JPH11500743A

JPH11500743A - コゴメバオトギリソウの安定な抽出物、その調製方法および薬学的組成物

Info

Publication number: JPH11500743A
Application number: JP9513778A
Authority: JP
Inventors: クレメンスエルデルマイヤー; エックハルトグレスライン; フリードリッヒラング; ライネルオシュマン; カール−ハインツスタンフ
Original assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Current assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-27
Publication date: 1999-01-19
Anticipated expiration: 2016-09-27
Also published as: BRPI9611096B8; US20020031560A1; ATE174511T1; CA2233277C; EP0854726B1; HUP9900657A3; ES2118686T3; ES2118686T1; DE59601019D1; EP0854726A2; EP0854726B2; NO981352D0; US6280736B1; CN1087943C; EA199800304A1; AU709877B2; WO1997013489A2; CN1198097A; HUP9900657A2; BR9611096A

Abstract

(57)【要約】コゴメバオトギリソウ(Hypericum perforatum L.)の抽出物は、少なくとも2%のヒペルフォリンを含み、少なくとも12ヶ月間安定に維持される。

Description

【発明の詳細な説明】コゴメバオトギリソウの安定な抽出物、その調製方法および薬学的組成物聖ヨハネの草(St．John's wort)の抽出物（オトギリソウ(Hypericum)の抽出物）が、軽症からやや重症の鬱病の場合に、効果的に使用できることが薬理試験および臨床試験で実証されている。効き目が穏やかで抗鬱性の総合的作用は、１または数種類の成分に正確に帰属され得な nniskraut: Eine Alternative zu synthetischen Antidepressiva(聖ヨハネの草：合成抗鬱薬の代替物)、Pharmazeutische Zeitung、No．46、139．Jahrgang，1 7．1994年11月、3959-3977ページを参照。しかしながら、最近、ヒペルフォリン (Hyperforin)が効果を得るのにかなり寄与しているという強力なヒントがある(E P-A-0 599 307)。生薬原料は、コゴメバオトギリソウ(Hypericum perforatum L.)の地上部からなる。コゴメバオトギリソウの成分は就中、ヒペリシン(Hypericin)およびヒペルフォリン豊富な量のヒペリシンを含むオトギリソウの抽出物の調製は、DE-PS-1569 849 並びにS．NieselおよびH．Sch ilcher、Arch．Pharm.、Vol.323(1990)、755ページに記載されている。 itung、Vol.126、No.47(1986)、2569-2573ページから、保存された生薬原料からの抽出物中のヒペルフォリンは、１週間後には既に完全に分解しているが、新鮮な植物の抽出物ではより安定であることが知られている。これらの著者は、新鮮な植物にはヒペルフォリンの安定剤が含まれていると推定している。ページは、ヒペリカンオイル(Hypericum oil)について報告し、ヒペリシン濃度と過酸化物価との相関関係を推定している。ヒペリカンオイル製品は、太陽光に曝されるらによると、過酸化物価とヒペリシン濃度との間に関連性はない。 P．MaisenbacherおよびK.-A．Kovarは、Planta Med.、Vol.58、(1992)、351-3 54ページの中で、ヒペリカンオイルの安定性について報告している。このオイルも、数週間で分解してしまうヒペルフォリンを含んでいた。オトギリソウの抽出物およびその調製方法は、できるだけ少ない量でしかヒペリシンおよび類似の感光性化合物を含まないが、にもかかわらず、以前はヒペリシンから生じると考えられた効果を示すことがEP-A-0 599 307（DE-OS 4 239 959に対応する）から知られている。その効果は、ヒペルフォリンの存在によると説明できる。