JPH11506098A - （ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を製造する方法 - Google Patents

（ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を製造する方法

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JPH11506098A JP8536476A JP53647696A JPH11506098A JP H11506098 A JPH11506098 A JP H11506098A JP 8536476 A JP8536476 A JP 8536476A JP 53647696 A JP53647696 A JP 53647696A JP H11506098 A JPH11506098 A JP H11506098A
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Abstract

(57)【要約】 本発明はイソバレルアルデヒドとアルキルシアノアセテートを結合させて２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルを生成させ、２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルをマロン酸ジアルキルと反応させて３−イソブチルグルタル酸を生成させ、３−イソブチルグルタル酸の無水物を生成させ、その無水物とアンモニアを反応させて（±）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸を生成させ、(±)−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｒ）−（＋）−α−フェニルエチルアミンと反応させて（Ｒ）−(−)−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の（Ｒ）−(＋)−α−フェニルエチルアミン塩を得て、その塩と酸とを結合させて（Ｒ）−(−)−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸を得、その（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸をホフマン試薬と反応させて（Ｓ）−(＋)−３−(アミノメチル)−５−メチルヘキサン酸を得ることからなる(Ｓ)−(＋)−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を製造する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 （Ｓ）−３−（アミノメチル）−５− メチルヘキサン酸を製造する方法 発明の分野 この発明は（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を 製造する方法に関する。この発明は化合物（±）−３−（カルバモイルメチル） −５−メチルヘキサン酸、（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５− メチルヘキサン酸、（Ｓ）−（＋）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチル ヘキサン酸、（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサ ン酸の（Ｒ）−（＋）−α−フェニルエチルアミン塩および（Ｓ）−（＋）−３ −（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の（Ｓ）−（−）−α−フェ ニルエチルアミン塩にも関する。 発明の背景 （Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸はβ−イソブ チル−γ−アミノ酪酸またはイソブチル−GABAとも呼ばれており、強力な鎮痙剤 である。イソブチル−GABAは内因性の抑制作用のある神経伝達物質γ−アミノ酪 酸またはGABAに関連し、この物質は脳神経の活性の制御に関与するものである。 痙攣は神経伝達物質γ−アミノ酪酸の代謝を制御することによって制御するこ とが可能であると考えられている。GABAの濃度が脳内の閾値濃度以下に減少する ならば、痙攣が起こり（Karlsson A．など、Biochem.Pharmacol．1974；23：305 3-3061）、そのGABAの濃度が痙攣中に脳内で上昇するときには、痙攣発作が終了 する(Hayashi T．Physiol.(London)，1959；145：570-578)。用語「発作」は正 常の機能を混乱させる過度に 非同調された神経活性を意味している。 抑制作用のある神経伝達物質としてのGABAの重要性および痙攣状態とその他の 運動機能障害に対する効果ゆえに、脳内のGABAの濃度を上昇させるために多くの アプローチが行われた。そのアプローチの一としては、Ｌ−グルタミン酸デカル ボキシラーゼ(GAD)およびGABAの濃度が平行して変化し、かつGADの濃度の上昇は GABAの濃度の上昇を結果として生ずるので、GADを活性化する化合物がGABAの濃 度を上昇させることに使用された(Janssens de Varebecck P．等，Biochem．Pha rmacol．1983；32：2751-2755、Loscher W.，Biochem．Pharamacol．1982；31： 837-842、Phillips N．など、Biochem．Pharmacol．1982；31：2257-2261)。 例えば、化合物（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、GAD活 性物質は運動失調の望ましくない副作用を回避しながら発作を抑える機能を持っ ている。 イソブチル−GABAの鎮痙効果は立体特異的であることが発見されている。すな わち、イソブチル−GABAのＳ−立体異性体はＲ−立体異性体よりはより良い鎮痙 効果を示す。例えば、Yuen等、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，19 94；vol．4(6)：823-826参照。したがって、イソブチル−GABAのＳ−立体異性体 の合成のための効果的な方法を持つことは有利である。 現在（Ｓ）−(＋)−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸は２合成ル ートで合成されている。これらのルート各々はｎ−ブチルリチウムを必要とする 反応を使用しており、かつ両ルートは注意深くコントロールされた条件下で低温 （≦−35℃）で実施しなくてはならない工程を含んでいる。最終生成物に必要な 立体化学的配置を導入するためには、これらの合成ルートはキラル補助剤として (4R,5S)−４−メチル−５− フェニル−２−オキサゾリジノンの使用を含んでいる。例えば、米国特許出願番 号08／064,285を参照のために本明細書に引用しているので、参照すること。こ れらのルートは高い対掌体純度で目的とする化合物を提供するにもかかわらず、 両ルートを大規模に実施することは困難であり、しかも処理が困難で高価な試薬 を使用している。 本発明はイソブチル−GABAのＳ−立体異性体の効果的な立体選択的製法を提供 するものであり、本発明の製法によれば上記の問題を避け、より少ない工程数で 実施することができる。 