JPH11508590A - エナンチオマーが富化されたベンゾイミダゾール誘導体を光学的に精製する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ２−スルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールのいくつかの誘導体の単一なエナンチオマーおよび構造的関連のある別なスルホキシドをそれぞれのエナンチオマーの富化された調製物から光学的に精製する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 エナンチオマーが富化されたベンゾイミダゾール 誘導体を光学的に精製する方法技術分野 本発明はいくつかの２-（ピリジニルメチルスルフィニル）-１Ｈ-ベンゾイミ ダゾール誘導体のおよび構造的関連のある別なスルホキシドのエナンチオマーが 富化された調製物を光学的に精製する方法に関する。先行する技術 いろいろに置換された２-（ピリジニルメチルスルフィニル）-１Ｈ-ベンゾイ ミダゾールおよび構造的関連のあるスルホキシドを開示する多くの特許および特 許出願がある。この部類の化合物はそれを胃酸の分泌の阻害剤として有用ならし める特性を有する。例えば一般名オメプラゾールを有する化合物（５-メトキシ- ２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル)-メチル〕スルフィニル〕- １Ｈ-ベンゾイミダゾール）およびその治療上許容できる塩はEP 5129に記載され ている。オメプラゾールおよびそのアルカリ塩は有効な胃酸分泌阻害剤であり、 また抗潰瘍剤として役立つ。胃酸分泌阻害剤としてやはり有効な別な化合物は、 EP-A1-174726に記載の一般名ランソプラゾールを有する２-〔〔〔３-メチル-４- （2,2,2-トリフルオロエトキシ）-２-ピリジニル〕メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ -ベンゾイミダゾール；EP 268956に記載の一般名パリプラゾールを有する２- 〔〔〔４-(３-メトキシプロポキシ)-３-メチル-２-ピリジニル〕メチル〕スルフ ィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール；GB 2163747に記載の一般名レミノプラゾー ルを有する２-〔〔２-（Ｎ-イソブチル-Ｎ-メチルアミノ）ベンジル〕ス ルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールおよびEP 434999に記載の２-〔(４-メト キシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタ〔ｂ〕)ピリジン-９-イル）スル フィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールである。 これらの化合物、オメプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾールおよび レミノプラゾールはすべて硫黄原子にステレオジェニック(stereogenic)中心が あり、従って二つの立体異性体（エナンチオマー）がある。２-〔(４-メトキシ- 6,7,8,9-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン-９-イル）スルフィニ ル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールは二つのステレオジェニック中心を有し、一つは 硫黄原子に隣接するメチン炭素原子にありまた一つは硫黄原子にある。従ってこ の化合物は４つの立体異性体（２組のエナンチオマー）として存在する。オメプ ラゾールを含めてキラルスルホキシドの２-（ピリジニルメチルスルフィニル）- １Ｈ-ベンゾイミダゾール群は、1970年代後半以来科学文献に記載されてきたが 、この化合物の単一のエナンチオマーを合成するための効率的な非対称的なプロ セスは未だ何ら報告されていない。薬理学的活性のある化合物の単一のエナンチ オマーは、薬物動態学的特性および生物学的特性が改良されているので、近年ま すます興味を惹いている。従ってオメプラゾールのおよび光学的に純粋な、オメ プラゾールの他の類縁体の単一のエナンチオマーを大規模に製造するのに使用で きる方法に対する要求がある。一般にキラルスルホキシドを得るための非対称的 方法は、それが酵素的な転換または分割方法でないかぎり、純粋な単一のエナン チオマーの形ではなくむしろエナンチオマーの富化された形の光学活性のあるス ルホキシドを与える。従って光学活性のあるオメプラゾールのおよび光学活性の ある別なオメプラゾール類縁体のエナン チオマーの富化された調製物の光学的純度を増大するために大規模に用いること のできる方法に対する要求もまたある。 