JPH11505237A - ジアリールジアミン誘導体およびそれらのデルタオピオイド（アント）−アゴニストとしての使用 - Google Patents
ジアリールジアミン誘導体およびそれらのデルタオピオイド（アント）−アゴニストとしての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
式(Ｉ)［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであるか、または、一緒になって酸素によって中断されていてもよいＣ3-7アルキル環を形成してもよく；Ｒ3およびＲ4は、各々、水素、アルキルであるか、または、Ｒ4は、結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を形成する酸素であり；Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオールまたはアルキルチオであり；Ｒ6は、フェニル、ハロゲン、ＮＨ2またはパラもしくはメタ−Ｃ(Ｚ)−Ｒ8基であるか（ここで、Ｚは、酸素または硫黄であり、Ｒ8は、アルキル、アルコキシまたはＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルである）、またはＲ6は、パラもしくは(ａ)の基であり（ここで、Ｒ11およびＲ12は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたは所望により置換されていてもよい複素環式環であり、Ｚは、前記定義と同じである）；Ｒ7は、水素、アルキルまたはハロゲンである］で示される一群のジアリールジアミン誘導体類は、有効かつ選択的なデルタオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストであり、鎮痛薬として、および慣例上デルタオピオイドレセプターのアゴニストおよびアンタゴニストで治療することができる病状を治療するのに有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
ジアリールジアミン誘導体およびそれらのデルタオピオイド（アント）−アゴ
ニストとしての使用
本発明は、新規ジアリールジアミン誘導体、その製造方法および医薬における
それらの使用に関する。
オピオイドレセプターの少なくとも３つの群（ミュー、デルタおよびカッパ）
の存在は、現在よく確立されており、文書で証明されており、３つ全ては、ヒト
を含む多くの種の中枢神経系および末梢神経系に存在すると思われる（Lord J.A
.H.ら，Nature 1977,267,495）。
３つのオピオイドレセプターサブタイプ全ての活性化は、動物モデルにおいて
抗侵害受容に導くことができる。特に、ペプチドデルタアゴニストに関する研究
は、デルタレセプターの活性化が齧歯類、霊長類において抗侵害受容を生じ、ヒ
トにおいて臨床的痛覚消失を誘発することができる（D．E．Moulinら，Pain，19
85，23，213）。デルタアゴニストのミューおよびカッパ活性化に関連する通常
の副作用を生じる傾向が少ないことを示唆する証拠がある（Galliganら，J．Pha
rm．Exp．Ther.，1984，229，641）。
抗ヒスタミン剤および抗アナフィラキシー剤として有用な、ジベンゾジアゼピ
ン類の合成のための中間体としての置換ジアリールジアミン類は、従前に開示さ
れている［Brit．Pat．907646，Dr．A．Wonder A．G.；Hunzikerら，Helv．Chim
．Acta，46，2337，(1963)］。欧州特許508,334（Green Cross Corp.）には、Ｔ
ＰＡ誘発マウス耳水腫の阻害薬であると記載されている酸素置換ジアリールジア
ミンが開示されている。WO93/15062（The Wellcome Foundation Limited）には
、３つのオピオイドレセプター全てのアゴニストであると記載されているジフェ
ニルピペラジン誘導体が開示されている。
本発明者らは、今、有効かつ選択的なデルタオピオイドアゴニストおよびアン
タゴニストであり、したがって、鎮痛薬、臓器移植および皮膚移植における拒絶
反応を予防するための免疫抑制薬、抗アレルギー薬および抗炎症薬、脳細胞保護
薬、薬物およびアルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管疾患および呼吸器系統疾
患、咳、精神病、癲癇の治療薬、ならびに、さらに一般的に、習慣的にデルタオ
ピオイドレセプターのアゴニストおよびアンタゴニストで治療することができる
これらの病状のための薬物として有効な治療的利用能を有する、新しいクラスの
ジフェニルピペラジン誘導体を見いだした。
本発明は、式(Ｉ)：
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、各々、水素、直鎖状も
しくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル
、Ｃ4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-5アルキニル、アリー
ル、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであるか、または、
一緒になって酸素によって中断されていてもよいＣ3-7アルキル環を形成しても
よく；
Ｒ3およびＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、各々、水素、直鎖状も
しくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキル、好ましくはメチルであるか、または、Ｒ4は、結
合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を形成する酸素であり；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、好ましくはメトキシ、チオール
、アルキルチオ、好ましくはメチルチオであり；
Ｒ6は、フェニル、ハロゲン、好ましくは臭素、ＮＨ2またはパラもしくはメタ
−Ｃ(Ｚ)−Ｒ8基であるか（ここで、Ｚは、酸素または硫黄であり、Ｒ8は、Ｃ1- 8
アルキル、Ｃ1-8アルコキシまたはＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10は、同一で
あっても異なっていてもよく、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキ
ル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ3-6アルケニル、
基であり（ここで、Ｒ11およびＲ12は、同一であっても異なっていてもよく、水
素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-6シク
ロアルキルアルキル、Ｃ3-6アルケニル、アリール、アラルキルまたは所望によ
り置換されていてもよい複素環式環であり、Ｚは、前記定義と同じである）；
Ｒ7は、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、好ましくは
塩素である］
で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩を提供するものである。
Ｒ1およびＲ2の例としては、メチル、エテル、シクロプロピルメチルアリルま
たはＮと一緒になったピロリジノが挙げられる。
Ｒ3およびＲ4の例としては、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、＝Ｏが挙
げられる。
Ｒ5の例としては、水素、ヒドロキシ、メトキシが挙げられる。
Ｒ6の例としては、ＣＯＭe、ＣＯ−ｉ−Ｐr、ＣＯＯＥt、ＣＯＮＨ2、
