メチルチオ）安息香酸を、塩素化剤により式
（５）で表される（３−フルオロ−４−クロロメチルチ
オ）安息香酸類となし、得られた（３−フルオロ−４−
クロロメチルチオ）安息香酸類を単離することなく、引
き続き加水分解して３−フルオロ−４−メルカプト安息
香酸とし、さらに、得られた３−フルオロ−４−メルカ
プト安息香酸を水の存在下で塩素化剤により酸化して３
−フルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸とする一連
の反応をワンポットで行った後、得られた３−フルオロ
−４−クロロスルホニル安息香酸をアミノ化することに
より得ることができる。
【００８０】
【実施例】以下に、実施例により本願発明をさらに詳し
く説明するが、本願発明はこれらの実施例に何等限定さ
れるものではない。
【００８１】参考例１ 撹拌器、温度計及び冷却器を備え付けた１０００ｍｌ四
つ口フラスコに、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド
１４２．０ｇ（１．００モル）、テトラブチルアンモニ
ウムブロマイド６ｇ及びクロロベンゼン４００ｇを仕込
み、撹拌下約３０℃で３０％メチルメルカプチドナトリ
ウム水溶液２５６．６ｇ（１．１０モル）を１時間かけ
て滴下した。反応液を約８０℃まで昇温した後、３０分
撹拌して反応を完結させた。水層を分離した後、溶媒を
留去して（３−フルオロ−４−メチルチオ）ベンズアル
デヒド１６８．０ｇを得た。３，４−ジフルオロベンズ
アルデヒドに対する収率は９８．８％であった。
【００８２】実施例１ 撹拌器、温度計、滴下ロート及び冷却器を備え付けた１
Ｌの四つ口フラスコに、参考例１で得られた（３−フル
オロ−４−メチルチオ）ベンズアルデヒド８５．０ｇ
（０．５０モル）、メタノール２００ｇ及び水酸化ナト
リウム２２．０ｇ（０．５５モル）を仕込み、撹拌下約
３０℃で１５％過酸化水素水２２７ｇ（１．００モル）
を１時間かけて滴下した。反応液に硫酸を加えて酸性化
し、析出した結晶を濾別、乾燥することにより（３−フ
ルオロ−４−メチルチオ）安息香酸８５．６ｇを得た。
（３−フルオロ−４−メチルチオ）ベンズアルデヒドに
対する収率は９２．０％であった。
【００８３】得られた（３−フルオロ−４−メチルチ
オ）安息香酸の物性値を以下に示す。
【００８４】 性状：白色結晶 融点：１９４．０〜１９４．１℃ ＮＭＲδ（DMSO-D6）ppm：２．５５（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ） ７．５２〜７．８９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ） １１．５〜１３．２（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２００〜２８００，１６８７，１４２３，１２９２， １２４６，１２１４ 元素分析：計算値（％）Ｃ＝５１．６０，Ｈ＝３．７９，Ｓ＝１７．２２ 実測値（％）Ｃ＝５１．１８，Ｈ＝３．９８，Ｓ＝１６．９７。
【００８５】実施例２ 撹拌器、温度計、滴下ロート及び冷却器を備え付けた５
００ｍｌ四つ口フラスコに、３，４−ジフルオロ安息香
酸７９．０ｇ（０．５０モル）及び１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液２２０ｇ（０．５５モル）を仕込み、撹拌下
約８０℃で３０％メチルメルカプチドナトリウム水溶液
１２８．３ｇ（０．５５モル）を１時間かけて滴下し
た。反応液に塩酸を加えて酸性化した後、析出した結晶
を濾別、水洗後に乾燥することにより（３−フルオロ−
４−メチルチオ）安息香酸９１．５ｇを得た。３，４−
ジフルオロ安息香酸に対する収率は９８．４％であっ
た。
【００８６】なお、得られた結晶の物性を実施例１と同
様に測定したところ、実施例１と同様の結果であったこ