さらに、つぶした（マッシュにした）新鮮な聖ヨハネの草の花を、脂肪油たとえばオリーブ油、大豆油、小麦胚芽油またはヒマワリ種油で抽出して、ヒペリカンオイル（聖ヨハネの草のオイル；Oleum hyperici）を調製することは公知である。ヒペリカンオイルは、様々な量のヒペルフォリンを含み、傷、特に熱傷および擦過傷の局所的処置に有用である；P．MaisenbacherおよびK.-A．Kovar、Plan ta Med.、Vol.58(1992)、351-354ページおよ Vol.55(1989)、601-602ページを参照。従来のオトギリソウ抽出物中でと同様に、薬剤中のヒペルフォリンの含量は、従来の保存法によると数ヶ月以内に物質が消失するまで、劇的に減少する；P．M aisenb のPh.D.論文、Marburg/L．1987を参照。オトギリソウの油性抽出物を用いた初期の実験で、ヒペルフォリンを含む組成物の安定性は、アルゴン下での保存によってのみ、より良く改善できた；上記P．MaisenbacherのPh.D.論文を参照。ブチルヒドロキシトルエン(BHT)およびブチルヒドロキシアニソール(BH A)のような抗酸化薬を用いる安定化は、これらの抽出物で達成されなかった。さらに、Oxynex LMおよびOxynex 2004のような従来の抗酸化薬も、安定性を改善しない。ヒペリカンオイルの場合、（P．MaisenbacherのPh.D.論文によると）オクチルドデカノール(Eutanol G)を抽出剤として用いることによって最大の安定性が達成される；P．MaisenbacherのPh.D.論文、151-154ページを参照。ヒペルフォリンを含むオトギリソウの抽出物は、薬学的に慣用されている無機または有機溶媒あるいはその混合物を用いて調製できる（P．ListおよびP.C．Sc hmidt、Technologie pflanzlicher Arzneizubereitungen、Wissensch．Verlagsg esellschaft mbH、Stuttgart、1984）。慣用されているオトギリソウの水性エタノール抽出物およびそれから調製される完成した薬学的組成物は通常、約１％未満の（抽出物に基づく）ヒペルフォリンを含む。保存後、その数値は明らかに下がり、個々の保存条件に依存してゼロに近づいてゆく。生薬原料および抽出物中では、酸化のプロセスが、ヒペルフォリンの分解に関連すると推定されている。本発明の技術的問題は、ヒペルフォリンが長期間に亘り安定に維持されるヒペルフォリンを含むコゴメバオトギリソウ(Hypericum per foratum L.)（聖ヨハネの草(St.John's wort)）の安定化された抽出物を提供することである。本発明のさらなる技術的問題は、これらの安定化抽出物の調製方法を提供すること、並びにヒペルフォリンの量も安定に維持されている安定化抽出物を含む薬学的組成物を提供することである。本発明によれば、これらの技術的問題は、請求項１〜１４に記載の抽出物によって、請求項１５に記載の薬学的組成物によって、請求項１６〜２６に記載の方法によって、並びに請求項２７に記載の抽出物および／または薬学的組成物の使用によって解決される。本発明は就中、ラジカル、過酸化物、空気中酸素などのような酸化剤を分解し得、および／またはヒペルフォリンの分解を阻害し得る、抗酸化剤および／または酸素結合安定化剤もしくは還元剤を含むヒペルフォリンの抽出物を、必要に応じて窒素のような不活性ガス下に、および／または光を排除して、および／または酸素含量を高度に減らした溶媒を用いて抽出を行なうと、ヒペルフォリンの未処理抽出物よりも本質的により長く安定であるという予期せざる結果に基づく。この抽出物は、R．B とは反対に、乾燥され保存された生薬原料から誘導することができる。酸素含量を高度に減らした溶媒は、窒素のような不活性ガスを用いてリンスするなどの物理的処置によって調製できる。オトギリソウの抽出物が本発明により、特に抗酸化剤の添加、好ましくは光と空気中酸素を排除して、保存または安定化される場合、この抽出物中のヒペルフォリンは長期に亘り本質的に安定に維持される。光および空気中酸素に対する保護も、対応する薬学的処方によって達成できる。安定化抽出物の調製のための本発明方法の好ましい実施態様では、聖ヨハネの草の新鮮な好ましくは乾燥された薬剤は、その酸素含量が物理的処理によって高度に減らされた水性メタノールまたはエタノールを用いて抽出される。抗酸化剤が安定化剤として抽出溶液に加えられ、恐らく存在する酸化剤によってそこで分解される。