ＣＯＮＨ−ｎ−Ｐr、ＣＯＮ(Ｍe)Ｅt、ＣＯＮ(Ｍe)ｉ−Ｐr、ＣＯＮＥt2、
ＣＯＮ(ｉ−Ｐr)2、ＣＯＮＥt(ｉ−Ｐr)、ＣＯＮ(−ＣＨ2−)4、
ＮＨＣＯｉ−Ｐr、ＮＨ2、臭素、フェニルが挙げられる。
Ｒ7の例としては、水素およびメチルが挙げられる。
式(Ｉ)で示される好ましい化合物の第１のグループは、Ｒ3およびＲ4の各々が
水素またはＣ1-6アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルであり、Ｒ1、Ｒ”
、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が前記定義と同じである化合物である。
式(Ｉ)で示される化合物の第２の好ましいグループは、Ｒ5がヒドロキシまた
はＣ1-6アルコキシ基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7が式(Ｉ)についての前記
定義と同じであり、Ｒ3およびＲ4の各々が水素またはＣ1-6アルキルである化合
物である。
式(Ｉ)で示される化合物の特に好ましいグループは、Ｒ6が基−Ｃ(Ｚ)−Ｒ8で
あり、Ｒ8がＣ1-6アルキル、ＯＣ1-4アルキルまたはＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およ
びＲ10が式(Ｉ)についての前記定義と同じであり、Ｚが酸素であり、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ7が式(Ｉ)についての前記定義と同じであり、Ｒ3およびＲ4の各々が水素
またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ5がヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシである化
合物である。
式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬
的に許容されるかまたは実質的に純粋な形態である。医薬的に許容される形態と
は、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬添加剤を除いて、通常の投与
レベルで毒性が考えられる物質を含まない医薬的に許容されるレベルの純度を有
するものを意味する。
実質的に純粋な形態は、式(Ｉ)で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和
物の一般に少なくとも５０％（通常の医薬添加剤を除く）、好ましくは７５％、
さらに好ましくは９０％、より好ましくは９５％を含有するであろう。
一の好ましい医薬的に許容される形態は、結晶形であり、医薬組成物中にかか
る形態を含む。塩および溶媒和物の場合、さらなるイオン部分および溶媒和物部
分は、無毒性でなければならない。
式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容される塩の例としては、慣用的な医薬
酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチ
ル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩が挙げられる。
式(Ｉ)で示される化合物は、１種類異常の立体異性体形で存在してもよく、本
発明は、かかる形態およびラセミ化合物を含むそれらの混合物にまで及ぶ。
本発明は、また、式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を提供するものでもある
。一般に、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な
合成方法を用いて、以下の一般的反応スキームで説明する方法によって、または
、その変形法によって製造される。本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望まし
い場合、出発物質の所望の鏡像異性体から出発し、ラセミ化法を含まない反応を
行っ
て合成されるか、またはキラル合成法またはキラル助剤による誘導化によって製
造されてもよく、この場合、得られたジアスチレオ異性体混合物を分離し、助剤
の基を切断して、純粋な所望の鏡像異性体を得る。別法としては、式(Ｉ)で示さ
れる化合物は、適切な光学活性酸でジアステレオ異性体塩を形成し、次いで、分
別結晶分割を行い、次いで、純粋な鏡像異性体を回収することによってそれらの
鏡像異性体に分離することができる。
一般式式(Ｉ)で示される化合物は、スキーム１に記載した方法に従って得られ
る。一般式(II)で示される化合物は、J．Org．Chem．43，4975（1978）に開示さ
れているように、ＣuｌおよびＫ2ＣＯ3の存在下、置換アセトニトリルおよび置
換ブロモベンゼン誘導体から出発して合成する。ビス−アニリン誘導体(II)は、
溶媒としてＤＭＦを用いて、ＮaＨの存在下、α−ブロモエステルを用いてアル
キル化して、一般式(III)で示される化合物を得る。これらの化合物のエステル
基は、溶媒としてＴＨＦ中のＬiＡｌＨ4を用いて、別法としてはＲ6がカルボニ
ル含有基である化合物については溶媒としてｔ−ＢuＯＨ／ＭeＯＨ中のＮaＢＨ4
を用いて還元して、一般式(IV)で示される化合物を得る。アルコール誘導体は、
それらの対応するメタンスルホン酸化物中で転換させ、次いで、適切なアミンで
処理して、一般式(Ｉ)で示される化合物を、Ｒ3＝Ｒ4であるそれらのレジオ異性
体（regioisomer）と一緒に得る。
別法として、スキーム２に記載した方法に従って式(Ｉ)で示される化合物を合
成する。スキーム１の記載に従って得られた一般式(III)で示されるエステルを
加圧下で置換アミンで処理する。対応するアミドを、ＢＨ3−Ｍe2Ｓを用いて還
元して、Ｒ3がＨである一般式(Ｉ)で示される化合物を得る。
スキーム３に概略記載したとおり、式(IIａ)で示される化合物から得られた一
般式(IIｂ)および(IIｃ)で示される化合物から出発して、Ｒ6が基ＣＯＲ8であり
、Ｒ8が前記定義と同じである一般式(Ｉ)で示される化合物を得る。縮合剤とし
てＤＣＣ／ＨＯＢＴを用いて、対応するカルボン酸(IIａ)を適切なアミンで処理
してアミド(IIｂ)を得る。酸性媒質中、化合物(IIａ)を対応するアルコールで処
理してエステル(IIｃ)を合成する。
スキーム４に記載したとおり、Ｒ4が＝Ｏである一般式(Ｉ)で示される化合物
を製造する。一般式(II)で示される化合物を、沸騰トルエン中、クロロアセチル
クロリドで処理する得られたクロロ誘導体を適切なアミンで処理して、一般式(
Ｉ)で示される最終化合物を得る。
例えば、溶媒としてＣＨ2Ｃl2中のＢＢr3を用いるかまたは別法として沸騰Ｃ
Ｈ3ＣＮ中の(ＣＨ3)3ＳiＣl／ＮaＩを用いて、Ｒ5がＭeＯ基である一般式(Ｉ')
で示される化合物を脱メチルして、Ｒ5がＯＨである一般式(Ｉ)で示される他の
化合物を得る。スキーム５を参照。
一般式(Ｖ)で示されるフェノチアジン（EP0346238A1に開示されている）から
、ＮＩＣl2／ＮaＢＨ4を用いて硫黄原子を除去して一般式(Ｉ)で示される化合物
を得る。スキーム６を参照。
式(Ｉ)で示される化合物を、適切な有機酸または無機酸との反応によって、そ
れらの医薬的に許容される塩に転換する。
適切な溶媒から結晶化または再結晶することによって、式(Ｉ)で示される化合
物の溶媒和物を形成する。例えば、水和物は、水溶液または水を含有する有機溶
媒中溶液から結晶化または再結晶することによって形成される。
医薬的に許容されない式(Ｉ)で示される化合物の塩または溶媒和物は、医薬的
に許容される塩または溶媒和物の製造における中間体として有用である。したが
って、塩または溶媒和物は、本発明の一部を形成する。
一般に、選択的デルタレセプターリガンドとして作用する式(Ｉ)で示される化
合物は、鎮痛薬、臓器移植および皮膚移植における拒絶反応を予防するための免
