JPH11507665A - Ｎ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、化学式１に従うＮ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体、

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体の製造方法 本発明は、Ｎ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体の製造方法に関し、該方 法においては、ニトリル及び、水もしくは酸の存在下で、アルケン性不飽和化合 物が、正の臭素イオン供与体と接触させられる。 そのような方法は、ジェー・ベーガーら、Journal fur praktische Chemi、第 311巻、1969年、第１５〜３５頁に記載されており、そこでは用いられる正のハ ロゲンイオン供与体が、大抵塩素分子であり、いくつかの場合に臭素分子である 。 記載されている方法の欠点は、収率［選択された基質(substarate)に依存する ］が低い乃至非常に低いことである。 本発明の目的は、所望するＮ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体が比較 的高い収率で得られる方法である。 これは、本発明に従い、正のハロゲンイオン供与体として、Ｎ−ブロモイミド 、Ｎ−ブロモヒダントイン及びＮ−ブロモアミドからなる群からのＮ−ブロモ化 合物を用いることによって達成される。 実は、驚くことに、正のハロゲンイオン供与体としてのそのようなＮ−ブロモ 化合物の利用は、広い範囲のアルケン性不飽和化合物について高い収率を達成す ることが見出された。例えば、正の臭素イオン供与体としての臭素分子又は5,5- ジブロモバルビツール酸の使用は、かなり劣る結 果となった。Ｎ−ブロモ化合物は、対応するヨウ素または塩素化合物より良い結 果を与えることも見出された。 本発明に従い調製できるところのＮ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体 は、一般化学構造式（１）で表すことができる。 この式におけるＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅の選択は、特に重要ではない。Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、及びＲ₄は、アルケン性不飽和化合物（本発明の範囲内では単にア ルケンと呼ばれる場合があり、本発明の方法において出発物質として用いられる ） の選択により規定される。それらは、例えば、各々互いに独立に、水素、炭化水 素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルカリール基、又はア ラルキル基、特に１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基、から選ばれ、又は Ｒ₁及びＲ₃または代わりにＲ₂及びＲ₄は、それらが結合しているところの炭素原 子と共に環を形成する。同時に、Ｒ₁及び／又はＲ₂は、酸基、ニトリル又はアミ ドを表し得る。Ｒ₅の選択も、特に重要ではない。Ｒ₅は、 例えば水素、炭化水素基、例えば１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基、ア ルケニル基、アリール基、アルカリール基、又はアラルキル基、アミノ基または イミノ基を示し得る。前記炭化水素基、アミノ基またはイミノ基は、例えば１〜 １０個の炭素原子を有する１以上のアルキル基、アリール基、１以上のハロゲン 原子、及び／又は１以上のアミノ基により随意に置換され得る。使用されるべき ニトリルは、Ｒ₅の選択により概ね規定される。ニトリルは通常Ｒ₅−Ｃ≡Ｎであ るが、臭素化反応の後で望ましいＲ₅−アミド置換基を与えるところの他の化合 物も使用され得る。従って、例えばニトリルＮＣ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ₂）₂は、Ｒ₅＝ ＮＨ₂であるＮ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体を得るために、用いら れることができる。 使用されるニトリルは、好ましくはアセトニトリルである。ニトリルの使用さ れるべき量は、好ましくはできる限り低く選ばれ、特にアルケンに対して３０モ ル当量より少なく、好ましくは１〜１０モル当量のニトリルである。 