聖ヨハネの草の抽出のための好ましい溶媒に関するさらなる例は、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタン、特にn-ヘプタンのような約５〜８個の炭素原子を有する低沸点を有するアルカンの群、並びに液体および超臨界二酸化炭素を含む。用語「水性メタノールまたはエタノール」は、好ましくは約40容量％までの含水量を有するメタノールまたはエタノールを指す。好ましい抗酸化安定化剤または抗酸化剤に関する具体的な例は、ヒペルフォリンの分解を阻害し得、および／または抽出物中または薬学的組成物中の酸化剤を減少し得る、薬理学的に許容される物質である。具体例は、システインおよびグルタチオンのような有機チオール化合物、並びにアスコルビン酸およびアスコルビン酸の脂肪酸エステル、例えばミリステート、パルミテートおよびステアレートのようなその誘導体である。抗酸化安定化剤は、ヒペルフォリンを安定化させるのに十分な量でオトギリソウの抽出溶液に添加される。一般に、オトギリソウの抽出物に基づき0,01〜5%の濃度の抗酸化安定化剤が十分である。さらなる実施態様では、上記のような手順で行なわれるが、安定化剤の添加が、抽出溶液を乾燥した後、即ち、溶媒を除去した後の段階で行なわれる。本発明のさらに好ましい実施態様では、抗酸化安定化剤が、完成した薬学的製品の段階で他の薬学的添加剤とともに添加される。好ましくは、全ての実施態様は、光および酸素を排除して行なわれる。得られた抽出物は、必要に応じて再び安定化剤をカプセル剤、錠剤および被覆錠剤のような薬学的組成物に添加した後で、慣用されている薬学的添加剤とともに加工され得る。薬学的添加剤は、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤ならびにフィルム錠剤および被覆錠剤のためのコーティング剤、さらに軟ゼラチンカプセル剤のための充填剤としての油脂である。本発明は、本発明の範囲を限定することを意図しない下記の実施例により説明される。他に断りがない限り、パーセンテージは重量％である。窒素を、不活性ガス（保護ガス）として用いた。アルゴンまたはクリプトンのような他の不活性ガスも使用できることが留意されるべきである。実施例1a)および1b）（比較例）ａ）聖ヨハネの草(St．John's wort)の生薬原料１kgをミルで細かく粉砕し、70(v/ v)%エタノール７kgを加えた。生薬原料１kgおよび溶媒７kgの懸濁液を、不活性ガス下に55℃で１時間激しく攪拌した。次に、得られた抽出物を、遠心分離により生薬原料から分離した。結果的に、薬剤の残渣は、溶媒７kgで二回目の抽出がされた。２つの抽出溶液を混合し、抽出物中の乾燥残渣をアリコートを用いて測定した。抽出物を減圧下に徐々に濃縮して約70%の乾燥残渣量とし、減圧下に40℃で再び乾燥した。乾燥抽出物0.42kgを得た。ヒペルフォリン含量は2.26%であり、総ヒペリシン量は0.27%であった。ｂ）実施例１ａ)の乾燥抽出物をさらに、EP-A-0 599 307の教示に従い、ポリビニルピロリドン(PVP)で処理して、ヒペリシンを選択的に取り除いた。ヒペルフォリン量は、2.96%であった。実施例２聖ヨハネの草の生薬原料24kgをミルで粉砕し、予め窒素でリンスされていた80 (v/v)%メタノール156kgを加えた。次に、この混合物を１時間55℃で攪拌した。得られた抽出物溶液を、遠心分離によって薬剤残渣から分離した。結果として、薬剤の残渣は、二回抽出された。２つの抽出溶液を混合し、1.0重量％アスコルビン酸を加えた。この溶液を、15分間攪拌した。次に、抽出溶液を徐々に濃縮して約70%の乾燥残渣量とし、減圧下に40℃で再び乾燥した。ヒペルフォリン含量3 .2%を有する安定化された乾燥抽出物5.39kgを得た。この抽出物中の総ヒペリシン量は0.48%であった。実施例３聖ヨハネの草の生薬原料8kgをミルで細かく粉砕し、70(v/v)%エタノール56kg を加えた。使用される溶媒の酸素含量は、予め不活性ガスでリンスして減少させた。生薬原料8kgおよび溶媒56kgの懸濁液を、不活性ガス下に55℃で１時間激しく攪拌した。次に、不活性ガスとしての窒素でリンスしながら、得られた抽出物を薬物から遠心分離で分離した。薬剤残渣を、同様にして２回目の抽出をした。２つの抽出溶液を混合し、0.05% L-システインを加えた。溶液を、不活性ガスとしての窒素下に10分間激しく攪拌し、その後減圧下に徐々に濃縮して70%の乾燥残渣量とし、減圧下に40℃で再び乾燥した。ヒペルフォリン量3.9%を有する安定化された乾燥抽出物2.524kgが得られた。