CZ293423B6

CZ293423B6 - Heterocyklické dipeptidové sloučeniny, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi a meziprodukty

Info

Publication number: CZ293423B6
Application number: CZ19981995A
Authority: CZ
Inventors: Philip A. Carpino; Dasilva Paul A. Jardine; Bruce A. Lefker; John A. Ragan
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1995-12-28
Filing date: 1996-12-04
Publication date: 2004-04-14
Also published as: HRP960618A2; CA2241725A1; BR9612465A; IL138910A0; NZ322172A; WO1997024369A1; AU716934B2; SK285678B6; EG24195A; SI0869968T1; HUP9901246A3; CN1113895C; AP756A; DE69637063T2; JPH11501945A; ZA9610858B; AR052506A2; HUP9901246A2; US6107306A; TW432073B

Abstract

Heterocyklické dipeptidové sloučeniny obecného vzorce I, kde obecné symboly mají specifický význam a jejich farmaceuticky vhodné soli, které jsou sekretagogy růstového hormonu a které zvyšují hladiny endogenního růstového hormonu. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení a prevenci osteoporózy, městnavého srdečního selhání, slabosti spojené se stárnutím, obezity, pro urychlování hojení zlomenin kostí, atenuaci proteinové katabolické odpovědi po velkých operacích, snižování kachexie a ztráty proteinů v důsledku chronické choroby, urychlování hojení ran, urychlování zotavení pacientů s popáleninami nebo u pacientů, kteří prodělali velký chirurgický zásah, pro zvyšování svalové síly, pohyblivosti, zachování tloušťky kůže, metabolické homeostázy nebo renální homeostázy. Farmaceutické kompozice vhodné pro zvyšování endogenní produkce nebo uvolňování růstového hormonu u člověka nebo jiného živočicha, které jako účinnou složku obsahují výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce I, popřípadě v kombinaci se sekretagogem růstového hormonu zvoleným ze souboru zahrnujícího GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, faktor uvolňování růstového hormonu (GRF), IGF-1, IGF-2 a B-HT920. Meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká určitých heterocyklických dipeptidových sloučenin, které jsou sekretagogy růstového hormonu, a proto jsou užitečné pro léčení a prevenci různých chorob, zejména osteoporózy. Dále se vynález také týká použití těchto sloučenin a farmaceutických kompozic na jejich bázi. Konečně se vynález také týká meziproduktů pro výrobu těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Růstový hormon, který je vylučován podvěskem mozkovým, stimuluje růst všech tělesných tkání schopných růstu. Kromě toho je známo, že vykazuje následující základní účinky na metabolické procesy v těle:

1. v podstatě ve všech tělních buňkách zvyšuje rychlost syntézy proteinu;

2. snižuje lychlost utilizace sacharidů v tělních buňkách a

3. zvyšuje mobilizaci volných mastných kyselin a jejich energetické použití.

Deficience růstového hormonu vyvolává různé zdravotní poruchy. U dětí tento nedostatek vyvolává nanismus. U dospělých se k následkům získané deficience růstového faktoru řadí hluboké snížení hmoty netukových tkání doprovázené zvýšením celkové hmoty tělního tuku, zvláště v oblasti trupu. Snížení hmoty kosterního a srdečního svalstva a svalové síly vede k výraznému snížení zátěžové kapacity. Hustota kostí je rovněž snížena. Ukázalo se, že podávání exogenního růstového hormonu je možno dosáhnout reverze řady těchto metabolických změn. Dalším pozitivním léčebným účinkem je snížení hladiny LDL cholesterolu a zlepšení psychické pohody.

V případech vyžadujících zvýšení hladiny růstového hormonu byl problém obecně vyřešen poskytnutím exogenního růstového hormonu nebo podáváním činidla, které stimuluje produkci a/nebo uvolňování růstového hormonu. V obou případech peptidylová povaha této sloučeniny nezbytně předurčuje její injekční podávání. Zpočátku byl růstový hormon získáván extrakcí hypofyzy mrtvol. V důsledku toho byl získán produkt velice drahý a nesl s sebou riziko, že choroba spojená se zdrojem podvěsku mozkového by mohla být přenesena na recipienta růstového hormonu (například Jacobova-Creutzfeldova choroba). Nedávno se stal dostupným rekombinantní růstový hormon, který, ač nadále nepřináší žádné riziko přenosu choroby, je stále ještě velice drahým produktem, který může být podáván ve formě injekcí nebo nosních sprejů.

Ve většině případů je nedostatek růstového hormonu vyvolán poruchami jeho uvolňování, a nikoliv primárními poruchami syntézy růstového hormonu v hypofyze. Alternativním přístupem k normalizaci hladiny růstového hormonu v séru je tedy stimulace jeho uvolňování ze somatotropů. Zvýšení sekrece růstového faktoru je možno dosáhnout stimulací nebo inhibici různých neurotransmiterových systémů v mozku a hypothalamu. V současné době jsou tedy vyvíjena syntetická činidla uvolňující růstový hormon ke stimulaci sekrece růstového hormonu z hypofyzy. Tato činidla mohou mít, oproti nákladné a nepohodlné substituční terapii růstovým hormonem, několik výhod. Svým účinkem podél fyziologických regulačních drah mohou nejvhodnější činidla stimulovat pulzní sekreci růstového faktoru, a díky intaktním smyčkám negativní zpětné vazby tak nebude nedocházet k nadbytečnému zvýšení hladiny růstového hormonu, které je při podání exogenního růstového faktoru spojováno s nežádoucími vedlejšími účinky.

-1 CZ 293423 B6

Jako fyziologické a farmakologické stimulátory sekrece růstového hormonu je možno uvést arginin, L-3, 4-dihydroxyfenylalanin (L-DOPA), glukagon, vasopresin a inzulínem indukovanou hypoglykémii, jakož i činnosti, jako je spánek a cvičení. Tyto stimulátory nepřímo vyvolávají uvolnění růstového hormonu zhypofýzy tak, že určitým způsobem účinkují na 5 hypothalamus, pravděpodobně buď snižují sekreci somatostatinu, nebo zvyšují sekreci známého sekretagogu, faktoru uvolňujícího růstový hormon (growth hormon releasing factor, GHRT), nebo neznámého hormonu uvolňujícího endogenní růstový hormon, nebo působí na všechny tyto činitele.

Byly vyvinuty další sloučeniny, které stimulují uvolňování endogenního růstového hormonu, jako jsou analogické peptidylové sloučeniny příbuzné GRF nebo peptidy popsané v patentu US 4 411 890. Tyto peptidy, ačkoli jsou výrazně menší než růstové hormony, jsou ještě sukceptibilní různým proteázám. Tak jako je tomu u většiny peptidů, je jejich potenciál orální biodostupnosti nízký. WO 94/13696 se týká určitých spiropiperidinů a homologů, které podporují 15 uvolňování růstového hormonu. Přednostní sloučeniny podle WO 94/13696 odpovídají obecnému vzorci

WO 94/11012 se týká určitých dipeptidů, které podporují uvolňování růstového hormonu. Tyto dipeptidy odpovídají obecnému vzorci

-2CZ 293423 B6

		_R15
		(X)n
_R1a		I
p2a I A	O II	(CH₂)_p	0 II	R‘ /
R^ //	— (LJ^CH^q-N-C- R¹⁴	-CH-N—	C—A-	-N \ R

kde L představuje skupinu obecného vzorce

O sloučeninách podle WO 94/11012 a WO 94/13696 se uvádí, že jsou užitečné při léčení osxeoporózy v kombinaci parathyroidním hormonem nebo bisfosfonátem.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

kde e představuje číslo 0 nebo 1;

n a w představuje každý nezávisle číslo 0, 1 nebo 2, přičemž však w a n nemohou současně představovat číslo 0;

Y představuje kyslík nebo síru;

R¹ představuje vodík, skupinu -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)(CH2)t-A’, 4CH2)q(X⁶)SO2(CH₂)_t-A', -(CH₂)_qN(X⁶)SO2X⁶, 4CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A‘, ~(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), ~(CH2)qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)-A',

-<CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A’, -(CH2)qOX⁶, -<CH2)_qOC(O)X⁶,

-(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A‘, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH2)t-A^l, ~(CH2)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶),

-3CZ 293423 B6

-(CH₂)_qC(O)X⁶, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A*, -(CH2)<.N(X⁶)C(O)OX⁶, -<CH2)_qN(X⁶)SO2N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qS(O)_mX°, -<CH₂)_qS(O)_m(CH₂)_t-A‘, hydroxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH₂)_t-A’, -(CHjjq-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -(CH₂)_q-Y¹-hydrokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části. -(CH2)qY‘(CH2)t-A‘ nebo -(CH2)q-Y¹-(CH2)(-cykloalkyI se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalky lové části; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R¹ jsou popřípadě substituovány hydroxykarbylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydroxykarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂. -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydrokarbylesterovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v hydroxykarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1, 2 nebo 3 atomy’ fluoru;

Y¹ představuje kyslík, skupinu vzorce S(O)_m, -C(O)NX⁶-. -CH=CH-, -C=C-N(X⁶)C(O}~, -C(O)NX⁶-, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- nebo -OC(O}~;

q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

t představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; a každá z uvedených skupin (CH₂)_q a (CH₂)_t je popřípadě substituována hydroxyskupinou, hydroxykarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydrokarbylesterovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v hydroxykarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou, 1, 2 nebo 3 atomy fluoru nebo jednou nebo dvěma hydrokarbyl skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku:

R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -hydroxykarbylcykloalkyl s 0 až 3 atomy uhlíku v hydroxykarbylové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu -hydroxykarbyl-A¹ s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo skupinu A¹; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R² jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)A’, -C(O)(X⁶), CF3, CN nebo 1, 2 nebo 3 atomy halogenu;

R³ představuje skupinu A¹, hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydrokarbylA¹ s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, skupinu -hydrokarbylcykloalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu -hydrokarbyl-X’-hydrokarbyl s 1 až 5 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí, -hydrokarbyl-X-hydrokarbyl-A¹ s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 0 až 5 atomy uhlíku ve druhé hydrokarbylové části nebo skupinu -hydrokarbyl-X’-hydrokarbylcykloalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; přičemž hydrokarbylskupiny v definici R³ jsou popřípadě substituovány skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -C(O)OX³, 1, 2, 3, 4 nebo 5 halogeny nebo 1,2 nebo 3 skupinami OX³;

X¹ představuje kyslík, skupinu S(O)_m, -N(X²)C(O)~, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O_, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, -OC(O)N(X²)- nebo -C=C-;

R⁴ představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo R⁴ brán dohromady s R³ a atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskuipnu s 5 až 7 atomy uhlíku, zčásti nebo zcela nasycený čtyř- až osmičlenný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruhový systém tvořený zčásti nebo zcela nasyceným pěti- nebo sedmičlenným kruhem, který je přikondenzován k zčásti nebo zcela nenasycenému nebo zcela nasycenému pěti- nebo

-4CZ 293423 B6 šestičlennému kruhu, které popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

X⁴ představuje vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo X⁴ brán dohromady s R⁴ a atomem dusíku, k němuž je X⁴ připojen a atomem uhlíku, k němuž je připojen R⁴, tvoří pěti- nebo sedmičlenný kruh;

R⁶ přestavuje vazbu nebo skupinu obecného vzorce

kde a a b představuje každý nezávisle 0,1, 2 nebo 3;

X⁵ a X^5a představuje každý nezávisle vodík, trifluormethylskupinu, skupinu A¹ nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici X⁵ a X^5a je popřípadě substituována substituentein zvoleným ze souboru zahrnujícího Λ¹. OX², -S(O)_mhydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)OX², cykioalkyl- skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, -N(X²)(X²) a -C(O)N(X²)(X²);

nebo atom uhlíku nesoucí X⁵ nebo X^5a tvoří jeden nebo dva alkylové můstky s atomem dusíku nesoucím R⁷ a R⁸, přičemž každý alkylenový můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a když vznikne jeden alkylenový můstek, potom na uhlíkovém atomu může být substituentem X⁵ nebo X^5a, nikoliv však oba současně, a na dusíkovém atomu může být substituentem R⁷ nebo R⁸, nikoliv však oba současně, a dále, když vniknou dva alkylenové můstky, potom na uhlíkovém atomu nemůže být žádný z X⁵ a X^5a a na dusíkovém atomu nemůže být žádný z R⁷ a R⁸;

nebo X⁵ brán dohromady s X^5a spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří zčásti nebo zcela nasycený tří- až sedmičlenný kruh nebo zčásti nebo zcela nasycený čtyř až osmičlenný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;

nebo X⁵ brán dohromady sX^5a a atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří bicyklický kruhový systém zahrnující části nebo zcela nasycený pěti- nebo šestičlenný kruh, jenž popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, který je přikondenzován z části nebo zcela nasycenému nebo zcela nenasycenému pěti- nebo šestičlennému kruhu, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

0, potom Z¹ nepředstavuje skupinu N-X² nebo kyslík;

R⁷ a R⁸ přestavuje nezávisle vždy vodík nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici R⁷ a R⁸ je popřípadě nezávisle substituována skupinou A¹, -C(O)O-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy

-5CZ 293423 B6 uhlíku, 1 až 5 atomy halogenu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 skupinami -0-C(0)-hydrokarbyl s 1 až 10 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo 1 až 3 hydrokarbylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku: nebo

R⁷ a R⁸ brány dohromady tvoří skupinu -(CH2)r-L-(CH2)r-; kde L představuje skupinu C(X²)(X²), S(O)m neboN(X²);

A¹ nezávisle při každém svém výskytu představuje cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený čtyř- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, bicyklický kruho\ý systém tvořený zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- nebo šestičlenným kruhem, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, který je přikondenzován k zčásti nebo zcela nasycenému nebo zcela nenasycenému pěti- nebo šestičlennému kruhu, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

přičemž A¹ je nezávisle při každém svém vý skytu popřípadě substituován v jednom nebo popřípadě v obou kruzích - představuje-li A¹ bicyklický kruhový systém - až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, skupinu OCFj, OCF2H, CF3, CH3, OCHj, -OX⁶, -C(O)N(X5(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu fenoxyskupinu, fenylhydrokarbyloxyskupinu, halogenfenylskupinu. methylendioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO2-fenyl, -N(X⁶)SO₂X⁶,

-CONX”X¹², -SO2NX”x'², -NX⁶SO2X¹², -NX⁶CONX^hX¹², -NX⁶-SO₂NX^hX¹²,

-NX⁶C(O)X¹², imidazolyl, thiazolyl a tetrazolyl, přičemž však když je A¹ popřípadě substituován methylendioxyskupinou, potom může být substituován pouze jednou methylendioxyskupinou; kde

X¹¹ představuje vodík nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici X¹’ je popřípadě substituována fenylskupinou, fenoxyskupinou, hydrokarbyloxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbyloxylové části, skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 5 halogeny, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atomy uhlíku nebo 1 až 3 hydroxykarbyloxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

X¹² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, thiazolylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž když X¹²nepředstavuje atom vodíku, je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor, CHj, OCHj, OCFj a CF₃; nebo

X¹¹ a X¹² brány dohromady tvoří skupinu vzorce -(CH2)r-L¹-(CH2)_r-;

kde L¹ představuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_m nebo N(X²) a r nezávisle při každém svém výskytu představuje číslo 1, 2 nebo 3;

X² při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku a definici X² jsou popřípadě nezávisle substituovány skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)OX³, a 1 až 5 halogeny nebo 1 až 3 skupinami OX³;

-6CZ 293423 B6

X³ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až atomy uhlíku;

X⁶ představuje nezávisle vodík, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenovanou hydrokarbylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až atomy uhlíku v definici X⁶ jsou popřípadě nezávisle substituovány 1 nebo 2 hydrokarbylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, skupinou CONH₂, -S(0)_m-hydrokarbyl s I až 6 atomy uhlíku, karboxylát-hydrokarbylesterovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo lH-tetrazol-5-ylskupinou; nebo když jsou dvě skupiny X⁶ vázány k jednomu atomu a obě nezávisle představují vždy hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jsou tyto dvě hydrokarbylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě spojeny a spolu s atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až devítičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslík, síru nebo skupinu NX⁷;

X⁷ představuje atom vodíku nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou; a m představuje nezávisle při každém svém výskytu číslo 0, l nebo 2;

přičemž však

X° a X¹² nepředstavuje atom vodíku, když jsou připojeny ke zbytkům C(O) nebo SO2 ve skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ nebo SO₂X¹²; a když R⁶ představuje vazbu, potom L představuje skupinu N(X²) a r při každém svém výskytu ve skupině -(CH₂)_r-L-(CH₂)_r- představuje nezávisle číslo 2 nebo 3;

racemické-diastereomerické směsi a optické izomery těchto sloučenin, jakož i farmaceuticky vhodné soli a proléčiva těchto látek.

Skupinu přednostních sloučenin, označovanou jako „skupina A“, tvoří sloučeniny obecného vzorce I, uvedeného výše, kde

X⁴ představuje vodík;

R⁴ představuje vodík nebo methylskupinu;

R⁷ představuje vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

R⁸ představuje vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami;

R⁶ představuje skupinu obecného vzorce γ5 y 5a v \/ y¹' (CH₂)_a (CH2)_b , kde

Z¹ představuje vazbu;

a představuje číslo 0 nebo 1; a

X⁵ a X^3a představuje každý nezávisle vodík, trifluormethylskupinu, fenylskupinu nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována skupinou OX², imidazolylskupinou, fenylskupinou, indolylskupinou, p-hydoxyfenylskupinou, cykloalkylskupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s l až 6 atomy uhlíku, -N(X²)(X²) nebo-C(O)N(X²)(X²); nebo

X⁵ a R' brány dohromady tvoří alkylenový můstek s 1 až 5 atomy uhlíku;

a ostatní obecné symboly mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.

Sloučeniny ze skupiny A, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu B“. Do skupin B spadají sloučeniny ze skupiny A obecného vzorce I uvedeného výše, kde b představuje číslo 0; X’ a X^5apředstavuje každý nezávisle atom vodíku, hydrokarbyískupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyhydrokarbylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R³ je zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny l-indolyl-CHr-, 2-indolyl-CH2-, 3-indolyl-CH2-, l-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2~, 1-benzimidazolyl-CH2-, 2-benzimidazolyl-CH2-, fenylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 2-pyridylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 3-pyridylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 4-pyridylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, skupinu fenyl-CH2-S-CH2thienylhydrokarbyl-O-CH2- s 0 až 3 atomy uhlíku hydrokarbylové časti, fenyl-CH2-O-fenylCH2- a 3-benzothienyl-CH2-, kde arylová část nebo arylové části skupin ve významu R³ jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylendioxyskupinu, fluor, chlor, CH3, OCH₃, OCF₃, OCF₃H a CF₃.

Sloučeniny ze skupin B, jimž se dává ještě větší přednost, tvoří „skupinu C“. Do skupiny C tedy spadají sloučeniny ze skupiny B obecného vzorce I uvedeného výše, kde R⁴ představuje atom vodíku; a představuje číslo 0; n představuje číslo 1 nebo 2; w představuje číslo 0 nebo 1; X⁵ a X^5apřestavuje každý nezávisle vodík, methylskupinu nebo hydroxymethylskupinu, přičemž když X⁵představuje vodík, potom X^5a nepředstavuje vodík; R⁷ a R⁸ představuje každý vodík; R³ představuje skupinu fenyl-CH2-O-CH2-, fenyl~CH2-S-CH2-, l-naftyl-CH2-, 2-naftyl-CH2-, fenyl(CH2)3- nebo 3-indolyl-CH2-; kde arylová část skupin ve významu R³ je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu OCH3, OCF₂H, OCF₃ a CF₃.

Sloučeniny ze skupiny C, jimž se dává ještě větší přednost, tvoří „skupinu D“. Do skupiny D spadají sloučeniny ze skupiny C obecného vzorce I uvedeného výše, kde R¹ představuje skupinu -(CH^-A¹, -(CH2)q-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloakylové části nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; kde A¹ v definici R¹ je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methyl, OCH3, OCF₂H, OCF₃ a CF₃; cykloalkylové a hydrokarbylové skupiny a definici R¹ jsou popřípadě substituovány

-8CZ 293423 B6 hydrokarbylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupino CONH₂, -S(Ó)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydrokarbylesterovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 1Htetrazol-5-ylskupinou nebo 1 až 3 atomy fluoru; Y představuje kyslík; R² přestavuje vodík, skupinu -hydrokarbylcykloalkyl s 0 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylskupinu nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž tato hydrokarbylskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou -CF₃ nebo 1 až 3 atomy halogenu.

Sloučeniny ze skupiny D, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu E“. Do skupiny E spadají sloučeniny ze skupiny D obecného vzorce I uvedeného výše, kde w představuje číslo 0 a n představuje číslo 1.

Další sloučeniny ze skupiny D, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu F’’. Do skupiny F spadají sloučeniny ze skupiny D obecného vzorce 1 uvedeného výše, kde e představuje číslo 0; n a w představuje každý číslo 1; R¹ představuje skupinu -(CH^-A¹; kde A¹ uvedený v definici významu R¹ představuje fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methyl, methoxy, CF3, OCF3 a OCF2H; t představuje číslo 0, 1 nebo 2; a R³ představuje skupinu fenyl-CH2-O-CH₂-, fenyl-(CH₂)₃- nebo 3indolyl-CH₂~, jejichž arylová část je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, Cl, methyl, methoxy, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.

Sloučeniny ze skupiny F, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu G“. Do skupiny G spadají sloučeniny ze skupiny F obecného vzorce 1 uvedeného výše, kde X⁵ a X^5a přestavuje každý methylskupinu; R* představuje skupinu -CH^-fenyl, -CHr-4-fluorfenyl, -CHr-pyridyl nebo -CH2-thiazoly a R² představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, terc-butyiskupinu nebo skupinu -CH2CF₃.

Sloučeniny ze skupiny G, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu G¹“. Do skupiny G¹ spadají sloučeniny ze skupiny G obecného vzorce

kde

R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl, R² představuje methylskupinu a R³ představuje skupinu -(CH2)₃-fenyl;

R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl, R² představuje methylskupinu a R³ představuje skupinu 3-indolyl-CH2-;

R* představuje skupinu -CH₂-fenyI, R² představuje methylskupinu a R³ představuje skupinu 3-indolyl-CH₂-;

R¹ představuje skupinu -CH₂-fenyl, R² představuje methylskupinu a R³ představuje skupinu 3-indolyl-CH2-;

-9CZ 293423 B6

R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl, R² představuje methylskupinu a R³ představuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyl;

R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl, R² představuje methylskupinu a R³ představuje skupinu 5 -CH2-O-CH₂-fenyl;

R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl, R² představuje skupinu -CH2-CF₃ a R³ představuje skupinu -CH₂-O-CH₂-fenyl;

R¹ představuje skupinu -CFL^l-fluorfenyl, R² přestavuje methylskupinu a R³ představuje skupinu -CH₂-O-CH₂-fenyl;

R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl, R² představuje řerc-butylskupinu a R³ představuje skupinu --CH2-O-CH₂-fenyl; nebo

R‘ představuje skupinu -CH₂-fenyl, R² přestavuje methylskupinu a R³ představuje skupinu -GH₂-O-CH₂-3,4-difluorfenylskupinu.

Ze sloučenin ze skupiny G¹ se dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)’0 benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l-(R)-(j>4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamidu a z této diastereomerické směsi se dává přednost odděleným 3a-(R) a 3a-(S) izomerům.

Sloučeniny ze skupiny G, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu H“. Do skupiny H spadají 25 sloučeniny ze skupiny G obecného vzorce I uvedené výše, kde R¹ představuje -CH?- fenyl- a R³představuje skupinu fenyl-(CH₂)₃Ze sloučeniny ze skupiny H se dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-[l-(3a-(R,S)benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyI)-4-fenyl30 (R)-butylJizobutyramidu a z této diastereomerické směsi se dává přednost odděleným 3a-(R) a 3a—(S) izomerům.

Sloučeniny ze skupiny G, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu I“. Do skupiny 1 spadají sloučeniny ze skupiny G, kde R¹ představuje skupinu -CHr-fenyl nebo -CH2-4-fluorfenyl a R³35 představuje skupinu 3-indolyl-CH2Ze sloučenin ze skupiny I se dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)l-(R)-(lH-indol3-ylmethyl)-2-oxoethyl]izobutyramidu a z této diastereomerické směsi se dává přednost 40 odděleným 3a-(R) a 3a-(S) izomerům.

Ze sloučenin ze skupiny I se také dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-[2-(3a(R,S)-benzyl-2-ethyl-3~-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(RHlHindol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]izobutyramidu a z této diastereomerické směsi se dává přednost 45 odděleným 3a-(R) a 3 a—(S) izomerům.

Ze sloučenin ze skupiny I se také dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-[2-(3a(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)l(R)-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]izobutyramidu a z této diastereomerické směsi se dává 50 přednost odděleným 3a-(R) a 3a-(S) izomerům.

Sloučeniny ze skupiny G, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu J“. Do skupiny J spadají sloučeniny ze skupiny G, kde R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl nebo -CH2-4-fluorfenyl a R³představuje skupinu fenyl-CH2-Q-CH₂-10CZ 293423 B6

Ze sloučenin ze skupiny J se dává přednost diastreomerické směsi 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu a z této diastereomerické směsi se dává přednost odděleným 3a-(R)- a 3a—(S) izomerům. 3a-(R) izomeru se dává větší přednost než 3a-(S) izomeru a přednostní soli je L-tartrátová sůl 3a-(R) izomeru.

Ze sloučenin ze skupiny J se dále dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-[2-(3a(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridm-5-yl)-l-(R)benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu a z této diastereomerické směsi se dává přednost odděleným 3a-(R)- a 3a-(S) izomerům.

Ze sloučenin ze skupiny J se dále dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-[2-(3a(R,S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu, a z této diastereomerické směsi se dává přednost odděleným 3a-(R) a 3a-(S) izomerům. 3a-(R) izomeru se dává větší přednost než 3a(S) izomeru.

Ze sloučenin ze skupiny J se dále dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-{ 1—(R)— benzyloxymethyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}izobutyramidu a z této diastereomerické směsi se dává přednost odděleným 3a-(R) a 3a-(S) izomerům.

Ze sloučenin ze skupiny J se dále dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-[2-(3a(R,S)-benzyl-2-tórc-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu, a z této diastereomerické směsi se dává přednost odděleným 3a-(R)-a 3a-(S) izomerům.

Sloučeniny ze skupiny D, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu K“. Do skupiny K spadají sloučeniny ze skupiny D, kde e představuje číslo 1; n představuje číslo 1; w představuje číslo 1; R¹ představuje skupinu -(CH2)t-A’: kde A¹ v definici významu R¹ představuje fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo pyridimidinylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnujícího fluor, chlor, methyl, methoxy, CF3, OCF₃ a OCF₂H; t představuje číslo 0, 1 nebo 2; a R³představuje skupinu fenyl-CH₂-O-CH₂~, fenyl-(CH₂)₃- nebo 3-indolyl-CH₂-, přičemž arylová část těchto skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, Cl, methyl, methoxy, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.

Sloučeniny ze skupiny K, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu L“. Do skupiny L spadají sloučeniny ze skupiny K, kde X⁵ a X^5a představuje každý methylskupinu; R¹ představuje skupinu -CHr-fenyl, -CH2-4-fluorfenyl, -CH2-pyridyl nebo -CH2-thiazolyl a R² představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, terc.butylskupinu nebo skupinu -CH2CF₃.

Sloučeniny ze skupiny L, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu L¹“. Do skupiny L¹ spadají sloučeniny ze skupiny L, kde R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl; R² představuje vodík nebo methylskupinu a R³ představuje skupinu -CH2-O-CHr-fenyl.

Ze sloučenin ze skupiny J se dále dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-[2-(3a(R,S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyi]izobutyramidu a z ní pak zejména izolovanému 3a-(R) nebo 3a-(S) izomeru, přičemž 3a-(R) izomeru se dává větší přednost než 3a-(S) izomeru.

Další sloučeniny ze skupiny A, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu M“. Do skupiny M spadají sloučeniny ze skupiny A obecného vzorce I uvedeného výše, kde b představuje číslo 0;

-11 CZ 293423 B6

X⁵ a X^5a představuje každý nezávisle vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyhydrokarbylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R³ představuje skupinu l-indolyl-CH22-indolyl-CH2-, 3-indolyl-CH2-, l-naftyl-CH2~, 2-naftyl-CH2-, l-benzimidazolyl-CH2-, 2-benzimidazolyl-CH2~, fenylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 2-pyridylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 3-pyridylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenyl-CH2-S-CH2, thienylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenylhydrokarbyl-O-CH2- s 0 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenyl-CH2-O-fenyl-CH2-, 3-benzothienyl-CH2, thienyl-CH2-O-CH2, thiazolyl-CH2-0-CH2, pyridyl-CH2-O-CH2-, pyrimidinyl-CH2-O-CH2a fenyl-O-CH2-CH2-, přičemž každá z arylových částí supin uvedených v definici R³ je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu OCH3, OCF₃, OCF₂H a CF₃.

Sloučeniny ze skupiny M, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu M¹“. Do skupiny M¹spadají sloučeniny ze skupiny M obecného vzorce l uvedeného výše, kde R⁴ představuje vodík; a představuje číslo 0; n představuje číslo 1; w představuje číslo 1; e představuje číslo 0; X⁵ a X^5apředstavuje každý nezávisle vodík, methylskupinu nebo hydroxymethylskupinu, přičemž když X⁵představuje vodík, potom X^5a nepředstavuje vodík; R⁷ a R⁸ představuje každý vodík; Y představuje kyslík; R² představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, izopropylskupinu, /erc-butylskupinu, skupinu -CH2CF3, CF3 nebo -CH2-cyklopropyl; R¹ představuje skupinu CH2-A¹; A¹ v definici R¹ představuje fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolvlskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidinylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF3. OCF₃ a OCF₂H; a R³ představuje skupinu fenyl-CH₂-O-CH₂-, fenyl(CH₂)₃-, 3-indolyl-CH₂-, thienyl-CH₂-O-CH₂-, thiazolyl-CH₂-0-CH₂- pyridyl-CH₂-OCH₂-, pyrimidinyl-CH₂-O-CH₂- nebo fenyl-O-CH₂-CH₂-. jejichž arylová část je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.

Sloučeniny ze skupiny M¹, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu N“. Do skupiny N spadají sloučeniny ze skupiny M¹ obecného vzorce I uvedeného výše, kde X⁵ a X^5a představuje každý methylskupinu; R² představuje methylskupinu, ethyiskupinu nebo skupinu -CH2CF3; A¹představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF3, OCF₃aOCF₂H; R³ představuje skupinu fenyl-CH₂-O-CH₂-, fenyl-(CH₂)₃- nebo thienyl-CH₂-OCH₂_, jejichž arylová část je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF₃, OCF₃aOCF₂H.

Další sloučeniny ze skupiny M¹, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu O“. Do skupiny O spadají sloučeniny ze skupiny M^r obecného vzorce I uvedeného výše, kde X⁵ a X^5a představuje každý methylskupinu; R² představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu -CH2CF3; A¹představuje 2-pyridylskupinu nebo 3-pyridylskupinu popřípadě substituovanou jedním až dvěma substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R³ představuje skupinu fenyl-CH₂-O-CH₂-, fenyl-(CH₂)₃-, nebo thienyl-CH₂-C>-CH₂-, jejichž arylová část je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.

Další sloučeniny ze skupiny M¹, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu P“ Do skupiny P spadají sloučeniny ze skupiny M¹ obecného vzorce I uvedeného výše, kde X⁵ a X^5a představuje každý methylskupinu; R² představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu -CH2CF3; A¹představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF3, OCF₃aOCF₂H; R³ představuje skupinu 2-pyridyl-CH₂-O-CH₂- nebo 3-pyridyl-CH₂-O-CH₂

-12CZ 293423 B6 jejichž arylová část je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF₃. OCF₃a OCF₂H.

Sloučeniny ze skupiny O, jimž se dává větší přednost, tvoří „skupinu Q“. Do skupiny Q spadají sloučeniny ze skupiny O obecného vzorce

kde

R² představuje methylskupinu; A¹ představuje 2-pyridylskupinu a R³ představuje skupinu -CH₂-O-CH₂-fenyl;

R² představuje skupinu CH2CF3; A¹ představuje 2-pyridylskupinu a R³ představuje skupinu -CH2-O-CH₂-3-chlorfenyl;

R² představuje skupinu CH2CF3; A¹ představuje 2-pyridylskupinu a R³ představuje skupinu —C H2-O-CH₂-4-ch lorfeny 1;

R~ představuje skupinu CH₂CF₃; A představuje 2-pyridylskupinu a R představuje skupinu - CH₂-0-CH₂-2.4-dichlorfenyl;

R² představuje skupinu CH2CF3; A¹ představuje 2-pyridylskupinu a R³ představuje skupinu -CH2-O-CH₂-3-chlorthiofen; nebo

R² představuje skupinu CH2CF3; A¹ představuje 2-pyridylskupinu a R³ představuje skupinu -CH2-0-CH₂-2,4-difluorfenyl a jejich racemické-diastereomerické směsi a optické izomery.