発明の概要 本発明は、イソバレルアルデヒドとアルキルシアノアセテートと結合させて２ −シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルを生成させ、２−シ アノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルをマロン酸ジアルキルと 反応させて３−イソブチルグルタル酸を生成させ、３−イソブチルグルタル酸の 無水物を作り、その無水物とアンモニアを反応させて（±）−３−（カルバモイ ルメチル）−５−メチルヘキサン酸を生成させ、（±）−３−（カルバモイルメ チル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｒ）−（＋）−α−フェニルエチルアミンと 反応させて（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン 酸の（Ｒ）−（＋）−α−フェニルエチルアミン塩を得、その塩と酸とを混合し て（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸を得、 （Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸をホフマ ン試薬と反応させて（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサ ン酸を得ることをからなる(Ｓ)−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘ キサン酸を製造する方法を提供している。 本発明は新規な化合物（±）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキ サン酸、（Ｒ）−（−）３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸、 （Ｓ）−（＋）３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸、（Ｒ）− （−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の（Ｒ）−（＋） −α−フェニルエチルアミン塩および（Ｓ）−（＋）−３−（カルバモイルメチ ル）−５−メチルヘキサン酸の（Ｓ）−（−）−α−フェニルエチルアミン塩に も関する。 本発明の詳細な説明 下記のスキームＩに従って、本発明はイソブチル−GABAのＳ−立体異性体を製 造するための効率的な立体選択性のある方法を提供する。 スキームＩの方法は一般的にはイソバレルアルデヒド（Ｉ）とアルキルシアノ アセテート（II）と結合させて２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アル キルエステル（IIａ）を生成させ、２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸 アルキルエステルをマロン酸ジアルキルと反応させて３−イソブチルグルタル酸 （III）を生成させ、３−イソブチル グルタル酸の無水物（IV）を生成させ、その無水物とアンモニアを反応させて（ ±）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸（Ｖ）を生成させ、 （±）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｒ）−（＋） −α−フェニルエチルアミンと反応させて（Ｒ）（−）−３−（カルバモイルメ チル）−５−メチルヘキサン酸（VI）の（Ｒ）−（＋）−α−フェニルエチルア ミン塩を得、その塩と酸とを混合して（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチ ル）−５−メチルヘキサン酸（VII）を得、その（Ｒ）−（−）−３−（カルバ モイルメチル）−５−メチルヘキサン酸をホフマン試薬と反応させて（Ｓ）−（ ＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸（VIII）を得ることからなる。 本方法の１工程では、イソバレルアルデヒドをアルキルシアノアセテートと縮 合させて２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルを生成さ せる。一般的にこの反応はジ−ｎ−プロピルアミン、ジエチルアミン、ジイソプ ロピルアミンまたはピペリジンのような塩基、ジ−ｎ−プロイルアミンと酢酸の ような酸と塩基の組み合わせの存在中に、ヘキサン、ヘプタン、トルエンなどの ような不活性溶媒の中で行われる。用語「不活性溶媒」は反応が出発物質または 生成物に有害な作用を及ぼさないように行われる液体を意味する。しかしながら 、反応が溶媒なしで進行することも注意すべきである。さらに加えて、得られた ２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルは２−シアノ−５ −メチルヘキサ−３−エン酸アルキルエステルも含むことが出来る。 スキームＩのなかのアルキルシアノアセテートのアルキル基Ｒは好ましくは分 岐鎖状または直鎖状のC1−C6アルキルであり、C3ないしC6シク ロアルキル基またはベンジルである。C1−C6アルキル基の代表例はメチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよ びヘキシルを含んでいる。C3ないしC6シクロアルキル基の代表例はシクロプロピ ル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。好ましくはC1 −C6アルキルはエチルである。 一般的にはイソバレルアルデヒドとアルキルシアノアセテートは塩基を含む不 活性溶媒中、還流下で結合させる。発生した水分を共沸混合物によって採取する 。反応が完了したように見えた場合には、溶媒を除いて、先ず２−シアノ−５− メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルを得る。一般的には、生成した２− シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルは単離または精製され ずに、未精製のままで次の工程で使用することができる。反応が溶媒なしで進行 することと２−シアノ−５−メチルヘキサ−３−エン酸アルキルエステルが反応 中に生ずることも注意すべきである。 ３−イソグルタル酸は、２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキル エステルとマロン酸ジアルキルとを反応させ、その後加水分解および脱炭酸する ことによって２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルから 得られる。マロン酸ジアルキルのアルキル基は同一または異なっていてもよい。 適当なアルキル基の例は上記のC1−C6アルキル基およびC3−C6シクロアルキル、 ベンジルを包含する。好ましいマロン酸ジアルキルはマロン酸ジエチルである。 一般的には、２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルは 直接マロン酸ジアルキルおよび塩基と反応させる。すなわち、反応は不活性溶媒 中で行う必要がない。反応混合物を硫酸水溶液、塩酸水溶液、臭化水素酸水溶液 のような酸性の水溶液に加え、還流して加水 分解と脱カルボキシル化を促進させる。反応の進行は1H-NMRまたは当業者に公知 のその他の方法でモニターしても良く、３−イソブチルグルタル酸を当業者に公 知の方法で分離する。反応はヘキサン、エタノールまたはメタノールのような溶 媒中で行うこともできる。使用することができる塩基はジエチルアミン、ナトリ ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドおよびジ−ｎ −プロピルアミンを含むが、これに限定されない。 ３−イソブチルグルタル酸無水物は酸の無水物をつくるための当業者に公知の 方法を使って３−イソブチルグルタル酸から作成してよい。例えば、３−イソブ チル酸無水物は３−イソブチルグルタル酸と一緒にアセチルクロライドまたは無 水酢酸を還流し、その後にその混合物を蒸溜することによって得ることができる 。３−イソブチルグルタル酸無水物を単離および精製する必要がなく、未精製物 のままで直接次の工程で使用することができることに注意すべきである。 