総ヒペリシン量は、0.28%であった。実施例４細かく切断された新鮮な聖ヨハネの草454gを、薬物圧搾器で圧搾した。アスコルビン酸1.5gを、搾り出した液体(160ml)に加えて溶解した。搾り出した液体は、続いて、搾り出した薬剤に添加した。次に、n-ヘプタン 1kgを湿った薬剤に加えた。続いて、混合物を、光を排除して50℃で１時間ずっと攪拌することによって抽出した。続いて、混合物をSeitz Supra 1500 Filterで吸い出し、薬剤残渣を同様に２回目の抽出をした。混合した抽出溶液を、光を排除してロータリーエバポレーターで35℃で濃縮し、乾燥残渣量を約70%とし、凍結乾燥した。ヒペルフォリン量37.2%を有する乾燥抽出物9.11gが得られた。実施例５細かく切断された新鮮な聖ヨハネの草515gを、薬物圧搾器で圧搾した。アスコルビン酸1.7gを、搾り出した液体(180ml)に加えて溶解した。搾り出した液体は、続いて、搾り出した薬剤に添加した。続いて、湿った薬剤を高圧抽出ユニットに送り込み、二酸化炭素とともに350バールで40℃で抽出した。薬剤１kgにつき、二酸化炭素20kgを使用した。抽出後、圧力を60バールに低下し、抽出物を分離した。抽出物をユニットから取り除き、約60℃に加熱することによって共抽出水から分離した。ヒペルフォリン含量43.1%を有する乾燥抽出物12.3gが得られた。実施例６ヒペルフォリンの安定性の確認この実施例では、特に予防手段や調製時に添加物を用いない実施例１による抽出物のヒペルフォリン量（HPLCで測定）を、本発明の実施例２〜５により調製された抽出物と比較した。本発明により調製された抽出物を、窒素下に光を排除して、室温で保存した。結果を表Ｉに示す。結果は、本発明により調製された抽出物の12ヶ月後の、実質的に不変のヒペルフォリン量を示す。実施例１〜３により調製された抽出物の総ヒペルフォリン量も、この期間に変化しなかった。実施例７ヒペルフォリンの抽出物を含む軟ゼラチンカプセル剤 −組成：オトギリソウの乾燥抽出物 300mg アスコルビン酸 0.25mg オクチルドデカノール 200mg調製：実施例３および４の抽出物は、それぞれ乾燥抽出物として使用された。乾燥抽出物およびアスコルビン酸は共にオクチルドデカノールに分散され、空気中酸素を排除して軟ゼラチンカプセル剤に加工された。実施例８オトギリソウの抽出物を含むフィルム錠剤 −組成：オトギリソウの乾燥抽出物 300mg セルロース 100mg 修飾したスターチ 90mg カルボキシメチルセルロースNa 30mg 高度に分散された二酸化ケイ素 5.0mg アスコルビン酸 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース‐コーティング 20.0mg調製：実施例３の抽出物を、乾燥抽出物として使用した。各成分をミキサーで乾燥条件で混合し、直接に錠剤に加工した。得られた錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのコーティングで被覆した。実施例９市販されている（ドイツ市場、1995年9月）完成したオトギリソウの薬学的組成物と本発明による完成した薬学的組成物との比較この実施例では、ドイツ市場で1995年9月に入手された５個の完成したオトギリソウの薬学的組成物を、調製物に含まれる抽出物に基づき、それらのヒペルフォリン量に関して調べ、本発明により調製された完成した薬学的組成物と比較した。結果を、表IIに示す。本発明により調製された薬学的組成物が、実質的により高いヒペルフォリン量を有し、それは12ヶ月後にも実質的に安定に維持されることが明らかである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年４月１６日【補正内容】慣用されているオトギリソウの水性エタノール抽出物およびそれから調製される完成した薬学的組成物は通常、約１％未満の（抽出物に基づく）ヒペルフォリンを含む。保存後、その数値は明らかに下がり、個々の保存条件に依存してゼロに近づいてゆく。生薬原料および抽出物中では、酸化のプロセスが、ヒペルフォリンの分解に関連すると推定されている。本発明の技術的問題は、ヒペルフォリンが長期間に亘り安定に維持されるヒペルフォリンを含むコゴメバオトギリソウ(Hypericum perforatum L.)（聖ヨハネの草(St.John's wort)）の改善された安定化された抽出物を提供することである。