疫抑制薬、抗アレルギー薬および抗炎症薬、脳細胞保護薬として、薬物およびア
ルコール乱用の治療のため、胃分泌を減少させるため、下痢、心臓血管疾患およ
び呼吸器系統疾患、咳、精神病、癲癇性発作および他の神経障害（以下、「病状
」と記す）の治療のために有用である。特に、標準試験においてデルタアゴニス
トとして式(Ｉ)で示される化合物の活性は、疼痛の改善または除去のための鎮痛
薬として有効な治療利用能を有するものであることを示す。
したがって、本発明は、活性な治療物質として有用な、式(Ｉ)で示される化合
物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供するものでもある。
本発明は、さらに、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩
もしくは溶媒和物および医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物を提
供するものである。
本発明は、病状の治療薬の製造における、式(Ｉ)で示される化合物またはその
医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供するものでもある。
かかる医薬および本発明の組成物は、本発明化合物を適切な担体と混合するこ
とによって製造される。慣用手段において、希釈剤、結合剤、崩壊剤、フレーバ
ーリング剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を含有してもよい。
これらの慣用的な賦形剤は、例えば該病状を治療するための公知の薬剤の組成
物の調製におけると同様に用いられる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態で、かつ、医薬分野または
獣医学分野における使用に適している形態である。例えば、かかる調製物は、該
病状の治療における薬剤として用いるために、印刷した指示書を添付したパック
形態であってもよい。
本発明化合物に適している投与範囲は、用いる化合物および患者の病状に依存
する。とりわけ、吸収能の関係ならびに投与回数および経路にも依存するであろ
う。
本発明化合物または組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方さ
れ、好ましくは、単位投与形態またはヒト患者が単回投与において患者自身で投
与する形態である。便宜的には、該組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、
非経口投与、静脈内投与または筋肉内投与に適している。調製物は、活性成分を
ゆっくりと放出するように設計される。
組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、バイアル剤、粉末剤、顆粒
剤、ロゼンジ剤、復元用粉末剤、または溶液剤もしくは懸濁液剤のような液体調
製物、または坐剤の形態であってよい。
組成物、例えば経口投与に適している組成物は、結合剤、例えば、シロップ、
アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロ
リドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カル
シウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリ
コール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウム
のような医薬的に許容される硬化剤などの慣用の賦形剤を含有してよい。
固体組成物は、配合し、充填し、錠剤化するなどの慣用的方法によって得られ
る。反復配合操作を用いて、多量の充填剤を用いてこれらの組成物の全体にわた
って活性な薬剤を分布させる。該組成物が錠剤、粉末剤またはロゼンジ剤の形態
である場合、例えばステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクト
ース、スクロース、米粉およびチョークである、固体医薬組成物を処方するのに
適している担体を用いてもよい。錠剤は、通常の製薬業務においてよく知られて
いる方法に従って、特に腸溶剤皮で塗布されてもよい。該組成物は、所望により
担体または他の賦形剤を有する、摂食可能なカプセル剤、例えば、該化合物を含
有
するゼラチンの形態であってもよい。
液体としての経口投与用組成物は、例えば、乳剤、シロップ剤またはエリキシ
ル剤の形態であってもよく、または、使用前に水または他の適切なビヒクルで復
元するための乾燥生成物として提供されてもよい。かかる液体組成物は、懸濁化
剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム
ゲル、水素添加食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタ
ンまたはアラビアガム；食用油を含む水性または非水性ビヒクル、例えば、扁桃
油、分留ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステル、またはプロピ
レングリコール、またはエチルアルコール、グリセリン、水または通常生理食塩
水；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソ
ルビン酸；ならびに所望により慣用のフレーバーリング剤または着色剤などの慣
用の添加剤を含有してよい。
本発明化合物は、非経口経路によって投与されてもよい。慣用の製薬方法によ
ると、該組成物は、例えば、坐剤として直腸投与のために処方される。それらは
、医薬的に許容される液体、例えば、無菌無パイロジェン水または非経口的に許
容される油または液体の混合物中の水性もしくは非水性溶液、懸濁液剤もしくは
乳剤中の注射用形態で投与するために処方されてもよい。該液体は、静菌薬、抗
酸化剤または他の保存剤、血液と等張性の溶液にするための緩衝液または溶液、
増粘剤、懸濁化剤または他の医薬的に許容される添加剤を含有してもよい。かか
る形態は、アンプル剤または使い捨て注射容器などの単位投与形態、または適切
な投与量を取り出すことができる瓶または固体形態または注射用製剤を調製する
ために用いることができる濃縮液などの多投与形態で提供されるであろう。
本発明化合物は、鼻経路または経口経路を介して、吸入によって投与されても
よい。かかる投与は、所望により例えば炭化水素噴射剤に懸濁させてもよい、本
発明化合物および適切な担体を含有してなるスプレイ処方で行うことができる。
好ましいスプレイ処方は、懸濁化粒子の沈殿を防止するための界面活性剤、溶媒
または分散剤と混合した超微粉砕した化合物粒子を含有してなる。好ましくは、
該化合物の粒径は、約２〜１０ミクロンである。
本発明化合物のさらなる投与方法は、皮膚パッチ処方を利用する経皮デリバリ
ーからなる。好ましい処方は、皮膚に接着し、これにより、化合物を、患部への
デリバリーのために接着剤から皮膚を介して拡散させる感圧接着剤に分散させた
本発明化合物からなる。一定の経皮吸収速度のために、天然ガムまたはシリコー
ンなどの当該技術分野で知られている感圧接着剤を用いることができる。
前記したとおり、化合物の有効な投与量は、用いられる特定化合物、患者の病
状ならびに投与回数および経路に依存する。単位投与量は、一般に２０〜１００
０mgを含有するであろうし、好ましくは、３０〜５００mg、特に、５０mg、１０
０mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０
mgまたは５００mgを含有するであろう。該組成物は、１日１回以上、例えば、１
日２回、３回または４回投与してよく、７０kgの成人についての合計日用量は、
通常、１００〜３０００mgの範囲であろう。別法としては、単位投与量は、活性