この方法のもう１つの工程では、３−イソグルタル酸無水物をアンモニアと反 応させて、（±）−３−（カルバモイルメチル）−５−ヘキサン酸を得る。この 工程では、環状無水物は開環し、カルボニルグループはアミドに転換される。（ ±）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸をエチルアセテート 、水、クロロフォルムおよび２−ブタノンを含む多くの溶媒から再結晶化させる ことが出来る。 ３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸のＲ−立体異性体は（± ）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸を(Ｒ)−(＋)−α−フ ェニルエチルアミンと反応させて、(Ｒ)−(−)３−(カルバモイルメチル)−５− メチルヘキサン酸と、（Ｒ）−（＋）−α−フェニルエチルアミン塩とを生成さ せ、これらは分離されうる。その 塩はクロロフォルム、アセトニトリル、エチルアセテートおよびテトラヒドロフ ランのような多くの溶媒を使って再結晶化することができる。 （Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸は水中 でその塩を溶解し、その溶液を酸性化することによって得ることができる。好ま しくは分割はクロロフォルムのような有機溶媒の中で行われて、（±）−３−（ カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサンアに関して１モル当量未満の（Ｒ） −（＋）−α−フェニルエチルアミンが使用される。 または（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸 は（±）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｓ）−（− ）−α−フェニルエチルアミンを溶液中で混合させることによって、（Ｓ）−（ ＋）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の（Ｓ）−（−）− α−フェニルエチルアミン塩を得、このものは溶液から結晶化し、（Ｒ）−（− ）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸に富んだ溶液が残る。 その後に（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸 は当業者に公知の方法で溶液から単離することができる。 この方法のもう１つの工程においては、（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル ）−５−メチルヘキサン酸は（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５ −メチルヘキサン酸から当業者に公知であるホフマン反応を経て得られる。ホフ マン反応を実施することができる条件は当業者には公知であり、当業者に公知の そのようないかなる条件も（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５− メチルヘキサン酸から(Ｓ)−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサ ン酸を得るために使用しても良い。適当なホフマン試薬は、アルカリ金属の次亜 ハロゲン 元素酸塩であり、これは水酸化ナトリウムのような塩基を臭素のようなハロゲン とを結合させることによって製造することができる。他のアルカリ金属またはア ルカリ土類金属の塩基またはその他のハロゲンも使用することができる。使用す ることができるその他のホフマン試薬はI,I−ビス（トリフルオロアセトキシ） −ヨードベンゼン、ギ酸とヨードソベンゼン、［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨ ード］ベンゼン、I,I−ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン、テトラアセーテー ト鉛、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド、（水酸化カリウム溶液 のような）塩基性媒質の中でのＮ−ブロモスクシンイミドおよび酢酸水銀（II） または酢酸銀の存在中のＮ−ブロモスクシンイミドを包含するが、これに限定さ れない。 ホフマン反応が行われた後の（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキ サン酸の単離は鏡像異性体の混合物を単離することより容易である。その理由は 塩化ナトリウム塩または臭化ナトリウム塩は鏡像異性体の混合物の場合には生成 物と一緒に結晶化する傾向があるからである。対照的に、本方法では塩化物また は臭化物は生成物と一緒には結晶化しない。ハロゲン化物分析は未精製物（結晶 化していない）の中に約11重量％のハロゲン化物（塩化物として計算）を示して おり、その未精製物は本法の生成物中に鏡像異性体を約0.1重量％含有している 。 更に、（Ｓ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸 は塩酸水溶液中の還流で容易に加水分解することができ、３−イソブチルグルタ ル酸を生じ、これは追加の（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５− メチルヘキサン酸を製造することに使用することができる。 本方法の化合物にはまた水和物または溶媒和物の形態で見出し得るか、 または単離し得るものも意図され、これらは本発明の範囲内に入るものであると 考えられる。 以下の実施例は発明の特定の実施態様を示すことを目的としており、いかなる 方法でも請求の範囲を含めて明細書を限定することを意図するものではない。 実施例 ３−イソブチルグルタル酸の製造 エチルシアノアセテート（62.4ｇ）、ヘキサン（70ml）、イソバレルアルデヒ ド（52.11ｇ）およびジ−ｎ−プロピルアミン(0.55ｇ)の混合物を還流させる。 水分を水分離剤を使用して共沸的に採取した。反応物からこれ以上の水分が全く 採取されなくなったならば、反応物を冷却し、かつ溶媒を除去するために真空蒸 溜に掛ける。マロン酸ジエチル(105.7ｇ)およびジ−ｎ−プロピルアミン(5.6ｇ) を残留している油分（主に２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエ ステル）に添加する。混合物を50℃で１時間攪拌して、２−シアノ−４−エトキ シカルボニル−３−イソブチルペンタン二酸ジエチルエステルを生成させ、更に その後に該混合物を塩酸溶液の水溶液(６Ｎの300ml)に注ぐ。混合物を還流させ る。1H-NMRが加水分解および脱カルボニル化が完全である（約72時間）ことを示 すまで、反応を還流させて維持する。反応物を70−80℃に冷却し、水溶液混合物 をトルエンで抽出する（250mlで１回、150mlで１回）。トルエン抽出液は混合し 、溶媒を蒸溜して除去し、イソブチルグルタル酸88.7ｇが油分として生ずる。精 製すれば、３−イソグルタル酸は約40℃ないし約42℃の範囲に融点を有する固体 である。 1H NMR（CDCl3，200 MHz）：δ0.92（d，6H，J=6.6Hz）、1.23（dd，2H，J1=6 .6Hz，J2=6.5Hz）、1.64(m，1H)、2.25-2.40(m，1H)、2.40- 2.55（m，4H）。 13C NMR（CDCl3）：δ22.4、25.1、29.5、38.4、43.4、179.2 IR（KBr）：680.7、906.4、919.9、1116.6、1211.1、1232.3、1249.6、1301.7 、1409.7、1417.4、1448.3、1463.7、1704.8、2958.3、3047.0cm-1 ３−イソブチルグルタル酸無水物の製造 ３−イソブチルグルタル酸（156ｇ）とアセチルクロライド（130ｇ）を混合し 、16時間還流した。