本発明のさらなる技術的問題は、これらの安定化抽出物の調製方法を提供すること、並びにヒペルフォリン量も安定に維持されているこれらの安定化された抽出物を含む薬学的組成物を提供することである。本発明によれば、これらの技術的問題は、請求項１〜８に記載の抽出物によって、請求項９〜２１に記載の方法によって、並びに請求項２２に記載の薬学的組成物によって解決される。本発明は就中、ラジカル、過酸化物、空気中酸素などのような酸化剤を分解し得、および／またはヒペルフォリンの分解を阻害し得る、抗酸化剤および／または酸素結合安定化剤もしくは還元剤を含むヒペルフォリンの抽出物を、必要に応じて窒素のような不活性ガス下に、および／または光を排除して、および／または酸素含量を高度に減らした溶媒を用いて抽出を行なうと、ヒペルフォリンの未処理抽出物よりも本質的により長く安定であるという予期せざる結果に基づく。この抽出物は、R．B とは反対に、乾燥され保存された生薬原料から誘導することができる。酸素含量を高度に減らした溶媒は、窒素のような不活性ガスを用いてリンスするなどの物理的処置によって調製できる。オトギリソウの抽出物が本発明により、特に抗酸化剤の添加、好ましくは光と空気中酸素を排除して、保存または安定化される場合、この抽出物中のヒペルフォリンは長期に亘り本質的に安定に維持される。光および空気中酸素に対する保護も、対応する薬学的処方によって達成できる。安定化抽出物の調製のための本発明方法の好ましい実施態様では、聖ヨハネの草の新鮮な好ましくは乾燥された薬剤は、その酸素含量が物理的処理によって高度に減らされた水性メタノールまたはエタノールを用いて抽出される。抗酸化剤が安定化剤として抽出溶液に加えられ、恐らく存在する酸化剤によってそこで分解される。聖ヨハネの草の抽出のための好ましい溶媒に関するさらなる例は、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタン、特に n-ヘプタンのような約５〜８個の炭素原子を有する低沸点を有するアルカンの群、並びに液体または超臨界二酸化炭素を含む。用語「水性メタノールまたはエタノール」は、好ましくは約40容量％までの含水量を有するメタノールまたはエタノールを指す。好ましい抗酸化安定化剤または抗酸化剤に関する具体的な例は、ヒペルフォリンの分解を阻害し得、および／または抽出物中または薬学的組成物中の酸化剤を減少し得る、薬理学的に許容される物質である。具体例は、システインおよびグルタチオンのような有機チオール化合物の群から選択される物質、並びにアスコルビン酸およびアスコルビン酸の脂肪酸エステル、例えばミリステート、パルミテートおよびステアレートのようなその誘導体である。抗酸化安定化剤は、ヒペルフォリンを安定化させるのに十分な量でオトギリソウの抽出溶液に添加される。一般に、オトギリソウの抽出物に基づき0,01〜5%の濃度の抗酸化安定化剤が十分である。さらなる実施態様では、上記のような手順で行なわれるが、安定化剤の添加が、抽出溶液を乾燥した後、即ち、溶媒を除去した後の段階で行なわれる。本発明のさらに好ましい実施態様では、抗酸化安定化剤が、完成した薬学的製品の段階で他の薬学的添加剤とともに添加される。好ましくは、全ての実施態様は、光および酸素を排除して行なわれる。得られた抽出物は、必要に応じて再び安定化剤をカプセル剤、錠剤および被覆錠剤のような薬学的組成物に添加した後で、慣用されている薬学的添加剤とともに加工され得る。請求の範囲１１．乾燥された生薬原料（コゴメバオトギリソウ）が抽出されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。１２．システインが安定化剤として使用されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。１３．グルタチオンが安定化剤として使用されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。１４．アスコルビン酸が安定化剤として使用されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。１５．アスコルビン酸の脂肪酸エステルが安定化剤として使用されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。１６．安定化剤が抽出物に基づき0.01%〜5%、好ましくは0.2%〜1%の濃度で添加されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。１７．