Ze sloučenin ze skupiny Q se dále dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-[l-(R)benzyloxymethyl-2Á2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamidu, přičemž ještě větší přednost se dává odděleným 3a-(R) a 3a-(S)-izomerům.

Ze sloučenin ze skupiny Q se dále dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-{l-(R)(3-chlorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl]-2-methylpropionamidu, přičemž ještě větší přednost se dává odděleným 3a-(R) a 3a-(S)-izomerům.

Ze sloučenin ze skupiny Q se dále dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-{ l-(R)-4chlorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl]-2-methylpropionamidu, přičemž ještě větší přednost se dává odděleným 3a-(R) a 3a-(S)-izomerům.

Ze sloučenin ze skupiny Q se dále dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-{ 1—(R)— (2,4-dichlorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyI-2-(2,2,2-tri

-13CZ 293423 B6 fluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl]-2-methylpropionamidu, přičemž ještě větší přednost se dává odděleným 3a-(R) a 3a-(S)-izomerům.

Ze sloučenin ze skupiny Q se dále dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-{ 1—(R)— (4-chlorthiofen-2-ylmethoxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl]ethyl]-2-methylpropionamidu, přičemž ještě větší přednost se dává odděleným 3a-(R)- a 3a-(S)-izomerům.

Ze sloučenin ze skupiny Q se dále dává přednost diastereomerické směsi 2-amino-N-{ 1—(R)— (2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl]-2-methylpropionamidu, přičemž ještě větší přednost se dává odděleným 3a-(R) a 3a-(S)-izomerům.

Sloučeniny, které jsou užitečné jako meziprodukty pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, odpovídají obecnému vzorci II

R¹

(CH₂)_nnh

(II), kde e představuje číslo 0 nebo 1;

R¹ představuje vodík, skupinu -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH^X^OXCHzFA¹, -(CH2)_q(X⁶)SO2(CH2)t-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)SO2X⁶, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A',

-<CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A’,

-(CH₂)_qC(O)OX⁶, 4CH2)qC(O)O(CH2)t-A’, -(CH2)qOX⁶, -(CH2)_qOC(O)X⁶,

-(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A’, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH2)t-A¹, -(CH2)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_qC(O)X⁶, -CCH2)qC(OXCH2)t-A’, -(CH2)qN(X⁶)C(O)OX⁶, -<CH2)_qN(X⁶)SO2N-(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qS(O)_mX⁶, -ýCH2)qS(O)in(CH2)t-A¹, hydroxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH2)t-A', -(CH₂)_q-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -(CIDq-Y^hydrokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, -(CH₂)_qY^l(CH2)t-A¹ nebo -íCH^-Y^CHJf-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloakylové části; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R¹ jsou popřípadě substituovány hydrokarbylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH2, -S(O)_m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -COr-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 1Htetrazol-5-ylskupinou nebo 1,2 nebo 3 atomy fluoru;

Y¹ představuje kyslík, skupinu vzorce S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH=CH-, -CsC-N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶-, -C(O)O_, -OC(O)N(X⁶)- nebo -OC(O)-;

q představuje číslo 0,1,2,3 nebo 4;

-14CZ 293423 B6 t představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; a uvedená skupina (CH₂)_q a (CH₂)_t je každá popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy fluoru, 1 nebo 2 hydroxykarbonylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydroxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, —S(O)_m— hydroxykarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydrokarbylesterovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydroxykarbonylesterovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v hydroxykarboxylové části nebo lH-tetrazol-5-ylskupinou;

R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -hydrokarbylcykloalkyl s 0 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu -hydrokarbyl-A¹ s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo skupinu A¹; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R² jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)A’, -C(O)(X⁶), CF3, CN nebo 1, 2 nebo 3 atomy halogenu;

A¹ nezávisle při každém svém výskytu představuje cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený čtyř- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruhový systém tvořeného zčásti nebo zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pěti- nebo šestičlenným kruhem, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, který je přikondenzován k zčásti nebo zcela nasycenému nebo zcela nenasycenému pěti— nebo šestičlennému kruhu, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

přičemž A¹ je nezávisle při každém svém výskytu popřípadě substituován v jednom nebo popřípadě v obou kruzích - představuje-li A¹ bicyklický kruhový systém - až třemi substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru za souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, skupinu OCF3, OCF2H, CF3, CH3 OCH3, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, lH-tetrazol5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylhydrokarbyloxyskupinu, halogenfenylskupinu, methylendioxyskupinu, supinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)-SO2-fenyl, -N(X⁶)SO2X⁶, -CONX^UX¹², -SO2NXX¹², -NX⁶SO₂X¹²,

-NX⁶CONX^hX¹², -NX-SChNX¹^¹², -NX⁶C(O)Xⁱ², indazolyl, thiazolyl atetrazolyl, přičemž však když je A¹ popřípadě substituován methylendioxyskupinou, potom může být substituován pouze jednou methylendioxyskupinou; kde

X¹¹ představuje vodík nebo popřípadě substituovanou hydroxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbonylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici X¹¹ je popřípadě nezávisle substituována fenylskupinou, fenoxyskupinou, hydrokarbyloxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, skupinou -S(O)_m-hydrokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 5 halogeny, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 hydrokarboxyloyloxyskupinami s 1 až 10 atomy uhlíku nebo 1 až 3 hydroxykarbyloxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

X¹² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, thiazolylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž když X¹²nepředstavuje atom vodíku, je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor, CH₃, OCH₃, OCF₃ a CF₃; nebo

X¹¹ a X¹² brány dohromady tvoří skupinu vzorce -(CH2)r-L¹-(CH2)_r-;

- 15CZ 293423 B6 kde L¹ představuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_m nebo N(X²) a r nezávisle při každém svém výskytu představuje číslo 1, 2 nebo 3;

X² při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarby lskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku a definici X² jsou popřípadě nezávisle substituovány skupinou -S(O)_m-hydrokarby 1 s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)OX³, a 1 až 5 halogeny nebo 1 až 3 skupinami OX³;

X³ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

X⁶ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenovanou hydrokarbylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo halogenovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloakylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v definici X⁶ jsou popřípadě nezávisle substituovány hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_mhydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1 nebo 2 hydrokarbylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo když jsou dvě skupiny X⁶ vázány k jednomu atomu a obě nezávisle představují vždy hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jsou tyto dvě hydrokarbylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě spojeny a spolu s atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až devítičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslík, síru nebo skupinu NX ,

X⁷ představuje atom vodíku nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou; a m představuje nezávisle při každém svém výskytu číslo 0, 1 nebo 2;

přičemž však

X⁶ a X¹² nepředstavuje atom vodíku, když jsou připojeny ke zbytkům C(O) nebo SO2 ve skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ nebo SO₂X¹²; a když R² představuje vodík, potom R¹ nepředstavuje skupinu -CH=CH-fenyl;

Meziprodukty obecného vzorce II, jimž se dává přednost, tvoří „skupinu AA“. Do této skupiny AA spadají sloučeniny obecného vzorce II, kde w představuje číslo 0 nebo 1; n představuje číslo 1; R¹ představuje vodík, skupinu -(CH2)q-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -(CH^j-A¹ nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž hydrokarbylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku uvedené v definici R¹ jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy fluoru a A¹ v definici R¹ je popřípadě substituován s 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methyl, methoxy, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydrokarbylcykloakylskupinu s 0 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylskupinu nebo hydrokarbylfenylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové části,

-16CZ 293423 B6 přičemž hydrokarbylové a fenylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, CF₃. hydroxy a methoxy.

Sloučeniny ze skupiny AA, kterým se dává větší přednost, tvoří „skupinu BB“. Do této skupiny tedy spadají sloučeniny ze skupiny AA, kde w představuje číslo 1; e představuje číslo 0; R¹představuje skupinu -CHj-pyridyl, -CHi-thiazolyl nebo -CFL-fenyl popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor; a R. představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž hydrokarbylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupina v definici R jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, hydroxyskupinu a methoxyskupinu.

Ze sloučenin ze skupiny BB se přednost dává diastereomemí směsi sloučenin, kde R¹ přestavuje skupinu -CH₂-fenyl a R² představuje methylskupinu nebo vodík a zvláštní přednost se dává odděleným 3a-(R) a 3a-(S) izomerům.

Další skupinu meziproduktů, které jsou užitečné při syntéze sloučenin obecného vzorce I, tvoří sloučeniny obecného vzorce III

kde

Z¹⁰⁰ představuje methylskupinu, BOC, CBZ, CF₃C(O)-, FMOC, TROC. tritylskupinu, p-toluensulfonylskupinu, skupinu CH₃C(O)~ nebo benzylskupinu, která je popřípadě substituována methoxyskupinou, dirnethoxyskupinou nebo nitroskupinou;

e představuje číslo 0 nebo 1;

R¹ představuje vodík, skupinu -CN, -(CH7)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH^qNIX^CíOXCFLVA¹, -(CH2)_q(X⁶)SO2(CH2)t-A¹, --(CH2)_qN(X⁶)SO2X⁶, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A*,

-(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)N(X⁶)(X⁶), 4CH2)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A’,

-•(CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A', -<CH2)qOX⁶, -(CHAOC(O)X⁶, -(CH2)_qOC(O)(CH₂)_t-A’, -CCH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH2)t-A', -(CH2)qOC(O)N(X^ž)(X⁶), -(CH2)_qC(O)X⁶, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A', _(CH2)qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH2)_qN(X⁶)SO2N-<X⁶)(X⁶), ~(CH2)_qS(O)_mX⁶, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A¹, hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, —<CH2)_t—A¹, -(CH2)q-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -(C^jq-Y^hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, -(CH2)qY¹-(CH2)tA¹ nebo -(CH2)q-Y¹-(CH2)_t-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R¹ jsou popřípadě substituovány hydrokarbylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -CO₂-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1, 2 nebo 3 atomy fluoru;

- 17CZ 293423 B6

Y¹ představuje kyslík, skupinu vzorce S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶-, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- nebo -OC(O)-;

q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

t představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; a uvedená skupina (CH₂)_q a (CH₂)_t je každá popřípadě substituována hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -CO₂-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou, 1 až 3 atomy fluoru nebo 1 nebo 2 hydrokarbylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku;

A¹ nezávisle při každém svém výskytu představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku fenylskupinu nebo zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený čtyř- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruhový systém tvořený zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- nebo šestičlenným kruhem, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, který je přikondenzován k zčásti nebo zcela nasycenému nebo zcela nenasycenému pěti- nebo šestičlennému kruhu, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík; přičemž A¹ je nezávisle při každém svém výskytu popřípadě substituován na jednom nebo pokud A¹ představuje bicyklický kruhový systém, na jednom nebo obou kruzích, až třemi substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujících fluor, chlor, brom, jod, skupinu OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylhydrokarbyloxyskupinu, halogenfenylskupinu, methylendioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO2-fenyl, -N(X⁶)SO2X⁶, -CONXⁿX¹², -SO2NX^HX¹², -NX⁶SO2X¹², -NX⁶CONX^hX¹², -NX⁶-SO2NX^hX’², -ŇX⁶C(O)X¹², imidazolyl, thiazolyl atetrazolyl, přičemž však když je A¹ popřípadě substituován methylendioxyskupinou, potom může být substituován pouze jednou methylendioxyskupinou; kde

Xⁿ představuje vodík nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici Xⁿ je popřípadě nezávisle substituována fenylskupinou, fenoxyskupinou, hydrokarbyloxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbyloxylové části, skupinu -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1 až 5 halogeny, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 hydrokarbyloyloxyskupinami s 1 až 10 atomy uhlíku nebo 1 až 3 hydrokarbyloxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

X¹² přestavuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, thiazolylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž když X¹²nepředstavuje atom vodíku, je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor, CH₃, OCH₃, OCF₃ a CF₃; nebo

-18CZ 293423 B6

X¹¹ a X¹² brány dohromady tvoří skupinu vzorce -(ΟΗ₂)_Γ-1?-(ΟΗ₂)_Γ-;

kde L¹ představuje skupinu C(X²)(X²). kyslík. S(O)_m nebo N(X²); a r při každém svém výskytu představuje nezávisle číslo 1, 2 nebo 3;

X² při každém svém výskytu představuje nezávisle vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v definici X² jsou popřípadě nezávisle substituovány skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)OX³, 1 až 5 halogeny nebo 1 až 3 skupinami OX³;

X⁶ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenovanou hydrokarbylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo halogenovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v definici X⁶ jsou popřípadě nezávisle substituovány hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou CONK₂, -S(O)_mhydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, - -CO₂-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1 nebo 2 hydrokarbylskupinam: s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo když jsou dvě skupiny X° vázány k jednomu atomu a obě nezávisle představují vždy hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jsou obě tyto hydrokarbylskupiny s l až 6 atomy uhlíku popřípadě spojeny a spolu s atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až devítičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslík, síru nebo skupinu NX⁷;

X⁷ představuje atom vodíku nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou; a m přestavuje nezávisle při každém svém výskytu číslo 0,1 nebo 2;

přičemž však

X⁶ a X¹² nepředstavuje atom vodíku, když je připojen ke zbytkům C(O) nebo SO2 ve skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ nebo SO₂X¹²; a když R² představuje vodík, potom R¹ nepředstavuje skupinu -CH=CH-fenyl;

když R² představuje vodík a R¹ nepředstavuje skupinu -CH₂-CH=CH-Ph, potom Z¹⁰ nepředstavuje skupinu BOC;

když R² představuje vodík a R¹ představuje 2-cyklohex-l-enyl, potom Z¹⁰⁰ nepředstavuje skupinu BOC;

když R² představuje vodík a R¹ představuje skupinu -CH₂-C(CH₃)=CH₂, potom Z¹⁰⁰nepředstavuje skupinu BOC; a když R² nepředstavuje fenylskupinu a R¹ skupinu -CH3, potom Z¹⁰⁰ nepředstavuje skupinu CH3C(O}-,

- 19CZ 293423 B6 jejich racemické-diastereomemí směsi a optické izomery.

Meziprodukty obecného vzorce III, jimž se dává přednost, tvoří „skupinu CC“. Do této skupiny 5 CC spadají sloučeniny obecného vzorce III, kde w představuje číslo 0 nebo 1; n představuje číslo

1; Z¹⁰⁰ představuje skupinu BOC, methylskupinu, benzylskupinu nebo skupinu CBZ; R¹představuje vodík, skupinu -(CH_?)_q-cykloalkj 1 se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -(CH₂)_t-A^l nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž uvedená hydrokarbylskupina s l až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku jsou popřípadě ío substituovány 1 až 3 atomy fluoru a A¹ uvedený v definici R¹ je popřípadě substituován 1 až substituent nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methyl, methoxy, CF₃, OCF₃ a OCF₂H; R představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -hydrokarbylcykloalkyl s 0 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylskupinu nebo skupinu -hydrokarbylfenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v hydro:s karbylové části, přičemž, hydrokarbylové a fenylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, CF3, hydroxy a methoxy.

Sloučeniny ze skupiny CC, kterým se dává větší přednost, tvoří „skupinu DD“. Do této skupiny tedy spadají sloučeniny ze skupiny CC, kde Z^IW představuje skupinu BOC; w představuje číslo 1; 20 e představuje číslo 0; R¹ představuje skupinu -CH₂-pyridyl, -CH—thiazolyl nebo -CH₂-fenyí popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor; a R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž hvdrokarbylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupina v definici R² jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, hydroxy25 skupinu a methoxyskupinu.

Ze sloučenin ze skupiny DD se přednost dává diasterecmsrn» směsi sloučenin, kde R¹ představuje skupinu -CH₂-fenvl a R² představuje methylskupinu nebo vodík a zvláštní přednost se dává odděleným 3a -(R) a 3a—(S) izomerům.

Další skupinu meziproduktů, které jsou užitečné při syncéze sloučenin obecného vzorce 1. tvoři sloučeniny obecného vzorce IV

O X⁴

kde

Z²⁰⁰ představuje t-BOC, CBZ, CF₃C(O)-, FMOC, TROC, tritylskupinu, p-toluensulfonylskupinu nebo benzylskupinu, která je popřípadě substituována methoxyskupinou, dimethoxyskupinou nebo nitroskupinou;

e představuje číslo 0 nebo 1;

Y představuje kyslík nebo síru;

-20CZ 293423 B6

R¹ představuje vodík, skupinu -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)(CH2)t-A’, -(CH,)q(X⁶)SO2(CH₂)_t-A', -(CH₂)_qN(X⁶)SO2X⁶, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A',

4CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A',

-(CH₂)_qC(O)OX⁶, 4CH2)qC(O)O(CH2)-A¹, -(CH2)_qOX⁶, -(CH₂)_qOC(O)X⁶,

4CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A’, 4CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A', -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), ~(CH₂)_qC(O)X⁶, -ÍCH2)qC(O)(CH2)t-A', -(CH2)qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH2)_qN(X⁶)SO2N-(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qS(O)_mX⁶, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A’, hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH^t-A¹, -(CH2)_q-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -<CH₂)_q-Y¹-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, -(CH^-ÍCHA-A¹ nebo -(CH2)q-Y’-(CH2)(-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R¹ jsou popřípadě substituovány hydrokarbylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH2, -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydrokarbylesterovou skupinou s 1 až atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1, 2 nebo 3 atomy fluoru;

Y* představuje kyslík, skupinu vzorce S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH=CH~, -OC-N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶-, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- nebo -OC(O}-;

q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

t představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; a uvedená skupina (CH₂)_q a (CH₂)_t je každá popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru, 1 nebo 2 hydrokarbyl skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -CO₂-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo lH-tetrazol-5-ylskupinou;

R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -hydrokarbylcykloalkyl s 0 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu -hydrokarbyl-A¹ s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo skupinu A¹; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R² jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(Xj, -N(X⁶)(X⁶), -S(O)m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)A’, -C(O)(X⁶), CF3, CN nebo 1, 2 nebo 3 atomy halogenu;

R³ představuje skupinu A¹, hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydrokarbylA¹ s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, skupinu -hydrokarbylcykloalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu -hydrokarbyl-X’-hydrokarbyl s 1 až 5 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí, -hydrokarbyl-X-hydrokarbyí-A* s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 0 až 5 atomy uhlíku ve druhé hydrokarbylové části nebo skupinu -hydrokarbyl-X-hydrokarbylcykloalkyl s 1 až atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; přičemž hydrokarbylskupiny v definici R³ jsou popřípadě substituovány skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -C(O)OX³,1, 2, 3, 4 nebo 5 halogeny nebo 1,2 nebo 3 skupinami OX³;

X¹ představuje kyslík, skupinu S(O)_m, -N(X²)C(O)-, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, -OC(O)N(X²)- nebo -C=C-;

-21 CZ 293423 B6

R⁴ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až atomy uhlíku, nebo R⁴ brán dohromady sR³ a atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, zčásti nebo zcela nasycený čtyř- až osmičlenný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy 5 nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruhový systém tvořený zčásti nebo zcela nasyceným pěti- nebo sedmičlenným kruhem, který je přikondenzován k zčásti nebo zcela nenasycenému nebo zcela nasycenému pěti- nebo šestičlennému kruhu, které popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

R³ přestavuje vazbu nebo skupinu obecného vzorce

kde a a b představuje každý nezávisle 0,1, 2 nebo 3;

X^J a X^5a představuje každý nezávisle vodík, trifluormethylskupinu, skupinu A¹ nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici X⁵ a X^3a je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího A¹, OX², -S(O)_m2? hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)OX², cykloalkyl- skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, -N(X²)(X²) a -C(O)N(X²)(X²);

nebo atom uhlíku nesoucí X⁵ nebo X^5a tvoří alkylový můstek s atomem dusíku nesoucím Z²⁰⁰ a R⁸, přičemž tento alkylenový můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku s tou 30 podmínkou, že na uhlíkovém atomu může být substituentem X⁵ nebo X^5a, nikoliv však oba současně, a na dusíkovém atomu může být substituentem Z²⁰⁰ nebo R⁸, nikoliv však oba současně, nebo X⁵ brán dohromady s X^5a spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří zčásti nebo zcela nasycený tří- až sedmičlenný kruh nebo zčásti nebo zcela nasycený čtyř- až osmičlenný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle 35 zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;

nebo X⁵ brán dohromady sX^5a a atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří bicyklický kruhový systém zahrnující části nebo zcela nasycený pěti- nebo šestičlenný kruh, jenž popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru 40 zahrnujícího dusík, síru a kyslík, který je přikondenzován z části nebo zcela nasycenému nebo zcela nenasycenému pěti- nebo šestičlennému kruhu, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

Z¹ představuje vazbu, kyslík nebo skupinu N-X², přičemž když a a b představují oba číslo

0, potom Z¹ nepředstavuje skupinu N-X² nebo kyslík;

-22CZ 293423 B6

R⁸ představuje vodík nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici R⁸ je popřípadě nezávisle substituována skupinou A¹, -C(O)O-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až atomy halogenu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 skupinami -O-C(O)-hydrokarbyl s 1 až 10 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo 1 až 3 hydrokarbyloxyskupinami s 1 až atomy uhlíku;

A¹ nezávisle při každém svém výskytu představuje cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený čtyř- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, bicyklický kruhový systém tvořený zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- nebo šestičlenným kruhem, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, který je přikondenzován k zčásti nebo zcela nasycenému nebo zcela nenasycenému pěti- nebo šestičlennému kruhu, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

přičemž A¹ je nezávisle při každém svém výskytu popřípadě substituován v jednom nebo popřípadě obou kruzích - pokud A¹ představuje bicyklický kruhový systém - až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, skupinu OCF3, OCF2, CF3, CH3, OCH3, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu fenylhydrokarbyloxyskupinu, halogenfenylskupinu, methylendioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(x5(X⁶), -N(X⁶)SO2-fenyl, -N(X⁶)SO2X⁶, -conxx¹², -so2nx”x¹², -nx⁶so2¹², -nx⁶conxx¹², -nx⁶-so₂nxx¹², -NX⁶C(O)X¹², ímidazolyl, thiazolyl a tetrazolyl, přičemž však když je A¹ popřípadě substituován methylendioxyskupinou, potom může být substituován pouze jednou methylendioxyskupinou; kde

X¹¹ představuje vodík nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici X¹¹ je popřípadě nezávisle substituována fenylskupinou, fenoxyskupinou, hydrokarbyloxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbyloxylové části, skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 5 halogeny, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 hydrokarbyloxyskupinami s 1 až 10 atomy uhlíku nebo 1 až 3 hydrokarbyloxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

X¹¹ a X¹² brány dohromady tvoří skupinu vzorce -(CH₂)_r-L’-(CH₂)_r-;

kde L¹ představuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_m nebo N(X²); a r při každém svém výskytu představuje nezávisle číslo 1,2 nebo 3;

X² při každém svém výskytu představuje nezávisle vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituována hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a

-23CZ 293423 B6 popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v definici X² jsou popřípadě nezávisle substituovány skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)OX³, 1 až 5 halogeny nebo 1 až 3 skupinami OX³;

X⁶ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenovanou hydrokarbylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo halogenovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se až 7 atomy uhlíku v definici X° jsou popřípadě nezávisle substituovány hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1 nebo 2 alkylskupinami s 1 až atomy uhlíku; nebo když jsou dvě skupiny X⁶ vázány k jednomu atomu a obě nezávisle představují vždy hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jsou tyto dvě hydrokarbylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě spojeny a spolu s atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až devítičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslík, síru nebo skupinu NX⁷;

přičemž však

X⁶ a X¹² nepředstavuje atom vodíku, když je připojen ke zbytkům C(O) nebo SO2 ve skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹². SO2X⁶ nebo SO₂X¹²; a když R“ představuje vazbu, potom L představuje skupinu N(X²) a r při každém svém výskytu v definici -(CH₂)-L-(CH₂)_r- představuje číslo 2 nebo 3;

jejich racemické-diastereomemí směsi a optické izomery.

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce IV, kde e představuje číslo 0; Y představuje kyslík; R¹ představuje skupinu -CHr-fenyl; R² představuje methylskupinu nebo vodík; n představuje nebo 1; w představuje číslo 1; R³ představuje skupinu -CH2-O-CH2-fenyI; R⁴ představuje vodík; X⁴ představuje vodík; R⁶ představuje skupinu -C(CH3)₂-; Z²⁰⁰ představuje skupinu BOC a R⁸ představuje vodík.

Předmětem vynálezu je dále:

způsob zvyšování hladiny endogenního růstového hormonu u člověka nebo jiného živočicha, při němž se člověku nebo jinému živočichu podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1;

farmaceutická kompozice pro zvyšování endogenní produkce nebo uvolňování růstového hormonu u člověka nebo jiného živočicha, kterou obsahuje inertní nosič a účinné množství sloučeniny obecného vzorce I;

farmaceutická kompozice pro zvyšování endogenní produkce nebo uvolňování růstového hormonu u člověka nebo jiného živočicha, která obsahuje inertní nosič, účinné množství sloučeniny

-24CZ 293423 B6 obecného vzorce I a další sekretatog růstového hormonu, nebo GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, IGF-1, IGF-2, B-HT920 nebo faktor uvolňování růstového hormonu (GRF) nebo jeho analog;

způsob léčení nebo prevence osteoporózy, při němž se člověku nebo jinému živočichu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I v množství účinném pro léčbu nebo prevenci osteoporózy;

způsob léčení nebo prevence osteoporózy, při němž se člověku nebo jinému živočichu trpícímu osteoporózou, podává kombinace bisfosfonátové sloučeniny, jako je alendronát, zvláště přednostně bisfosfonátová sloučenina ibandronát, a sloučeniny obecného vzorce I;

způsob léčení nebo prevence osteoporózy, při němž se člověku nebo jinému živočichu trpícímu osteoporózou podává kombinace estrogenu nebo Premarin^<R) a sloučeniny obecného vzorce I a popřípadě progesteronu;

způsob zvyšování hladiny IGF-1 a IGF-1 deficientních lidí nebo jiných živočichů, při němž se člověku nebo jiného živočichu trpícímu nedostatkem IGF-1 podává sloučenina obecného vzorce I;

způsob léčení osteoporózy, při němž se člověku nebo jinému živočichu trpícímu osteoporózou podává kombinace agonisty nebo antagonisty estrogenu, jako je tamoxifen, droloxifen, raloxifen a idoxifen a sloučeniny obecného vzorce I;

zvláště přednostní způsob léčení osteoporózy, při němž se člověku nebo jinému živočichu trpícímu osteoporózou podává kombinace agonisty nebo antagonisty estrogenu, jako je cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydonaftalen-2-ol;

cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-l-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen;

l-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;

cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; nebo

I-f4'-pyiTolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;

a sloučeniny obecného vzorce I;

způsob léčby osteoporózy, při němž se člověku nebo jinému živočichu trpícímu osteoporózou podává kombinace kalcitoninu a sloučeniny obecného vzorce I;

způsob zvyšování svalové hmoty, při němž se člověku nebo jinému živočichu, který takové ošetření potřebuje, podává sloučeninu obecného vzorce I v množství účinném pro podporu uvolňování endogenního růstového hormonu; a způsob podporování růstu u dětí s nedostatkem růstového hormonu, při němž se dětem s nedostatkem růstového hormonu podává sloučenina obecného vzorce I účinná pro podporu uvolňování endogenního růstového hormonu.

-25CZ 293423 B6

Předmětem vynálezu je dále způsob léčby nebo prevence chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jim předcházet růstovým hormonem, při němž se člověku nebo jinému živočichu, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce i v množství účinném pro podporu uvolňování endogenního růstového hormonu.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob léčení nebo prevence kongestivního srdečního selhání, slabosti spojené se stárnutím a obezity, při němž se člověku nebo jinému živočichu, který takové léčení nebo prevence potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I v množství účinném pro podporu uvolňování endogenního růstového hormonu; při tomto způsobu je chorobou nebo stavem, který má být léčen nebo kterému má být zabráněno, přednostně kongestivní srdeční selhání nebo slabost spojená se stárnutím.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob urychlování hojení zlomenin kostí, zmírňování katabolismu proteinů, jak odpovědi na závažné operace, snižování kachexie a ztráty proteinů následkem chronického onemocnění, jako je AIDS a rakovina, urychlování hojení ran a urychlování zotavení u pacientů s popáleninami nebo pacientů, kteří prodělali závažný chirurgický zásah, při němž se člověku nebo jinému živočichu, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I v množství účinném pro podporu uvolňování endogenního růstového hormonu; tohoto způsobu se přednostně používá pro urychlování hojení zlomenin kostí nebo pro urychlování zotavení pacientů, kteří prodělali závažný chirurgický zásah.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob zvyšování svalové síly, pohyblivosti, udržování tloušťky kůže, metabolické homeostázy a renální homeostázy, při němž se člověku nebo jinému živočichu, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I v množství účinném pro podporu uvolňování endogenního růstového hormonu.

Sloučeniny podle vynálezu, které podporují uvolňování růstového hormonu, jsou stabilní za různých fyziologických podmínek, a mohou být podávány parenterálně, nasálně nebo orálně.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že určité substituenty uvedené v tomto popisu mohou mít v kombinaci s dalšími takovými substituenty nebo heteroatomy ve sloučenině sníženou chemickou stabilitu. Sloučeninám se sníženou chemickou stabilitou se nedává přednost.

Obecně je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat způsoby, které zahrnují postupy, jež jsou v oboru preparativní chemie známy. Některé způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I tvoří další aspekt tohoto vynálezu a jsou znázorněny v následujících reakčních schématech.

Dále je uvedeno objasnění některých pojmů, kterých se používá ve výše uvedených strukturách vzorcích a dalším textu (pokud zde však není uvedeno jinak).

Pod pojmem „hydrokarbyl“ se rozumí alkylskupiny o uvedené délce s konfigurací přímou nebo rozvětvenou, které mohou popřípadě obsahovat dvojné nebo trojné vazby. Jako příklady takových skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl, Zerc-butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, izohexal, allyl, ethinyl, propenyl, butadienyl, hexenyl apod.

Pokud se v definici vyskytuje alkyl s 0 atomy uhlíku, rozumí se pod tímto pojmem jednoduchá kovalentní vazba.

Pod pojmem „hydrokarbyloxy“ se rozumí alkoxyskupiny o uvedené délce s konfigurací přímou nebo rozvětvenou, které popřípadě mohou obsahovat dvojné nebo trojné vazby. Jako příklady takových skupin je možno uvést methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobuxy, terc.butoxy, pentoxy, izopentoxy, hexoxy, izohexoxy, allyloxy, 2-propinyloxy, izobutenyloxy, hexenyloxy apod.

-26CZ 293423 B6

Pod pojmem „halogen“ se rozumí atom halogenu, tedy fluoru, chloru, bromu a jodu.

Pod pojmem „halogenová alkylskupina“ se rozumí alkylskupina definovaná výše, která je substituována jedním nebo více atomy halogenu, jako jsou definovány výše.

Pod pojmem „halogenovaná cykloalkylskupina“ se rozumí cykloalkylskupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, jak jsou definovány výše.

Pod pojmem „aryl“ se rozumí fenylskupina a naftylskupina a aromatické pěti- a šestičlenné kruhy s 1 až 4 heteroatomy nebo kondenzované pěti- nebo šestičlenné bicyklické kruhy obsahující 1 až 4 heteroatomy dusíku, síry nebo kyslíku. Jako příklady takových heterocvklických aromatických kruhů je možno uvést pyridin, thiofen (známý také jako thienyl), furan, benzothiofen, tetrazol, indol, N-methylindol, dihydroindol. indazol, N-formy 1 indol, benzimidazol, thiazol, pyrimidin a thiadiazol.

Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že určité kombinace substituentů obsahujících heteroatomy které jsou uvedeny v tomto popisu, definují sloučeniny, jež budou za fyziologických podmínek méně stabilní (například sloučeniny obsahující acetalové nebo aminalové vazby.) Takovým sloučeninám se dává menší přednost.