置換されたいろいろな２-（２-ピリジニルメチルスルフィニル）-１Ｈ-ベンゾ イミダゾールを分割する方法が先行する技術で開示されている。例えばDE 40354 55およびWO 94／27988にはこのような分割方法が記載されている。これらの方法 には、対応する置換された２-（２-ピリジニルメチルスルフィニル）-１Ｈ-ベン ゾイミダゾールのラセミ化合物からジアステレオマー混合物が合成される反応段 階が含まれる。ジアステレオマーは次いで分離されそして分離されたジアステレ オマーは最終的に加水分解段階において光学的に純粋なスルホキシドに転化され る。ジアステレオマー中間体が関与するこれらの分割方法は少なくとも三つの以 下の基本的な欠点をもつ。 1) ラセミ中間体としての置換された２-（２-ピリジニルメチルスルフィニル） -１Ｈ-ベンゾイミダゾールは、単一のエナンチオマーを得ることができる以前に 、二三の反応段階においてさらに処理されねばならない。 2) 分割過程には錯綜した分離段階が関与する。 3) 逆のジアステレオマーの形の不要な立体異性体を廃棄する際に、高度に精製 された物質が大量に無駄になる。 さらに、２-（２-ピリジニルメチルスルフィニル）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール誘 導体、つまりスルホキシド剤の単一なエナンチオマー(5,7-ジヒドロ-２-〔〔(４ -メトキシ-３-メチル-２-ピリジニル)メチル〕-スルフィニル〕-5,5,7,7-テトラ メチルインデノ-〔5,6-ｄ〕-イミダゾール-６-（１Ｈ）-オン）に関するエナン チオマー選択的な合成が先行する技術で開示されている。Euro ．J．Biochem．16 6(1987 年)、453-459ページ参照。この方法はプロキラルサルファイドを上記のスルホキ シドにエナンチオマー選択的に酸化することに基づく。著者らは、約30％のエナ ンチオマー過剰率（e.e.）を示すスルホキシドの粗生成物が数段階の結晶化によ り光学的に純粋なスルホキシド〔(e.e.)＞95％〕に精製されることができると述 べている。しかしながら、収率および結晶化の段階数は報告されていない。提案 されたこの結晶化方法は、本出願の式Ｉａ〜Ｉｅの化合物と同じ種類の物質には 適していない。発明の概要 本発明の目的は、オメプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミ ノプラゾールおよび２-〔(４-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプ タ〔ｂ〕ピリジン-９-イル）スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールのエナン チオマーの富化された調製物の光学的純度（エナンチオマー過剰率、e.e.）を増 大する新規な方法を提供することである。驚くべきことに、これらの化合物のラ セミ化合物（racemate）は溶媒から極めて選択的に沈澱され、光学的に純度の増 大した単一のエナンチオマーが得られる。 本発明の方法は請求の範囲第１項に規定されており、またさらに本発明の好ま しい態様が請求の範囲第２項〜第９項に開示されている。この新規な方法によっ てつくられる好ましい化合物は請求の範囲第10項〜第19項に規定されている。発明の詳述 本発明の方法は式Ｉａ を有し、光学活性のあるオメプラゾールの、または式Ｉｂ を有し、光学活性のあるランソプラゾールの、または式Ｉｃ を有し、光学活性のあるパリプラゾールの、または式Ｉｄ を有し、光学活性のあるレミノプラゾールの、または式Ｉｅ を有し、光学活性のある２-〔(４-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロ ヘプタ〔ｂ〕ピリジン-９-イル)スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールのエ ナンチオマーの富化された調製物を溶媒で処理し、それからラセミ化合物が選択 的に沈澱される工程を特徴とする。ラセミ化合物としてあるいは少量の所望のエ ナンチオマーを伴ったラセ ミ化合物として沈澱したベンゾイミダゾール誘導体が濾過され、そして濾液の溶 媒を除去することにより、ベンゾイミダゾール誘導体の単一なエナンチオマーが その(−)-エナンチオマーまたはその(＋)-エナンチオマーのいずれかとして、光 学的純度が劇的に増大して得られる。溶媒は蒸発により除去されるのが好ましい 。本方法で処理されるべき置換された２-（２-ピリジニルメチルスルフィニル） -１Ｈ-ベンゾイミダゾールはオメプラゾールであるのが好ましい。 沈澱はプロトン溶媒または非プロトン溶媒中で実施される。この溶媒は結晶化 を容易にし、また分離のために必要である。ラセミ化合物が沈澱される溶媒の選 定は本方法にとって本質的ではない。溶媒は有機溶媒であるのが好ましい。