溶媒が抽出に使用され、その酸素含量が低い又はかなり下げられていたことを特徴とする、請求項９に記載の方法。１８．溶媒が水性エタノール、水性メタノール、５〜８個の炭素原子を有するアルカン、および液体もしくは超臨界二酸化炭素の群から選択され抽出のために使用されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。１９．安定化剤が抽出溶液を乾燥した後に添加されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。２０．安定化剤が慣用されている薬学的添加剤とともに完成した薬学的組成物の段階でのみ添加されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。２１．光および／または酸素を排除して行なわれることを特徴とする、請求項９に記載の方法。２２．鬱病および精神的不随意的疾患の処置のための請求項１〜８のいずれかに記載の抽出物および慣用されている薬学的添加剤を含む薬学的組成物。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年９月３日【補正内容】請求の範囲１．ヒペルフォリンが抗酸化剤および酸素結合安定化剤および還元剤からなる群から選択される安定化剤によって分解または崩壊に対して安定であることを特徴とする、ヒペルフォリンを含むコゴメバオトギリソウ(Hypericum perforatum L.)（聖ヨハネの草(St.John's wort))の安定な抽出物。２．ヒペルフォリンを安定化するのに十分な量の有機チオール化合物およびアスコルビン酸およびその誘導体の群から選択される安定化剤の含量によって特徴付けられる、請求項１に記載の安定な抽出物。３．安定化剤が抽出物に基づき0.01%〜5%の濃度で存在することを特徴とする、請求項１に記載の安定な抽出物。４．安定化剤が抽出物に基づき0.2％〜1％の濃度で存在することを特徴とする、請求項１に記載の安定な抽出物。５．安定化剤がシステインであることを特徴とする、請求項１に記載の安定な抽出物。６．安定化剤がグルタチオンであることを特徴とする、請求項１に記載の安定な抽出物。７．安定化剤がアスコルビン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の安定な抽出物。８．安定化剤がアスコルビン酸の脂肪酸エステルであることを特徴とする、請求項１に記載の安定な抽出物。９．生薬原料（コゴメバオトギリソウ(Hypericum perforatum L.)）が、溶媒が油性抽出剤でないという条件付きで、薬学的に慣用されている無機または有機の溶媒あるいはその混合物で抽出され、任意にヒペルフォリンを安定化するのに十分な量で抽出物調製の間または後に有機チオール化合物、アスコルビン酸およびその誘導体の群から選択される安定化剤が添加され、得られた液体抽出物から乾燥抽出物が得られる、ヒペルフォリンを含む安定な抽出物の調製方法。１０．新鮮な生薬原料（コゴメバオトギリソウ）が抽出されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号１９６１９５１２．８ (32)優先日 1996年５月14日 (33)優先権主張国ドイツ（ＤＥ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ラングフリードリッヒドイツ国ディー−76767 ハーゲンバッハベルヴァルトシュタインシュトラーセ 20 (72)発明者オシュマンライネルドイツ国ディー−76829 ランダウアンデンソレッケルン 57 アー (72)発明者スタンフカール−ハインツドイツ国ディー−76228 カールスルーエフッフスバウ 27

Claims

【特許請求の範囲】１．乾燥抽出物に基づき少なくとも2%のヒペルフォリン含量を有し、ヒペルフォリンが分解または崩壊に対して安定であるか、安定化剤によって安定化されることを特徴とするコゴメバオトギリソウ(Hypericum perforatum L.)(聖ヨハネの草(St.John's wort))の安定な抽出物。２．乾燥抽出物に基づき少なくとも2%のヒペルフォリン含量を有し、有機チオール化合物、アスコルビン酸またはその誘導体の群から選択される安定化剤を添加し、および溶媒が油性抽出剤でないという条件付きで、慣用されている薬学的無機または有機の溶媒あるいはその混合物で聖ヨハネの草の新鮮な又は乾燥した薬物を抽出することによって得ることができるコゴメバオトギリソウ(Hypericum perforatum L.)