本発明で使用されることができる好適な正のハロゲンの供与体は、例えばＮ− ジブロモヒダントイン、Ｎ−ブロモサクシンイミド、及びＮ−ブロモアセトアミ ドである。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)が好ましく用いられ る。 反応混合物中に存在する水及び／又は酸の量は、通常、アルケンの量を基準に 計算して、水のみが用いられる場合は、0.5〜4モル当量、及び、酸のみが用いら れる場合は、 0.5〜10酸当量である。本発明の範囲内において、用語、酸当量、はプロトン（ Ｈ⁺）当量を言う。従って、１モル当量の硫酸は２酸当量に相当し、１モル当量 の塩酸は１酸当量に相当する。完全な転化が達成されるために、水及び／又は酸 の合計量は、アルケンに対して水及び／又は酸の少なくとも１当量である。アル ケンに対して、好ましくは１〜３当量または１〜３酸当量の、それぞれ、水及び ／又は酸が用いられる。 水に加えて、酸が用いられる場合は、反応混合物中に存在する水の量は、好ま しくはできる限り低く保たれる。 好ましくは、反応混合物中に酸が存在する。使用される酸には、通常、鉱酸ま たは有機酸、例えば硫酸、発煙硫酸、燐酸、ポリ燐酸、過塩素酸、置換スルホン 酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、及びメタスルホン酸、及びカルボン酸、 例えば酢酸、蟻酸、安息香酸、及びピバル酸が含まれる。非求核性または弱求核 性の酸の使用が好ましい。最も好ましいのは、硫酸である。酸の量は、重要では なく、しばしば、アルケンに対して0〜10酸当量の酸である。多量の酸、例えば 、酸の溶媒としての使用は、理論的には確かに可能であるが、反応においては特 に有利ではない。好ましくは、１〜３酸当量の酸が用いられる。 必要であれば、本反応において、溶媒も又使用される。可能な溶媒には、例え ば、酸、特に硫酸、及び酢酸；無水物、例えば無水酢酸；エーテル、例えばジ− ｎ−ブチルエーテル、及び置換され又は置換されていない炭化水素、特 にハロゲン化物、例えばヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、 テトラクロロメタン及びニトロベンゼン、が含まれる。好ましくは、しかし、添 加溶媒は用いられない。 上記の反応が遂行される温度は、通常−５０〜＋５０℃、好ましくは−２０〜 ＋３０℃である。 本発明に従い調製されたＮ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体は、例え ばβ−アミド酸、β−アミノ酸、及びβ−アミド−α−ヒドロキシカルボン酸の 合成に用いられることができる。このため、α−β−不飽和酸が、アルケン性不 飽和化合物として、本発明に従う方法によって最初にα−ブロモ−β−アミド酸 に転化され、次いで、β−アミド酸に還元される。β−アミド酸の加水分解が、 次いで対応するβ−アミノ酸を与える。同様の方法で、例えばβ−アミノニトリ ル、β−アミドニトリル、β−アミド−α−ヒドロキシニトリル、β−アミノア ミド、β−アミドアミド及びβ−アミド−α−ヒドロキシアミドを、α−β−不 飽和ニトリルまたはα−β−不飽和アミドから合成することが可能である。閉環 、例えば、α−ブロモ−β−アミドカルボン酸の対応するオキサゾリンへの閉環 に続く穏やかな加水分解は、β−アミド−α−ヒドロキシカルボン酸を与える。 本発明に従い、アルケン（そこにおいてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、水素、又は炭 化水素基を示す）から調製されたＮ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体は 、1,2-ア ミノアルコールの調製において特に好適に用いられることができる。このために 、Ｎ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体は、好ましくは酸性条件下で、閉 環に供され、次いで加水分解される。 閉環化合物の、所望される1,2-アミノアルコールへの加水分解は、好ましくは 酸性条件下で行われる。なぜならば、酸性環境においては、これらの反応段階が 塩基性環境下で行われる場合より高い収率が達成され得、さらに、アルケンの1, 2-アミノアルコールへの反応の間の、ｐＨ変化の遂行を必要とされないからであ る。 本発明に従う方法は、医薬品の調製に特に好適に用いられる。タクソオール(t axol)（腫瘍の治療薬として知られている）は、例えばケイヒ酸から本発明に従 う方法により調製される3-フェニルイソセリンの構成ブロックとしての使用を好 適に含む。