Pod označením „proléčiva“ se rozumějí sloučeniny, které jsou prekurzory léčiv, jež po podání uvolní léčivo in vivo prostřednictvím některého chemického nebo fyziologického procesu (proléčivo se například může při uvedení na fyziologickou hodnotu pH převést na požadovanou léčivovou formu). Proléčiva mohou například štěpením uvolnit odpovídající volnou kyselinu a jako neomezující příklady takových hydrolyzovatelných esterotvomých zbytků ve sloučeninách podle vynálezu je možno uvést substituenty karboxylové kyseliny (například případy, kdy R¹představuje skupinu -(CH₂)_qC(O)₂X⁶, kde X⁶ představuje vodík, nebe R² nebo A¹ obsahují zbytky karboxylové kyseliny), kde volný atom vodíku je v karboxyskupině nahrazen hydrokarbylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydrokarbyloyloxymethylskupinou se 2 až 12 atomy uhlíku, l-(hydrokarbyloyloxy)ethylskupinou se 4 až 9 atomy uhlíku, 1-methyl-l-(hydrokarbyloyloxy)ethylskupinou s 5 až 10 atomy uhlíku, hyydrokarbyloxykarbonyloxymethylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, l-(hydrokarbyloxykarbonyloxy)ethylskupinou se 4 až 7 atomy uhlíku, l-methyl-l-(hydrokarbyloxykarbonyloxy)ethylskupinou s 5 až 8 atomy uhlíku, N(hydrokarbyloxykarbonyl)aminomethylskupinou se 3 až 9 atomy uhlíku, l-(N-(hydrokarbyloxykarbonyl)amino)ethylskupinou se 4 až 10 atomy uhlíku, 3-ftalidylskupinou, 4krotonolaktonylskupinou, gamma-butyrolakton-4-ylskupinou, di-N,N-hydrokarbylaminohydrokarbylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z prvních dvou hydrokarbylových částí a 2 až 3 atomy uhlíku ve zbývající hydrokarbylové části (jako je β-dimethylaminoethylskupina), karbamoylhydrokarbylkarbamoylhydrokarbylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí, piperidinoskupinou, pyrrolidinoskupinou nebo morfolinohydrokarbylskupinou se 2 až 3 atomy uhlíku v hydokarbylové části.

Jako další příklady proléčiv je možno uvést sloučeniny uvolňující alkohol obecného vzorce I. V takových proléčivech je volný atom vodíku hydroxylového substituentu (například ve sloučeninách, kde R¹ obsahuje hydroxyskupinu) nahrazen hydrokarbyloyloxymethylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbyloylové části, l-(hydrokarbyloyloxy)ethylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbyloylové části, l-methyl-l-(hydrokarbyloyloxy)ethylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbyloylové části, hydrokarbyloxykarbonyloxymethylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbyloxylové části, N-hydrokarbyloxykarbonylaminomethylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbyloxylové části, sukcinoylskupinou, hydrokarbyloylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, α-aminohydrokarbyloylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylacetylskupinou a aaminoacylskupinou nebo α-aminoacetyl-a-aminoacylskupinou, kde každý a-aminoacylový zbytek je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího zbytky přírodních L-aminokyselin vyskytující se v proteinech, P(O)(OH)₂, -P(O)(hydrokarbyloxy)₂ s 1 až 6 atomy uhlíku v každé

-27CZ 293423 B6 z hydrokarbylových částí a glykoxylskupinu (tj. zbytek vzniklý odstraněním hydroxyskupiny z hemiacetalu sacharidu).

Proléčiva sloučenin podle vynálezu, v nichž je karboxyskupina v karboxylové kyselině obecného vzorce I nahrazena skupinou esteru, je možno připravit tak. že se nechá reagovat karboxylová kyselina s vhodným alkylhalogenidem za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu při teplotě od asi 0 do asi 100 °C po dobu asi 1 až asi 24 hodin. Alternativně je kyselinu možno nechat reagovat s vhodným alkoholem, jako rozpouštědlem, za přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako koncentrované kyseliny sírové, při teplotě od asi 20 do 120 °C, přednost při teplotě zpětného toku, po dobu asi 1 až asi 24 hodin. Dále se tato proléčiva mohou připravovat tak, že se kyselina nechá reagovat v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, za současného odstraňování vznikající vody za použití fyzikálních (například Dean Stárková odlučovače) nebo chemických (například molekulárního síta) prostředků.

Proléčiva sloučenin podle vynálezu, v nichž je alkoholová funkční skupina derivatizována na etherovou skupinu je možno připravovat tak, že se alkohol nechá reagovat s vhodným alkylbromidem nebo jodidem za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, v inertním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, při teplotě asi 0 až asi 100 °C po dobu asi 1 až asi 24 hodin. Alkanoylaminomethylethery je možno získat reakcí alkoholu s bis(alkanoylamino)metlianem za přítomnosti katalytického množství kyseliny v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, způsobem popsaným v US 4 997 984. Alternativně je tyto sloučeniny možno připravovat postupy popsanými v Hoffman et al., J. Org. Chem. 1994, 59, str. 3530.

Některé z výše vysvětlených pojmů se ve shora a dále uvedených definicích obecných vzorců mohou vyskytovat více než jednou. V tomto případě jsou tyto pojmy definovány nezávisle při každém svém výskytu.

V tomto popisu a připojených patentových nárocích mají používané zkratky následující významy:

BOC	rerc-butoxykarbonyl
BOP	benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát
CBZ	benzyloxykarbonyl
CDI	N,N'-karbonyldiimidazol
CH₂C1₂	methylenchlorid
CHCIj	chloroform
DCC	dicyklohexylkarbodiimid
DMF	dimethylformamid
EDC	hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu
EtOAc	ethylacetát
FMOC	9-fluorenylmethoxykarbonyl
Hex	Hexan
HOAT	1 -methoxy-7-azabenzotriazol
HOBT	hydrát hydroxybenzotriazolu
HPLC	vysokotlaká kapalinová chromatografie
MS	hmotnostní spektrum
NMR	nukleární magnetická rezonance
PTH	parathyroidní hormon
TFA	trifluoroctová kyselina
THF	tetrahydrofuran
TLC	chromatografie na tenké vrstvě
TRH	hormon uvolňující thyreotropin
TROC	2,2,2-trichlorethoxykarbonyl

-28CZ 293423 B6

Všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují alespoň jedno centrum asymetrie, které je v obecném vzorci I označeno hvězdičkou. V molekule mohou být přítomna další centra asymetrie, v závislosti na povaze různých substituentů v této molekule. Každé takové centrum asymetrie vede ke vzniku dvou optických izomerů. Všechny takové optické izomery, ve formě izolovaných, čistých nebo zčásti purifikovaných optických izomerů, jakož i jejich racemické nebo diastereomemí směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu. V případě centra asymetrie představovaného hvězdičkou, bylo zjištěno, že absolutní stereochemie účinnějšího, a tedy přednostního izomerů odpovídá obecnému vzorci IA

(IA) .

Této absolutní konfiguraci se také dává přednost u sloučenin obecného vzorce I. Pokud R⁴představuje vodík, odpovídá prostorová konfigurace centr asymetrie konfiguraci D-aminokyseliny. Ve většině případě se tato konfigurace popisuje také jako R-konfigurace, ačkoli to může být závislé na významech R^J a R⁴ použitých pro odvození stereochemického přiřazení R nebo S.

Sloučeniny podle vynálezu je obecně možno izolovat ve formě jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, které tyto sloučeniny tvoří s anorganickými a organickými kyselinami. Jako příklady takových kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, mravenčí, octovou, trifluoroctovou, propionovou, maleinovou, jantaio^ou, Dvinnou. L-vinnou, malonovou, methansulfonovou apod. Kromě toho, některé sloučeniny, jež obsahují kyselou funkční skupinu, jako karboxyskupinu, mohou být izolovány ve formě svých anorganických solí, v nichž je proton zvolen ze souboru zahrnujícího sodík, draslík, lithium, vápník, hořčík apod., jakož i ve formě solí s organickými bázemi.

Farmaceuticky vhodné soli je možno připravovat tak, že se přibližně 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce I uvede do styku přibližně s 1 ekvivalentem vhodné kyseliny, jejíž sůl je požadována. Zpracování a izolace výsledné soli jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Sloučeniny obecného vzorce I uvolňují růstový hormon jsou užitečné in vitro, jako jedinečný prostředek pochopení jak je sekrece růstového hormonu regulovaná na úrovni hypofyzy. Do tohoto aspektu spadá použití při vyhodnocování mnoha faktorů, o nichž se předpokládá, nebo je to o nich známo, že mají vliv na sekreci růstového hormonu, jako je věk, pohlaví, nutriční faktory, glukóza, aminokyseliny, mastné kyseliny, jakož i stavy hladovění a nasycení. Kromě toho je sloučenin podle vynálezu možno použít při zkoumání, jako jiné hormony modifikují aktivitu uvolňování růstového hormonu. Tak například již bylo zjištěno, že somatostatin inhibuje uvolňování růstového hormonu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno in vivo podávat živočichům, včetně člověka, za účelem uvolňování růstového hormonu. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení symptomů spojených s deficiencí růstového hormonu; pro stimulaci růstu nebo zvyšování efektivnosti výkrmu zvířat chovaných pro masnou výrobu za účelem zlepšení kvality jatečných kusů; pro zvýšení produkce mléka u léčného skotu; pro zlepšení hojení kostí nebo ran a zlepšených vitálních funkcí orgánů. Sloučeniny podle vynálezu tím, že indukují sekreci endogenního růstového hormonu, budou měnit tělesné složení a modifikovat jiné metabolické, imunologické a vývojové procesy závislé

-29CZ 293423 B6 na růstovém hormonu. Tak například je sloučeniny podle vynálezu možno podávat kuřatům, krůtám, hospodářským zvířatům (jako ovcím, vepřům, koním, hovězímu dobytku atd.), zvířecím společníkům (například psům), nebo mohou být užitečné při chodu vodních živočichů pro urychlení růstu a zlepšení poměru proteinu a tuku. Kromě toho je tyto sloučeniny možno in vivo podávat lidem jako diagnostický prostředek, kterým se přímo stanoví, zda je hypofýza schopna uvolňovat růstový hormon. Tak je například možno sloučeniny obecného vzorce I podávat in vivo dětem. Vzorky séra odebrané před a po podání sloučeniny obecného vzorce I je možno zkoušet na růstový hormon. Porovnání množství růstového hormonu v každém vzorku je potom prostředkem pro přímé stanovení schopnosti pacientovy hypofýzy uvolňovat růstový hormon.

Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku zahrnují alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě kromě alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I dále zahrnovat anabolické činidlo nebo další sloučeninu, která vykazuje odlišnou účinnost, například permitanty antibiotického růstu nebo činidla pro léčbu osteoporózy, nebo jiné farmaceuticky účinné látky za vzniku kombinace zvyšující účinnost a minimalizující vedlejší účinky.

Jako neomezující příklady činidel podporujících růst a anabolických činidel je možno uvést TRH, PTH, diethylstilbesterol, estrogeny, β-agonisty, theofylin, anabolické steroidy, enkefaliny, prostaglandiny řady E, sloučeniny podle v patentu US 3 239 345, například zeranol; sloučeniny popsané v patentu US 4 036 979, například sulbenox; a peptidy popsané v patentu US 4 411 890. Uvedené dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto popisu.

Kombinace sekretagogů růstového hormonu podle vynálezu s jiným sekretagogem růstového hormonu, jako jsou peptidy uvolňující růstový hormon GHRJP-6 a GHR-1 popsané v patentu US 4 411 890 a zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách WO 89/07110, WO 89/07111 a B--HT920, jakož i hexarelin a nově vyvinutý GHRP-2 popsané ve WO 92/04081 nebo hormon uvolňující růstový hormon (GHRP, také označovaný jako GRF) a jeho analogy nebol růstový hormon a jeho analogy nebo somatomediny včetně IFG-1 a IGF-2 nebo μ-adrenergické agonisty, jako lonidin, nebo serotoninové 5HTID agonisty, jako sumitriptan, nebo činidla inhibující somastotatin nebo jeho uvolňování, jako fysostigmin a pyridostigmin, jsou užitečné pro zvyšování endogenních hladin růstového hormonu u savců. Kombinace sekretogogů růstového hormon podle vynález sGRP vykazují synergický účinek na zvýšení endogenního růstového hormonu.

Jak je dobře známo odborníkům v tomto oboru, známá a potenciální použití růstového hormonu jsou různá a rozmanitá [viz „Human Growth Hormone“, Strobel and Thomas Pharmacological Reviews, 45, str. 1 až 34 (1994); T. Rosen et al., Horm. Res. 1995, 43, str. 93 až 99; M. Degerblad et al., European Joumal of Endocrinology, 1995, 133, str. 180 až 188; J. O. Jorgensen, European Jomal of Endocrinology, 1994, 130, str. 224 až 228; K. C. Copeland et al., Joumal of Clinical Endocrinolgy and Metabolism, sv. 78 č. 5; str. 1040 až 1047; J. A. Aloi et al., Joumal of Clinical Endocrinology and Metabolism, sv. 79 č. 4, str. 943 až 949; F. Cordido et al., Metab. Clin. Exp., (1995), 44 (6), str. 745 až 748; K. M. Fairhall et al., J. Endocrinol., (1995), 145 (3), str. 417 až 426; R. M. Frieboes et al., Neuroendocrinology (1995), 61(5), str. 584 až 589, a M. Llovera et al., Int. J. Carcer (1995), 61(1), str. 138 až 141], Podávání sloučeniny podle vynálezu za účelem stimulace uvolňování endogenního růstového hormonu tedy může mít stejné účinky nebo použití jako růstový hormon samotný. Jako příklady různých použití růstového hormonu je možno uvést: stimulaci uvolňování růstového hormonu u starších osob; léčení dospělých s nedostatkem růstového hormonu; prevenci katabolických vedlejších účinků glukokortikoidů, léčení osteoporózy, stimulaci imunitního systému, urychlování hojení ran, urychlování hojení zlomenin, léčbu opožděného růstu, léčbu městnavého srdečního selhání, jak je to popsáno v PCT publikaci WO 95/28173 a WO 95/28174 (způsob zkoušení sekretatogů růstového hormonu na účinnost při léčení městnavého srdečního selhání je například popsán v R. Yang et al., Circulation, sv. 92, č. 2, str. 262, 1995). léčení akutního nebo chronického selhání ledvin nebo renální insuficience,

-30CZ 293423 B6 léčení malého vzrůstu, včetně případů děti s nedostatkem růstového hormonu, léčení malého vzrůstu spojeného s chronickým onemocněním léčení obesity, léčení růstové retardace spojené s Praderovým-Williho syndromem a Turnérovým syndromem; urychlení zotavení a zkracování hospitalizace pacientů s popáleninami nebo pacientů po velkých chirurgických výkonech, jako po operacích gastrointestinálního traktu; léčbu retardace nitroděložního růstu, dysplasie skeletu, hyperkortizonismu a Cushingova syndromu; náhradu růstového hormonu u stresových pacientů; léčbu osteochondrodysplasie, Noonanova syndromu, poruch spánku; léčbu Alzheimerovy choroby, léčbu opožděného hojení ran; léčení psychosociální deprivace; léčbu pulmonámích poruch a závislosti na ventilaci; zmírňování protein-katabolické odpovědi po velkých operacích; léčbu malosorpčních syndromů, snižování kachexie a ztráty proteinů vlivem chronických onemocnění, jako je rakovina nebo AIDS; urychlování hmotnostního přírůstku a přírůstku proteinů u pacientů na TPN (úplného parenterální výživě); léčení hyperinsulinemie, včetně nesidioblastosy; adjuvantní léčení pro indukci ovulace a prevenci nebo léčení gastrických nebo duodenálních vředů; stimulace vývoje brzlíku a prevence ochabnutí funkcí brzlíku spojeného s věkem; přídavné léčení chronické hemodialyzovaných pacientů; léčení imunosupresivních pacientů a posílení protilátkové odpovědi po očkování; zlepšování svalové síly, zvyšování svalové hmoty, mobility, udržování tloušťky kůže, metabolické homeostázy a renální homeostázy u starších osob s chatrným zdravím; stimulaci osteoblastů, přestavby kosti a růstu chrupavky; léčení neurologických chorob, jako periferní neuropathie aneuropathie indukované léky, Guillian-Barreho syndromu, amyotrofické laterální sklerózy, roztroušené sklerózy, cerebrovaskulámích příhod a demyelizačních chorob; stimulaci imunitního systému a poruch vyvolaných stárnutím u zvířat společníků; použití jako růstového promotant u skotu; a stimulaci růstu vlny u ovcí.

Odborníkům v tomto oboru je známo, že existují četné sloučeniny, jichž se nyní používá ve snaze léčit výše jmenované choroby nebo indikace. Kombinace těchto terapeutických činidel, z nichž jsou některé rovněž uvedeny výše, s růstovým promotantem, vykazují anabolické a žádoucí vlastnosti těchto různých terapeutických činidel. Terapeutická činidla a sekretatogy růstového hormonu podle vynálezu mohou být u těchto kombinací podávány nezávisle a postupně nebo podávány současně v dávkových rozmezích od jedné setiny do jednonásobku úrovně dávky, která je účinná, jsou-li tyto sloučeniny a sekretagogy použity jednotlivě. Kombinovanou terapii při inhibici resorpce kostí, prevenci osteoporózy, snížení lomivosti kostí, zlepšení hojení zlomenin kostí, stimulaci tvorby kostí a zvýšení minerální hustoty kostí je možno provádět za použití kombinace bisfosfonátů a sekretagogů růstového hormonu podle tohoto vynálezu (diskuse o kombinační terapii za použití bisfosfonátů a sekretagogů růstového hormonu viz PCT publikaci WO 95/11029). Použití bisfosfonátů pro tyto účely je například popsáno v Hamdy, N.A. T., Role of Biphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trensds in Endocrinol. Metab., 1993, 4, str. 19 až 25. Jako neomezující příklady takto účinných bisfosfonátů je možno uvést alendronát, tiludronát, dimethyl-APD, risedronát, etidronát, YM-175, klodronát, pamidronát a BM-210995 (ibandronát). V závislosti na jejich účinnosti se pacientům pro dosažení účinné léčby osteoporózy orálně podává bisfosfonát v dávkách od 0,1 mg do 5 g/den a sekretagog růstového faktoru podle vynálezu v dávkách 0,01 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti/den.

Sloučeniny podle vynález mohou být kombinovány se savčími agonisty/antagonisty estrogenu. V kombinacích podle vynálezu je možno jako druhé sloučeniny použít jakéhokoliv agonisty/antagonisty estrogenu. Pod pojmem „agonista/antagonista estrogenu“ se rozumí sloučeniny, které se vážou k receptorům estrogenu, inhibují kostní změny a zabraňují ztrátě kostní hmoty. Konkrétně se pod pojmem „agonisté estrogenu“ rozumějí chemické sloučeniny, které jsou schopny se vázat k receptorovým místům estrogenu v savčích tkáních a napodobují účinek estrogenu v jedné nebo více tkáních a napodobují účinek estrogenu v jedné nebo více tkáních. Pod pojmem „antagonisté estrogenu“ se zde rozumí chemické sloučeniny, které jsou schopny se vázat k receptorovým místům estrogenu v savčích tkáních a blokovat účinek estrogenu v jedné nebo více tkáních. Takové účinky odborník v tomto oboru snadno stanoví za použití standardních zkoušek, jako jsou zkoušky vazby k receptoru estrogenu, standardní metody histomorfometrie a dentitometrie kostí (viz Eriksen E. F. et al., Bone Histomerphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 až 74;

-31 CZ 293423 B6

Grier S. J. et al., The use of Duál Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol. 1996, 31(1): 50 až 62; Waher H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Duál Energy XRay Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London 1994, str. 1 až 296). Dále jsou uvedeny různé takové sloučeniny. Odborníku v tomto oboru jsou však známy i jiné agonisty/antagonisty estrogenu. Přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je droloxifen ((E)-3-[l-[4-[2-dimethylamino)ethoxy]-fenyl]-2-fenyl-l-butenyl]fenol) a příbuzné sloučeniny, které jsou popsány v patentu US 5 047 431.

Jiným přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je tamoxifen ((Z)—2—[4—(l,2—difenyl—l— butenyl)fenoxy]-N,N-dimethylethanamin-2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1:1)) a podobné sloučeniny, které jsou popsány v patentu US 4 536 516. Jinou příbuznou sloučeninou je 4hydroxytamoxifen, který je popsán v patentu US 4 623 600.

Dalším přednostním agonistou/antagonistou estrogenu je raloxifen ([6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon hydrochlorid) a podobné sloučeniny, které jsou popsány v patentu US 4 418 068.

Dalším agonistou/antagonistou estrogenu, jemuž se dává přednost, je indoxifen (l—[4—[[l—(4— jodfenyl)-2-fenyl-l-butenyl]fenoxy]ethyl]pyrrolidin) a jemu podobné sloučeniny, které jsou popsány v patentu US 4 839 155.

Ještě dalšími přednostními agonisty/antagonisty estrogenu jsou sloučeniny popsané v patentu US 552 412. Z těchto sloučeniny se zvláštní přednost dává c is-6-(4-fluorfeny 1)—5—[4—(2—p iper idin— 1 -y lethoxy)feny 1 ]—5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-o 1 u:

(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;

cis-6-fenyl-5-[4-(2-pynOlidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;

cis-l-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu;

(l-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu;

cis-6-(4-hydroxyfenyl}-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a l-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu.

Další agonisty/antagonisty estrogenu, deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu a 2-fenyl-3aroylbenzothiofen-1-oxidu, jsou popsány v patentu US 4 133 814.

V následujících odstavcích jsou uvedena přednostní rozmezí dávek pro různá antiresorpční činidla.

Množství antiresorpčního činidla, kterého má být použito, se stanoví na základě jeho účinnosti jako činidla inhibujícího úbytek kosti. Tato účinnost se stanoví pomocí individuální farmakokinetiky jednotlivých sloučenin a jejich minimální a maximální účinné dávky při inhibici úbytku kosti za použití výše uvedených protokolů.

Obecně je účinná denní dávka agonistů/antagonistů při použitích podle vynálezu, například pro léčbu osteoporózy, (pokud se jich používá v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu) v rozmezí od 0,01 do 200, přednostně od 0,5 do 100 mg/kg.

-32CZ 293423 B6

Konkrétně účinná denní dávka droloxifenu leží v rozmezí od 0,1 do 40, přednostně od 0,1 do 5 mg/kg.

Účinná denní dávka raloxifenu leží konkrétně v rozmezí od 0,1 do 100, přednostně od 0,1 do 10 mg/kg.

Účinná denní dávka tamoxifenu leží konkrétně v rozmezí od 0,1 do 100, přednostně od 0,1 do 5 mg/kg.

Konkrétně denní účinná dávka cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;

(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;

cis-l-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu; (l-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu;

leží v rozmezí od 0,0001 do 100, přednostně od 0,001 do 10 mg/kg.

Účinná denní dávka 4-hydroxytamoxifenu leží v rozmezí od 0,0001 do 100, přednostně od 0,001 do 10 mg/kg.

Sloučeniny schopné stimulovat sekreci růstového hormonu u kultur buněk potkaní hypofyzy je možno identifikovat za použití následujícího protokolu. Tato zkouška je také užitečná pro porovnání se standardy při stanovování úrovně dávky. Buňky se izolují zpodvěsků mozkových šestitýdenních samců potkana Wistar. Po dekapitaci se přední laloky hypofyzy umístí do chladného sterilního Hankova vyváženého solného roztoku, který neobsahuje vápník a hořčík (HBSS). Tkáně se jemně rozmělní, poté podrobí dvěma cyklů m mechanicky podporované enzymatické dispergace za použití bakteriální proteázy (EC 3.4.24.4, Sigma P—6141) v HBSS o koncentraci 10 jednotek/ml. Směs tkáně a enzymu se míchá v rotující nádobě při frekvenci otáčení 30 min’¹v atmosféře 5% oxidu uhličitého při asi 37 °C po dobu asi 30 minut, po asi 15 minutách a asi 30 minutách ručně trituruje za použití lOml pipety. Výsledná směs se asi 5 minut centrifuguje při 200 xg. K supematantu se přidá koňské sérum, aby se neutralizoval nadbytek proteázy. Peleta se resuspenduje v čerstvé proteáze a vzniklá suspenze se za výše uvedených podmínek přibližně 30 minut míchá a ručně trituruje, na závěr jehlou o velikosti 28. Přidá se znovu koňské sérem, načež se buňky z obou výluhů spojí, peletizují (200x g po dobu asi 15 minut), promyjí, resuspendují v kultivačním médiu a spočítají. Buňky se navzorkují v množství asi 6,0 až 6,5 x 10⁴buněk/cm² do 48-jamkových misek Coster a 3 až 4 dny kultivují vDulbeccem modifikovaném Eaglově médiu (D-MEM) doplněném 4,5 g/litr glukózy, 10% koňským sérem, 2,5% fetálním hovězím sérem, 1% neesenciálními aminokyselinami, lOOU/ml nystatinu a 50 mg/ml gentamycinsulfátu a poté zkoušejí na sekreci růstového hormonu.

Těsně před zkouškou se kultivační jamky dvakrát promyjí a poté ekvilibrují asi 30 minut v uvolňováním médiu (D-MEM pufrovaném 25mM Hepes, pH 7,4 a obsahujícím 0,5% hovězí sérový albumin, při 37 °C). Zkoušené sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu a roztok se zředí

-33CZ 293423 B6 předehřátým uvolňovacím médiem. Zkoušky se provádějí se čtyřmi replikacemi. Zkouška se zahájí přídavkem 0,5 ml uvolňovacího média (obsahujícího vehikulum nebo zkoušenou sloučeninu) do každé kultivační jamky. Inkubace se provádí při asi 37 °C po dobu asi 15 minut a ukončí se odstraněním kutlivačního média, které se centrifuguje při 2000 x g po dobu asi 15 minut, aby se odstranil buněčný materiál. Koncentrace potkaního růstového hormonu v supematantu se stanoví pomocí standardního protokolu radioimunoeseje za použití referenčních vzorků potkaního růstového hormonu (NIDDK-rGH-RP-2) a potkaního antiséra růstového hormonu vypěstovaného v opicích (NIDDK-anti-rGH-S-5) získaného od Dr. A. Parlowa (Harbor-UCLA Mediacal Center, Torrence, CA, USA). Další potkaní růstový hormon (1,5 jednotky/mg, č. G2415, Scripps, Labs, San Diego, CA, USA) se joduje na specifickou aktivitu přibližně 30 pCi/pg za použití metody s chloraminem T, jako značkou. Imunokomplexy se získají přídavkem kozího antiséra k opičímu IgG (Organon Teknika, Durham, NC, USA) a polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti 10 000 až 20 000 do konečné koncentrace 4,3 %; izolace se provádí centrifugách Tato zkouška má rozmezí pracovních parametrů 0,08 až 2,5 pg potkaního růstového hormonu na zkumavku nad základními hladinami. Účinné sloučeniny typicky stimulují uvolňování růstového hormonu více než l,4krát. Odkaz: Cheng K.. Chán W.-S., Barreto Jr. A., Convey E.M., SmithR. G., 1989.

Zkouška exogenně stimulovaného uvolňování růstového hormonu u potkanů po intravenosním podání zkoušené sloučeniny.

Samice potkana Sprague-Dawley o stáří 21 dnů (Charles River Laboratory, Wilmington, MA, USA) se nechají aklimatizovat na místní podmínky vivária (24 °C, s cyklem 12 hodin osvitu a 12 hodin tmy) po dobu asi 1 týden před zkoušením. Všem potkanům se ponechá přístup k vodě a peletizované potravě dostupné na trhu (Agway Country Food, Syracuse, NY, USA) ab libitum. Zkoušky se provádějí v souladu se směrnicí NIH o péči a používání laboratorních zvířat.

V den zkoušky se zkoušené sloučeniny rozpustí ve vehikulu obsahujícím 1% ethanol, lmM kyselinu octovou a 0,1% hovězí sérový albumin v solném roztoku. Každá sloučenina se zkouší při n = 3. Potkani se zváží a anestetizují intraperitoneální injekcí sodné soli pentabarbitalu (Nembutol, 50 mg/kg tělesné hmotnosti). 14 minut po podání anestetika se pro odběr krevních vzorků naříznou konce ocasů a krev se nechá nakapat do mikrocentrifugačních zkumavek (základní krevní vzorek, přibližně 100 μΐ). 15 minut po podávání anestetika se intravenosními injekcemi do ocasní vény podají zkoušené sloučeniny, při celkovém objemu injekce 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Další krevní vzorky se v ocasu odeberou 5, 10 a 15 minut po podání sloučeniny. Krevní vzorky se udržují na ledu až do centrifugačního oddělení séra (1430 xg po dobu 10 minut při 10 °C). Sérum se skladuje při -80 °C až do stanovení růstového hormonu pomocí radioimunoeseje, jak je popsán výše a dále.

Hodnocení exogenně stimulovaného uvolňování růstového hormonu u psů po orálním podání

V den 1 pokusu se naváží vhodná dávka zkoušené sloučeniny a rozpustí ve vodě. Vždy 4 psům pro každý dávkovači režim se podají žaludeční sondou dávky o objemu 0,5 ml/kg. Vzorky krve (2 ml) se odebírají z jugulámí vény přímou punkcí před podáním dávky a 0,08, 0,17, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6 a 8 hodin po podání za použití 2ml vakutainerů obsahujících lithiumheparin. Připravená plazma se až do analýzy skladuje při -20 °C.

Měření psího růstového hormonu

Koncentrace psího růstového hormonu se stanoví pomocí standardního protokolu radioimunoeseje za použití psího růstového hormonu (antigen pro jodaci a referenční vzorek AFP-1983B) a psího antiséra růstového hormonu vypěstovaného v opicích (AFP-21452578) získaného od Dr. A. Parlowa (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA, USA). Značka se získá chloramin-T jodaci psího růstového hormonu na specifickou aktivitu 20 až 40 pCi/pg. Imunokomplexy se získají přídavkem kozího antiséra k opičímu IgG (Organon Teknika, Durham, NC, USA) a

-34CZ 293423 B6 polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti 10 000 až 20 000 do konečné koncentrace 4,3 %; izolace se provádí centrifugám'. Tato zkouška má rozmezí pracovních parametrů 0,08 až 2,5 pg psího růstového hormonu na zkumavku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno podávat orálně, parenterálně (například intramuskulámími, intraperitoneálními, intravenosními nebo subkutánními injekcemi, nebo pomocí implantátů), nasálně, vaginálně, rektálně, subliguálně nebo topicky. Za účelem získání dávkovači formy vhodné pro každý z těchto způsobů podávání se tyto sloučeniny mohou zpracovávat spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči.

Jako pevné dávkovači formy pro orální podávání je možno uvést tobolky, tablety, pilule, prášky a granule. V takových pevných dávkovačích formách je účinná sloučenina smísena s alespoň jedním inertním farmaceutický· vhodným nosičem, jako je sacharosa, laktosa nebo škrob. Tyto dávkovači formy také mohou, v souladu s normální farmaceutickou praxí, kromě inertních ředidel obsahovat další látky', například lubrikanty, jako stearan hořečnatý. V případě tobolek, tablet a pilulí mohou dávkovači formy také zahrnovat pufrovací činidla. Tablety a pilule mohou být dále opatřeny enterickým povlakem.

Jako kapalné dávkovači formy pro orální podávání je možno uvést farmaceuticky vhodné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry, které obsahují inertní ředidla, jejichž se v tomto oboru obvykle používá, jako vodu. Kromě inertních ředidel mohou tyto prostředky také obsahovat pomocné látky, jako zvlhčovadla, emulgační a suspenzní přísady, sladidla, ochucovadla a parfemační látky.

Jako prostředky podle vynálezu pro parenterální podávání je možno uvést sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze a emulze. Nevodnými rozpouštědly nebo vehikuly jsou pak například propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako olivový nebo kukuřičný olej, želatina a injektovatelné organické estery, jako ethyloleát. Takové dávkovači formy mohou rovněž obsahovat adjuvanty, jako konzervační činidla, zvlhčovadla, emulgátory a dispergátory. Tyto prostředky mohou být sterilizovány, například filtrací přes filtr zachycující bakterie, zapracováním sterilizačního činidla do prostředku, ozářením nebo zahříváním prostředku. Je možno je také vyrábět ve formě sterilních pevných přípravků, které je bezprostředně před použitím možno rozpustit ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injektovatelném médiu.

Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání představují přednostně čípky, které kromě účinné letáky mohou obsahovat další účinné látky a excipienty, jako je kakaové máslo nebo parafin pro čípky.

Prostředky pro nasální a sublinguální podávání je také možno připravit za použití standardních excipientů, jež jsou v tomto oboru dobře známy.

Velikost dávky účinných složek v prostředcích podle vynálezu může kolísat, množství účinné složky však musí být takové, aby se získala vhodná dávkovači forma. Zvolené dávkování závisí na požadovaném terapeutickém účinku, na způsobu podávání a délce léčení. Aby se dosáhlo účinného uvolňování růstového hormonu, bude obecně úroveň denní dávky ležet v rozmezí od 0,0001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti člověka nebo jiného živočicha, například savce.

Přednostně denní dávka leží v rozmezí od 0,01 do 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti, a je ji možno podávat v podobě jedné dávky nebo ve formě několika dílčích dávek.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno připravovat postupnými nebo konvergantními syntetickými postupy. Podrobnosti o syntéze při přípravě sloučenin obecného vzorce I postupným postupem jsou uvedeny v následujících reakčních schématech.