好適 な有機溶媒はアセトンまたは２-ブタノンのようなケトン、エチルアセテートの ようなエステル、またはエタノールのようなアルコール、またはアセトニトリル のようなニトリル、またはトルエンのような炭化水素であってよい。溶媒は、式 Ｉａ〜Ｉｅの化合物のラセミ化合物を選択的にそれから沈澱できるエーテル、ア ミドまたは任意の有機溶媒であってよい。溶媒は異なる有機溶媒の混合物または 水と有機溶媒との混合物であってもよい。溶媒はアセトン、トルエンまたはアセ トニトリルから選ばれる一つであるのが好ましい。 本発明の方法にとって温度は重要でない。しかしながら、温度が高すぎるなら ば、溶解度が増大し、選択率が低下しそして化合物が分解する。従って室温が好 ましいが、室温より低い温度も好適である。 以上のことから、本発明の方法の好ましい特徴は、式Ｉａ〜Ｉｅの化合物のラ セミ化合物が驚くべきことに有機溶媒から極めて選択的に結晶化されることであ る。本発明の化合物の(−)-エナンチオマーまたは(＋)-エナンチオマーのエナン チオマー過剰率の劇的な増大は、ラセミ 化合物をたった一つ結晶化した後でさえ母液（濾液）において達せられる。従っ て、この方法は著しく効果的になる。この結果、光学的に純粋でない調製物から さえエナンチオマー過剰率の極めて高い単一のエナンチオマーを得ることができ る。このことは、光学活性のある上記の化合物の非対称合成、例えば対応するプ ロキラルサルファイドの非対称酸化にとって、高いエナンチオマー選択率は不可 欠でないことを意味する。従って式Ｉａ〜Ｉｅの化合物を得るために最も適した 非対称合成の方法を選定する場合、より広汎な範囲の合成方法を考慮にいれるこ とができる。例えば、合成方法を選ぶ時、化学的収率、反応剤の費用、反応時間 および反応剤の取扱いの危険度が、従って、エナンチオマー選択率と同様に重要 な要因であろう。 本発明は以下の実施例１〜16に従って一層詳細に例示される。実施例７〜９に おいては本発明が、非対称的合成とともに例示される。 実施例 以下に示す実施例でのエナンチオマー過剰率の値は、各エナンチオマー間の相 対的な値で示される。この値は二つのエナンチオマーに関する相対的百分率の間 の差と定義される。従って例えばスルホキシドの(−)-エナンチオマーの百分率 が97.5％でありまた(＋)-エナンチオマーの百分率が2.5％である時、(−)-エナ ンチオマーのエナンチオマー過剰率は95％である。 各スルホキシドのエナンチオマーの組成は、Chiralpak ADカラムまたはChiral AGPカラムのいずれかでのキラルHPLCにより以下の条件の下で測定した。式Ｉａの化合物 カラム Chiralpak AD 50×4.6mm 溶離剤 イソヘキサン(100ml)、エタノール(100ml)および 酢酸(10μl) 流量 0.5ml／分 注入体積 50μl 波長 302nm (−)-エナンチオマーの保持時間 4.0分 (＋)-エナンチオマーの保持時間 5.8分式Ｉｂの化合物 カラム Chiral AGP 100×4.0mm 溶離剤 燐酸ナトリウム緩衝溶液(pH7.0)Ｉ＝0.025(500ml) およびアセトニトリル(70ml) 流量 0.5ml／分 注入体積 20μl 波長 210nm (＋)-エナンチオマーの保持時間 6.2分 (−)-エナンチオマーの保持時間 7.2分式Ｉｃの化合物 カラム Chiral AGP 100×4.0mm 溶離剤 燐酸ナトリウム緩衝溶液(pH7.0)Ｉ＝0.025(430ml) およびアセトニトリル(70ml) 流量 0.5ml／分 注入体積 20μl 波長 210nm (＋)-エナンチオマーの保持時間 4.1分 (−)-エナンチオマーの保持時間 6.8分式Ｉｄの化合物 カラム Chiralpak AD 50×4.6mm 溶離剤 イソヘキサン(200ml)およびエタノール(10ml) 流量 0.5ml／分 注入体積 50μl 波長 285nm (−)-エナンチオマーの保持時間 9.0分 (＋)-エナンチオマーの保持時間 9.8分式Ｉｅの化合物 カラム Chiralpak AD 50×4.6mm 溶離剤 イソヘキサン(150ml)および２-プロパノール(50ml) 流量 0.4ml／分 注入体積 50μl 波長 285nm ジアステレオマーＡの(−)-エナンチオマーの保持時間 6.9分 ジアステレオマーＡの(＋)-エナンチオマーの保持時間 8.1分 ジアステレオマーＢの(＋)-エナンチオマーの保持時間 8.8分 ジアステレオマーＢの(−)-エナンチオマーの保持時間 11.0分 ストレートフェーズ（非キラルシリカゲル、下記参照）で溶離される化合物(Ｉ ｅ)の第１のジアステレオマーはジアステレオマーＡと名付けまた第２のものを ジアステレオマーＢと名付けた。実施例１ ( −)-５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-３，５-ジメチル-２-ピリジニル)-メチ ル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(−)-(Ｉａ)の光学的純度の60 ％ e.e.