135℃の蒸溜物の還流温度に到達するまで、混合物を大気圧 で蒸溜した。その後に混合物を冷却し、真空蒸溜して３−イソブチルグルタル酸 無水物（沸点127−128℃，１mmHg）を得た。 1H NMR（CDCl3，200 MHz）：δ0.91（d，6H，J=6.6Hz）、1.20-1.24（m，2H） 、1.52-1.78（m，1H）、2.10-2.45（m，3H）、2.79-2.91（m，2H） 13C NMR（CDCl3，50 MHz）：δ166.53、43.99、36.48、26.79、25.08、22.57 IR（neat）：559.3、592.0、609.4、659.5、837.0、954.6、1033.7、1070.3、 1184.1、1241.9、1288.2、1369.2、1388.5、1411.6、1425.1、1469.5、1760.7、 1810.8、2873.4、2958.3、3552.2cm-1 (＋)−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の製造 アンモニア水(28％の水酸化アンモニウム308ｇ，5.06モル)、水(431ｇ)および メチルｔ−ブチルエーテル(200ｇ)を混合し、15℃に冷却した。３−イソブチル グルタル酸無水物を添加し、この反応混合物を50ないし60℃に加熱する。反応混 合物を20−25℃に冷却する。溶媒を蒸発させ、溶液のpHを濃塩酸で1.0に調節す る。水（200ml）を添加し、混合物を濾過する。その固体を水(200ml)で洗浄し、 固体を減圧乾燥し、灰色 の固体として（±）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸408 ｇを得た。（±）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸は約10 7.5ないし約108.5℃の範囲内の融点を有する。 1H NMR(DMSO-d6，200 MHz)：δ0.84（d，6H，J=6.5Hz）、1.07−1.17(m，2H) 、1.50-1.72（m，1H）、1.98-2.25（m，5H）、6.75(s，1H)、7.30(s，1H)、11.6 （s，1H）． IR（KBr）：592.0、655.7、700.0、1010.5、1133.9、1214.9、1241.9、1278.6 、1294.0、1427.1、1461.8、1585.2、1668.1、1700.9、2514.7、2622.7、2962.1 、3220.5、3367.1cm-1 (＋)−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の製造（３−イソブ チルグルタル酸無水物の単離および精製を行わない） ３−イソブチルグルタル酸（68.8kg）と無水酢酸（44.5kg）を混合し、2.5時 間還流した。この混合物を大気圧で蒸溜し、その後に酢酸および無水酢酸を除去 するために真空蒸溜した。蒸溜されなかった３−イソブチルグルタル酸無水物を メチルｔ−ブチルエーテル（63kg）に溶解し、アンモニア水（28％の水酸化アン モニウム49kg）と水（92kg）の溶液に25℃以下で添加した。混合物を35分間攪拌 し、層を分離した。水溶液層を真空蒸溜して残留している揮発性の非水溶媒を除 去した。濃塩酸(51kg)を水溶液混合物に添加し、pHを1.5にした。混合物を０−1 0℃に冷却し、濾過した。固体を水（50ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。その 後にその固体を熱エチルアセテート（70℃）（237kg）で溶解し、濾過した。溶 液を冷却し（０−５℃）、生成物を濾過によって採取した。固体を冷エチルアセ テート（45kg）で洗浄し、減圧下で乾燥し、47.5kgの灰色の固体として（±）− ３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸を得た。この固体は106な いし約108℃の範囲内の融点を持っている。 (Ｒ)−(−)−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸(Ｒ)−（＋） −α−フェニルエチルアミン塩の製造、 (±)−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸(17.0ｇ)をクロロ フォルム（292ｇ）に入れ、エタノール（3.2ｇ）を添加した。その混合物を５５ ℃に加熱し、（Ｒ）−（＋）−α−フェニルエチルアミン（6.0ｇ）を添加した 。溶液形成後に、追加の(Ｒ)−（＋）−α−フェニルエチルアミン（2.0ｇ）お よび（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の種 結晶（50mg）を添加した。混合物を32℃に冷却し、濾過した。固体をクロロフォ ルム（32ml）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、白色の固体として（Ｒ）−（ −）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸のＲ−（＋）−α− フェニルエチルアミン塩10.5ｇを得た。この固体は約123℃ないし約126℃の範囲 内の融点を持っている。 1H NMR（DMSO-d6，200 MHz）：δ0.83（d，6H，J=6.4Hz）、1.1-1.4（m，2H） 、1.32（d，3H，6.6Hz）、1.50-1.75（m，1H）、2.0-2.3（m，5H）、4.11（q，1 H，J=6.6Hz）、6.0（s，(ブロード)，3H）、6.72（s，1H）、7.2−7.5（m，6H） IR(KBr)：700.0、763.7、1091.5、1270.9、1400.1、1523.5、1633.4、1660.4 、2869.6、2933.2、2956.3、3187.8、3386.7cm-1 キラルHPLC(キラルセルOD-H（Chiral Technologies Inc．Exton，ペンシルベ ニア）ヘキサン／イソプロパノール／ギ酸 96：４：0.1)エナンチオマー純度＞ 99％（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸 (Ｒ)−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の製造 (Ｒ)−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の（Ｒ） −（＋）−α−フェニルエチルアミン塩（10.9ｇ）を水(35Ｌ)の中に入れ、その 混合物を31℃で濃塩酸でpH 1.7に酸性にする。その混合物を４℃に冷却し、濾過 した。その固体を１Ｍの冷(４℃)塩酸(10ml)で洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固 体として（Ｒ）−（−）−３−(カルバモイルメチル)−５−メチルヘキサン酸6. 2ｇを得た。この固体は約130℃ないし約133℃の範囲内の融点を持っている。 1H-NMR（DMSO-d6，200 MHz）：δ0.84(d，6H，J=6.5Hz)、1.09-1.15(m，2H)、 1.50-1.65（m，1H）、2.01-2.27（m，5H）、6.76（s，1H）、7.30（s，1H）、12 .0（s，1H） IR(KBr)：624.8、954.6、1168.7、1207.2、1236.1、1294.0、1411.6、1592.9 、1643.1、1712.5、2873.4、2931.3、2958.3、3224.4、3332.4、3434.6cm-1 キラルHPLC(キラルセルOD-H ヘキサン／イソプロパノール／ギ酸96：４：0.1) エナンチオマー純度＞99％(Ｒ)−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メ チルヘキサン酸 (Ｓ)−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸の製造 (Ｒ)−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸(30ｇ)を 水（28ｇ）と50％の水酸化ナトリウム溶液(12.6ｇ)に溶解し、５℃に冷却した。 