-35CZ 293423 B6

Řada chráněných derivátů aminokyselin, kde chránící skupina Prt, Z¹⁰⁰ a Z²⁰⁰ představuje například skupinu BOC, CBZ, benzylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, skupinu CF₃C(O)-, FMOC, TROC, tritylskupinu nebo p-toluensulfonylskupinu, je dostupných na trhu. Jiné chráněné deriváty aminokyselin je možno připravit způsoby známými z literatury. Některé 3-oxo-2karboxylpyrrolidiny a 4-oxo-3-karbopiperidiny jsou dostupné na trhu a řada dalších příbuzných pyrrolidinů a 4-substituovaných piperidinů je známa z literatury.

V řadě schémat znázorněných dále jsou popsány sloučeniny, které obsahují chránící skupiny Prt, Z¹⁰⁰ nebo Z²⁰⁰. Benzj loxykarbonylové skupiny je možno odstraňovat mnoha postupy, jako katalytickou hydrogenací za použití vodíku za přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo platiny v protickém rozpouštědle, jako methanolu. Jako katalyzátoru se dává přednost hydroxidu palladnatému na uhlíku nebo palladiu na uhlíku. Při této hydrogenací je možno použít tlaku vodíku od 6,87 do 6870, přednostně od 68,7 do 481 kPa. Alternativně je benzyloxykarbonylové skupiny možno odstraňovat přenosovou hydrogenací.

Chránící skupiny BOC je možno odstraňovat za použití silné kyseliny, jako trifluoroctové kyseliny nebo chlorovodíkové kyseliny, například za přítomnosti korozpouštědla, jako dichlormethanu, ethylacetátu. etheru nebo methanolu, při teplotě od asi -30 do 70 °C, přednostně od asi -5 do asi 35 °C.

Benzylestery aminů je možno odstraňovat mnoha postupy, jako je katalytická hydrogenace vodíkem za přítomnosti palladiového katalyzátoru v protickém rozpouštědle, jako methanolu. Při této hydrogenací je možno použít tlaku vodíku od 6,87 do 6870 kPa, přednostně od 68,7 do 481 kPa. Zavádění a odstraňování těchto a jiných chránících skupin je diskutováno v publikaci T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981.

-36CZ 293423 B6

Schéma 1

R⁴ X⁴

R³-|~Ň’Prt

R⁴ X⁴

R³·]—N-Prt +

COOH

H

CO

Ň. w(H₂C) (CH2)_n

SX N-N R²

R⁴ X⁴ R³4~ n-h co I «(HzC)^N (CH₂)n ^{N N} R²	R⁴X⁴O r⁰ r³4-ň^jlr^gň-_Z ²⁰⁰ R⁸ co hooc-r⁶n-z²⁰⁰ ΰ 5 w(H2C) (CH2)n ---- - · Χζ ^N'N ? R²
4	6 R⁴ X⁴O R⁸ R³-\|—hl—^~R^eN~H CO t w(H2C)^N(CH2)_n Χζ 7

Schéma 1: Chráněné deriváty aminokyselin obecného vzorce 1, kde chránící skupina Prt představuje nepřiklad skupinu BOC, FMOC nebo CBZ, jsou v řadě případů dostupné na trhu.

Jiné aminokyseliny je možno připravit postupy známými z literatury.

Při postupu podle schématu 1 se kopuluje amin obecného vzorce 2 s chráněnou aminokyselinou obecného vzorce 1, kde Prt představuje vhodnou chránící skupinu. Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo dimethylformamidu, za použití kopulo lačního činidla, jako EDC nebo DCC, za přítomnosti HOBT nebo HOAT. V případě, že amin je přítomen ve formě hydrochloridové soli, přednostně se k reakční směsi přidává jeden nebo dva ekvivalenty vhodné báze, jako triethylaminu. Alternativně je tuto kopulaci možno provádět za použití kopulačního činidla, jako BOP, v inertním rozpouštědle, jako methanolu. Tato kopulační reakce se obecně provádí při teplotách od asi -30 do asi 80 °C, přednostně od -10 do 25 °C. 15 Další podmínky pro kopulaci peptidů jsou diskutovány v publikaci Houben-Weyl, sv. X, část, II,

E. Wunsch, Ed., George Thieme Verlag, 1974, Stuttgart, SRN. Oddělování nežádoucích vedlejších produktů a čištění meziproduktů se provádí chromatografií na silikagelu, za použití

-37CZ 293423 B6 postupů mžikové chromatografie (W. C. Still, M. Kahn a A. Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978), krystalizací nebo triturací.

Transformace sloučeniny obecného vzorce 3 na mezi produkty obecného vzorce 4 se provádí tak, že se výše popsaným postupem odstraní chránící skupina PRT. Sloučeniny obecného vzorce 4 je možno podrobit kopulační reakci s aminokyselinami obecného vzorce 5 výše popsaným postupem, přičemž se získají meziprodukty obecného vzorce 6. Deprotekcí aminu obecného vzorce 6 se získají sloučeniny obecného vzorce 7.

Schéma 2

R⁴ X⁴

R³-]— Ň-Prt

COOH

R⁴ X⁴

R³4“Ň~Prt

COOR

R⁴ X⁴ r³4-ň-h

COOR

R⁸

HOOC-R^Ň-Z²⁰⁰ _

R⁴ _χ4θ _Rs «³-|—Z²⁰⁰

COOR r⁴x⁴c r³

COOH

H _w(H₂Cj^N(CH₂)_n n-n „

O R²

R⁴ X⁴O

R⁸ _R3^_^JL_R6.^..₂2OO CO w(H2C)^N’(CH2)n

R⁴ X⁴O R⁸ r³4-ň^jj-r⁶n-h

CO

Ň. w(H2C) (CH₂)n n-n ?

R²

Schéma 2: Alternativně je sloučeniny obecného vzorce 7 možno připravovat konvergentním způsobem, jak je to znázorněno ve schématu 2. Intermediální estery obecného vzorce 8 je možno připravit tak, že na aminokyselinu obecného vzorce 1, kde Prt představuje vhodnou chránící skupinu, působí bází, jako uhličitanem draselným, a poté alkylhalogenidem, jako jodmethanem, ve vhodném rozpouštědlem, jako dimethylformamidu. Amid obecného vzorce 8 se deprotekcí převede na sloučeninu obecného vzorce 9. Alternativně je řadu aminokyselin obecného vzorce 9. Alternativně je řadu aminokyselin obecného vzorce 9 možno získat na trhu. Meziprodukt obecného vzorce 10 se připraví kopulací sloučeniny obecného vzorce 5. Estery meziproduktu obecného vzorce 10 je možno převést na intermediální kyselinu obecného vzorce 11 za použití řady postupů známých v tomto oboru. Tak lze například methyl- a ethylestery hydrolyzovat hydroxidem lithným v protickém rozpouštědle, jako vodném methanolu nebo vodném tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -20 do 120 °C, přednostně od asi 0 do 50 °C. Kromě toho je

-38CZ 293423 B6 benzylskupinu možno odstranit řadou redukčních postupů, jako je hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru na bází palladia nebo platiny v protickém rozpouštědle, jako methanolu. Kyselina obecného vzorce 11 se poté kopuluje s aminem obecného vzorce 2 za vzniku meziproduktu obecného vzorce 6. Sloučeninu obecného vzorce 6 je možno odstraněním chránící skupiny Z²⁰⁰5 převést na sloučeninu obecného vzorce 7.

Schéma 3

COOR

CH₂X⁴O R⁸r⁴-|-ň-JLr⁶Ň-z²⁰⁰co

I wfH₂C)^N(CH2)n n-n. ?

R²

COOH

CH₂X⁴O R^b

R⁴-|-Ň-^-R⁶Ň-Z²⁰⁰co

I _w(H2C)^N'(CH2)n n-n ,

R²13

HNX’

NX¹

CO

CbfeX^O R⁸ r^Ň-U-rS-Ň-Z²⁰⁰

CO ^Η2θ)·^Ν·(9Η2)_η

N-n ?

R^z

NX¹

CO

CH₂X⁴O R⁸r⁴-|-ň-1Lr⁶-ň-h co > wfHzO^ÍCHzln

N-N. , R²

Schéma 3: Estery obecného vzorce 6 je možné převádět na intermediámí kyselinu obecného vzorce 13 za použití řady známých postupů. Tak je například methyl- a ethylestery možno hydrolyzovat hydroxidem lithným v protickém rozpouštědle, jako vodném methanolu nebo vodném tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -20 do 120 °C, přednostně od asi 0 do 50 °C. Kromě toho je benzylskupinu možno odstranit řadou redukčních postupů, jako je hydrogenace za přítom15 nosti katalyzátoru na bázi palladia nebo platiny v protickém rozpouštědle, jako methanolu. Kyselina obecného vzorce 13 se poté kopuluje s aminem obecného vzorce 16 za vzniku meziproduktu obecného vzorce 14. Sloučeninu obecného vzorce 14 je možno odstraněním chránící skupiny Z²⁰⁰ převést na sloučeninu obecného vzorce 15.

-39CZ 293423 B6

Schéma 4

HOOC-R⁶-Ň-Z²⁰⁰

R⁸ R⁶-N-Z²⁰⁰čo A	R⁴ X⁴ R³-\|-Ň-H COOH 1	R⁴ X⁴O _r3_\|Lň_JL COOH
O 1 N,__ =cr
17		11

Schéma 4: Estery obecného vzorce 17 je možno připravovat tak, že se kyselina obecného vzorce 5 nechá reagovat s hydroxysukcinimidem za přítomnosti kopulačního činidla, jako EDC, v inert5 ním rozpouštědle, jako methylenchloridu, jako je to znázorněno ve schématu 4. Reakcí esteru obecného vzorce 17 s aminokyselinou obecného vzorce 1 v rozpouštědle, jako dioxanu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, za přítomnosti báze, jako diizopropylethylaminu, se získá sloučenina obecného vzorce 11.

Schéma 5

Schéma 5: Při postupu podle schématu 5 se alkyluje difenyloxazinon obecného vzorce 18 cinamylbromidem za přítomnosti bis(trimethylsilyl)amidu sodného za vzniku sloučeniny obecné15 ho vzorce 19. Tato sloučenina se dále po odstranění chránící skupiny (Prt) a hydrogenaci za použití chloridu palladnatého, jako katalyzátoru, převede na požadovanou (D)-2-amino-5-fenylpentanovou kyselinu obecného vzorce 20.

-40CZ 293423 B6

Schéma 6

Schéma 6: Při postupu podle schématu 6 se po reakci esteru obecného vzorce 21 sbází, jako hydridem sodným, v rozpouštědle, jako dimethylformamidu, a následné reakci s alkylhaloge5 nidem obecného vzorce 22 získá sloučenina obecného vzorce 23. Sloučenina obecného vzorce 23 se nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce 24, jako hydrazinem nebo methylhydrazinem, v rozpouštědle, jako refluxujícím ethanolu, reakční směs se zkoncentruje a zbytek se zahřívá v toluenu na teplotu zpětného toku nebo teplotu jí blízkou, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 25. Alternativně se sloučenina obecného vzorce 23 nechá reagovat se solí hydroazinu za 10 přítomnosti octanu sodného v refluxujícím ethanolu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce

25. Po deprotekci aminu se získá sloučenina obecného vzorce 28. Thioamidy obecného vzorce 26 je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 25 s Lawessonovým činidlem v refluxu

-41 CZ 293423 B6 jícím toluenu nebo benzenu. Odstraněním chránící skupiny se sloučenina obecného vzorce 26 převede na sloučeninu obecného vzorce 27.

Schéma 7

Schéma 7: sloučenina obecného vzorce 21 se nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce 24 v rozpouštědle, jako refluxujícím ethanolu, reakční směs se zkoncentruje a zbytek se zahřívá v toluenu na teplotu zpětného toku nebo teplotu jí blízkou, čímž se získá sloučenina obecného 10 vzorce 29. Alternativně se sloučenina obecného vzorce 21 nechá reagovat se solí hydrazinu za přítomnosti octanu sodného v refluxujícím ethanolu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 29. Reakcí amidu obecného vzorce 29 sbází, jako hydridem sodným, v rozpouštědle, jako dimethylformamide a následnou reakcí s alkylhalogenidem je možno získat sloučeninu obecného vzorce 25. Po deprotekci aminu se získá sloučenina obecného vzorce 28.

-42CZ 293423 B6

Schéma 8

Schéma 8: Reakcí ketoesteru obecného vzorce 30 s chirálním aminem, jako alfa-methylbenzylaminem, za použití vhodného aldehydu, jako formaldehydu, nebo reakcí vinylketoesteru 5 obecného vzorce 31 s chirálním aminem, jako alfa-methylbenzylaminem, za použití vhodného aldehydu, jako formaldehydu, s dvojitou Mannichovou reakcí získá sloučenina obecného vzorce 32. Reakcí sloučeniny obecného vzorce 32 s hydrazinem se získá chirální sloučenina obecného vzorce 33. Po deprotekci dusíkového atomu se použití vodíku a vhodného katalyzátoru, jako palladia, se získají sloučeniny obecného vzorce 34.

-43CZ 293423 B6

Schéma 9

CO₂Et

-44CZ 293423 B6

Schéma 9: Po reakci sloučeniny obecného vzorce 81 s redukčním činidlem, jako tetrahydroboritanem sodným a zavedení chránící skupiny na dusík se získá sloučenina obecného vzorce 82. Zavedením chránící skupiny na hydroxyskupinu se získá sloučenina obecného vzorce 83. Zmýdelněním tohoto esteru se získá sloučenina obecného vzorce 84, která se nechá reagovat s thionylchloridem. Po následně reakci s diazomethanem se získá homologická kyselina obecného vzorce 85, která se esterifikuje na sloučeninu obecného vzorce 86, z níž se po odstranění O-chránicí skupiny získá sloučenina obecného vzorce 87. Oxidací toto sloučeniny se získá keton obecného vzorce 88, z něhož se po reakci s hydrazinem a následném odštěpení chránící skupiny dusíku získá sloučenina obecného vzorce 44.

Schéma 10

CO₂R

Schéma 10: Po reakci sloučeniny obecného vzorce 35 s bází, jako hydridem sodným, v rozpouštědle, jako dimethylformamidu, a následné reakci s diethylkarbonátem se získá ethylester obecného vzorce 36. Po deprotekci aminokyseliny se sloučenina obecného vzorce 36 převede na sloučeninu obecného vzorce 37.

Schéma 11

-45CZ 293423 B6

Schéma 11: Malonát obecného vzorce 38 se nechá reagovat sbází, jako hydridem sodným, v rozpouštědle, jako dimethylformamidu. Benzylskupina získaného produktu se odštěpí následnou hydrogenolýzou za použití vodíku a katalyzátoru, jako palladia, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, za vzniku esteru obecného vzorce 39. Z této sloučeniny se po deprotekci amino5 skupiny získá sloučenina obecného vzorce 40.

Schéma 12

io Schéma 12: Reakcí ketonu obecného vzorce 41 se sekundárním aminem, jako piperidinem, ve vhodném rozpouštědle, jako benzenu, a po odstranění vody získá enamin obecného vzorce 42. Tento enamin se alkyluje alfa-halogenesterem, jako ethylbromacetátem, ve vhodném rozpouštědle, jako benzenu nebo tetrahydrofuranu, za použití vhodné báze, jako LDA nebo NaN(SiMe₃)₂. Získaný ketoester obecného vzorce 43 se nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce 24 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 44. Po deprotekci dusíku se získá sloučenina obecného vzorce 45.

-46CZ 293423 B6

Schéma 13

O

	O
CO₂Et		CO₂Et /
PhjfCFjCOf -------_x		“ Ph
t-BuOH	^00 46

Schéma 13: Reakcí ketoesteru obecného vzorce 37 sjodoniovou solí, jako difenyljodoniumtrifluoracetátem, ve vhodném rozpouštědle, jako Zerc-butanolu, se získá ketoester obecného 5 vzorce 46: Sloučenina obecného vzorce 46 se nechá reagovat s hydrazinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 47. Po deprotekci dusíku se získá sloučenina obecného vzorce 48 (podrobnější popis viz Synthesis, (9), 1984, str. 709).

-47CZ 293423 B6

Schéma 14

Schéma 14: Reakcí ketoesteru obecného vzorce 37 solefinem, jako akrylonitrilem, se získá ketoester obecného vzorce 49, který se nechá reagovat s hydrazinem za vzniku sloučeniny 5 obecného vzorce 50. Po deprotekci dusíku se získá sloučenina obecného vzorce 51.

-48CZ 293423 B6

Schéma 15

Schéma 15: Reakcí ketoesteru obecného vzorce 37 s allylbromidem a vhodnou bází, jako hydridem sodným, ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu, se získá ketoester

-49CZ 293423 B6 obecného vzorce 52. Tento ketoester se nechá reagovat s hydrazinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 53, která se podrobí ozonolýze ve vhodném rozpouštědle, jako methylenchloridu. Po následné reakcí se redukčním činidlem, jako dimethylsulfídem, se získá aldehyd obecného vzorce 54, který se oxiduje na karboxylovou kyselinu obecného vzorce 55. Tato 5 sloučenina se podrobí Curtiově přesmyku. Intermediámí izokyanát se hydrolyzuje na primární amin obecného vzorce 56. Tato sloučenina se nechá reagovat s izokyanátem nebo karbamátem za vzniku močoviny obecného vzorce 57. Po deprotekci dusíku se získá sloučenina obecného vzorce 58.

Schéma 16

Schéma 16: Reakcí sloučeniny obecného vzorce 54 s primárním aminem se získá imin obecného vzorce 59, který se poté redukuje na sloučeninu obecného vzorce 60. Tato sloučenina se nechá 15 reagovat s acylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 61. Po deprotekci dusíku se získá sloučenina obecného vzorce 62.

-50CZ 293423 B6

Schéma 17

Schéma 17: Reakcí sloučeniny obecného vzorce 54 s redukčním činidlem, jako tetrahydro5 boritanem sodným, se získá sloučenina obecného vzorce 63. Tato sloučenina se nechá reagovat s acylačním činidlem, jako izokyanátem nebo karbamátem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 64. Po deprotekci dusíku se získá sloučenina obecného vzorce 65.

-51 CZ 293423 B6

Schéma 18

Schéma 18: Reakcí sloučeniny obecného vzorce 63 s fosfinem, jako trifenylfosfmem, azosloučeninou, jako diethylazodikarboxylátem a oxindolem se získá sloučenina obecného vzorce 66. Po 5 deprotekci dusíku se získá sloučenina obecného vzorce 67.

-52CZ 293423 B6

Schéma 19

Schéma 19: Ketoester obecného vzorce 37 se nechá reagovat schirálním diolem a kyselým katalyzátorem, přičemž voda se odstraňuje za použití vhodného rozpouštědla, jako benzenu. 5 Získaný ketal obecného vzorce 68 se aplikuje alkylhalogenidem za přítomnosti báze, jako LDA a podrobí hydrolýze za přítomnosti kyselého katalyzátoru, za vzniku chirálních ketoesterů obecného vzorce 69. Sloučenina vzorce 69 se nechá reagovat s hydrazinem za vzniku chirálních sloučenin obecného vzorce 70. Po deprotekci dusíku se získají sloučeniny obecného vzorce 71.

-53CZ 293423 B6

Schéma 20

R²

Schéma 20: reakcí ketoesteru obecného vzorce 37 s esterem chirální aminokyseliny, jako /erc-butylesterem valinu, se získá chirální enamin obecného vzorce 72. Tato sloučenina se 5 alkyluje alkylhalogenidem za přítomnosti báze, jako LDA. Vzniklý enamin se podrobí kysele katalyzované hydrolýze, čímž se získají chirální ketoestery obecného vzorce 69. Reakcí těchto ketoesteru s hydrazinem se získají chirální sloučeniny obecného vzorce 70. Po deprotekci dusíku se získá sloučenina obecného vzorce 71.

-54CZ 293423 B6

Schéma 21

Schéma 21: Ze sloučeniny obecného vzorce 25 se po deprotekci dusíku získají sloučeniny obecného vzorce 28. Tato sloučenina se nechá reagovat s chirální kyselinou za vzniku směsi 5 diastereomemích solí obecného vzorce 73. Po jejich krystalizaci těchto diastereomemích solí se získá sůl chirální sloučeniny obecného vzorce 70 s kyselinou. Sůl obecného vzorce 70 se nechá reagovat s bází, čímž se uvolní chirální sloučenina obecného vzorce 71.

-55CZ 293423 B6

Schéma 22

Schéma 22: Alkylací sloučenin obecného vzorce 25 za použití allylacetátu za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia, se získá sloučenina obecného vzorce 74. 5 Po deprotekci dusíku se získá sloučenina obecného vzorce 75 (podrobnější popis viz Tetrahedron (50), str. 515, 1994).

-56CZ 293423 B6

Schéma 23

COjEt

O COjEt

I-báze, R*X

2. kyselina

-----►

3. CH₃1, báze (R¹ = benzyl)

Schéma 23: Reakcí ketodiesteru obecného vzorce 76 s alkylhalogenidem za přítomnosti báze, jako hydridu sodného, následnou kysele katalyzovanou hydrolýzou a dekarboxylací a po esteri5 fikaci za použití methyljodidu a vhodné báze se získá sloučenina obecného vzorce ΊΊ. Tato sloučenina se nechá reagovat s vhodným aldehydem, jako formaldehydem, a benzylaminem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 78. Sloučenina obecného vzorce 78 se nechá reagovat s hydrazinem za vzniku chirálních sloučenin obecného vzorce 79. Po deprotekci dusíku se získají sloučeniny obecného vzorce 80.

-57CZ 293423 B6

Schéma 24

Schéma 24: Reakcí aminu obecného vzorce 23 s kyselinou obecného vzorce 11 v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo dimethylformamidu a za použití kopulačního činidla, 5 jako EDC nebo DCC, za přítomnosti HOBT se získají sloučeniny obecného vzorce 89. Tyto sloučeniny se nechají reagovat s hydrazinem za vzniku sloučenin obecného vzorce 6. Po deprotekci dusíku se získají sloučeniny obecného vzorce 7.

-58CZ 293423 B6

Schéma 25

Schéma 25: Reakcí hydroxyacetoacetátového esteru obecného vzorce 90 s alkylhalogenidem za přítomnosti vhodné báze, jako hydridu sodného, se získají sloučeniny obecného vzorce 91. 5 Reakční těchto sloučenin s hydrazinem se získají sloučeniny obecného vzorce 92. Karbonylový kyslík ve sloučenině obecného vzorce 92 se alkyluje a výsledná sloučenina obecného vzorce 93 se převede na halogenid obecného vzorce 94. Vytěsněním halogenidového zbytku X kyanidovým iontem se získá nitril obecného vzorce 95. Tento nitril se redukuje na primární amin obecného vzorce 96, z něhož se po deprotekci a cyklizaci za přítomnosti formaldehydu získá sloučenina 10 obecného vzorce 28.

-59CZ 293423 B6

Schéma 26

100

Schéma 26: Reakci beta-keto-chráněného aminovalerátu, jako sloučeniny obecného vzorce 97, s alkylhalogenidem za přítomnosti vhodné báze, jako hydridu sodného, se získá sloučenina 5 obecného vzorce 98. Tato sloučenina se nechá reagovat s hydrazinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 99. Po deprotekci sloučeniny obecného vzorce 99 se získá primární amin obecného vzorce 100, který se cyklizuje za přítomnosti formaldehydu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 28.

-60CZ 293423 B6

Schéma 27

COjMe (CH2)_w

CO I

O

co

X⁴/

COjMe

Schéma 27: Reakcí aminu obecného vzorce 23a, s kyselinou, jako kyselinou obecného vzorce 1, za přítomnosti EDC a HOAT ve vhodném rozpouštědle se získá ketoester obecného vzorce 23b.

-61 CZ 293423 B6

Tento ketoester je možno nechat reagovat se solí hydrazinu za přítomnosti octanu sodného v refluxujicím ethanolu za vzniku hydrazinu obecného vzorce 23c. Po deprotekci za vhodných podmínek se získá amin obecného vzorce 4. Po kopulaci meziproduktu obecného vzorce 4 s aminokyselinou obecného vzorce 5, kterou je možno provádět výše popsaným postupem, se získá meziprodukt obecného vzorce 6. Deprotekci tohoto aminu se získá sloučenina obecného vzorce 7.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Obecné experimentální postupy

Pro sloupcovou chromatografii bylo použito silikagelu Amin 30 gm, o velikosti pórů 6 nm. Teploty tání byly stanoveny za použití bodotávku Buchi 510 a jsou nekorigovány. Protonová a uhlíková NMR spektra byla zaznamenána na zařízení Variant XL-300, Bruker AC-300, Variant Unity 400 nebo Bruker AC-250 při 25 °C. Chemické posuny jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů směrem dolů od tetramethylsilanu. Hmotnostní spektra získaná za použití svazu částic byla naměřena na spektrometru Hewlett-Packard za použití amoniaku, jako zdroje chemické ionizace. Pro počáteční rozpuštění vzorku bylo použito chloroformu nebo methanolu. Hmotnostní spektra LSIMS (Liquid Secondary Ion Mass Spektra) byla získána na spektrometru s vysokým rozlišením Kratos Concept-lS a vzorky rozpuštěné ve směsi dithioerythritolu a dithiothreitolu v poměru 1 : 5 nebo v thioglycerolové matrici byly bombardovány ionty cesia. Pro počáteční rozpuštění vzorků bylo použito chloroformu nebo methanolu. Uváděné údaje představují součty 3 až 20 skanů kalibrovaných vzhledem k jodidu česnému. Analýza pomocí TLC byla prováděna za použiti desek potažených silikagelem E. Měrek Kieselgel 60 F254, přičemž vizualizace byla prováděna po eluci uvedených rozpouštědlem nebo rozpouštědly obarvením 15% ethanolickou fosfomolybdenovou kyselinou a zahřátím na horké desce.

Obecný postup A (kopulace peptidů za použití EDC)

0,2 až 0,5M roztok primárního aminu (1,0 ekvivalentu) v dichlormethanu (nebo hydrochloridu primárního aminu a 1,0 až 1,3 ekvivalentu triethylaminu) se postupně smísí s 1,0 až 1,2 ekvivalentu karboxylové kyseliny jako druhé kopulační složky, 1,5 až 1,8 ekvivalentu hydrátu hydroxybenzotriazolu (HOBT) nebo HO AT a 1,0 až 1,2 ekvivalentu (stechiometrický ekvivalent množství karboxylové kyseliny) hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC). Reakční směs se přes noc míchá v ledové lázni (ledová lázeň se nechá zahřát a reakční směs se tedy obecně udržuje po dobu asi 4 až 6 hodin při asi 0 až 20 °C a zbývající dobu při asi 20 až 25 °C). Poté se reakční směs zředí ethylacetátem nebo jiným uvedeným rozpouštědlem. Zředěná směs se promyje dvakrát 1M hydroxidem sodným, dvakrát 1M kyselinou chlorovodíkovou (pokud produkt není zásaditý) a jednou vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získaný surový produkt se přečistí, jak je uvedeno. Při kopulaci s primárním aminem nebo jeho hydrochloridem se může použít složky karboxylové kyseliny v podobě soli s dicyklohexylaminem; v tomto případě se nepoužívá triethylaminu.

-62CZ 293423 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydrochlorid 2-amino-N-{ 1 (R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-flourbenzyl)-2-methyl-3oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}izobutyramidu a hydrochlorid 2-amino-N-{ 1 (R)-benzyloxymethyI-2-[3a-(S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}izobutyramidu

A. 1-Zerc-Butylester, 3-ethylester 4-oxopiperidin-l,3-dikarboxylové kyseliny

Směs 8,00 g (38,5 mmol) hydrochloridu ethylesteru 4-oxopiperidin-3-karboxylové kyseliny, 9,23 g (42,4 mmol) <7z7erc-butyldikarbonátu a 3,89 g (38,5 mol) triethylaminu ve 150 ml tetrahydrofuranu se asi 72 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje třikrát vždy 10% hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 10,0 g sloučeniny 1A ve formě bílé pevné látky.

MS (hmotnostní spektrum) (Cl, NH₃) 272 (MET)

B. 1-rerc-Butylester, 3-ethylester 3-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-4-oxopiperidin-l,3-dikarboxylové kyseliny

K roztoku 2,00 g (7,4 mmol) sloučeniny 1A v 10 ml dimethylformamidu se přidá 282 mg (7?4 mmol) hydridu sodného (60% olejová disperze). Výsledná směs se asi 15 minut míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklému roztoku se za míchání přidá roztok 1,39 g (7,4 mmol) 4-fluorbenzylbromidu v 7 ml dimethylformamidu. Reakční směs se asi 72 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí ethylacetátem, promyje jedenkrát vodou a čtyřikrát vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 2,8 g sloučeniny IB.

MS (Cl, NH₃) 380 (MET)

C. fórc-Butylester 3a-(R,S)-(4~ fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Směs 2,54 g (6,7 mmol) sloučeniny IB a 309 mg (6,7 mmol) methylhydrazinu ve 100 ml ethanolu se asi 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 100 ml toluenu a toluenový roztok se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 18 : 82 až 75 : 25 (objemově), jako elučního činidla. Získá se 1,0 g sloučeniny IC ve formě čirého bezbarvého oleje.

MS (Cl, NH₃) 362 (MH⁺)

D. Trifluoracetát 3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-onu

K 1,00 g (2,8 mmol) sloučeniny IC se při asi 0 °C přidá 10 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se asi 1 hodinu míchá a přidá se k ní ethylacetát. Ethylacetátová směs se zkoncentruje. Získá se 1,0 g sloučeniny ID.

MS (Cl, NH₃) 263 (MET).

-63CZ 293423 B6

E. (R)-3-Benzyloxy-2-(2-/erc-butoxykarbonylamino-2-methylpropionylamino)propionová kyselina

K 1,83 g (6,2 mmol) N-t-BOC-O-benzyl-D-serinu ve 35 ml dimethylformamidu se přidá 1,02 g (7,4 mmol) uhličitanu draselného a poté 0,92 g (6,5 mmol) jodmethanu. Výsledná směs se míchá přes noc pod atmosférou dusíku při asi 24 °C a zředí 200 ml vody. Vodná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí pětkrát vodou a jednou vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Surový methyiester (R)-3-benzyloxy-2-rerc-butoxykarbonylaminopropionové kyseliny se při asi 0 °C rozpustí v 15 ml chladné trifluoroctové kyseliny. Vzniklá směs se asi 2 hodiny míchá a zkoncentruje. Zbytek se zředí 1M hydroxidem sodným a extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Získá se 0,84 g (4,02 mmol) methylesteru (R)-2-amino-3-benzyloxypropionové kyseliny, který se podrobí kopulační reakci s 0,81 g (4,02 mmol) N-t-BOC-a-methylalaninu. Získá se 1,80 g methylesteru (R)-3-benzyloxy-2-(2-/erc-butoxykarbonylamino-2-methylpropionylamino)propionové kyseliny. Surový produkt se rozpustí ve 20 ml směsi tetrahydrofuranu a vody v poměru 4:1. K výslednému roztoku se přidá 335 mg (7,98 mmol) hydrátu hydridu lithného v 1 ml vody. Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem, okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí a promyjí jednou vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 1,60 g sloučeniny 1E ve formě oleje, který během stání ztuhne.

'H NMR (CDCI3, 300 MHz), δ 7,30 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 5,07 (bs, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,53 (q. 2H), 4,09 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,3 - 1,5 (m, 15H)

F. terč -Butylester (l-{ l(R)-Benzyloxymethyl-2-[3a-(R,S)-(4-iluorbenzyl)-2-methyl-3oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethylkarbamoyl}-lmethylethyl)karbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 193 mg (0,51 mmol) sloučeniny ID a 196 mg (0,51 mmol) sloučeniny 1E za vzniku směsi diastereomerů. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 1 až 100 : 0, jako elučního činidla. Získá se 60 mg méně polárního izomeru 1 sloučeniny 1F a 100 mg polárnějšího izomeru 2 sloučeniny 1F.

MS (Cl, NH₃) 624 (MFT) pro oba izomery

G. Hydrochlorid 2-amino-N-{ l(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}izobutyramidu

K 60 mg (0,10 mmol) izomeru 1 sloučeniny 1F v 10 ml ethanolu se přidají 4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje a zbytek se vysráží ze systému ethanol/hexan. Získá se 50 mg izomeru 1, sloučeniny 1G, ve formě bílého prášku.

MS (Cl, NH₃) 524 (MH⁺). ’HNMR (CD₃OD, 300 MHz), (částečně): δ 7,32 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,02 (m, 7H), 2,66 (m, 2H), 1,57 (s,6H)

-64CZ 293423 B6

H. Hydrochlorid 2-amino-N-{l(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}izobutyramidu

Ke 100 mg (0,16 mmol) izomeru 2 sloučeniny IF v 10 ml ethanolu se přidají 4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje a zbytek se vysráží ze systému ethanol/hexan. Získá se 60 mg izomeru 2, sloučeniny 1H, ve formě bílého prášku.