から98.4％ e.e.への増大 黄色いシロップ状の５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリ ジニル)-メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールのエナンチオマー混 合物((−)-エナンチオマーが60％ e.e.)2.35ｇを20mlのアセトニトリル中に溶解 した。ほとんど瞬時にラセミ化合物が固体として現われた。冷蔵庫内に30分おい た後、この白色の固体を濾過して除去した。濾液の溶媒を蒸発し、黄色いシロッ プ状物として光学的純度が98.4％ e.e.のオメプラゾールの(−)-エナンチオマー を1.2ｇ得た。実施例２ ( −)-５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル)-メチル 〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(−)-(Ｉａ)の光学的純度の20％ e.e.から91.4％ e.e.への増大 黄色いシロップ状の５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリ ジニル)-メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールのエナンチオマー混 合物((−)-エナンチオマーが20％ e.e.)2.35ｇを20mlの２-ブタノン中に溶解し た。ほとんど瞬時にラセミ化合物が固体として現われた。冷蔵庫内に１時間おい た後、この白色の固体を濾過して除去した。濾液の溶媒を蒸発し、黄色いシロッ プ状物として光学的純度が91.4％ e.e.のオメプラゾールの(−)-エナンチオマー を0.48g得た。実施例３ ( −)-５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル)-メチル 〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(−)-(Ｉａ)の光学的純度の50％ e.e.から97.3％ e.e.への増大 黄色いシロップ状の５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメ チル-２-ピリジニル)-メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールのエナ ンチオマー混合物((−)-エナンチオマーが50％ e.e.)2.35ｇを20mlのアセトン中 に溶解した。ほとんど瞬時にラセミ化合物が固体として現れた。冷蔵庫内に１時 間おいた後、この白色の固体を濾過して除去した。濾液の溶媒を蒸発し、黄色い シロップ状物として光学的純度が97.3％ e.e.のオメプラゾールの(−)-エナンチ オマーを1.0ｇ得た。実施例４ ( ＋)-５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル)-メチル 〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(＋)-(Ｉａ)の光学的純度の80％ e.e.から95.4％ e.e.への増大 黄色いシロップ状の５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリ ジニル)-メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールのエナンチオマー混 合物((＋)-エナンチオマーが80％ e.e.)2.35ｇを20mlのエチルアセテート中に溶 解した。ほとんど瞬時にラセミ化合物が固体として現われた。冷蔵庫内に１時間 おいた後、この白色の固体を濾過して除去した。濾液の溶媒を蒸発し、黄色いシ ロップ状物として光学的純度が95.4％ e.e.のオメプラゾールの(＋)-エナンチオ マーを1.7ｇ得た。実施例５ ( ＋)-５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル)-メチル 〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(＋)-(Ｉａ)の光学的純度の40％ e.e.から88.7％ e.e.への増大 黄色いシロップ状の５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリ ジニル)-メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミ ダゾールのエナンチオマー混合物((＋)-エナンチオマーが40％ e.e.)2.35ｇを20 mlのエタノール中に溶解した。ほとんど瞬時にラセミ化合物が固体として現れた 。冷蔵庫内に１時間おいた後、この白色の固体を濾過して除去した。濾液の溶媒 を蒸発し、黄色いシロップ状物として光学的純度が88.7％ e.e.