別のフラスコ中で水（85ｇ）、50％の水酸化ナトリウム溶液（53ｇ）および臭素 （30.6ｇ）を10℃未満の温度を維持しながら混合した。この臭素溶液を（Ｒ）− （−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の溶液に添加し、 その温度が80℃に到達するまで、加温した。その溶液を45℃に冷却し、37％の塩 酸溶液（42ｇ）に流し込んで急冷した。混合物を加熱（89℃）して、その後に３ ℃に冷却し た。混合物を濾過し、その固体を水（30ml）で洗浄した。その固体を減圧下で乾 燥し、（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸16.7ｇを得た 。 HPLCエナンチオマー分析：１−フルオロ−2,3−ジニトロフェニル−５−Ｌ− アラニンアミド（Hypersil BDS Keystone Scientfic Inc.Bellefronteペンシル バニア）による誘導体、0.05Ｍトリエチルアミン（燐酸／アセトニトリル62／38 でpH３に調節）エナンチオマー異性体純度99.8％(Ｓ)−（＋）−３−アミノメチ ル−５−メチルヘキサン酸。 固体（16.3ｇ）をイソプロパノール（54ｇ）および水（54ｇ）の混合物から再 結晶化し、再結晶化した（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサ ン酸14.7ｇを得た。この固体は約184℃ないし約186℃の範囲内の融点（分解）を 持っている。 1H-NMR（D2o，200 MHz）：δ0.88（d，3H，J=6.5Hz）、0.90（d，3H，J=6.5Hz ）、1.21（t，2H，J=7Hz）、1.52-1.75（m，1H）、2.1-2.4（m，3H）、2.89-3.0 6（m，2H） IR(KBr)：700.0、823.5、860.1、1278.6、1334.5、1369.2、1417.4、1645.0、 2210.0、2603.4、2690.2、2775.1、2844.5、2873.4、2896.4、2923.6cm-1 (Ｒ)−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の製造およ び分割、その後の(Ｓ)−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキ サン酸からの３−イソブチルグルタル酸の再生成 (±)−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸（47kg，251モル ）をクロロフォルム（807kg）およびエタノール(8.8kg)に混合した。その混合物 を５５℃に加熱し、(Ｒ)−（＋）−α−フェニルエチルアミン（16.7kg）を添加 した。溶液形成後に追加の（Ｒ）−（＋）− α−フェニルエチルアミン（5.5kg）および（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイ ルメチル）−５−メチルヘキサン酸の種結晶(100ｇ)を添加した。混合物を32℃ に冷却し、濾過した。その固体をクロロフォルム（100kg）で洗浄し、減圧下で 乾燥し、（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸 の（Ｒ）−（＋）−α−フェニルエチルアミン塩を生じた。その固体を水（138. 5kg）に溶解し、濃塩酸（9.4kg）を添加した。混合物を０−10℃に冷却し、濾過 した。その固体を冷水(201)で洗浄し、減圧下で乾燥し、（Ｒ）−（−）−３− （カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸17.7kgを白色固体として得た。 クロロフォルム濾液を水酸化ナトリウム水溶液(106kgの水に50％水酸化ナトリ ウム25kgを溶解した)で抽出した。水溶液の抽出液を濃塩酸（94kg）で酸性にし て、ほぼ24時間還流しながら加熱した。水溶液混合物をメチルｔ−ブチルエーテ ル（70.5kg）で抽出した。メチルｔ−ブチルエーテル溶液を減圧下で濃縮して、 ３−イソブチルグルタル酸を得た（27.4kg）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＣＡ ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸を製造する方法 であって、 ａ．イソバレルアルデヒドとアルキルシアノアセテートを縮合させて２−シ アノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルを生成させ、 ｂ．２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルをマロン 酸ジアルキルと反応させて３−イソブチルグルタル酸を生成させ、 ｃ．３−イソブチルグルタル酸の無水物を生成させ、 ｄ．その無水物とアンモニアを反応させて（±）−３−（カルバモイルメチ ル）−５−メチルヘキサン酸を生成させ、 ｅ．（±）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｒ） −（＋）−α−フェニルエチルアミンと反応させて（Ｒ）−（−）３−（カルバ モイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の（Ｒ）−（＋）−α−フェニルエチル アミン塩を得、 ｆ．その塩と酸とを結合させて（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル ）−５−メチルヘキサン酸を得、そして ｇ．（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸 をホフマン試薬と反応させて（Ｓ）−（＋）−３−（アミノメチル）−５−メチ ルヘキサン酸を得る ことからなる方法。 ２．アルキルシアノアセテートがエチルシアノアセテートである請求項１の方法 。 ３．イソバレルアルデヒドをジ−ｄ−プロピルアミンを使用してアルキ ルシアノアセテートと縮合させる請求項１の方法。 ４．マロン酸ジアルキルがマロン酸ジエチルである請求項１の方法。 ５．イソブチルグルタル酸が２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキ ルエステルとマロン酸ジアルキルとをジ−ｎ−プロピルアミンの存在下で反応さ せ、その後に塩酸溶液を添加することによって生成される請求項１の方法。 ６．無水物が３−イソグルタル酸と無水酢酸またはアセチルクロライドとを反応 させて生成される請求項１の方法。 ７．ホフマン試薬が次亜臭素酸ナトリウムである請求項１の方法。 ８．（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸を製造する方法 であって、 ａ．イソバレルアルデヒドとアルキルシアノアセテートと結合させて２−シ アノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステルを生成させ、 ｂ．２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステルをマロン酸 ジエチルと反応させて３−イソブチルグルタル酸を生成させ、 ｃ．３−イソブチルグルタル酸とアセチルクロライドを反応させることによ って３−イソブチルグルタル酸の無水物を生成させ、 ｄ．その無水物とアンモニアを反応させて（±）−３−（カルバモイルメチ ル）−５−メチルヘキサン酸を生成させ、 ｅ．