成分２〜２０mgを含有するであろうし、所望により、何回も投与して前記日用量
を投与してもよい。
本発明に従って投与される場合、本発明化合物について許容されない毒物学的
効果は、全く予想されない。
本発明は、また、治療および／または予防を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示
される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与
することを特徴とする、哺乳動物、特にヒトにおける病状の治療および／または
予防方法を提供するものである。
選択的デルタリガンドとしての本発明化合物の活性は、以下に記載のとおり放
射性リガンド結合アッセイで決定される。
Kosterlitz（Br．J．Pharmacol.，1981，73，939）によって開示されていると
おりにマウス脳膜を調製した。優先的なデルタリガンド[3Ｈ]−[Ｄ−Ａla2,Ｄ−
Ｌeu5]−エンケファリン（ＤＡＤＬＥ）の結合は、４０nＭの非標識ミューリガ
ンド[Ｄ−Ａla2,ＭeＰhe4,Ｇly−ol5]−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の存在下
でのそのＫD濃度（１.３nＭ）で評価した。ミューリガンド[3Ｈ]−ＤＡＭＧＯ
（Eur．J．Pharmacol.，1989，166，213）およびカッパリガンド[3Ｈ]−Ｕ６９
５９３（Excerpta Medica，1990，211）の結合は、０.５nＭで行った。非特異的
結合は、全てトリチウム化したリガンドについてナロキソン（２０μＭ）の存在
下で決定した。結合データは、阻害のパーセンテージとして表し、以下の式：
ｆ(ｘ)＝１００・Ｘ／（ＩＣ50＋Ｘ）
［式中、Ｘは、冷たい薬物濃度値である］
に適合させた。得られたＩＣ50を用いて、ChengおよびPrusoffの関係（Biochem
．Pharmacol.，1973，22，3099）に従って阻害定数（Ｋi）を算出した。
本発明化合物のデルタアゴニスト／アンタゴニスト活性は、以下に記載すると
おり、マウス輸精管（ＭＶＤ）バイオアッセイで決定する。
ＣＤ−１マウスから輸精管を得、３７℃で無Ｍg2+クレブス緩衝液中に懸濁さ
せた。該組織を、以下のパラメーター：トレイン時間５０秒、刺激時間２分間、
刺激の周波数５０Ｈz、最大電圧６０−７０Ｖ、トレイン周波数０．１Ｈzを有す
るパルストレインで電気的に刺激した。各化合物についての濃度応答曲線を累積
的に作成した。線形回帰分析およびＩＣ50濃度をTallaridaおよびMurray（Manua
l of Pharmacological Calculations，Springer Verlag NY，1981）に従って評
価した。
本発明の最も有効な化合物は、他のタイプのオピオイドレセプターに対して１
０〜１５００倍の範囲のデルタ選択性を有する０.５〜２００nＭの範囲のデルタ
レセプターに対する親和性を示した。これらの化合物は、ＭＶＤ調製物における
有効なデルタアゴニストまたはアンタゴニスト特性をも示した。選択的デルタア
ゴニスト（選択的デルタアンタゴニストナルトリンドールによって拮抗される）
は、１〜５００nＭの範囲のＩＣ50を示した。例えば、実施例５の化合物は、Ｋi
δ＝３.９nＭを示し、ＭＶＤバイオアッセイでは、ＩＣ50＝７nＭ（投与−応答
曲線の１０倍シフトを生じた３０nＭのＮＴＩ）を示した；実施例９の化合物は
、Ｋiδ＝３.９nＭ、Ｋiμ／Ｋiδ＝１４８およびＫiκ／Ｋiδ＝１５３を示し
た。
マウス腹部収縮（ＭＡＣ）（Proc．Soc．Exp．Biol．Med.，1957，95，729）
、マウス尾−フリック（ＭＴＦ）（J．Pharm．Exp．Ther.，1941，72，74）およ
び
マウス尾−フリック温水（ＭＴＦ−ＷＷ）（Life Sci.，1986，39，1795）試験
を適用して、本発明化合物の抗侵害受容活性を評価した。
以下の製造例は、中間体の製造を説明するが、製造方法は、本発明化合物の製
造を説明する。これらの化合物は、化学表４にまとめて記載し、分析データは、
表５にまとめて記載する。
製造例１
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[Ｎ−(３−メトキシフェニル)アミノ]ベンズアミド
Ｎ−アセチル−ｍ−アニシジン３.７ｇ（２.３mmol）、４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−
ジエチルベンズアミド１０.６g（４１.４mmol）およびＣuＩ ０.４２gを１００
℃に過熱した；Ｋ2ＣＯ3 ３g（２２.３mmol）を添加し、得られた混合物を２５
０℃に２時間加熱した。残留物をＣＨ2Ｃl2に溶解させ、Ｈ2Ｏで洗浄し、有機層
をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空除去した。得られた残留物を無水ＥtＯＨ
２０mlに溶解させ、２時間還流した。溶媒を真空除去し、残留物をＨ2Ｏ中に取
り、水性層をＡcＯＥtで抽出した。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空
除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡcＯＥt／ヘキサ
ン（６：４））に付すことによって精製し、標記化合物３gを得た。
ＩＲ cm-1（ニート）：３３００、１５９５、１５３５。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９７.６（Ｍ−１）。
同様の方法に従って、表１に示した一般式(II)で示される化合物を得た。
一般式(II)で示される化合物は、以下の方法でも製造される：
製造例２
１−[４−[[Ｎ−(３−メトキシフェニル)]アミノ]ベンゾイル]ピロリジン
窒素雰囲気下、４−[Ｎ−(３−メトキシフェニル)アミノ安息香酸２g（８.２m
mol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール２.２g（１６.４mmol）およびピロリ
ジン１ml（１２.３mmol）をＴＨＦ／ＣＨ3ＣＮの７：３混合物４０mlに溶解させ
た。該溶液を０℃に冷却し、ＣＨ2Ｃl2２０mlに溶解させたジシクロヘキシルカ
ルボジイミド３.４g（１６.４mmol）を添加した。反応混合物を室温に１時間加
温し、さらに１時間撹拌し、次いで、沈殿物を濾過し、溶媒を真空除去した。残
留物を水に取り、ＡcＯＥtで抽出し、有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真
空除去した。得られた粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡcＯＥt）
に付すことによって精製し、標記化合物２.４gを得た。
ＩＲ cm-1（ＫＢr）：３２８０、１６００、１４３５；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９６.１。
同様の方法を用いてＮ,Ｎ−ジイソプロピル−４−[Ｎ−(３−メトキシフェニ
ル)アミノ]ベンズアミドを得た。
ＩＲ cm-1（ＫＢr）：３２８０、１６００、１３４０；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２６.１。
製造例３
(±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(１−エトキシカルボニルエチル)−Ｎ−(
３−メトキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド
ＮaＨの６０％鉱油分散物２g（５１.６mmol）を窒素雰囲気下のＤＭＦ １００
ml中に放置した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ＤＭＦ ５０mｌに溶解させた