とから、得られた結晶が（３−フルオロ−４−メチルチ
オ）安息香酸であることが確認できた。
【００８７】実施例３ 撹拌器、温度計、ガス吹込管及び冷却器を備え付けた５
００ｍｌの四つ口フラスコに、実施例１で得られた（３
−フルオロ−４−メチルチオ）安息香酸８５．６ｇ
（０．４６モル）、クロロベンゼン３００ｇ及び水１０
０ｇを仕込んだ。約３０℃で塩素ガス１７７．５ｇ
（２．５０モル）を３時間かけて吹込み、５℃まで冷却
した後、析出した結晶を濾別することにより３−フルオ
ロ−４−クロロスルホニル安息香酸８８．９ｇを得た。
（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香酸に対する収
率は８１．０％であった。
【００８８】得られた３−フルオロ−４−クロロスルホ
ニル安息香酸の物性値を以下に示す。
【００８９】 性状：白色結晶 融点：１８８．７〜１８９．８℃ ＮＭＲδ（DMSO-D6）ppm：７．５２〜７．８９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ） １４．０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２００〜２８００，１６８７，１４４３，１３７５， １１７８ 元素分析：計算値（％）Ｃ＝３５．２４，Ｈ＝１．６９，Ｓ＝１３．４４ 実測値（％）Ｃ＝３５．２３，Ｈ＝１．７３，Ｓ＝１３．５８。
【００９０】実施例４ 撹拌器、温度計及び冷却器を備え付けた５００ｍｌ四つ
口フラスコに、参考例１で得られた（３−フルオロ−４
−メチルチオ）ベンズアルデヒド８０．０ｇ（０．４７
モル）、クロロベンゼン３００ｇ及び水１００ｇを仕込
んだ。約６０℃で塩素ガス１７７．５ｇ（２．５０モ
ル）を３時間かけて吹込み、５℃まで冷却した後、析出
した結晶を濾別することにより３−フルオロ−４−クロ
ロスルホニル安息香酸７５．４ｇを得た。（３−フルオ
ロ−４−メチルチオ）ベンズアルデヒドに対する収率は
６７．２％であった。
【００９１】なお、得られた結晶の物性を実施例３と同
様に測定したところ、実施例３と同様の結果であったこ
とから、得られた結晶が３−フルオロ−４−クロロスル
ホニル安息香酸であることが確認できた。
【００９２】実施例５ 撹拌器、温度計、ガス吹込管及び冷却器を備え付けた５
００ｍｌ四つ口フラスコに、（３−フルオロ−４−メチ
ルチオ）安息香酸９３．０ｇ（０．５０モル）及びクロ
ロベンゼン２５０ｇを仕込み、約４０℃で塩素ガス４
２．６ｇ（０．６０モル）を１時間かけて吹込み、（３
−フルオロ−４−クロロメチルチオ）安息香酸および
（３−フルオロ−４−ジクロロメチルチオ）安息香酸の
混合物の反応液を得た。
【００９３】この反応液に水５０ｇおよびメタノール５
０ｇを添加し、還流温度（約７０℃）で２時間撹拌し
た。反応液にシクロヘキサンを添加し、冷却した後に析
出した結晶を濾別することにより３−フルオロ−４−メ
ルカプト安息香酸７９．６ｇを得た。（３−フルオロ−
４−メチルチオ）安息香酸に対する収率は９２．６％で
あった。
【００９４】得られた３−フルオロ−４−メルカプト安
息香酸の物性値を以下に示す。
【００９５】 性状：淡黄色結晶 融点：１９５．３〜１９６．２℃ ＮＭＲδ（DMSO-D6）ppm：３．０〜４．５（ｂｓ，１Ｈ，ＳＨ） ７．６〜７．８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ） １１．５〜１３．２（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２００〜２８００，２５９４，１６８９，１６０５， １５７０，１４３７，１３１７ 元素分析：計算値（％）Ｃ＝４８．８３，Ｈ＝２．９３，Ｓ＝１８．６２ 実測値（％）Ｃ＝４８．８８，Ｈ＝２．９０，Ｓ＝１８．６０。
【００９６】実施例６ 撹拌器、温度計、ガス吹込管及び冷却器を備え付けた５
００ｍｌの四つ口フラスコに、実施例５で得られた３−