（±）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｒ） −（＋）−α−フェニルエチルアミンと反応させて（Ｒ）−（−）−３−（カル バモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の（Ｒ）−（＋）−α−フェニルエチ ルアミン塩を得、 ｆ．その塩を水に溶解して溶液を調製し、その溶液を塩酸で酸性にして（Ｒ ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸を得、 ｇ．（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸 と水酸化ナトリウムと臭素を反応させて固体の（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチ ル−５−メチルヘキサン酸を生成させ、 ｈ．その固体の（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸 を採取する ことからなる方法。 ９．化合物（±）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸。 10．化合物（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン 酸。 11．化合物（Ｓ）−（＋）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン 酸。 12．（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の（ Ｒ）−（＋）−α−フェニルエチルアミン塩である化合物。 13．（Ｓ）−（＋）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の（ Ｓ）−（−）−α−フェニルエチルアミン塩である化合物。 14．（Ｓ）−（＋）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸を製 造する方法であって、（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチ ルヘキサン酸を水酸化ナトリウムおよび臭素と反応させて（Ｓ）−（＋）−３− アミノメチル−５−メチルヘキサン酸を作製する工程からなる方法。 15．（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸を製造 する方法であって、 ａ．イソバレルアルデヒドとアルキルシアノアセテートと縮合させて２−シ アノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルを生成させ、 ｂ．２−シアノ−５−メチルヘキサ−２−エン酸アルキルエステルをマロン 酸ジアルキルと反応させて３−イソブチルグルタル酸を生成させ、 ｃ．３−イソブチルグルタル酸の無水物を生成させ、 ｄ．その無水物とアンモニアを反応させて（±）−３−（カルバモイルメチ ル）−５−メチルヘキサン酸を生成させ、 ｅ．（±）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｓ） −（−）−α−フェニルエチルアミンとを溶液中で結合させて溶液から結晶化し た（Ｓ）−（＋）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸の（Ｓ ）−（−）−α−フェニルエチルアミン塩を得、 ｆ．その溶液から（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチ ルヘキサン酸を単離し、 ｇ．（Ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸 とホフマン試薬と反応させて（Ｓ）−（＋）−３−アミノメチル−５−メチルヘ キサン酸を得る ことからなる方法。 16．アルキルシアノアセテートがエチルシアノアセテートである請求項15の方法 。 17．イソバレルアルデヒドをジ−ｄ−プロピルアミンを使用してアルキルシアノ アセテートと縮合させる請求項15の方法。 18．マロン酸ジアルキルがマロン酸ジエチルである請求項15の方法。 19．イソブチルグルタル酸が２−シアノ−５−メチルヘキ−２−エン酸アルキル エステルとマロン酸ジアルキルとをジ−ｎ−プロピルアミンの存在下で反応させ 、その後に塩酸溶液を添加することによって作製される請求項15の方法。 20．無水物が３−イソグルタル酸と無水酢酸またはアセチルクロライドとを反応 させて生成される請求項15の方法。 21．ホフマン試薬が次亜臭素酸ナトリウムである請求項15の方法。
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ES (1) ES2173279T3 (ja)
HU (1) HUP9802090A3 (ja)
NZ (1) NZ307030A (ja)
PL (1) PL185034B1 (ja)
PT (1) PT828704E (ja)
SK (1) SK283663B6 (ja)
WO (1) WO1996038405A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008505980A (ja) * 2005-05-10 2008-02-28 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イソブチルグルタル酸を有さないプレガバリン及びその調製方法
WO2009044803A1 (ja) * 2007-10-04 2009-04-09 Tokyo University Of Science Educational Foundation Administrative Organization 不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法
JP2009542615A (ja) * 2006-07-04 2009-12-03 ラボラトリオ キミコ インテルナツィオナーレ ソチエタ ペル アツィオーニ （ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸及びプレガバリン及び合成中間体の製法
WO2011078172A1 (ja) * 2009-12-25 2011-06-30 株式会社カネカ 光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001876A (en) 1996-07-24 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
SI1250311T1 (en) * 2000-01-27 2004-10-31 Warner-Lambert Company Asymmetric synthesis of pregabalin
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
DE602005002253T2 (de) * 2004-03-12 2008-05-29 Warner-Lambert Company Llc C1-symmetrische bisphosphinliganden und deren verwendung bei der asymmetrischen synthese von pregabalin
AP2466A (en) * 2004-06-21 2012-09-17 Warner Lambert Co Preparation of pregabalin and related compounds
US7417165B2 (en) * 2005-04-06 2008-08-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
US7488846B2 (en) * 2005-04-11 2009-02-10 Teva Pharmaceuical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