のオメプラゾー ルの(＋)-エナンチオマーを1.0ｇ得た。実施例６ ( ＋)-５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル)-メチル 〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(＋)-(Ｉａ)の光学的純度の30％ e.e.から97.0％ e.e.への増大 黄色いシロップ状の５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリ ジニル)-メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールのエナンチオマー混 合物((＋)-エナンチオマーが30％ e.e.)2.35ｇを20mlのトルエン中に溶解した。 ほとんど瞬時にラセミ化合物が固体として現われた。冷蔵庫内に１時間おいた後 、この白色の固体を濾過して除去した。濾液の溶媒を蒸発し、黄色いシロップ状 物として光学的純度が97.0％ e.e.のオメプラゾールの(＋)-エナンチオマーを0. 62ｇ得た。実施例７ ( ＋)-５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル)メチル〕 スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(＋)-(Ｉａ)の非対称合成および引 続いての光学的精製 ５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル）-メチル〕 チオ〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール（0.47ｇ、1.46ミリモル）、(3'S,2R)-(−)-Ｎ -(フェニルスルホニル)-(3,3-ジクロロ カンホリル)オキサジリジン（0.55ｇ、1.46ミリモル）、トリエチルアミン（0.0 7ml、0.5ミリモル）および四塩化炭素（20ml）の混合物を周囲温度で96時間撹拌 した。溶媒を除去した後、残留物を塩化メチレン（25ml）中に溶解した。混合物 を二つに分けた水酸化ナトリウムの水溶液（0.1Ｍ、15ml）で抽出した。水溶液 を一緒にしたものを塩化メチレンの存在下に塩化アンモニウムの水溶液で中和し た。相分離をし、そして水溶液は二つに分けた塩化メチレンで抽出した。一緒に した有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで溶媒を除去した。残留物（20 0mg、40％ e.e.）を２-ブタノン（３ml）中に溶解しそして生成した固形物を濾 過して除去した。濾液の溶媒を蒸発して光学的純度が94％ e.e.の題記の化合物 を0.11ｇ（22％）得た。実施例８ ( −)-５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル)メチル〕 スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(−)-(Ｉａ)の非対称合成および引 続いての光学的精製 ５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル)-メチル〕チ オ〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール1.6kg（5.0ミリモル）をエチルアセテート5.0l中 に溶解した。溶液に31ml（1.7モル）の水を添加した。この混合物に856ml（5.0 モル）の(−)-ジエチルＤ-タルトレート、744ml（2.5モル）のチタン(IV)イソプ ロポキシドおよび435ml(2.5モル)のジイソプロピルエチルアミンを室温で添加し た。次に830ml(4.5モル)のクメンハイドロパーオキサイドを30℃で添加した。30 ℃で１時間撹拌した後、反応が完了した。キラルクロマトグラフィー分析および 非キラルクロマトグラフィー分析によると混合物がエナンチオマー過剰率（e.e. ）が72.9％であるスルホキシド71.4％からなることが示さ れた。混合物を10℃に冷却し、そして1.7ｌのイソオクタンを添加の後、全体積 が10ｌのアンモニア水溶液（12％）で生成物を３回抽出した。一緒にした水性相 をエチルアセテート（３ｌ）の存在下で1.5ｌの濃酢酸を添加することにより中 和した。相分離を行ないそして水性相をエチルアセテート（３ｌ）により抽出し た。一緒にした有機溶液の溶媒を除去しそして蒸発の末期にアセトニトリル（1. 5ｌ）を添加して溶媒の除去を容易にした。アセトン（2.5ｌ）を添加してオメプ ラゾールのラセミ化合物を沈澱し、それを濾過して除去した（254ｇ）。濾液のH PLC分析（非キラルカラムおよびキラルカラム）により、この溶液が光学的純度9 6.3％ e.e.である88％のスルホキシドからなり、従ってラセミオメプラゾールを 単に１回沈澱することによって光学的純度が72.9％ e.e.