(聖ヨハネの草(St.John's wort))の安定な抽出物。３．ヒペルフォリン含量が少なくとも3%であることを特徴とする請求項に１または２に記載のコゴメバオトギリソウの安定な抽出物。４．ヒペルフォリン含量が少なくとも5%であることを特徴とする請求項１または２に記載のコゴメバオトギリソウの安定な抽出物。５．ヒペルフォリン含量が少なくとも20%であることを特徴とする請求項１または２に記載のコゴメバオトギリソウの安定な抽出物。６．安定化剤が抽出物に基づき0.01%〜5%、好ましくは0.2%〜1%の濃度で存在することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の安定な抽出物。７．安定化剤がシステインであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の安定な抽出物。８．安定化剤がグルタチオンであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の安定な抽出物。９．安定化剤がアスコルビン酸であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の安定な抽出物。１０．安定化剤がアスコルビン酸の脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の安定な抽出物。１１．溶媒が水性エタノールであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに記載の安定な抽出物。１２．溶媒が水性メタノールであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに記載の安定な抽出物。１３．溶媒がn-ヘプタンであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに記載の安定な抽出物。１４．溶媒が液体または超臨界二酸化炭素であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに記載の安定な抽出物。１５．請求項１〜１４のいずれか１つに記載の抽出物および慣用されている薬学的添加剤を含む薬学的組成物。１６．聖ヨハネの草(St．John's wort)の選択された新鮮な又は乾燥された薬剤が、溶媒が油性抽出剤でないという条件付きで、薬学的に慣用されている無機または有機の溶媒あるいはその混合物で抽出され、任意に抽出物調製の間または後に有機チオール化合物、アスコルビン酸およびその誘導体の群から選択される安定化剤が添加され、得られた液体抽出物から乾燥抽出物が得られる、安定な抽出物の調製方法。１７．システインが安定化剤として使用されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。１８．グルタチオンが安定化剤として使用されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。１９．アスコルビン酸が安定化剤として使用されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。２０．アスコルビン酸の脂肪酸エステルが安定化剤として使用されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。２１．安定化剤が抽出物に基づき0.01%〜5%、好ましくは0.2%〜1%の濃度で添加されることを特徴とする請求項１６〜２０のいずれか１つに記載の方法。２２．抽出溶媒の酸素含量が低い又はかなり下げられていたことを特徴とする請求項１６〜２１のいずれか１つに記載の方法。２３．水性エタノールまたは水性メタノールまたは５〜８個の炭素原子を有するアルカンまたは液体もしくは超臨界二酸化炭素が溶媒として使用されることを特徴とする請求項１６〜２２のいずれか１つに記載の方法。２４．安定化剤（単数または複数）が抽出溶液を乾燥した後に添加されることを特徴とする請求項１６〜２３のいずれか１つに記載の方法。２５．安定化剤（単数または複数）が慣用されている薬学的添加剤とともに完成した薬学的組成物の段階で添加されることを特徴とする請求項１６〜２３のいずれか１つに記載の方法。２６．光および／または酸素が排除されることを特徴とする請求項１６〜２５のいずれか１つに記載の方法。２７．鬱病および精神的不随意的疾患の処置のための請求項１５に記載の薬学的組成物の使用。