フルオロ−４−メルカプト安息香酸７９．６ｇ（０．４
６モル）、クロロベンゼン３００ｇ及び水１００ｇを仕
込んだ。約３０℃で塩素ガス１４２ｇ（２．００モル）
を３時間かけて吹込み、５℃まで冷却した後、析出した
結晶を濾別することにより３−フルオロ−４−クロロス
ルホニル安息香酸１０５．３ｇを得た。３−フルオロ−
４−メルカプト安息香酸に対する収率は９５．４％であ
った。
【００９７】なお、得られた結晶の物性を実施例３と同
様に測定したところ、実施例３と同様の結果であったこ
とから、得られた結晶が３−フルオロ−４−クロロスル
ホニル安息香酸であることが確認できた。
【００９８】実施例７ 撹拌器、温度計、滴下ロート及び冷却器を備え付けた５
００ｍｌ四つ口フラスコに、３−フルオロ−４−クロロ
スルホニル安息香酸８０．１ｇ（０．３４モル）及び水
２００ｇを仕込み、約３０℃で２８％アンモニア水９
１．０ｇ（１．５０モル）を滴下して１０分撹拌した。
反応液に塩酸を加えて酸性とし、析出した結晶を濾別、
乾燥することにより３−フルオロ−４−アミノスルホニ
ル安息香酸６６．７ｇを得た。３−フルオロ−４−クロ
ロスルホニル安息香酸に対する収率は９０．７％であっ
た。
【００９９】得られた３−フルオロ−４−アミノスルホ
ニル安息香酸の物性値を以下に示す。
【０１００】 性状：白色結晶 融点：２６７℃〜（分解） ＮＭＲδ（DMSO-D6）ppm：１．８〜５．３（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2） ７．７８〜７．９５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ） １２．０〜１４．５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３９０，３２７８，３２００〜２８００，１７０５， １３５５，１１６９ 元素分析：計算値（％）Ｃ＝３８．３６，Ｈ＝２．７６，Ｓ＝１４．６３， Ｎ＝６．３９ 実測値（％）Ｃ＝３８．５１，Ｈ＝２．６９，Ｓ＝１４．８１， Ｎ＝６．２７。
【０１０１】実施例８ 撹拌器、温度計、ガス吹込管及び冷却器を備え付けた５
００ｍｌ四つ口フラスコに、（３−フルオロ−４−メチ
ルチオ）安息香酸９３．０ｇ（０．５０モル）及びクロ
ロベンゼン２５０ｇを仕込み、約４０℃で塩素ガス４
２．６ｇ（０．６０モル）を１時間かけて吹込み、（３
−フルオロ−４−クロロメチルチオ）安息香酸および
（３−フルオロ−４−ジクロロメチルチオ）安息香酸の
混合物の反応液を得た。この反応液に水５０ｇおよびメ
タノール５０ｇを添加し、還流温度（約７０℃）で２時
間撹拌しながら加水分解し、３−フルオロ−４−メルカ
プト安息香酸を含む反応液を得た。この反応液に、約３
０℃で塩素ガス１４２ｇ（２．００モル）を３時間かけ
て吹込み、５℃まで冷却した後、析出した結晶を濾別す
ることにより粗３−フルオロ−４−クロロスルホニル安
息香酸１２３ｇを得た。以下、実施例７と同様の操作方
法により目的の３−フルオロ−４−アミノスルホニル安
息香酸９６．０ｇを得た。（３−フルオロ−４−メチル
チオ）安息香酸に対する収率は８７．７％であった。
【０１０２】なお、得られた結晶の物性を実施例７と同
様に測定したところ、実施例７と同様の結果であったこ
とから、得られた結晶が３−フルオロ−４−アミノスル
ホニル安息香酸であることが確認できた。
【０１０３】
【発明の効果】本発明は、新規なフルオロ安息香酸であ
る３−フルオロ−４−アミノスルホニル安息香酸、およ
びその合成中間体である新規な含硫黄フルオロ安息香酸
類並びにこれらの製造方法を提供するものである。
【０１０４】本発明の方法を採用すると、工業的に入手
可能なジフルオロ化合物を出発原料にして、メチルチオ
化、ハロゲン化、加水分解、アミノ化といった簡便なプ
ロセスで、高収率で目的の新規化合物が得られる。した