から96.3％ e.e.まで改 善されたことが示された。さらに濾液の内容物の分析（HPLC）によると収率が0. 8kg（46％）であることが示された。５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジ メチル-２-ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールの(− )-エナンチオマーは中性の形で単離されず、さらに対応するナトリウム塩へと処 理された。実施例９ ( ＋)-５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル)メチル〕 スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(＋)-(Ｉａ)の非対称合成および引 続いての光学的精製 ５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル)-メチル〕チ オ〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール1.6kg（5.0ミリモル）をエチルアセテート7.5ｌ 中に溶解した。溶液に31ml（1.7モル）の水を添加した。この混合物に856ml（5. 0モル）の(＋)-ジエチルＬ-タルト レート、744ml（2.5モル）のチタン(IV)イソプロポキシドおよび436ml(2.5モル) のジイソプロピルエチルアミンを室温で添加した。次に830ml(4.5モル)のクメン ハイドロパーオキサイドを30℃で添加した。30℃で１時間撹拌した後、反応が完 了した。キラルクロマトグラフィー分析および非キラルクロマトグラフィー分析 によると混合物がエナンチオマー過剰率（e.e.）が80％であるスルホキシド75％ からなることが示された。混合物を10℃に冷却し、そして1.5ｌのイソオクタン とエチルアセテート（0.5ｌ）を添加の後、全体積が14ｌのアンモニア水溶液（1 2％）で生成物を３回抽出した。一緒にした水性相をエチルアセテート(４ｌ)の 存在下で1.5ｌの濃酢酸を添加することにより中和した。相分離を行ないそして 水性相をエチルアセテート（４ｌ）により抽出した。一緒にした有機溶液の溶媒 を除去した。アセトン（3.0ｌ）を添加してオメプラゾールのラセミ化合物を沈 澱し、それを濾過して除去した。濾液のHPLC分析（非キラルカラムおよびキラル カラム）により、この溶液が光学的純度95％ e.e.である90％のスルホキシドか らなり、従ってラセミオメプラゾールを単に１回沈澱することによって光学的純 度が80％ e.e.から95％ e.e.まで改善されたことが示された。さらに濾液の内容 物の分析（HPLC）によると収率が1.0kg（58％）であることが示された。５-メト キシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチル-２-ピリジニル)メチル〕スルフィニル 〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールの(＋)-エナンチオマーは中性の形で単離されず、 さらに対応するナトリウム塩へと処理された。 式Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物の一つを光学的に精製するために、エ ナンチオマーの富化された調製物の形の出発物質を実施例８および９に記載のよ うに調製した。実施例10 ２-〔(４-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン- ９-イル)スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(Ｉｅ)の立体異性体の二つ の光学的純度の増大 以下の実施例ではストレートフェーズ（シリカゲル）上で溶離された題記化合 物の第１のジアステレオマーをジアステレオマーＡと称しまた第２のものをジア ステレオマーＢと称する。シロップ状の粗製混合物(0.25ｇ)中の題記化合物の立 体異性体の組成は次の通りであった。ジアステレオマーの比は４：３でジアステ レオマーＡが多かった。ジアステレオマーＡの(−)-エナンチオマーの光学的純 度は76％ e.e.でありまたジアステレオマーＢの(＋)-エナンチオマーの光学的純 度は68％e.e.であった。ジアステレオマーの分離 クロマトグラフィーによる調製(メタノール-塩化メチレン０〜５％)により二 つのジアステレオマーの分離が可能となった。すなわち、光学的純度が77％ e.e . のジアステレオマーＡの(−)-エナンチオマーをシロップ状物（0.145ｇ）とし て得た。光学的純度が68％ e.e.のジアステレオマーＢの(＋)-エナンチオマーを シロップ状物（0.085ｇ）として得たが、ジアステレオマーＢは約10％のジアス テレオマーＡで汚染されていた。