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[Ｎ−(３−メトキシフェニル)アミノ]ベンズアミド７.７
ｇ（２５.８mmol）を添加した。１時間後、ＤＭＦ ２５ml中の２−ブロモプロピ
オン酸エチル８.４ml（６４.５mmol）を添加した。反応混合物を室温に一晩冷却
し、次いで、Ｈ2Ｏを添加し、有機層を回収し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真
空除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡcＯＥt／ヘキ
サン（６：４））に付すことによって精製し、標記化合物３.５gを得た。
ＩＲ cm-1（ニート）：２９８０、１７４０、１６１０。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９８。
同様の方法に従って表２に示した一般式(III)で示される化合物を得た。
製造例４
(±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(１−ヒドロキシプロパ−２−イル)−Ｎ
−(３−メトキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド
窒素雰囲気下、ｔ−ＢuＯＨ １４mlに(±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(１
−エトキシカルボニルエチル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)]アミノ]ベンズア
ミド１.１３g（２.８mmol）を溶解させ、ＮaＢＨ4０.２７g（７mmol）を添加し
た。反応混合物を加熱還流させ、ＭeＯＨ ２.５mlを１時間添加した。該溶液を
２時間還流させ、次いで、Ｈ2Ｏを添加し、溶媒を真空除去し、残留物をＨ2Ｏ中
に取り、ＡcＯＥｔで抽出した。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空除去
した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡcＯＥt／ヘキサン（
９：１））に付すことによって精製し、標記化合物０.５gを得た。
ＩＲ cm-1（ニート）：３３５０、２９９０、１６００。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５６.１。
同様の方法に従って表３に示した一般式(IV)で示される化合物を得た。
製造例５
(±)−エチル−２−[Ｎ−(４−アミノフェニル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル
)]アミノプロピオナート
無水ＥtＯＨ ５０mlに(±)−エチル−２−[Ｎ−(４−ニトロフェニル)−Ｎ−(
３−メトキシフェニル)]アミノプロピオナート１.５g（４.３mmol）を溶解させ
た；１０％Ｐd／Ｃ １５０mgを添加し、得られた混合物を、パー装置中で４０ps
iで２時間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を真空除去し、標記化合物１.２g
を得た。
ＩＲ cm-1（ニート）：３４６０、３３６０、１７３０；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１４.２。
以下の方法に従って、一般式(Ｖ)で示される化合物を製造する：
製造例６
(±)−１−[２−[[Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)]
アミノ]プロピオニル]ピロリジン
中圧装置中に(±)−エチル−２−[Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(３−メト
キシフェニル)]アミノプロピオナート６.２g（１６.４mmol）およびピロリジン
１００mlを放置した。次いで、該ピロリジンを真空除去し、残留物をＣＨ2Ｃl2
中に取り、５％ＨＣlで洗浄した。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空除
去し、標記化合物６gを得た。
ＩＲ cm-1（ニート）：２９８５、１６５０、１６１０；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ−１）。
同様の方法に従って１−[２−[[Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(３−ヒドロ
キシフェニル)]アミノ]アセチル]ピロリジンを得た。
ＩＲ cm-1（ＫＢｒ）：３１８０、１６３０、１５９０；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７４.１。
同様の方法に従って１−[２−[[Ｎ−(４−アミノフェニル)−Ｎ−(３−メトキ
シフェニル)]アミノ]アセチル]ピロリジンを得た。
ＩＲ cm-1（ＫＢｒ）：３４４０、３３４０、１６３０；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３９.１。
製造例７
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−(３−メトキシフェニル)]
ァミノ]ベンズアミド
窒素雰囲気下、トルエン４０ml中でＮ,Ｎ−ジエチル−４−[Ｎ−(３−メトキ
シフェニル)アミノ]ベンズアミド３.７g（１２.４mmol）およびクロロアセチル
クロリド１.２ml（１４.９mmol）を２時間加熱還流させた。溶媒を真空除去し、
残留物をＨ2Ｏに取り、ＡcＯＥtで抽出した。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶
媒を真空除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡcＯＥt
／ヘキサン（８：２））に付すことによって精製し、標記化合物２.９gを得た。
ＩＲ cm-1（ニート）：２９８０、１６９５、１６３５；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７４。
同様の方法に従ってＮ,Ｎ−ジイソプロピル−４−[[Ｎ−クロロアセチル−Ｎ
−(３−メトキシフェニル)]アミノ]ベンズアミドを得た。
ＩＲ cm-1（ニート）：３２８０、１６９０、１６２０；
いくつかの選択された実施例について完全に記載した製造方法Ａ〜Ｉに記載し
た方法と同様の方法によって、表４に示し、分光データを表５に示した実施例の
化合物を製造した。
製造方法Ａ
(±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−メトキシフェニル)−Ｎ−(２−ピロ
リジニル−１−ブチル)]アミノ]ベンズアミド塩酸塩（実施例３９）および(±)
−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−メトキシフェニル)−Ｎ−(１−ピロリジニ
ル−２−ブチル)]アミノ]ベンズアミド塩酸塩（実施例３８）
窒素雰囲気下、１０℃で、(±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(１−ヒドロキ
シブタ−２−イル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド１.０g
（２.７mmol）のＣＨ2Ｃl2１０ml中溶液に、ＣＨ2Ｃl2４mlに溶解させたＥt3Ｎ
０.６ml（４.３mmol）およびメタンスルホニルクロリド０.３ml（４.３mmol）を
添加した。９０分後、反応混合物を水に注ぎ、層を分離し、有機層を食塩水で洗
浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空除去し、残留物を５％ＨＣlで酸性pＨ