MS (Cl, NH₃) 524 (MH⁺). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz), (částečně): 7,32 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 4,61 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 1.58 (s, 6H).

Příklad 2

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a.4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l (R)-( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]izobutyramidu

A. Methylester (R)-2-amino-3-( 1 H-indol-3-yl)propionové kyseliny

K 4,92 g (16,2 mmol) Ν-α-t-BOC-D-tryptofanu ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 2,46 g (17,8 mmol) uhličitanu draselného a poté 2,41 g (17,0 mmol) jodmethanu. Výsledná směs se míchá přes noc pod atmosférou dusíku při 24 °C a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí pětkrát 500 ml vody a jednou vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 4,67 g bílé pevné látky. K surovému methylesteru (R)-2-/erc-butoxykarbonylamino-3-(lH-indol-3-yl)propionové kyseliny se při 0 °C přidá 15 ml chladné trifluoroctové kyseliny. Vzniklá směs se asi 2 hodiny míchá a zkoncentruje. Zbytek se zředí 1M hydroxidem sodným a extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Získá se methylester (R)-2-amino-3-(lH--indol-3-yl)propionové kyseliny ve formě oranžového oleje v kvantitativním výtěžku.

B. Methylester (R)-2-(2-/erc-butoxykarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-( 1 H-indol3-yl)propionové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se 1,55 g (7,1 mmol) surového produktu ze stupně 2A kopuluje s 1,44 g (7,1 mmol) N-t-Boc-a-methylalaninu. Získaný olej se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití gradientu 10%, 20%, 30%, 40% a 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,32 g methylesteru (R)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-( 1 H-indol-3-yl)propionové kyseliny.

C. (R)-2-(2-terc-Butoxykarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-( 1 H-indol-3-yl)propionová kyselina

K roztoku 1,03 g (2,64 mmol) sloučeniny 2B v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 381 mg (9,1 mmol) hydrátu hydroxidu lithného ve 2 ml vody. Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, odpaří se z ní přebytek tetrahydrofuranu a bazická vodná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem a poté zředěnou kyselinou octovou nebo chlorovodíkovou okyselí na pH 4. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 1,03 g sloučeniny 2C ve formě oranžové pěny.

MS (Cl. NH₃) 390 (MH⁺). ’H NMR (CDC1₃, 300 MHz): δ 7,61 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 4,81 (bs, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,32 (s, 9H).

-65CZ 293423 B6

D. řerc-Butylester {l-[2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l-(R)-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylkarbamoyl]l-methylethyl}karbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 193 mg (0,51 mmol) sloučeniny ID a 200 mg (0,51 mmol) sloučeniny 2C. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 1 až 100 : 0, jako elučního činidla. Získá se 230 mg sloučeniny 2D. MS (Cl, NH₃) 633 (MH⁺)

E. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-[3a-(R,S}-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l (R)—(1 H-indol-3-ylmethyl)-2- oxoethyl] izobutyramidu

Ke 230 mg (0,36 mmol) sloučeniny 2D v 10 ml ethanolu se přidají 4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje a zbytek se vysráží ze systému ethanolu/hexan. Získá se 130 mg sloučeniny 2E ve formě bílého prášku. MS (Cl, NH₃) 533 (MH⁺). *H NMR (CD₃OD, 300 MHz) (částečně): δ 7,79 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,19 - 6,77 (m, 7H), 6,54 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,11 - 2,68 (m, 6H), 2,47 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,59 (m, 6H)

Příklad 3

2-Amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3--c]pyridin—5—yl)— 1 R-( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl] izobutyramid

A. l-/erc-Butylester, 3-methylester 4-oxopiperidin-l,3-dikarboxylové kyseliny

Ke směsi 7,00 g (36,2 mmol) methylesteru 4-oxopiperidin-3-karboxylové kyseliny a 8,82 g (72,3 mmol) 4,4-dimethylaminopyridinu ve 200 ml methylenchloridu se během asi 30 minut při asi 0 °C přidá roztok 7,88 g (36,2 mmol) růVerc-butyldikarbonátu ve 150 ml methylenchloridu. Reakční směs se zkoncentruje. Zbytek se zředí chloroformem a promyje třikrát vždy 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje. Získá se 9,18 g čirého žlutého oleje.

B. 1-íerc-Butylester, 3-methylester 3-(R,S)-benzyl-4-oxopiperidin-l,3-dikarboxylové kyseliny

K roztoku 5,00 (19,4 mmol) sloučeniny 3A v 10 ml dimethylformamidu se přidá 745 mg (7,4 mmol) hydridu sodného (60% olejová disperze). Vzniklá směs se asi 15 minut míchá při teplotě místnosti. K výslednému roztoku se za míchání kanylou přidá roztok 3,32 g (19,4 mmol) benzylbromidu v 15 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá asi 42 hodin při teplotě místnosti, zředí ethylacetátem, promyje jednou vodou a čtyřikrát vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 6,0 g sloučeniny 3B ve formě žlutého oleje. MS (Cl, NH₃) 348 (MH⁺)

C. /erc.-Butylester 3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Směs 4,00 g (11,5 mmol) sloučeniny 3B a 530 mg (11,5 mmol) methylhydrazinu ve 100 ml ethanolu se asi 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 100 ml toluenu a toluenový roztok se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu

-66CZ 293423 B6 ethylacetát : hexan v poměru 15 : 85 a 75 : 25 objemově. Získá se 2,6 g sloučeniny 3C ve formě čirého bezbarvého oleje. MS (Cl, NH₃) 344 (MH⁺)

D. 3a-(R,S)-Benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on

K 2,60 g (7,6 mmol) sloučeniny 3C se při asi 0 °C přidá 20 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se asi 2,5 hodiny míchá a přidá se k ní ethylacetát. Vzniklý roztok se promyje 6M hydroxidem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 1,8 g sloučeniny 3D. MS (Cl, NH₃) 244 (MH⁺)

E. /erc-Butylester {l-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-cJpyridin-5-yl]-lR-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylkarbamoyl]-l-methylethyljkarbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 125 mg (4,6 mmol) sloučeniny 3C a 1,75 g (0,51 mmol) sloučeniny 2C. Zbytek se přečistí chromatografií a silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 6 : 4 objemově až 7% methanol v ethylacetátu. Získá se 150 mg sloučeniny 3E.

F. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-lR- (lH-indol -3-yl-methyl)-2-oxoethyl]izobutyramid

Ke 150 mg (0,24 mmol) sloučeniny 3E v 15 ml ethanolu se přidá 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a hexanu. Získá se 100 mg sloučeniny 3F.

MS (Cl, NH₃) 515 (MH‘). 'H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 7,20 - 6,91 (m, 9H), 6.56 (m, 1H). 5,17 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,62 (m, IH), 2,38 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,61 (m, SH)

Příklad ⁴

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu a hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

A. Zerc-Butylester {l-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyioxymethyl-2-oxoethylkarbamoyl]-l-methylethyl }karbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 1,12 g (4,6 mmol) sloučeniny 3C a 1,75 g (0,51 mmol) sloučeniny 1E. Získá se směs diastereomerů. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát: hexan v poměru 1 : 1 objemově až 100% ethylacetát. Získá se 350 mg méně polárního izomeru 1 sloučeniny 4A a 250 mg polárnějšího izomeru 2 sloučeniny 4A. MS (Cl, NH₃) 606 (MH⁺) pro oba izomery

B. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

Ke 250 mg (0,41 mmol) izomeru 1 sloučeniny 4A v 15 ml ethanolu se přidá 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 5 hodin míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se vysráží ze systému ethanol/hexan a vysuší za vakua. Získá se 130 mg izomeru 1, sloučeniny 4B. MS (Cl, NH₃) 506 (MH⁺). ’H NMR (CD₃OD): δ 7,33 (m, 5H), 7,14 (m, 5H), 5,22

-67CZ 293423 B6 (m, 1H), 4,57 (m, 3H), 3,80 (m, 2H). 3.14 (m. 1H), 3,04 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,63 (m, 7H)

C. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

Ke 250 mg (0,41 mmol) izomeru 2 sloučeniny 4A v 15 ml ethanolu se přidá 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 5 hodin míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se vysráží ze systému ethanol/hexan a vysuší za vakua. Získá se 120 mg izomeru 2, sloučeniny 4C. MS (Cl, NH₃) 506 (MH*). 'H NMR (CD₃OD): δ 7,31 (m, 5H), 7,13 (m, 5H), 6,78 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,62 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,62 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,62 (m, 3H), 1.58 (m, 7H)

D. Methansulfonát 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutaramidu

Nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného se přidá ke 3,60 g (6,6 mmol) izomeru 1, sloučeniny 4B. vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem nořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, ethylylacetátový roztok se ochladí na asi 0 °C a přidá se k němu 0,43 ml (6,6 mmol) methansulfonové kyseliny. Výsledná směs se asi 0,5 hodiny míchá a ke vzniklému roztoku se přidá hexan (200 ml). Reakční směs se asi i hodinu míchá a přefiltruje. Získá se 3,40 g bílé pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje ze 3% vodného ethylacetátu. Získá se 2,55 g izomeru 1, sloučeniny 4D, ve formě bílé krystalické pevné látky. MS (Cl, NH₃) 506 (MH)

Příklad 5

Hydrochlorid 2-amino-N-[l-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramidu a hydrochlorid 2-amino-N-[l-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)—4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramidu

A. /erc-Butylester 2-oxo-5,6-difenyl-3-(3-fenylallyl)morfolin-4-karboxylové kyseliny

K roztoku 13,8 g (70,0 mmol) cinnamylbromidu a 4,94 g (14,0 mmol) terc-butyl-(2S,3R)-(+)6-oxo-2,3-difenyl-4-morfolinkarboxylátu ve 350 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazenému na asi -78 °C se přidá 28 ml (28 mmol) 1M natriumbistrimethylsilylamidu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá asi 1,5 hodiny při -78 °C a poté nalije do 750 ml ethylacetátu. Ethylacetátová směs se promyje dvakrát vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se přes noc míchá se 150 ml hexanu a vysrážená pevná látka se shromáždí filtrací.

Získá se 3,2 g sloučeniny 5A ve formě bílé pevné látky.

B. 5(S),6(R)-Difenyl-3(R)-(3-fenylallyl)morfolin-2-on

Ke 2,97 g (6,33 mmol) sloučeniny 5A se při asi 0 °C přidá 20 ml trifluoroctové kyseliny. Vzniklá směs se asi 2 hodiny míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se vodným hydroxidem sodným zalkalizuje na trvalou hodnotu pH 10. Výsledná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získaný oranžový olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 10:90 objemově, jako elučního činidla. Získá se 880 mg sloučeniny 5B ve formě bílé pevné látky.

-68CZ 293423 B6

C. 2-(R)-Amino-5-fenylpentanová kyselina

Směs 440 mg (1,19 mmol) sloučeniny 5B a 120 mg chloridu palladnatého ve 20 ml ethanolu a 10 ml tetrahydrofuranu se asi 16 hodin hydrogenuje za tlaku 309 kPa, poté přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se trituruje s etherem. Získá se 240 mg sloučeniny 5C ve formě bílé pevné látky.

D. 2,5-Dioxopyrrolidin-l-ylester 2-/erc-butoxykarbony!amino-2-methylpropionové kyseliny

K suspenzi 5,0 g (24,6 mmol) N-t-BOC-a-meihylalaninu v 13,5 ml methylenchloridu se přidá 3,4 g (29.6 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 5,65 g (29,6 mmol) EDC. Výsledná suspenze se asi 17 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí ethylacetátem. Zředěná směs se promyje vždy dvakrát vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roziokern chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití směsi ethvlacetátu a hexanů v poměru 1 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se 5,2 g sloučeniny 5D ve formě bílé pevné látky.

E. (R)-2-(2-rerc-Butoxykarbonylamino-2-methylpropionylamino)-5-fenylpentanová kyselina

Směs 203 mg (1,05 mmol) sloučeniny 5D, 378 mg (1,26 mmol) sloučeniny 5C a 434 mg (3,36 mmol) diizopropylethylaminu ve 2 ml dimethylfonnamidu se přes noc míchá a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se extrahuje dvakrát 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje jednou ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát vodou a jednou vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatýin a zkoncenirují. Zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití 80% chloroformu v hexanu, poté 100% chloroformu a na závěr 10% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 127 ing sloučeniny 5E.

F. /erc-Butylester {l-[l-(3a-(R,S)-benzyl-2-rnethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazoío[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butylkarbamoy]]-l-methyleťhyl}karbanové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 130 mg (0,53 mmol) sloučeniny 3C a 200 mg (0,53 mmol) sloučeniny 5E. Získá se směs diastereomerů. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát: hexan v poměru 1:1 objemově až 100% ethylacetát. Získá se 40 mg méně polárního izomerů 1 sloučeniny 5F a 40 mg polárnějšího izomerů 2 sloučeniny 5F. MS (Cl, NH₃) 604 (MlT) pro oba izomery

G. Hydrochlorid 2-amino-N-[l-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramidu

Ke 40 mg (0,07 mmol) izomerů 1 sloučeniny 5F v 10 ml ethanolu se přidají 4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se vysráží ze systému methylenchlorid/hexan a vysuší za vakua. Získá se 30 mg izomerů 1, sloučeniny 5G. MS (Cl, NH₃) 504 (MFT). 'Η NMR (CD₃OD) (částečně): δ 7,19 (m, 10H), 4,37 (m, 1H), 3,02 (m, 6H), 2,67 (m, 4H), 1,83 (m, 4H), 1,62 (s, 6H), 1,28 (m, 1H)

H. Hydrochlorid 2-amino-N-[l-(3a-(S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramidu

Ke 40 mg (0,07 mmol) izomerů 2 sloučeniny 5F v 10 ml ethanolu se přidají 4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncen

-69CZ 293423 B6 truje. Zbytek se vysráží ze systému methylenchlorid/hexan a vysuší za vakua. Získá se 30 mg izomeru 2, sloučeniny 5H. MS (Cl, NH₃) 504 (MH⁺). 'H NMR (CD₃OD) (Částečně): δ 7,25 (m, 9H), 6,88 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,62 (m, 6H), 1,28 (m, 1H)

Příklad 6

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

A. /erc-Butylester {l-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylkarbamoyl]-l-methylethyl }karbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 200 mg (0,82 mmol) sloučeniny 3C a 320 mg (0,82 mmol) sloučeniny 1E. Získá se směs diastereomerů. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát: hexan v poměru 1 : 1 objemově až 10% methanol v ethylacetátu. Získá se 170 mg sloučeniny 6A.

B. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

Ke 170 mg (0,28 mmol) sloučeniny 6A ve 20 ml ethanolu se přidá 5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se vysráží ze systému ethanolu/hexan.

Získá se 70 mg sloučeniny 6B. MS (Cl, NH₃) 506 (MPf). ’H NMR (CD₃OD): δ 7,32 (m, 5H), 7,16 (m, 5H), 5,22 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,00 (m, 6H), 2,71 (m, 3H), 1,56 (m, 8H)

Příklad 7

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3c] pyrid in—5—y 1)— 1 -(1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl] izobutyramidu

A. íerc-Butylester 3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

K 555 mg (1,60 mmol) sloučeniny 3B ve 27 ml ethanolu se přidá 240 mg (l/>0mmol) ethylhydrazinoxalátu. Reakční směs se asi 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : ethylacetát v poměru 10 : 1 až 3 : 7 objemově. Získá se 357 mg sloučeniny 7A. MS (Cl, NH₃) 358 (MIT)

B. 3a-(R,S)-Benzyl-2-ethyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on

Ke 350 mg (0,98 mmol) sloučeniny 7A ve 3 ml ethanolu se přidá 1,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Získá se 257 mg sloučeniny 7B. MS (Cl, NH₃) 258 (MH⁺)

-70CZ 293423 B6

C. terc-Butylester {l-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylkarbamoyl]-l-methylethyl}karbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se 82 mg (0,28 mmol) sloučeniny 7B kopuluje se 100 mg (0,26 mmol) sloučeniny 2C a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu od 100% methylenchloridu do 2% methanolu v methylenchloridu. Získá se 110 mg sloučeniny 7C. MS (Cl, NH₃) 629 (MH⁺)

D. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]izobutyramidu

Ke 100 mg (0,15 mmol) sloučeniny 7C ve 2 ml ethanolu se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá asi 2 hodiny při teplotě místnosti a zkoncentruje. Získá se 72 mg sloučeniny 7D ve formě bezbarvé pěny. MS (Cl, NH₃) 529 (MH⁺)

Příklad 8

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyi]izobutyramidu a hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a)-(S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

A. terc-Butylester {l-[2-(3a-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyzolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylkarbamoyl]-l-methylethyl}karbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 85 mg (0,29 mmol) sloučeniny 7B a 100 mg (0,26 mmol) sloučeniny 1E. Získá se směs diastereomerů. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu 100% methylenchlorid až 2% methanol v methylenchloridu. Získá se 6 mg méně polárního izomeru 1 sloučeniny 8A a 11 mg polárnějšího izomeru 2 sloučeniny 8B. MS (Cl, NH₃) 620 (MH⁺) pro oba izomery.

B. Hydrochlorid 2-amino-N-[2—(3a-(R)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

K 5,7 mg (0,009 mmol) izomeru 1 sloučeniny 8A v 1 ml ethanolu se přidá 0,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se asi 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Získá se 4,7 mg izomeru 1, sloučeniny 8B. MS (Cl, NH₃) 520 (MH⁺). ’H NMR (CD₃OD) (částečně): δ 7,41 - 7,05 (m, 10H), 5,20 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 1,39 (m, 9H).

C. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

K 10 mg (0,010 mmol) izomeru 2 sloučeniny 8A v 1 ml ethanolu se přidá 0,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se asi 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Získá se 8 mg izomeru 2, sloučeniny 8C. MS (Cl, NH₃) 520 (MlT)· ’H NMR (CD₃OD) (částečně): δ 7,43 - 7,00 (m, 10H), 6,81 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,72 (η, 1H), 1,37 (m, 9H)

-71 CZ 293423 B6

Příklad 9

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyrainidu

A. fórc-Butylester 2-benzyl-3-hydroxy-2,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny

Směs 800 mg (3,11 mmol) sloučeniny 3B, 495 mg (3,11 mmol) dihydrochloridu benzylhydrazinu a 423 mg (3,11 mmol) trihydrátu octanu sodného v 15 ml ethanolu se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 100 ml toluenu. Toluenový roztok se asi 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Toluenový roztok se asi 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se zředí ethylacetátem a promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 100% ethylacetátu a poté 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 530 mg sloučeniny 9A ve formě světle hnědé pevné látky. MS (Cl, NH₃) 330 (MH⁺)

B. 2-Benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ol

K 411 mg (1,24 mmol) sloučeniny 3E ve 30 ml ethanolu se přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se asi 30 minut míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze systému methanol/ethylacetát. Získá se 353mg sloučeniny 9B. MS (Cl, NH₃) 230 (MET)

C. terc-Butylester {l-[2-(2-benzyl-3-hydroxy-2,4,6,7-tetrahydroprazolo[4,3-c]pyridin-5y 1)-1 -R-benzy loxymethyl-2-oxoethy Ikarbamoyl]-1 -methy lethyl} karbamové kysel iny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 100 mg (0,38 mmol) sloučeniny 9B a 145 mg (0,38 mmol) sloučeniny 1E. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 95 : 5 objemově, jako elučního činidla. Získá se 42 mg sloučeniny 9C ve formě bílé pevné látky. MS (Cl, NH₃) 592 (MET)

D. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

Ke 42 mg (0,07 mmol) sloučeniny 9D ve 20 ml ethanolu se přidá 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 30 minut míchá při teplotě místnosti, zředí ethanolem a zkoncentruje. Zbytek se vysráží ze systému methanol/ethylacetát. Získá se 35 mg sloučeniny 9D ve formě bílé pevné látky. MS (Cl, NH₃) 492 (MET). ’H NMR (CD₃OD): (částečně) 7,41 - 7,16 (m, 10H), 5,19 (m, 3H), 4,48 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,58 (m, 6H)

Příklad 10

Hydrochlorid 2-amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazo!o[4,3-c]pyridin-5-yl]-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}izobutyramidu a hydrochlorid 2-amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l -(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl} izobutyramidu

-72CZ 293423 B6

A. terc-Butylester 3a-(R,S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-pyridin-5-karboxylové kyseliny

Směs 840 mg (2,42 mmol) sloučeniny 3B a 276 mg (2,42 mmol) 2,2,2-trifluorethylhydrazinu (70% ve vodě) ve 20 ml ethanolu se asi 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 40 ml toluenu a toluenový roztok se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použijí směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se 703 mg sloučeniny 10A ve formě žlutého oleje. MS (Cl, NH₃) 412 (MET)

B. 3a-(R,S)-Benzyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyraz.olo[4,3-c]pyridin-3on

Ke 600 mg (1,46 mmol) sloučeniny 10A se při asi 0 °C přidají 3 ml chladné trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se asi 3 hodiny míchá. Teplota získaného roztoku se nechá vyrovnat na teplotu místnosti. Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se 5M hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 11 a poté nasytí uhličitanem draselným. Reakční roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 345 mg sloučeniny JOB ve formě opakního oleje. MS (Cl, NH₃) 312 (MET)

C. /erc-Butylester (l-{2-[3a-(R,S)-benzyI-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylkarbamoyl}-lmethylethyl)karbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 137 mg (0,44 mmol) sloučeniny 10B a 167 mg (0,44 mmol) sloučeniny IE. Získá se směs diastereomerů. Zbytek se přečistí chrómatografií na silikagelu za použití elučního gradientu 100% methvlenchlorid až 5% methanol v methylenchloridu. Získá se 128 mg méně polárního izomeru 1 sloučeniny 10C a 63 mg polárnějšího izomeru 2 sloučeniny 10C. MS (Cl, NH₃) 674 (MET) pro oba izomery

D. Hydrochlorid 2-amino-N-{2-[3a-(R)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-y 1]-1 -(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl} izobutyramidu

Ke 120 mg (0,18 mmol) izomeru 1 sloučeniny 10C v 3,5 ml ethanolu se přidá 1,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se asi 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Získá se 94 mg izomeru 1, sloučeniny 10D ve formě špinavě bílého prášku. MS (Cl, NH₃) 574 (MEf). ’H NMR (CD₃OD) (částečně): δ 7,41 (m, 5H), 7,18 (m, 5H), 5,21 (m, 1H), 4,57 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,09 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 1,63 (m, 6H)

E. Hydrochlorid 2-amino-N-{2-[3a-(S)-benzyl-3-oxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}izobutyramidu

K 53 mg (0,079 mmol) izomeru 2 sloučeniny 10C v 3,5 ethanolu se přidá 1,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se asi 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Získá se 41 mg izomeru 1, sloučeniny 10E ve formě světle žluté pevné látky. MS (Cl, NH₃) 574 (MH⁺). 'HNMR (CD₃OD) (částečně): δ 7,33 (m, 5H), 7,15 (m, 4H), 6,81 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,67 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,09 (m, 3H), 2,64 (m, 3H), 1,58 (m, 6H)

-73CZ 293423 B6

Příklad 11

Methylsulfonát 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-tórc-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu a methansulfonát 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-terí?-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

A. /erc-Butylester 3a-(R,S)-benzyl-2-rerc-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Ke 2,07 g (5,95 mmol) sloučeniny 14B ve 40 ml ethanolu se přidá 0,97 g (7,7 mmol) hydrochloridu íerc-butylhydrazinu a 0,63 g (7,7 mmol) octanu sodného. Reakční směs se asi 17 hodin zahřívá na 70 °C a ochladí. Matečný louh se dekantováním oddělí od sraženiny a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v 80 ml toluenu a toluenový roztok se asi 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se 1,7 g sloučeniny 11A. MS (C1,NH₃)386 (Mít)

B. 3a-(R,S)-Benzyl-2-/erc-butyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-on

Ke 535 mg (1,39 mmol) sloučeniny 11A ve 20 ml methylenchloridu se přidá 225 μΐ methansulfonové kyseliny. Reakční směs se asi 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, zředí ethylacetátem a promyje dvakrát 1M hydroxidem sodným a jednou vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 246 mg sloučeniny 11B. MS (Cl., NH₃) 286 (MH⁺)

C. Zerc-Butylester {l-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-rerc-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxóethylkarbamoyl]-l-methylethyl }karbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu a se kopuluje 246 mg (0,86 mmol) sloučeniny 11B a 328 mg sloučeniny 14F. Získá se směsi diastereomerů. Zbytek se přečisti chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4 objemově, jako elučního činidla. Získá se 250 mg méně polárního izomeru 1 sloučeniny 11C a 90 mg polárnějšího izomeru sloučeniny 11C. MS (Cl, NH₃) 648 (MH*) pro oba izomery

D. Methansulfonát 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-/erc-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

Ke 210 mg (0,32 mmol) izomeru 1 sloučeniny 1 lc v 15 ml methylenchloridu se při asi 0 °C přidá 28 μΐ (0,44 mmol) methansulfonové kyseliny. Ledová lázeň se odstaví, reakční směs se asi hodiny míchá a zředí diethyletherem (15 ml). Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací. Získá se 100 mg izomeru 1, sloučeniny 11D. MS (Cl, NH₃) 548 (MFf). *H NMR (CD₃OD) (částečně): δ 7,33 (m, 5H), 7,27 - 7,07 (m, 5H), 5,21 (m, 1H), 4,54 (m, 3H), 3,86 (m, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 1,62 (m, 6H), 1,18 (s, 9H)

E. Methansulfonát 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-2-terc-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

K 85 mg (0,13 mmol) izomeru 2 sloučeniny 1 lc v 10 ml methylenchloridu se při asi 0 °C přidá 21 μΐ (0,32 mmol) methansulfonové kyseliny. Ledová lázeň se odstaví, reakční směs se asi 3 hodiny míchá a zředí 20 ml diethyletheru. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací. Získá se 46 mg izomeru 2, sloučeniny 11E. MS (Cl, NH₃) 548 (MH⁺). *H NMR (CD₃OD) (částečně):

-74CZ 293423 B6 δ 8,28 (brd, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,18 (m, 4H), 6,84 (m, 1H), 5,31 (m, 1H). 4,60 (m, 3H), 3,70 (m, 3H), 3,18 - 2,92 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,57 (m, 6H), 1,13 (s, 9H)

Příklad 12

Dihydrochlorid 2-amino-N-[l-(R)-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]izobutyramidu

A. 1-terc-Butylester, 3-methylester 4-oxo-3-(R,S)-pyridin-2-ylmethylpiperidin-l ,3-dikarboxylové kyseliny

K roztoku 2,00 g (7,8 mmol) sloučeniny 3A ve 32 ml tetrahydrofuranu se při asi 0 °C přidá 468 mg (11,7 mmol) hydridu sodného (60% olejová disperze). Vzniklá směs se asi 30 minut míchá a za míchání se k ní během 5 minut přidá roztok 762 mg (6,0 mmol) 2-pikolylchloridu v 5 ml tetrahydrofuranu. K výsledné směsi se přidá 432 mg (2,6 mmol) jodidu draselného. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté zředí ethylacetátem, promyje jednou vodou a jednou vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v poměru 6 : 4 objemově a poté směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 6 : 4 objemově, jako elučniho činidla. Získá se 1,2 g sloučeniny 12A. MS (Cl, NH₃) 349 (MH⁺)

B. řerc-Butylester 2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydro· pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Směs 1,20 g (3,45 mmol) sloučeniny 12a a 159 mg (3,45 mmol) methylhydrazinu ve 20 mí ethanolu se asi 6,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve 25 ml toluenu. Toluenový roztok se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se zkoncentruje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 65 : 35 objemově, jako elučniho činidla. Získá se 450 mg sloučeniny 12B. MS (Cl, NH₃) 345 (MLf)

C. Dihydrochlorid 2-methyl-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3a, 4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-onu

Směs 450 mg (1,30 mmol) sloučeniny 12B ve 2 ml 4M chlorovodíku v dioxanu se asi 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a získá se 450 mg sloučeniny 12C. MS (Cl, NH₃) 245 (Mtf)

D. Zerc-Butylester {l-[l-(l-(R)-H-indol-3-ylmethyl)-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethylkarbamoyl]-l-methylethyl}karbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 108 mg (0,31 mmol) sloučeniny 12C a 122 mg (0,31 mmol) sloučeniny 2C. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově, jako elučniho činidla. Získá se 118 mg sloučeniny 12D. MS (Cl, NH₃) 616 (MIT)

-75CZ 293423 B6

E. Dihydrochlorid 2-amino-N-[l-(R)-( 1 H-indol-3-yImethyl)-2-(2-methyl-3-oxo-3a(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl}-2-oxoethy 1] izobutyram idu

Směs 110 mg (0,18 mmol) sloučeniny 12D ve 4M chlorovodíku v dioxanu (1 ml) se 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se zkoncentruje a získá se 51 mg sloučeniny 12E. MS (Cl, NH₃) 516 (MH⁺). *HNMR (CD₃OD) (částečně): δ 8,91 - 8,52 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,76 - 7,50 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,36 (m, 3H), 1,63 (m, 6H)

Příklad 13

Dihydrochlorid 2-Amino-N-[l-(R)-benzyloxymethyl-2-(2- methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]izobutyramidu

A. tórc-Butylester {l-[l-(R)-benzyioxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethylkarbamoyl]-lmethylethyl}karbamové kyseliny

Způsobem popsaném v obecném postupu A se kopuluje 86 mg (0,27 mmol) sloučeniny 12C a 103mg (0,27 mmol) sloučeniny 1E. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 95 : 5 objemově, jako elučního Činidla Získá se 82 mg sloučeniny 13 A.

B. Dihydrochlorid 2-Amino-N--[l-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-niethyl-3-oxo-3a-(R,S)pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4.6,7-hexahydropyrazolo[4,j--c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]izobutyramidu

Směs 75 mg (0,12 mmol) sloučeniny 13A v 1 ml 4M chlorovodíku v dioxanu se asi 17 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Získá se 80 mg sloučeniny 13B. MS (Cl, NH₃) 597 (MfT). ^lH NMR (CD₃OD) (částečně): δ 8,78 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,13 - 7,82 (m. 2H). 7,32 (m, 5H), 4,57 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 1,63 (m, 6H).

Příklad 14

2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramid

A. 1-íerc-Butylester, 3-methylester 4-oxopiperidin-l,3-dikarboxylové kyseliny

Ke směsi 100,0 g (516,4 mmol) methylesteru 4-oxopiperidin-3-karboxylové kyseliny a 63 g (516,4 mmol) 4,4—dimethylaminopyridinu v 1 litru methylenchloridu se při 0 °C během asi 90 minut přidá roztok 113,0 g (516,4 mmol) diterc.butyldikarbonátu ve 100 ml methylenchloridu. Reakční směse se pomalu zahřeje na teplotu místnosti, poté asi 19 hodin míchá, promyje třikrát vždy 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 130,5 g sloučeniny 14A ve formě amorfní pevné látky. ’H NMR (CDC1₃): δ 4,03 (br, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,42 (s, 9H)

-76CZ 293423 B6

B. l-Zerc-Butylester, 3-methylester 3-(R)-benzyl-4-oxopiperidin-l ,3-dikarboxylové kyseliny

K. míchané suspenzi 11,7 g (293 mmol) hydridu sodného (60% olejová disperze promytá

2 x 100 ml hexanu) ve 100 ml dimethylformamidu se při asi 0 °C během 45 minut přidá roztok

65,4 g (254 mmol) sloučeniny 14A ve 150 ml dimethylformamidu. Ledová lázeň se odstaví, výsledná směs se asi 45 minut míchá při teplotě místnosti, znovu ochladí na 0 °C a za míchání se k ní přikape 35,2 ml (296 mmol) benzylbromidu ve 200 ml dimethylformamidu. Vzniklá směs se míchá asi 23 hodin při teplotě místnosti. K získanému roztoku se opatrně přidá 550 ml vody.

Vodná směs se míchá asi 30 minut, načež se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí pětkrát vodou a jednou vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Získá se 98 g žlutého oleje, který' se nechá vykrystalovat z hexanu. Získá se 71 g sloučeniny 14B ve formě bílé pevné látky. MS (Cl, NH₃) 348 (MHf). *H NMR (CDClj) (částečně): δ 7,23 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 4,58 (brm, 1H), 4,18 (br, 1H), 3,63 (s, 3H),

3,28-2,96 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,44 (s, 9H)

C. /erc-Butylester 3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Směs 47,0 g (135 mmol) sloučeniny 14B, 38,9 g (270 mmol) sulfátu methylhydrazinu a 44,3 g (540 mmol) octanu sodného v 900 ml ethanolu se pod atmosférou dusíku asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje třikrát vodou a jednou vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Žlutý olejovitý zbytek se asi 3 nebo míchá se 750 ml hexanu. Získá se 41,17 g sloučeniny 14C ve formě bílé pevné látky. MS (Cl, NH₃) 344 (MFT). *H NMR (CDC1₃) (částečně): δ 7,19 (m, 3H)„ 7,05 (m, 2H), 4,61 (brm, 2H), 3,24 (m, 1H)_: 3,09 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,62 (m, 4H), 1,52 (s, 9H).