WO2006110783A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for making (s)-pregabalin
KR100893312B1 (ko) * 2005-05-10 2009-04-15 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 프레가발린 및 이의 염의 제조 방법
WO2006121557A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin free of lactam and a process for preparation thereof
WO2006122259A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Optical resolution of 3-carbamoylmethyl-5-methyl hexanoic acid
CN100410242C (zh) * 2005-06-23 2008-08-13 江苏恩华药业股份有限公司 普瑞巴林中间体及其制备方法
WO2007035890A1 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. An asymmetric synthesis of ( s ) - ( + ) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid
NL2000281C2 (nl) * 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
WO2007127309A2 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of 3-isobutylglutaric acid
WO2007139933A2 (en) * 2006-05-24 2007-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
US20080015385A1 (en) * 2006-05-31 2008-01-17 Lilach Hedvati Preparation of (S)-pregabalin-nitrile
EP2071032A3 (en) 2006-05-31 2009-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd The use of enzymatic resolution for the preparation of intermediates of pregabalin
GB0614133D0 (en) * 2006-07-15 2006-08-23 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Process for preparing a pharmaceutical compound
WO2008118427A2 (en) * 2007-03-22 2008-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl hexanoic acid
WO2008137512A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing pregabalin via hofmann reaction and crystalline form thereof
WO2009004643A2 (en) * 2007-05-08 2009-01-08 Cadila Healthcare Limited An improved process for preparation of (s)-pregabalin and intermediates thereof
EP1992609A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-19 Dipharma Francis S.r.l. A process for the preparation of a (S)(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
KR20090101462A (ko) * 2007-10-03 2009-09-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 프레가발린-4-엘리미네이트, 프레가발린 5-엘리미네이트, 기준 마커 및 표준물로서의 이들의 용도, 및 이들을 낮은 수준으로 함유하는 프레가발린의 제조 방법
PL2225198T3 (pl) * 2007-11-30 2013-04-30 Laboratorio Chimico Int S P A Sposoby wytwarzania podstawionego gamma-aminokwasu
ITMI20072262A1 (it) * 2007-12-03 2009-06-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico
WO2009087674A2 (en) * 2007-12-18 2009-07-16 Watson Pharma Private Limited Improved process for the preparation of (s)-pregabalin
US20110144383A1 (en) * 2008-02-18 2011-06-16 Matrix Laboratories Limited Process for preparing (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
KR20110025917A (ko) 2008-05-21 2011-03-14 산도즈 아게 ５－메틸－３－니트로메틸－헥산산 에스테르의 입체선택적 효소 가수분해 방법
US20100087525A1 (en) * 2008-06-23 2010-04-08 Lilach Hedvati Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
EP2213659A1 (en) 2009-01-29 2010-08-04 The Provost, Fellows and Scholars of the College of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin Intermediates in the Enantioselective Synthesis of 3-(Aminomethyl)-5-Methyl-Hexanoic Acid
CN101987826A (zh) * 2009-08-04 2011-03-23 铜陵凯顺生物科技有限公司 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法
CN102126979A (zh) * 2009-12-15 2011-07-20 中国科学院成都有机化学有限公司 一种光学纯的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备方法
WO2011077463A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Msn Laboratories Limited Process for preparing pregabalin and its intermediate
ES2362913B1 (es) 2009-12-24 2012-05-24 Moehs Iberica S.L. Nuevo método para la preparación de (s)-pregabalina.