がって、経済的、工業的価値が極めて高い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 319/20 Ｃ０７Ｃ 319/20 323/62 323/62

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （３−フルオロ−４−メチルチオ）安息
    香酸。
  2. 【請求項２】 （３−フルオロ−４−メチルチオ）ベン
    ズアルデヒドをアルカリ性条件下で酸化剤により酸化す
    ることを特徴とする（３−フルオロ−４−メチルチオ）
    安息香酸の製造方法。
  3. 【請求項３】 酸化剤が過酸化水素である請求項２に記
    載の（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香酸の製造
    方法。
  4. 【請求項４】 ３，４−ジフルオロ安息香酸とメチルメ
    ルカプチドアルカリ金属塩とを反応させることを特徴と
    する（３−フルオロ−４−メチルチオ）安息香酸の製造
    方法。
  5. 【請求項５】 ３−フルオロ−４−クロロスルホニル安
    息香酸。
  6. 【請求項６】 （３−フルオロ−４−メチルチオ）安息
    香酸を水の存在下で塩素化剤により酸化することを特徴
    とする３−フルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸の
    製造方法。
  7. 【請求項７】 （３−フルオロ−４−メチルチオ）ベン
    ズアルデヒドを水の存在下で塩素化剤により酸化するこ
    とを特徴とする３−フルオロ−４−クロロスルホニル安
    息香酸の製造方法。
  8. 【請求項８】 ３−フルオロ−４−メルカプト安息香酸
    を水の存在下で塩素化剤により酸化することを特徴とす
    る３−フルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸の製造
    方法。
  9. 【請求項９】 ３−フルオロ−４−メルカプト安息香
    酸。
  10. 【請求項１０】 （３−フルオロ−４−メチルチオ）安
    息香酸を塩素化剤と反応させて式 【化１】 （式中、ｎは１〜３の整数を表す。）で表される（３−
    フルオロ−４−クロロメチルチオ）安息香酸類となし、
    引き続き、該（３−フルオロ−４−クロロメチルチオ）
    安息香酸類を加水分解することを特徴とする３−フルオ
    ロ−４−メルカプト安息香酸の製造方法。
  11. 【請求項１１】 ３−フルオロ−４−アミノスルホニル
    安息香酸。
  12. 【請求項１２】 ３−フルオロ−４−クロロスルホニル
    安息香酸をアミノ化することを特徴とする３−フルオロ
    −４−アミノスルホニル安息香酸の製造方法。
  13. 【請求項１３】 （３−フルオロ−４−メチルチオ）安
    息香酸を塩素化剤と反応させて式 【化２】 （式中、ｎは１〜３の整数を表す。）で表される（３−
    フルオロ−４−クロロメチルチオ）安息香酸類となし、
    引き続き、該（３−フルオロ−４−クロロメチルチオ）
    安息香酸類を加水分解して３−フルオロ−４−メルカプ
    ト安息香酸とした後、該３−フルオロ−４−メルカプト
    安息香酸を水の存在下で塩素化剤により酸化して３−フ
    ルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸とし、次いで、
    該３−フルオロ−４−クロロスルホニル安息香酸をアミ
    ノ化することを特徴とする３−フルオロ−４−アミノス
    ルホニル安息香酸の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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