D. Hydrochlorid 3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-

3-onu

Roztokem 24,55 g (71,5 mmol) sloučeniny 14C v 800 ml diethyletheru se při asi 0 °C po dobu asi 12 minut nechá probublávat bezvodý chlorovodík. Výsledná směs se asi 3 hodiny míchá, přičemž dojde k vyloučení bílé sraženiny. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací. Získá se 35 19,2 g sloučeniny 14D. MS (Cl, NH₃) 244 (MFT). *H NMR (CD₃OD) (částečně): δ 7,25 (m, 3H),

7,05 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,51 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,17 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,81 (m, 1H)

E. 2,5-Dioxopyrrolidin-l-ylester 2-Zerc-butoxykarbonylamino-2-methylpropionové kyseliny

K míchanému roztoku 100,0 g (492 mmol) Boc-a-methylalaninu a 94,0 g (492 mmol) EDC ve 2 litrech methylenchloridu se při asi 0 °C po částech přidá 56,63 g (492 mmol) N-hydroxysukcinimidu. Reakční směs se poté nechá zahřát na teplotu místnosti, 24 hodin míchá, promyje vždy dvakrát nasycený vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 124,0 g sloučeniny 14E ve formě bílé pevné látky. ’H NMR (CDC1₃): δ 4,96 (br, 1H), 2,82 (s, 4H), 1,66 (s, 6H), 1,48 (s, 9H)

F. 3-(R)-Benzyloxy-2-(2-tórc-butoxykarbonylamino-2-methylpropionylamino)propionová kyselina

Směs 50,5 g (168 mmol) sloučeniny 14E, 33,5 g (168 mmol) O-benzyl-D-serinu a 51,05 g (505 mmol) triethylaminu ve 400 dioxanu a 100 ml vody se asi 16 hodin zahřívána asi 45 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem, okyselí kyselinou octovou na pH 2 a oddělí se vrstvy. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 650 g sloučeniny 14F ve formě bílé pevné látky. ’H NMR (CD₃OD) (částečně):

-ΊΊ δ 7,55 (d, 1H), 7,29 (m, 5H), 4.52 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,84 (dd, 1H), 3,69 (dd, 1H), 1,42 (s, 6H), 1,38 (s,9H)

G. L-Tartrát 3a-(R)-benzyl-2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexyhydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-onu

Směs 5,00 g (20,6 mmol) volné báze sloučeniny 14D a 3,09 g (20,6 mmol) L-vinné kyseliny v 80 ml acetonu a 3,2 ml vody a pod atmosférou dusíku asi 70 hodin zahřívá na asi 70 °C. Během tohoto stupně se reakční směs změní na hustou suspenzi, k níž se přidá ještě 20 ml acetonu. Reakční směs se pomalu ochladí na teplotu místnosti a poté přefiltruje. Pevná látka se shromáždí a promyje acetonem a vysuší za vakua. Získá se 7,03 g sloučeniny 14G ve formě bílé pevné látky.

H. 3a-(R)-Benzyl-2-methyl-2.3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3~on

K suspenzi 5,00 g (12,7 mmol) sloučeniny 14G v 80 ml methylenchloridu se při asi 0 °C přidá

I. 72 ml (25,4 mmol) hydroxidu amonného. Výsledná směs se asi 15 minut míchá. Chladný roztok se přefiltruje a bezprostředně se ho použije v následujícím stupni.

I. /erc-Butylester {l-|2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylkarbamoyl]-l-methylethyl}karbainové kyseliny

Směs 4,83 g (12,7 mmol) sloučeniny 14F, roztoku ze stupně 14H, 2,60 g (19, · mmol) HOAT a 2,45 g (12.8 mmol) EDC se míchá 1 hodinu po atmosférou dusíku při asi 0'Ca přefiltruje. Filtrát se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatýrn a zkoncentruje. Získá se 7.35 g sloučeniny 141 ve formě bílé pevné látky.

J. 2-Amino-N-[2-(3a-(R)-benz}l-2--methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazo!o|-‘,J-c|pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramid

K 755 mg (l,25inmol) sloučeniny 141 v 7 ml methylenchloridu se při asi 0 °C přidá 3,5 ml chladné trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se asi 1 hodinu míchá při asi 0 °C, poté nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá asi 2 hodiny a zkoncentruje. Zbytek se dvakrát odpaří s toluenem a rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje dvakrát nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a jednou vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatýrn a zkoncentruje. Získá se 594 mg sloučeniny 14J ve formě oleje.

Příklad 15

Hydrochlorid 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]izobutyramidu

A. /erc-Butylester 2-methyI-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny

Směs 3,00 g (11,66 mmol) sloučeniny 3A a 537 mg (11,66 mmol) methylhydrazinu ve 100 ml ethanolu se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 100 ml toluenu a toluenový roztok se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se zředí ethylacetátem, promyje dvakrát vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelu za použití elučního gradientu 100% ethylacetátu až 5% methanol v methylenchloridu. Získá se 2,28 g sloučeniny 15A ve formě bílé látky. ^]H NMR (CD₃OD): δ 4,20 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 1,48 (s, 9H)

-78CZ 293423 B6

B. Hydrochlorid 2-methyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-onu

K. 510 mg (2,01 mmol) sloučeniny 15A ve 30 ml ethanolu se přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se asi 35 minut míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze systému methanolu/ethylacetát. Získá se 425 mg sloučeniny 15B ve formě žluté pevné látky. *H NMR (CD₃OD): δ 4,27 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,05 (t, 2H)

C. /erc-Butylester {l-[l-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-inethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethylkarbamoyl]-l-methylethyl}karbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 100 mg (0,53 mmol) sloučeniny 15B a 202 mg (0,53 mmol) sloučeniny 1E. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově, jako elučního činidla. Získá se 15 54 mg sloučeniny 15C ve formě bílé pevné látky. MS (Cl, NH₃) 516 (MFT)

D. Hydrochlorid 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymethyl-2-2-(methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]Ízobutyramidu

K 54 mg (0,10 mmol) sloučeniny 15C ve 30 ml ethanolu se přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 40 minut míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se vysráží ze systému methanol/ethylacetát. Získá se 50 mg sloučeniny 15D. MS(C1,NH₃) 416 (MH⁺). ’H NMR (CD₃OD) (částečně): δ 7,28 (m, 5H), 5,18 (m, 1H), 4,69 - 4,38 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,68 (s. 2H), 3,61 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,57 (s,6H).

Příklad 16

3>> Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin5—yl>—1 (R)-( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]izobutyramidu

A. /erc-Butylester 2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5karboxylové kyseliny

Směs 800 mg (3,11 mmol) sloučeniny 3A a 495 mg (3,11 mmol) dihydrochloridu benzylhydrazinu v 15 ml ethanolu se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 100 ml toluenu a toluenový roztok se asi 48 hodin zahřívá ke zpětném toku. Výsledná směs se zředí ethylacetátem, promyje dvakrát vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síra40 nem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu 100% ethylacetát až 5% methanol v methylenchloridu. Získá se 530 mg sloučeniny 16A ve formě zlatohnědé pevné látky. MS (Cl, NH₃) 330 (ΜΡΓ)

B. Hydrochlorid 2-ben2yl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazoIo[4,3-c]pyridin-3-onu

K 411 mg (1,24 mmol) sloučeniny 16A ve 30 ml ethanolu se přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 30 minut míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze systému methanol/ethylacetát. Získá se 353 mg sloučeniny 16B ve formě žluté pevné látky. MS (Cl, NH₃) 230 (MHj. ’H NMR (CD₃OD): δ 7,26 - 7,40 (m, 5H), 50 5,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,00 (t, 2H).

-79CZ 293423 B6

C. (R)-2-(2-/erc-Butoxykarbony lamino-2-methy lpropionam ino)-3-( 1 H-indol-3-yl)propionová kyselina

K. míchanému roztoku 30,6 g (0,15 mol) D-tryptofanu, 30,4 g (0,30 mol) N-methylmorfolinu ve 450 ml směsi dioxanu a vody v poměru 4 : 1 se přidá 45,0 g (0,15 mol) sloučeniny 14E. Reakční směs se asi 72 hodin míchá a po odpaření přebytku dioxanu se k ní přidá voda a ethylacetát. Hodnota pH vzniklého roztoku se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 3 a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany. Získá se 37,0 špinavě bílé pevné látky.

D. Zerc-Butylester {l-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5y 1)— 1 —(R)—< 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylkarbamoy 1]—1 -methylethyl} karbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 100 mg (0,38 mmol) sloučeniny 16B a 202 mg (0,53 mmol) sloučeniny 16C. Zbytek se přečistí chromatografií silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově, jako elučního činidla. Získá se 45 mg sloučeniny 16D ve formě bílé pevné látky. MS (Cl, NH₃) 601 (MH⁺)

E. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(2-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l(R)-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]izobutyramidu

K 45 mg (0,07 mmol) sloučeniny 16D v 60 ml ethanoiu se přidá 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 35 minut míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se vysráží ze systému methanol/ethylacetát. Získá se 30 mg sloučeniny 16E. ’HNMR (CD₃OD) (částečně): δ 7,40 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 5,38 - 4,93 (m, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,69 (m, IH), 3,18 (m, 1H), 2,28 (m. 1H), 1,57 (m, 6H), 1,38 (m, 1H)

Příklad 17

Hydrochlorid 2-amino-N-[l-benzyloxymethyl-2-(2,3a-dimethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]izobutyramidu

A. 1-fórc-Butylester, 3-(R,S)-methylester 3-methyl-4-oxopiperidin-l,3-dikarboxylové kyseliny

K roztoku 2,00 g (7,77 mmol) sloučeniny 3A ve 30 ml dimethylformamidu se přidá 308 mg (7,77 mmol) hydridu sodného (60% olejová disperze). Vzniklá směs se asi 25 minut míchá při teplotě místnosti. K výslednému roztoku se za míchání přidá 0,50 ml (7,77 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá asi 17 hodin při teplotě místnosti, zředí ethylacetátem a promyje jednou vodou a čtyřikrát vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3 objemově, jako elučního činidla. Získá se 1,75 g sloučeniny 17A ve formě čirého oleje. MS (Cl, NH₃) 272 (MH⁺)

B. terc-Butylester 2,3a-(R,S)-dimethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

Směs 1,62 g (9,50 mmol) sloučeniny 17A a 435 mg (9,50 mmol) methylhydrazinu ve 30 ml ethanolu se asi 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v 50 ml toluenu. Toluenový roztok se asi 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná

-80CZ 293423 B6 směs se zředí ethylacetátem, promyje dvakrát vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3 objemově, jako elučního činidla. Získá se 1,00 g sloučeniny 17B ve formě bílé pevné látky. MS (CL, NH₃) 268 (MH⁺)

C. Hydrochlorid 2,3a-(R,S)-dimethyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-onu

K 1,00 g (3,74 mmol) sloučeniny 17B ve 40 ml ethanolu se přidá 8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 35 minut míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje ze systému methanol/ethylacetát. Získá se 850 mg sloučeniny 17C ve formě bílé pevné látky. MS (Cl, NH₃) 168 (MH⁺)

D. Zerc-Butylester {l-[l-(R)-benzyloxymethyl-2-(2,3a-(R,S)-dimethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo[4,3-cJpyridin-5-yl)-2-oxoethylkarbamoyl]-l-methylethyl}karbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 150 mg (0,74 mmol) sloučeniny 17C a 514 mg (1,35 mmol) sloučeniny 1E. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 85 : 15 objemově, jako elučního činidla. Získá se 185 mg sloučeniny 17D ve formě bílé pevné látky.

E. Hydrochlorid 2-amino-N-[l-benzyloxymethyl-2-(2,3a-dimethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]izobutyramidu

Ke 173 mg (0,33 mmol) sloučeniny 17B ve 40 ml ethanolu se přidá 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se asi 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se zředí chloroformem a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 100% ethylacetát až 10% dimethylaminu v ethylacetátu. Zbytek se rozpustí v ethanolu a ethanolický roztok se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje ze systému methanol/ethylacetát. Získá se 65 mg sloučeniny 17E ve formě bílé pevné látky. MS (Cl, NH₃) 502 (MH⁺). 'H NMR (CD₃OD) (částečně): δ 7,32 (m, 5H), 5,14 (m, 1H), 4,53 (m, 3H), 3,71 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,38 (s, 3H)

Příklad 18

Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu a hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

A. Methylester 3-benzyl-4-oxopiperidin-3-karboxylové kyseliny

Ke 200 mg (0,58 mmol) sloučeniny 3B se při asi 0 °C přidá 5 ml chladné trifluoroctové kyseliny. Vzniklá směs se míchá asi 1 hodinu a poté zkoncentruje. Zbytek se odpaří s ethylacetátem a hexanem a zalkalizuje přídavkem 2M hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Získá se sloučenina 18A v kvantitativním výtěžku.

-81 CZ 293423 B6

B. Methylester 3-(R,S)-benzyl-l-[3-benzyJoxy-2-(R)-(2-rerc-Butoxykarbonylamino-2methylpropionamino)propionyl]-4-oxopiperidin-3-karboxylové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 1,77 g (7,16 mmol) sloučeniny 18A a 3,04 g (8.0 mmol) sloučeniny 14F. Získá se směs diastereomerů. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3 objemově, jako elučního činidla. Získá se 820 mg méně polárního izomeru 1 sloučeniny 18B a 1,14 g polárnějšího izomeru 2 sloučeniny 18B. MS (Cl, NH₃) 611 (MH) pro oba izomery

C. terc-Butylester {l-[2-(3a-(R,S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyrid in-5-y 1)-1 -(R)-benzy loxymethy 1-2-oxoethy lkarbamoy 1]-1 -methy lethy 1} karbamové kyseliny

K roztoku 820 mg (1,32 mmol) izomeru 1 sloučeniny 18B ve 13 ml ethanolu se přidá 342 mg (2,63 mmol) sulfátu hydrazinu a 431 mg (5,26 mmol) octanu sodného. Reakční směs se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu 75% ethylacetát v hexanu až 100% ethylacetát. Získá se 550 mg izomeru 1, sloučeniny 18C. K roztoku 1,14 g (1,86 mmol) izomeru 2 sloučeniny 18B ve 20 ml ethanolu se přidá 485 mg (3,73 mmol) sulfátu hydrazinu a 613 mg (7,48 mmol) octanu sodného. Vzniklá směs se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 75 : 25 objemově, jako elučního činidla. Získá se 710 mg izomeru 2 sloučeniny 18C.

D. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

Ke 200 mg (0,34 mmol) izomeru 1 sloučeniny 18C ve 12 ml ethanolu se přidá 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se asi 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se třikrát odpaří s ethanolem. Získá se 20 mg izomeru 1, sloučeniny 18D. MS (Cl, NH₃) 492 (Mřf). ’H NMR (CD₃OD) (částečně): δ 8,42 (brd, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,18 (m, 5H), 5,23 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,54 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,61 (m, 3H), 1,62 (m, 6H), 1,39 (m, 1H)

E. Hydrochlorid 2-amino-N-[2-(3a-(S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramidu

Ke 200 mg (0,34 mmol) izomeru 2 sloučeniny 18c ve 20 ml ethanolu se přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se asi 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se třikrát odpaří s ethanolem. Získá se 30 mg izomeru 2, sloučeniny 18E. MS (Cl, NH₃) 492 (MFf). 'H NMR (CD₃OD) (částečně): δ 8,29 (brd, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,11 (m, 4H), 6,88 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,62 (m, 3H), 3,91 - 3,70 (m, 3H), 3,22 - 2,95 (m, 3H), 2,66 (m, 3H), 1,57 (m, 6H), 1,30 (m, 1H), 0,89 (m, 1H)

-82CZ 293423 B6

Příklad 19

Dihydrochlorid 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-thiazol^lylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]izobutyramidu

A. l-/erc-Butylester, 3-ethylester 4-oxo-3-(R,S)-thiazol-4-ylmethylpiperidin-l,3-dikarboxylové kyseliny

K roztoku 300 mg (1,10 mmol) sloučeniny IA v 5 ml tetrahydrofuranu se při asi 0 °C přidá 67 mg (1,66 mmol) hydridu sodného (60% olejová disperze). Vzniklá směs se míchá asi 30 minut a ke vzniklému roztoku se za chladu přidá 204 mg (1,21 mmol) 4-chlormethylthiazolu (Hsiao,

C.N., Synth. Comm. 20, str. 3507 (1990)) v 5 ml tetrahydrofuranu a poté 87 mg (0,53 mmol) jodidu draselného. Reakční směs se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3 objemově, jako elučního činidla. Získá se 90 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. MS (Cl, NH₃) 648 (MH⁺)

B. /erc-Butylester 2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny

K 90 mg (0,24 mmol) sloučeniny 19A ve 2 ml ethanolu se přidá 11,2 mg (0,24 mmol) methylhydrazinu. Výsledná směs se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní ještě 33,6 mg (0,72 mmol) methylhydrazinu a v refluxování se pokračuje po dobu asi 7 hodin. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve 3 ml toluenu. Toluenový roztok se asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4 objemově, jako elučního činidla. Získá se 44 mg sloučeniny 19B. MS (Cl, NH₃) 648 (MH)

C. Dihydrochlorid 2-methyl-3a-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3a,4,5,6,7-hexahydropyrazolo[4,3--c]pyridin-3-onu

Směs 44 mg (0,10 mmol) sloučeniny 19B v 1 ml 4M chlorovodíku vdioxanu se asi 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se odpaří s methylenchloridem. Získá se 40 mg sloučeniny 19C. MS (Cl, NH₃) 251 (MH )

D. terc-Butylester {l-[l-(R)-Benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-thiazol-4-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethylkarbamoyl]-lmethylethyljkarbamové kyseliny

Způsobem popsaným v obecném postupu A se kopuluje 40 mg (0,12 mmol) sloučeniny 19C a 39 mg (0,12 mmol) sloučeniny 14F. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 9:1 objemově, jako elučního činidla. Získá se 40 mg sloučeniny 19D. MS (Cl, NH₃) 613 (MH*)

E. Dihydrochlorid 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)thiazol-4-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]izobutyramidu mg (0,06 mmol) sloučeniny 19D v 1 ml 4M chlorovodíku v dioxanu se asi 5 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se odpaří s methylenchloridem. Získá se 40 mg sloučeniny 19E. MS (Cl, NH₃) 513 (MH*)

-83CZ 293423 B6

Příklad 20

L-Tartrátová sůl 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyI]izobutyramidu

K 4,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 14 ve 20 ml methanolu se při asi 0 °C přidá roztok 1,36 g L-vinné kyseliny ve 20 ml methanolu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, asi 40 minut míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 220 ml ethylacetátu, asi 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, asi 18 hodin míchá při asi 72 °C, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Získá se 5,78 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé krystalické pevné látky.

Příklad 21

Zerc-Butylester 3-benzyl-3-methoxykarbonylmethyl-4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny

A. ferc.-Butylester 3-benzyl^4-oxopiperidin-l-karboxy!ové kyseliny

Směs β-ketoesteru (4480 mg, 12,9 mmol) a chloridu lithného (1100 mg, 25,8 mmol) v dimethylformamidu (2,0 ml) se asi 17 hodin zahřívá na asi 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 1320 mg požadovaného produktu ve formě žlutého oleje. *HNMR (250 MHz, CDC1₃): δ 7,4 (m, 5H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,3 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,55 (m, 4H), 1,5 (s, 9H). MS (APCI): 190 (M+l-BOC)

B. terc-Butylester 3-benzyl-3-methoxykarbonylmethyl-4-oxopiperidin-l -karboxylové kyseliny

Roztok produktu ze stupně A příkladu 21 (13,20 mg, 4,56 mmol), pyrrolidinu (972 mg, 13 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (33 mg) v benzenu (30 ml) se asi 17 hodin refluxuje přes molekulární síto 0,3 gm, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v benzenu (10 ml). Benzenový roztok se ochladí na asi 0 °C a přikape se kněmu methylbromacetát (1530 mg, 10 mmol). Reakční směs se pomalu nechá zahřát na teplotu místnosti a poté asi 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku, přidá se k ní voda (5 ml) a v refluxování se pokračuje další asi 2 hodiny. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují za sníženého tlaku. Surový zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 280 mg produktu. 'H NMR (250 MHz, CDC1₃): δ 7,35 (m, 5H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (dd, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,5 (s, 9H). MS (APCI): 362 (M+l)

Příklad 22

3-terc-Butylester, 1-methylester 6-oxo-l-fenylcyklohexan-l,3-dikarboxylové kyseliny

Roztok difenylrtuti (890 mg, 2,5 mmol) v chloroformu (4 ml) se pod atmosférou dusíku zahřívá na asi 40 °C a po malých dávkách se k němu přidá octan olovičitý (1110 mg, 2,5 mmol). Vzniklý zelenožlutý roztok se asi 0,5 hodiny míchá při asi 40 °C a přidá se k němu β-ketoester (520 mg, 2,0 mmol) a poté pyridin (0,2 ml, 2,5 mmol). Po asi 5 hodinách při asi 40 °C se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve etheru (100 ml) a etherový roztok se přefiltruje. Filtrát se promyje 3N kyselinou sírovou (3x), vysuší a zkoncentruje. Získá se 616 mg

-84CZ 293423 B6 žluté pevné látky, která se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 368 mg požadovaného produktu. 'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,15 (m, 5H), 4,4 (s, 2H), 3,7 (s, 5H), 2,6 (s, 2H), 1,5 (s, 9H). MS (APCI): 334 (M+l)

Příklad 23

Hydrochlorid (D)-2-amino-3-(2,4-dichlorbenzyloxy)propionové kyseliny

A. (Dj-2-/erc-Butoxykarbonylamino-3-(2,4-dichlorbenzyloxy)-propionová kyselina

K míchanému roztoku Boc-D-serinu (8,2 g, 40 mmol) v dimethylformamidu (75 ml) se během asi 10 minut při asi 0 °C přidá hydrid sodný (60% disperze, 3,2 g, 80 mmol). Reakční směs se míchá asi 1,75 hodiny při asi 0 °C, poté asi 0,25 hodiny při teplotě místnosti, ochladí na asi 0 °C a přikape se k ní roztok 2,4-dichlortoluenu (5,56 ml, 40 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu asi 23 °C, asi 17 hodin míchá a rozdělí mezi diizopropylether a 10% kyselinu chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje diizopropyletherem (2 x). Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují. Získá se 14,75 g surového produktu, kterého se použije dále bez dalšího přečištění. *H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,6 - 7,2 (m, 3H), 5,4 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,0 (d, 1H), 3,8 (dd, 2H), 1,1 (s, 9H). MS (APCI): 246, 266 (M+l, M+2)

B. Hydrochlorid (D)-2-amino-3-(2,4-dichlorbenzyloxy)propionové kyseliny

Produkt ze stupně A příkladu 23 (14,7 g, 40 mmol) ve 4M chlorovodíku v dioxanu (100 ml) se asi 17 hodin míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 12 g světle žluté pevné látky (100 %). MS (APCI): 265 (M+l)

Příklad 24

Sloučenina 24 obecného vzorce

kde R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl a R² představuje methylskupinu, se syntetizuje podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 3C až 3F za použití sloučeniny z příkladu 21, jako výchozí látky. Izolují se oba, R,R a S,R, diastereomery (ve výše uvedeném vzorci je druhé centrum stereoizomerie na uhlíkovém atomu C-3 označeno hvězdičkou). MS (M+l) = 520 (za použití bombardování částicemi).

-85CZ 293423 B6

Příklady 25 a 26

Sloučenina 25 a 26 obecného vzorce

kde R¹ představuje fenylskupinu a R² představuje methylskupinu, přičemž sloučenina 25 je R,R-izomer a sloučenina 26 je S,R-izomer, se syntetizují podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 3C až 3F za použití sloučeniny z příkladu 22, jako výchozí látky a poté chromatograficky izolují dva oddělené izomery. MS pro oba izomery (M+l) = 493 (za použití bombardování částicemi).

Příklady 27 až 159

Sloučeniny 27 až 159 uvedené v následující tabulce, se vyrobí postupem znázorněným dále, kopulací vhodně substituovaného pyrazalonpiperidinu obecného vzorce I (v následujícím schématu) s (D)-OBnSer derivátem obecného vzorce II (v následujícím schématu) podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 3E až 3F.

Pyrazalonpiperidiny obecného vzorce I se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 3B a 3C za použití vhodného alkylačního činidla a alkylhydrazinu. Derivát (D)-OBnSer obecného vzorce II se vyrobí třístupňovým postupem, podobně jak je to popsáno v příkladech 23A, 23B a 5F.

Zkratky použité v následující tabulce mají tento význam: MS = hmotnostní spektrum (ve sloupci označeném toto zkratkou jsou uváděny zjištěné molekulární ionty); PB = hmotnostní spektrometrie prováděná za použití vazby částic („particle beam“); APCI = hmotnostní spektrometrie prováděná za použití chemické ionizace).

NH,

-86CZ 293423 B6

Př. č.	Izomer	R	r=-ch₂-a	Ar	MS	MS metoda
27	dl	H	2—pyridyl	fenyl	493	PB
28	dl	H	4-thiazolyl	fenyl	499	PB
29	D2	H	4-thiazolyl	fenyl	499	PB
30	dl	H	5-thiazolyl	fenyl	499	APCI
31	dl	Me	fenyl	2,4-di-Cl-Ph	574,5	APCI
32	dl	Me	fenyl	2,4-di-F-Ph	542	PB
33	dl	Me	fenyl	[2,3-O-CH₂-O]Ph	550,2	PB
34	dl	Me	fenyl	2-CF₃-Ph	575	PB
35	dl	Me	fenyl	2-Me-Ph	520	PB
36	dl	Me	fenyl	2-pyridyl	507	PB
37	dl	Me	fenyl	3,4-di-F-Ph	542	PB
38	dl,2	Me	fenyl	3,5-di-CF₃-Ph	642	PB
39	dl	Me	fenyl	3,5-di-Cl-Ph	576	APCI
40	d2	Me	fenyl	3-CF₃-Ph	575	APCI
41	dl	Me	fenyl	3-Cl-Ph	540	APCI
42	dl	Me	fenyl	3-Cl-thiofen	546,548	APCI
43	dl	Me	fenyl	3-F-4-Cl-Ph	560	APCI
44	dl	Me	fenyl	3-Me-Ph	520	PB
45	dl	Me	fenyl	4-Cl-Ph	540	PB
46	dl	Me	fenyl	4-pyridyl	507	PB
47	dl	Me	fenyl	4-thiazolyl	513	PB
48	dl	Me	fenyl	5-thiazolyl	513	APCI
49	dl,2	Me	fenyl	benzizoxazolyl	547	PB
50	dl	Me	fenyl	4-pyrimidinyl	508	PB
51	dl,2	Me	4-Ph-Ph	4-thiazolyl	589	APCI
52	dl,l	Me	4-Ph-Ph	2-pyridyl	583	APCI
53	dl	Me	4-F-Ph	fenyl	524	PB
54	d2	Me	4-F-Ph	fenyl	524	PB
55	dl	Me	4-F-Ph	3-Cl-Ph	558	PB
56	d2	Me	4-F-Ph	3-Cl-Ph	558	PB
57	dl	Me	4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	560	APCI
58	d2	Me	4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	560	APCI
59	dl,2	Me	4-F-Ph	2-pyridyl	525	APCI
60	dl,2	Me	4-F-Ph	2-CF₃-Ph	592	APCI
61	dl	Me	4-CF₃-Ph	4-Cl-Ph	609	APCI
62	dl,2	Me	4-CF₃-Ph	4-Cl-Ph	609	APCI
63	dl,2	Me	3-pyridyl	fenyl	508	PB
64	dl	Me	3-fenyl	3-pyridyl	508	PB
65	dl	Me	2-chinolinyl	fenyl	594	PB
66	d2	Me	2-chinolinyl	fenyl	594	PB
67	dl	Me	2-pyridyl	fenyl	506	PB
68	d2	Me	2-pyridyl	fenyl	506	PB
69	dl,2	Me	2-pyridyl	3-F-4-Cl-Ph	559,561	APCI
70	dl	Me	2-pyridyl	3-Cl-thiofen	547,549	APCI
71	dl	Me	2-pyridyl	3-CF₃-Ph	575	PB
72	dl,2	Me	2,4-di-F-Ph	3,4-di-F-Ph	579	APCI
73	dl,2	Me	2,4-di-F-Ph	2-pyridyl	544	PB
74	dl	Me	4-thiazolyl	fenyl	513	APCI
75	d2	Me	4-thiazolyl	fenyl	513	PB
76	dl	Me	5-thiazolyl	fenyl	513	PB
77	dl	Et	2-pyridyl	fenyl	521	PB
78	dl,2	Et	fenyl	4-tiazolyl	541	APCI
79	dl	Et	fenyl	3,5-di-CF₃-Ph	656	PB

-87CZ 293423 B6

Př. č.	Izomer	R²	R^CIL-A¹	Ar	MS	MS metoda
80	dl,2	Et	fenyl	3,4-di-F-Ph	556	PB
81	dl	Et	2,4-di-F-Ph	2,4-di-F-Ph	593	APCI
82	d2	Et	2,4-di-F-Ph	2,4-di-F-Ph	593	APCI
83	dl	Et	2,4-di-F-Ph	2-CF₃-Ph	625	APCI
84	d2	Et	2,4-di-F-Ph	2-CF₃-Ph	625	APCI
85	dl	Et	2,4-di-F-Ph	3,4-di-F-Ph	593	APCI
86	d2	Et	2,4-di-F-Ph	3,4-di-F-Ph	593	APCI
87	dl	Et	2-pyridyl	3,4-di-F-Ph	607	PB
88	d2	Et	2-pyridyl	3,4-di-F-Ph	607	PB
89	dl	Et	4-CF₃-Ph	2,4-di-F-Ph	625	APCI
90	d2	Et	4-CF₃-Ph	2,4-di-F-Ph	625	APCI
91	dl	Et	4-CF₃-Ph	3-Cl-Ph	623	APCI
92	dl	Et	4-CF₃-Ph	4-Cl-Ph	623	APCI
93	d2	Et	4-CF₃-Ph	4-Cl-Ph	623	APCI
94	dl	Et	4-CF₃-Ph	3-Cl-Ph	568	APCI
95	d2	Et	4-CF₃-Ph	3-Cl-Ph	568	APCI
96	dl	Et	4-Cl-Ph	3,4-di-F-Ph	590	PB
97	d2	Et	4-Cl-Ph	3,4-di-F-Ph	590	PB
98	dl	Et	4-Cl-Ph	3,5-di-Cl-Ph	622	PB
99	d2	Et	4-Cl-Ph	3,5-di-Cl-Ph	622	PB
100	dl	Et	4-Cl-Ph	3-Cl-Ph	589	PB
101	d2	Et	4-Cl-Ph	3,4-di-F-Ph	574	PB
102	dl	Et	4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	574	PB
103	d2	Et	4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	574	PB
104	dl	Et	4-F-Ph	3-Cl-Ph	572	APCI
105	dl	Et	4-F-Ph	3-Cl-Ph	572	APCI
106	dl,2	Et	4-Me-Ph	2-CF₃-Ph	602	APCI
107	dl,2	Et	4-Me-Ph	3,4-di-F-Ph	570	APCI
108	dl,2	CF₃CH₂	fenyl	4-thiazolyl	595	APCI
109	dl	CF₃CH₂	fenyl	3-CF₃-Ph	642,3	APCi
110	dl	cf₃ch₂	fenyl	3,5-di-Cl-Ph	643	APCI
111	d2	cf₃ch₂	fenyl	3,5-di-Cl-Ph	644	APCI
112	dl	cf₃ch₂	fenyl	3,4-di-F-Ph	610.2	APCI
113	d2	cf₃ch₂	fenyl	3,4-di-F-Ph	610,2	APCI
114	dl	cf₃ch₂	fenyl	3,5-di-Cl-Ph	643	APCI
115	d2	cf₃ch₂	fenyl	3,5-di-Cl-Ph	644	APCI
116	dl	cf₃ch₂	fenyl	3-CF₃-Ph	642,3	APCI
117	dl	cf₃ch₂	fenyl	3,4-di-F-Ph	610,2	APCI
118	d2	cf₃ch₂	fenyl	3,4-di-F-Ph	610,2	APCI
119	dl,2	cf₃ch₂	fenyl	4-thiazolyl	595	APCI
120	dl,2	cf₃ch₂	2,4-di-Cl-Ph	2-pyridyl	643	APCI
121	dl,2	cf₃ch₂	2,4-di-Cl-Ph	4-thiazolyl	649	APCI
122	dl	cf₃ch₂	2,4-F-Ph	2-CF₃-Ph	679	APCI
123	d2	cf₃ch₂	2,4-F-Ph	2-CF₃-Ph	679	APCI
124	dl	cf₃ch₂	2,4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	647	APCI
125	d2	cf₃ch₂	2,4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	647	APCI
126	dl,2	cf₃ch₂	2,4-F-Ph	4-thiazolyl	617	PB
127	dl	cf₃ch₂	2-pyridyl	2,4-di-Cl-Ph	643	APCI
128	d2	cf₃ch₂	2-pyridyl	2,4-di-Cl-Ph	643	APCI
129	dl	cf₃ch₂	2-pyridyl	2,4-di-F-Ph	611	PB
130	d2	cf₃ch₂	2-pyridyl	2,4-di-F-Ph	611	PB
131	dl	cf₃ch₂	2-pyridyl	2-CF₃-4-F-Ph	661	PB

-88CZ 293423 B6

Př. č.	Izomer	R²	R¹—CH₂-A*	Ar	MS	MS metoda
132	dl	CF₃CH₂	2-pyridyl	2-CF₃-Ph	643	PB
133	d2	cf₃ch₂	2—pyridyl	2-CF₃-Ph	643	PB
134	dl	cf₃ch₂	2-pyridyl	3,4-di-F-Ph	611	PB
135	d2	cf₃ch₂	2-pyridyl	3,4-di-F-Ph	611	PB
136	dl	cf₃ch₂	2-pyridyl	3,5-di-Cl-Ph	643	APCI
137	dl	cf₃ch₂	2-pyridyl	3-Cl-Ph	609	PB
138	dl	cf₃ch₂	2-pyridyl	3-Cl-thiofen	615; 617	APCI
139	dl,2	cf₃ch₂	2-pyridyl	3-F-4-CI-Ph	627; 629	APCI
140	dl	cf₃ch₂	2-pyridyl	3-OCF₃-Ph	659	PB
141	dl	cf₃ch₂	2-pyridyl	4-Cl-Ph	609	PB
142	d2	cf₃ch₂	2-pyridyl	4-Cl-Ph	609	PB
143	dl,2	cf₃ch₂	3—pyridyl	2,4-di-F-Ph	612	APCI
144	dl,2	cf₃ch₂	3-pyrídyl	2-CF₃-Ph	644	APCI
145	dl,2	cf₃ch₂	3—pyridyl	4-Cl-Ph	610	APCI
146	dl	cf₃ch₂	4-CH₂-Ph	3-Cl-Ph	622	APCI
147	d2	cf₃ch₂	4-CH₃-Ph	3-Cl-Ph	622	APCI
148	dl	cf₃ch₂	4-Cl-Ph	3,4-di-F-Ph	644	PB
149	dl	cf₃ch₂	4-Cl-Ph	3,4-di-F-Ph	644	PB
150	dl	cf₃ch₂	4-Cl-Ph	3,5-di-Cl-Ph	675	PB
151	d2	cf₃ch₂	4-Cl-Ph	3,5-di-Cl-Ph	675	PB
152	d2	cf₃ch₂	4-Cl-Ph	3-Cl-Ph	642	PB
153	dl	cf₃ch₂	4-Cl-Ph	3-Cl-Ph	642	PB
154	dl	cf₃ch₂	4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	628	PB
155	d2	cf₃ch₂	4-F-Ph	3,4-di-F-Ph	628	PB
156	dl	cf₃ch₂	4-F-Ph	3-Cl-Ph	626	PB
157	d2	cf₃ch₂	4-F-Ph	3-Cl-Ph	626	PB
158	dl,2	cf₃ch₂	4-Me-Ph	2-CF₃-Ph	656	APCI
159	dl,2	cf₃ch₂	4-Me-Ph	3,4-di-F-Ph	624	APCI

Poznámka:

Označení izomeru uvedené v tabulce se vztahuje ke stereochemii v poloze 3 uhlíkového atomu (ve vzorci označena hvězdičkou) pyrazalonpíperidinové skupiny. Výrazy „dl“ a „d2“ označují chrornatografícky oddělené izomery, zatímco „dl,2“ se vztahuje ke směsi izomerů. Použité zkratky mají následující významy: Ph = fenyl, PB = bombardování částicemi, APC1 = chemická ionizace za atmosférického tlaku.