US8212072B2 (en) 2010-08-13 2012-07-03 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the preparation of pregabalin
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
KR101306585B1 (ko) * 2011-04-14 2013-09-10 한국외국어대학교 연구산학협력단 프레가발린의 제조방법
EP2700645A4 (en) 2011-04-20 2014-09-24 Kemphys Ltd SILICONE-CONTAINING CARBOXYLENE DERIVATIVE
CA2856666A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Lupin Limited Novel process for racemization of an optically active (s)-3-carbamoylmethyl-5-methyl-hexanoic acid to corresponding 3-carbamoylmethyl-5-methyl-hexanoic acid racemate
CN102863326A (zh) * 2012-03-20 2013-01-09 常州制药厂有限公司 一种抗癫痫药物中间体的制备方法
US9353134B2 (en) * 2012-10-18 2016-05-31 Kemphys Ltd. Silicon-containing carboxylic acid derivative
CN102898320A (zh) * 2012-10-26 2013-01-30 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 (3r)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制备方法
EP2916832B1 (en) 2012-11-07 2019-01-16 Hikal Limited A process for the preparation of pregabalin
CN102964263B (zh) * 2012-11-29 2014-12-03 太仓市茜泾化工有限公司 一种(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制备方法
CN103980144B (zh) * 2014-05-16 2018-08-17 浙江华海药业股份有限公司 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法
CN104086439B (zh) * 2014-06-30 2018-11-16 浙江华海药业股份有限公司 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法
CN104356016B (zh) * 2014-10-24 2019-08-23 浙江华海药业股份有限公司 一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
WO2016075082A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Sandoz Ag Stereoselective reductive amination of alpha-chiral aldehydes using omega-transaminases for the synthesis of precursors of pregabalin and brivaracetam
CN104496832A (zh) * 2014-11-21 2015-04-08 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普瑞巴林的合成方法
CN104557577B (zh) * 2014-12-26 2016-08-17 上海臣邦医药科技有限公司 高纯度(+)-普瑞巴林和(-)-普瑞巴林的制备方法
EP3242879B1 (en) * 2015-01-08 2019-12-11 Lee Pharma Ltd. Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) enzyme inhibitor
CN104803868B (zh) * 2015-03-27 2020-10-02 浙江华海药业股份有限公司 一种回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN104803869A (zh) * 2015-03-27 2015-07-29 浙江华海药业股份有限公司 一种无溶剂反应制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN104803871B (zh) * 2015-05-12 2021-03-05 浙江华海药业股份有限公司 一种制备普瑞巴林中间体的方法
CN104892441A (zh) * 2015-05-22 2015-09-09 浙江华海药业股份有限公司 一种制备普瑞巴林异构体r-普瑞巴林的方法
JP2018520112A (ja) 2015-05-26 2018-07-26 オディディ，イサ 制御持続放出プレガバリン
WO2017019791A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Synthesis of (s)-pregabalin
CN105481712A (zh) * 2015-11-30 2016-04-13 常州市阳光药业有限公司 普瑞巴林中间体拆分母液的消旋回收方法
WO2019193607A1 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center An improved process for the preparation of pregabalin
CN108912004B (zh) * 2018-08-01 2021-05-07 宏冠生物药业有限公司 一种普瑞巴林中间体的合成方法
CN109942446B (zh) * 2019-04-17 2021-09-07 黄冈鲁班药业股份有限公司 一种普瑞巴林的制备方法
CN112062689A (zh) * 2019-06-11 2020-12-11 太仓市茜泾化工有限公司 一种r-3-（氨甲酰基）-5-甲基己酸的制备方法
CN113045468A (zh) * 2019-12-26 2021-06-29 上虞京新药业有限公司 一种布瓦西坦中间体的制备方法
EP4103168A4 (en) 2020-02-14 2024-04-24 Council Of Scientific & Industrial Research PROCESS FOR PREPARING GAMMA-AMINO-BUTYRIC ACIDS AND THEIR ANALOGS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2944969A (en) * 1957-02-06 1960-07-12 Petrolite Corp Prevention of rust and corrosion
US3544467A (en) * 1966-02-07 1970-12-01 Chevron Res Acid-amide pour point depressants
US3857879A (en) * 1967-12-04 1974-12-31 W Abramitis Amine salts of substituted succinamic acids
DE2460285A1 (de) * 1973-12-25 1975-07-03 Ono Pharmaceutical Co Trans-delta hoch 2-prostaglandinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4123438A (en) * 1975-03-05 1978-10-31 Stamicarbon, B.V. Process for preparing 2-pyrrolidones
US4739114A (en) * 1982-09-30 1988-04-19 Rhone-Poulenc Agrochimie Process for the preparation of 3-alkyl-substituted glutaric acids and 2-alkyl-substituted succinic acids
US4711671A (en) * 1985-10-03 1987-12-08 National Starch And Chemical Corporation Storage stable paper size composition containing ethoxylated lanolin
DE4033259A1 (de) * 1990-10-19 1992-04-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2-pyrrolidinonen
RU94046105A (ru) * 1992-05-20 1997-06-20 Нортвестерн Юниверсити (Us) АНАЛОГИ γ -АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008505980A (ja) * 2005-05-10 2008-02-28 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド イソブチルグルタル酸を有さないプレガバリン及びその調製方法
JP2009542615A (ja) * 2006-07-04 2009-12-03 ラボラトリオ キミコ インテルナツィオナーレ ソチエタ ペル アツィオーニ （ｒ）−（−）−３−（カルバモイルメチル）−５−メチルヘキサン酸及びプレガバリン及び合成中間体の製法
WO2009044803A1 (ja) * 2007-10-04 2009-04-09 Tokyo University Of Science Educational Foundation Administrative Organization 不斉触媒マイケル反応生成物の製造方法
WO2011078172A1 (ja) * 2009-12-25 2011-06-30 株式会社カネカ 光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802090A3 (en) 1999-08-30
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JP3965440B2 (ja) 2007-08-29
PL185034B1 (pl) 2003-02-28
HUP9802090A2 (hu) 1998-12-28
DK0828704T3 (da) 2002-07-01
CZ297631B6 (cs) 2007-02-14
PT828704E (pt) 2002-08-30
US5616793A (en) 1997-04-01
ATE214361T1 (de) 2002-03-15
CZ374297A3 (cs) 1998-10-14

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