にし、水性層をＥt2Ｏで抽出し、次いで、１５％ＮaＯＨでpＨ１４にし、ＡcＯ
Ｅtで抽出した。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー［(ｉ−Ｐr)2Ｏ／ｉ−ＰrＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ（９
８：２：０.５）］に付すことによって精製し、Ｅt2Ｏ／ＨＣlで酸性化した後、
(±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−メトキシフェニル)−Ｎ−(１−ピロリ
ジニル−２−ブチル)]アミノ]ベンズアルデヒド塩酸塩に対応する高いＲfを示す
生成物２００mgおよび(±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−メトキシフェニ
ル)−Ｎ−(２−ピロリジニル−１−ブチル)]アミノ]ベンズアミド塩酸塩に対応
する低いＲfを示す生成物１７０mgを得た。
製造方法Ｂ
(±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−３−ジメチルアミノプロパ−２−イル)−
Ｎ−(３−メトキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド（実施例３１）および(±)−
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(２−ジメチルアミノプロパ−１−イル)−Ｎ−(３
−メトキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド（実施例３０）
窒素雰囲気下、１０℃で、(±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(１−ヒドロキ
シプロパ−２−イル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド２.０
ｇ（５.６mmol）のＣＨ2Ｃl2２０ml中溶液に、ＣＨ2Ｃl2８mlに溶解させたＥt3
Ｎ １.２５ml （９.０mmol）およびメタンスルホニルクロリド０.６９mlを添加
した。９０分後、反応混合物を水に注いだ。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4
で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残留物をジメチルアミンの３３％エタノー
ル性溶液３０mlに溶解させ、反応混合物を中圧装置中に放置し、８０℃で一晩加
熱した。遥拝を真空除去し、残留物を５％ＨＣlで酸性pＨにし、水性相
をＥt2Ｏで抽出し、次いで、１５％ＮaＯＨでpＨ１４にし、ＡcＯＥtで抽出した
。粗製反応混合物をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗製反応混合
物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ（９４.
５：５：０.５））に付すことによって精製し、(±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[
Ｎ−(３−ジメチルアミノプロパ−２−イル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)]ア
ミノ]ベンズアミドに対応する高いＲfを示す生成物７９０mgおよび(±)−Ｎ,Ｎ
−ジエチル−４−[[Ｎ−(２−ジメチルアミノプロパ−１−イル)−Ｎ−(３−メ
トキシフェニル)]アミノ]ベンズアミドに対応する低いＲfを示す生成物６４５mg
を得た。
製造方法Ｃ（実施例３）
(±)−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−α−メチル
−１−ピロリジノエタンアミン・クエン酸塩
窒素雰囲気下、(±)−１−[２−[[Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(３−メト
キシフェニル)]アミノ]プロピオニル]ピロリジン２.６g（６.４mmol）の乾燥Ｔ
ＨＦ ８０ml中溶液を還流させ、次いで、ＢＨ3・Ｍe2Ｓの１０Ｍ溶液をゆっくり
と添加した。４時間後、該溶液を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ １５ml、１０％ＨＣl １
５mlおよび３７％ＨＣl １５mlを各々添加した。該反応混合物を４時間還流させ
、次いで、冷却し、揮発物質を真空除去した。残留物を水に取り、４０％ＮaＯ
ＨでpＨ１４にし、Ｅt2Ｏで抽出した。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真
空除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2／Ｍe
ＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ（９８：２：０.４））に付すことによって精製し、遊離塩基
として標記化合物１.５gを得た。精製物１５０mgをＭeＯＨに溶解させ、等モル
量の無水クエン酸を添加し、溶媒を真空除去し、得られた固体をＥt2Ｏと一緒に
粉砕し、標記化合物１００mgを得た。
製造方法Ｄ（実施例２）
(±)−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−α−メチ
ル−１−ピロリジノエタンアミン・塩酸塩
窒素雰囲気下、三臭化ホウ素０.８５ml（９mmol）を乾燥ＣＨＣl3１５mlに溶
解させた。室温で、乾燥ＣＨＣl3７mlに溶解させた(±)−Ｎ−(４−ブロモフェ
ニル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−α−メチル−１−ピロリジノエタンアミ
ン１.６g（１.５mmol）を添加した。２時間後、該溶液を濃ＮＨ4ＯＨ １.５mlを
含有する砕氷１５gに注ぎ、２０分間撹拌した。層を分離し、有機相をＮa2ＳＯ4
で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ（９４.５：５：０.５））に付すこと
によって精製した。得られた固体をＭeＯＨに溶解させ、含有溶液をＥt2Ｏ／Ｈ
Ｃlで酸性pＨにし、溶媒を真空除去した。得られた固体生成物をＥt2Ｏと一緒に
粉砕し、標記化合物３６５mgを得た・
製造方法Ｅ（実施例１）
(−)−３−[Ｎ−(３−ピロリジノプロパ−２−イル)フェニルアミノ]−Ｎ−プ
ロピルベンズアミド・臭化水素酸塩
室温で、(＋)−Ｎ−プロピル−１０−(３−ピロリジノプロパ−２−イル)フェ
ニノチアジン−２−カルボキシアミド（EP0346238A1）１３０mg（０.３３mmol）
およびＮiＣl2・６Ｈ2Ｏ １.１g（４.６２mmol）のＭeＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１
：２：１）混合物中溶液にＮaＢＨ4５２４ｍg（１３.８６mmol）を添加した。３
時間後、反応混合物をセライトのパッドに注ぎ、溶媒を真空除去し、得られた残
留物をＨ2Ｏに取り、ＣＨ2Ｃl2で抽出した。有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶
媒を真空除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡcＯＥt
／ＭeＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ（９５：５：０.５））に付すことによって精製した。
得られた固体をアセトンに溶解させ、該溶液を２４％ＨＢrで酸性pＨにし、溶媒
を真空除去した。得られた固体を(ｉ−Ｐr)2Ｏと一緒に粉砕し、標記化合物５０