Dále jsou uvedeny hodnoty NMR pro některé sloučeniny z výše uvedené tabulky.

Příklad 37: ’H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 7,2 (m, 5H), 5,2 (t, 1), 4,6 (m, 3H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (d, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,6 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Příklady 67 & 68: 'H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8,85 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,0 (t, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,15 (s, 1H), 4,6 (bs, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,65 (s, 6H).

Příklad 128: *H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 8,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,5 (t, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,6 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,5 (m), 3,2 (m, 2H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Příklad 129 & 130: *H NMR (400 MHz, d4-MeOH): d 8,76 (s, 1H), 8,50 (t, 1H), 7,92 (dt, 2H), 7,43 (q, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,90 (m), 4,30 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,7-3,4 (m) 3,30 (s, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,80 (dd, 2H), 1,60 (s, 6H).

-89CZ 293423 B6

Příklad 138: 'H NMR (400 MHz. d4-MeOH): d 8,8 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,5 (t, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,85 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,18 (m, 1H),

3.8 (m, 2H), 3,5 (dd, 2H), 3,2 (d, 2H), 2,8 (dd, 2H), 1,6 (s, 6H).

Příklad 141 & 142: 'HNMR (300 MHz, d4-MeOH): d, 8,75 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,3 (s, 2H), 5,2 (m, 1H), 4,65 (m. 1H). 4,55 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,8 (t, 1H), 3,5 (dd, 2H), 3,15 (d, 1H), 2,8 (dd, 2 H), 1,6 (s, 2H).

Příklad 137: *H NMR (300 MHz, d4-MeOH): d 8,7 (1, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,9 (t, 2 H), 7,25 (m, 4H), 5,2 (m, 1H). 4,95 (d, 1H). 4,6 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 3,8 (t, 2H), 3,5 (dd, 2H), 2,8 (m, 1H),

2.8 (dd, 2 H), 1,6 (s, 6 H).

Příklady 160 až 179

Sloučeniny 160 až 179 uvedené v následující tabulce se vyrobí způsobem znázorněným v následujícím schématu, kopulací vhodně substituovaného pyrazolonpiperidinu obecného vzorce I (ve schématu) a (D)-Trp derivátu vzorce III (viz příklad 2C), a to podobně jak to je popsáno v příkladech 3E a 3F.

Př. #	Izomer	R²	r'=-ch₂-a'	MS	MS metoda
160	dl	Me	4-CFj-Ph	584	APCI
161	dl,2	Me	4-CF₃-Ph	584	APCI
162	dl	Me	4-F-Ph	533	PB
163	d2	Me	4-F-Ph	533	PB
164	dl	Me	4-Ph-Ph	591	APCI
165	dl,2	Et	2,4-di-Cl-Ph	597	APCI
166	dl,2	Et	2,4-F-Ph	566	APCI
167	dl	Et	4-CF₃-Ph	598	APCI
168	dl,2	Et	4-CF₃-Ph	598	APCI
169	dl	Et	4-Cl-Ph	563	PB
170	d2	Et	4-Cl-Ph	563	PB

-90CZ 293423 B6

Př.#	Izomer	R²	^^-CH^A¹	MS	MS metoda
171	dl,2	Et	4-F-Ph	547	APCI
172	dl,2	Et	4-Me-Ph	543	APCI
173	dl,2	CF,CH,	2.4-di-Cl-Ph	651,5	APCI
174	dl,2	CF₃CH₂	2,4-di-F-Ph	620	APCI
175	dl	cf₃ch₂	4-Cl-Ph	617	PB
176	d2	cf₃ch₂	4-Cl-Ph	617	PB
177	dl	cf₃ch₂	4-F-Ph	601	APCI
178	d2	cf₃ch₂	4-F-Ph	601	APCI
179	dl,2	cf₃ch₂	4-Me-Ph	597	APCI

Poznámka:

V tabulce uvedené označení izomeru se vztahuje ke stereochemii v poloze 3 uhlíkového atomu (ve vzorci označena hvězdičkou) pyraralonpiperidinové skupiny. Výrazy „dl“ a „d2“ označují chromatografícky oddělené izomery, zatímco „dl,2“ se vztahuje ke směsi izomerů.

Příklady 180 až 183

Sloučeniny 180 až 183 uvedené v následující tabulce se vyrobí postupem znázorněným ve schématu, kopulací vhodně substituovaného pyrazalonpiperidinu obecného vzorce I a kyselého meziproduktu vzorce IV, podobným postupem, jaký je popsán v postupech uvedených v příkladech 3Ea3F.

Kyselý meziprodukt vzorce IV se vyrobí dobře zavedeným postupem tak, že se za podmínek uvedených v příkladu 5F nechá reagovat aminokyselina s produktem z příkladu 5D.

Př.#	Izomer	R²		Ar	MS	metoda
180	dl,2	Me	fenyl	(CH₂)₂Ph	504	PB
181	dl,2	Me	fenyl	SCH₂Ph	559	PB
182	dl	Me	fenyl	2-naftaIenyl	527	APCI
183	dl,2	Me	fenyl	CH₂O-(4-F-Ph)	524	PB

-91 CZ 293423 B6

Poznámka:

Označení izomerů se vztahuje ke stereochemii v poloze 3 uhlíkového atomu (ve vzorci označena hvězdičkou) pyrazalonpiperidinové skupiny. Výrazy „dl“ a „d2“ označují chromatograficky 5 oddělené izomery, zatímco „dl,2“ se vztahuje ke směsi izomerů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

15 kde e představuje číslo 0 nebo i;

n a w představuje každý nezávisle číslo 0, 1 nebo 2, přičemž však w a n nemohou současně

20 představovat číslo 0;

Y představuje kyslík nebo síru;

R' představuje vodík, skupinu -CN, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)(CH2),-A^l,

25 4CH₂)_qN(X⁶)SO2(CH2)t-A‘, -(CH2)qN(X⁶)SO2X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)-A¹,

-(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -<CH2)qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A',

-(CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A’, -(CH2)qOX⁶, -(CH2)_qOC(O)X⁶,

-(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH2)qOC(O)N(X⁶)(CH2)_t-A‘, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_qC(O)X⁶, -(CH^QOHCH^-A¹, -(CH2)qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH2)_qN(X⁶)SO2N30 (X⁶)(X⁶), -(CH2)_qS(O)_mX⁶, -(CH₂)_qS(O)_m(CH₂)_t-A', hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH₂)_t-Á’, -(CH₂)_q-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -(CH₂)_q-Y¹-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, -(CH2)qY'-(CH2)A¹ nebo -(CH2)_q-Y’-(CH₂)t-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R* jsou popřípadě substituovány

35 hydrokarbylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_m- hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydrokarbyl-esterovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1, 2 nebo 3 atomy fluoru;

40 Y¹ představuje kyslík, skupinu vzorce S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH=CH-, -OC-,

-N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶-, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- nebo -OC(O)-;

q představuje číslo 0,1,2,3 nebo 4;

45 t představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; a

-92CZ 293423 B6 každá z uvedených skupin (CH₂)_q a (CH₂)_t je popřípadě substituována hydroxyskupinou, hydroxykarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydrokarbylesterovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou, 1, 2 nebo 3 atomy fluoru nebo jednou nebo dvěma hydrokarbylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku;

R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -hydroxykarbylcykloalkyl s 0 až 3 atomy uhlíku v hydroxykarbylové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu -hydrokarbyl-A¹ s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo skupinu A¹; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R² jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)A', -C(O)(X⁶), CF3, CN nebo 1, 2 nebo 3 atomy halogenu;

R³ představuje skupinu A¹, hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydrokarbylA¹ s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, skupinu -hydrokarbylcykloalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu -hydrokarbyl-X'-hydrokarbyl s 1 až 5 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí, -hydrokarbyl-X'-hydrokarbyl-A¹ s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 0 až 5 atomy uhlíku ve druhé hydrokarbylové části nebo skupinu -hydrokarbyl-X*-hydrokarbylcykloalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; přičemž hydrokarbylskupiny v definici R³ jsou popřípadě substituovány skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -C(O)OX³, 1, 2, 3, 4 nebo 5 halogeny nebo 1, 2 nebo 3 skupinami OX³;

X¹ představuje kyslík, skupinu S(O)_m, -N(X²)C(O)~, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, -OC(O)N(X²)- nebo -C=C-;

R⁴ představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se

3 až 7 atomy uhlíku, nebo R⁴ brán dohromady s R³ a atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až Ί atomy uhlíku, zčásti nebo zcela nasycený čtyř- až osmičlenný kruh obsahující 1 až

4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruhový systém tvořený zčásti nebo zcela nasyceným pěti- nebo sedmičlenným kruhem, který je přikondenzován k zčásti nebo zcela nenasycenému nebo zcela nasycenému pětinebo šestičlennému kruhu, které popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

X⁴ představuje vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo X⁴ brán dohromady s R⁴ a atomem dusíku, k němuž je X⁴ připojen a atomem uhlíku, k němuž je připojen R⁴, tvoří pěti- nebo sedmičlenný kruh;

R⁶ přestavuje vazbu nebo skupinu obecného vzorce

T

-93CZ 293423 B6 kde a a b představuje každý nezávisle 0,1,2 nebo 3;

X⁵ a X^5a představuje každý nezávisle vodík, trifluormethylskupinu, skupinu A¹ nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici X⁵ a X^5a je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího A¹, OX², -S(O)_mhydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)OX², cykloalkyl- skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, -N(X²)(X²) a -C(O)N(X²)(X²);

nebo atom uhlíku nesoucí X⁵ nebo X^5a tvoří jeden nebo dva alkylové můstky s atomem dusíku nesoucím R⁷ a R⁸, přičemž každý alkylenový můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a když vznikne jeden alkylenový můstek, potom na uhlíkovém atomu může být substituentem X⁵ nebo X^5a, nikoliv však oba současně, a na dusíkovém atomu může být substituentem R⁷ nebo R⁸, nikoliv však oba současně, a dále, když vniknou dva alkylenové můstky, potom na uhlíkovém atomu nemůže být žádný zX⁵ a X^5a a na dusíkovém atomu nemůže být žádný z R⁷ a R⁸;

nebo X⁵ brán dohromady s X^5a spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří zčásti nebo zcela nasycený tří- až sedmičlenný kruh nebo zčásti nebo zcela nasycený čtyř až osmičlenný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;

nebo X⁵ brán dohromady s X^5a a atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří bicyklický kruhový systém zahrnující části nebo zcela nasycený pěti- nebo šestičlenný kruh, jenž popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, který je přikondenzován z části nebo zcela nasycenému nebo zcela nenasycenému pěti- nebo šestičlennému kruhu, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

Z¹ představuje vazbu, kyslík nebo skupinu N-X², přičemž když a a b představují oba číslo 0, potom Z¹ nepředstavuje skupinu N-X² nebo kyslík;

R⁷ a R⁸ přestavuje nezávisle vždy vodík nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici R⁷ a R⁸ je popřípadě nezávisle substituována skupinou A¹, -C(O)O-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 5 atomy halogenu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 skupinami -O-C(O)hydrokarbyl s 1 až 10 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo 1 až 3 hydrokarbylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

R⁷ a R⁸ brány dohromady tvoří skupinu -(CH2)r-L-(CH2)r-; kde L představuje skupinu C(X²)(X²), S(O)m nebo N(X²);

A¹ nezávisle při každém svém výskytu představuje cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený čtyř- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, bicyklický kruhový systém tvořený zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- nebo šestičlenným kruhem, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, který je přikondenzován k zčásti nebo zcela nasycenému nebo zcela nenasycenému pěti- nebo šestičlennému kruhu, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

-94CZ 293423 B6 přičemž A¹ je nezávisle při každém svém výskytu popřípadě substituován v jednom nebo popřípadě v obou kruzích - představuje-li A¹ bicyklický kruhový systém - až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, skupinu OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -ΌΧ⁶, -C(O)N(x5(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu fenoxyskupinu, fenylhydrokarbyloxyskupinu, halogenfenylskupinu, methylendioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO2-fenyl, -N(X⁶)SO₂X⁶,

-conx^hx'², -so2nx“x¹², -nx⁶so2x¹², -NX⁶CONX^hX¹², -NX⁶-SO₂NX^hX¹², -NX⁶C(O)X¹², imidazolyl, thiazolyl a tetrazolyl, přičemž však když je A¹ popřípadě substituován methylendioxyskupinou, potom může být substituován pouze jednou methylendioxyskupinou; kde

X¹¹ představuje vodík nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici X¹¹ je popřípadě substituována fenylskupinou, fenoxyskupinou, hydrokarbyloxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbyloxylové části, skupinou -S(0)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 5 halogeny, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atomy uhlíku nebo 1 až 3 hydrokarbyloxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

X¹² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, thiazolylskupinu, imidazolyl skup inu, furylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž když X¹²nepředstavuje atom vodíku, je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor, CH₃, OCH₃, OCF₃ a CF₃; nebo

X¹¹ a X¹² brány dohromady tvoří skupinu vzorce -(CH2)r-L¹-(CH2)_r-;

kde L¹ představuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_m nebo N(X²) a r nezávisle při každém svém výskytu představuje číslo 1, 2 nebo 3;

X² při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku a definici X² jsou popřípadě nezávisle substituovány skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)OX³, a 1 až 5 halogeny nebo 1 až 3 skupinami OX³;

X³ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

X⁶ představuje nezávisle vodík, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenovanou hydrokarbylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v definici X⁶ jsou popřípadě nezávisle substituovány 1 nebo 2 hydrokarbylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylát-hydrokarbylesterovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo lH-tetrazol-5-ylskupinou; nebo když jsou dvě skupiny X⁶ vázány k jednomu atomu a obě nezávisle představují vždy hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jsou tyto dvě hydrokarbylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě spojeny a spolu s atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až devítičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslík, síru nebo skupinu NX⁷;

-95CZ 293423 B6

X⁷ představuje atom vodíku nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou; a m představuje nezávisle při každém svém výskytu číslo 0, 1 nebo 2; a pod označením „hydrokarbyl se rozumějí jednomocné zbytky alifatických uhlovodíků, které popřípadě obsahují dvojné nebo trojné vazby;

přičemž však

X⁶ a X¹² nepředstavuje atom vodíku, když jsou připojeny ke zbytkům C(O) nebo SO2 ve skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ nebo SO₂X¹²; a když R⁶ představuje vazbu, potom L představuje skupinu N(X²) a r při každém svém výskytu ve skupině -(CH₂)_r-L-(CH₂)_r- představuje nezávisle číslo 2 nebo 3;

racemické-diastereomerické směsi a optické izomery těchto sloučenin, jakož i farmaceuticky vhodné soli a proléčiva těchto látek.
2. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

X⁴ představuje vodík;

R⁴ představuje vodík nebo methylskupinu;

R⁷ představuje vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

R představuje vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami;

R⁶ představuje skupinu obecného vzorce (CH₂), (CHdb , kde

Z¹ představuje vazbu;

a představuje číslo 0 nebo 1; a

X⁵ a X^5a představuje každý nezávisle vodík, trifluormethylskupinu, fenylskupinu nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována skupinou OX², imidazolylskupinou, fenylskupinou, indolylskupinou, p-hydoxyfenylskupinou, cykloalkylskupinou s 5 až 7 atomy uhlíku, skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(X²)(X²) nebo -C(O)N(X²)(X²); nebo

-96CZ 293423 B6

X³ a R⁷ brány dohromady tvoří alkylenový můstek s 1 až 5 atomy uhlíku;

přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v nároku 1.
3. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde b představuje číslo 0; X’ a X’^a představuje každý nezávisle atom vodíku, hydrokarbylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyhydrokarbylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R³ je zvolen ze souboru zahrnujícího skupinu 1—indoly 1—CH2—, 2-indolyl-CH2-, 3-indolyl-CH2-, l-naftyl-CH2- 2-naftylCH2-, l-benzimidazolyl-CEE-, 2-benzimidazolyl-CH2-, fenylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 2-pyridylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 3-pyridylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 4-pyridylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, skupinu fenylCH2-S-CH2-, thienylhvdrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenylhydrokarbyl-O-CH2- s 0 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenyl- CH2-O-fenyl-CH2a 3-benzothienyl-CH2-, kde arylová část nebo arylové části skupin ve významu R³ jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylendioxy-skupinu, fluor, chlor, CH3, OCH₃, OCF₃, OCF₂H a CF₃, přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v nároku 1.
4. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R⁴ představuje atom vodíku; a představuje číslo 0; n představuje číslo 1 nebo 2; w představuje číslo 0 nebo 1; X⁵ a X^5a představuje každý nezávisle vodík, methylskupinu nebo hydroxymethylskupinu, přičemž když X³ představuje vodí, potom X^5a nepředstavuje vodík; R⁷ a R⁸ představuje každý vodík; R³ představuje skupinu fenyl-CH2-O-CH2-, fenyl-CH2-S-CHr-, 1-nafty 1-CH2-, 2naftyl-CH2-, fenyl(CH2)3- nebo 3-indolyl-CH2-; kde arylová část skupin ve významu R³ je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu OCH3, OCF₂H, OCF₃ a CF₃.
5. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -(CH2)t-A*, -(CH2)q-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; kde A¹ v definici R¹ je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methyl, OCH3, OCF₂H, OCF₃ a CF₃; cykloalkylové a hydrokarbylové skupiny v definici R¹ jsou popřípadě substituovány hydrokarbylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou CONH2, -S(O)m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO2-hydrokarbylesterovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1 až 3 atomy fluoru; Y představuje kyslík; R²představuje vodík, skupinu-hydrokarbylcykloalkyl s 0 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylskupinu nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž tato hydrokarbylskupina s 1 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována hydroxyskupinou, skupinou -CF3 nebo 1 až 3 atomy halogenu, přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v nároku 1.
6. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde w představuje číslo 0 a n představuje číslo 1.
7. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde e představuje číslo 0; n a w představuje každý číslo 1; R¹ představuje skupinu -(CH2)t-A’; kde A¹ uvedený v definici významu R¹ představuje fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methyl, methoxy, CF3, OCF₃ a OCF₂H; t představuje číslo 0, 1 nebo 2; R³ představuje skupinu fenyl-CH₂-O-CH₂-, fenyl-(CH₂)₃- nebo 3-indolyl-CH₂-, jejichž arylová část je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, Cl, Me, methyl, methoxy, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.

-97CZ 293423 B6
8. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde X⁵ a X‘^apředstavuje každý methylskupinu; R¹ představuje skupinu -CH₂-fenyl, -CH₂-4-fluorfenvl, -CH₂-pyridyl nebo -CH₂-thiazolyl a R² představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu. terc.butylskupinu nebo skupinu -CH2CF3.
9. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl a R³ představuje skupinu fenyl-(CH2)₃-.
10. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 9, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-[l-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl-(R)-butyl]izobutyramid.
11. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 9, kterou je 2-amino-N-[l-(3a-(R)benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl(R)-buty 1] izobutyramid.
12. Heterocylická dipeptidová sloučenina podle nároku 9, kterou je 2-amino-N-[l-(3a-(S)benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-karbonyl)-4-fenyl(R)-butyl]izobutyramid.
13. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce 1, kde R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl nebo -CHr-4-fluorfenyl a R³ představuje skupinu 3-indolyl-CH2-.
14. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 13, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R.S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)-l-(R)-( 1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]izobutyramid.
15. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 13, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lHindol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]izobutyramid.
16. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 13, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lHindol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]izobutyramid.
17. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 13, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]izobutyramid.
18. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 13, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol3-ylmethyl)-3-oxoethyl]izobutyramid.
19. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 13, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol3-ylmethyl)-2-oxoethyl] izobutyramid.
20. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 13, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]izobutyramid.

-98CZ 293423 B6
21. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 13, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)(1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl] izobutyramid.
22. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 13, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)(1 H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl] izobutyramid.
23. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 8 obecného •zorce I. kde R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl nebo -CH2^4-fluorfenyl a R³ představuje skupinu fenyl-CH2-O-CH₂.
24. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 23, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6.'⁷-hexahydropyrazoÍo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramid.
25. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxvmethyl-2-oxoethyl]izobutyramid.
26. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je L-tartrátová sůl 2-aminoN-[2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-

1 -<R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl] izobutyramidu.
27. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je 2-amino-N-[2--(3a-(S)benzyl-2-inethyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7- hexahydropyrazolof4,3-c]pyridin-5· -v!)- l-(R)-benzyloxyme’.hyl-2-cxoethyl]izobuiyramid.
28. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 23, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6.7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl~2-oxoethyl]izobutyramid.
29. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3 a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1 -(R)-benzyloxymethy 1-2-oxoethy 1] izobutyramid.
30. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)benzyl-2-ethyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethy 1-2-oxoethy 1] izobutyramid.
31. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 23, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-{2-[3a-(R,S)-benzyl-3-oxo-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl]-l-(R)-benzyloxymethyl-2-Oxoethyl}izobutyramid.
32. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je 2-amino-N-{2-[3a-(R)benzyl-3-oxo-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-](R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl} izobutyramid.
33. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je 2-amino-N-{2-[3-(S)benzyl-3-oxo-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-l(R)-benzy loxymethy 1-2-oxoethy 1} izobutyramid.

-99CZ 293423 B6
34. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 23, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-{ l-(R)-benzyloxymethyl-2-[3a-(R,S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}izobutyramid.

5 35. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je 2-amino-N-{l-(R)benzyloxymethyl-2-[3a-(R)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl}izobutyramid.

36. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je 2-amino-N-{ 1—(Rylo benzyloxymethyl-2-[3a-(S)-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro- pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-2-oxoethyl} izobutyramid.

37. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 23, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-terc-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-

15 pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramid.

38. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)benzyl-2-terc-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)benzy loxymethy 1-2-oxoethy 1] izobutyramid.

39. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je 2-atnino-N-[2-(3a-(S)benzyl-2-terc-butyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(R)benzy loxymethy 1-2-oxoethy 1] izobutyramid.

25 40. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde e představuje číslo 1; n představuje číslo 1; w představuje číslo 1; R¹ představuje skupinu -(CH?)t-A‘; kde A¹v definici významu R¹ představuje fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methyl, methoxy, CF3, OCF₃

30 aOCF₂H; t představuje číslo 0, 1 nebo 2; a R³ představuje skupinu fenyl- CH₂-O-CH₂~, fenyl-(CH₂)₃- nebo 3-indoIyl-CH₂-, přičemž arylová část těchto skupin je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího F, Cl, methyl, methoxy, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.
35 41. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 40, kde X⁵ a X^5a představuje každý methylskupinu; R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl, -CH2-4-fluorfenyl, -CH2-pyridyl nebo -CHy-thiazolyl a R² představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, /erc-butylskupinu nebo skupinu -CH2CF₃.
40 42. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 23, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]izobutyramid.
43. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)45 benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazoIo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyIoxymethyl-

2-oxoethyl] isobutyramid.
44. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 23, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymethyl-

50 2-oxoethyl] izobutyramid.

-100CZ 293423 B6
45. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce I, kde b představuje číslo 0; X⁵ a X^5a představuje každý nezávisle atom vodíku, hexykarbonylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyhydrokarbylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; R³ je zvolen ze souboru zahrnujícího skupinu 1-indoly 1-CH2-, 2-indolyl-CH2-, 3-indolyl-CH2-, 1 -nafty 1-CH2-, 2naftyl-CH2~, l-benzimidazolyl-CH2-, 2-benzimidazolyl-CH2- fenylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 2-pyridylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 3-pyridylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 4-pyridylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, skupinu fenylCH2-S-CH2-, thienylhydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydokarbylové části, fenylhydrokarbyl-O-CH2- s 0 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenyl-CH2-O-fenyl-CH23-benzylthienyl-CH2-, thienyl-CH2-O-CH2-, thiazolyl-CH2-O-CH2-, pyridyl-CH2-O-CH2-, pyrimidinyl-CH2-O-CH2- a fenyl-CH2-O-CH2-; kde arylová část nebo arylové části skupin ve významu R³ jsou popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího methylendioxyskupinu, fluor, chlor, CH3, OCH₃, OCF₃, OCF₂H a CF₃, přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v nároku 1.
46. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce II (II), kde e představuje číslo 0 nebo 1;

n a w představuje každý nezávisle číslo 0, 1 nebo 2, přičemž však w a n nemohou současně představovat číslo 0;

R¹ představuje vodík, skupinu -CN, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)(CH2)_t-A¹, -(CH₂)_q(X⁶)SO2(CH2)t-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)SO₂X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)_t-A‘,

-(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -<CH₂)_qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH^CÍOjNíX^CHzVA¹,

-(CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A^I, -(CH2)_qOX⁶, -<CH₂)_qOC(O)X⁶,

4CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A‘, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH2)t-A¹, ~(CH2)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_qC(O)X⁶, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A^l, -ÍCH2)oN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH2)qN(X⁶)SO2N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qS(O)mX , -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A‘, hydroxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH^-A¹, -(CH2)_q-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -(CH₂)_q-Y^l-hydrokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, -(CH2)qY^I(CH2),-A’ nebo -(CH₂)_q-Y¹-(CH2)t-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R¹ jsou popřípadě substituovány hydrokarbylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH2, -S(O)_m- hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -CO₂-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, 1 H-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1, 2 nebo 3 atomy fluoru;

Y¹ představuje kyslík, skupinu vzorce S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH=CH~, -C=C-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶-, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- nebo -OC(O}~;

-101 CZ 293423 B6 q představuje číslo 0,1, 2. 3 nebo 4;

t představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; a uvedená skupina (CH₂)_q a (CH₂)_t je každá popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru, 1 nebo 2 hydrokarbylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_mhydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydrokarbylesterovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo lH-tetrazol-5-ylskupinou;

R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -hydrokarbylcykloalkyl s 0 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu -hydrokarbyl-A’ s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo skupinu A¹; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R² jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)A’, -C(O)(X⁶), CF3, CN nebo 1, 2 nebo 3 atomy halogenu;

A¹ nezávisle při každém svém výskytu představuje cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený čtyř- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruhový systém tvořeného zčásti nebo zcela nasyceným nebo zcela nenasyceným pěti- nebo šestičlenným kruhem, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, který je přikondenzován k zčásti nebo zcela nasycenému nebo zcela nenasycenému pěti- nebo šestičlennému kruhu, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

přičemž A¹ je nezávisle při každém svém výskytu popřípadě substituován v jednom nebo popřípadě v obou kruzích - představuje-li A¹ bicyklický kruhový systém - až třemi substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru za souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, skupinu OCF3, OCF2H, CF3, CH3 OCH3, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylhydrokarbyloxyskupinu, hexagenfenylskupinu, methylendioxyskupinu, supinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)-SO2fenyl, -N(X⁶)SO2X⁶, -CONXⁿX'², -SO2NX^HX¹², -NX⁶SO2X¹², -NX⁶CONX^HX¹², -NX⁶SO2NXⁿX'², -NX⁶C(O)X¹², imidazolyl, thiazolyl a tetrazolyl, přičemž však když je A¹popřípadě substituován methylendioxyskupinou, potom může být substituován pouze jednou methylendioxyskupinou; kde

X¹¹ představuje vodík nebo popřípadě substituovanou hydroxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbonylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici X¹¹ je popřípadě nezávisle substituována fenylskupinou, fenoxyskupinou, hydrokarbyloxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, skupinou -S(O)_m-hydrokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 5 halogeny, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 hydrokarboxyloyloxyskupinami s 1 až 10 atomy uhlíku nebo 1 až 3 hydroxykarbyloxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

X¹² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, thiazolylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž když X¹²nepředstavuje atom vodíku, je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor, CH₃, OCH₃, OCF₃ a CF₃; nebo

-102CZ 293423 B6

X¹¹ a X¹² brány dohromady tvoří skupinu vzorce -(CH^j-L^C^)-;

kde L¹ představuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_m nebo N(X²) a r nezávisle při každém svém výskytu představuje číslo 1,2 nebo 3;

X² při každém svém výskytu nezávisle představuje vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou cykloalkyiskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku a definici X² jsou popřípadě nezávisle substituovány skupinou -S(0)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)OX³, a 1 až 5 halogeny nebo 1 až 3 skupinami OX³;

X³ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

X⁶ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenovanou hydrokarbylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo halogenovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloakylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v definici X⁶ jsou popřípadě nezávisle substituovány hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_mhydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1 nebo 2 hydrokarbylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo když jsou dvě skupiny X⁶ vázány k jednomu atomu a obě nezávisle představují vždy hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jsou tyto dvě hydrokarbylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě spojeny a spolu s atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až devítičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslík, síru nebo skupinu NX⁷;