光学的精製 ジアステレオマーＡ（0.145ｇ）のエナンチオマーの富化された調製物に約２m lのアセトニトリルを添加することにより、ジアステレオマーＡの(−)-エナンチ オマーの光学的純度を増大した。１晩撹拌した後、生成した沈澱（ほとんどがラ セミ状ジアステレオマーＡ）を濾過して除 去しそして濾液の溶媒をフィルム蒸発により除去した。このようにして光学的純 度が88％ e.e.のジアステレオマーの(−)-エナンチオマー85mgをシロップ状物と して得た。ジアステレオマーＢの(＋)-エナンチオマーの光学的純度を同様にし て増大した。すなわち、ジアステレオマーＢ(0.085ｇ)のエナンチオマーの富化 された調製物にアセトニトリル(２ml)を添加し、続いて１晩撹拌することにより 沈澱を生成し、これを濾過して除去した。濾液から光学的純度が95％ e.e.のジ アステレオマーＢの(＋)-エナンチオマーを0.050ｇ得た。実施例11 ( −)-２-〔〔〔３-メチル-４-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジニル〕 メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(−)-(Ｉｂ)の光学的純度 の増大 エナンチオマー過剰率（e.e.）が55％である、題記の化合物の粗混合物1.2ｇ をアセトニトリル（僅かなml）で処理して沈澱を得、これを濾過により除去した 。濾液を蒸発して光学的純度の増大した油状物を得た。この手順を２〜３回反復 して、光学的純度が99.5％ e.e.である所望の化合物を油状物として0.63ｇ得た 。実施例12 ( ＋)-２-〔〔〔３-メチル-４-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジニル〕 メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(＋)-(Ｉｂ)の光学的純度 の増大 エナンチオマー過剰率（e.e.）が46％である、題記の化合物の粗混合物0.85ｇ をアセトニトリル（僅かなml）で処理して沈澱を得、これを濾過により除去した 。濾液を蒸発して光学的純度の増大した油状物を得た。この手順を２〜３回反復 して、光学的純度が99.6％ e.e.である所望の 化合物を油状物として0.31ｇ得た。実施例13 ( −)-２-〔〔〔４-（３-メトキシプロポキシ）-３-メチル-２-ピリジニル〕メチ ル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(−)-(Ｉｃ)の光学的純度の増 大 エナンチオマー過剰率（e.e.）が90％である、題記の化合物の粗混合物1.62ｇ をアセトニトリル（僅かなml）で処理して沈澱を得、これを濾過により除去した 。濾液を濃縮して光学的純度が91.5％ e.e.である題記の化合物を油状物として1 .36ｇ得た。実施例14 ( ＋)-２-〔〔〔４-(３-メトキシプロポキシ)-３-メチル-２-ピリジニル〕メチル 〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾール、(＋)-(Ｉｃ)の光学的純度の増大 エナンチオマー過剰率（e.e.）が91％である、題記の化合物の粗混合物1.63ｇ をアセトニトリル（僅かなml）で処理して沈澱を得、これを濾過により除去した 。濾液を濃縮して光学的純度が96.0％ e.e.である題記の化合物を油状物として1 .1ｇ得た。実施例15 ( −)-２-〔２-（Ｎ-イソブチル-Ｎ-メチルアミノ）ベンジルスルフィニル〕ベン ゾイミダゾール、(−)-(Ｉｄ)の光学的純度の増大 光学的純度を増大するためにエナンチオマー過剰率が92％である、題記の化合 物の粗混合物1.6ｇを少量のアセトニトリルで処理した。生成した沈澱を濾過に より除去した。フィルム蒸発により濾液の溶媒を除去すると、所望の化合物が油 状物として1.2ｇ得られた。キラルHPLCによるとこの物質の光学的純度は96％ e. e. であった。実施例16 ( ＋)-２-〔２-（Ｎ-イソブチル-Ｎ-メチルアミノ）ベンジルスルフィニル〕ベン ゾイミダゾール、(＋)-(Ｉｄ)の光学的純度の増大 (−)-ジエチルＤ-タルトレートで汚染された題記の化合物の粗混合物（91％ e .e. ）3.0ｇをエチルアセテートとヘキサンとの混合物(EtOAcが10％)40ml中に溶 解した。生成した沈澱（140mg）を濾過により除去した。濾液の溶媒をフィルム 蒸発により除去しそして残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOA c／ヘキサン 15：85）により精製した。