本発明に従う方法は、インデンからのシス-1-アミノ-2-インダノール の調製にも用いられることができる。シス-1-アミノ-2-インダノールは、例えば 、医薬品の調製、特にＡＩＤＳの治療薬、例えばＨＩＶ−プロテアーゼ阻害薬の 調製、に用いられ、このことは例えば、トンプソンら、J.Med.Chem．、第３５巻 、（1992年）、第1635頁、に記載されている。 そのような応用のうち特に重要なものは、(2R,1S)鏡像体である。この鏡像体 は、シス-1-アミノ-2-インダノールラセミ化合物から、例えば光学活性分割剤を 用いる従来のラセミ化合物分割により、容易に得られる。 閉環及び加水分解についての用語、酸性条件とは、本発明の範囲内において、 ７より低いｐＨ、特に−３〜＋３、好ましくは−１〜＋１、を指す。そのような 酸性環境は、例えば酸、特に強酸、の添加によって達成できる。 鉱酸又は有機酸が酸として用いられ得る。好適な酸の例は、臭素化反応に関し て上に記載したような酸である。好ましくは、強い鉱酸、例えば硫酸、塩酸、燐 酸又は強い有機酸、例えばスルホン酸、特にメタンスルホン酸またはp-トルエン スルホン酸が、用いられる。 閉環及び加水分解のための溶媒の選択は、重要でなく、例えば、水または反応 条件下で不活性であり且つその中に水が溶解するところの水と相溶性の溶媒であ り得る。好ましくは水が用いられる。使用されるべき水の量は重要でなく、当業 者によって容易な方法で決定され得る。 閉環及び加水分解が行われる温度は、重要でなく、通常、0〜120℃、好ましく は40〜105℃である。 Ｎ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体、加水分解の間に中間体として形 成される1,2-アミノアルコールのＯ−アシル誘導体（アシル基は用いられたニト リルから誘導される）、及び1,2-アミノアルコールは、必要であれば、当業者に 知られる方法に従い、各々別々に得ることができる。 1,2-アミノアルコールの調製に特に適切な方法は、アルケンからのＮ−（２− ブロモアルキル）−アミド誘導体の調製、閉環及び加水分解が、それらの間に、 中間的に形成 される生成物の単離無しに遂行されれば、すなわち、例えばインデンのシス-1- アミノ-2-インダノールへの転化がいわゆるワンポット反応により行われた場合 、達成される。このことは1,2-アミノアルコールの調製だけでなく、酸性環境に おける閉環及び加水分解は、高い収率を与えることが見出だされ、及び良い生成 物を高い収率で得るために中間生成物の単離及び生成は不要であることが見出だ されたために可能なのであり、これによりさらなる利点が付与される。追加の利 点は、ｐＨの変化（酸性から塩基性環境へ及びその逆）が不要であることが見出 だされた事実に基づき、それは低い塩負荷の工程の実現を可能とする。 本発明は、以下の実施例を参照して、それらに限定されることなく、説明され る。実施例Ｉ〜ＶＩＩ 1,3- ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインの、アセトニトリル及び硫酸中での、 アルケンとの反応 12.5gの濃硫酸を100mlのアセトニトリル中に秤り入れた。溶液を０℃に冷却し た。この溶液の中に、0.95gの1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン及び、ゆ っくりと、0.006モルのアルケンを計量しながら秤り入れた(metered in)。前記1 ,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインに対するアルケンの秤り入れを、２０回 繰り返した。該反応をヘキサン／酢酸エチル（８／２）中のＴＬＣにより監視し た。 100mlの水を反応混合物に添加し、アセトニトリルを還流下で除いた。該工程 において、温度をゆっくりと105℃まで上げた。105℃で３時間、加水分解を続け 、反応混合物を室温まで冷却した。水層を、無極性有機汚染物のジクロロメタン 抽出によって精製し、そして50%強度のＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１２までア ルカリ化した。ジクロロメタン抽出により生成物を得た。結果を表に示す。 １）単離された1,2-アミノアルコールの収率（NMR-ピュア） ２）19%の1-アミノ-3-フェニル-2-プロパノールも得られた。実施例ＶＩＩＩ 100mlのアセトニトリル中に、０℃に冷却しながら、0.121モルの水が加えられ ていたところの0.121モルの濃硫酸を、最初に導入した。この溶液に、0.0666モ ルの1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを懸濁させた。