X⁷ představuje atom vodíku nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou; a m představuje nezávisle při každém svém výskytu číslo 0,1 nebo 2;

pod označením „hydrokarbyl“ se rozumějí jednomocné zbytky alifatických uhlovodíků, které popřípadě obsahují dvojné nebo trojné vazby;

přičemž však

X⁶ a X¹² nepředstavuje atom vodíku, když jsou připojeny ke zbytkům C(O) nebo SO2 ve skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ nebo SO₂X¹²; a když R² představuje vodík, potom R¹ nepředstavuje skupinu -CH=CH-fenyl;

racemické-diastereomerické směsi a optické izomery těchto sloučenin, jakož i farmaceuticky vhodné soli a proléčiva těchto látek.
47. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 46 obecného vzorce II, kde w představuje číslo Onebo 1; n představuje číslo 1; R¹ představuje vodík, skupinu -(CH₂)_q-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -(CH₂)_t-A^I nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž hydrokarbylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku uvedené v definici R¹ jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy fluoru a A

-103CZ 293423 B6 v definici R¹ je popřípadě substituován s 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methyl, methoxy, CF3, OCF3 a OCF2H; R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydrokarbylcykloalkylskupinu s 0 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylskupinu nebo hydrokarbylfenylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, přičemž hydrokarbylové a fenylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, CF3, hydroxy a methoxy, přičemž pojem ..hydrokarbyl·’ má význam uvedený v nároku 46.
48. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 47 obecného vzorce II, kde w představuje číslo 1; e představuje číslo 0; R¹ představuje skupinu -CH₂-pyridvl, -CH₂-thiazolyl nebo -CH₂-fenyl popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor; a R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž hydrokarbylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupina v definici R² jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, hydroxyskupinu a methoxyskupinu.
49. Heterocyklická sloučenina podle nároku 48 obecného vzorce II, kde R¹ představuje skupinu -CHr-fenyl a R² představuje methylskupinu nebo vodík.
50. Heterocyklická sloučenina podle nároku 49, kterou je 3a-(R) enantiomer.
51. Heterocyklická sloučenina podle nároku 49, kterou je 3a-(S) enantiomer.
52. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce III kde

Z¹⁰⁰ představuje methylskupinu, /erc-butoxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu, CF₃C(O)_, 9-fluorenylmethoxykarbonylskupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupinu, tritylskupinu, p-toluensulfonylskupinu, skupinu CH₃C(O)- nebo benzylskupinu, která je popřípadě substituována methoxyskupinou, dimethoxyskupinou nebo nitroskupinou;

e představuje číslo 0 nebo 1;

n a w představuje každý nezávisle číslo 0, 1 nebo 2, přičemž však w a n nemohou současně představovat číslo 0;

R¹ představuje vodík, skupinu -CN, -(CH2)qN(X⁶)C(O)X⁶, _(CH2)_qN(X⁶)C(O)(CH2)t-A^l, -(CH2)_q(X⁶)SO2(CH2),-A¹, -<CH2)_qN(X⁶)SO₂X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)_t-A',

-(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹,

4CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A^l, -(CH2)_qOX⁶, -(CH₂)_qOC(O)X⁶,

-(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A', 4CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A’, ~(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_qC(O)X⁶, -(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-A’, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH2)qN(X⁶)SO2N-(X⁶)(X⁶), -ŤCH₂)_qS(O)_mX⁶, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A¹, hydroxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH^-A¹, -(CH2)_q-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části,

-104CZ 293423 B6

-(CH2)_q-Y'-hydrokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, -(CH^jqY¹(CH2)t-A‘ nebo -(CEbjq-Y^CHA-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloakylové části; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R¹ jsou popřípadě substituovány hydroxykarbylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydroxykarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH2, -S(O)_m- hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -CO₂-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1, 2 nebo 3 atomy fluoru;

Y¹ představuje kyslík, skupinu vzorce S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH=CH-, ~C=C~, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶-, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- nebo -OC(O)-;

q představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;

t představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; a uvedená skupina (CH₂)_q a (CH₂)_t je každá popřípadě substituována hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -CO₂-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou, 1 až 3 atomy fluoru nebo 1 nebo 2 hydrokarbylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku;

R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -hydroxykarbylcykloalkyl s 0 až 3 atomy uhlíku v hydroxykarbylové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu -hydroxykarbyl-A¹ s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo skupinu A¹; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R² jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)_m-hydrokarbyl s l až 6 atomy uhlíku, -C(O)A', -C(O)(X⁶), CF3, CN nebo 1, 2 nebo 3 atomy halogenu;

A¹ nezávisle při každém svém výskytu představuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku fenylskupinu nebo zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený čtyř- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruhový systém tvořený zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- nebo šestičlenným kruhem, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, který je přikondenzován k zčásti nebo zcela nasycenému nebo zcela nenasycenému pěti- nebo šestičlennému kruhu, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

přičemž A¹ je nezávisle při každém svém výskytu popřípadě substituován na jednom nebo pokud A* představuje bicyklický kruhový systém, na jednom nebo obou kruzích, až třemi substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujících fluor, chlor, brom, jod, skupinu OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu, fenylhydrokarbyloxyskupinu, halogenfenylskupinu, methylendioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO2-fenyl, -N(X⁶)SO2X⁶, -conxx¹², -so2nx”x¹², -NX⁶SO2X¹², -NX⁶CONX^hX¹²,

-NX⁶-SO₂NX^hX¹², -NX⁶C(O)X¹², imidazolyl, thiazolyl a tetrazolyl, přičemž však když je A¹ popřípadě substituován methylendioxyskupinou, potom může být substituován pouze jednou methylendioxyskupinou; kde

X¹¹ představuje vodík nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici X¹¹ je popřípadě nezávisle substituována fenylskupinou, fenoxyskupinou,

-105CZ 293423 B6 hydrokarbyloxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbyloxylové části, skupinu -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a 1 až 5 halogeny, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 alkanoyloxyskupinami s 1 až 10 atomy uhlíku nebo 1 až 3 hydrokarbyloxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

X¹² přestavuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, thiazolylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž když X¹²nepředstavuje atom vodíku, je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor, CH₃, OCH₃, OCF₃ a CF₃; nebo

X¹¹ a X¹² brány dohromady tvoří skupinu vzorce -(CH2)r-L¹-(CH2)_r-;

kde L¹ představuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_m nebo N(X²); a r při každém svém výskytu představuje nezávisle číslo 1, 2 nebo 3;

X² při každém svém výskytu představuje nezávisle vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v definici X² jsou popřípadě nezávisle substituovány skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)OX³, 1 až 5 halogeny nebo 1 až 3 skupinami OX³;

X³ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

X⁶ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenovanou hydrokarbylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo halogenovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v definici X⁶ jsou popřípadě nezávisle substituovány hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_mhydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -COr-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1 nebo 2 hydrokarbylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo když jsou dvě skupiny X⁶ vázány k jednomu atomu a obě nezávisle představují vždy hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jsou obě tyto hydrokarbylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě spojeny a spolu s atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až devítičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslík, síru nebo skupinu NX⁷;

X⁷ představuje atom vodíku nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou; a m přestavuje nezávisle při každém svém výskytu číslo 0,1 nebo 2;

pod označením „hydrokarbyl“ se rozumějí jednomocné zbytky alifatických uhlovodíků, které popřípadě obsahují dvojné nebo trojné vazby;

přičemž však

X⁶ a X¹² nepředstavuje atom vodíku, když je připojen ke zbytkům C(O) nebo SO2 ve skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ nebo SO₂X¹²; a

-106CZ 293423 B6 když R² představuje vodík, potom R¹ nepředstavuje skupinu -CH=CH-fenyl;

když R² představuje vodík a R¹ představuje skupinu -CH₂-CH=CH-Ph, potom Z¹⁰⁰ nepředstavuje Zerc-butoxykarbonylskupinu;

když R² představuje vodík a R¹ představuje 2-cyklohex-l-enyl, potom Z¹⁰⁰ nepředstavuje Zerc-butoxykarbonylskupinu;

když R² představuje vodík a R¹ představuje skupinu -CH₂-C(CH₃)=CH₂, potom Z¹⁰⁰ nepředstavuje Zerc-butoxykarbonylskupinu; a když R² nepředstavuje fenylskupinu a R¹ skupinu -CH3, potom Z¹⁰⁰ nepředstavuje skupinu CH3C(O)-, jejich racemické-diastereomemí směsi a optické izomery.
53. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 52 obecného vzorce III, kde w představuje číslo Onebo 1; n představuje číslo 1; Z¹⁰⁰ představuje Zerc-butoxykarbonylskupinu, methylskupinu, benzylskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu; R¹ představuje vodík, supinu -(CH2)q-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -(CHj-A¹ nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž uvedená hydrokarbylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy fluoru a A¹ uvedený v definici R¹ je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methyl, methoxy, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -hydrokarbylcykloalkyl s 0 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylskupinu nebo skupinu -hydrokarbylfenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, přičemž hydrokarbylové a fenylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, CF₃, hydroxy a methoxy, přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v nároku 52.
54. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 53 obecného vzorce III, kde Z¹⁰⁰ představuje terc-butoxykarbonylskupinu; w představuje číslo 1; e představuje číslo 0; R¹ představuje skupinu -CH₂-pyridyl, -CH₂-thiazolyl nebo -CH₂-fenyl popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor a chlor; a R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, přičemž hydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupina v definici R² jsou popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, hydroxyskupinu a methoxyskupinu, přičemž pojem „hydrokarbyl“ má význam uvedený v nároku 52.
55. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 54 obecného vzorce III, kde R¹ představuje skupinu -CH₂-fenyl a R² představuje methylskupinu nebo vodík.
56. Heterocyklické sloučenina podle nároku 55, kterou je 3a-(R) enantiomer.
57. Heterocyklická sloučenina podle nároku 55, kterou je 3a-(S) enantiomer.

-107CZ 293423 B6 (IV),
58. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny obecného vzorce IV kde

Z²⁰⁰ představuje íerc-butoxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu, CF₃C(O)-, 9fluorenylmethoxykarbonylskupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupinu, tritylskupinu, p-toluensulfonylskupinu nebo benzylskupinu, která je popřípadě substituována methylskupinou, dimethoxyskupinou nebo nitroskupinou;

e představuje číslo 0 nebo 1;

n a w představuje každý nezávisle číslo 0, 1 nebo 2, přičemž však w a n nemohou současně představovat číslo 0;

Y představuje kyslík nebo síru;

R¹ představuje vodík, skupinu -CN, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)(CH2)_t-A’, -(CH₂)_q(X⁶)SO2(CH2)t-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)SO₂X⁶, -fCH2)qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)-A',

-(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)N(X⁶)(X⁶), -<CH2)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)₁-A¹,

-(CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A‘, -<CH2)qOX⁶, -(CH2)_qOC(O)X⁶,

4CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH2)qOC(O)N(X⁶)(CH2)_t-A·, -<CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶),

-(CH₂)_qC(O)X⁶, -(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-A', -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH2)qN(X⁶)SO2N-(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qS(O)_mX⁶, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A¹, hydroxykarbonylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -(CH^-A¹, -(CH2)_q-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -(CH₂)_q-Y^l-hydrokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, -(CH^Y¹(CH2)t-A^] nebo -(CH2)_q-Y¹-(CH2)t-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R¹ jsou popřípadě substituovány hydrokarbylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH2, -S(O)_mhydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO₂-hydrokarbyl-esterovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v hydroxykarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1, 2 nebo 3 atomy fluoru;

Y¹ představuje kyslík, skupinu vzorce S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH=CH-, -CsC-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶-, -C(0)O-, -OC(O)N(X⁶)- nebo -OC(O)-;

q představuje číslo 0, 1,2,3 nebo 4;

t představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; a uvedená skupina (CH₂)_q a (CH₂)_t je každá popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru, 1 nebo 2 hydrokarbyl skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou -CONH₂, -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy

-108CZ 293423 B6 uhlíku, skupinou -C0₂-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo 1 H-tetrazol-5-ylskupinou;

R² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -hydroxykarbylcykloalkyl s 0 až 3 atomy uhlíku v hydroxykarbylové a 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu -hydroxykarbyl-A¹ s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo skupinu A¹; přičemž hydrokarbylskupiny a cykloalkylskupiny v definici R² jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou, skupinou -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)A', -C(O)(X⁶), CF3, CN nebo 1,2 nebo 3 atomy halogenu;

R³ představuje skupinu A¹, hydrokarbylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu hydrokarbylA¹ s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, skupinu -hydrokarbylcykloalkyl s 1 až

6 atomy uhlíku v hydrokarbylové a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu -hydrokarbyl-X-hydrokarbyl s 1 až 5 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí, -hydrokarbyl-X-hydrokarbyl-A¹ s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 0 až 5 atomy uhlíku ve druhé hydrokarbylové části nebo skupinu -hydrokarbyl-X-hydrokarbylcykloalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v každé z hydrokarbylových částí a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; přičemž hydrokarbylskupiny v definici R³ jsou popřípadě substituovány skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -C(O)OX³, 1, 2, 3, 4 nebo 5 halogeny nebo 1, 2 nebo 3 skupinami OX³;

X¹ představuje kyslík, skupinu S(O)_m, -N(X²)C(O)-, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, -OC(O)N(X²)- nebo -OC-;

R⁴ představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se

3 až 7 atomy uhlíku, nebo R⁴ brán dohromady s R³ a atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylskuipnu s 5 až

7 atomy uhlíku, zčásti nebo zcela nasycený čtyř- až osmičlenný kruh obsahující 1 až

4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo bicyklický kruhový systém tvořený zčásti nebo zcela nasyceným pěti- nebo sedmičlenným kruhem, který je přikondenzován k zčásti nebo zcela nenasycenému nebo zcela nenasycenému pěti— nebo šestičlennému kruhu, které popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

X⁴ představuje vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo X⁴ brán dohromady s R⁴ a atomem dusíku, k němuž je X⁴ připojen a atomem uhlíku, k němuž je připojen R⁴, tvoří pěti- nebo sedmičlenný kruh;

R⁶ přestavuje vazbu nebo skupinu obecného vzorce (CH₂), (CH2)b kde a a b představuje každý nezávisle 0,1,2 nebo 3;

-109CZ 293423 B6

X’ a X^5a představuje každý nezávisle vodík, trifluormethylskupinu, skupinu A¹ nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici X⁵ a X^5a je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího A¹, OX², -S(O)_mhydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)OX², cykloalkyl- skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, -N(X²)(X²) a -C(O)N(X²)(X²); nebo atom uhlíku nesoucí X⁵ nebo X^3a tvoří alkylový můstek s atomem dusíku nesoucím Z²⁰⁰ a R⁸, přičemž tento alkylenový můstek obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku stou podmínkou, že na uhlíkovém atomu může být substituentem X⁵ nebo X^5a, nikoliv však oba současně, a na dusíkovém atomu může být substituentem Z²⁰⁰ nebo R⁸, nikoliv však oba současně, nebo X⁵ brán dohromady s X^5a spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří zčásti nebo zcela nasycený tri- až sedmičlenný kruh nebo zčásti nebo zcela nasycený čtyř- až osmičlenný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík;

nebo X⁵ brán dohromady s X^5a a atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří bicyklický kruhový systém zahrnující Části nebo zcela nasycený pěti- nebo šestičlenný kruh, jenž popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, který'je přikondenzován zčásti nebo zcela nasycenému nebo zcela nenasycenému pěti- nebo šestičlennému kruhu, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

Z¹ představuje vazbu, kyslík nebo skupinu N-X², přičemž když a a b představují oba číslo 0, potom Z¹ nepředstavuje skupinu N-X² nebo ky slík;

R⁸ představuje vodík nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici R⁸ je popřípadě nezávisle substituována skupinou A¹, -C(0)0-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, - S(0)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až

5 atomy halogenu, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 skupinami -0-C(0)-hydrokarbyl s 1 až 10 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo 1 až 3 hydrokarbyloxyskupinami s 1 až

6 atomy uhlíku;

A¹ nezávisle při každém svém výskytu představuje cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený čtyř- až osmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, bicyklický kruhový systém tvořený zčásti nebo zcela nasycený nebo zcela nenasycený pěti- nebo šestičlenným kruhem, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík, který je přikondenzován k zčásti nebo zcela nasycenému nebo zcela nenasycenému pěti- nebo šestičlennému kruhu, jenž popřípadě obsahuje 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, síru a kyslík;

přičemž A¹ je nezávisle při každém svém výskytu popřípadě substituován v jednom nebo popřípadě obou kruzích - pokud A¹ představuje bicyklický kruhový systém - až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, skupinu OCF3, OCF2, CF3, CH3, OCH3, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxoskupinu, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, benzylskupinu, skupinu -S(O)m-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, lH-tetrazol-5-ylskupinu, fenylskupinu, fenoxyskupinu fenylhydrokarbyloxyskupinu, halogenfenylskupinu, methylendioxyskupinu, skupinu -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO2N(X^r)(X⁶), -N(X⁶)SO2-fenyl, -N(X⁶)SO2X⁶, -CONXⁿX¹², -so2nx”x¹², -nx⁶so2¹², -nx⁶conx¹¹x¹², -nx⁶-so₂nxx¹², -NX⁶C(O)X¹², imidazolyl, thiazolyl a tetrazolyl, přičemž však když je A* popřípadě

-110CZ 293423 B6 substituován methylendioxyskupinou, potom může být substituován pouze jednou methylendioxyskupinou; kde

X¹¹ představuje vodík nebo popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v definici X¹¹ je popřípadě nezávisle substituována fenylskupinou, fenoxyskupinou, hydrokarbyloxykarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v hydrokarbyloxylové části, skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1 až 5 halogeny, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 hydrokarbyloxyskupinami s 1 až 10 atomy uhlíku nebo 1 až 3 hydrokarbyloxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku;

X¹² představuje vodík, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, thiazolylskupinu, imidazolylskupinu, furylskupinu nebo thienylskupinu, přičemž když X¹²nepředstavuje atom vodíku, je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího chlor, fluor, CH₃, OCH₃, OCF₃ a CF₃; nebo

X¹¹ a X¹² brány dohromady tvoří skupinu vzorce -(CH₂)-L’-(CH2)r-;

kde L¹ představuje skupinu C(X²)(X²), kyslík, S(O)_m nebo N(X²); a r při každém svém výskytu představuje nezávisle číslo 1, 2 nebo 3;

X² při každém svém výskytu představuje nezávisle vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituována hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v definici X' jsou popřípadě nezávisle substituovány skupinou -S(O)_m-hydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -C(O)OX³,1 až 5 halogeny nebo 1 až 3 skupinami OX³;

X³ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

X⁶ představuje nezávisle při každém svém výskytu vodík, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenovanou hydrokarbylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo halogenovanou cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž popřípadě substituovaná hydrokarbylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku v definici X⁶ jsou popřípadě nezávisle substituovány hydroxyskupinou, hydrokarbyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinou, skupinou CONH₂, -S(O)_mhydrokarbyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO2-hydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, lH-tetrazol-5-ylskupinou nebo 1 nebo 2 hydrokarbylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo když jsou dvě skupiny X⁶ vázány k jednomu atomu a obě nezávisle představují vždy hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jsou tyto dvě hydrokarbylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě spojeny a spolu s atomem, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až devítičlenný kruh, který popřípadě obsahuje kyslík, síru nebo skupinu NX⁷;

X⁷ představuje atom vodíku nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou; a m představuje nezávisle při každém svém výskytu číslo 0, 1 nebo 2;

-111 CZ 293423 B6 pod označením „hydrokarbyl“ se rozumějí jednomocné zbytky alifatických uhlovodíků, které popřípadě obsahují dvojné nebo trojné vazby;

přičemž však

X⁶ a X¹² nepředstavuje atom vodíku, když je připojen ke zbytkům C(O) nebo SO-> ve skupinách C(O)X⁶, C(O)X¹², SO2X⁶ nebo SO2X¹²; a když R⁶ představuje vazbu, potom L představuje skupinu N(X²) a r při každém svém výskytu v definici -(CH₂)_r-L-(CH₂)_r- představuje číslo 2 nebo 3;

jejich racemické-diastereomemí směsi a optické izomery.
59. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 58 obecného vzorce IV, kde e představuje číslo 0; Y představuje kyslík; R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl; R² představuje methylskupinu nebo vodík; n představuje nebo 1; w představuje číslo 1; R³ představuje skupinu -CHr-O-CHr-fenyl; R⁴ představuje vodík; X⁴ představuje vodík; R⁶ představuje skupinu -C(CH3)₂-; Z²⁰⁰ představuje skupinu /erc-butoxykarbonylskupinu a R⁸ představuje vodík.
60. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 45 obecného vzorce I, kde R⁴ představuje vodík; a představuje číslo 0; n představuje číslo 1; w představuje číslo 1; e představuje číslo 0; X⁵ a X^5a představuje každý nezávisle vodík, methylskupinu nebo hydroxymethylskupinu, přičemž když X⁵ představuje vodík, potom X^5a nepředstavuje vodík; R⁷ a R⁸ představuje každý vodík; Y představuje kyslík; R² představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, izopropylskupinu, Zerc.butylskupinu, skupinu -CH2CF3, CF3 nebo -CH2~cyklopropyl; R* představuje skupinu CHr-A¹; A¹ v definici R¹ představuje fenylskupinu, thienylskupinu, thiazolylskupinu, pyridylskupinu nebo pyrimidylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF3, OCF₃ a OCF₂H; a R³ představuje skupinu fenyl-CH₂-OCHr-, fenyl(CH₂)₃-, 3-indolyl-CHr-, thienyl-CHr-O-CHr-, thiazolyl-CH₂-O-CH₂pyridyl-CH₂-O-CH₂, pyrimidyl-CH₂-O-CH₂- nebo fenyl-O-CHr-CHr-, jejichž arylová část je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.
61. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 60 obecného vzorce I, kde X⁵ a X^5apředstavuje každý methylskupinu; R² představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu -CH2CF3; A¹ představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R³ představuje skupinu fenyl-CH₂-O-CH₂-, fenyl-(CH₂)₃- nebo thienylCHr-O-CHr-, jejichž arylová část je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.
62. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 60 obecného vzorce I, kde X⁵ a X^5apředstavuje každý methylskupinu; R² představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu -CH2CF3; A¹ představuje 2-pyridylskupinu nebo 3-pyridylskupinu popřípadě substituovanou jedním až dvěma substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF3, OCF₃ a OCF₂H; R³ představuje skupinu fenyl-CH₂-OCH₂-, fenyl-(CH₂)₃- nebo thienyl-CH₂-O-CH₂-, jejichž arylová část je popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.
63. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 60 obecného vzorce I, kde X⁵ a X^5apřestavuje každý methylskupinu; R² představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu -CH₂CF₃; A¹ představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty

-112CZ 293423 B6 vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF₃, OCF₃ a OCF₂H; R³ představuje skupinu 2-pyridyl-CH₂-O-CH₂- nebo 3-pyridyl-CH₂-OCH₂-, jejichž arylová část je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty vždy nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, methylskupinu, skupinu methoxy, CF₃, OCF₃ a OCF₂H.
64. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 62 obecného vzorce kde

R² představuje methylskupinu; A¹ představuje 2-pyridylskupinu a R³ představuje skupinu -CH₂-O-CH₂-fenyl;

R² představuje skupinu CH2CF3; A¹ představuje 2-pyridylskupinu a R³ představuje skupinu -CH2-O-CH₂-3-chlorfenyl;

R² představuje skupinu CH2CF3; A¹ představuje 2-pyridylskupinu a R³ představuje skupinu -CH2-O-CH₂-4-chlorfenyl;

R² přestavuje skupinu CH2CF3; A¹ představuje 2-pyridylskupinu a R³ představuje skupinu -CH2-0-CH₂-2,4-dichlorfenyl;

R² představuje skupinu CH2CF3; A¹ představuje 2-pyridylskupinu a R³ představuje skupinu -CH2-O-CH₂-3-chlorthiofen; nebo

R² představuje skupinu CH2CF3; A¹ představuje 2-pyridylskupinu a R³ představuje skupinu -CH2-O-CH₂-2,4-difluorfenyl a jejich racemické-diastereomerické směsi a optické izomery.
65. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 64, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-[l-(R)-benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R,S)-pyridin-2ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid.
66. Heterocyklické dipeptidové sloučenina podle nároku 64, kterou je 2-amino-N-[l-(R)benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid.
67. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 64, kterou je 2-amino-N-[l-(R)benzyloxymethyl-2-(2-methyl-3-oxo-3a-(S}-pyridin-2-ylmethyl-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo [4,3-c]pyrid in-5-yl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid.
68. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 64, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-{ l-(R)-(3-chlorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5yl]ethyl]-2-methylpropionamid.

-113CZ 293423 Β6
69. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle 64, kterou je 2-amino-N-{ l-(R)-(3-chlorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl]-2-methylpropionamid.
70. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle 64, kterou je 2-amino-N-{ l-(R)-(3chlorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-{2,2,2-trifluorethyl)2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl]-2-methylpropionamid.
71. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 64, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-{ l-(R)-(4-chlorbenzyloxymethyl}-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3--c]pyridin-5yl]ethyl]-2-methylpropionamid.
72. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 64, kterou je 2-amino-N-{ l-(R)-(4chlorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]-ethyl]-2-methylpropionamid.
73. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 64, kterou je 2-amino-N-{ l-(R)-(4chlorbenzyIoxymethyl)-2-oxt>-2-[3-oxo-3a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl]-2-methylpropionamid.
74. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 64, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-{ l-(R)-(2,4-dichlorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5yl]ethyl]-2-methylpropionamid.
75. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 64, kterou je 2-amino-N-{ 1—(R)— (2,4-dichlorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7~hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl]-2-methylpropionamid.
76. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 64, kterou je 2-amino-N-{l-(R)(2,4-dichIrobenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]ethyl-2-methylpropionamid.
77. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 64, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-{ l-(R)-chlorthiofen-2-ylmethoxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a(R,S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl]-ethyl]-2-methylpropionamid.
78. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 64, kterou je 2-amino-N-{ l-(R)-(4chlorthiofenyl-2-ylmethoxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl)]ethyl]-2-methylpropionamid.
79. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 64, kterou je 2-amino-N-{ l-(R)-(4chlorthiofenyl-2-ylmethoxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,5,7-hexahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl)]ethyl]-2-methylpropionamid.
80. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 64, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-{ l-(R)-(2,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5yl)]ethyl]-2-methylpropionamid.

-114CZ 293423 B6
81. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 64, kterou je 2-amino-N-{l-(R)(2.4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)]ethyl]-2-methylpropionamid.
82. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 64, kterou je 2-amino-N-{l-(R)(2.4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(S}-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2.3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)]ethyl]-2-methylpropionamid.
83. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce

R²—N kde

R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl, R² představuje methylskupinu a R³ představuje skupinu -(CH₂)₃-fenyl;

R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl, R² představuje methylskupinu a R³ představuje skupinu 3-indolvl-CH2-;

R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl, R² představuje ethylskupinu a R³ představuje skupinu 3-indolyl-CH2~;

R¹ představuje skupinu -CH2-4-fluorfenyl, R² představuje methylskupinu a R³ představuje skupinu 3-indolyl-CH2-;

R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl, R² představuje methylskupinu a R³ představuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyl;

R¹ představuje skupinu -CHr-fenyl, R² představuje ethylskupinu a R³ představuje skupinu -CH2-O-CH₂-fenyl;

R¹ představuje skupinu -CH2-fenyl, R² představuje -CH2-CF₃ a R³ představuje skupinu -CH₂-O-CH₂-fenyl;

R¹ představuje skupinu -CHr-4-fluorfenyl, R² představuje methylskupinu a R³ představuje skupinu -CH₂-O-CH₂-fenyl;

R¹ představuje skupinu -CH₂-fenyl, R² představuje terc.butylskupinu a R³ představuje skupinu -CHr-O-CH^fenyl; nebo

R¹ představuje skupinu -CH^-fenyl, R² představuje methylskupinu a R³ představuje skupinu -CH₂-O-CH₂-3,4-difluorfenylskupinu a jejich racemické-diastereomerické směsi a optické izomery.

-115CZ 293423 B6
84. Diastereomerická směs heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 83, kde touto sloučeninou je 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(3,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxoethyl]-2-methyl-

5 propionamid.
85. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 83, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(R)benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(3,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid.
86. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 83, kterou je 2-amino-N-[2-(3a-(S)benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-(3,4-difluorbenzyloxymethyl)-2-oxoethyl]-2-methylpropionamid.

15
87. Heterocyklická dipeptidová sloučenina podle nároku 41 obecného vzorce I, kde R¹ představuje -CH₂-fenyl; R² představuje atom vodíku nebo methylskupinu a R³ představuje —CH₂—O—CH₂—fenyl.
88. Farmaceutická kompozice vhodná pro zvyšování endogenní produkce nebo uvolňování 20 růstového hormonu u člověka nebojiného živočicha, vyznačující se t í m, že obsahuje inertní nosič a účinné množství heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 1.
89. Farmaceutická kompozice vhodná pro zvyšování endogenní produkce nebo uvolňování růstového hormonu u člověka nebo jiného živočicha, vyznačující se t í m, že obsahuje

25 inertní nosič, účinné množství heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 1 a sekretagog růstového hormonu zvolený ze souboru zahrnujícího GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, faktor uvolňování růstového hormonu (GRF), IGF-1, IGF-2 a B-HT920 a jejich analogy.
90. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 1 pro použití pro zvyšování hladiny 30 endogenního růstového hormonu u člověka nebo jiného živočicha.
91. Použití heterocyklických dipeptidových sloučenin podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci osteoporózy u člověka nebojiného živočicha, který takové léčení potřebuje.

35
92. Použití heterocyklických dipeptidových sloučenin podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů jež lze léčit nebo jimž lze předcházet růstovým hormonům u člověka nebojiného živočicha, který takové léčení potřebuje.
93. Použití podle nároku 92, kde choroba nebo stav jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího 40 městnavé srdeční selhání, slabost spojenou se stárnutím a obezitu u člověka nebo jiného živočicha.
94. Použití podle nároku 92, kde chorobou nebo stavem je porucha spánku.

45
95. Použití heterocyklických dipeptidových sloučenin podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro urychlování hojení zlomenin kostí, atenuaci proteinové katabolické odpovědi po velkém chirurgickém zásahu, snížení kachexie a ztráty proteinů v důsledku chronického onemocnění, urychlení hojení ran nebo urychlení zotavení u pacientů s popáleninami nebo u pacientů, kteří prodělali velký chirurgický zásah u člověka nebojiného živočicha, který takové léčení potřebuje.
96. Použití heterocyklických dipeptidových sloučenin podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro zvyšování svalové síly, pohyblivosti, zachování tloušťky kůže, metabolické homeostázy nebo renální homeostázy u člověka nebojiného živočicha, který takové léčení potřebuje.

-116CZ 293423 B6
97. Použití kombinace bisfosfonátové sloučeniny a heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci osteoporózy u člověka nebo jiného živočicha postiženého osteoporózou.
98. Použití podle nároku 97, kde bisfosfonátovou sloučeninou je alendronát.
99. Použití kombinace estrogenu nebo konjugovaného estrogenu a heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 1 a popřípadě progesteronu pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci osteoporózy u člověka nebo jiného živočicha postiženého osteoporózou.
100. Použití kombinace kalcitoninu a heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci osteoporózy u člověka nebo jiného živočicha postiženého osteoporózou.
101. Použití heterocyklických dipeptidových sloučenin podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro zvýšení hladiny IGF-1 u člověka nebo jiného živočicha, který je postižen deficienci IGF-1.
102. Použití kombinace agonisty nebo antagonisty estrogenu a heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci osteoporózy u člověka nebo jiného živočicha postiženého osteoporózou.
103. Použití podle nároku 102, kde agonistou nebo antagonistou estrogenu je tamoxifen, droloxifen, raloxifen nebo idoxifen.
104. Použití podle nároku 93, kde chorobou nebo stavem je městnavé srdeční selhání.
105. Použití podle nároku 93, kde chorobou nebo stavem je slabost spojená se stárnutím.
106. Použití podle nároku 95, kde indikací je urychlení hojení ran nebo urychlení zotavení u pacientů, kteří prodělali velký chirurgický zásah.
107. Použití podle nároku 95, kde indikací je urychlení hojení zlomenin kostí.
108. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití pro zvýšení svalové hmoty u člověka nebo jiného živočicha, který takové léčení potřebuje.
109. Použití podle nároku 97, kde bisfosfonátovou sloučeninou je ibandronát.
110. Použití podle nároku 102, kde agonistou nebo antagonistou estrogenu je cis-6-(4-fluorfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;

cis-l-[6'-pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen;

l-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;

-117I cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; nebo l-(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin.
111. Heterocyklické dipeptidové sloučeniny podle nároku 1 pro použití pro povzbuzení růstu u dětí s nedostatkem růstového hormonu.