キラルHPLCによると光学的純度が96％ e .e. であることが示される題記の化合物を0.95ｇ得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(＋)-エナンチオマーまたは(−)-エナンチオマーのいずれかが多い、式Ｉａ 、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅ： の化合物の一つのエナンチオマーの富化された調製物を溶媒で処理し、この化 合物のラセミ化合物を溶媒から選択的に沈澱させ、沈澱したラ セミ化合物を濾過して除去し、続いて溶媒を除去して、式Ｉａ〜Ｉｅの対応する 化合物の光学的純度が増大した単一のエナンチオマーを得ることを特徴とする、 上記式Ｉａ〜Ｉｅの化合物の一つのエナンチオマーの富化された調製物を光学的 に精製する方法。 ２．式Ｉａの化合物の(−)-エナンチオマーの光学的純度を増大することを特徴 とする請求項１記載の方法。 ３．式Ｉａの化合物の(＋)-エナンチオマーの光学的純度を増大することを特徴 とする請求項１記載の方法。 ４．溶媒が蒸発によって除去される請求項１記載の方法。 ５．エナンチオマーの富化された調製物が有機溶媒で処理される請求項１記載の 方法。 ６．エナンチオマーの富化された調製物が有機溶媒の混合物で処理される請求項 １記載の方法。 ７．エナンチオマーの富化された調製物が水と一つまたはそれ以上の有機溶媒と の混合物で処理される請求項１記載の方法。 ８．水と一つまたはそれ以上の有機溶媒との混合物が50％より少ない水を含有す る請求項７記載の方法。 ９．有機溶媒がアセトン、アセトニトリルまたはトルエンである請求項１記載の 方法。 10．調製される生成物が、(−)-５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチ ル-２-ピリジニル)-メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールである請 求項１から９のいずれか１項に記載の方法。 11．調製される生成物が、(＋)-５-メトキシ-２-〔〔(４-メトキシ-3,5-ジメチ ル-２-ピリジニル)-メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ -ベンゾイミダゾールである請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。 12．調製される生成物が、(−)-２-〔〔〔３-メチル-４-(2,2,2-トリフルオロエ トキシ)-２-ピリジニル)-メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールで ある請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。 13．調製される生成物が、(＋)-２-〔〔〔３-メチル-４-(2,2,2-トリフルオロエ トキシ)-２-ピリジニル)-メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールで ある請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。 14．調製される生成物が、(−)-２-〔〔〔４-(３-メトキシプロポキシ)-３-メチ ル-２-ピリジニル)-メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールである請 求項１から９のいずれか１項に記載の方法。 15．調製される生成物が、(＋)-２-〔〔〔４-(３-メトキシプロポキシ)-３-メチ ル-２-ピリジニル)-メチル〕スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールである請 求項１から９のいずれか１項に記載の方法。 16．調製される生成物が、(−)-２-〔２-(Ｎ-イソブチル-Ｎ-メチルアミノ)ベン ジルスルフィニル〕-ベンゾイミダゾールである請求項１から９のいずれか１項 に記載の方法。 17．調製される生成物が、(＋)-２-〔２-(Ｎ-イソブチル-Ｎ-メチルアミノ)ベン ジルスルフィニル〕-ベンゾイミダゾールである請求項１から９のいずれか１項 に記載の方法。 18．調製される生成物が、２-〔(４-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒド ロ-５Ｈ-シクロヘプタ〔ｂ〕ピリジン-９-イル）スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイ ミダゾールの親油性のより高いジアステレオマーの単一のエナンチオマーの一つ である請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。 19．調製される生成物が、２-〔(４-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-５Ｈ-シク ロヘプタ〔ｂ〕ピリジン-９-イル）スルフィニル〕-１Ｈ-ベンゾイミダゾールの 親油性のより低いジアステレオマーの単一のエナンチオマーの一つである請求項 １から９のいずれか１項に記載の方法。