次いで、０℃で0.5 時間に亘り、0.121モルのインデンを計量しながら秤り入れ、さらに0.5時間攪拌 を継続した。当該混合 物に100mlの水を加え、そしてアセトニトリルを蒸留して除いた。該水溶液を３ 時間還流した。ジクロロメタンで抽出した後、水層を50%強度のＮａＯＨ水溶液 によってｐＨ１２とした。濾過により生成物を得た。収率５０％。実施例ＩＸ 100mlのアセトニトリル中に、０℃に冷却しながら、0.121モルの濃硫酸を最初 に導入した。この溶液に、0.133モルのＮ−ブロモスクシンイミドを懸濁させた 。次いで、０℃で0.5時間に亘り、0.121モルのインデンを計量しながら秤り入れ 、さらに0.5時間攪拌を継続した。当該混合物に100mlの水を加え、そしてアセト ニトリルを蒸留して除いた。水溶液を３時間還流した。ジクロロメタンで抽出し た後、水層を50%強度のＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１２とした。濾過により生 成物を得た。収率５０％。実施例Ｘ 100mlのアセトニトリル中に、0.121モルの水を最初に導入した。この溶液に、 0.0666モルの1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを懸濁させた。次いで、 非常にゆっくりと、０℃で、約６０分に亘り、0.121モルのインデンを計量しな がら秤り入れ、インデンが完全に導入されるまで攪拌を継続した。当該混合物に 100mlの水を加え、次いでアセトニトリルを蒸留して除いた。該水溶液を３時間 還流した。ジクロロメタンで抽出した後、水層のｐＨを50% 強度のＮａＯＨ水溶液によって１２とした。濾過により生成物を得た。収率４９ ％。実施例ＸＩ 100mlのアセトニトリル中に、０℃に冷却しながら、0.121モルの水が加えられ ていたところの0.121モルのインデンを最初に導入した。この溶液に、0.0666モ ルの1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインをゆっくりと計量しながら秤り入 れた。次いで、約１５分に亘り、0.145モルの濃硫酸をゆっくりと計量しながら 秤り入れた。当該混合物に100mlの水を加え、次いでアセトニトリルを蒸留して 除いた。該水溶液を３時間還流した。ジクロロメタンで抽出した後、水層のｐＨ を50%強度のＮａＯＨ水溶液によって１２とした。濾過により生成物を得た。収 率４８％。実施例ＸＩＩ 100mlのアセトニトリル中に、０℃に冷却しながら、0.242モルの水が加えられ ていたところの0.121モルの濃硫酸を最初に導入した。この溶液に、0.133モルの 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを懸濁させた。次いで、０℃で0.5時間 に亘り、0.242モルのインデンを計量しながら秤り入れ、さらに0.5時間攪拌を継 続した。当該混合物に100mlの水を加え、そしてアセトニトリルを蒸留して除い た。該水溶液を３時間還流した。ジクロロメタンで抽出した後、水層のｐＨを50 %強度のＮａＯＨ水溶液によっ て１２とした。濾過により生成物を得た。収率４０％。実施例ＸＩＩＩ 39.3g(0.4674モル)のジシアンジアミドと26.0g(0.2547モル)の濃硫酸の、65ml ホルムアミド中の溶液を、０℃に冷却した。該溶液中に、代わる代わるに、3.28 g(0.0115モル)のDBDMHと、ゆっくりと3.0g(0.0233モル)のインデンを、１０回計 量しながら秤り入れた。反応混合物を、０℃でさらに１時間攪拌した。反応を、 インデンについてヘキサン／酢酸エチル（８／２）中のＴＬＣにより監視した。 残留しているインデンはを、追加の2.0g(0.007モル)のDBDMHにより、さらに転化 した。反応混合物を65mlの水と混合し(admixed)、105℃で相当時間、攪拌を継続 した。水層を７０℃〜９０℃で２回、及び２０℃で一回、100mlのトルエンによ り抽出した。精製された水層中のシス-1-アミノ-2-インダノールの含有量を、HP LCにより決定した。インデンを基準とするシス-1-アミノ-2-インダノールの計算 収率値は、４８％と計算された。 比較例Ａ 25mlのアセトニトリルに、3.40g(0.033モル)の濃硫酸を、０℃で、最初に導入 した。当該溶液に、代わる代わるに、0.455g(0.0016モル)の5,5-ジブロモバルビ ツール酸と、ゆっくりと0.185g(0.0015モル)のインデン(96%)を、１０回計量し ながら秤り入れた。反応混合物を、２０℃で さらに１７時間攪拌した。