mg得た。
[α]25 D＝−９６（ｃ＝０.１、ＭeＯＨ）。
製造方法Ｆ（実施例１７）
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(ジメチルアミノアセチル)−Ｎ−(３−メトキシ
フェニル)]アミノ]ベンズアミド・クエン酸塩
ジメチルアミンの３３％エタノール性溶液３０ml中のＮ,Ｎ−ジエチル−４−[
[Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−(３−メトキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド１.４
g（３.９mmol）の溶液を中圧装置中に放置し、８０℃で一晩加熱した。溶媒を真
空除去し、残留物を５％ＨＣlで酸性pＨにし、水性相をＥt2Ｏで抽出し、次いで
、１５％ＮaＯＨでpＨ１４にし、ＡcＯＥtで抽出した。有機層をＮa2ＳＯ4で乾
燥させ、溶媒を真空除去した。粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ（９０：７：０.７））に付すことによって
精製し、遊離塩基として標記化合物１.７gを得た。生成物５０mgをＭeＯＨに溶
解させ、等モル量の無水クエン酸を添加し、溶媒を真空除去した。得られた固体
をＥt2Ｏと一緒に粉砕し、標記化合物３０mgを得た。
製造方法Ｇ（実施例４３）
(±)−Ｎ−[[４−[Ｎ−(３−メトキシフェニル)−Ｎ−[１−メチル−２−(１
ーピロリジニル)エチル]]アミノ]フェニル]−２−メチルプロパンアミン
(±)−Ｎ−(４−アミノフェニル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−α−メチル
−１−ピロリジノエタンアミン０.９８g（３.０mmol）の乾燥ＣＨ2Ｃl2２５ml中
溶液にＫ2ＣＯ3１g（７.５mmol）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、窒素
雰囲気下、乾燥ＣＨ2Ｃl2１０mlに溶解したイソブチリルクロリド０.８g（７.５
mmol）を滴下した。１５時間後、室温で水を添加し、相を分離し、有機相をＮa2
ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空除去した。得られた残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ(９４.５：５：０.５)）に付す
ことによって精製し、標記化合物１.０gを得た。
製造方法Ｈ
(−)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−ジメチルアミノプロパ−２−イル)
−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)]アミノ]ベンズアミ・トリフルオロ酢酸塩（実
施例４５）および(＋)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−ジメチルアミノプロ
パ−２−イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)]アミノ]ベンズアミ・トリフル
オロ酢酸塩（実施例４６）
キラル固定相キラデックス（Ｃhiradex）（メルク（Ｍerk）上でＨＰＬＣを行
うことによって、対応するラセミ化合物を分割した。カラム：リクロカート（Ｌ
icrocart）２５０×２１mm；溶離液：ＫＨ2ＰＯ4（７５mＭ）、ＴＥＡ（０.２％
）、pＨ＝４／ＭeＣＮ＝８０／２０。
製造方法Ｉ（実施例５５）
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(ジエチルアミノアセチル)−Ｎ−(３−ヒドロキ
シフェニル)]アミノ]ベンズアミド・塩酸塩
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−(３−メトキシフェニル)]
アミノ]ベンズアミド２g（５.６mmol）のトルエン２０ml中溶液にジエチルアミ
ン２.７ml（２５.８mmol）を添加し、得られた溶液を６０℃に１５時間加熱した
。溶媒を真空除去し、残留物を水に取り、ＣＨ2Ｃl2で抽出し、次いで、有機相
をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空除去した。得られた残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／濃ＮＨ4ＯＨ（９４.５：５：０.５）
）に付すことによって精製し、標記化合物１.９gを得た。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ
ＡＢＣ ＡＢＣ
ＡＢＥ ＡＢＥ
ＡＢＦ ＡＢＦ
ＡＢＮ ＡＢＮ
ＡＣＤ ＡＣＤ
ＡＣＥ ＡＣＥ
ＡＣＧ ＡＣＧ
ＡＣＬ ＡＣＬ
ＡＣＲ ＡＣＲ
ＡＤＲ ＡＤＲ
ＡＥＤ ＡＥＤ
Ｃ０７Ｃ 217/84 Ｃ０７Ｃ 217/84
237/30 237/30
Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12
295/18 295/18
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ
，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ロンツォーニ，シルヴァーノ
イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ
ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ
ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ
タ・ペル・アチオニ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、各々、水素、直鎖状も しくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル 、Ｃ4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-5アルキニル、アリー ル、アラルキルまたはフラン−２もしくは３−イルアルキルであるか、または、 一緒になって酸素によって中断されていてもよいＣ3-7アルキル環を形成しても よく； Ｒ3およびＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、各々、水素、直鎖状も しくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキルであるか、または、Ｒ4は、結合している炭素原子 と一緒になってＣ＝Ｏ基を形成する酸素であり； Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、チオールまたはアルキルチオで あり； Ｒ6は、フェニル、ハロゲン、ＮＨ2またはパラもしくはメタ−Ｃ(Ｚ)−Ｒ8基 であるか（ここで、Ｚは、酸素または硫黄であり、Ｒ8は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1- 8 アルコキシまたはＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10は、同一であっても異なっ ていてもよく、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアル キル、Ｃ4-6シクロアルキルアルキル、Ｃ3-6アルケニル、アリール、アラル （ここで、Ｒ11およびＲ12は、同一であっても異なっていてもよく、水素、直鎖 状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルキ ルアルキル、Ｃ3-6アルケニル、アリール、アラルキルまたは所望により置換さ れていてもよい複素環式環であり、Ｚは、前記定義と同じである）； Ｒ7は、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-8アルキルまたはハロゲンである］ で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩。 ２．Ｒ1およびＲ2の各々がメチル、エチル、シクロプロピルメチル、アリルで あるか、または、Ｎ原子と一緒になったピロリジノである請求項１記載の化合物 ３．Ｒ3およびＲ4が各々、水素、メチル、エチル、イソ−プロピルまたはオキ ソである請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ5が水素、ヒドロキシまたはメトキシである請求項１〜３のいずかれ１ 項記載の化合物。 ５．Ｒ6がＣＯＭe、ＣＯ−ｉ−Ｐr、ＣＯＯＥt、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−ｎ− Ｐr、ＣＯＮ(Ｍe)Ｅt、ＣＯＮ(Ｍe)ｉ−Ｐr、ＣＯＮＥt2、ＣＯＮ(ｉ−Ｐr)2、 ＣＯＮＥt(ｉ−Ｐr)、ＣＯＮ(−ＣＨ2−)4、ＮＨＣＯｉ−Ｐr、ＮＨ2、臭素また はフェニルである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。 ６．Ｒ7が水素またはメチルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物 。 ７．(−)−３−[Ｎ−(３−ピロリジノプロパ−２−イル)フェニルアミノ]−Ｎ −プロピルベンズアミド、 (±)−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−α−メチ ル−１−ピロリジノエタンアミン、 (±)−Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)−α−メチル −１−ピロリジノエタンアミン、 (±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−メトキシフェニル)−Ｎ−(３−ピロ リジノプロパ−２−イル)]アミノ]ベンズアミド、 (±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−ピ ロリジノプロパ−２−イル)]アミノ]ベンズアミド、 Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−１−ピロリジノ エタンアミン、 Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−(３−ヒドロ キシフェニル)]アミノ]ベンズアミド、 (±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(２−ジメチルアミノプロパ−１−イル) −Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド、 (±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−ジメチルアミノプロパ−２−イル) −Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド、 Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(２−ピロリジ ノエチル)]アミノ]ベンズアミド、 Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−メトキシフェニル)−Ｎ−(２−ピロリジノ エチル)]アミノ]ベンズアミド、 Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−(３−メトキ シフェニル)]アミノ]ベンズアミド、 (±)−Ｎ2−(４−ビフェニリル)−Ｎ1,Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−(３−ヒドロキシ フェニル)−１,２−プロパンジアミン、 (±)−Ｎ1−(４−ビフェニリル)−Ｎ2,Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−(３−ヒドロキシ フェニル)−１,２−プロパンジアミン、 (±)−Ｎ2−(４−ビフェニリル)−Ｎ1,Ｎ1−ジメチル−Ｎ2−(３−メトキシフ ェニル)−１,２−プロパンジアミン、 (±)−Ｎ1−(４−ビフェニリル)−Ｎ2,Ｎ2−ジメチル−Ｎ1−(３−メトキシフ ェニル)−１,２−プロパンジアミン、 Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(ジメチルアミノアセチル)−Ｎ−(３−メトキシ フェニル)]アミノ]ベンズアミド、 (±)−１−[４−[[Ｎ−(３−ジメチルアミノプロパ−２−イル)−Ｎ−(３−メ トキシフェニル)]アミノ]ベンゾイル]ピロリジン、 (±)−１−[４−[[Ｎ−(２−ジメチルアミノプロパ−１−イル)−Ｎ−(３−メ トキシフェニル)]アミノ]ベンゾイル]ピロリジン、 (±)−１−[４−[[Ｎ−(３−ジメチルアミノプロパ−２−イル)−Ｎ−(３−ヒ ドロキシフェニル)]アミノ]ベンゾイル]ピロリジン、 (±)−１−[４−[[Ｎ−(２−ジメチルアミノプロパ−１−イル)−Ｎ−(３−ヒ ドロキシフェニル)]アミノ]ベンゾイル]ピロリジン、 (±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−[[Ｎ−(３−ジメチルアミノプロパ−２−イル) −Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド、 (±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−[[Ｎ−(２−ジメチルアミノプロパ−１−イル) −Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド、 (±)−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−４−[[Ｎ−(３−ジメチルアミノプロパ−２− イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド、 (±)−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−４−[[Ｎ−(２−ジメチルアミノプロパ−１− イル)−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)]アミノ]ベンズアミド、 (±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−[[Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(３−ピ ロリジノプロパ−２−イル)]アミノ]ベンズアミド、 (±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−[[Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(２−ピ ロリジノプロパ−１−イル)]アミノ]ベンズアミド、 (±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(１−ピ ロリジニル−２−ブチル)アミノ]ベンズアミド、 (±)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−(２−ピ ロリジニル−１−ブチル)]アミノ]ベンズアミド、 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