反応混合物を数時間、25mlの水と混合し、及び、100 ℃まで加熱した。該溶液を、シス-1-アミノ-2-インダノールの含有量について分 析した。インデンを基準とするシス-1-アミノ-2-インダノールの計算収率値は、 3.2％と計算された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 233/14 Ｃ０７Ｃ 233/14 233/47 233/47 (72)発明者 エルセンベルグ，ヘンリカス，レオナルダ ス，マリー オランダ国，5931 エスティー テゲレ ン，アグリモニー ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ニトリル及び、水又は酸の存在下で、アルケン性不飽和化合物が、正の臭素 イオン供与体と接触させられるＮ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体の製 造方法において、使用される正のハロゲンイオンの供与体が、Ｎ−ブロモイミド 、Ｎ−ブロモヒダントイン及びＮ−ブロモアミドからなる群から選ばれるＮ−ブ ロモ化合物であることを特徴とするＮ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体 の製造方法。 ２．使用される正のハロゲンイオンの供与体が、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒ ダントインである請求項１に従う方法。 ３．１〜３酸当量の酸が用いられる請求項１または請求項２に従う方法。 ４．使用される酸が硫酸である請求項１〜３のいずれか１つに従う方法。 ５．化学構造式（１）のＮ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体、 （ここで、Ｒ₁及びＲ₂は互いに独立に、水素、アルキル、アリール、アラルキル 、もしくはアルカリールを示し、又は、それらが結合しているところの炭素原子 と共に環（４〜８個の炭素原子を有する）を形成し、又は酸基、ニトリ ル基又はアミド基を示す；Ｒ₃及びＲ₄は互いに独立に、水素、アルキル、アリー ル、アラルキル、もしくはアルカリールを示し、又は、それらが結合していると ころの炭素原子と共に環（４〜８個の炭素原子を有する）を形成する；且つＲ₅ は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルカリール基、 アミノ基もしくはイミノ基を示す）が調製され、そこにおいては化学式（２）の アルケン性不飽和化合物、 （ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、及びＲ₄は上記のように規定される）が用いられる請求 項１〜４のいずれか１つに従う方法。 ６．得られるＮ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体が、次いで閉環反応に 供される請求項１〜５のいずれか１つに従う方法。 ７．閉環化合物が、次いで加水分解に供される請求項６に従う方法。 ８．閉環及び／または加水分解が酸性条件下で起こる請求項６または請求項７に 従う方法。 ９．順次行われる工程が、それらの間に、中間的に形成される生成物が単離され ること無く遂行される請求項６〜８のいずれか１つに従う方法。 １０．化学式（２）に従い、Ｒ₁及び／又はＲ₂が酸基で あるアルケン性不飽和化合物が用いられる請求項６〜９のいずれか１つに従う方 法。 １１．化学式（２）に従い、Ｒ₁及び／又はＲ₂がアミド基またはニトリル基であ るアルケン性不飽和化合物が用いられる請求項６〜９のいずれか１つに従う方法 。 １２．シス-1-アミノ-2-インダノールが、アルケン性不飽和化合物としてのイン デンから調製される請求項６〜９のいずれか１つに従う方法。 １３．請求項１２に従う方法により得られるシス-1-アミノ-2-インダノールが、 ラセミ化合物分割に供されることを特徴とする光学活性シス-(2R,1S)-1-アミノ- 2-インダノールの製造方法。 １４．得られたＮ−（２−ブロモアルキル）−アミド誘導体が、次いで1,2-アミ ノアルコール、β−アミド−α−ヒドロキシカルボン酸、β−アミノ酸、β−ア ミド酸、β−アミノニトリル、β−アミドニトリル、β−アミド−α−ヒドロキ シニトリル、β−アミノアミド、β−アミドアミドまたはβ−アミド−α−ヒド ロキシアミドに転化される請求項１〜５のいずれか１つに従う方法。 １５．請求項１２または請求項１３に従う方法により得られるシス-1-アミノ-2- インダノールを、医薬品の調製、特にＨＩＶ−プロテアーゼ阻害薬の調製におい て使用する方法。